DE69023241T2 - Ionophore enthaltende abgabevorrichtung. - Google Patents

Ionophore enthaltende abgabevorrichtung.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Abgabevorrichtung, die einen Ionophoren enthält. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Abgabevorrichtung zur gesteuerten Verabreichung eines Ionophoren an ein Tier zur Behandlung einer Infektionskrankheit, zur Verbesserung der Futterverwertung und zur Förderung des Wachstums des Tieres.
  • Ionophoren oder Ionencarrier sind, wie in Ann. N.Y. Acad. Sci., Band 264, S. 373-86, (1975) berichtet wird, Polyether- Antibiotika, die den physiologischen Transport von Ionen durch biologische Membranen beeinflussen und die im Tier ablaufenden Gärungsprozesse verändern, wodurch positive Änderungen des Stoffwechsels hervorgerufen werden. Diese nützlichen Eigenschaften der Ionophoren haben dazu geführt, daß diese in der gewerblichen Viehzucht als Futtermittelzusatz verwendet werden. Beispielsweise wurde durch die Verfütterung von Ionophoren an Wiederkäuer ein besseres Verhältnis zwischen Fütterung und Gewichtszunahme erzielt, wie in Feedstuffs, S. 14, 15 und 22 (1989) berichtet wurde. Eine bekannte Anwendungsmöglichkeit ist die Verfütterung von Ionophoren in der Stallmast zur Verbesserung der Futterverwertung. Dabei wird der Ionophor zunächst mit einem fein gemahlenen Futtermittel ohne sonstige Arzneimittelzusätze zu einer Fertigmischung vermischt, die dann mit einem luftgetrockneten Futtermittel zur Verfütterung an Rindvieh, einschließlich Ochsen und Färsen, vermischt wird.
  • Zwar wird mit der oben beschriebenen, aus dem Stand der Technik bekannten Verwendung von Ionophoren eine bessere Futterverwertung erreicht (üblicherweise 5 bis 8 Prozent bzw. darüber bei Ochsen und Färsen), wie in Feedstuffs, a.a.O., berichtet wird, jedoch treten bei dieser Anwendung beträchtliche Nachteile auf. Da der Ionophor mit Futtermittel vermischt ist, liegt beispielsweise ein Nachteil in der Schwierigkeit, die Menge des vom Tier aufgenommenen Ionophoren zu bestimmen, da es beim Verfüttern zu Verlusten durch Verschütten oder Verstreuen kommt. Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß eine gesteuerte Verabreichung bekannter Ionophorenmengen über einen bestimmten Zeitraum hinweg nicht gewährleistet ist, da die Zusammensetzung des mit dem Ionophoren versetzten Futters je nach Futtermittelhersteller unterschiedlich sein kann. Ferner sind Ionophoren gegenüber Feuchtigkeit in ihrer Umgebung empfindlich und können durch diese Feuchtigkeit in ihrer Wirkung beeinträchtigt werden. Beim Verladen und beim Transport von Ionophoren enthaltenden Futtermitteln können sich Ionophoren tragende Teilchen absetzen, wodurch sich die Konzentrationen, denen Vieh ausgesetzt ist, das mit dem Futter gefüttert wird, im Laufe der Zeit ändern können. Schließlich entsteht dadurch, daß Ionophoren üblicherweise täglich dem Futter beigemischt werden, ein zusätzlicher Arbeitsaufwand, der die Kosten für Ionophoren enthaltendes Futtermittel erhöht.
  • Die EP 25 699 beschreibt eine Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels an Wiederkäuer. Die Vorrichtung ist ein an beiden Enden offener Metallzylinder, der die Arzneimittelformulierung enthält. Die Freisetzung der Formulierung in der Pansenumgebung ist abhängig von der Diffusion oder Erosion der Formulierung an den offenen Enden der Vorrichtung. Es sind keine Mittel vorgesehen, um das Arzneimittel durch osmotisches Pumpen abzugeben. Die EP 164 241 beschreibt eine Vorrichtung zur Freisetzung eines Arzneimittels im Pansen, bei der es sich um ein Metallrohr handelt, das einen Arzneimittelkern enthält und mindestens an einem Ende offen ist. Die Abgabe des Arzneimittels aus dieser Vorrichtung in die Pansenumgebung ist abhängig von der Diffusion oder Erosion der Arzneimittelformulierung an der Endöffnung bzw. den Endöffnungen der Vorrichtung. Auch hier sind keine Mittel vorgesehen, um das Arzneimittel durch osmotisches Pumpen zu verabreichen. Die WO 82/00094 beschreibt eine zylinderförmige Vorrichtung zur Freisetzung eines Arzneimittels im Pansen. Der Zylinder ist an einem Ende offen und hat am anderen Ende eine Feder zur Unterstützung der Abgabe des Arzneimittels aus der Vorrichtung. Die Vorrichtung hat ferner ausklappbare Flügel, die sich beim Eintritt in den Pansen öffnen, um die Vorrichtung im Pansen zurückzuhalten.
  • Die GB-A-2 179 252 offenbart eine osmotische Abgabevorrichtung zur Freisetzung eines nützlichen Wirkstoffes im Pansen eines Wiederkäuers. Die Abgabevorrichtung hat eine Dichte von mindestens 1,0, um sie während ihrer Anwendung im Pansen zurückzuhalten. Bei einigen Ausführungsformen kann der nützliche Wirkstoff ein Ionophor sein. Ferner kann der Wirkstoff mit einem hydrophilen Polymer vermischt sein.
  • Keines der genannten Dokumente behandelt das Problem der ungesteuerten Freisetzungsgeschwindigkeit einer Ionophorenformulierung in der Pansenumgebung, noch wird angesprochen, daß die ungesteuerte Freisetzungsgeschwindigkeit darauf zurückzuführen ist, daß infolge einer nicht angemessen dimensionierten Austrittsöffnung die durch mechanische Agitation bedingte Freisetzung zu groß ist.
  • Aus dem oben Gesagten wird dem Fachmann auf dem Gebiet der Arzneimittelverabreichung, zu dem die vorliegende Erfindung gehört, deutlich, daß ein dringender Bedarf für eine Verabreichungsform besteht, mit der ein nützlicher Ionophor an eine biologische Anwendungsumgebung, z.B. Vieh, verabreicht werden kann, um sowohl eine bessere Futterverwertung als auch ein verstärktes Wachstum des Viehs zu erzielen. Ferner besteht ein dringender Bedarf für eine Verabreichungsform, die einen Ionophoren speichern und mit gesteuerter Geschwindigkeit in einer im wesentlichen konstanten Dosis pro Zeiteinheit über einen längeren Zeitraum hinweg im wesentlichen unabhängig von der Anwendungsumgebung freisetzen kann, wobei es sich bei der Anwendungsumgebung um im Stall gehaltenes Vieh und auf der Weide gehaltenes Vieh handelt. Der Fachmann auf dem Gebiet der Arzneimittelverabreichung erkennt ferner, daß eine solche neue und einzigartige Verabreichungsform, die einen Ionophoren in einer geschwindigkeitsgesteuerten Dosis über einen bestimmten Zeitraum hinweg verabreicht und gleichzeitig die angestrebten Wirkungen erzielt, einen Fortschritt und einen wertvollen Beitrag auf dem Gebiet der Verabreichungsformen für Ionophoren darstellt.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ist daher eine Abgabevorrichtung zur Verabreichung eines nützlichen Ionophoren an eine Fluid-Anwendungsumgebung vorgesehen, wobei die Abgabevorrichtung umfaßt:
  • (a) eine mindestens zum Teil semipermeable Wandung, die eine Innenkammer umschließt und bildet, wobei die Wandung für den Durchtritt eines in der Anwendungsumgebung vorhandenen Fluids durchlässig ist,
  • (b) eine nützliche Ionophorenzusammensetzung in der Kammer, die mit Fluid, das bei der Anwendung durch die Wandung in die Kammer eintritt, eine abgebbare Zusammensetzung bildet,
  • (c) eine Vorrichtung in der Kammer, die Fluid aus der Anwendungsumgebung durch die Wandung hindurch durch Osmose aufnimmt und immer mehr Raum in der Kammer beansprucht,
  • (d) eine Vorrichtung in der Kammer, die die äußere Umgebung der Vorrichtung mit der Kammer verbindet, um die nützliche Ionophorenzusammensetzung allmählich an die Anwendungsumgebung abzugeben,
  • und wobei die Abgabevorrichtung dadurch gekennzeichnet ist, daß die Verbindungsvorrichtung ein weiter Durchtrittskanal in der Wandung ist, dessen Oberfläche so gewählt ist, daß die Freisetzung der nützlichen Ionophorenzusammensetzung durch osmotisches Pumpen möglichst groß und die Ionophorenfreisetzung durch Diffusion möglichst gering ist, um so die durch mechanische Agitation bedingte Freisetzung zu vermindern und eine Verabreichung des Ionophoren in einer im wesentlichen gesteuerten Dosisrate zu gewährleisten.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Abgabevorrichtung zur Verabreichung eines nützlichen Ionophoren an eine Fluid-Anwendungsumgebung vorgesehen, wobei die Abgabevorrichtung umfaßt:
  • (a) eine mindestens zum Teil semipermeable Wandung, die eine Innenkammer umschließt und bildet, die für den Durchtritt eines in der Anwendungsumgebung vorhandenen Fluids durchlässig ist,
  • (b) eine nützliche Ionophorenzusammensetzung in der Kammer, die mit Fluid, das bei der Anwendung durch die Wandung in die Kammer eintritt, eine abgebbare Zusammensetzung bildet,
  • (c) eine Vorrichtung in der Kammer, die Fluid aus der Anwendungsumgebung durch die Wandung hindurch durch Osmose aufnimmt und immer mehr Raum in der Kammer beansprucht,
  • (d) eine Vorrichtung in der Kammer, die die äußere Umgebung der Vorrichtung mit der Kammer verbindet, um die nützliche Ionophorenzusammensetzung allmählich an die Anwendungsumgebung abzugeben,
  • und wobei die Abgabevorrichtung dadurch gekennzeichnet ist, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit des Ionophoren aus der Vorrichtung durch die folgende Formel ausgedrückt wird:
  • (dm/dt]t = [dm/dt)&sub0; + [dm/dt]d
