DE3880009T2

DE3880009T2 - Dispenser mit einer beweglichen matrix mit feststoffeigenschaften.

Info

Publication number: DE3880009T2
Application number: DE8888301478T
Authority: DE
Inventors: Richard Cortese; James B Eckenhoff; Felix Theeuwes; Patrick S L Wong
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1987-05-27
Filing date: 1988-02-22
Publication date: 1993-07-15
Anticipated expiration: 2008-02-23
Also published as: US4892778A; KR950003920B1; EP0293066A3; DE3880009D1; JP2683359B2; AU1162588A; KR880013586A; EP0293066A2; AU619454B2; CA1331440C; EP0293066B1; GR3007577T3; ZA881449B; JPS63297319A; ES2039614T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen sowohl neuen als auch nützlichen Dispenser. Die Erfindung betrifft insbesondere einen Dispenser, der eine semipermeable Wandung umfaßt, die einen Hohlraum oder Lumen umgibt und/oder definiert oder wenigstens teilweise umgibt und/oder definiert, wobei der Hohlraum (das Lumen) eine bewegliche Matrix mit Feststoff- Eigenschaften umfaßt und ein nützliches Mittel enthält. Das Lumen enthält auch ein expandierbares Druckteil zum Verdrängen der verdrängbaren Matrix aus dem Dispenser. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform umfaßt der Dispenser ein Mundloch mit einer Öffnung, die im wesentlichen gleich der Querschnittsfläche des Lumens ist, zur Abgabe der das Arzneimittel umfassenden verdrängbaren Matrix an die Anwendungsumgebung.
Dispenser zur Abgabe eines nützlichen Mittels an die Anwendungsumgebung sind aus dem Stand der Technik bekannt. Beispielsweise offenbart das US-Patent 3,995,632 einen Dispenser, der eine gesättigte Lösung von Magnesiumsulfat umfaßt, die gegen eine geschmolzene Zubereitung drückt. Die geschmolzene Zubereitung wird durch eine Durchtrittsöffnung aus dem Dispenser herausgequetscht.
In dem US-Patent 4,251,506 wird eine Anordnung offenbart, die aus einer Zubereitung mit kontrollierter Freisetzungsgeschwindigkeit zur Verabreichung eines therapeutisch wirksamen Mittels an einen Wiederkäuer besteht. Das Patent offenbart im einzelnen eine Feder zum Herausdrücken einer Zubereitung aus dem Dispenser. Die Verwendung einer Feder als treibende Kraft beschränkt die praktische Anwendung der Anordnung, da die treibende Kraft einer Feder mit dem Abstand, über den die Feder wirkt, kleiner wird. Bei dieser Anordnung sinkt die Abgabegeschwindigkeit eines Arzneimittels über die Zeit in dem Maße, wie die Feder länger und gleichzeitig schwächer wird. Die Abgabegeschwindigkeit wird auch durch die Natur der Zubereitung und ihre Wechselwirkung mit Flüssigkeit an der Grenzfläche mit der Anwendungsumgebung beeinflußt. Die Grenzfläche übt eine äußere mechanische Kraft aus, die die Freisetzung des Arzneimittels über die Umgebung und nicht mittels der Anordnung regelt.
Ein weiterer Dispenser ist in dem US-Patent 4,327,725 (Cortese und Theeuwes) offenbart. Der in diesem Patent offenbarte Dispenser umfaßt ein Hydrogel, das eine wäßrige Formulierung aus dem Dispenser durch eine Durchtrittsöffnung drückt.
In dem US-Patent 4,350,271 (Eckenhoff) ist ein Dispenser offenbart, der eine in Wasser quellbare Zubereitung umfaßt. Diese drückt eine lipophile Flüssigkeit aus dem Dispenser.
Das US-Patent 4,612,008 (Wong, Barclay, Deters und Theeuwes) offenbart einen Dispenser, in dem ein sich ausdehnendes Polymer eine Arzneimittel-Formulierung aus dem Dispenser herausdrückt, die eine wäßrige, osmotisch aktive Lösung umfaßt.
Ein weiterer Dispenser ist in dem US-Patent 4,595,583 (Eckenhoff, Cortese und Landrau) offenbart. Der in diesem Patent offenbarte Dispenser umfaßt ein sich ausdehnendes wäßriges aktiviertes Osmopolymer, das eine auf Wärme reagierende Zubereitung durch eine Austrittsöffnung aus dem Dispenser herausdrückt.
Die Dispenser des oben vorgestellten Standes der Technik stellen einen hervorragenden und bahnbrechenden Fortschritt im technischen Bereich der Dispenser dar. Sie sind darüber hinaus nützlich für die Abgabe zahlloser nützlicher Mittel an eine Anwendungsumgebung. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde unerwarteterweise gefunden, daß ein Dispenser bereitgestellt werden kann, der eine neue und nicht offensichtliche Abgabe-Einrichtung umfaßt, die bis heute für die Abgabe eines nützlichen Mittels an eine Anwendungsumgebung unbekannt war. Es wurde also nun gefunden, daß ein Dispenser bereitgestellt werden kann, der eine Einrichtung zur Abgabe eines im biologischen Bereich Wirkung entfaltenden, nützlichen Mittels in im wesentlichen in festem Zustand formulierter Form mit kinetisch geregelter Geschwindigkeit umfaßt, die im wesentlich gleich der kinetischen Freisetzungsgeschwindigkeit aus dem Dispenser ist. Der Dispenser macht dadurch für einen Rezeptor für ein nützliches Mittel die geregelte und konstant über einen längeren Zeitraum erfolgende Abgabe eines nützlichen Mittels gemäß einem vorgewählten, optimalen Einbauprogramm für die Präsentation eines nützlichen Mittels verfügbar.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Dispenser zur Verabreichung der Formulierung eines nützlichen Mittels an die Anwendungsumgebung bereitgestellt, wobei der Dispenser umfaßt:
(a) eine Wandung, die ein Lumen umgibt und definiert, wobei die Wandung wenigstens teilweise eine semipermeable Zubereitung umfaßt, die für den Durchtritt von Flüssigkeit durchlässig ist und für den Durchtritt eines nützlichen Mittels im wesentlichen undurchlässig ist;
(b) ein nützliches Mittel in dem Lumen;
(c) Trägermittel in dem Lumen zur Verabreichung des nützlichen Mittels an die Anwendungsumgebung, wobei das Mittel im wesentlichen seine physikalischen und chemischen Eigenschaften unversehrt beibehält, während es in dem Lumen des Dispensers ist, und wobei das Mittel im wesentlichen in der Anwendungsumgebung nicht schmelzbar ist;
(d) ein Raum verbrauchendes Mittel zum Einnehmen eines größer werdenden Raums in dem Lumen, um das Trägermittel zur Verabreichung eines nützlichen Mittels aus dem Dispenser zu drücken; und
(e) eine Abgabeöffnung mit einer Größe des Querschnitts, die im wesentlichen gleich der Größe des Querschnitts des Lumens ist, zur Kommunikation zwischen dem Trägermittel zur Verabreichung des nützlichen Mittels und der Anwendungsumgebung.
Dementsprechend ist es im Hinblick auf die oben gegebene Darstellung eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Dispenser bereitzustellen, der eine neue Einrichtung für die geregelte Abgabe eines nützlichen Mittels mit einer Geschwindigkeit umfaßt, die im wesentlichen equivalent der durch den Dispenser geregelten Freisetzungsgeschwindigkeit aus dem Dispenser über die Zeit ist.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, einen Dispenser bereitzustellen, der ein nützliches Mittel in festem Zustand abgibt, das mit einer kontrollierten Geschwindigkeit in einer flüssigen Anwendungsumgebung erodiert, sobald es aus dem Dispenser abgegeben wurde.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, einen Dispenser bereitzustellen, der ein nützliches Mittel in einem im festen Zustand befindlichen Träger abgibt, das aus dem Träger mit einer geregelten Geschwindigkeit in eine flüssige Anwendungsumgebung diffundiert, sobald der Träger mit bestimmter Geschwindigkeit aus dem Dispenser verdrängt wird.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, einen Dispenser bereitzustellen, der einen Träger in im wesentlichen fester, therapeutisch annehmbarer Form umfaßt, der ein nützliches Mittel enthält, das aus dem Träger in einer flüssigen Anwendungsumgebung ausgelaugt wird, sobald der Träger mit bestimmter Geschwindigkeit aus dem Dispenser verdrängt wird.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, einen Dispenser bereitzustellen, der einen Träger umfaßt, der aus der aus festen und halbfesten Trägern bestehenden Gruppe gewählt ist, welcher ein nützliches Mittel umfaßt, das aus dem Träger durch osmotisches Sprengen in eine flüssige Anwendungsumgebung über die Zeit abgegeben wird.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, einen Dispenser bereitzustellen, der ein Arzneimittel umfaßt, das in einem erodierbaren festen oder halbfesten Träger löslich oder unlöslich ist und daraus durch Erosion des Trägers freigesetzt wird.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, einen Dispenser mit hoher Arzneistoff- Beladung bereitzustellen, der in sich abgeschlossen, selbstanlaufend und selbstgetrieben in einer flüssigen Anwendungsumgebung ist.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, einen Dispenser bereitzustellen, der leicht herzustellen ist, ökonomisch herzustellen ist und zur Abgabe eines nützlichen Mittels an ein warmblütiges Tier mit einer über die Zeit geregelten Geschwindigkeit verwendet werden kann.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, einen Dispenser bereitzustellen, der eine innere Kapsel-Anordnung umfaßt, die es leichter macht, den Dispenser mit verringerten Kosten herzustellen, und es dadurch ermöglicht, die Nützlichkeit des Dispensers auf die Behandlung von Menschen und Haustieren auszudehnen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, einen Dispenser bereitzustellen, der ein inneres Lumen umfaßt, das einen Träger enthält, der ein kontinuierliches, nicht unterbrochenes lineares Teil umfaßt, das zur Achse des Lumens symmetrisch ist, und wobei der Träger mit kontinuierlicher, nicht unterbrochener Geschwindigkeit über die Zeit aus dem Lumen verdrängt wird.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, einen Dispenser bereitzustellen, der eine Wandung umfaßt, die ein Lumen umgibt, wobei in der Wandung eine Mundöffnung mit einer Öffnung vorliegt, die im wesentlichen gleich der Querschnittsfläche des Lumens ist, und wobei das Lumen in einem kontinuierlichen Teil untergebracht ist, das durch die Mundöffnung herausgedrückt wird, um ein nützliches Mittel an eine Anwendungsumgebung abzugeben, wodurch eine feste Formulierung aus bis zu 92 % eines nicht löslichen Arzneimittels in dem Träger ausgegeben und an die Anwendungsumgebung abgegeben werden kann.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, einen Dispenser bereitzustellen, der ein kapselartiges Lumen umfaßt, das ein kontinuierliches Teil, das sich der Länge des Lumens nach mit Ausnahme eines dehnbaren Austreibteils aus dem Lumen erstreckt, eine semipermeable Wandung, die die Kapsel umgibt, und eine Öffnung umfaßt, die im wesentlichen die gleichen Ausmaße wie das Lumen hat, zur Abgabe des Teils aus dem Dispenser.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, einen Dispenser bereitzustellen, der eine semipermeable Wandung umfaßt, die wenigstens in einem Teil ein inneres Lumen umgibt, wobei das Lumen einen Träger enthält, der anfänglich den größeren Teil des Lumens mit Ausnahme eines Austreibteils und gegebenenfalls eines Verdichters einnimmt, wobei der Dispenser ein nützliches Mittel durch die gemeinsame physikalisch-chemische Aktion des Austreibteils abgibt und dadurch den verdrängbaren Träger durch eine Öffnung in der Wandung in die Anwendungsumgebung drückt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, einen Dispenser bereitzustellen, der ein dichtes Teil umfaßt, um den Dispenser für eine Zeit im Pansen zu halten, wobei der Dispenser eine vollständige pharmazeutische Dosierung nach einem bestimmten Dosierungsplan über eine längere Zeitdauer verabreicht und die Verwendung des Dispensers ein Eingreifen nur für die Initiierung des Dosierungsplans erfordert.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, ein Verabreichungssystem bereitzustellen, das in Form eines Dispensers hergestellt ist, der einen Träger für ein Arzneimittel umfaßt, worin der Träger seinen physikalischen und chemischen Zustand während des Verbleibens in dem Dispenser beibehält und seinen physikalischen und/oder chemischen Zustand bei Verdrängung aus dem Dispenser in eine flüssige Anwendungsumgebung verändert.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Arzneimittel-Verabreichungssystem bereitzustellen, das ein nützliches Arzneimittel verabreichen kann, das in einem pharmazeutischen Träger enthalten ist, der seine Struktur in dem Verabreichungssystem beibehält und seine Struktur bei Abgabe in den Gastrointestinaltrakt verändert, wo der pharmazeutische Träger das Arzneimittel abgibt.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Arzneimittel-Verabreichungssystem bereitzustellen, das einen pharmazeutischen Träger umfaßt, der in Form einer abgebbaren Zubereitung vorliegt, die unschädlich ist und die bei Verdrängung aus dem Verabreichungssystem eine Irritation von Säuger-Gewebe und eine Wechselwirkung mit Säuger-Proteingewebe im wesentlichen vermeidet.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Verabreichungssystem bereitzustellen, das eine innere Kapsel umfaßt, die in wenigstens einem Träger aus der Gruppe hydrophile oder hydrophobe pharmazeutisch annehmbare Träger untergebracht ist, welche unlösliche bis lösliche Arzneimittel umfassen, wobei der Träger dann, wenn das Verabreichungssystem in Anwendung ist, in im wesentlichen intakter Form und in im wesentlichen unveränderter Form aus dem Verabreichungssystem herausgedrückt wird und seine physikalische Form bei Verdrängung aus dem Verabreichungssystem in einer Anwendungsumgebung ändert.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, eine Arzneimittel-Verabreichungseinrichtung zur Abgabe eines Arzneimittels an einen Wiederkäuer bereitzustellen, wobei das Verabreichungssystem ein inneres Lumen, das eine nicht schmelzbare und nicht wäßrige thermoplastische Zubereitung, ein Raum einnehmendes Teil und ein Dichte-Teil enthält und wobei die Zubereitung ein lösliches bis unlösliches nützliches Mittel umfaßt, das durch die thermoplastische Zubereitung abgegeben werden kann, nachdem die thermoplastische Zubereitung aus der Verabreichungseinrichtung ausgetreten ist.
Die Erfindung wird nachfolgend nur beispielhaft und unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben, die die Wege zeigen, um die Erfindung praktisch anzuwenden.
Die Zeichnungen sind nicht maßstabsgerecht gezeichnet, werden jedoch angegeben, um verschiedene Ausführungsformen der Erfindung zu veranschaulichen. Es zeigen:
- Figur 1 eine Ansicht eines Dispensers der bestimmt und hergestellt wurde zur oralen Verabreichung eines nützlichen Mittels an ein warmblütiges Tier;
- Figur 2 die geöffnete Ansicht des Dispensers nach Figur 1 entlang der vertikalen Länge des Dispensers zur Veranschaulichung der Struktur des Dispensers; der Dispenser umfaßt ein inneres Lumen, das einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, der bei der Temperatur des Tierkörpers nicht schmilzt, wobei der Träger ein kontinuierliches Teil umfaßt, das sich über den größeren Teil der Länge des Lumens erstreckt, und ein Raum einnehmendes Teil zum Herausdrücken des kontinuierlichen Trägers aus dem Lumen umfaßt;
- Figur 3 eine geöffnete Ansicht des Dispensers nach Figur 1, zusammengenommen mit Figur 2; Figur 3 zeigt den Dispenser in Funktion, wobei der Träger aus einer Zubereitung gebildet ist, die bei der Temperatur der tierischen Anwendungsumgebung thermisch stabil ist und aus dem Lumen herausgedrückt wird, sobald das Raum einnehmende Teil mehr Raum in dem Lumen einnimmt und gleichzeitig den kontinuierlichen Träger aus dem Lumen des Dispensers herausdrückt;
- Figur 4 eine geöffnete Ansicht, die zusammen mit Figur 3 eine semipermeable Wandung zeigt, die das Lumen umgibt, wobei der Dispenser in Funktion ist; der thermisch stabile Träger löst sich von dem Lumen, sobald er das Lumen verläßt und in die Anwendungsumgebung eintritt, wobei der Hauptteil des Trägers noch in dem Lumen des Dispensers enthalten ist;
