JP2683359B2 - 固体の性質を有する移動可能マトリツクスを含有する投与用製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、新規かつ有用な、いわゆるデイスペンサー
型の投与用製剤に関するものである。本発明は特に、有
用な薬剤を含有し、固体性質を有する移動可能マトリツ
クスからなる内室と、その少なくとも一部を包囲する半
透性壁部とから構成された投与用製剤に関する。この内
室はまた、前記の移動可能マトリツクスの放出を促進す
るための膨張性押し出し部材をも有する。好ましい具体
例では、この製剤は、内室の断面寸法と実質的に等しい
開口寸法を有する口部を備え、しかして該口部は、医薬
を含有する移動可能マトリツクスを動物の体内の医薬適
用部位に送給するための送給口である。

発明の背景 有用な薬剤を動物の体内の適用部位に送給し得る種々
の投与用製剤が既に当業界において公知である。たとえ
ば、米国特許第3,995,632号明細書（ナカノ、ヒグチお
よびフツサイン）に或種の製剤が開示されている。この
米国特許明細書に記載の薬剤は、溶解した組成物を押し
出す作用を有する飽和硫酸マグネシウム溶液を含有する
ものである。溶解した組成物は製剤中の通路を経て製剤
からしぼり出される。米国特許第4,251,506号明細書
（レイビー）には、反すう動物に治療薬を投与するため
の、放出制御型の組成物を含む製剤が開示されている。
この米国特許明細書には、製剤から組成物を押し出すた
めのばねが詳細に記載されている。しかしながら、ばね
を駆動力として使用した場合には薬剤の用途が狭く限定
される。なぜならば、ばねの駆動力は、ばねの作用点か
らの距離が大きくなるにつれて一層小さくなるからであ
る。この薬剤では、時間が経過するにつれてばねの長さ
がのびて力が弱くなり、薬剤送給量が減少する。送給、
放出速度は組成物の性状に左右され、また、体内の環境
中の流体の界面との相互作用にも左右される。この界面
が存在する場合には、外部の機械的作用によつて医薬放
出が制御され、すなわち、製剤自体によらず体内環境に
よつて医薬放出が制御されるのである。

米国特許第4,327,725号明細書（コーチーズおよびセ
ユーウエス）には、通路を通じての水性組成物の放出を
促進するヒドロゲルを含有する製剤が開示されている。
米国特許第4,350,271号明細書（エツケンホフ）には、
製剤からの親油性流体の押し出しを促進する水中膨潤性
組成物を含有する製剤が開示されている。米国特許第4,
612,008号明細書（ウオング、バークレイ、データーズ
およびセーウエス）には、オスモ活性（osmotically ac
tive）を有する水溶液からなる医薬組成物を製剤から放
出することを促進する膨張性重合体を含有する製剤が開
示されている。別の製剤が、米国特許第4,595,583号明
細書（エツケホフ、コーチーズおよびランドラウ）に開
示されている。この米国特許に係る製剤は、該製剤から
オリフイスを通じて感熱性組成物を放出するときに、こ
の放出を、水により活性化する膨張性オスモ重合体によ
つて促進させるように構成したものである。

前記の種々の公知製剤はそれぞれ当業界の技術の進歩
に貢献し、すなわち、種々の有用な薬剤を体内の適用部
位に送給、放出させるための製剤として有用なものであ
る。

有用な薬剤を体内の適用部位に送給、放出させるため
の新規かつ有用な送給手段を有する投与用製剤が製造で
きることが、今回本発明者によつて初めて見出された。
すなわち、実質的に固体組成物の形にされた有用な生体
作用性薬剤を、動力学的に制御された速度（この速度
は、製剤からの動力学的放出速度に実質的に等しい）で
放出し得る手段を有する製剤が製造できることが今や発
見された。この製剤の使用によつて、有用な薬剤の体内
送給、放出に関して前もつて選択された最適プログラム
に従つて、有用な薬剤を長時間にわたつて、制御された
或一定の速度で体内の適用部位すなわちレセプターに供
給、放出することができるのである。

発明の目的 したがつて本発明の目的は、所定の時間にわたつて製
剤から有用な薬剤を、薬剤によつて制御される放出速度
と実質的に等しい速度で、制御条件下に放出し得る新規
な手段を提供することである。

更に詳しくは、有用な薬剤が製剤から体内の適用部位
の流体含有環境中に放出されたときに、この環境中で制
御された速度で侵食され得る固体の状態で、有用な薬剤
を体内に送給、放出し得る投与用製剤を提供することで
ある。

更に詳しくは、製剤から所定の速度で移動して体内の
適用部位の流体含有環境中に、制御された速度で拡散し
得るような固体状態の担体の中に有用な薬剤を入れ、こ
の形で有用な薬剤を体内に送給、放出し得るように構成
された投与用製剤を提供することである。

更に詳しくは、担体が製剤から一定の速度で移動、放
出されたときに担体中の有用な薬剤が体内の適用部位の
流体含有環境中に担体から溶出するように、実質的に固
体であつて治療上許容され得る担体を含有する投与用製
剤を提供することである。

更に詳しくは、担体中の有用な薬剤が所定の時間にわ
たつてオスモ型破裂（bursting）によつて担体から体内
の適用部位の流体含有環境中に送給、放出されるよう
に、有用な薬剤を含有する担体を備え、この担体が固体
および半固体の担体からなる群から選択されたものであ
るという条件をみたす投与用製剤を提供することであ
る。

更に詳しくは、被侵食性の固体または半固体の担体中
に可溶性または不溶性の医薬を含有し、担体の侵食によ
つて医薬が担体から放出されるように構成された投与用
製剤を提供することである。

更に詳しくは、多量の医薬を製剤自体の中に含有し、
この医薬を体内の適用部位の流体含有環境中に放出する
操作を自己駆動力によつて自動的に開始する機構を全部
備えた投与溶製剤を提供することである。

更に詳しくは、容易かつ経済的に製造でき、所定の時
間にわたつて制御された速度で温血動物の体内に有用な
医薬を送給、放出し得る投与用製剤を提供することであ
る。

更に詳しくは、容易かつ安価に製造できるカプセル内
充填剤の形の製剤であつて、これによつて人および飼育
動物の治療用の製剤の有用性をさらに増大させるという
所望条件をみたす投与用製剤を提供することである。

更に詳しくは、担体を含有する内室を有し、この内室
は、該内室の軸に対して対称的な無中断性の連続的な線
形本体部を有し、この担体が所定の時間にわたつて無中
断状態で連続的に所定の速度で内室から移動、放出され
るように構成された投与用製剤を提供することである。