  • wobei [dm/dt]t die Gesamtfreisetzungsgeschwindigkeit des Ionophoren, (dm/dt)&sub0; die Freisetzungsgeschwindigkeit des nützlichen Wirkstoffes aufgrund der osmotischen Pumpwirkung und [dm/dt)d die Freisetzungsgeschwindigkeit des nützlichen Ionophoren aufgrund der Diffusion ist, und wobei [dm/dt]d nicht größer ist als 33% von [dm/dt]t.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Verabreichungsform zur Verabreichung eines Ionophoren an Vieh über einen längeren Zeitraum hinweg in einer geschwindigkeitsgesteuerten Dosis zur Verbesserung der Futterverwertung und zur Wachstumssteigerung zur Verfügung zu stellen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Verabreichungsform zur Verabreichung eines Ionophoren mit einer Gesamtdosis bereitzustellen, die niedriger ist als die Dosis, die erforderlich ist, wenn der Ionophor Futtermitteln beigemischt wird.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Verabreichungsform anzugeben, die ein Ionophor-Antibiotikum enthält, um dieses an einen Wiederkäuer zu verabreichen, um im Pansen Stoffwechselveränderungen herbeizuführen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Verabreichungsform anzugeben, die einen Ionophoren enthält, der den Ionentransport durch biologische Zellmembranen beeinflußt und bei Verabreichung an Wiederkäuer das Verhältnis von Fütterung und Gewichtszunahme verbessert.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine neuartige Verabreichungsform anzugeben, die als osmotische Abgabevorrichtung ausgebildet ist, die einen Ionophoren an einem biologischen Rezeptionsort freisetzen kann, um die gewünschten nützlichen Ionophorenwirkungen zu erzielen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Verabreichungsform anzugeben, die einen im wesentlichen wasserunlöslichen Ionophoren mit gesteuerter Geschwindigkeit über einen bestimmten Zeitraum hinweg abgeben kann.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Verabreichungsform zur Verabreichung eines Ionophoren anzugeben, die eine Zusammensetzung enthält, die in der Verabreichungsvorrichtung Raum beansprucht, um eine Zusammensetzung, die einen Ionophoren enthält, aus der Verabreichungsform zu verdrängen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine neuartige Stoffverbindung anzugeben, die einen Ionophoren enthält und die mittels einer Verabreichungsform an auf der Weide oder im Stall gehaltenes Vieh verabreicht werden kann.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Verabreichung eines Ionophoren in einer geschwindigkeitsgesteuerten Dosis pro Zeiteinheit zur Erzielung seiner gewünschten Wirkung zur Verfügung zu stellen.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Abgabevorrichtung mit einem hohen Ionophoren-Arzneimittelgehalt anzugeben, die in sich abgeschlossen ist und sich in einer Fluid-Anwendungsumgebung selbstätig in Betrieb setzt und in Betrieb hält.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Abgabevorrichtung anzugeben, die eine semipermeable Wandung hat, die einen inneren Hohlraum mindestens teilweise umgibt, wobei in dem Hohlraum eine einen Ionophoren enthaltende Trägersubstanz vorgesehen ist, die zunächst einen Großteil des Hohlraums einnimmt, in dem außerdem noch ein Antriebselement und ein Beschwerungselement vorgesehen sind, und wobei die Abgabevorrichtung den Ionophoren durch die kombinierte physikalische und chemische Aktivität des Antriebselements freisetzt, wobei die ausstoßbare Trägersubstanz durch eine Öffnung in der Wandung in die Anwendungsumgebung hinausgedrängt wird.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Abgabevorrichtung anzugeben, um einen Ionophoren in einer geschwindigkeitsgesteuerten Dosis oder Menge zu verabreichen, wobei ein oder mehrere Durchtrittskanäle in der Wandung zur Freisetzung des Ionophoren aus der Abgabevorrichtung verwendet werden, und wobei der Durchmesser jedes Durchtrittskanals so bemessen ist, daß die Freisetzung des Ionophoren durch osmotisches Pumpen möglichst groß und die Freisetzung des Ionophoren durch Diffusion möglichst gering ist, um eine durch mechanische Agitation bedingte Ionophorenfreisetzung zu vermeiden und somit eine Verabreichung des Ionophoren in einer geschwindigkeitsgesteuerten Dosis zu gewährleisten.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Abgabevorrichtung anzugeben, die eine einen Ionophoren enthaltende pharmazeutische Trägersubstanz enthält, die eine abgebbare und unschädliche Zusammensetzung ist und die bei ihrer Abgabe aus der Abgabevorrichtung bei Säugetieren im wesentlichen keine Gewebereizung und keine Wechselwirkung mit Proteinen im Gewebe hervorruft.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Zusammensetzung anzugeben, die sich in ihrer Größe, Form und Ausbildung zur Unterbringung in einer Abgabevorrichtung eignet und die 0,01 Gewichtsprozent (Gew%) bis 95 Gew% eines Ionophoren und eine pharmazeutische Trägersubstanz für den Ionophoren enthält, wobei alle Bestandteile der Zusammensetzung zusammen 100 Gew% ausmachen.
  • Weitere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der Erfindung entnimmt der Fachmann auf dem Gebiet der Arzneimittelverabreichung und der Veterinärmedizin der folgenden ausführlichen Beschreibung in Verbindung mit den Zeichnungen und den beigefügten Ansprüchen.
  • Die Abmessungen des weiten Durchtrittskanals in der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung liegen typischerweise zwischen 50 mil (1,27 mm) und 400 mil (10,2 mm).
  • Im folgenden werden unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen Ausführungsmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung beschrieben, die lediglich als Beispiel dienen sollen. Es zeigen:
  • Figur 1 eine Ansicht einer Verabreichungsform, die als Abgabevorrichtung zur Verabreichung eines nützlichen Ionophoren an einen Warmblüter ausgebildet und konzipiert ist,
  • Figur 2 eine Ansicht einer weiteren erfindungsgemäßen Verabreichungsform, die sich im Hinblick auf Größe und Ausgestaltung zur Verabreichung eines nützlichen Ionophoren an einen Warmblüter über einen längeren Zeitraum hinweg eignet,
  • Figur 3 eine geöffnete Ansicht der Verabreichungsform gemäß Figur 1 entlang der Linie 3-3 zur Verdeutlichung des Aufbaus der Verabreichungsform,
  • Figur 4 eine geöffnete Ansicht der Verabreichungsform gemäß Figur 2 entlang der Linie 5-5 zur Darstellung eines anders aufgebauten Ausführungsbeispiels der Verabreichungsform,
  • Figur 5 eine geöffnete Ansicht der Verabreichungsform gemäß Figur 1, wobei die in Figur 5 dargestellte Verabreichungsform eine andere innere Anordnung und eine andere Austrittsvorrichtung hat, um einen Ionophoren aus der Verabreichungsform abzugeben,
  • Figur 6 eine geöffnete Ansicht der Verabreichungsform gemäß Figur 1, wobei die Verabreichungsform gemäß Figur 6 ein weiteres Ausführungsbeispiel der inneren Bestandteile und der Austrittsvorrichtung illustriert, und
  • Figuren 7 bis 11 Freisetzungsgeschwindigkeitsmuster von erfindungsgemäßen Abgabevorrichtungen.
  • In den Zeichnungen und in der Beschreibung sind einander entsprechende Elemente in zusammengehörenden Figuren mit denselben Bezugszeichen bezeichnet. Die weiter oben in der Beschreibung und in der Figurenbeschreibung verwendeten Begriffe und die Ausführungsbeispiele werden an anderer Stelle der Beschreibung genauer erläutert.
  • Figur 1 zeigt eine Verabreichungsform 10 mit einem Körperelement 11 mit einer Wandung 12, die einen inneren Hohlraum, der in Figur 1 nicht zu sehen ist, umgibt. Die Verabreichungsform 10 hat ein Vorderende 9 und ein Hinterende 8. Das Vorderende 9 hat einen weiten Durchtrittskanal 13 zur Abgabe eines nützlichen Ionophoren aus der Verabreichungsform 10 in eine biologische Anwendungsumgebung.
  • Figur 2 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Verabreichungsform 10. Gemäß Figur 2 hat die Verabreichungsform 10 ein Vorderende 9, ein Hinterende 8, einen Körper 11 und eine Wandung 12. Das Vorderende 9 hat mehr als einen, d.h. eine Vielzahl von Durchtrittskanälen 13 durch die Wandung 12 zur Abgabe eines nützlichen Ionophoren aus der Verabreichungsform 10.
  • Figur 3 zeigt die Verabreichungsform 10 gemäß Figur 1 in einer Schnittansicht entlang der Linie 3-3 in Figur 1. Gemäß Figur 3 hat die Verabreichungsform 10 ein Vorderende 9, ein Hinterende 8, einen Körper 11 und eine Wandung 12, die eine Innenkammer 14 umschließt und bildet, die über einen weiten Durchtrittskanal 13 mit der äußeren Umgebung der Verabreichungsform 10 verbunden ist. Die Wandung 12 der Verabreichungsform 10 besteht ganz oder zumindest teilweise aus einer semipermeablen Zusammensetzung. Bei der letztgenannten Ausführungsform kann der Rest der Wandung 12 aus einer Zusammensetzung bestehen, die im wesentlichen undurchlässig für den Durchtritt eines in der Anwendungsumgebung vorhandenen äußeren Fluids und im wesentlichen undurchlässig für den Durchtritt von im Inneren der Verabreichungsform 10 vorhandenen Bestandteilen ist. Die semipermeablen und die undurchlässigen Bereiche der Wandung 12 sind nicht toxisch und bewahren ihre physikalische und chemische Integrität während der Freisetzung des nützlichen Ionophoren aus der Verabreichungsform 10.
  • Die innere Zusammensetzung oder der Hohlraum 14 umfaßt eine erste Zusammensetzung 15 und eine zweite Zusammensetzung 16. Die erste Zusammensetzung 15 enthält einen nützlichen Ionophoren, der durch Punkte 17 angedeutet ist, und die zweite Zusammensetzung 16 enthält einen nützlichen Ionophoren, der durch Punkte 18 angedeutet ist. Die erste und die zweite Zusammensetzung enthalten mindestens einen oder mehr als einen Ionophoren. Die erste und die zweite Zusammensetzung enthalten den gleichen oder unterschiedliche Ionophoren. Die erste und die zweite Zusammensetzung enthalten gleich viele Dosiseinheiten oder unterschiedlich viele Dosiseinheiten eines Ionophoren. Die erste Zusammensetzung 15 enthält ferner eine pharmazeutisch geeignete Trägersubstanz für den Ionophoren 17, die durch Schrägstriche 19 angedeutet ist, und die zweite Zusammensetzung 16 enthält eine pharmazeutisch geeignete Trägersubstanz für den Ionophoren 18, die durch Schrägstriche 20 angedeutet ist. Die Trägersubstanzen 19 und 20 in den Zusammensetzungen 15 und 16 können identisch oder voneinander verschieden sein. Bei beiden Ausführungsformen nehmen die Trägersubstanzen 19 und 20 ein in die Kammer 14 eintretendes äußeres Fluid auf und/oder absorbieren dieses, und bilden dabei eine abgebbare Zusammensetzung, um die Ionophoren 17 und 18 aus der Verabreichungsform 10 hinauszutransportieren. Gemäß einem bevorzugten alternativen Ausführungsbeispiel enthalten die erste Zusammensetzung 15 und die zweite Zusammensetzung 16 ein Bindemittel, einen Tablettierhilfsstoff oder einen Schmierstoff, die in der Zusammensetzung 15 durch die Wellenlinie 21 und in der Zusammensetzung 16 durch die Wellenlinie 22 angedeutet sind. Die Hilfsstoffe 21 und 22 zur Bildung der Zusammensetzung können für die Zusammensetzungen 15 und 16 identisch oder voneinander verschieden sein.