- Figur 5 eine geöffnete Ansicht des Dispensers, die eine unterschiedliche Anordnung der inneren Struktur zeigt; die in Figur 5 dargestellte Ausführungsform umfaßt einen nicht schmelzbaren Träger, ein ein bestimmtes Volumen verbrauchendes Teil und ein dichtes Teil, um den Dispenser im Pansen eines Tiers zu halten;
- Figur 6 eine geöffnete Ansicht des Dispensers, die eine weitere Anordnung der inneren Struktur veranschaulicht, worin das Lumen einen Träger, der bei Körpertemperaturen eines Tieres nicht schmelzbar ist, ein Dichteteil zum Halten des Dispensers in einer Anwendungsumgebung, der dem Träger benachbart angeordnet ist, und ein Mittel zum Einnehmen von Raum in dem Lumen zum Herausdrücken des Trägers durch die Mundöffnung des Dispensers umfaßt;
- Figur 7 eine geöffnete Ansicht des Dispensers entlang der vertikalen Länge des Dispensers zur Veranschaulichung der inneren Struktur des Dispensers; dieser umfaßt eine Innenwandung, eine Außenwandung, einen Träger, der seine physikalische und chemische Natur innerhalb des Dispensers unverändert aufrechterhält, und ein Mittel zum Einnehmen von Raum in dem Lumen zum Herausdrücken des Trägers aus dem Dispenser;
- Figur 8 eine geöffnete Ansicht des Dispensers, zusammengenommen mit Figur 7; darin enthält der Dispenser zusätzlich ein Dichteteil zum Halten des Dispensers im Pansen eines Tieres;
- Figur 9 eine geöffnete Ansicht des Dispensers, die eine unterschiedliche Anordnung der Mittel zum Ausdehnen und Einnehmen von Raum veranschaulicht sowie ein Mittel zum Halten des Dispensers im Pansen eines Tieres über eine gewisse Zeit zeigt;
- Figur 10 einen Querschnitt eines Laminats, das durch die Erfindung bereitgestellt wird; das Laminat umfaßt einen erodierbaren Körper, der in unmittelbarem Kontakt mit einer dünnen Schicht ist, die ein Mittel zum Halten eines Dispensers im Pansen eines Wiederkäuers umfaßt;
- Figur 11 einen Querschnitt durch ein Laminat, das durch die Erfindung bereitgestellt wird; das Laminat umfaßt eine erodierbare dünne Schicht, die einer weiteren dünnen Schicht benachbart ist, die ein Teil umfaßt, das aus der aus Osmopolymer und osmotischem Mittel bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
- Figur 12 einen Querschnitt durch ein Laminat, das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird; das Laminat umfaßt eine erodierbare dünne Schicht in laminarer Anordnung mit einer weiteren dünnen Schicht, die ein Mittel zur Produktion eines Gases umfaßt;
- Figur 13 den für verschiedene unter osmotischem Druck treibende Teile gemessenen Ansaugdruck;
- Figur 14 das Volumen pro Zeiteinheit für eine Zahl von Zubereitungen;
- Figur 15 die Freisetzungsgeschwindigkeit (in mg/h) für verschiedene, unter osmotischem Druck arbeitende treibende Teile;
- Figur 16 das Volumen pro Zeiteinheit, aufgetragen gegen die Hydratation H für verschiedene, unter osmotischem Druck arbeitende treibende Teile bei Verwendung eines Carboxyvinyl-Polymers;
- Figur 17 das Volumen pro Zeiteinheit, aufgetragen gegen die Hydratation H für verschiedene unter osmotischem Druck arbeitende treibende Teile unter Verwendung einer unter osmotischem Druck treibenden Zubereitung aus einem Poly(oxyethylen) mit Natriumchlorid;
- Figur 18 die Freisetzungsgeschwindigkeit pro Zeiteinheit für eine treibende Zubereitung, die Carbopol , ein Carboxyvinyl-Polymer, und Natriumchlorid umfaßt; und
- Figuren 19 bis 24 die Freisetzungsgeschwindigkeit und kumulierte freigesetzte Menge für eine Reihe von Dispensern, die durch die Erfindung bereitgestellt werden.
In den Zeichnungen und in der Beschreibung werden gleiche Teile in verwandten Figuren durch gleiche Bezugsziffern identifiziert. Die früher in der Beschreibung und in der Beschreibung der Zeichnungen genannten Begriffe sowie deren Ausführungsformen werden später in der Beschreibung genauer dargestellt.
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die Zeichnungen genauer erläutert. Die Zeichnungen zeigen jedoch nur beispielhafte Ausführungsformen neuer und nützlicher Dispenser zur Abgabe eines nützlichen Mittels. Ein derartiges Beispiel eines Dispensers ist in Figur 1 dargestellt und wird durch die Bezugsziffer 10 gekennzeichnet. In Figur 1 umfaßt der Dispenser 10 einen Körper 11, der ein inneres Lumen umgibt und definiert, das in Figur 1 nicht zu sehen ist. Der Körper 11 ist aus einer Wandung 12 gebildet, die eine weite Mundöffnung 13 zur Abgabe des Inhalts des Dispensers 10 an eine Anwendungsumgebung definiert und umgibt.
Figur 2 ist eine offene Ansicht des Dispensers 10 zur Veranschaulichung der Struktur des Dispensers. Der Dispenser 10 aus Figur 2 umfaßt einen Körper 11, eine Wandung 12 und eine Mundöffnung 13. Die Wandung 12 umgibt ein inneres Lumen 14. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Wandung 12 als Ganzes oder wenigstens zum Teil eine eine semipermeable Wandung bildende Zubereitung, die im wesentlichen durchlässig für den Durchtritt einer äußeren Flüssigkeit ist und die im wesentlichen undurchlässig für den Durchtritt eines nützlichen Mittels oder anderer Bestandteile ist, die in dem Dispenser 10 enthalten sind. In einer anderen Ausführungsform kann die Wandung 12 eine semipermeable Zubereitung umfassen, und die Wandung 12 kann zum Teil eine davon verschiedene Zubereitung umfassen. Die Wandung 12 ist nicht toxisch und hält ihre physikalische und chemische Struktur unverändert aufrecht. Dies bedeutet, daß die Wandung 12 während der Abgabe-Lebensdauer des Dispensers 10 nicht erodiert.
Die Wandung 12 umgibt und definiert ein inneres Lumen 14. Das Lumen 14 enthält ein Trägermittel 15, das ein nützliches Mittel 16 umfaßt und das durch Punkte 16 wiedergegeben wird. Das Lumen 14 enthält auch ein Treibmittel 17, das in Schichtform vorliegt und in Kontakt mit dem Trägermittel 15 steht. Sowohl das Trägermittel 15 als auch das Treibmittel 17 weisen eine Form auf, die der inneren Form des Lumens 14 entspricht. Eine Durchtrittsöffnung 13, für die Zwecke der vorliegenden Erfindung auch als "Mundöffnung" bezeichnet, verbindet die Außenumgebung des Dispensers 10 mit dem Lumen 14. Eine Durchtrittsöffnung 13, die eine weite Mundöffnung in der Wandung 12 darstellt, weist einen Querschnitt auf, der im wesentlichen gleich den inneren Querschnitts-Abmessungen des Lumens 14 ist. In einer möglichen Ausführungsform, die nicht gezeigt ist, kann die Wandung 12 bei der Öffnung 13 eine leichte Krümmung nach innen aufweisen, um die Steuerung der Bewegung des Trägermittels 15 aus dem Lumen 14 zu unterstützen.
Figur 3 zeigt einen Dispenser 10, der sich in einer biologischen flüssigen Anwendungsumgebung in Aktion befindet. Der Dispenser 10 in Figur 3 umfaßt einen Körper 11, eine Wandung 12, eine Mundöffnung 13, ein Lumen 14, ein pharmazeutisch annehmbares Trägermittel 15, ein nützliches Mittel 16 in dem pharmazeutisch annehmbaren Trägermittel 15 sowie ein Raum verbrauchendes Mittel 17. Das pharmazeutisch annehmbare Trägermittel 15 behält seine Struktur innerhalb des Lumens 14. Das heißt, daß das Trägermittel 15 bei den Anwendungstemperaturen nicht schmelzbar ist, daß es in dem Lumen nicht erodiert und daß es nicht aufgeschlossen wird, sich nicht löst, nicht zerfällt oder nicht hydrolysiert wird, während der Träger 15 innerhalb des Lumens 14 ist. Das Raum verbrauchende Teil 17, das sich bei Anwendung innerhalb des Lumens 14 findet, absorbiert oder saugt durch die Wandung 12 wäßrige Flüssigkeit auf. Dadurch wird erreicht, daß das Raum verbrauchende Mittel 17 kontinuierlich einen zusätzlichen Raum im Lumen 14 einnimmt. Dieses Raumeinnehmen durch das Mittel 17 führt dazu, daß das Mittel 17 Druck auf den Träger 15 ausübt und ihn durch die Mundöffnung 13 drückt. Der Träger 15 tritt in die Anwendungsumgebung an der Grenzfläche 18 zwischen Träger und Umgebung ein.
Figur 4 zeigt, wie der Träger 15 das nützliche Mittel 16 an die Anwendungsumgebung an der Grenzfläche 18 abgibt. Der Träger 15 setzt in Gegenwart einer biologischen Flüssigkeit des wäßrigen Typs in der Anwendungsumgebung das nützliche Mittel 16 mit einer geregelten Geschwindigkeit frei. Dies geschieht durch Erosion, Auslaugen, osmotisches Aufsprengen oder Diffusion. Der Träger 15 erodiert unter biologischen Bedingungen in der Umgebung, wird zerkleinert, löst sich oder wird hydrolysiert, sobald er in die Umgebung eintritt. Dadurch wird der Umgebung kontinuierlich eine neue Oberfläche des Trägers 15 mit seinem nützlichen Mittel 16 geboten. Der Dispenser 10 gibt das nützliche Mittel 16 mit geregelter Geschwindigkeit durch die gemeinsame Aktion von Träger 15, freisetzendem Mittel 16 und Raum verbrauchendem Mittel 17 in dem Lumen 14 über die Zeit ab.
Figur 5 veranschaulicht einen Dispenser 10, der in dem Lumen 14 ein dichtes Teil 19 bzw. einen Verdichter umfaßt, der eine Komponente des Dispensers 10 ist, die wichtig für das Halten des Dispensers 10 über eine längere Zeitdauer im Pansen eines Tieres ist. In Figur 5 ist im Lumen 14 ein pharmazeutisches Trägermittel 15 in Schichtenanordnung in Kontakt mit einer Oberfläche eines Raum verbrauchenden Mittels 17 untergebracht, wobei das letztgenannte Mittel im Kontakt mit dem Verdichter 19 steht.
Figur 6 veranschaulicht eine weitere Ausführungsform eines Dispensers 10, wie er durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird. In Figur 6 ist der Dispenser 10 in geöffneter Ansicht zu sehen, wobei das Lumen 14 ein pharmazeutisch annehmbares Trägermittel 15 aufnimmt, das in Kontakt mit dem Verdichter 19 ist. Der Verdichter 19 steht in Kontakt mit einem Volumen verbrauchenden Mittel 20. In dieser Ausführungsform ist das Volumen verbrauchende Mittel 20 von der Mundöffnung 13 entfernt angeordnet. Die Gegenwart des Verdichters 19 in dem Dispenser 10 paßt den Dispenser 10 für eine Verwendung im Pansen an. Ein im Pansen gehaltener Dispenser 10 kann in einer Vielzahl von Größen und Formen zur Verabreichung eines nützlichen Mittels 16 an einen Wiederkäuer hergestellt werden. Eine gegenwärtig bevorzugte Form ist eine längliche oder Längsform wie beispielsweise eine zylinderartige Form oder eine kapselartige Form mit einer weiten Öffnung. Beispielsweise kann zur Verwendung bei Schafen der Dispenser 10 eine längliche Form aufweisen und einen Durchmesser von etwa 1,3 cm bis 2,5 cm (0,5 in bis 1 in) und eine Länge von etwa 1,3 cm bis 10 cm (0,5 in bis 4 in) aufweisen. Zur Verwendung bei Rindern umfaßt das Dispensersystem 10 einen Durchmesser von etwa 1,3 cm bis 3,8 cm (0,5 in bis 1,5 in) und eine Länge von etwa 2,5 cm bis 15 cm (1 in bis 6 in).
Figur 7 zeigt eine geöffnete Ansicht einer weiteren Ausführungsform eines Dispensers 10, wie er durch die Erfindung bereitgestellt wird. In Figur 7 umfaßt der Dispenser 10 eine Wandung 12, die eine innere Kapsel 20 mit einer weiten Mundöffnung umgibt. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform, die eine innere Kapsel 20 mit offener Mundöffnung umfaßt, umgibt die Kapsel 20 das Lumen 14. Das Lumen 14 enthält einen nicht mit Wärme reagierenden Träger 15, der ein nützliches Mittel 16 enthält. Das Lumen 14 enthält außerdem ein Raum verbrauchendes Mittel 17, das in Schichten-Kontakt mit einer Kontaktfläche des Trägermittels 15 steht. Im Lumen 14 weisen sowohl das Trägermittel 15 als auch das Raum verbrauchende Mittel 17 eine Form auf, die der inneren Form des Lumens 14 entspricht.
Figur 8 ist eine offene Ansicht einer weiteren Ausführungsform eines Dispensers 10, wie er durch die Erfindung bereitgestellt wird. In Figur 8 umfaßt der Dispenser 10 eine äußere Wandung 12, die eine innere Wandung 20 umgibt. Die äußere Wandung 12 und die innere Wandung 20 definieren bei dieser Herstellungsform gemeinsam einen inneren Raum 14. Der innere Raum 14 enthält ein pharmazeutisches Trägermittel 15, in dem ein nützliches Mittel 16 dispergiert oder gelöst vorliegt, ein Dichteteil 19, das in Kontakt mit dem Trägermittel 15 steht, und ein Raum verbrauchendes Mittel 17, das in Kontakt mit dem Dichteteil 19 steht. Bei dieser Herstellungsart ist das Raum verbrauchende Mittel 17 von dem Trägermittel 15 entfernt angeordnet. In dem Raum oder Lumen 14 nehmen das Trägermittel 15, das Dichteteil 19 und das Raum verbrauchende Mittel 17 zusammen eine Form ein, die der inneren Form des Raums 14 entspricht.
Figur 9 ist eine offene Ansicht einer weiteren Herstellungsform des Dispensers 10, wie er durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird. In Figur 9 ist das Raum verbrauchende Teil 17 in Kontakt mit dem pharamzeutischen Träger 15, und das Dichteteil 19 ist von dem pharmazeutischen Träger 15 entfernt angeordnet. In einer derzeit bevorzugten Ausführungsform hält in dem Maße, in dem das Raum verbrauchende Teil 17 das Lumen 14 füllt und zusätzlichen Raum darin einnimmt, das Teil 17 eine nicht vermischte Grenze an der Grenzfläche, die durch Mittel 15 und Mittel 17 definiert wird.
Figur 10 ist eine offene Ansicht eines Bilaminats, wie es durch die Erfindung bereitgestellt wird. Das Laminat entspricht der inneren Anordnung, wie sie für den Dispenser 10 in Figur 6 dargestellt ist. In Figur 10 umfaßt das Laminat eine erodierbare polymere dünne Schicht 15, die das nützliche Mittel 16 enthält, wobei die dünne Schicht 15 in laminarer Anordnung mit der dünnen Schicht 19 ist, die ein Mittel zum Halten des Dispensers 10 in einer flüssigen Anwendungsumgebung umfaßt.
Figur 11 ist ein Querschnitt eines Laminats, das eine erodierbare dünne Schicht 15 umfaßt, die ein nützliches Mittel 16 enthält, wobei die Schicht 15 in Kontakt mit einer dünnen Schicht 17 ist, die innerhalb des Dispensers 10 Raum verbraucht.
Figur 12 ist ein Querschnitt durch ein Laminat, das eine erodierbare dünne Schicht 15 umfaßt, die ein nützliches Mittel 16 enthält, wobei die dünne Schicht 15 in Kontakt mit einer dünnen Schicht 17 steht, die ein Mittel zum Verbrauchen von Raum im Lumen 14 des Dispensers 10 umfaßt.
Figuren 1 bis 9 veranschaulichen verschiedene Dispenser, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können. Es versteht sich jedoch, daß diese Dispenser nicht als beschränkend verstanden werden sollten, da die Dispenser eine große Vielzahl von Formen, Größen und Erscheinungsformen haben können, die für die Abgabe eines nützlichen Mittels an verschiedene flüssige Anwendungsumgebungen angepaßt sind. Beispielsweise schließt der Dispenser Implantate, künstliche Drüsen, Intrauterin-Dispenser, Vaginal-Dispenser und Anal-Rektal-Dispenser und dergleichen ein. Der Dispenser 10 kann in Tierkliniken, auf Bauernhöfen, in Zoos, Laboratorien, bei der Tierhaltung auf großen Flächen, an Futterstellen, in Hospitälern, Geburtskliniken und anderen Anwendungsumgebungen eingesetzt werden.