更に詳しくは、内室を包囲する壁部を有し、壁部の中
に口部があり、該口部は内室の断面積に実質的に等しい
断面積な開口を有し、内室は連続的な本体部を有し、こ
の本体部は、有用な薬剤を体内の適用部位の環境中に前
期の口部を通じて送給、放出する操作を促進するもので
あり、これによつて、不溶性医薬を含有してなる固体組
成物の92％までを担体から体内の適用部位の環境中に送
給、放出し得るように構成された投与用製剤を提供する
ことである。

更に詳しくは、連続性の本体部を含むカプセルからな
る内室を有し、本体部は内室の全長にわたつてのびてお
り、ただし本体部は膨張性駆動部材にはのびておらず、
この駆動部位材は内室からの本体部の放出を促進する部
材であり、半透性壁部が前記のカプセルを包囲し、そし
て、製剤からの本体部の放出のための開口を有し、この
開口の寸法は内室の断面寸法と実質的に同じである投与
用製剤を提供することである。

更に詳しくは、半透性壁部が内室の少なくとも一部を
包囲し、内室は移動可能担体を含み、この担体は、内室
中の駆動部材および任意的な高密度部材（densifier）
の部分を除いて内室の大部分を当初に占有しており、駆
動部材は物理、化学的複合作用によつて、壁部内の開口
を経由する体内の適用部位の環境中への前記の移動可能
担体の送給、放出を促進するものであり、この作用によ
つて有用な薬剤を体内に送給するように構成された投与
用製剤を提供することである。

更に詳しくは、所定の時間にわたつて製剤を前胃（ru
men）中に保持するための高密度部材を有し、長時間に
わたる全薬剤投与プログラムを実行でき、投薬の当初だ
けしか看護者の指示が必要でない投与用製剤を提供する
ことである。

更に詳しくは、医薬を担持した担体を有し、この担体
は、製剤中に存在するときにはその物理、化学的一体性
を保つており、製剤から体内の適用部位の環境中に移動
するときにその物理的および／または化学的一体性が変
化する投与用製剤として作られた医薬投与系を提供する
ことである。

更に詳しくは、薬用担体に含まれた有用な医薬を胃腸
管に送給し得る医薬送給系であつて、この担体は、送給
系の中ではその構造を保つているが胃腸管に送給、放出
されたときにその構造を変えて、胃腸管においてこの担
体が医薬を放出するように構成された医薬送給系を提供
することである。

更に詳しくは、薬学的に無害であつて投与可能な担体
を含み、この担体は、医薬送給系から放出された後には
哺乳動物の組織を実質的に刺激せずかつ体内の蛋白質含
有組織に作用しないものであるという特徴を有する医薬
送給系を提供することである。

更に詳しくは、内部カプセルを含む送給系であつて、
このカプセルの中に、不溶性または可溶性医薬を含有す
る薬学的に許容され得る１種以上の親水性または疎水性
担体が存在し、この送給系の作動中には担体は、実質的
にそのままの形で実質的に無変化状態で送給系から押し
出され、送給系から体内に適用部位の環境中に移動した
ときにその物理的形態を変えるように構成された送給系
を提供することである。

更に詳しくは、反すう動物への投薬陽の医薬送給系で
あつて、内室中に不融性かつ非水性の熱可塑性組成物、
空間占有部材および高密度部材を含有し、前記の組成物
は可溶性または不溶性の有用な薬剤を含有し、この有用
な薬剤は、前記の熱可塑性組成物が投与用製剤から排出
された後に該熱可塑性組成物によつて体内の適用部位に
送給、放出されるように構成された医薬送給系を提供す
ることである。

本発明の目的、ならびに本発明の構成および効果は、
特許請求の記載、および添付図面との関連下に記載され
た下記の詳細な説明から、調剤分野の当業者には一層明
らかになるであろう。

添付図面に記載の投与用製剤の詳細な記述 添付図面は正確な縮尺の図面ではなく、本発明の投与
用製剤の種々の具体例を判り易く示した略図である。

添付図面および以下の記載において、同一部材は同一
参照番号で示した。本明細書中で使用された用語の詳細
な説明は、以下の文節中に記載した。

添付図面には、本発明に係る新規かつ有用な薬剤投与
用製剤の具体例が記載されているが、本発明の範囲は決
してこれらの具体例のみに限定されるものではないこと
が理解されるべきである。第１図は本発明の投与用製剤
の１例を示した図面であつて、製剤は参照番号10で示さ
れている。第１図に記載の投与用製剤10の本体部11は、
内室（第１図には示されていない）を包囲してこれを画
定する。本体部11は壁部12から構成され、壁部12は広い
開口13を包囲しかつ画定する。開口13は、製剤10の内容
物を体内の適用部位の環境中に送給、放出するための口
部である。

第２図は、投与用製剤10の内部構造を示す断面図であ
る。第２図において、投与用製剤10は本体部11、壁部12
および口部13を有する。壁部12は内室14を包囲する。好
ましい具体例では、壁部12の全部または少なくとも一部
は半透性壁部形成組成物からなり、この半透性組成物
は、外部の流体を透過するが、薬剤10中に含まれる有用
な薬剤や他の成分を実質的に透過しない半透性のもので
ある。別の具体例によれば、壁部12の一部は半透性組成
物で構成され、壁部12の別の一部は別種の組成物で構成
され得る。壁部12は無毒性であり、製剤10の作動期間中
はその物理、化学的一体性を保つており、すなわち壁部
12は侵食されないものである。

壁部12は内室14を包囲してこれを画定する。内室14は
担体15を含有し、担体中に有用な薬剤（黒い点16で示
す）が存在する。内室14中にはまた、担体15に接して層
状の駆動手段である空間占有部材17が存在する。担体15
および駆動手段17の両者は、内室14の内側の形態に対応
する形態を有する。本発明の目的のために口部の一部と
して使用される通路13は、製剤10の外側と内室14との間
の連通路を構成する。通路13すなわち壁部12の広い口部
13の断面寸法は、内室14の内側断面寸法と実質的に同じ
寸法である。別の具体例（図示せず）によれば、内室14
からの担体15の移動、放出の制御を行いやすくするため
に、壁部12を開口13の位置で内側に少し曲げることがで
きる。

第３図は、製剤10を投与して体内の適用部位の環境中
の流体（生体内の流体）中で作動するときの状態を示し
た図面である。第３図において、製剤10は本体部11、壁
部12、口部13、内室14、薬学的に許容され得る担体15、
担体中に存在する有用な薬剤16、および空間占有部材17
を含有する。薬学的に許容され得る担体15は、内室14中
でその一体性を保つ。