  • Die Verabreichungsform 10 enthält in der Kammer 14 ferner ein ausdehnfähiges Antriebselement 23, das in Kontakt mit der zweiten Zusammensetzung 16 steht. Das ausdehnfähige Antriebselement 23 entspricht in seiner Form der Innenausbildung der Kammer 14. Das ausdehnfähige Antriebselement 23 nimmt in Anwesenheit eines externen Fluids, das in die Kammer 14 eintritt, Fluid auf und/oder absorbiert dieses, vergrößert sich und drückt dabei gegen die Zusammensetzung 16, um die erste Zusammensetzung 15 und die zweite Zusammensetzung 16 aus der Verabreichungsform 10 auszustoßen.
  • Die Kammer 14 enthält ferner ein Element 24 hoher spezifischer Dichte, d.h. ein Beschwerungselement, das in Kontakt mit dem ausdehnfähigen Element 23 steht. Das Beschwerungselement 24 stellt einen wichtigen Bestandteil der Verabreichungsform 10 dar, um diese über einen längeren Zeitraum hinweg im Pansen eines Tieres zurückzuhalten.
  • Die Figur 4 zeigt eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform. Gemäß Figur 4 hat die Verabreichungsform 10 einen Körper 11 und eine Wandung 12, die eine Innenkammer 14 umschließt und bildet. Die Wandung 12 enthält gemäß einem gegenwärtig bevorzugten Ausführungsbeispiel eine semipermeable Zusammensetzung, die für den Durchtritt eines äußeren Fluids im wesentlichen durchlässig ist, während sie für den Durchtritt von Bestandteilen, die in der Verabreichungsform 10 enthalten sind, im wesentlichen undurchlässig ist. Die Wandung 12 ist nichttoxisch und bewahrt ihre physikalische und chemische Integrität, d.h. die Wandung 12 wird während des Abgabezeitraumes nicht erodiert. Die Verabreichungsform 10 enthält ferner eine einzige Zusammensetzung 15. Die Zusammensetzung 15 enthält mindestens einen Ionophoren 17, der homogen oder heterogen in einer pharmazeutisch geeigneten Trägersubstanz 19 verteilt ist. Die Trägersubstanz 19 ist während der Lagerung der Verabreichungsform 10 im wesentlichen trokken und geht, wenn die Verabreichungsform 10 in einer Fluid- Anwendungsumgebung angewendet wird und die Trägersubstanz 19 mit dem Fluid in Kontakt steht, von einem Ruhezustand in einen abgebbaren Zustand über, um den Ionophoren 17 aus der Verabreichungsform 10 abzugeben. Die Verabreichungsform 10 enthält ferner ein Beschwerungselement 24, das benachbart zu einem in der Wandung 12 vorgesehenen weiten Durchtrittskanal 13 angeordnet ist. Das Beschwerungselement 24 ist in seiner Form an die Form des Vorderendes 9 und des Inneren der Verabreichungsform 10 angepaßt. Ein Durchtrittskanal 25 erstreckt sich durch das Beschwerungselement 24, um die nützliche Zusammensetzung 15, die den Ionophoren 17 enthält, durch das Beschwerungselement 24 und anschließend durch den Durchtrittskanal 13 aus der Verabreichungsform 10 abzugeben. Die Kammer 14 enthält ferner ein ausdehnfähiges Element, das vom Durchtrittskanal 13 beabstandet am Hinterende 8 angeordnet ist. Das ausdehnfähige Element 23 steht in Kontakt mit der Zusammensetzung 15, um diese durch die Durchtrittskanäle 25 und 13 aus der Verabreichungsform 10 abzugeben. Wahlweise enthält die Zusammensetzung 15 ein Bindemittel, einen Tablettierhilfsstoff oder einen Schmierstoff 22 zur Erleichterung der Herstellung und des Ausstoßens der Zusammensetzung 15 aus der Verabreichungsform 10.
  • Die Figur 5 zeigt in einer geöffneten Ansicht eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform. Gemäß Figur 5 hat die Verabreichungsform 10 einen Körper 11 und eine Wandung 12, die eine Innenkammer 14 umschließt und bildet. Die Innenkammer 14 enthält eine Zusammensetzung 15, die eine einen Ionophoren 17 enthaltende pharmazeutisch geeignete Trägersubstanz 19 umfaßt. Die Kammer 14 enthält ferner ein ausdehnfähiges Element 23, welches wahlweise einen osmotisch wirksamen gelösten Stoff 25 enthält. In der Verabreichungsform 10 ist ein Beschwerungselement 24 in einer von dem Vorderende 9 beabstandeten Lage vorgesehen. Die Verabreichungsform 10 hat am Vorderende 9 eine Vielzahl von Durchtrittskanälen 13 in der Wandung 12. Die Durchtrittskanäle 13 haben eine Reihe von kleineren Öffnungen, die üblicherweise in einem Duschkopf- bzw. Siebmuster angeordnet sind. Durch diese Anordnung wird die Zusammensetzung 15, die durch die Öffnung 13 hinausdringt, zerteilt.
  • Figur 6 zeigt eine weitere Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verabreichungsform 10. In Figur 6 ist die Verabreichungsform 10 in geöffneter Schnittansicht dargestellt und umfaßt ein Hinterende 8, ein Vorderende 9, einen Körper 11, Öffnungen 13, einen Hohlraum 14, eine erste Zusammensetzung 15, eine zweite Zusammensetzung 16, einen Ionophoren 17, einen Ionophoren 18, eine nichttoxische Trägersubstanz 19, eine nichttoxische Trägersubstanz 20, Tablettierhilfsstoffe 21, Tablettierhilfsstoffe 22, ein ausdehnfähiges Element 23, ein Beschwerungselement 24 und einen osmotisch wirksamen gelösten Stoff 25. Die Verabreichungsform 10 hat eine Vielzahl von Austrittsöffnungen 13, die im wesentlichen als Mittel zum Zerteilen der Zusammensetzung 15 und der Zusammensetzung 16 dienen, wenn diese Zusammensetzungen mit gesteuerter Geschwindigkeit durch die Öffnungen in der Wandung 12 nach außen gedrückt werden. Die Durchtrittsmittel 13 haben ferner die Aufgabe, ein vorzeitiges Ausstoßen einer Zusammensetzung aus der Verabreichungsform 10 zu verhindern.
  • Die erfindungsgemäße Verabreichungsform kann in ihrer Größe und Form für die Verabreichung eines Ionophoren an eine Vielzahl verschiedener Tiere ausgebildet sein. Beispielsweise kann die Verabreichungsform für die Verabreichung eines Ionophoren an Wiederkäuer wie z.B. Rinder, Schafe, Giraffen, Damwild, Ziegen, Bisons und Kamele ausgebildet sein, insbesondere jedoch für Rinder und Schafe, die eine wichtige Tiergruppe bilden, bei der die regelmäßige Verabreichung eines Ionophoren erforderlich ist. Die Verabreichungsform 10 kann eine kapselähnliche Form und gemäß einer Ausführungsform einen Durchmesser von etwa 0,5 Inch bis 1 Inch (1,3 cm bis 2,5 cm) und eine Länge von etwa 0,5 Inch bis 2,5 Inch (1,3 cm bis 6,6 cm) haben. Eine für Rinder verwendete Verabreichungsform 10 hat einen Durchmesser von etwa 0,5 Inch bis 1,5 Inch (1,3 cm bis 3,8 cm) und eine Länge von etwa 1 Inch bis 4 Inch (2,5 cm bis 10,2 cm).
  • Die Figuren 1 bis 6 zeigen unterschiedliche erfindungsgemäße Verabreichungsformen, auf die die Erfindung jedoch selbstverständlich nicht beschränkt ist. Vielmehr kann die Verabreichungsform in Form, Größe und Ausbildung zur Abgabe eines nützlichen Ionophoren in die biologische Anwendungsumgebung abgewandelt werden. Die Verabreichungsform kann in Veterinärkliniken, landwirtschaftlichen Betrieben, Tiergärten, Labors, auf der Weide, in der Stallmast und in anderen Anwendungsumgebungen eingesetzt werden.
  • Bei der praktischen Anwendung der Erfindung hat man festgestellt, daß die Wandung 12 aus einer eine Wandung bildenden Zusammensetzung hergestellt werden kann, die weder das Tier noch den nützlichen Ionophoren oder andere in der Verabreichungsform 10 enthaltene Bestandteile auf unerwünschte Weise beeinflußt. Die Wandung 12 ist semipermeabel, d.h. sie ist für den Durchtritt eines externen Fluids wie z.B. Wasser und biologischen Fluiden durchlässig und für den Durchtritt von Ionophoren im wesentlichen undurchlässig. Gemäß einem Ausführungsbeispiel sind typische Materialien, die zur Bildung der Wandung 12 verwendet werden, Celluloseester, Celluloseether und Celluloseester-Ether. Die Cellulosepolymere haben an ihrer Anhydroglucoseeinheit einen Substitutionsgrad von größer 0 bis einschließlich 3. Mit Substitutionsgrad ist die durchschnittliche Anzahl von Hydroxylgruppen gemeint, die ursprünglich an der Anhydroglucoseeinheit des Cellulosepolymers vorhanden waren und die durch eine andere Gruppe ersetzt sind. Typische Beispiele für solche Materialien sind u.a. Substanzen, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind: Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di- und Tricellulosealkanylate, Mono-, Di- und Tricellulose- Aroylate und dergleichen. Typische Polymere sind z.B. Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad bis zu 1 und einem Acetylgehalt bis zu 21%, Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 bis 2,3 und einem Acetylgehalt von 32% bis 39%, Cellulosediacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21% bis 35%, Cellulosetriacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 34% bis 44,8% und dergleichen. Speziell geeignete Cellulosepolymere sind Cellulosepropionat mit einem Substitutionsgrad von 1,8, einem Propylgehalt von 39,2% bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8% bis 5,4%, Celluloseacetatbutyrat mit einem Substitutionsgrad von 1,8, einem Acetylgehalt von 13% bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34% bis 39%, Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2% bis 29%, einem Butyrylgehalt von 17% bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5% bis 4,7%, Cellulosetriacylat mit einem Substitutionsgrad von 2,9 bis 3 wie z.B. Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrisuccinat und Cellulosetrioctanoat, Cellulosediacylat mit einem Substitutionsgrad von 2,2 bis 2,6 wie z.B. Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedipentanoat, Cellulosecoester wie z.B. Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatpropionat und dergleichen.
  • Weitere Polymere sind z.B. Ethylcellulose unterschiedlicher Veretherungsgrade mit einem Ethoxygehalt von 40% bis 55%, Celluloseacetat-Ethylcarbamat, Celluloseacetat-Methylcarbamat, Celluloseacetat-Diethylaminoacetat, semipermeable Polyurethane, semipermeable sulfonierte Polystyrole, semipermeable vernetzte Polymere, die durch die Copräzipitation eines Polyanions und eines Polykations gebildet werden, wie in den US-Patenten Nr. 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006, 3 546 142, 4 595 583, 4 783 337 beschrieben, usw. Semipermeable Polymere sind ferner in dem US-Patent Nr. 3 133 132 von Loeb und Sourirajan beschrieben. Semipermeable leicht vernetzte Polymere, semipermeables vernetztes Poly(natriumstyrolsulfonat), semipermeables vernetztes Poly(vinylbenzyltrimethyl)ammoniumchlorid, semipermeable Polymere mit einer Fluidpermeabilität von 2,5 x 10&supmin;&sup8; bis 2,5 x 10&supmin;&sup4; (cm²/h . atm), ausgedrückt pro Atmosphäre hydrostatischen oder osmotischen Druckunterschieds an einer semipermeablen Membran, sind in den US-Patenten Nr. 3 845 770, 3 916 899 und 4 160 020 sowie in Handbook of Common Polymers von Scott, J.R. und Roff, W.J., (1971), erschienen bei CRC Press Cleveland, Ohio, offenbart.