In Übereinstimmung mit der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, daß der Dispenser 10 mit einem Lumen hergestellt werden kann, in dem - in zusammenwirkender Beziehung zu dem Lumen 14 - ein Trägermittel 15, ein nützliches Mittel 16, ein Raum verbrauchendes Mittel 17 und in weiteren möglichen Ausführungsformen ein Dichteteil 19 untergebracht sind. Der Dispenser 10 wird mittels einer Wandung 12 gebildet, die eine Zubereitung, die den Träger nicht in nachteiliger Weise beeinträchtigt, das nützliche Mittel, das Raum verbrauchende Mittel, das Dichtemittel und andere Bestandteile wie beispielsweise ein osmotisch wirksames Mittel oder ein ein Gas bildendes Verbindungspaar umfaßt, das in dem Dispenser 10 untergebracht sein kann. Die Wandung 12 ist wenigstens zum Teil für den Durchtritt einer externen Flüssigkeit wie beispielsweise Wasser und biologische Flüssigkeiten durchlässig und ist im wesentlichen undurchlässig für den Durchtritt nützlicher Mittel, osmotisch wirksamer Mittel und Osmopolymerer. Die Wandung umfaßt ein Material, das ein Tier oder den Wirt oder die die Einheit umfassenden Komponenten nicht nachteilig beeinträchtigt. Die selektiv semipermeablen Materialien, die zur Bildung der Wandung verwendet werden, sind nicht erodierbar und sind in Flüssigkeiten unlöslich. Typische selektiv semipermeable Materialien zur Bildung der Wandung sind in einer Ausführungsform Celluloseester, Celluloseether und Celluloseester-Ether. Diese Cellulosepolymere haben einen Substitutionsgrad (degree of substitution, DS) an der Anhydroglucose-Einheit von größer als 0 bis zu einschließlich 3. Unter "Substitutionsgrad" wird die mittlere Zahl von Hydroxygruppen verstanden, die ursprünglich an der Anhydroglucoseeinheit, die das Cellulosepolymer ausmacht, vorhanden waren und die durch eine substituierende Gruppe ersetzt wurden. Repräsentative Zubereitungen schließen eine Verbindung ein, die aus der aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di- und Tricellulosealkanylate und Mono-, Di- und Tricellulosearoylate bestehenden Gruppe gewählt ist. Beispielhafte Polymere schließen Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad bis zu 1 und einem Acetylgehalt von bis zu 21 %, Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 bis 39,8 %, Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35 % und Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,8 % ein. Noch speziellere celluloseartige Polymere schließen Cellulosepropionat mit einem Substitutionsgehalt von 1,8 und einem Propylgehalt von 39,2 bis 45 % und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4 %, Celluloseacetatbutyrat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 und einem Acetylgehalt von 13 bis 15 % sowie einem Butyrylgehalt von 34 bis 39 %, Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29 %, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53 % und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7 %, Cellulosetriacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,9 bis 3 wie beispielsweise Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaureat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrisuccinat und Cellulosetrioctanoat, Cellulosediacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,2 bis 2,6 wie beispielsweise Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedipentanoat und Coester von Cellulose wie beispielsweise Celluloseacetatbutyrat und Celluloseacetatpropionat ein.
Zusätzliche Polymere schließen Ethylcellulose verschiedener Veretherungsgrade mit Ethoxygehalten von 40 % bis 55 %, Acetaldehyddimethylcelluloseacetat, Celluloseacetatethylcarbamat, Celluloseacetatmethylcarbamat, Celluloseacetatdimethylaminoacetat, semipermeable Polyamide, semipermeable Polyurethane, semipermeable sulfonierte Polystyrole, semipermeable, vernetzte selektive Polymere, die durch die Copräzipitation eines Polyanions und eines Polykations hergestellt wurden, wie dies in den US-Patenten 3,173,876, 3,276,586, 3,541,005, 3,541,006 und 3,546,142 offenbart wurde, semipermeable Polymere, wie sie von Loeb und Sourirajan im US-Patent 3,133,132 offenbart wurden, semipermeable, leicht vernetzte Polystyrolderivate, semipermeables, vernetztes Poly- (natriumstyrolsulfonat), semipermeables, vernetztes Poly-(vinylbenzyltrimethylammoniumchlorid) und semipermeable Polymere ein, die eine Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 2,5 x 10&supmin;¹¹ bis 2,5 x 10&supmin;&sup4; (cm²/h x atm) aufweisen, ausgedrückt pro Atmosphäre hydrostatischen oder osmotischen Drucks oder Ansaugdruck-Differenz über die semipermeable Wandung. Die Polymeren sind aus den US-Patenten 3,845,770, 3,916,899 und 4,160,020 und aus "Handbook of Common Polymers, J. R. Scott und W. J. Roff, 1971, veröffentlicht durch CRC-Press, Cleveland, OH" bekannt.
Außerdem wurde in Übereinstimmung mit der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung nunmehr gefunden, daß die innere Wandung 20 des Dispensers 10 in Form eines Kapselteils hergestellt werden kann. Das Kapselteil ist im allgemeinen rohrartig geformt, und es hat eine Öffnung an einem Ende. An dem von dem Ende entfernten anderen Ende ist die Kapsel halbkugelförmig oder kuppelförmig verschlossen. Das Kapselteil dient als Hohlkörper mit einer Wandung 20, die eine innere Kammer 14 umgibt und definiert, welche mit einer Öffnung 13 versehen ist, um eine Verbindung zum Äußeren der Kapsel zu schaffen, und um die Kapsel zu füllen.
In einer Ausführungsform wird eine Kapsel durch Eintauchen eines Dorns wie beispielsweise eines Dorns aus nichtrostendem Stahl in eine Beschickung hergestellt, die eine Lösung eines eine Kapselwandung bildenden Materials enthält, um den Dorn mit dem Material zu überziehen. Danach wird der Dorn herausgezogen, abgekühlt und in einem Luftstrom getrocknet. Die Kapsel wird von dem Dorn abgestreift und unter Erhalt einer Kapsel mit einem inneren Lumen beschnitten.
Die für die Bildung der Kapsel verwendeten Materialien sind die im Handel verfügbaren Materialien einschließlich Gelatine, Gelatine mit einer Viskosität von 0,015 bis 0,030 poise und einer Frischfestigkeit bis zu 150 g, Gelatine mit einem Frischwert von 160 bis 250, eine Zubereitung aus Gelatine, Glycerin, Wasser und Titandioxid, eine Gelatine, Erythrosin, Eisenoxid und Titandioxid umfassende Zubereitung, eine Gelatine, Glycerin, Sorbit(ol), Kaliumsorbat und Titandioxid umfassende Zubereitung, eine Gelatine, Gummi arabicum (acacia), Glycerin und Wasser umfassende Zubereitung und wasserlösliche Polymere, die den Durchtransport von Wasser erlauben und zu Kapseln verarbeitet werden können.
Das Material für die Wandung 12 kann auch ein den Fluß steuerndes Mittel umfassen. Das den Fluß steuernde Mittel ist eine Verbindung, die zugesetzt wird, um die Einstellung der Flüssigkeitspermeabilität oder des Flusses durch die Wandung 12 zu unterstützen. Das den Fluß steuernde Mittel kann ein den Fluß verstärkendes Mittel oder ein den Fluß verringerndes Mittel sein. Das Mittel kann vorgewählt sein, um den Flüssigkeitsfluß zu erhöhen oder zu erniedrigen. Mittel, die eine deutliche Erhöhung der Permeabilität gegenüber Flüssigkeiten beispielsweise Wasser bewirken, sind oft im wesentlichen hydrophil, während diejenigen Mittel, die eine deutliche Verringerung des Durchflusses von Flüssigkeiten wie beispielsweise Wasser bewirken, im wesentlichen hydrophob sind. Die Menge an Regulationsmittel in der Wandung liegt dann, wenn es in die Wandung einbezogen wird, im allgemeinen bei etwa 0,01 bis 20 Gew.-% oder mehr. Die den Fluß einstellenden Mittel in der einen Ausführungsform, die zu einer Erhöhung des Flusses führt, schließen mehrwertige Alkohole, Polyalkylenglykole, Polyalkylendiole und Polyester von Alkylenglykolen ein. Typische den Fluß verstärkende Mittel schließen Polyethylenglykol 300, 400, 600, 1.500, 4.000 und 6.000, Glykole mit niedrigem Molekulargewicht wie beispielsweise Polypropylenglykol, Polybutylenglykol und Polyamylenglykol, Polyalkylendiole wie beispielsweise Poly- (1,3-propandiol), Poly-(1,4-butandiol) und Poly-(1,6-hexandiol), aliphatische Diole wie beispielsweise 1,3-Butylenglykol, 1,4-Pentamethylenglykol und 1,4-Hexamethylenglykol, Alkylentriole wie beispielsweise Glycerin, 1,2,3-Butantriol, 1,2,4-Hexantriol und 1,3,6- Hexantriol, Ester wie beispielsweise Ethylenglykoldipropionat, Ethylenglykolbutyrat, Butylenglykoldipropionat und Glycerinacetat-Ester ein.
Representative, den Durchfluß erniedrigende Mittel schließen Phthalate ein, die mit einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe oder sowohl eine Alkylgruppe als auch eine Alkoxygruppe substituiert sind, wie beispielsweise Diethylphthalat, Dimethoxyethylphthalat, Dimethylphthalat und Di-(2-ethylhexyl-)phthalat, Arylphthalate wie beispielsweise Triphenylphthalat und Butylbenzylphthalat, unlösliche Salze wie beispielsweise Calciumsulfat, Bariumsulfat und Calciumphosphat, unlösliche Oxide wie beispielsweise Titanoxid, in Pulverform oder als Kügelchen vorliegende Polymere wie beispielsweise Polystyrol, Polymethylmethacrylat, Polycarbonat und Polysulfon, Ester wie beispielsweise Citronensäureester, die mit langkettigen Alkylgruppen verestert sind, inerte und im wesentlichen wasserundurchlässige Füllstoffe und Harze ein, die mit den die Wandung bildenden Materialien auf Cellulosebasis verträglich sind.
Andere Materialien, die zur Ausbildung der Wandung 12 verwendet werden können, um der Wandung Flexibilität und Dehnungseigenschaften zu verleihen, um die Wandung 12 weniger brüchig bis nicht brüchig zu machen, und um die Wandung reißfest zu machen, schließen Phthalat-Weichmacher wie beispielsweise Dibenzylphthalat, Dihexylphthalat, Butyloctylphthalat, geradkettige Phthalate mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen, Diisononylphthalat und Diisodecylphthalat ein. Die Weichmacher schließen Verbindungen vom Nichtphthalat-Typ wie beispielsweise Triacetin, Dioctylazelat, epoxidiertes Tallat, Triisooctyltrimellitat, Triisononyltrimellitat, Sucroseacetat, Isobutyrat und epoxidiertes Sojabohnenöl ein. Wenn ein Weichmacher in eine Wandung eingebracht wird, beträgt die darin enthaltene Menge etwa 0,01 bis 20 Gew.-% oder mehr.
Repräsentativ für die Mittel zur Herstellung von Raum verbrauchenden Mitteln 17 zum Herausdrücken des pharmazeutischen Trägermittels 15 aus dem Lumen 14 durch die Mundöffnung 13 sind wenigstens eine Verbindung, die gewählt ist unter Osmopolymer, osmotisch wirksames Mittel (osmagent) und ein Gas bildendes Verbindungspaar. Ein Beispiel für ein Osmopolymer, das für die vorliegenden Zwecke verwendet werden kann, ist ein Hydrogel. Das Hydrogel in dem Dispenser umfaßt eine Form, die der inneren Form des Lumens 14 entspricht. Die Hydrogel-Zubereitung ist nicht vernetzt oder gegebenenfalls vernetzt, und sie hat osmotische Eigenschaften wie beispielsweise die Eigenschaft, eine äußere Flüssigkeit durch eine semipermeable Wandung 12 aufzusaugen und einen osmotischen Druckgradienten über eine semipermeable Wandung 12 gegenüber einer Flüssigkeit zu zeigen, die außerhalb des Dispenser-Systems 10 liegt. Die für die Bildung des Raum verbrauchenden Teils verwendeten Verbindungen, die quellbar und expandierbar sind, sind als solche polymere Materialien und polymere Materialien, die mit osmotisch wirksamen Mitteln gemischt sind, die mit Wasser oder einer biologischen Flüssigkeit in Wechselwirkung treten, die Flüssigkeit absorbieren und bis zu einem Gleichgewichtszustand nachquellen oder sich ausdehnen. Das Polymer zeigt die Fähigkeit, eine signifikante Teilmenge der aufgesogenen Flüssigkeit in der Polymer-Molekularstruktur zurückzuhalten. Die Polymere sind in einer bevorzugten Ausführungsform Gel-Polymere, die in sehr großem Umfang aufquellen oder sich ausdehnen können, wobei sie üblicherweise einen 2-bis 50- fachen Volumenanstieg zeigen. Die quellbaren, hydrophilen Polymere, die auch als Osmopolymere bekannt sind, können nicht vernetzt oder leicht vernetzt sein. Die Vernetzungen können kovalente oder ionische Bindungen sein, wobei das Polymer die Fähigkeit zur Quellung in Gegenwart einer Flüssigkeit aufweist. Wenn es vernetzt ist, löst es sich nicht in der Flüssigkeit.
Das Polymer kann pflanzlichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs sein. Für die vorliegenden Zwecke verwendbare Polymermaterialien schließen Poly-(hydroxyalkylmethacrylat) mit einem Molekulargewicht im Bereich von 5.000 bis 5.000.000, Poly-(vinylpyrrolidon) mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 360.000, anionische und kationische Hydrogele, Poly-(elektrolyt-)Komplexe, Poly-(vinylalkohol) mit einem niedrigen Acetat- Restgehalt, eine quellbare Mischung aus Agar und Carboxymethylcellulose, eine quellbare Zubereitung, die Methylcellulose in Mischung mit einem nur schwach vernetzten Agar umfaßt, Polyether mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 6.000.000, ein in Wasser quellbares Copolymer, das durch Dispersion eines fein verteilten Copolymers von Maleinsäureanhydrid mit Styrol, Ethylen, Propylen oder Isobutylen hergestellt wurde, oder ein mit Wasser quellbares Polymer von N-Vinyllactamen ein.
Andere gelierbare, Flüssigkeit aufsaugende und haltende Polymere, die als solche zur Bildung des hydrophilen, dehnbaren, Druck ausübenden Teils verwendbar sind, schließen Pektin mit einem Molekulargewicht, das im Bereich von 30.000 bis 300.000 schwankt, Polysaccharide wie beispielsweise Agar, Gummi arabicum, Karaya-Gummi, Traganth- Gummi, Algine und Guar-Mehl, Carbopol , ein Acrylsäurepolymer, ein Carboxyvinylpolymer, das manchmal als "Carboxypolymethylen" bezeichnet wird, ein Polymer aus mit einem Polyallylether von Sucrose vernetzter Acrylsäure, wie es in den US-Patenten 2,798,053 und 2,909,462 beschrieben und unter den Namen Carbopol 934, 940 und 941 erhältlich ist, sowie seine Salzderivate, Polyacrylamide, in Wasser quellbare Inden-Maleinsäureanhydrid- Polymere, Good-rite -Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 80.000 bis 200.000, Polyox , Polyethylenoxid-Polymere mit einem Molekulargewicht von 100.000 bis 5.000.000, Stärke-Pfropf-Copolymere, Aqua-Keep -Acrylat-Polymere mit einer Wasserabsorptionsfähigkeit von etwa dem 400-fachen seines Ausgangsgewichts, Diester von Polyglucan, eine Mischung aus vernetztem Polyvinylalkohol und Poly-(N-vinyl-2-pyrrolidon), als Prolamin erhältliches Maisprotein (zein) und Poly-(ethylenglykol) mit einem Molekulargewicht von 4.000 bis 100.000 ein. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das sich ausdehnende Teil aus Polymeren und Polymer-Zubereitungen gebildet, die in der Wärme formbar sind (thermoformable). Repräsentative Polymere, die hydrophile Eigenschaften aufweisen, sind aus den US-Patenten 3,865,108, 4,002,173, 4,207,893 und 4,327,725 sowie aus "Handbook of Common Polymers, Scott und Roff, veröffentlicht von Cleveland Rubber Company, Cleveland, Ohio" bekannt.
Das osmotisch wirksame Mittel, das für den Zweck eingesetzt werden kann, ein Raum verbrauchendes Mittel 17 bereitzustellen, umfaßt anorganische und organische Verbindungen, die im Bereich einer semipermeablen Wandung 12 einen osmotischen Druckgradienten gegenüber einer externen Flüssigkeit zeigen. Osmotische Mittel (osmagents) sind auch bekannt als osmotisch wirksame Verbindungen und als osmotisch wirksame gelöste Stoffe. Das osmotisch wirksame Mittel nimmt Flüssigkeit von außerhalb des Dispensers 10 in das Lumen 14 auf. Dadurch wird erreicht, daß daraus eine Lösung oder eine Suspension hergestellt wird, die kontinuierlich mehr Raum in dem Lumen 14 einnimmt. In dem Maße, wie mehr Flüssigkeit in das Lumen 14 aufgesaugt wird, wird ein Druck gegen den pharmazeutisch annehmbaren Träger 15 ausgeübt, wodurch dieser aus dem Dispenser gedrückt wird. Osmotisch wirksame Verbindungen, die für den vorliegenden Zweck verwendbar sind, schließen anorganische und organische Salze, Polysaccharide und Kohlenhydrate ein. Repräsentative gelöste Stoffe schließen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, Natriumsulfat, saures Kaliumphosphat, Calciumlactat, Weinsäure, Lactose, Fructose, Manitol, Sorbitol und deren Mischungen ein. Die osmotisch wirksame Verbindung ist anfänglich in dem Lumen 14 im Überschuß zugegen und kann in Form von Teilchen, Kristallen, Pellets, Pulver oder Granulat vorliegen. Der osmotische Druck einer osmotisch wirksamen Verbindung kann mit einem im Handel erhältlichen Osmometer gemessen werden, das als Dampfdruckosmometer, Modell 2B, von der Fa. Hewlett-Packard, Avondale, Penna, erhältlich ist. Der osmotische Druck in Atmosphären von osmotisch wirksamen Mitteln, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, ist größer als 0 atm und liegt im allgemeinen bei 0 bis 517,4 kg/cm² (0 bis 500 atm) oder höher.