すなわち担体15は製剤10の使用温度において溶解、熔
融せず、内室14中で侵食されず、すなわち担体15は、そ
れが内室14中に存在する間は崩壊せず、溶解せず、分解
せず、かつ加水分解もしない。空間占有部材17は内室14
中で働き、すなわち壁部12を通じて水性流体を吸収およ
び／または摂取し取り込み（imbibe）、これによつて空
間占有部材17は膨張し、内室14中の他の空間を連続的に
段々大きく占有するようになる。空間占有部材17の空間
占有作用の結果として担体15に圧力がかかり、この圧力
によつて担体15は口部13から押し出される。これによつ
て担体15は、担体−外部環境間の界面18を経て体内の適
用部位の環境中に入る。

第４図は、有用な薬剤16を、界面18を経て体内の適用
部位の環境中に放出するときの担体15の状態を示す図面
である。担体15は、体内の適用部位の環境中で水性流体
（生体内の水性流体）の存在下に有用な薬剤16を、侵
食、溶出、オスモ型破裂または拡散作用によつて、制御
された速度で放出する。担体15は体内の環境中に入つた
ときに該環境中で生物学的作用によつて侵食され、また
は崩壊し、または溶解し、または加水分解し、これによ
つて担体15は連続的に新たな表面を露呈し、有用な薬剤
16を該環境中に放出する。製剤10は、内室14中の有用な
薬剤16を放出する担体15および空間占有部材17との協動
作用によつて、所定の時間にわつて制御された速度で有
用な薬剤を送給、放出する。

第５図は、高密度部材19すなわち密度増大用部材を内
室14中に含有する投与用製剤10を示す図面である。高密
度部材は、長時間にわたつて製剤10を反すう動物の前胃
の中に保つために重要な製剤中の成分である。第５図に
おいて、内室14の中の薬用担体15は空間占有部材17と累
層状態で接しており、空間占有部材17は高密度部材19と
接している。

第６図は、本発明の別の具体例に係る製剤10を示す図
面である。第６図には、製剤10の断面が記載されてお
り、内室14中に、薬学的に許容され得る担体15が高密度
部材19と接して存在する。この高密度部材19は空間占有
部材17と接して存在する。この具体例では、空間占有部
材17は口部13から遠く離れた位置に存在する。製剤10中
に高密度部材19が存在するので、この製剤10は反すう動
物の前胃への投与のために適している。前胃停留型製剤
10は、反すう動物に有用な薬剤16を投与するために、種
々の寸法および形に作ることができる。好ましい形の例
としては、円筒形のような長形、すなわち、広い口部を
有するカプセル形があげられる。たとえば、羊に投与さ
れる製剤10は長形であつて、直径は約0.5−１インチ
（1.3−2.5cm）、長さは約0.5−４インチ（1.3−10cm）
であり得る。牛に投与される製剤10の寸法は、たとえば
直径が約0.5−1.5インチ（1.3−3.8cm）、長さが約１−
６インチ（2.5−15cm）である。

第７図は、別の具体例に係る製剤10の断面図である。
第７図の製剤10では、壁部12が広口の内側カプセル20を
包囲する。好ましい具体例では、製剤10は、解放された
口部を有する内側カプセル20を含有し、カプセル20は内
室14を包囲する。内室14中には、有用な薬剤16を含む非
感熱性担体15が存在する。内室14はさらに空間占有部材
17を有し、部材17は累層状態で担体15の接触面と接す
る。内室14中の担体15および空間占有部材17の両者は、
内室14の内側の形に対応する形を有する。

第８図は、本発明の別の具体例に係る投与用製剤10の
断面図である。第８図の製剤10では、外壁部12が内壁部
20包囲する。この例では、外壁部12および内壁部20が一
緒になつて内室14を画定する。内室14中に、有用な薬剤
16を分散状態まは溶解状態で含む薬用担体15および高密
度部材19および空間占有部材17が存在し、高密度部材19
は担体15と接し、そして空間占有部材17は高密度部材と
接する。この例では、空間占有部材17は担体15から遠く
離れた位置に存在する。内室14中の担体15、高密度部材
19および空間占有部材17はすべて、内室14の内側にの形
に対応する形を有する。

第９図は、本発明のさらに別の具体例に従つて作られ
た投与用製剤10の断面図である。第９図の製剤10では、
空間占有部材17が薬用担体15と接し、高密度部材19は薬
用担体15から離れた位置にある。好ましい具体例では、
内室14中の空間全部を空間占有部材17が占有できるの
で、担体15と空間占有部材17とによつて画定される界面
は、不混和性境界面として該部材17によつて保たれる。

第10図は、本発明によつて提供される２層ラミネート
の断面図である。このラミネートは、第６図記載の投与
用製剤10の内部配置態様に対応するものである。第10図
の２つの層は、有用な薬剤16を含有する被侵食性の重合
体層15と、それに累層状態で接する層19とからなる。層
19は、体内の適用部位の流体含有環境中で製剤10を保持
する手段を構成するものである。

第11図は、有用な薬剤16を含有する被侵食性層15と、
製剤の内室14中の空間占有部材を構成する層17とが相互
に接して存在するラミネートの断面図である。

第12図は、有用な薬剤16を含有する被侵食性の層15
と、製剤10の内室14の空間占有部材を含む層17とが相互
に接して存在するラミネートの断面図である。

第１図−第９図には、本発明に従つて製造できる種々
の投与用製剤の具体例が記載されているが、本発明は決
してこれらのみに限定されるものでないことが理解され
るべきである。なぜならば、この投与用製剤は、種々の
動物の体内の適用部位の流体含有環境中への投与に適す
るように、形態、寸法および組成を広い範囲内で種々多
様に変えることができるからである。この製造の用途
は、植え込み剤（移植剤）、人工グランド（人工腺）、
子宮挿入剤、ちつ剤、直腸−こう門挿入剤等としての用
途も包含する。この製剤10は獣医診療所、農場、動物
園、実験室、飼育場、病院、産院、および他の利用分野
において使用できる。