  • Die semipermeable Wandung 12 kann auch einen den Durchfluß regulierenden Wirkstoff enthalten. Bei diesem den Durchfluß regulierenden Wirkstoff handelt es sich um eine Verbindung, die zur Regulierung der Permeabilität der semipermeablen Wandung für ein Fluid beiträgt. Durchflußregulierende Wirkstoffe, die die Permeabilität einer Wandung für ein Fluid wie z.B. Wasser erhöhen, sind im wesentlichen hydrophil. Die Menge des in der Wandung enthaltenen Regulators, sofern ein solcher vorgesehen ist, liegt im allgemeinen bei etwa 0,01 Gewichtsprozent (Gew%) bis 35 Gew% oder darüber. Gemäß einem Ausführungsbeispiel umfassen die durchflußregulierenden Wirkstoffe eine Substanz, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: mehrwertiger Alcohol, Polyalkylenglycol, Polyalkylendiol, Polyester des Alkylenglycols und dergleichen. Typische durchflußsteigernde Substanzen sind Polyethylenglycol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 und dergleichen, Glycole mit niedrigem Molekulargewicht, wie z.B. Polypropylenglycol, Polybutylenglycol und Polyamylenglycol; Polyalkylendiole, wie z.B. Poly(1,3-Propandiol), Poly(1,4-Butandiol), Poly(1,6-Hexandiol) und dergleichen; aliphatische Diole, wie z.B. 1,3- Butylenglycol, 1,4-Pentamethylenglycol, 1,4-Hexamethylenglycol und dergleichen, Alkylentriole, wie z.B. Glycerin, 1,2,3-Butantriol, 1,2,4-Hexantriol, 1,3,6-Hexantriol und dergleichen, Ester, wie z.B. Ethylenglycoldipropionat, Ethylenglycolbutyrat, Butylenglycoldipropionat und dergleichen.
  • Die semipermeable Wandung 12 enthält wahlweise einen Weichmacher, um der Wandung Flexibilität und Dehnbarkeit zu verleihen, um sie weniger zerbrechlich bzw. unzerbrechlich zu machen und um sie leichter verarbeiten zu können. Geeignete Weichmacher für diesen Zweck sind z.B. Dihexylphthalat, Butyloctylphthalat, Triacetin, Dioctylazelat, epoxidiertes Tallat, Sucroseacetatisobutyrat, epoxidiertes Sojaöl, Phosphatester, Tricresylphosphat, Triacetylphosphat, Adipatester, Sebacatester und andere nicht toxische Weichmacher. Die Menge des in der Wandung 12 enthaltenen Weichmachers, sofern ein solcher vorgesehen ist, beträgt etwa 0,01 Gew% bis 40 Gew% oder darüber.
  • Zu den nützlichen Ionophoren, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verabreichungsform verabreicht werden können, gehören natürliche und synthetische Ionophoren. Die Ionophoren sind Polyether und dazu in der Lage, ein- und zweiwertige Kationen durch in biologischen Membranen vorhandene Lipiddoppelschichten zu transportieren. Ionophoren besitzen aufgrund ihrer Fähigkeit, Ionengefälle und elektrische Potentiale an Membranen zu beeinflussen, einzigartige Eigenschaften. Ihre Fähigkeit, Ionenkomplexe zu bilden und Ionen zu transportieren, ermöglicht ihren Einsatz als Antibiotika gegen grampositive Mikroorganismen, Mycobakterien, Wachstumsförderer bei Wiederkäuern, z.B. Rindern und Schafen, sowie zur Verbesserung der Futterverwertung, die sich in einer Steigerung der Effizienz bei der Fleischerzeugung äußert. Ionophoren, die in der erfindungsgemäßen Verabreichungsform gelagert und aus ihr verabreicht werden können, sind z.B. die in der folgenden Gruppe enthaltenen Substanzen: Azolomycin, Valinomycin, Enniactin, Monactin, Nonactin, Dinactin, Trinactin, Virginiamycin, Tetronasin, Semduramicin, Monensin, Monensin-Natrium, Monensin Faktor B, Monensin Faktor C, Nigericin, Narasin, auch bekannt unter der Bezeichnung Methyl-Salinomycin, Salinomycin, Isolasalocid, Lasalocid, Lysocellin, Septamycin, Laidomycin, Lonomycin, Lenotemycin, Grisorixin, Ferensimycin, Alborixin, Rosgramicin, Etheromycin, Natrium-Lysocellin und dergleichen. Zu den Ionophoren gehören auch pharmazeutisch geeignete Derivate, die Wirkungen haben, wie sie von Ionophoren hervorgerufen werden, wie z.B. die pharmazeutisch geeigneten Salze, alkylierte und Alkenyl-Derivate, Monoglycosid- und Diglycosid-Derivate, hydroxylierte Derivate, die freie Säure, das Hydrat und dergleichen. Gemäß einem gegenwärtig bevorzugten Ausführungsbeispiel haben die Ionophoren ein Molekulargewicht von etwa 350 bis 2500. Die gegenwärtig bevorzugte Menge eines Ionophoren in einer Verabreichungsform, die in einer einzigen Zusammensetzung oder in einer ersten und einer zweiten Zusammensetzung enthalten ist, beträgt im allgemeinen 10 mg bis 100 g. Die Menge des in einer ersten Zusammensetzung enthaltenen Ionophoren kann 10 mg bis 100 g betragen, und die Menge des in einer zweiten Zusammensetzung enthaltenen Ionophoren kann 10 mg bis 100 g betragen, wobei die Gesamtionophorenmenge in beiden Zusammensetzungen 100 g beträgt. Die in einer ersten und in einer zweiten Zusammensetzung enthaltene Ionophorenmenge kann gleich oder verschieden sein. Die Zusammensetzungen können einen oder mehr als einen gleichen oder unterschiedlichen Ionophoren enthalten. Die erfindungsgemäße Verabreichungsform kann einen Ionophoren in unterschiedlichen Dosierungen freisetzen, z.B. von 10 mg pro Tag bis zu 500 mg pro Tag über einen Zeitraum von 200 Tagen oder mehr. Ionophoren sind dem Fachmann auf diesem Gebiet aus Kirk-Othmer Encyclopedia, Band 3, S. 47-64, (1978), Ann. N.Y. Acad. Sci., Band 264, S. 373-86, (1975) und ACS Sym., Ser. 140, S. 1-22, (1980) bekannt. Der Ionophor kann als Base, Salz oder als ein Derivat davon vorliegen.
  • Bei den pharmazeutisch geeigneten Trägersubstanzen 19 und 20, die die erste und die zweite Zusammensetzung 15 bzw. 16 bilden und die Ionophoren 17 bzw. 18 enthalten, handelt es sich um pharmazeutisch geeignete Polymere, die hydrophil und nicht toxisch sind und die mit einem Ionophoren und anderen Bestandteilen der Verabreichungsform 10 im wesentlichen keine Reaktionen eingehen. Die einen Ionophoren enthaltende pharmazeutisch geeignete Trägersubstanz bietet unerwartete Vorteile, nämlich (a) die Fähigkeit, eine große Menge (bis zu 95 Gew%) Ionophor aufzunehmen, (b) die Fähigkeit, einen Ionophoren in gesteuerten kleinen Dosen über einen längeren Zeitraum von bis zu 6 Monaten freizusetzen, (c) die Fähigkeit, einen fluidempfindlichen Ionophoren durch Aufnahme in die Polymerstruktur des Trägers im wesentlichen vor einem in die Verabreichungsform eindringenden Fluid zu schützen, und (d) die Möglichkeit, große Mengen eines Ionophoren in einen Polymerträger einzuarbeiten, der während der Anwendung der Verabreichungsvorrichtung von einem Ruhezustand in einen verabreichbaren Zustand, in dem er eine für die Verabreichung geeignete Viskosität hat, oder in einen halbfesten verabreichbaren Zustand übergeht. Zu den für diesen Zweck geeigneten Polymerträgern gehören Substanzen, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind: Polyethylenoxidpolymere mit einem Molekulargewicht von 200.000 bis 7.500.000, Carboxyvinylpolymere, auch als Carboxypolymethylen bezeichnet, und unter der Bezeichnung Carbopol -Polymer erhältlich, mit einem Molekulargewicht von 200.000 bis 5.000.000, Poly(vinylpyrrolidon) mit einem Molekulargewicht von 125.000 bis 460.000, Poly(hydroxyalkylmethacrylat) mit einem Molekulargewicht von 100.000 bis 5.000.000, Polysaccharide wie z.B. Agar, Karaya, Tragant, Algin, Guar, Nanthan und dergleichen, mit einem Molekulargewicht von 50.000 bis 2.000.000, etc.
  • Die ausdehnfähige Schicht 23, die zur Verdrängung der ersten und/oder der zweiten Zusammensetzung aus der Verabreichungsform dient, umfaßt eine Hydrogelzusammensetzung. Die Hydrogelzusammensetzung ist unvernetzt oder wahlweise leicht vernetzt und hat osmotische Eigenschaften, z.B. die Fähigkeit, ein äußeres Fluid durch die semipermeable Wandung hindurch aufzunehmen und einen osmotischen Druckgradienten an der semipermeablen Wandung zu erzeugen. Das Polymer hat die Fähigkeit, einen beträchtlichen Teil des aufgenommenen Fluids in der Polymerstruktur zurückzuhalten. Gemäß einem bevorzugten Ausführungsbeispiel sind die Polymere Gelpolymere, die in sehr hohem Grad quell- bzw. ausdehnfähig sind, wobei sie gewöhnlich eine 2 bis 50 fache Volumenvergrößerung zeigen, wodurch die den Ionophoren enthaltende Zusammensetzung aus der Verabreichungsform herausgedrückt und ausgestoßen wird. Quellfähige hydrophile Polymere sind auch als Osmopolymere bekannt. Die Polymere können pflanzlichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs sein. Zu den Polymermaterialien, die sich zur Bildung der ausdehnfähigen Schicht eignen, gehören anionische und kationische Hydrogele, Polyelektrolytkomplexe, eine Mischung aus Agar und Carboxymethylcellulose, eine Zusammensetzung aus Methylcellulose vermischt mit leicht vernetztem Agar, in Wasser quellfähige Polymere von N- vinyllactamen, Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 1.000.000 bis 10.000.000, Stärke-Pfropfpolymere, Natriumcarboxymethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 90.000 bis 1.000.000, eine Zusammensetzung aus Natriumcarboxymethylcellulose und einem Stoff, der aus der Gruppe gewählt ist, die Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose enthält, und dergleichen. Typische Beispiele für Polymere mit hydrophilen Eigenschaften sind aus den US-Patenten Nr. 3 865 108, 4 002 173, 4 207 893 und 4 327 725 sowie aus Handbook of Common Polymers von Scott und Roff, veröffentlicht von der Cleveland Rubber Company, Cleveland, Ohio, bekannt.