Die osmotisch wirksame Verbindung, die homogen oder heterogen mit dem quellbaren Polymer vermischt werden kann, um das durch Druck wirkende Teil 17 zu bilden, sind osmotisch wirksame gelöste Stoffe, die in einem flüssigen Medium löslich sind, in das quellbare Polymer aufgesaugt werden und einen osmotischen Druckgradienten im Bereich der semipermeablen Wandung gegenüber einer äußeren Flüssigkeit zeigen. Osmotisch wirksame Mittel, die für den vorliegenden Zweck verwendbar sind, schließen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Mannit(ol), Harnstoff, Sorbit(ol), Inosit(ol), Sucrose und Glucose ein. Der osmotische Druck der osmotisch wirksamen Mittel, die im Rahmen der Erfindung geeignet sind, ist größer als 0 und liegt im allgemeinen zwischen größer als 0 und 517,4 kg/cm² (500 atm) oder höher. Das quellbare, expandierbare Polymer dient zusätzlich zu seiner Funktion, eine Triebkraft 17 zum Herausdrücken des das nützliche Mittel 16 enthaltenden Trägers 15 aus dem Dispenser 10 bereitzustellen, auch in der Weise, daß es als Trägermatrix für einen osmotischen wirksamen gelösten Stoff dient.
Der osmotische gelöste Stoff kann homogen oder heterogen mit dem Polymer unter Erhalt des gewünschten, expandierbaren Teils 17 gemischt werden. Die Zubereitung umfaßt in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform wenigstens ein Polymer und wenigstens einen osmotisch wirksamen gelösten Stoff. Im allgemeinen umfaßt eine Zubereitung etwa 20 bis 90 Gew.-% an Polymer und 80 bis 10 Gew.-% an osmotisch wirksamem gelöstem Stoff, wobei eine gegenwärtig bevorzugte Zubereitung 35 bis 75 Gew.-% an Polymer und 65 bis 25 Gew.-% an osmotisch wirksamem gelösten Stoff umfaßt.
Das Gas bildende Verbindungspaar, das als Raum einnehmendes Mittel 17 einsetzbar ist, ist in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform ein schäumendes Verbindungspaar oder eine schäumende Zubereitung. Das Gas erzeugende Verbindungspaar umfaßt wenigstens ein vorzugsweise festes saures Material und ein vorzugsweise festes basisches Material. Diese Materialien lösen sich und reagieren in einer wäßrigen Flüssigkeit, die in den Dispenser 10 eintritt, unter Bildung von Kohlendioxid. Die Bildung von gasförmigem Kohlendioxid führt zu einer Volumen-Verdrängung des das nützliche Mittel 16 enthaltenden Trägers 15 aus dem Dispenser 10. Das Gas erzeugende Verbindungspaar kann in Pulverform, kristalliner Form, Granulatform oder komprimierter Form zugegen sein. Die sauren Stoffe oder Säuren, die verwendet werden können, schließen organische Säuren, beispielsweise Äpfelsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Itaconsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Adipinsäure, Bernsteinsäure und Mesaconsäure, sowie die entsprechenden Anhydride wie beispielsweise Itaconsäureanhydrid und Citraconsäureanhydrid ein. Zur Gasbildung können auch anorganische Säuren wie beispielsweise Sulfaminsäure oder Phosphorsäure verwendet werden. Es können auch saure Salze wie beispielsweise die Salze organischer Lebensmittel verwendet werden, einschließlich Mononatriumcitrat, saures Kaliumtartrat und Kaliumbitartrat.
Die basischen Verbindungen schließen Metallcarbonat- und -bicarbonatsalze wie beispielsweise Alkalimetallcarbonate und -bicarbonate oder Erdalkalimetallcarbonate und -bicarbonate ein. Beispielhafte Materialien schließen die Alkallmetallverbindungen Lithium-, Natrium- und Kaliumcarbonat und -bicarbonat und die Erdalkalimetallverbindungen Magnesium- und Calciumcarbonat oder -bicarbonat ein. Verwendbar sind auch Ammoniumcarbonat, Ammoniumbicarbonat und Ammoniumsesquicarbonat. Die Kombination bestimmter Verbindungen der oben genannten Säuren und Basen führt zu einer schnelleren Gasproduktion oder zu schnellerem Sprudeln, wenn diese mit Wasser in Kontakt gebracht werden. Insbesondere ergeben entweder Citronensäure oder eine Mischung aus Citronensäure und Weinsäure und Natriumbicarbonat eine schnelle Gasreaktion, die zum Herausdrücken des Trägers 17 aus dem Dispenser 10 verwendet werden kann. Es versteht sich, daß die Mengen an sauren und basischen Materialien in einem Paar über einen weiten Bereich schwanken können, um die Menge an Gasbildung sicherzustellen, die erforderlich ist, um den Träger 17 aus dem Dispenser 10 herauszudrücken. Das im wesentlichen wasserfreie oder trockene Verbindungspaar wird vorzugsweise in im wesentlichen stöchiometrisch gleichen Mengen eingesetzt, um eine Kombination herzustellen, die Kohlendioxid erzeugt. Die sauren und basischen Materialien können auch in jedem passenden Mengenverhältnis zwischen 1 bis 200 Teile und 200 bis 1 Teil, bezogen auf die Gewichtsbasis, verwendet werden, um die gewünschten Ergebnisse zu produzieren. Außerdem kann auch das Gas erzeugende Material eine Substanz sein, die Gas bei Kontakt mit Wasser erzeugt. Beispiele hierfür sind Calciumcarbid oder Carbure.
Das pharmazeutisch annehmbare Trägermittel 15 behält in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform seine physikalische und chemische Natur innerhalb des Lumens 14 des Dispensers 10 unverändert bei. Der Begriff "behält seine physikalische und chemische Natur innerhalb des Lumens 14 unverändert bei", wie er für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet wird, bezeichnet eine Trägerformulierung, die im Lumen 14 des Dispensers 10 im wesentlichen keiner Änderung unterliegt. Dies bedeutet, daß die Trägerformulierung 15 in dem Lumen 14 während des Einsatzes des Dispensers 10 nicht hydrolysiert, erodiert, aufgelöst wird oder gelöst wird. Der Ausdruck "nicht schmelzbar", wie er für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet wird, bedeutet, daß der Träger 15 im wesentlichen innerhalb des Lumens 14 des Dispensers 10 nicht schmilzt. Dies bedeutet, daß der Träger 15 innerhalb des Lumens 14 im wesentlichen keiner Änderung vom festen zum flüssigen Zustand unterliegt. Die Trägerformulierung 15 kann bei Abgabe aus dem Dispenser 10 in einer flüssigen biologischen Anwendungsumgebung wie beispielsweise dem Gastrointestinaltrakt eines warmblütigen Tieres in dem sauren oder basischen Medium des Trakts hydrolysiert werden. Sie kann auch an der Oberfläche erodiert, aufgelöst, gelöst, durch Enzyme hydrolysiert und durch Bakterien oder Pilze verdaut werden.
Beispiele von Trägerformulierungsmitteln 15 schließen allgemein eine Verbindung ein, die gewählt ist unter Polyestern, Polylactiden, Polyacetalen, Polyorthoestern oder Polyorthocarbonaten.
Repräsentative Beispiele von mehr spezifischen Trägerformulierungen 15 schließen eine Verbindung ein, die gewählt ist unter Polyglykolsäure, die einen Tm von 230 ºC zeigt (worin Tm der Schmelzpunkt ist), Polydiglycolid mit einem Tm von 230 ºC, Polymilchsäure mit einem Tm von 180 ºC, Polydilactid mit einem Tm von 180 ºC, Polydimethylglykolsäure mit einem Tm von 240 ºC, Polycaprolacton mit einem Tm von 63 ºC, Polyalkylenadipat mit einem Tm von 77 ºC, worin die Alkylengruppe 10 Kohlenstoffatome umfaßt, und Copolymere aus Polylactid und Polyglykolid.
Repräsentative Beispiele zusätzlicher Zubereitungen zur Ausbildung von Trägermitteln 15 umfassen Polyanhydride, Polyanhydrid-Polymere von Sebacinsäure und Azelainsäure, hydrophobe Polycarbonsäuren mit einem ionisierbaren Carboxylgruppen-Wasserstoff für jedes einer Gesamtzahl von Kohlenstoffatomen von 8 bis 22, bioerodierbare Polymere, die sich zu unschädlichen Bruchstücken auflösen oder als Einheitsstruktur bei Freisetzung aus dem Dispenser 10 abgebaut werden, wie beispielsweise hydrophobe Polycarbonsäuren mit wiederkehrenden Grundeinheiten von 8 bis 21 Kohlenstoffatomen für jeden vorhandenen Carboxylgruppen-Wasserstoff, bioerodierbare, mit einem polyvalenten Gegenion vernetzte Polyelektrolyte mit einem polyvalenten Ion, das gewählt ist unter Aluminium, Barium, Cadmium, Calcium, Kupfer, Eisen und Zink, wobei der Polyelektrolyt gewählt ist unter Carrageenan, Pektinsäure und Pektininsäure, Polyester der Formel [-O-W-CO]y, worin W ein Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und y eine ganze Zahl ist, um ein Polymer bereitzustellen, das ein Molekulargewicht von 4.000 bis 100.000 aufweist, Polyorthoester, die gewählt sind unter Poly-(2,2-dioxo-trans-1,4-cyclohexandimethylentetrahydrofuran), Poly-(2,2-dioxo-1,6-hexamethylentetrahydrofuran), Poly-(1,4-cyclohexandicarbinyl-2,2- dioxotetrahydrofuran), Poly-(2,2-dioxohexamethylen-1,3-dioxolan), Poly-(2,2-dioxa-trans-2- methyl-cyclohexan-1,4-diethylen-2-pyrrolidon) und Poly-(2,2-dioxa-cis-trans-1,4-cyclohexandimethylen-2-thiocan). Repräsentative Beispiele weiterer Zubereitungen zur Bildung von Trägermitteln 15 schließen Polyaminosäuren, Polypeptide, Polyglutamat, Polyglutaminsäure und Polylysin ein.
Repräsentative Beispiele weiterer Polymermaterialien zur Bereitstellung von Trägermitteln 15 sind hydrophile Polymere, die gewählt sind unter Polyalginaten, Polycarrageenan, Poly- (guargummi), Poly-(agargummi), Poly-(gummi arabicum), Poly-(ghattigummi), Poly- (karayagummi), Poly-(traganthgummi), Poly-(tamarindengummi) und Poly-(xanthangummi). Wenn das hydrophile Polymermaterial für ein Trägermittel 15 verwendet wird, weist es eine unterschiedliche Polymerzusammensetzung auf, wenn ein hydrophiles Polymermaterial als Raum verbrauchendes Teil 17 verwendet wird, oder wenn das Trägermittel 15 und das Raum verbrauchende Mittel 17 in Kontakt miteinander stehen.
Ein Trägermittel 15 kann in weiteren praktisch bedeutsamen Ausführungsformen auch dadurch hergestellt werden, daß man (1) in Wasser unlösliche Materialien in eine Form verpreßt, die der Innenform des Lumens 14 entspricht. Beispielsweise kann das Trägermittel 15 eine tablettierte oder wie ein längliches Stäbchen aussehende Form umfassen. Das Trägermittel 15 behält in seinen zusätzlichen, praktisch bedeutsamen Ausführungsformen seine Natur im Lumen 14 unverändert bei und löst sich bei seinem Austritt aus dem Dispenser 10 in der flüssigen Anwendungsumgebung auf. Bei dieser Herstellungsart kann das Trägermittel 15 auch eine polymerisierte Teilchenzubereitung umfassen, die Polyethylen, Polypropylen, Celluloseacetat, Ethylcelluloseacetat, Polysulfon, Celluloseacetatbutyrat und mikrokristalline Cellulose umfaßt.
Das Trägermittel 15 kann in einer weiteren Ausführungsform auch aus (2) im wesentlichen unlöslichen organischen und anorganischen Substanzen hergestellt werden. In dieser Ausführungsform behält der Träger 15 seine Form im Lumen 14, verliert jedoch seine Form in einer Anwendungsumgebung. Repräsentative Beispiele für unlösliche organische und unlösliche anorganische Feststoffe, die für diesen Zweck verwendet werden, umfassen eine Verbindung, die aus der im wesentlichen aus Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Diatomeenerde, Ton, Siliciumdioxid und pulverisiertem Glas bestehenden Gruppe gewählt ist.
Ein Trägermittel 15 mit für die Verwendung brauchbaren Eigenschaften kann in einer Ausführungsform dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung aus der oben genannten Gruppe (1) mit einer aus der oben genannten Gruppe (2) ausgewählten Verbindung gemeinsam kompoundiert, wobei gute Eigenschaften dafür bestehen, Kontakt zu Wandung 12 oder Wandung 20 zu erhalten. Beispielsweise werden Materialien aus den oben genannten Gruppen (1) und (2) miteinander und mit einem Gleitmittel oder einem Öl gemischt und danach mit einer kleinen Menge einer Verbindung vermischt, die gewählt ist unter quellbaren Polymeren wie beispielsweise Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose und Pektin und mit einem desintegrierenden Mittel wie beispielsweise Solks-Flocken. Die Gegenwart des desintegrierenden Mittels im Träger 15 führt bei Kontakt des Trägers 15 mit der Anwendungsumgebung zu einem Aufbrechen des Trägers zu kleinen Teilen unter gleichzeitiger Abgabe des nützlichen Mittels 16 an die Anwendungsumgebung.
Der Ausdruck "aktives Mittel 16", wie er in der Beschreibung verwendet wird, schließt jedes beliebige nützliche Mittel oder jede beliebige nützliche Verbindung ein, die von dem Dispenser unter Erzeugung eines nützlichen und verwendbaren Ergebnisses abgegeben werden kann. Das Mittel kann in dem pharmazeutisch annehmbaren Träger 15 unlöslich bis sehr gut löslich sein. Der Begriff "aktives Mittel" schließt algizide Mittel, Antioxidantien, Luftreiniger, Biozide, Bakterizide, Katalysatoren, chemische Reaktanden, Desinfektionsmittel, Fungizide, Fermentationsmittel, Fruchtbarkeitsinhibitoren, Fruchtbarkeitspromotoren, Germizide, das Pflanzenwachstum fördernde Mittel, Pflanzenwachstumsinhibitoren, Konservierungsmittel, Rodentizide, Sterilisierungsmittel und Unfruchtbarmachungsmittel (sex sterilant) ein.
In der Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen schließt der Begriff "nützliches Mittel" auch ein Arzneimittel ein. Der Begriff "Arzneimittel" schließt jede physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanz ein, die eine lokale oder systemische Wirkung in Tieren einschließlich warmblütigen Säugetieren, Menschen und Primaten, Vögeln, Heimtieren, für den Sport verwendeten Tieren und Tieren auf dem Bauernhof, Labortieren, Fischen, Reptilien und Tieren im Zoo erzeugt. Der Begriff "physiologisch", wie er in der Beschreibung verwendet wird, bezeichnet die Verabreichung eines Arzneimittels zur Erzeugung im allgemeinen normaler Niveaus und Funktionen. Der Begriff "pharmakologisch" bezeichnet allgemein Variationen in bezug auf die Reaktion auf die Menge an Arzneimittel, das an den Wirtsorganismus verabreicht wird. Hierzu wird auf "Stedman's Medical Dictionary, 1966, veröffentlicht von Williams and Wilkins, Baltimore, MD" verwiesen. Das aktive Arzneimittel, das abgegeben werden kann, schließt anorganische und organische Verbindungen ohne Beschränkung ein. Eingeschlossen sind Arzneimittel, die auf die peripheren Nerven, die adrenergischen Rezeptoren, die cholinergischen Rezeptoren, das Nervensystem, die Skelettmuskeln, das cardiovaskuläre System, die glatten Muskeln, das Blutkreislaufsystem, die Synapsen, die Neuroeffektor-Verbindungsstellen, das endokrine System, die Hormonsysteme, das immunologische System, das Fortpflanzungssystem, das Skelettsystem, die autokoiden Systeme, die Ernährungs- und Ausscheidungssysteme, die Inhibitoren der autokoiden Systeme, die Inhibitoren der Ernährungs- und Ausscheidungssysteme, die Inhibitoren der autokoiden und Histamin-Systeme wirken.
Das aktive Arzneimittel, das zur Einwirkung auf diese Empfänger abgegeben werden kann, schließt folgende Gruppen von Arzneimitteln ein: Krampfmittel, Schmerzmittel (Analgetika), Anti-Parkinson-Mittel, gegen Entzündungen gerichtete Mittel, Calcium-Antagonisten, Anästhetika, antimikrobielle Mittel, Anti-Malaria-Mittel, antiparasitäre Mittel, blutdrucksenkende Mittel (Antihypertonika), Antihistaminika, Fieber senkende Mittel (Antipyretika), alpha-adrenergische Agonisten, Alpha-Blocker, Biozide, Bakterizide, Bronchialdilatatoren, beta-adrenergische blockierende Mittel, Contraceptiva, cardiovaskuläre Mittel, Calciumkanalinhibitoren, Beruhigungsmittel, Diagnostika, Diuretika, Elektrolyten, Hypnotika, Hormone, hyperglykemische Mittel, Muskelkontraktoren, Muskelrelaxantien, Augenmittel, psychische Energiespender, Parasympathomimetika, Sedativa, Sympathomimetika, Tranquillizer, Arzneimittel für den Harntrakt, Vaginalmittel, Vitamine, nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel, Angiotensin umwandelnde Enzyme und Polypeptid- Arzneimittel.