発明の詳細な記述 本発明に係る投与用製剤１は内室14を有し、内室14中
に担体15、有用な薬剤16、空間占有部材17および任意的
に高密度部材19が相互協動関係を保つて存在する。製剤
10は壁部12を有するが、この壁部は、製剤10中に配置さ
れ得る前記の担体、有用な薬剤、空間占有部材、高密度
部材、および他の成分（たとえばオスモ剤、ガス発生用
の合剤）に悪影響を与えない組成物から作成される。壁
部12の少なくとも一部は、水や生体内流体のごとき外部
流体を透過し得るが、有用な薬剤、オスモ剤、オスモ重
合体等を実質的に透過しない材料からなる。壁部は、動
物（すなわち宿主）や製剤構成成分に悪影響を与えない
材料からなり、そして壁部構成材料である選択的半透性
材料は、耐食性を有し、流体に不溶のものである。壁部
形成材料である選択的半透性材料の代表的な例にはセル
ロースエステル、セルロースエーテルおよびセルロース
エステル−エステルがあげられる。これらのセルロース
重合体の置換度（DS）（アンヒドログルコースユニツト
基準）は０より大きく、３以下である。用語“置換度”
は、セルロース重合体を構成するアンヒドログルコース
ユニツトに本来存在そして置換基で置換されたヒドロキ
シル基の平均個数を意味する用語である。代表的な組成
物は、セルロースアセテートのようなセルロースアシレ
ート、セルロースジアセテートのようなセルロースジア
シレート、セルローストリアセテートのようなセルロー
ストリアシレート、モノ−、ジ−、及びトリセルロース
アルカニレート、モノ−、ジ−、及びトリセルロースア
ロイレートおよびその類似物からなる群から選択された
物質を含有するものである。この重合体の具体例にはDS
が１以下、アセチル含量21％以下のセルロースアセテー
ト；アセチル含量32−39.8％のセルロースアセテート;D
S＝１−２、アセチル含量21−35％のエルロースアセテ
ート;DS＝２−３、アセチル含量35−44.8％のセルロー
スアセテートがあげられる。セルロース重合体の具体例
には、DS＝1.8、プロピル含量39.2＝45％、ヒドロキシ
ル含量2.8−5.4％のセルロースプロピオネート;DS＝1.
8、アセチル含量13−15％、ブチリル含量34−39％のセ
ルロースアセテートブチレート；アセチル含量２−29
％、ブチリル含量17−53％、ヒドロキシル含量0.5−4.7
％のセルロースアセテートブチレート； DS＝2.9−３％のセルローストリアシレート（たとえ
ばセルローストリバレレート、セルローストリラウレー
ト、セルローストリパルミテート、セルローストリサク
シネート、セルローストリオクタノエート）； DS＝2.2−2.6のセルロースジアシレート（たとえばセ
ルロースジサクシネート、セルロースジパルミテート、
セルロースジオクタノエート、セルロースジペンタノエ
ート、セルロースのコエステルたとえばセルロースアセ
テートブチレート、セルロースアセテートプロピオネー
ト）等があげられる。

重合体の別の例には、種々のエーテル化度を有しエト
キシ含量が40−55％である種々のエチルセルロース、ア
セトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、セルロ
ースアステートエチルカルバメート、セルロースアセテ
ートメチルカルバメート、セルロースアセテートジメチ
ルアミノアセテート；半透性ポリアミド；半透性ポリウ
レタン；半透性スルホネート化ポリスチレン；米国特許
第3,173,876号、第3,276,586号、第3,542,005号、第3,5
41,006号および第3,546,142号明細書等に記載のポリア
ニオンおよびポリカチオンの共沈によつて生成された半
透性の架橋された選択性重合体；米国特許第3,133,132
号明細書（レーブおよびソウリラジヤン）に記載の半透
性重合体；軽く架橋された半透性ポリスチレン誘導体；
半透性の架橋ポリ（ナトリウムスチレンスルホネー
ト）；半透性の架橋ポリ（ビニルベンジルトリメチルア
ンモニウムクロライド）があげられる。ここに半透性重
合体は、半透性壁部を横切る静水圧または浸透圧または
引き込み圧の圧力差１気圧当たりの流体透過度が2.5×1
0^-11ないし2.5×10^-4（cm²/hr.atm）である重合体を意
味する。この種の重合体は当業界で公知であつて、米国
特許第3,845,770号、第3,916,899号および第4,160,020
号明細書、ならびにスコツト、J.R.およびロフ、W.J.編
“ハンドブツク、オブ、コモン、ポリマーズ”（米国オ
ハイオ州クリーブランドのシー、アール、シー出版社19
71年発行）に記載されている。

本発明によれば、投与用製剤10の内壁部20はカプセル
部材の形に形成できることが今や発見された。このカプ
セル部材は一般にチユーブ状に成型され、一端の口部を
有し、そこから離れた他の一端は半球形またはドーム形
に封止される。このカプセル部材は、壁部20を有する中
空体であつて、壁部20は内室14を包囲してこれを画定す
る。内室14は開口13を有し、この開口を通じてカプセル
の外部と連通し、また、この開口はカプセル充填のため
に使用できる。

本発明の一具体例では、カプセルは次の方法によつて
作成できる。カプセル壁部形成材料の溶液を含むバツチ
の中にステンレス鋼製マンドレルのごとき適当なマンド
レルを浸漬して、マンドレル上に該材料の溶液を被覆す
る。ついでマンドレルを除去し、冷却し、空気流の中で
乾燥する。生じたカプセルをマンドレルから取去り、適
当な長さに切り、内室を有するカプセルに仕上げる。カ
プセル形成材料は市場で入手できる材料であつて、その
例にはゼラチンがあげられる。ゼラチンには種々の種類
があつて、たとえば、粘度15−30ミリポイズ、ブルーム
値（すなわちブルーム強度；単位はｇ）150以下のゼラ
チン；ブルーム値160−250のゼラチン；ゼラチン、グリ
セリン水および二酸化チタンからなる組成物；ゼラチ
ン、エリスロシン、酸化鉄および二酸化チタンからなる
組成物；ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、カリウ
ムソルベートおよび二酸化チタンからなる組成物；ゼラ
チン、アカシア（アラビアゴム）、グリセリンおよび水
からなる組成物；水分を透過できるカプセルに成型でき
る水溶性重合体等が使用できる。

壁部20は流量制御剤を含有し得る。流量制御剤は、壁
部12の流体透過性すなわち流量の制御のために添加され
る化合物または組成物である。流量制御剤は流量増加剤
または流量減少剤であり得る。流量の増加または減少の
ために、流量制御剤はあらかじめ選定できる。水のごと
き流体の透過性を大きく増加させる制御剤は実質的に親
水性のものであり、一方、水のごとき流体の透過性を大
きく低下させる制御剤は実質的に疎水性のものである。
壁部へのこの制御剤の添加量は一般に約0.01−20重量％
またはそれ以上である。流量増加用の流量制御剤すなわ
ち流量増加剤の例には、多価アルコール、ポリアルキレ
ングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレング
リコールのポリエステル等があげられる。流量増加剤の
具体例にはポリエチレングリコール−300、400、600、1
500、4000、6000等；低分子量グリコールたとえばポリ
プロピレングリコール、ポリブチレングリコールおよび
ポリアミレングリコール；ポリアルキレンジオールたと
えばポリ（1,3−プロパンジオール）、ポリ（1,4−ブタ
ンジオール）、ポリ（1,6−ヘキサンジオール）等；脂
肪族ジオールたとえば1,3−ブチレングリコール、1,4−
ペンタメチレングリコール、1,4−ヘキサメチレングリ
コール等；アルキレントリオールたとえばグリセリン、
1,2,3−ブタントリオール、1,2,4−ヘキサントリオー
ル、1,3,6−ヘキサントリオール等；エステルたとえば
エチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコ
ールブチレート、ブチレングリコールジプロピオネー
ト、グリセロールアセテートエステル等があげられる。
流量減少剤の例には、アルキル基またはアルコキシ基
で、またはアルキル基およびアルコキシ基の両者で置換
されたフタレート、たとえばジエチルフタレート、ジメ
トキシエチルフタレート、ジメチルフタレートおよびジ
（２−エチル−ヘキシル）フタレート；アリールフタレ
ートたとえばトリフエニルフタレート、ブチルベンジル
フタレート；不溶性塩類たとえば硫酸カルシウム、硫酸
バリウム、りん酸カルシウム等；不溶性酸化物たとえば
酸化チタン；粉末、粒状物等の形の重合体たとえばポリ
スチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネー
ト、ポリスルホン；エステル、たとえば長鎖アルキル基
を有するクエン酸エステル；不活性かつ実質的に水透過
性の充填剤；セルロース系の壁部形成材料と、混和し得
る樹脂等があげられる。