  • Die ausdehnfähige Polymerschicht 23 enthält wahlweise eine osmotisch wirksame Verbindung. Osmotisch wirksame Verbindungen sind auch als osmotisch wirksame gelöste Stoffe oder als Osmagenten bekannt. Osmotisch wirksame Verbindungen erzeugen an der semipermeablen Wandung 12 einen osmotischen Druckgradienten und saugen Fluid in die Kammer 14. Dieses aufgenommene Fluid stellt eine zusätzliche Fluidmenge dar, die von dem ausdehnfähigen Polymer aufgenommen werden kann, um sein Volumen zu vergrößern. Ferner füllt das aufgenommene Fluid ständig den Antriebsbereich der Kammer auf und bildet ein Stoßelement, das die erste und/oder die zweite Zusammensetzung aus der Verabreichungsform 10 hinausdrängt. Zu den osmotisch wirksamen Verbindungen, die sich für den vorliegenden Zweck eignen, gehören Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Mannitol, Harnstoff, Sorbitol, Inositol, Sucrose, Glucose, eine Mischung aus Natriumchlorid und Magnesiumchlorid, eine Mischung aus Kaliumchlorid und Sucrose und dergleichen. Der osmotische Druck in kg/cm² (Atmosphären, atm) von osmotisch wirksamen Verbindungen, die sich für die vorliegende Erfindung eignen, ist größer als Null kg/cm² (Null atm) und beträgt im allgemeinen etwa 8,3 kg/cm² (8 atm) bis etwa 516,7 kg/cm² (500 atm) oder mehr. Die Menge der osmotisch wirksamen Verbindung, die homogen oder heterogen mit dem quellfähigen Polymer vermischt ist, beträgt 0,02 Gew% bis 50 Gew%. Osmotisch wirksame Polymere sind aus den US-Patenten Nr. 4 595 583 und 4 783 337 bekannt.
  • Die Substanzen zur Bildung der Zusammensetzung, d.h. die Tablettierhilfsstoffe 21 und 22, die zur Herstellung der Zusammensetzungen 15 und 16 verwendet werden, sind z.B. Bindemittel, die der Zusammensetzung Kohäsionseigenschaften verleihen, wie z.B. Poly(vinylpyrrolidon), natürlicher und synthetischer Gummi, wie z.B. Natriumalginatmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Veegum , Wachse und dergleichen, Schmierstoffe zur Erhöhung der Fließgeschwindigkeit des Tablettengranulats, um ein Ankleben an Formen und Stempeln während der Tablettiervorgänge zu verhindern, wie z.B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Talk, Bärlappsamen und dergleichen, Farbstoffe zur optischen Verschönerung und zur Identifizierung, wie z.B. FD&C Blue No. 1; oberflächenwirksame Stoffe, die die Verabreichung des Ionophoren erleichtern, nachdem dieser aus der Verabreichungsform freigesetzt ist, wie z.B. anionische, kationische, nichtionische und amphotere oberflächenwirksame Stoffe, etc. Hilfsstoffe zur Bildung der Zusammensetzung sind in Pharmaceutical Sciences, Remington, 14. Auflage, (1970) offenbart. Die in der Zusammensetzung enthaltene Menge an Hilfsstoffen beträgt etwa 0,01 Gew% bis 20 Gew%.
  • Das Element 24 hoher spezifischer Dichte, auch als Beschwerungselement 24 bezeichnet, hat in dem Verabreichungssystem 10 die Aufgabe, die Verabreichungsform im Pansen/Netzmagen eines Wiederkäuers zurückzuhalten. Das Beschwerungselement 24 sorgt dafür, daß die Verabreichungsform 10 über einen längeren Zeitraum hinweg im Pansen bleibt, anstatt den Verdauungstrakt zu durchwandern und ausgeschieden zu werden. Während der Anwesenheit der Verabreichungsform 10 im Pansen wird der nützliche Ionophor über einen längeren Zeitraum von bis zu 6 Monaten oder mehr mit gesteuerter Geschwindigkeit an den Wiederkäuer verabreicht. Im allgemeinen hat das Beschwerungselement 24 eine Dichte von etwa 1,0 bis 8 oder mehr, wobei gemäß einem gegenwärtig bevorzugten Ausführungsbeispiel das Beschwerungselement ein spezifisches Gewicht von 1,5 bis 7,6 hat. Für die Wiederkäuer Rind und Schaf hat das Beschwerungselement 24 gemäß einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform eine Dichte, die eine Gesamtdichte des Systems von 2 bis 3 oder mehr gewährleistet. Zu den Materialien, die sich aufgrund ihrer hohen spezifischen Dichte zur Bildung des Beschwerungselements 24 eignen, gehören Eisen, Eisenschrot, mit Eisenoxid beschichtetes Eisenschrot, Eisenschrot-Magnesiumlegierung, Stahl, rostfreier Stahl, Kupferoxid, eine Mischung aus Kupferoxid und Eisenpulver und dergleichen. Es existieren verschiedene Ausführungsformen des Beschwerungselements 24 in der Verabreichungsform 10. Beispielsweise kann das Beschwerungselement 24 mittels maschineller Bearbeitung oder durch Gießen als einteiliges massives Teil aus rostfreiem Stahl mit einer Dichte von 7,6 hergestellt werden. Dem massiven Element wird bei der Herstellung eine abgerundete Form gegeben, die der Innenform des Systems 10 angepaßt ist. Gemäß einer anderen Ausführungsform kann das Beschwerungselement 24 ein massives Teil sein, daß der Länge nach von einer axial ausgerichteten Bohrung durchzogen wird. Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel kann das Beschwerungselement 24 eine Vielzahl von Kügelchen hoher spezifischer Dichte enthalten.
  • Der Ausdruck "Durchtrittskanal 13" bezeichnet hier eine Öffnung oder eine Vorrichtung in der Wandung 12, die dazu geeignet ist, die den Ionophoren enthaltende Zusammensetzung aus der Verabreichungsform 10 freizusetzen. Erfindungsgemäß wird ein Durchtrittskanal bereitgestellt, um die Zusammensetzung in intakter Form abzugeben, sowie ein Durchtrittskanalelement, um die ursprüngliche Zusammensetzung bei der Freisetzung aus der Verabreichungsform 10 in kleinere Zusammensetzungen zu zerteilen. Die Freisetzung einer Zusammensetzung aus der Verabreichungsform 10 ist in beiden Fällen eine Kombination aus osmotischem hydrodynamischem Pumpen und Diffusion über einen Durchtrittskanal oder eine Mehrzahl von Durchtrittskanälen, die als Austrittsöffnung dienen. Bei der erfindungsgemäßen Verabreichungsform ist die Freisetzung durch osmotisches Pumpen so groß wie möglich und die Freisetzung durch Diffusion so gering wie möglich, wodurch eine durch mechanische Agitation bedingte Arzneimittelfreisetzung im wesentlichen vermieden wird. Beispielsweise läßt sich das Freisetzungsgeschwindigkeitsmuster für eine Arzneimittelverabreichungsform, die dafür konzipiert ist, das Arzneimittel Lysocellin in einer Dosis von 85 mg/Tag abzugeben, durch die folgende Gleichung (1) ausdrücken:
  • wobei:
  • die Gesamtmenge pro Zeiteinheit (mg/Tag) des aus der Vorrichtung freigesetzten Arzneimittels,
  • die Menge pro Zeiteinheit (mg/Tag) des durch osmotisches Pumpen freigesetzen Arzneimittels, und
  • die Menge pro Zeiteinheit (mg/Tag) des durch Diffusion freigesetzen Arzneimittels ist.
  • Nimmt man ferner an, daß die Menge des durch die Wandung in die Arzneimittelzusammensetzung eindringenden Wassers vernachlässigbar gering ist, ergibt sich die Gleichung (2):
  • wobei:
  • V die Freisetzungsgeschwindigkeit aus der Verabreichungsform bei 40ºC in cm³/Tag,
  • Pd die Dichte von Arzneimittel + pharmazeutischer Trägersubstanz in mg/cm³,
  • L der Prozentanteil des Arzneimittels,
  • k die Permeabilität der Wandung für Wasser bei 40ºC in cm³mm (oder in mil)/cm² hr atm
  • h die Dicke der Wandung in mm (oder in mil), und
  • Ap die Oberfläche der Schubzusammensetzung ist, die mit der Wandung in Kontakt steht. Die Unter- und Oberseite der Schubzusammensetzung stehen jeweils mit dem Beschwerungselement bzw. mit der Arneimittelzusammensetzung in Kontakt.
  • Δπ ist der Wasseraufnahmedruck in kg/cm² (atm).
  • Während der Anwendung der Verabreichungsform bleibt Ap x Δπ konstant. Dies ergibt sich aus dem folgenden Diagramm, wobei Ap x Δπ = C, und Zeit
  • wobei jede Abnahme der osmotischen Aktivität durch eine Zunahme der mit der Wandung in Kontakt stehenden Fläche der Schubzusammensetzung kompensiert wird. Somit ergibt sich gemäß den Gleichungen (3) und (4):
  • Die aufgrund von Diffusion in eine Anwendungsumgebung, in der ursprünglich kein Arzneimittel vorhanden war, abgegebene Arzneimittelmenge wird durch die Gleichung (5) angegeben:
  • wobei:
  • die Menge der Lysocellin und pharmazeutische Trägersubstanz umfassenden Formulierung ist, die pro Zeiteinheit (mg/Tag) durch die Austrittsöffnung diffundiert,
  • D der Diffusionskoeffizient der Arzneimittelzubereitung in Pansenfluid in cm²/Tag,
  • Sep die Oberfläche der Austrittsöffnung in cm²
  • h die Dicke der Diffusionsschicht in cm,
  • Cs die Löslichkeit der Arzneimittelzubereitung in Pansenfluid in mg/ml,
  • L der Prozentanteil des in der Zusammensetzung enthaltenen Arzneimittels, und
  • D/h = K die Auflösungsgeschwindigkeitskonstante in cm/Tag ist.
  • Die das Ionophorenarzneimittel enthaltende Zusammensetzung wird im Pansen am Durchtrittskanal intermittierend erodiert, wobei die Dicke der Diffusionsschicht null bis mehrere Millimeter betragen kann. Die Diffusionsschicht an der Kontaktstelle zwischen Verabreichungsform und Anwendungsumgebung ist äußerst dünn und hat nur sehr geringe Auswirkungen auf die Menge der Arzneimittelzubereitung, die durch den Durchtrittskanal in das Pansenfluid diffundiert. Die beiden Hauptfaktoren, die die Diffusion über den Durchtrittskanal beeinflussen, sind:
  • (1) die Oberfläche der Austrittsöffnung (Sep), und
  • (2) die Löslichkeit der pharmazeutischen Trägersubstanz und des Ionophoren Lysocellin in Pansenfluid (Cs).