Beispielhaft genannte Arzneimittel, die sehr gut in Wasser löslich sind und durch den Dispenser gemäß der vorliegenden Erfindung abgegeben werden können, schließen folgende Verbindungen ein: Prochlorperazin, Edisylat, Eisen(II)-sulfat, Aminocapronsäure, Kaliumchlorid, Mecamylamin-hydrochlorid, Procainamid-hydrochlorid, Amphetamin- sulfat, Benzphetamin-hydrochlorid, Isoproteronol-sulfat, Methamphetamin-hydrochlorid, Phenmetrazin-hydrochlorid, Bethanechol-chlorid, Methacholin-chlorid, Pilocarpin-hydrochlorid, Atropin-sulfat, Scopolamin-bromid, Isopropamid-iodid, Tridihexethylchlorid, Phenformin-hydrochlorid, Methylphenidat-hydrochlorid, Cimetidin-hydrochlorid, Theophyllin-cholinat und Cephalexin-hydrochlorid.
Beispielhaft zu nennende Arzneimittel, die schlecht in Wasser löslich sind und die durch den Dispenser gemäß der vorliegenden Erfindung abgegeben werden können, schließen folgende Stoffe ein: Diphenidol, Meclizin-hydrochlorid, Prochlorperazin-maleat, Phenoxybenzamin, Thiethylperazin-maleat, Anisindon, Diphenadion-erythrityl-tetrantrat, Digoxin, Isoflurophat, Acetazolamid, Methazolamid, Bendroflumethiazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Chlormadion-acetat, Phenaglycodol, Allopurinol, Aluminium-aspirin, Methotrexat, Acetylsulfisoxazol, Erythromycin, Progestine, Esterogenic, Progestational, Corticosteroide, Hydrocortison, Dydrocortiocosteron-acetat, Cortison-acetat, Triamcinolon, Methyltesteron, 17-beta- Östradiol, Ethinyl-östradiol, Ethinyl-östradiol-3-methylether, Pednisolon, 17-beta- Hydroxyprogesteronacetat, 19-nor-Progesteron, Norgestrel, Norethindron, Norethisteron, Norethiederon, Progesteron, Norgesteron und Norethynodrel.
Beispiele anderer Arzneimittel, die durch den Dispenser abgegeben werden können, schließen folgende Stoffe ein: Aspirin, Indomethacin, Naproxen, Fenoprofen, Sulindac, Indoprofen, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Propranolol, Timolol, Atenolol, Alprenolol, Cimetidin, Clonidin, Imipramin, Levodopa, Chloropromazin, Methyldopa, Dihydroxyphenylalanin, Pivaloyloxyethylester von alpha-Methyldopa-hydrochlorid, Theophyllin, Calciumgluconat, Ketoprofen, Ibuprofen, Cephalexin, Erythromycin, Haloperidol, Zomepirac, Eisen(II)-lactat, Vincamin, Diazepam, Phenoxybenzamin, Diltiazem, Milrinon, Captopril, Madol, Quanbenz, Hydrochlorothiazid, Ranitidin, Flurbiprofen, Fenbufen, Fluprofen, Tolmetin, Alolofenac, Mefenamic, Flufenamic, Difuninal, Nimodipin, Nitrendipin, Nisoldipin, Nicardipin, Felodipin, Lidoflazin, Tiapamil, Gallopamil-amlodipin, Mioflazin, Lisinolpril, Enalapril, Captopril, Ramipril, Endlapriat, Famotidin, Nizatidin, Sucralfat, Etintidin, Tertatolol, Minoxidil, Chlordiazepoxid, Chlordiazepoxidhydrochlorid, Diazepan, Amitriptylinhydrochlirid, Impraminhydrochlorid und Imipraminpamoat. Die nützlichen Arzneimittel sind aus dem Stand der Technik bekannt, nämlich aus "Pharmaceutical Sciences, 14. Auflage, Herausgeber: Remington (1979), veröffentlicht durch Mack Publishing Co., Easton, PA:"; "The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, Falconer et al., (1974 bis 1976), veröffentlicht von: Saunder Company, Philadelphia, PA"; "Medicinal Chemistry, 3. Ausgabe, Band 1 und 2, Burger, veröffentlicht von Wiley-Interscience, New York" und "Physicians' Desk Reference, 38. Auflage (1984), veröffentlicht von: Medical Economics Co., Oradell, NJ".
Das Arzneimittel kann in verschiedenen Formen vorliegen, beispielsweise in Form ungeladener Moleküle, molekularer Komplexe, pharmakologisch annehmbarer Salze wie beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Laureat, Palmitat, Phosphat, Nitrit, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat und Salicylat. Bei sauren Arzneimitteln können Salze von Metallen, Aminen oder organischen Kationen wie beispielsweise das quartäre Ammoniumion verwendet werden. Derivate von Arzneimitteln wie beispielsweise Ester, Ether und Amide können ebenfalls verwendet werden. Außerdem kann ein Arzneimittel, das in Wasser unlöslich ist, in einer Form verwendet werden, die ein wasserlösliches Derivat dieses Arzneimittels ist, damit es als gelöster Stoff vorliegt. Bei seiner Freisetzung aus der Verabreichungseinheit wird es durch Enzyme umgewandelt, durch den körpereigenen pH hydrolysiert oder unterliegt anderen metabolischen Schritten zu der ursprünglich biologisch aktiven Form. Die Menge an nützlichen Mitteln in einem Dispenser liegt im allgemeinen zwischen 0,05 ng bis 10 g oder mehr, wobei ein einzelner Dispenser beispielsweise 25 ng, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,0 g, 1,2 g, 1,5 g, 4,5 g und 7,5 g zur Verabreichung an einen Menschen enthält.
Der Ausdruck "nützliches Mittel", wie er in der vorliegenden Anwendung verwendet wird, umfaßt auch medizinische Stoffe oder Arzneimittel, Nährstoffe, Vitamine, Futterzusätze und andere Mittel, die an Tiere auf dem Bauernhof verabreicht werden. Der Dispenser kann verschiedene Mengen an nützlichen Mitteln zur Verabreichung an ein auf dem Bauernhof lebendes Tier beinhalten. Die Mengen liegen üblicherweise im Bereich von 75 ng bis 50 g für Tiere auf dem Bauernhof, beispielsweise 75 ng, 1 mg, 5 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g, 2 g, 5 g, 10 g und 25 g. Ein einzelner Dispenser kann an ein auf dem Bauernhof lebendes Tier, beispielsweise einen Wiederkäuer, verabreicht werden. Alternativ kann mehr als ein Dispenser während eines therapeutischen Programms an einen Wiederkäuer verabreicht werden. Es können Dispenser bereitgestellt werden, die eine Freisetzungsgeschwindigkeit von 5 µg bis 5 g pro Tag oder mehr an ein auf dem Bauernhof lebendes Tier bereitstellen.
Repräsentative Beispiele nützlicher Medikamente, die an ein auf dem Bauernhof lebendes Tier unter Verwendung des Abgabesystems 10 gemäß der vorliegenden Erfindung abgegeben werden können, schließen folgende Stoffe ein: Wurmmittel (Anthelmintika) beispielsweise Benzimidazol, Mebendazol, Levamisol, Albendazol, Cambendazol, Fenbendazol, Parbendazol, Oxfendazol, Oxybendazol, Thiabendazol, Tichlorfon, Praziquantel, Thiophanat, Morantel, Moranteltartrat, Pyrantel, Pyranteltartrat und Methopren, antiparasitäre Mittel für die Behandlung von Endoparasiten und Ectoparasiten wie beispielsweise Avermectin und Ivermectin, wie sie in den US-Patenten 4,199,569 und 4,389,397 (Merck & Co.) und in "Sciences, Band 221, Seiten 823 bis 828 (1983)" offenbart sind. In diesen Druckschriften wird offenbart, daß Ivermectin enthaltende antiparasitäre Arzneimittel verwendbar sind für die Unterstützung in der Kontrolle üblicherweise auftretender Seuchenerkrankungen bei Nutztieren wie beispielsweise Spulwürmern (Askariden) und Lungenwürmern. Es wird ebenfalls offenbart, daß Ivermectin zur Behandlung von Insektenerkrankungen verwendet wird, wie beispielsweise Maden, Läusen, Räudemilben, Milben, Zecken, Larven, Fliegen wie beispielsweise Dasselfliegen-Larven, auf Dung brütenden Fliegen sowie Larven und Fliegen in den Exkrementen von Tieren. Dabei verabreicht das Verabreichungssystem Arzneimittelmengen von 5 µg pro kg pro Tag (5 µg/kg/d) bis 250 mg pro kg pro Tag (250 mg/kg/d) an Rinder zur Einstellung der erforderlichen Ivermectin-Konzentrationen, einschließlich Ivermectin-Konzentrationen im Blut. Verabreicht werden können auch antimikrobielle Mittel wie beispielsweise Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Tetracyclin, Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Bacitracine, Erythromycin, Chlortetracyclin, Ampicilline, Penicilline und Cephalosporine, Sulfa- Arzneimittel wie beispielsweise Sulfamethacin, Sulfathiazol, Sulfonamide und dergleichen, Macrolide wie beispielsweise Erythromycin, Spiramycin und Tylosin, Nitrofurane, Antibiotika, Ionaphore wie beispielsweise Lasalocid, Salinomycin, Virginamycin und Ronnel, wachstumsstimulierende Mittel wie beispielsweise Monesin Natrium und Elfazepam , von Flöhen befreiende Mittel wie beispielsweise Dexamethazon und Flumethazon, Mittel, die die Fermentation im Pansen beeinflussen, Mittel gegen Blähungen wie beispielsweise Organopolysiloxane, wachstumsfördernde Mittel, Mineralien, Mineralsalz- und Spurenelement-Formulierungen wie beispielsweise Magnesium, Kupfer, Cobalt, Eisen, Mangan, Molybdän, Zink und Selen enthaltende Formulierungen, Kupferoxid, Kupfersulfat, Cobaltsalz, Kupfersalz, Selensalz, Selendisulfid, Natriumselenit, anorganische und organische Verbindungen und Cobaltoxid, ergänzende Mittel für das Wachstum auf Hormonbasis wie beispielsweise Stilböstrol, Wachstumseffizienz-Faktoren, beta-Agonisten wie beispielsweise Denbuterol, Impfstoffe wie beispielsweise einen Impfstoff gegen Rinderdurchfall, Vitamine wie beispielsweise Vitamin A, Vitamine der B-Gruppe, Vitamin C, Vitamin D, Vitamin E und Vitamin K, Antienteritis-Mittel wie beispielsweise Furazolidon, die Nahrung ergänzende Mittel wie beispielsweise Lysin, Lysinmonohydrochlorid, Methionin, Methioninsalze, Aminosäuren und Peptide und nützliche alpha- Agonisten.
Das pharmazeutisch annehmbare Trägermittel 15 gibt bei Verlassen des Lumens 14 des Dispensers 10 ein nützliches Mittel 16 an den Gastrointestinaltrakt mit geschwindigkeitsgeregelter Kinetik ab. Beispielsweise kann das pharmazeutische Trägermittel 15 ein nützliches Mittel 16 geschwindigkeitsgeregelt abgeben, wobei die Geschwindigkeit durch Diffusion, durch Osmose, durch osmotisches Sprengen, durch Auslaugen in der Lösung, durch Solubilisation infolge Spaltung der Vernetzung, durch Solubilisation des Trägermittels 15, durch Hydrolyse, durch Solubilisation des Trägermittels 15, durch Ionisation daran hängender Gruppen, durch Solubilisation des Trägermittels 15, durch Protonierung daran hängender Gruppen, durch Solubilisation infolge einer Spaltung des Grundgerüsts, durch Bioabbau, durch Bioerosion, durch enzymatische Einwirkung, durch Oxidation, durch Reduktion, durch Proteolyse, durch Verdrängung, durch Auflösung und durch Desintegration gesteuert sein kann.
Das Dichteteil 19, auch als "Verdichter 19" bezeichnet, das in dem Dispenser 10 verwendet wird, ist dicht genug, um den Dispenser 10 in dem Reticular-Sack des Pansens eines Wiederkäuers zu halten. Das Dichteteil 19 sorgt dafür, daß der Dispenser 10 über eine längere Zeitdauer in dem Pansen bleibt und läßt es nicht zu, daß der Dispenser in den Verdauungstrakt kommt und aus diesem abgeschieden wird. Da das System 10 im Pansen bleibt, wird das nützliche aktive Mittel 16 durch das System 10 mit geregelter Geschwindigkeit über die Zeit an den Wiederkäuer abgegeben. Im allgemeinen hat das Dichteteil 19 eine Dichte von etwa 0,8 bis 8 oder höher, wobei die Dichte in einer derzeit bevorzugten Ausführungsform ein spezifisches Gewicht von 1,2 bis 7,6 zeigt. Bei Verwendung für die Wiederkäuer Rinder und Schafe ist es gegenwärtig bevorzugt, daß das Dichteteil 19 eine solche Dichte zeigt, daß daraus eine Dichte des Systems von etwa 3 g/ml resultiert. Stoffe, die eine Dichte aufweisen, daß sie zur Bildung des dichten Teils 19 verwendet werden, schließen Eisen, Eisenschrot, mit Eisenoxid beschichteten Eisenschrot, eine Eisenschrot-Magnesium-Legierung, Stahl, nichtrostenden Stahl, Kupferoxid oder eine Mischung aus Cobaltoxid und Eisenpulver ein.
Das Dichteteil 19 in dem Verabreichungssystem 10 kann verschiedene Ausführungsformen umfassen. Beispielsweise kann das Dichteteil 19 als einzelnes, festes Stück aus nichtrostendem Stahl maschinell bearbeitet oder gegossen sein, das eine Dichte von 7,6 g/ml aufweist. Das feste Teil wird so hergestellt, daß es eine gekrümmte Form aufweist, die der inneren Form des Systems 10 entspricht. Das feste Teil kann eine axial ausgerichtete Bohrung aufweisen, die sich über die ganze Länge des einheitlichen Teils erstreckt. In einer anderen Ausführungsform kann das Dichteteil 19 eine Vielzahl von dichten Pellets oder Lamellen umfassen. Das Dichteteil 19, wie es oben beschrieben ist, besteht aus einer Vorrichtung, die eine spezifische Dichte aufweist, die größer ist als die der flüssigen Anwendungsumgebung, um den Dispenser 10 über die Zeit in der flüssigen Umgebung zu halten.
Die eine semipermeable Wandung bildende Zubereitung kann auf die Außenfläche des Dispensers allein oder in Schichten-Anordnung aufgebracht werden. Dies kann geschehen durch Formen, Luftsprühen, Eintauchen oder Aufbürsten einer eine semipermeable Wandung bildenden Zubereitung. Andere und gegenwärtig bevorzugte Auführungsformen, die zur Aufbringung der semipermeablen Wandung angewendet werden können, sind das Luftsuspensionsverfahren und das Tiegelbeschichtungsverfahren. Das Luftbeschichtungsverfahren besteht daraus, daß man die das Lumen bildenden Komponenten in einem Luftstrom suspendiert und umwälzt und eine eine semipermeable Wandung ausbildende Zubereitung zusetzt, bis die Wandung die Komponenten umgibt und beschichtet. Das Verfahren kann gegebenenfalls mit einer unterschiedlichen Zubereitung zur Ausbildung einer semipermeablen Wandung wiederholt werden, um eine laminierte Wandung für die semipermeable Kapsel auszubilden. Das Luftsuspensionsverfahren ist in dem US-Patent 2,799,241, in "J. Am. Pharm. Assoc., Band 48, Seiten 451 bis 459 (1979)" und "ibid., Band 49, Seiten 82 bis 84 (1960)" beschrieben. Andere Standard-Herstellungsverfahren sind beschrieben in "Modern Plastics Encyclopedia, Band 46, Seiten 62 bis 70 (1969)" und in "Pharmaceutical Sciences, Remington, 14. Ausgabe, Seiten 1626 bis 1678 (1970), veröffentlicht von Mack Publishing Co., Easton, PA". Bei diesen Herstellungsverfahren, in denen die Wandung durch Beschichten mittels des Luftsuspensionsverfahrens oder des Tiegelbeschichtungsverfahrens hergestellt wird, wird die Mundöffnung 13 in der Wandung durch ein Verfahren aus der Gruppe der nachfolgenden Verfahren ausgebildet: Laser-Schneiden, Laser-Fräsen, Laser- Sägen und Laser-Bohren. Bei diesen Verfahren ist entweder die Vorrichtung oder das die Öffnung schneidende Werkzeug in Bewegung oder stationär.
Beispielhafte Lösungsmittel, die zur Herstellung der Wandung 12 geeignet sind, schließen inerte anorganische und organische Lösungsmittel ein, die die Materialien, die Kapselwandung, das nützliche Mittel, die Trägerzubereitung, das ausdehnbare Teil und das Dichteteil sowie den fertigen Dispenser nicht nachteilig beeinträchtigen. Die Lösungsmittel schließen in breiter Offenbarung folgende Verbindungen ein: wäßrige Lösungsmittel, Alkohole, Ketone, Ester, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Lösungsmittel, cycloaliphatische Verbindungen, aromatische Verbindungen, heterocyclische Lösungsmittel und deren Mischungen. Typische Lösungsmittel schließen Aceton, Diaceton, Alkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykolmonoethylacetat, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Kohlenstofftetrachlorid, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme, Wasser und Mischungen daraus wie beispielsweise Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol und Ethylendichlorid und Methanol ein.
Die nachfolgend angegebenen Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1