壁部12にたわみ性および伸長性を与え、かつもろさを
減少させ、そして引裂強度を増大させるために使用され
る別の壁部形成材料の例には、ジベンジルフタレート、
ジヘキシルフタレート、ブチルヘキシルフタレート、炭
素原子６−11個の直鎖を有するフタレート、ジイソノニ
ルフタレート、ジイソデシルフタレート等のフタレート
系可塑剤があげられる。別の可塑剤の例には、トリアセ
チン、ジオクチルアゼレート、エポキシド化タレート、
トリイソオクチルトリメリテート、トリイソノニルメリ
テート、サクロースアセテートイソブチレート、エポキ
シド化大豆油等の非フタレート系可塑剤があげられる。
壁部への可塑剤の添加量は約0.01−20重量％またはそれ
以上である。

製剤10の内室14から口部13を通じて薬用担体15の放出
を促進する手段である前記の空間占有部材17を構成する
材料の例には、オスモ重合体、オスモ剤およびガス発生
用当剤（couple）からなる群から選択された少なくとも
１種の材料があげられる。この目的に使用できるオスモ
重合体の代表的な例はヒドロゲルである。投与用製剤中
では、このヒドロゲルは内室14の内側の形に対応する形
を有する。このヒドロゲルを構成する組成物は無架橋物
質または架橋物質からなり、オスモ性を有し、たとえ
ば、半透性壁部12を通じて外部流体を引入れる性質を有
し、さらにまた、製剤10の外部の流体に対し半透性壁部
12を横切る浸透圧勾配を生じさせる性質を有する。膨潤
性および膨張性を有する空間占有部材形成材料はたとえ
ば単独状態の重合体、およびオスモ剤と混合した重合体
である。オスモ剤は、水や生体内流体と相互に作用して
該流体を吸収し、平衡状態になるまで膨潤、膨張する物
質からなるものである。この重合体は、該重合体の分子
構造中に、引入れた流体の大部分を保持する能力を有す
る。好ましい重合体は、たとえば２−50倍という非常に
大きい体積に膨潤、膨張し得るゲル重合体である。オス
モ重合体としても知られている前記の膨潤性の親水性重
合体は、非架橋または軽く架橋したものであつてよい。
架橋結合は共有結合またはイオン結合であつてよいが、
重合体は流体の存在下に膨潤し、そして架橋後には流体
に溶解しないものでなければならない。この重合体は植
物または動物性のものまたは合成物であり得る。この目
的に適した有用な重合体の例には、分子量5,00−5,000,
000のポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；分
子量10,000−360,000のポリ（ビニルピロリドン）；ア
ニオン性またはカチオン性ヒドロゲル；ポリ（電解質）
錯体；アセテート残留量の少ないポリ（ビニルアルコー
ル）；寒天とカルボキシメチルセルロースからなる膨潤
性混合物；メチルセルロースと、少し架橋した寒天との
混合物からなる膨潤性組成物；分子量10,000−６百万の
ポリエーテル；無水マレイン酸と、スチレン、エチレ
ン、プロピレンまたはイソブレンとからなる微細共重合
体の分散によつて作られた水中膨潤性共重合体;N−ビニ
ラクタムからなる水中膨潤性重合体等があげられる。

親水性かつ膨張性の空間占有部材（押し出し部材）の
製造原料として適当な重合体（すなわち、ゲル化でき、
流体を取り込むことができ、かつ形態を保持し得る重合
体）の別の例には、分子量30,000−300,000のペクチ
ン；寒天、アカシア、トラガント、アルギン、グアール
のごとき多糖類；アメリカ合衆国ニューヨーク州ニュー
ヨークのビー、エフ、グッドリッチケミカル社（B.F.Go
odrich Chemical Co.）製造のカルボポール（Carbopol:
登録商標）、アクリル酸重合体；カルボキシポリメチレ
ンとも称されるカルボキシビニル重合体；サクロースの
ポリアリルエーテルによつて架橋されたアクリル酸重合
体〔たとえば米国特許第2,798,053号および第2,909,462
号明細書に記載され、カルボポール（登録商標）−934,
940,および941として市販されている重合体およびその
塩型誘導体〕；ポリアクリルアミド；水中膨潤性のイン
デンマレイン酸無水物重合体；分子量80,000−200,000
のポリアクリル酸〔たとえばアメリカ合衆国ニューヨー
ク州ニューヨークのビー、エフ、グッドリッチケミカル
社（B.F.Goodrich Chemical Co.）製造のグッドライト
（Good−Rite:登録商標）〕；分子量100,000−5,000,00
0のポリエチレンオキサイド重合体〔たとえばアメリカ
合衆国コネティカット州ダンバリーのユニオンカーバイ
ド社（Union Carbide Co.）製造のポリオックス（Polyo
x:登録商標）〕；澱粉のグラフト共重合体；重合体自体
の重量の約400倍の水を吸収し得るアクリレート重合体
〔たとえば日本国兵庫県の製鉄化学社製造のアクア−キ
ープ（登録商標）〕；ポリグルカンのジエステル；架橋
ポリビニルアルコールとポリ（Ｎ−ビニル−２−ヒドリ
ドン）との混合物；プロラミンとして入手できるゼイ
ン；分子量4,000−100,000のポリ（エチレングリコー
ル）等があげられる。好ましい具体例では、膨張性部材
は、熱成型性を有する重合体や重合体組成物から製造さ
れる。公知の親水性重合体の代表的な例は米国特許第3,
865,108号、第4,002,173号、第4,207,893号および第4,3
27,725号明細書、ならびにスコツトおよびロフ編“ハン
ドブツク、オブ、コモン、ポリマーズ”（米国オハイオ
州クリーブランドのクリーブランド、ラバー社発行）に
記載されている。