  • Unter Anwendung des oben Gesagten läßt sich als osmotische Freisetzungsgeschwindigkeit für die Verabreichungsform mit einer Lysocellin-Ionophorenzusammensetzung der Wert 67 mg/Tag berechnen. Die Gesamtfreisetzungsgeschwindigkeit (dm/dt)t für Lysocellin ist 85 mg/Tag. Die Diffusionsfreisetzungsgeschwindigkeit für Lysocellin ist demnach 18 mg/Tag.
  • Bei der Berechnung der Auswirkungen einer Vergrößerung des Durchmessers des Durchtrittskanals auf die Lysocellin-Freisetzungsgeschwindigkeit wurden die folgenden Werte berechnet (für einen Arzneimittelgehalt von 85%): Durchmesser des Durchtrittskanal Oberfläche des Durchtrittskanals mg/Tag (mil)
  • Die Freisetzung aufgrund von Diffusion nimmt bei größerem Durchmesser des Durchtrittskanals zu. Die Freisetzung durch Diffusion beträgt bei einem Durchmesser von 7,7 mm (300 mil) 21,5%, bei einem Durchmesser von 10,2 mm (400 mil) dagegen 33% der Lysocellin-Gesamtfreisetzungsgeschwindigkeit.
  • Die beigefügte Figur 7 zeigt die Auswirkungen des Durchmessers des Durchtrittskanals auf die durch Diffusion bedingte Lysocellinfreisetzung. In Figur 7 entspricht 1 mil 0,0254 mm.
  • Die beigefügte Figur 8 zeigt die Auswirkungen des Durchmessers des Durchtrittskanals auf die Lysocellin-Gesamtfreisetzung aus der Verabreichungsform.
  • Die beigefügte Figur 9 zeigt die Funktion der Verabreichungsform. Die Freisetzungsgeschwindigkeit (dm/dt)t aus der Verabreichungsform liegt in vivo bei etwa 85 mg/Tag. In Figur 9 bezeichnen Vierecke einen in vivo-Versuch im Pansen einer Kuh, Rauten einen in vitro-Versuch in einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 8 und Dreiecke einen in vitro-Versuch in künstlichem Pansenfluid. Der Puffer mit dem pH-Wert 8 bestand aus 140,70 g Kaliumphosphat und 38,64 g Natriumhydroxid, gelöst in 20 l destilliertem Wasser. Das künstliche Pansenfluid bestand aus 124,69 g Natriumacetat, 53,99 g Natriumpropionat, 21,00 g Natriumbicarbonat, 81,02 g Natriumsuccinat und 29,92 g Buttersäure, gelöst in 20 l destilliertem Wasser, wobei man anschließend 10 min lang Kohlendioxid durch die Lösung strömen ließ.
  • Die beigefügte Figur 10 zeigt die Auswirkungen einer Vergrößerung des Austrittsdurchmessers auf die Lysocellin-Freisetzungsgeschwindigkeit. In Figur 10 bezeichnet die waagerechte gestrichelte Linie eine konstante Freisetzungsgeschwindigkeit von 80 mg/Tag. Die mit leeren Vierecken versehene Linie bezeichnet die Freisetzungsgeschwindigkeit bei einem Durchtrittskanal von 10,2 mm (400 mil) für eine Zusammensetzung aus Lysocellin und einem hydrophilen Polymer mit einem Molekulargewicht von 7.500.000; die Linie mit den Dreiecken mit der Spitze nach oben bezeichnet die Freisetzungsgeschwindigkeit bei einem Durchtrittskanal von 7,6 mm (300 mil) für eine Zusammensetzung aus Lysocellin und einem hydrophilen Polymer mit einem Molekulargewicht von 7.500.000; die Linie mit den Dreiecken mit der Spitze nach unten bezeichnet die Freisetzungsgeschwindigkeit bei einem Durchtrittskanal von 7,6 mm (300 mil) für eine Zusammensetzung aus Lysocellin und einem hydrophilen Polymer mit einem Molekulargewicht von 5.000.000; die Linie mit den ausgefüllten Vierecken bezeichnet die Freisetzungsgeschwindigkeit bei einer Öffnung von 5,1 mm (200 mil) für eine Zusammensetzung aus Lysocellin und einem hydrophilen Polymer mit einem Molekulargewicht von 5.000.000, und die waagerecht durch die Figur verlaufende gestrichelte Linie bezeichnet eine Freisetzung von 80 mg/Tag.
  • Die folgende Tabelle erlaubt einen Vergleich der berechneten Werte mit den Versuchsergebnissen für eine Arzneimittelzusammensetzung mit einem Lysocellingehalt von 79%. Arzneimittelträger Berechnet (dm/dt)t Versuch (dm/dt)t Durchmesser der Austrittsöffnung Hydrophiles Polymer Molekulargewicht (mil)
  • Der Asterisk kennzeichnet Daten, die wie folgt im Versuch ermittelt wurden: Die Verabreichungsform enthielt eine Arzneimittelzusammensetzung mit 79% oder 6 g Lysocellin, eine ausdehnfähige Zusammensetzung und eine Calciumcarbonat enthaltende Zusammensetzung. Die Calciumcarbonat enthaltende Zusammensetzung wurde als Füllschicht verwendet, um Ionophor zu sparen. Die ausdehnfähige Zusammensetzung war zwischen der Ionophorenzusammensetzung und der Calciumcarbonatzusammensetzung angeordnet. Die Ionophorenzusammensetzung war dem Durchtrittskanal und die Calciumcarbonatzusammensetzung dem Beschwerungselement benachbart. Etwa drei Wochen nach Versuchsbeginn begann die ausdehnfähige Zusammensetzung, Raum zwischen der Wandung und der Calciumcarbonatzusammensetzung einzunehmen, wodurch ein Teil der Schubkraft von der Austrittsöffnung abgelenkt wurde, wobei sich die oben angegebenen Werte ergaben.
  • Die folgenden Beispiele dienen lediglich zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung und sind in keiner Weise als Beschränkung zu verstehen. Diese und weitere äquivalente Beispiele sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Arzneimittelverabreichung anhand der Beschreibung, der Zeichnungen und der beigefügten Ansprüche ohne weiteres verständlich.
  • Beispiel 1
  • Eine Verabreichungsvorrichtung, die als Abgabevorrichtung für die gesteuerte Freisetzung von Lysocellin konzipiert ist, wird wie folgt hergestellt: zunächst gibt man 85 g Lysocellin durch ein Sieb der Maschenweite 40 mesh. Anschließend gibt man 14,75 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5.000.000 durch ein 40 mesh-Sieb. Das frisch gesiebte Lysocellin und das Polyethylenoxid werden gründlich mit 0,75 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.000 vermischt, so daß ein homogenes Gemisch entsteht. Dann gibt man diesem Gemisch unter ständigem Rühren langsam 30 ml denaturiertes wasserfreies Ethanol zu und vermischt alle Zutaten weitere 2 bis 3 min lang. Das frisch hergestellte Feuchtgranulat wird durch ein 20 mesh-Sieb gestrichen, bei Zimmertemperatur 16 h lang getrocknet und nochmals durch ein 20 mesh-Sieb gegeben, um eine Arzneimittelzusammensetzung herzustellen.
  • Anschließend wird die Arzneimittelzusammensetzung in zwei Portionen geteilt und zu zwei unterschiedlich geformten Tabletten oder Arzneimittelzusammensetzungen gepreßt. Für die eine Arzneitablette werden 7,06 g der Arzneimittelzusammensetzung mit einer hydraulischen Presse unter Verwendung eines flachen unteren Tablettierstempels und eines tiefen, konkaven oberen Tablettierstempels gepreßt. Die andere Tablette wird hergestellt, indem man 7,06 g der Arzneimittelzusammensetzung unter Verwendung eines flachen unteren und eines flachen oberen Tablettierstempels verpreßt.
  • Anschließend wird eine ausdehnfähige Zusammensetzung hergestellt, indem man die folgenden Bestandteile getrennt durch ein 40 mesh-Sieb gibt: 84,7 g Natriumcarboxymethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 700.000, 9,4 g Hydroxypropylcellulose mit einem Molekulargewicht von 60.000, 4,7 g Natriumchlorid und 1,0 g Eisen(III-)oxid. Die genannten Bestandteile werden gründlich zu einer homogenen Masse vermischt. Dann gibt man unter fortgesetztem Rühren langsam 40 ml denaturierten Alcohol hinzu und setzt das Mischen noch 2 bis 3 min lang fort. Das Feuchtgranulat wird durch ein 20 mesh-Sieb gestrichen, bei Zimmertemperatur 16 h lang getrocknet und dann nochmals durch ein 20 mesh-Sieb gegeben. Zuletzt gibt man dem Granulat 0,2 g Magnesiumstearat hinzu und mischt alle Bestandteile 3 bis 4 min in einer Walzenmühle. Die ausdehnfähige Zusammensetzung wird zu einer Tablette geformt, indem man 5,2 g der Zusammensetzung in einer hydraulischen Presse unter Verwendung eines flachen oberen und eines flachen unteren Tablettierstempels verpreßt.
  • Anschließend wird ein die Wandung bildendes napfförmiges Element wie folgt hergestellt: man vermischt zunächst 76 g Celluloseacetatbutyrat mit einem Butyrylgehalt von 37% und einem Acetylgehalt von 13%, 15 g Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von 400 und 9 g Triethylcitrat zu einer homogenen Masse. Dann stellt man im Spritzgußverfahren aus 10,5 g dieser Mischung eine semipermeable napfförmige Wandung mit einer durchschnittlichen Wanddicke von 65 mil her.
  • Die Abgabevorrichtung wird wie folgt zusammengefügt: zunächst wird eine Austrittsöffnung von 7,6 mm (300 mil) am konkaven Ende des semipermeablen Napfes gebohrt. Die als erstes beschriebene Arzneimitteltablette wird dann in den semipermeablen Napf eingelegt, so daß ihre konvexe Oberseite in das konkave Ende des Napfes paßt. Anschließend wird die als zweites beschriebene Arzneimitteltablette in den Napf eingelegt, so daß sie an der flachen Seite der zuerst eingelegten Arzneimitteltablette anliegt. Dann wird die ausdehnfähige Tablette so eingelegt, daß sie an der zweiten Arzneimitteltablette anliegt. Als nächstes wird ein 64 g schweres eisernes Beschwerungselement in den Napf eingelegt, so daß seine flache Seite an der ausdehnfähigen Tablette anliegt. Zuletzt wird die Wandung geschlossen, indem man sie an der Endöffnung erhitzt, über dem Beschwerungselement zusammendrückt und auf Zimmertemperatur abkühlen läßt.
  • Gemäß diesem Beispiel hergestellte Abgabevorrichtungen wurden in den Pansen einer Kuh mit künstlicher Fistel eingebracht. Die Abgabevorrichtungen wurden in unterschiedlichen Zeitabständen aus dem Pansen entfernt, um die pro Zeiteinheit freigesetzte Lysocellinmenge zu messen. Die beigefügte Figur 11 zeigt eine gesteuerte und kontinuierliche Lysocellinfreisetzung mit einer Geschwindigkeit von 85 mg/Tag über einen Zeitraum von 126 Tagen. Die Vierecke in der Figur geben die kumulierte Menge freigesetzten Lysocellins (g) nach unterschiedlichen Zeiträumen (Tage) an. Es wurden sieben Abgabevorrichtungen getestet.