Die Arbeitsweise eines Dispensers 10, der gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, wird in diesem Beispiel beschrieben.
Die Volumen-Abgabegeschwindigkeit der Arzneimittelformulierungs-Kammer 14 ist gleich der auf das Volumen bezogenen Geschwindigkeit der Wasseraufnahme (dV/dt) in die Kammer 17 für die das osmotisch wirksame Mittel enthaltende Formulierung. Diese wird durch die folgende Gleichung (1) ausgedrückt:
dV/dt = k/h A (1)
worin k die Permeabilität der semipermeablen Wandung für Wasser ist, h die Dicke der Wandung ist, A die Fläche der Wandung ist, die der osmotischen Einwirkung ausgesetzt ist, und Δπ die osmotische Druckdifferenz im Bereich der Wandung ist. Die hier in Betracht gezogene geometrische Form ist die in Figur 13 gezeigte Form mit einem flachen Boden und einem zylindrischen Körper. Die Volumengeschwindigkeit der Wasseraufnahme kann mit der für den Wassertransport A zur Verfügung stehenden Gesamtoberfläche im Endbereich und im zylindrischen Bereich über die Gleichungen (2) und (3) verknüpft werden:
A = πr² + 2 rl (2)
worin l die Höhe der osmotischen Formulierung ist und
A = πr² + 2/r V (3)
worin V das Volumen der osmotischen Formulierung ist. Die Volumenausdehnung des unter osmotischen Druck treibend wirkenden Teils folgt der Gleichung
V = V&sub0; + VH (4)
worin V&sub0; bzw. VH die Volumina der trockenen Formulierung des osmotischen Mittels und des aufgenommenen Wassers darstellen. Gleichung (4) kann alternativ auch geschrieben werden als
V = W&sub0;/p&sub0; + WH/pH (5)
worin p&sub0; die Dichte der trockenen Formulierung des osmotisch wirksamen Mittels ist, W&sub0; und WH die Gewichtsmengen an osmotisch wirksamem Mittel und aufgenommenem Wasser sind und pH die Dichte von Wasser ist. Eine Umformung der Terme innerhalb der Gleichung führt zu den folgenden Gleichungen:
und
Folglich kann die Volumengeschwindigkeit der Wasseraufnahme durch folgende Gleichung ausgedrückt werden:
Dadurch wird die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels aus dem Dispenser 10:
dm/dt = Cd dV/dt (9)
worin Cd die Konzentration des Arzneimittels in der Trägerphase ist.
Gleichung (9), betrachtet im Zusammenhang mit Gleichung (8), ermöglicht die Berechnung zahlreicher Abgabegeschwindigkeiten und Arzneimittel-Verabreichungsprogramme bei einer von dem System 10 abgeleiteten Geometrie und dem dem Dispenser vorgegebenen osmotischen Druck Δπ als Funktion der Zeit.
Zur Entwicklung des Beispiels wird Gleichung (10) in den nachfolgenden Gleichungen eingesetzt:
H = WH/W&sub0; (10)
Auf der Grundlage der Zusammensetzung der Trägerphase Cd, der Geometrie des Systems 10 und den osmotischen Eigenschaften der Treibkammer 17 wurden Simulationen des Profils der Freisetzungsgeschwindigkeit durchgerechnet, wie sie in Figur 14 für eine gegebene Zusammensetzung der Wandung und verschiedene Werte von M&sub0; von 4 bis 8 g gezeigt sind.
Δπ ist in Gleichung (11) und Gleichung (12) auf der Grundlage der experimentellen Ergebnisse angegebenen, wie sie in der vorliegenden Anmeldung angegeben werden.
Δπ = π&sub0; for H < 0.1 (11)
Δπ(H) = exp [A(Ln H)² + B lnH + C] for 0.1< H< 1 (12)
Einsetzen von Gleichung (12) und Gleichung (13) in Gleichung (1) führt zu Gleichung (14):
dV/dt = k/h . A (H) .Δπ(H) (14)
Außerdem steht Gleichung (15) für das Volumen an absorbiertem Wasser VH:
VH = WH/pH = H . W&sub0;/pH (15)
Da das Volumen der verdrängten Formulierung 16 mit H über Gleichung (15) in Beziehung steht,
dV/dt = dVH/dt (16)
ergibt sich (17)
dH/dt = pH/W&sub0; .k/h . A (H).Δπ(H) = f(H) (17)
Die Lösung dieser Differentialgleichung führt zu H(t), das in Gleichung (14) eingesetzt werden kann, um die Freisetzungsgeschwindigkeit zu erhalten. Die Lösung der Gleichung (17) erfolgte durch numerische Integration, was zu den in Figur 14 angegebenen Simulationen für die Freisetzungsgeschwindigkeit führte. Die numerische Integration von (17) ergibt sich aus Gleichung (18):
Der Endwert für Hf und tf bei Abschalten des Systems 10 ist durch Gleichung (19) gegeben:
Darin sind pdc und Wdc die Dichhte und das Gewicht der Arzneimittelkammer 14. Die Funktion H(t) wird dadurch erhalten, daß man die Zeit ti auffindet, die mit dem Hydratationswert Hi in Verbindung steht. Der Endwert für H, Hf in Gleichung (19) wird erreicht nach m gleichen Schritten ΔH, so daß sich die Gleichungen (20) und auch (21) ergeben.
ΔHj = Hf/m (20)
Die Zeit ti, die mit Hi verbunden ist, wird aus Gleichung (22) berechnet, wobei der Mittelwert von Ausdruck (17) zwischen dem Beginn und dem Ende des Intervals i ist:
In dieser Gleichung ist Δti gegeben durch Gleichung (23):
Δti = ΔHi/f(H)i (23)
Aus den Gleichungen (9), (15), (16) und (23) folgt, daß die Abgabegeschwindigkeit dm/dt(t) als Funktion der Zeit gegeben ist durch die Gleichung (24):