空間占有部材17の製造原料として使用できるオスモ剤
は、半透性壁部12を横切つて外部流体に対して浸透圧勾
配を形成し得る無機および有機化合物である。オスモ剤
はまた、オスモ効果を有する化合物またはオスモ効果を
有する溶質とも称されている。オスモ剤は製剤10の外部
から流体を内室14中に引入れ、溶液または懸濁液を形成
し、この液は内室14中の空間を連続的に段々多く占める
ようになる。流体が段々多く内室14中に入つてくると、
薬学的に許容され得る担体15を押圧する圧力が発生し、
この圧力によつて担体15は製剤10から外部に押し出され
る。この目的に適したオスモ剤化合物は無機塩、有機
塩、多糖類、炭水化物等である。前記溶質の代表的な具
体例には硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナ
トリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、
酸性りん酸カリウム、乳酸カルシウム、酒石酸、ラクト
ース、フラクトース、マニトール、ソルビトール、およ
びその混合物があげられる。オスモ剤化合物は内室14中
に、最初に過剰量存在させる。オスモ剤は粒子、結晶、
ペレツト、粉末および粒状物の形ものであつてよい。オ
スモ剤化合物の浸透圧は市販の浸透圧計、たとえば、米
国ペンシルバニア州アボンデールのヒユレツト−パツカ
ード社から販売されている“ベーパー、プレツシヤー、
オスモメーター 2B形”が使用できる。本発明に適した
オスモ剤の大気中での浸透圧は０気圧以上であり、一般
に０−500気圧またはそれ以上である。

オスモ剤は膨潤性重合体と均質または不均質に混合で
き、これによつて、空間占有部材17（すなわち押圧部
材）が形成できる。オスモ剤は流体に可溶であり、膨潤
性重合体中に入り、外部流体に対し半透性壁部を横切る
浸透圧勾配を形成する。この目的に適した浸透圧効果を
奏するオスモ剤の例には、硫酸マグネシウム、塩化マグ
ネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウ
ム、硫酸ナトリウム、マニトール、尿素、ソルビトー
ル、イノシトール、サクロース、グルコース等があげら
れる。本発明に適したオスモ剤の浸透圧（単位は気圧）
は０気圧以上、一般に０−500気圧またはそれ以上であ
る。有用な薬剤16を含む担体15を製剤10から放出する作
用を促進する空間占有部材17を構成する膨潤、膨張性重
合体はまた、オスモ剤の支持用マトリツクスとしての作
用も有する。このオスモ剤すなわちオスモ型溶質は重合
体と均質または不均質に混合でき、これによつて、所望
の空間占有部材17すなわち押し出し部材が形成できる。
この場合の好ましい組成物は、少なくとも一種の重合体
および少なくとも一種のオスモ剤からなるものである。
この組成物は一般に、重合体約20−90重量％およびオス
モ剤80−10重量％からなるが、重合体35−75重量％およ
びオスモ剤65−25重量％からなる組成物が一層好まし
い。

好ましい具体例において空間占有部材17として使用で
きるガス発生用合剤は、いわゆる沸騰合剤すなわち沸騰
組成物である。ガス発生用合剤は１種以上の酸性物質
（好ましくは固体物質）と、１種以上の塩基性物質（好
ましくは固体物質）とからなり、製剤中に入つた水性流
体中に溶解し反応して二酸化炭素を発生し得るものであ
る。二酸化炭素ガスの発生によつて、製剤10の有用な薬
剤16を含む担体15が占めていた容積がこのガスで置換さ
れ、担体15は外に押し出される。ガス発生用合剤は粉
末、結晶、粒状物、圧縮成型物等の形で存在し得る。使
用できる酸や酸性物質の例には、リンゴ酸、フマル酸、
酒石酸、イタコン酸、マレイン酸、クエン酸、アジピン
酸、コハク酸、メサコン酸、およびそれに対応する酸無
水物（たとえば無水イタコン酸や無水シトラコン酸）の
ごとき有機酸があげられる。また、ガス発生剤の成分と
してスルフアミン酸、燐酸のごとき無機酸も使用でき
る。さらにまた、有機食品の塩のような酸性塩類も使用
でき、その例にはクエン酸モノナトリウム、酸性酒石酸
カリウム、重酒石酸カリウムがあげられる。塩基性化合
物の例にはアルカリ金属炭酸塩や重炭酸塩のごとき種々
の金属の炭酸塩や重炭酸塩があげられる。代表的な物質
はアルカリ金属であるリチウム、ナトリウムおよびカリ
ウムの炭酸塩および重炭酸塩、およびアルカリ土類金属
であるマグネシウムおよびカルシウムの炭酸塩および重
炭酸塩である。さらにまた、炭酸アンモニウム、重炭酸
アンモニウムおよびセスキ炭酸アンモニウムも有利に使
用できる。これらの酸および塩基の組み合わせは、水と
接触したときにかなり速やかにガスを発生する。特に、
クエン酸（またはクエン酸と酒石酸との混合物）および
重炭酸ナトリウムの組み合わせは速やかに反応してガス
を発生するので、製剤10からの担体15の放出促進のため
の空間占有部材17中に非常に有利に使用できる。容易に
理解されるように、製剤10からの担体15の放出促進のた
めに充分な量のガスの発生のために、合剤中の酸性物質
および塩基性物質の量は広い範囲内で種々変えることが
できる。二酸化炭素発生用合剤として、実質的に化学量
論的比率で調製された実質的に無水状態の乾燥合剤を使
用するのが好ましい。また、所望効果を得るために、酸
性物質および塩基性物質は1:200ないし200:1（重量部）
の間の任意の比率で使用できる。さらにまた、ガス発生
用物質は、水と接触したときにガスを発生する炭化カル
シウムやカバー（carbure:炭化カルシウムの別名）のご
とき物質であつてもよい。

好ましい具体例においては、薬学的に許容され得る担
体15は、製剤10の内室14中でその物理、化学的一体性を
保ち得るものである。本明細書中に使用された用語“内
室14中で物理、化学的一体性を保つ”は、担体が製剤10
の内室14中で実質的に変化しないものであることを意味
する用語である。すなわち、担体15は、製剤10の作用期
間中に内室14の中では加水分解せず、侵食されず、崩壊
せず、かつ溶解しない。本明細書中に使用された用語
“不融解性”は、担体15が製剤10の内室14中で実質的に
融解しないことを意味する。すなわち、内室14中の担体
15は固体状態から液体状態に変化しない。担体15が製剤
10から体内の適用部位の流体含有環境中（たとえば温血
動物の胃腸管）の中に送給、放出されたときには、これ
は胃腸管等の管の中で酸性または塩基性pHのもとで加水
分解し、または表面が侵食され、また崩壊し、または溶
解し、または酸素の作用で加水分解し、またはバクテリ
アや菌の消化作用を受ける。