  • Beispiel 2
  • Eine Abgabevorrichtung, die sich in Größe und Form zur gesteuerten Freisetzung von Lysocellin eignet, wird gemäß dem Verfahren in Beispiel 1 hergestellt, wobei die zuvor beschriebenen Bedingungen gelten, mit der Ausnahme, daß bei diesem Beispiel die das Lysocellin enthaltende Arzneimittelzusammensetzung in Form einer einzigen Zusammensetzung vorliegt. Diese einzige Zusammensetzung wiegt 14,12 g und besteht aus Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5.000.000, einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200 und dem Ionophoren Lysocellin.
  • Beispiel 3
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 1 wird eine Abgabevorrichtung zur Verabreichung von zwei unterschiedlichen Carboxyl-Ionophoren, Monensin und Lasalocid, zur Steigerung der Futterverwertung bei Wiederkäuern hergestellt. Bei diesem Beispiel enthält die Abgabevorrichtung zwei Ionophorenzusammensetzungen, wobei jede Zusammensetzung einen anderen Ionophoren enthält. Eine erste Zusammensetzung, die der Austrittsöffnung am nächsten liegt, enthält Monensin-Natrium, Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5.000.000 und Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200. Die zweite Zusammensetzung steht in unmittelbarem Kontakt mit der ersten Zusammensetzung. Die zweite Zusammensetzung enthält Lasalocid, Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 3.000.000 und Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 22.000. Ansonsten entspricht die Abgabevorrichtung der in Beispiel 1. Durch die Verwendung von zwei verschiedenen Ionophoren, die in den Pansen abgegeben werden, wird eine maximale Futterausnutzung gewährleistet. Die Abgabevorrichtung kann so ausgebildet sein, daß sie die erste Ionophorenzusammensetzung über einen Zeitraum von 50 bis 60 Tagen, und anschließend die zweite Zusammensetzung über einen Zeitraum von 50 bis 60 Tagen abgibt.
  • Beispiel 4
  • Eine Abgabevorrichtung zur gleichzeitigen Verabreichung von zwei Ionophoren, Narasin und Tetronasin, wird wie folgt hergestellt: zunächst vermischt man 40 g Narasin und 40 g Tetronasin zu einer homogenen Masse. Dann vermischt man 14,75 g eines Carboxyvinylpolymers der Acrylsäure, leicht vernetzt mit einem Sucrose-Polyallylether und mit einem Molekulargewicht von 3.000.000, mit den Ionophoren und streicht die Mischung durch ein rostfreies Sieb der Maschenweite 40 mesh. Die frisch zubereitete Mischung wird anschließend gründlich mit 1,25 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 22.000 vermischt und die Mischung nochmals wie beschrieben durchgesiebt. Anschließend werden alle gesiebten Bestandteile in die Schüssel eines herkömmlichen Mischgerätes gegeben und die Bestandteile 15 bis 20 min lang trocken gemischt, um eine homogene Mischung herzustellen. Dann stellt man aus 20 ml Ethanol und 20 ml Isopropylalcohol eine Granulierflüssigkeit her und gibt sie wie im folgenden beschrieben in das Mischgefäß: zunächst werden 10 ml unter ständigem Rühren in die Schüssel gesprüht, anschließend gibt man langsam 30 ml der Granulierflüssigkeit in die Schüssel und mischt die feuchte Masse weitere 15 bis 20 min lang. Das Feuchtgranulat wird dann durch ein 16 mesh-Sieb gestrichen und bei Zimmertemperatur 24 h lang getrocknet. Anschließend gibt man 2 g Magnesiumstearat zum getrockneten Granulat und verarbeitet die Bestandteile 10 bis 15 min in einer herkömmlichen Zweiwalzenmühle.
  • Anschließend wird eine ausdehnfähige Zusammensetzung wie folgt hergestellt: man siebt 85 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5.000.000 durch ein 40 mesh-Sieb, und anschließend 36 g Natriumchlorid durch ein 40 mesh-Sieb. Diese Bestandteile werden in ein Mischgefäß gegeben und 10 bis 15 min lang vermischt. Anschließend stellt man eine Granulierflüssigkeit her, indem man 175 ml Methanol und 75 ml Isopropylalcohol vermischt. Die Granulierflüssigkeit wird in zwei Schritten in das Mischgefäß gegeben.
  • Zunächst sprüht man 75 ml der Granulierflüssigkeit unter ständigem Mischen in das Gefäß und gibt dann langsam 175 ml der Granulierflüssigkeit in das Gefäß und vermischt das feuchte Gemisch 15 bis 20 min lang zu einer homogenen Masse. Anschließend wird das feuchte Gemisch durch ein 16 mesh-Sieb gestrichen, auf einem Blech aus rostfreiem Stahl verteilt und bei Zimmertemperatur bei 22,5ºC 16 h lang getrocknet. Die getrocknete Mischung wird durch ein 16 mesh-Sieb gesiebt und dann mit 3 g Stearinsäure in einer Zweiwalzenmühle 20 bis 30 min lang gemahlen.
  • Als nächstes stellt man mehrere Arzneimittelschichtkerne her, indem man die zwei Zusammensetzungen mit einer Stokes - Schichtpresse verpreßt. Die den Ionophoren enthaltende Zusammensetzung wird in den Hohlraum der Presse eingefüllt und zu einer Feststoffschicht verpreßt. Dann wird die das ausdehnfähige hydrophile Hydrogel und den osmotischen gelösten Stoff enthaltende Zusammensetzung über der gepreßten Schicht in den Hohlraum gefüllt und zu einer Feststoffschicht verpreßt, so daß ein zweischichtiger, ausdehnfähiger und Ionophoren enthaltender Kern gebildet wird.
  • Anschließend wird dieser Kern an ein Beschwerungselement, das in eine längliche Form eingelegt wurde, angelegt. Die ausdehnfähige Schicht steht dabei in Kontakt mit dem Beschwerungselement. Das Beschwerungselement besteht aus zerbrechlichem rostfreiem Stahl mit einer Dichte von 7,5 g/cm³. Der Innenumfang der Form ist geringfügig größer als der Umfang der Anordnung aus Kern und Beschwerungselement. Der zwischen der Innenseite der Form und der Anordnung liegende Raum wird mit einer semipermeablen Zusammensetzung gefüllt. Beim Trocknen bildet die semipermeable Zusammensetzung eine dünne semipermeable Wandung um die Schichtanordnung. Das mit der Wandung überzogene Schichtelement wird aus der Form entfernt und zusätzlich mit einer semipermeablen Zusammensetzung überzogen.
  • Die die semipermeable Wandung bildende Zusammensetzung besteht aus 90 g Celluloseacetatbutyrat mit einem Butyrylgehalt von 38% und 10 g Poly(ethylenglycol) 4000 in einer Lösung aus 2000 ml Methylenchlorid und 700 ml Methanol. Die Schichtanordnung wird mit der die semipermeable Wandung bildenden Zusammensetzung überzogen, bis die Schichtanordnung von der gewünschten Wandung umschlossen ist. Man verteilt dann die überzogenen Schichtanordnungen auf einer Trockenhorde und läßt das Lösungsmittel in einem Umluftofen bei 40ºC verdampfen. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird ein weiter Durchtrittskanal in die semipermeable Wandung geschnitten, der die Zusammensetzung, die die Ionophoren enthält, mit der äußeren Umgebung der Abgabevorrichtung verbindet. Die Abgabevorrichtung gibt die Ionophoren über einen Zeitraum von 130 Tagen hinweg ab.
  • Beispiel 5
  • Eine Abgabevorrichtung zur Verabreichung eines Ionophoren an Vieh wird gemäß den vorstehend beschriebenen Beispielen hergestellt. Bei diesem Beispiel hat die Abgabevorrichtung eine Länge von 75 mm und einen Durchmesser von 25 mm. Die Abgabevorrichtung enthält zwei Zusammensetzungen, die aneinanderliegend angeordnet sind und jeweils aus 6.000 mg eines Ionophoren, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die Lasalocid, Lysocellin, Septamycin, Nigericin, Dianemycin, Monensin und Salinomycin enthält, 1.054 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5.000.000, 162,50 mg Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200 und 125 mg Magnesiumstearat bestehen. Die Abgabevorrichtung enthält eine einzige ausdehnfähige Schicht, die in Kontakt mit dem Ionophorenzusammensetzungspaar steht. Die ausdehnfähige Zusammensetzung enthält 4.405 mg Natriumcarboxymethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 700.000, 490 mg Hydroxypropylcellulose, 245 mg Natriumchlorid, 50 mg Eisen(III-)oxid und 15 mg Magnesiumstearat. Die Vorrichtung hatte ein Beschwerungselement aus Eisen mit einem Gewicht von 64.000 mg, eine geschwindigkeitssteuernde Cellulosewandung mit einem Gewicht von 10.500 mg und eine Austrittsöffnung mit einem Durchmesser von 10,2 mm (400 mil).
  • Beispiel 6
  • Eine Abgabevorrichtung zur gesteuerten Freisetzung eines Ionophoren im Verdauungstrakt eines Tieres wird wie folgt hergestellt: zunächst siebt man 57 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 1,3 kg Celluloseacetatbutyrat mit einem Butyrylgehalt von 38% und vermischt diese Bestandteile dann im Mischgefäß eines großen Hobart -Mischers mit 2,2 g Citroflex -2-Triethylcitrat und 0,3 kg Polyethylenglycol 400. Nach 20-minütigem Mischen wird das Gemisch in den Zuführtrichter eines Van Dorn-Spritzgußgerätes umgefüllt, das mit einer geeigneten Form ausgestattet ist, um einen 7,5 g schweren Cellulosenapf mit den ungefähren Abmessungen 6,3 cm hoch, 2,1 cm breit, Wanddicke 0,13 cm herzustellen.
  • Anschließend verpreßt man 4,0 g eines hydrophilen ausdehnfähigen Elements, das aus Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumchlorid im Verhältnis 70:30 besteht, und dem 1% Magnesiumstearat als Schmierstoff zugesetzt ist, in einer Carver - Laborpresse, die mit einer Tablettierform ausgestattet ist, mit einer Kraft von 10.000 lbs und legt das Element in den Napf ein.
  • Als nächstes wird eine Ionophorenzusammensetzung aus 10 g eines Ionophoren, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die Lonomycin, Lenotemycin, Etheromycin, Isolasalocid, Laidomycin- Natriumsalz, Semduramicin und Alborixin-Kaliumsalz enthält, 2,1 g Poly(ethylenoxid) mit einem Molekulargewicht von 3.500.000, 0,325 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200 und 0,5 g Magnesiumstearat zu einer Feststofftablette verpreßt, die in den Napf eingelegt wird, so daß sie am ausdehnfähigen Element anliegt.
  • Dann wird ein Beschwerungselement aus Eisen mit vier Durchtrittskanälen von 1,27 mm (50 mil), das zum einen dazu beitragen soll, die Abgabevorrichtung im Pansen eines Tieres zurückzuhalten, und zum anderen aufgrund seiner Vielzahl von Durchtrittskanälen den Fluidfluß reguliert, am offenen Ende der Abgabevorrichtung in diese eingeführt und an der Ionophorenzusammensetzung angelegt. Der überstehende Rand des Napfes wird mit einer Heißluftpistole, die 600ºF heiße Luft liefern kann, erhitzt, bis er weich wird, und über dem Beschwerungselement zusammengedrückt, um so die Abgabevorrichtung zu bilden.