Beispiel 2

Die Abgabegeschwindigkeit des Dispensers 10 kann dadurch programmiert werden, daß man die in Beispiel 1 beschriebenen Faktoren verwendet. In diesem Beispiel ist eine ein osmotisch wirksames Mittel umfassende Formulierung und ihre Wirkung auf die Freisetzung eines aktiven Mittels beschrieben. Eine Formulierung eines osmotisch wirksamen Mittels umfaßt eine Mischung aus Natriumcarbopol 934 und Natriumchlorid im Verhältnis 70 : 30. Der osmotische Druck π bei vier Hydratationswerten H wurde gemessen und ist in Tabelle 1 angegeben. Der Druck kann wie folgt beschrieben werden:
π = 400 atm für H < 0,1
π = exp [-0,1516 (1n H)² - 0,3962 1n(H) + 5,7340] für 0,1 < H < 1 Tabelle 1 Osmotischer Druck einer Formulierung aus Carbopol (70)/NaCl (30) Hydratation (H)

Beispiel 3

Man folgte den oben beschriebenen Verfahrensweisen. So wurde ein Dispenser 10 mit den in Tabelle 2 angegebenen Parametern hergestellt. Der Dispenser umfaßte eine Wandung 12 mit einem Gesamtgewicht von 1,8 g, die 91 % Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 38,1 % und 9 % Polyethylenglykol 400 umfaßte. Tabelle 2 Wandungsdicke Wandungsradius Höhe der Push-Tablette Masse in der Arzneimittelkammer Dichte der Masse in der Arzneimittelkammer Dichte der Masse in der Push-Kammer Arzneimittelbeladung in der Trägerphase Wandungspermeabilität
Figur 15 zeigt die Freisetzungsgeschwindigkeit aus dem Dispenser für Gewichtsmengen an osmotisch wirksamen Mitteln im Bereich von 4 bis 8 g.
Zusätzliche Versuche wurden durchgeführt, um die Freisetzungsgeschwindigkeit aus dem Dispenser 10 für eine Reihe von osmotisch wirksamen Mitteln (osmagents) zu zeigen. Der Flüssigkeitsansaugdruck für drei Zubereitungen wurde als Funktion der Hydratation gemessen und in Figur 13 aufgetragen. In Figur 13 gibt die Linie mit den Dreiecken die Verwendung des Coagulationsmittels Polyox (Polyethylenoxid) mit einem Molekulargewicht von etwa 5.000.000, zusammen mit 29 % Natriumchlorid an. Die Linie mit den Quadraten gibt die Werte für das Coagulationsmittel Polyox mit einem Molekulargewicht von 5.000.000 an. Die Linie mit den Kreisen gibt die Ergebnisse für die Verwendung des Polymers Carbopol , eines Carboxyvinyl-Polymers mit einem Molekulargewicht von 100.000 und 29 % Natriumchlorid an. Die Ergebnisse in Figur 13 können durch die folgende Gleichung (Y) beschrieben werden, wobei π (atm) = C X HN ist. Die Konstanten C und N sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3 Zusammensetzung des osmotisch wirksamen Mittels Polyox Coagulant 71 % Carbopol + 29 % NaCl 71 % Polyox + 29 % NaCl
Bei den oben angegebenen osmotischen Drücken können die volumetrischen Abgabegeschwindigkeiten dV/dt gemäß Gleichung (14) für einen zylinderförmigen Bolus mittels Gleichung (14) als Funktion des Hydratationsgrads (H) berechnet werden. Die Berechnung zeigt, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit durch Variation des Durchmessers oder Radius des Systems, der Dicke der Schicht an osmotisch wirksamem Mittel und in Hinblick auf die Auswahl des osmotischen Mittels programmiert werden kann. Die Figuren 14, 16 und 17 zeigen die volumetrische Abgabegeschwindigkeit, normiert auf die Anfangsgeschwindigkeit von H = 0,1, als Funktion der Hydratation (H) für verschiedene, osmotisch wirksame Mittel enthaltende Zubereitungen, Durchmesser des Systems, Dicken und Gewichte der Osmopolymerschicht. Die Zahlenwerte geben an, daß die volumetrischen Geschwindigkeiten als Funktion des Hydratationsgrades absteigend oder ansteigend sein können.

Beispiel 4

In diesem Beispiel wurde ein Dispenser mit den folgenden Eigenschaften bereitgestellt:
1. Unter osmotischem Druck treibendes Teil: 71 % Polyoxyethylen (Molekulargewicht 5.000.000) und 29 % NaCl;
2. Wandungszubereitung: Celluloseacetatbutyrat mit k = 6,13 x 10&supmin;&sup5; cm . mil/h . atm;
3. Gewicht der Arzneimittelschicht: 4,36 g;
4. Gewicht des Arzneimittel in der Arzneimittelschicht: 6 %;
5. Durchmesser des Dispensers: 1,86 cm;
6. Freisetzungsgeschwindigkeiten für verschiedene Gewichtsmengen an unter osmotischem Druck wirkenden treibenden Teilen W&sub0; zwischen 4 und 8 g sind in Figur 18 aufgetragen.