担体15は一般に、ポリエステル、ポリラクチド、ポリ
アセタール、ポリオルトエステル、ポリオルトカーボネ
ートおよびその類似物からなる群から選択された材料か
ら構成されたものであり得る。

一層具体的にいえば、担体15は、Tm（ここにTmは融点
である）230℃のポリグリコール酸、Tm230℃のポリジグ
リコシド、Tm180℃のポリ乳酸、Tm180℃のポリジラクチ
ド、Tm240℃のポリジメチルグリコール酸、Tm63℃のポ
リカプロラクトン、炭素数10のアルキレン基を含むTm77
℃のポリアルキレンアジペート、ポリラクチド−コグリ
コリド等からなる群から選択された材料で構成されたも
のであり得る。

担体15を構成する成分の別の例には、ポリアンヒドリ
ド、セバシン酸およびアゼライン酸のポリアンヒドライ
ド重合体、イオン化し得るカルボキシル水素を１個有す
る全炭素原子数８−22個の疎水性ポリカルボン酸、製剤
10から放出されたときに無毒状態で単位構造体として分
解または破壊される生物学的に侵食され得る重合体（た
とえば、ペンダント型カルボキシル水素１個当たり、炭
素業子数８−22個の反復主鎖ユニツトを１個有する疎水
性ポリカルボン酸）；アルミニウム、バリウム、カドミ
ウム、カルシウム、銅、鉄、亜鉛からなる群から選択さ
れた多価イオンを有し、かつ、カラゲーナン、ペクチン
酸、ペクチニン酸およびその類似物からなる群から選択
されたポリ電解質を有する生物学的に侵食され得る多価
イオン含有架橋ポリ電解質；次式 〔−Ｏ−Ｗ−CO〕_ｙ （ここに、Ｗは炭素原子１−４個のアルキレン基であ
り、ｙは、分子量4,000−100,000の重合体を形成するの
に必要な整数である）のポリエステル；ポリ（2,2−ジ
オキソ−トランス−1,4−シクロヘキサンジメチレンテ
トラヒドロフラン）、ポリ（2,2−ジオキソ−1,6−ヘキ
サメチレンテトラヒドロフラン）、ポリ（1,4−シクロ
ヘキサン−ジカルビニル−2,2−ジオキソテトラヒドロ
フラン）、ポリ（2,2−ジオキソ−ヘキサメチレン−1,3
−ジオキソラン）、ポリ（2,2−ジオキサ−トランス−
２−メチル−シクロヘキサン−1,4−ジエチレン−２−
ピロリドン）、ポリ（2,2−ジオキサ−アス、トランス
−1,4−シクロヘキサン−ジメチレン−２−チオカン）
およびその類似物からなる群から選択されたポリオルト
エステルがあげられる。担体15の製造のためのさらに別
の材料の例にはポリアミン酸、ポリペプチド、ポリグル
タメート、ポリグルタミン酸、ポリリジン等からなる群
から選択された材料があげられる。

担体15の製造のために使用できる重合体のさらに別の
例にはポリ（アルギネート）、ポリ（カラゲーナン）、
ポリ（グアールガム）、ポリ（ガムアガール）、ポリ
（ガムアラビツク）、ポリ（ガムガツチ）、ポリ（ガム
パラヤ）、ポリ（ガムトラガント）、ポリ（タマリドガ
ム）、ポリ（キサンタンガム）等からなる群から選択さ
れた親水性重合体があげられる。担体15に使用される親
水性重合体は、空間占有部材17に使用される親水性重合
体や、担体17および空間占有部材17を相互に接触させて
配置するときに使用される親水性重合体とは別の組成の
重合体あであり得る。

好ましい具体例では、担体15は次の方法によつて製造
できる。非水溶性物質を、内室14の内側の形に対応する
形に圧縮成型する。たとえば担体15は、錠剤の形、長形
の柱状体（棒状体）またはそれに類似の形ものであり得
る。この具体例に係る担体15は内室14中でその一体性を
保持し、そして製剤10から体内の適用部位の流体含有環
境中に放出されたときに崩壊または分解する。このよう
にして作られた担体15は、ポリエチレン、ポリプロピレ
ン、セルロースアセテート、エチルセルロース、ポリス
ルホン、セルロースアセテートブチレート、微細結晶質
セルロース等〔群（１）の物質〕から構成された粉末重
合体組成を有するものであり得る。

別の具体例によれば、担体15は下記の方法によつて製
造できる。この方法では、担体15は実質的に不溶性の有
機または無機物質から製造できる。この具体例に従つて
作られた担体15は内室14中でその形を保つており、そし
て体内の適用部位の環境中に放出されたときにその形を
失う。この目的に使用される代表的な不溶性有機、無機
固体物質は、実質的に炭酸カルシウム、硫酸カルシウ
ム、珪藻土、クレー、二酸化珪素、ガラス粉末等からな
る群から選択された物質〔群（２）の物質〕である。

前記の性質を有し、かつ、壁部12または壁部20への密
着性の良好な担体15は、本発明の一具体例によれば次の
方法によつて製造できる。前記の群（１）から選択され
た物質を、前記の群（２）から選択された物質と混合す
る。たとえば、群（１）および群（２）からそれぞれ選
択された物質を相互に、かつ滑剤または油も加えて混合
する。次いで、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ペクチンのごとき膨潤性重合体からなる群か
ら選択された少量の物質と、アメリカ合衆国テネシー州
キングスポートのイーストマンケミカル社（Eastman Ch
emical Co.）製造のソルクフロック（solks floc）のご
とき崩壊剤とを添加して混合する。担体15中に崩壊剤を
存在させた場合には、担体15が体内の適用部位の環境中
に放出されたときに担体が確実に崩壊して断片となり、
それと同時に有用な薬剤16が前記適用部位の環境中に送
給、放出される。

本明細書に記載された用語“有用な薬剤”および“活
性薬剤”は、薬剤から体内に放出されて所望の有用な効
果を奏し得るあらゆる有用な薬剤および有用な化合物を
意味する用語である。この薬剤は、薬学的に許容され得
る担体15の中で不溶性ないし非常に易溶性のものであり
得る。活性薬剤の例には殺藻剤、酸化防止剤、空気清浄
化剤、殺生物剤、バクテリア殺滅剤、触媒、化学試薬、
消毒剤、殺菌剤、発酵剤、受精阻止剤、受精促進剤、殺
芽剤、植物生長促進剤、植物生長阻止剤、防腐剤、殺鼠
剤、滅菌剤、避妊剤等があげられる。