  • Verfahren zur Anwendung der Erfindung
  • Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Freisetzung eines nützlichen Ionophoren mit gesteuerter Geschwindigkeit im Pansen eines Wiederkäuers. Bei diesem Verfahren wird eine Abgabevorrichtung in eine Boluspistole mit einer Ausstoßvorrichtung eingelegt, die Pistole über den Zungengrund hinaus in das Maul des Tieres eingeführt, und die Abgabevorrichtung sanft ausgestoßen, indem auf einen Ausstoßkolben in der Pistole Druck ausgeübt wird, so daß die Abgabevorrichtung in den Pansen befördert wird. Insbesondere umfaßt das Verfahren die folgenden Schritte: (A) Einbringen einer Abgabevorrichtung in den Pansen eines Wiederkäuers, wobei die Abgabevorrichtung umfaßt: (1) eine Wandung, die mindestens zum Teil aus einer semipermeablen Polymerzusammensetzung besteht, die für den Durchtritt von Fluid durchlässig und für den Durchtritt eines Ionophoren im wesentlichen undurchlässig ist, wobei die Wandung umschließt: (2) einen inneren Hohlraum, der eine Schicht enthält, die einen nützlichen Ionophoren und einen pharmazeutisch geeigneten Träger für den Ionophoren enthält, (3) eine Schicht einer ausdehnfähigen hydrophilen Polymerzusammensetzung im Hohlraum, (4) ein Beschwerungselement im Hohlraum, um die Abgabevorrichtung über einen längeren Zeitraum hinweg im Pansen zurückzuhalten, und mindestens einen Durchtrittskanal in der Wandung, der mit der den Ionophoren und den Träger enthaltenden Zusammensetzung in Verbindung steht; (B) Aufnahme von Fluid durch die semipermeable Wandung mit einer Geschwindigkeit, die von der Permeabilität der Wandung und dem osmotischen Druckgradienten an der Wandung bestimmt ist, wobei das Fluid mit der den Ionophoren enthaltenden Zusammensetzung in Berührung kommt und eine abgebbare Zusammensetzung bildet, und wobei das Fluid mit der ausdehnfähigen Zusammensetzung in Berührung kommt und bewirkt, daß sich die ausdehnfähige Zusammensetzung ausdehnt und gegen die Ionophorenzusammensetzung drückt; und (C) Abgeben der nützlichen Ionophorenzusammensetzung aus dem Hohlraum, dadurch, daß sich die ausdehnfähige Zusammensetzung kontinuierlich gegen die Ionophorenzusammensetzung ausdehnt und bewirkt, daß der Ionophor über einen längeren Zeitraum hinweg in einer zur Erzielung einer nützlichen Wirkung geeigneten Menge mit gesteuerter Geschwindigkeit im Pansen freigesetzt wird.

Claims (18)

1. Abgabevorrichtung zur Verabreichung eines nützlichen Ionophoren an eine Fluid-Anwendungsumgebung, wobei die Abgabevorrichtung umfaßt:
(a) eine mindestens zum Teil semipermeable Wandung, die eine Innenkammer umschließt und bildet, wobei die Wandung für den Durchtritt eines in der Anwendungsumgebung vorhandenen Fluids durchlässig ist,
(b) eine nützliche Ionophorenzusammensetzung in der Kammer, die mit Fluid, das bei der Anwendung durch die Wandung in die Kammer eintritt, eine abgebbare Zusammensetzung bildet,
(c) eine Vorrichtung in der Kammer, die Fluid aus der Anwendungsumgebung durch die Wandung hindurch durch Osmose aufnimmt und immer mehr Raum in der Kammer beansprucht,
(d) eine Vorrichtung in der Kammer, die die äußere Umgebung der Vorrichtung mit der Kammer verbindet, um die nützliche Ionophorenzusammensetzung allmählich an die Anwendungsumgebung abzugeben, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungsvorrichtung ein weiter Durchtrittskanal in der Wandung ist, dessen Oberfläche so gewählt ist, daß die Freisetzung der nützlichen Ionophorenzusammensetzung durch osmotisches Pumpen möglichst groß und die Ionophorenfreisetzung durch Diffusion möglichst gering ist, um so die durch mechanische Agitation bedingte Freisetzung zu vermindern und eine Verabreichung des Ionophoren in einer im wesentlichen gesteuerten Dosisrate zu gewährleisten.
2. Abgabevorrichtung zur Verabreichung eines nützlichen Ionophoren an eine Fluid-Anwendungsumgebung, wobei die Abgabevorrichtung umfaßt:
(a) eine mindestens zum Teil semipermeable Wandung, die eine Innenkammer umschließt und bildet, wobei die Wandung für den Durchtritt eines in der Anwendungsumgebung vorhandenen Fluids durchlässig ist,
(b) eine nützliche Ionophorenzusammensetzung in der Kammer, die mit Fluid, das bei der Anwendung durch die Wandung in die Kammer eintritt, eine abgebbare Zusammensetzung bildet,
(c) eine Vorrichtung in der Kammer, die Fluid aus der Anwendungsumgebung durch die Wandung hindurch durch Osmose aufnimmt und immer mehr Raum in der Kammer beansprucht,
(d) eine Vorrichtung in der Kammer, die die äußere Umgebung der Vorrichtung mit der Kammer verbindet, um die nützliche Ionophorenzusammensetzung allmählich an die Anwendungsumgebung abzugeben, dadurch gekennzeichnet, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit des Ionophoren aus der Vorrichtung durch die folgende Formel ausgedrückt wird:
[dm/dt]t = [dm/dt]&sub0; + [dm/dt]d
wobei [dm/dt]t die Gesamtfreisetzungsgeschwindigkeit des Ionophoren, [dm/dt)&sub0; die Freisetzungsgeschwindigkeit des nützlichen Wirkstoffes aufgrund der osmotischen Pumpwirkung und [dm/dt]d die Freisetzungsgeschwindigkeit des nützlichen Ionophoren aufgrund der Diffusion ist, und wobei [dm/dt]d nicht größer ist als 33% von [dm/dt]t.
3. Abgabevorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
[dm/dt]d = [D.Sep.Cs/h].L
wobei
D der Diffusionskoeffizient des nützlichen Ionophoren im Fluid,
Sep die Oberfläche des weiten Durchtrittskanals,
h die Dicke der Diffusionsschicht,
Cs die Löslichkeit der nützlichen Ionophorenzusammensetzung im Fluid und
L der Prozentanteil des in der Zusammensetzung enthaltenen Ionophoren ist,
und wobei Sep so gewählt ist, daß die Geschwindigkeit der Ionophorenfreisetzung aufgrund der Diffusion im Bereich von 3% bis 33% der Gesamtfreisetzungsgeschwindigkeit des Ionophoren liegt.
4 Abgabevorrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Hauptfaktoren, die [dm/dt]d beeinflussen,
(1) Sep und
(2) Cs
sind, wobei gilt, daß Cs für einen bestimmten Ionophoren jeweils konstant ist, so daß [dm/dt]d hauptsächlich durch Sep beeinflußt wird, und wobei Sep so gewählt ist, daß [dm/dt]d möglichst klein und [dm/dt]&sub0; möglichst groß ist.
5. Abgabevorrichtung nach Anspruch 2, Anspruch 3 oder An- spruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
[dm/dt]&sub0; = [k/h].Ap.Δπ.pd.L
wobei
pd die Dichte der Ionophorenzusammensetzung,
L der Prozentanteil des Ionophoren in der Zusammensetzung,
k die Permeabilität der Wandung für das Fluid bei 40ºC,
h die Dicke der Wandung,
Ap die Oberfläche der Fluidaufnahmevorrichtung, die mit der Wandung in Kontakt steht, und
Δπ der Fluidaufnahmedruck ist,
und wobei bei der Anwendung Ap.Δπ im wesentlichen konstant bleibt.
6. Abgabevorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Ionophor Lysocellin ist und der Durchmesser des weiten Durchtrittskanals 50 mil (1,27 mm) bis 400 mil (10,2 mm) beträgt.
7. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Ionophor ausgewählt ist aus Lonomycin, Lenotemycin, Etheromycin, Isolasalocid, Laidlomycin, Tetronasin, Semduramicin und Alborixin.
8. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Ionophor ausgewählt ist aus Lasalocid, Septamycin, Nigericin, Dianemycin, Monensin und Salinomycin.
9. Abgabevorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Abgabevorrichtung den Ionophoren über einen Zeitraum von 180 Tagen freisetzt.
10. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die ferner eine weitere Zusammensetzung (16) im Hohlraum enthält, die neben der ersten Zusammensetzung angeordnet ist und einen Ionophoren (18) und einen pharmazeutisch geeigneten Träger (20) enthält.
11. Abgabevorrichtung nach Anspruch 10, wobei der Ionophor (18) in der zweiten Zusammensetzung (16) Lysocellin ist.
12. Abgabevorrichtung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, wobei die erste Zusammensetzung (15) und die zweite Zusammensetzung (16) denselben Ionophoren enthalten.
13. Abgabevorrichtung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, wobei die erste Zusammensetzung (15) und die zweite Zusammensetzung (16) voneinander verschiedene Ionophoren enthalten.
14. Abgabevorrichtung nach Anspruch 10, Anspruch 11, Anspruch 12 oder Anspruch 13, wobei die Abgabevorrichtung den Ionophoren über einen Zeitraum von 200 Tagen hinweg abgibt.
15. Abgabevorrichtung nach Anspruch 10, wobei der Ionophor (17) in der ersten Zusammensetzung (15) ausgewählt ist aus Valinomycin, Enniactin, Monoactin, Nonactin, Dinactin, Trinactin, Virginiamycin, Tetronasin, Semduramicin, Monensin, Monensin-Natrium, Nigericin, Narasin und Salinomycin.
16. Abgabevorrichtung nach Anspruch 10, wobei der Ionophor (17) in der ersten Zusammensetzung (15) ausgewählt ist aus Isolasalocid, Lasalocid, Lysocellin, Septamycin, Laidomycin, Lonomycin, Lenotomycin, Grisorixin, Alborixin, Etheromycin, Azolmycin und Natriumlysocellin.
17. Abgabevorrichtung nach Anspruch 10, Anspruch 15 oder Anspruch 16, wobei der Ionophor (18) in der zweiten Zusammensetzung (16) ausgewählt ist aus Valinomycin, Enniactin, Monoactin, Nonactin, Dinactin, Trinactin, Virginiamycin, Tetronasin, Semduramicin, Monensin, Monensin- Natrium, Nigericin, Narasin und Salinomycin.
18. Abgabevorrichtung nach Anspruch 10, Anspruch 15 oder Anspruch 16, wobei der Ionophor (18) in der zweiten Zusammensetzung (16) ausgewählt ist aus Isolasalocid, Lasalocid, Lysocellin, Septamycin, Laidlomycin, Lonomycin, Lenotomycin, Grisorixin, Alborixin, Etheromycin, Azolomycin und Natriumlysocellin.
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