Beispiel 5

Es wurde ein Dispenser für die geregelte Abgabe von Ivermectin wie folgt hergestellt: Als erstes wurden 190 g Poly-(2,2-dioxo-trans-1,4-cyclohexandimethylentetrahydrofuran) in einem Teflon -Labortiegel auf etwa 150 ºC erhitzt, der mit einem Oberflächenthermometer ausgestattet war. Danach wurden 14 g zugesetzt, und die beiden Komponenten wurden zu einer homogenen Zubereitung gemischt. Als nächstes wurde die Zubereitung zu Zylindern geformt und auf Raumtemperatur abgekühlt.
Im nächsten Schritt wurde die bioerodierbare Zubereitung in eine Kapsel mit weiter Öffnung gegeben, die vorher an ihrem verschlossenen Ende zuerst mit einem Dichteteil aus 30 g nichtrostendem Stahl und danach mit einem expandierbaren treibenden Teil versehen worden war. Das treibende Teil umfaßte 2 g Natriumchlorid und 5 g des Natriumsalzes von Polyacrylsäure, die als "Carbopol 934P" erhältlich ist und die vorher zu einer Tablette verpreßt worden war. Die Tablette wurde unter Verwendung eines 18,2 mm großen Tablettierungswerkzeugs und etwa 3,5 Tonnen Kompressionsdruck geformt. Die Tablette wies eine Endform auf, die den Innenmaßen der Öffnung der Kapsel entsprach. Eine Fläche der Tablette war in Kontakt mit der Ivermectin enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung. Als nächstes wurde die Kapsel auf ihrer Außenseite bis zur Öffnung beschichtet, indem man sie in eine eine Wandung bildende Zubereitung eintauchte.
Die die Wandung bildende Zubereitung umfaßte 1,8 g einer Mischung aus 91 % Celluloseacetatbutyrat und 9 % Polyethylenglykol 400. Die Wandung wurde aus einer 8 %igen (w/w) Lösung in einem Lösungsmittelsystem aus Methylenchlorid und Methanol (90 : 10) (v/v) aufgebracht. Der mit der Wandung beschichtete Dispenser wurde 24 Stunden lang bei etwa 25 bis 30 ºC getrocknet. Der durch dieses Beispiel bereitgestellte Dispenser gab Invermectin an einen Pansen über eine lange Zeit ab.

Beispiel 6

Entsprechend der in Beispiel 5 beschriebenen Vorgehensweise wurde ein Dispenser unter den dort beschriebenen Herstellungsbedingungen hergestellt, mit der Ausnahme, daß in diesem Beispiel der pharmazeutisch annehmbare Träger ein Kondensationspolymer aus 3,9- Bis(ethyliden-)2,4,8,10-tetraoxospiro[5.5]undecan und 1,6-Hexandiol umfaßte. Das Copolymer kann gemäß der Synthese hergestellt werden, die in dem US-Patent 4,304,767 beschrieben ist.

Beispiel 7

Entsprechend der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise wurde unter den darin beschriebenen Herstellungsbedingungen ein Dispenser hergestellt, mit der Ausnahme, daß in diesem Beispiel der pharmazeutisch annehmbare Träger ein Kondensationspolymer aus 3,9-Bis(ethylidin-)2,4,8,10-tetraoxospiro[5.5]undecan und dem Diol Ethylenglykol umfaßte. Das Copolymer kann entsprechend der Synthese hergestellt werden, die in dem US-Patent 4,304,767 beschrieben ist.

Beispiel 8

Entsprechend der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise wurde unter den dort angegebenen Herstellungsbedingungen ein Dispenser hergestellt, mit der Ausnahme, daß in diesem Beispiel der pharmazeutisch annehmbare Träger ein Polymer aus Polyolen und Ketenacetalen umfaßte, die eine Funktionalität von zwei oder mehr aufwiesen, wie dies in dem US-Patent 4,304,767 und in "J. Cont. Rel., Band 4, Seiten 87 bis 95 (1986)" beschrieben ist.
Vehikel, wie sie zur Katalysierung einer geregelten Oberflächenerosion des pharmazeutisch annehmbaren Trägers verwendet wurden, sind offenbart in "J. Cont. Rel., Band 1, Seiten 225 bis 232 (1985)".

Beispiel 9

Entsprechend der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise wurde unter den dort beschriebenen Herstellungsbedingungen ein Dispenser hergestellt, mit der Ausnahme, daß in diesem Beispiel das pharmazeutisch annehmbare Trägermittel das hydrophobe Copolymer Poly-(2,2-dioxo-trans-1,4-cyclohexandimethylentetrahydrofuran-2,2-dioxo-1,6-hexamethylentetrahydrofuran) umfaßte, das gemäß der Synthese hergestellt wurde, die in dem US-Patent 4,093,709 beschrieben ist.

Beispiel 10

Ein Dispensersystem wurde wie folgt hergestellt: Als erstes wurde der Körper einer Kapsel mit der Öffnung aufrecht aufgestellt, und ein dichtes Element aus nichtrostendem Stahl wurde in das halbkugelförmige Ende der Kapsel eingesetzt. Das dichte Element wurde maschinenbehandelt und seine Größe so eingestellt, daß es genau in die Innenform der Kapsel paßte. Als nächstes wurde eine Schicht aus einer expandierbaren, quellbaren Zubereitung oben auf das dichte Element gegeben. Diese Zubereitung umfaßte 25 Gew.-% Natriumchlorid und 75 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200.000. Die Bestandteile der expandierbaren Zubereitung wurden in einem handelsüblichen Mischer unter Hitze 20 Minuten lang gemischt, wobei man eine homogene Zubereitung erhielt. Die warme Zubereitung wurde unter Ausbildung einer Schicht in die Kapsel gefüllt, die etwa 1/3 der Kapsel einnahm.
Als nächstes wurde ein ein aktives Mittel umfassender pharmazeutischer Träger in die offene Kapsel gefüllt. Als nächstes wurden 90 g Polylactid mit einem Molekulargewicht von etwa 40.000 in Xylol gelöst, und 3,5 % Levamisol wurden zugesetzt. Die Mischung wurde unter Bildung einer homogenen Masse in die Kapseln gefüllt und bei 60 ºC vakuumgetrocknet. Danach wurde eine Lösung von 15 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % in einem Methylenchlorid/Methanol-Lösungsmittelsystem hergestellt, und die Außenfläche der Kapsel wurde mit einer semipermeablen Wandung überzogen, wobei man die Öffnung offen hielt. Die Wandung wurde in der Weise aufgebracht, daß man die Kapsel 15 mal in die Beschichtungslösung eintauchte, und zwar als erstes für einen 5 Sekunden dauernden Tauchvorgang, danach für zwei 10 Sekunden dauernde Tauchgänge, danach für einen 30 Sekunden lang dauernden Tauchgang und danach für eine Zeit von 1 Minute pro Tauchgang, jeweils unterbrochen von einer 5 Minuten dauernden Trockenperiode. Nach dem Eintauchen wurde der Abgabe-Dispenser bei Raumtemperatur (etwa 22 ºC; 72 ºF) 5 Tage lang getrocknet. Durch dieses Verfahren ließ sich eine etwa 2 mm dicke semipermeable Wandung aufbringen.

Beispiel 11

Es wurde ein Dispenser bereitgestellt, der aus einem rohrförmigen, mit einer Wandung versehenen Dispenser bestand, der ein offenes Ende und ein geschlossenes Ende umfaßte. Die Wandung umfaßte 50 % Celluloseacetatbutyrat, 45 % Polysulfon und 5 % eines Citronensäureesters, der aus der aus Acetyltributylcitrat und Acetyltri-2-ethylhexylcitrat bestehenden Gruppe gewählt war. Der phamazeutisch annehmbare Träger umfaßte Polyhydroxyessigsäureester und Polyglykolsäure, in denen das nützliche Mittel Impraminhydrochlorid dispergiert war. Das Raum verbrauchende Mittel umfaßte Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von etwa 3.000.000 und 30 Gew.-% Kaliumchlorid.

Beispiel 12

Gemäß Beispiel 10 wurde ein Dispenser bereitgestellt, wobei der Dispenser ein hydrophiles expandierbares Teil umfaßte, das Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumchlorid im Gewichtsverhältnis 70 : 30 umfaßte, die mit 1 Gew.-% Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt waren. Diese Zubereitung wurde unter Anwendung einer Kraft von 10.000 lbs in einer Carver -Laborpresse verpreßt.

Beispiel 13

Zur Sicherung der Profile für die Freisetzungsgeschwindigkeit wurde ein Dispenser 10 hergestellt. Darin umfaßte der Dispenser ein unter osmotischem Druck treibendes Teil, das eine in Form eines Stabes geformte Arzneimittelzubereitung aus dem Dispenser herausdrückte. Die Arzneimittelzubereitung umfaßte das unlösliche Arzneimittel Ibuprofen in einer Menge von 85 %. Die in Form eines Stabes geformte Arzneimittelzubereitung wurde durch Naßgranulation hergestellt. Die Zubereitung umfaßte 92,5 % Celluloseacetat, Polyethylenoxid und Hydroxypropylmethylcellulose in gleichen Mengen. Die Kügelchen wurden in ein Pulver aus Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose eingemischt. Die am Ende erhaltene stabförmige Arzneimittelschicht umfaßte 85 % Ibuprofen, 10 % Hydroxypropylcellulose, 3 % Hydroxypropylmethylcellulose und 1 % Polyethylenglykol.
Die Figuren 19 und 20 zeigen die Freisetzungsgeschwindigkeit in mg/h und die kumulierte Menge (in %) an Arzneimittel, die aus einem Dispenser freigesetzt worden war, der eine 84,7 % Ibuprofen, 2,6 % Celluloseacetat und Polyethylenglykol in gleichen Prozentmengen umfassende Arzneimittelzubereitung, 10,3 % Hydroxypropylcellulose und 2,4 % Hydroxypropylmethylcellulose, eine unter osmotischem Druck drückende Kammer, die 71 % Polyethylenoxid und 29 % Natriumchlorid umfaßte, und eine Wandung umfaßte, die 80 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, 10 % Polyethylenglykol 3350 und 10 % Hydroxypropylmethylcellulose umfaßte. Die Freisetzungsgeschwindigkeit für den Dispenser, wie sie in den Figuren 19 und 20 angegeben ist, wurde in künstlicher Darmflüssigkeit gemessen. Die Figuren 21 und 22 zeigen die Freisetzungsgeschwindigkeit für den Dispenser bei Verwendung in künstlicher Magenflüssigkeit.
Die Figuren 23 und 24 zeigen das Muster für die Freisetzungsgeschwindigkeit für einen Dispenser in künstlicher Magenflüssigkeit. Die Arzneimittelzubereitung in dem Dispenser umfaßte 90 Gew.-% Acetaminophen, 2 Gew.-% vernetztes Polyvinylpyrrolidon, 5 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, 1 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon und 2 Gew.-% Magnesiumstearat. Die unter osmotischem Druck treibende Zubereitung umfaßte 71 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5.000.000 und 29 Gew.-% Natriumchlorid. Die Wandung umfaßte 90 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 10 % Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 3.350.

Claims

1. Dispenser (10) zur Verabreichung einer ein nützliches Mittel umfassenden Formulierung (16) an die Anwendungsumgebung, wobei der Dispenser umfaßt:

(a) eine Wandung (12), die ein Lumen (14) umgibt und definiert, wobei die Wandung wenigstens teilweise eine semipermeable Zubereitung umfaßt, die für den Durchtritt von Flüssigkeit durchlässig ist und für den Durchtritt eines nützlichen Mittels im wesentlichen undurchlässig ist;

(b) ein nützliches Mittel in dem Lumen;

(c) Trägermittel (15) in dem Lumen zur Verabreichung des nützlichen Mittels an die Anwendungsumgebung, wobei das Mittel im wesentlichen seine physikalische und chemische Unversehrtheit behält, während es in dem Lumen des Dispensers vorliegt, und im wesentlichen in der Anwendungsumgebung nicht schmelzbar ist;

(d) ein raumverbrauchendes Mittel (17) zum Einnehmen einer steigenden Raummenge in dem Lumen, um das Trägermittel zur Verabreichung eines nützlichen Mittels aus dem Dispenser herauszudrücken; und

(e) eine Abgabeöffnung (13) mit einem Querschnitt, der im wesentlichen gleich dem Querschnitt des Lumens ist, zur Verbindung zwischen dem Trägermittel zur Verabreichung des nützlichen Mittels und der Anwendungsumgebung.

2. Dispenser nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermittel (15) einen Querschnitt aufweist, der gleich dem inneren Querschnitt des Lumens ist.

3. Dispenser nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermittel (15) in intakter Form durch die Öffnung (13) gedrückt wird, wenn der Dispenser wirksam arbeitet.

4. Dispenser nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermittel (15) eine hydrophobe Zubereitung umfaßt.

5. Dispenser nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermittel (15) eine hydrophile Zubereitung umfaßt, die eine von dem Mittel zum Einnehmen von Raum verschiedene Zubereitung ist.

6. Dispenser nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermittel (15) bioerodierbar ist und aus dem Dispenser durch dessen Öffnung in die Anwendungsumgebung gedrückt wird.

7. Dispenser nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermittel aus dem Dispenser abgebeben wird und in der Anwendungsumgebung hydrolysiert, solubilisiert, gelöst und/oder desintegriert wird.

8. Dispenser nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermittel das nützliche Mittel im Wege wenigstens eines Verfahrens abgibt, das Diffusion, Osmose, osmotisches Sprengen, Auslaugen in Lösung, Solubilisierung, Hydrolyse, enzymatische Verdauung, Verdrängung und Auflösung umfaßt.

9. Dispenser nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Lumen (14) ein Mittel (19) zum Halten des Dispensers über die Zeit in einer Umgebung in einem Tier einschließt.

10. Dispenser nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Dispenser eine innere Wandung (20) umfaßt, die zwischen der semipermeablen Wandung und dem Lumen angeordnet ist.