本明細書中に使用された用語“有用な薬剤”はまた医
薬をも包含する用語である。用語“医薬”は、動物のか
らだに局部的または全身的に作用する生理学的または薬
理学的に活性な物質を意味する。ここに動物は、温血哺
乳動物、人類、霊長類、鳥類、家畜、競技用動物、農場
の動物、実験動物、魚類、は虫類、動物園の動物等を意
味する。用語“生理学的”は、医薬の投与によつて体内
で一般に通常の範囲内の作用が行われることを意味す
る。用語“薬理学的”は、動物への医薬投与量に応じて
体内に一般に或変化が起ることを意味する。このことに
ついては、“ステツドマンズ、メデイカル、デイクシヨ
ナリ”（米国メリーランド州バルチモアのウイリアム
ズ、ウイルキンズ社発行）を参照されたい。

使用できる活性医薬はあらゆる無機、有機化合物を制
限条件なしに包含し、たとえば、末梢神経、アドレナリ
ンの受体、コリンの受体、神経系、骨格筋、心臓脈管
系、平滑筋、血液循環系、シナプスサイト、ニューロエ
フェクター連結点（神経インパルスに直接反応して収縮
や分泌をする腺や筋であるニューロエフェクターが連結
している部位）、内分泌系、ホルモン系、免疫系、生殖
系、骨格系、オータコイド系、消化−排出系、オータコ
イド抑制系、消化排出抑制系、オータコイド−ヒスタミ
ン抑制系等に作用する薬剤である。これらの受体に作用
させるために投与できる活性医薬の例には鎮けい剤、鎮
痛剤、抗パーキンソン剤、抗炎症剤、カルシウム拮抗
剤、麻酔剤、抗生物質、抗マラリヤ剤、駆虫剤、降圧
剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、アルフアーアドレナリン
性作用剤、アルフア遮断剤、殺生物剤、バクテリア殺滅
剤、気管支拡張剤、ベーターアドレナリン遮断剤、避妊
剤、心臓脈管薬、カルシウムチヤンネル流通抑制剤、抑
制剤、診断薬、利尿剤、電解質、睡眠剤、ホルモナー
ル、過血糖症治療剤、筋肉収縮剤、筋肉弛緩剤、眼科用
薬剤、精神賦活剤、副交感神経刺激興奮剤、鎮静剤、交
感神経興奮剤、トランキライザー、泌尿管用薬剤、ちつ
用薬剤、ビタミン、非ステロイド系抗炎症剤、アンギオ
テンシン転化酵素、ポリペプチド系薬剤等があげられ
る。

易水溶性でありかつ本発明の製剤によつて体内に投与
できる医薬の代表的な例にはプロクロルペラジンエジシ
レート、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、塩化カリウ
ム、塩酸メカミラミン、塩酸プロカインアミド、硫酸ア
ンフエタミン、塩酸ベンズフエタミン、硫酸イソプロテ
ロノール、塩酸メタアンフエタミン、塩酸フエンメトラ
ジン、塩化ベタネコール、塩化メタコリン、塩酸ピロカ
ルピン、硫酸アトロピン、臭化スコポラミン、ヨウ化イ
ソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩酸フエンホル
ミン、塩酸メチルフエニデート、塩酸シメチジン、テオ
フイリンコリネート、塩酸セフアレキシン等があげられ
る。

難水溶性でありかつ本発明の製剤によつて体内に投与
できる医薬の代表的な例にはジフエニドール、塩酸メク
リジン、マレイン酸プロクロルペラジン、フエノキシベ
ンザミン、マレイン酸トリエチルペラジン、アニシンド
ン、ヂフエナジオンエリスリチルテトラナイトレート、
ジゴキシン、イソフルオフエート、アセタゾールアミ
ド、メタゾールアミド、ベンドロフルメチアジド、クロ
ルプロパミド、トラザミド、酢酸クロルマジオン、フエ
ナグリコドール、アロプリノール、アスピリンアルミニ
ウム、メトトレキセート、アセチルスルフアイソオキサ
ゾール、エリスロマイシン、プロゲスチン、エステロゲ
ニツク、プロゲスタチオナール、コルチコステロイド、
ハイドロコーチゾン、酢酸ジドロコルチオコステロン、
酢酸コーチゾン、トリアムシノロン、メチルテステロ
ン、17−ベーターエストラジオール、エチニルエストラ
ジオール、エチニルエストラジオール−３−メチルエー
テル、ペドニソロン、17−ベーターヒドロキシ−プロゲ
ステロンアセテート、19−ノル−プロゲステロン、ノル
ゲストレル、ノレチンドロン、ノレチステロン、ノレチ
エデロン、プロゲステロン、ノルゲステロ、ノレチノド
レル等があげられる。

本製剤によつて体内に投与できる医薬の別の例にはア
スピリン、インドメタシン、ナプロキセン、フエノプロ
フエン、スリンダツク、インドプロフエン、ニトログリ
セリン、二硝酸イソソルビド、プロピラノロール、チモ
ロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジ
ン、クロニジン、イミプラミン、レボドーパ、クロロプ
ロマジン、メチルドーパ、ジヒドロキシフエニルアラニ
ン、塩酸アルフア−メチルドーパのピバロイルオキシエ
チルエステル、テオフイリン、グルコン酸カルシウム、
ケトプロフエン、イブプロフエン、セフアレキシン、エ
リスロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラツク、乳酸
第一鉄、ビンカミン、ジアゼパム、フエノキシベンザミ
ン、ジルチアゼム、ミルリノン、カプトブリル、マドー
ル、クアンベンズ、ヒドロクロロチアジド、ラニチジ
ン、フルルビプロフエン、フエンブフエン、フルプロフ
エン、トルメチン、アロロフエナツク、メフエナミツ
ク、フルフエナミツク、ジフニナール、ニモジピン、ニ
トレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フエロジ
ピン、リドフラジン、チアパミル、ガロパミル、アムロ
ジピン、ミオフラジン、リシノルプリル、エナラプリ
ル、カプトプリル、ラミプリル、エンドラプリアト、フ
アモチジン、ニザチジンスクラフエート、エチンチジ
ン、タータトロール、ミノキシジル、クロルジアゼポキ
シド、塩酸クロルジアゼポキシド、ジアゼパン、塩酸ア
ミトリプチリン、塩酸インプラミン、インプラミンパモ
エート等があげられる。これらの有用な医薬は当業界で
公知であつて、レミントン編“フアーマセウチカル、サ
イエンシズ”第14版（1979年；米国ペンシルバニア州イ
ーストンのマツク出版社発行）；フアルコナー等編
“ザ、ドラツグ、ザ、ナース、ザ、ペーシエント、イン
クルージング、カレント、ドラツグ、ハンドブツク”
（1974−1976年；米国ペンシルバニア州フイラデルフイ
アのサウンダー社発行）；バージヤー編“メデイシナ
ル、ケミストリ”第３版、第１−２巻（ニユーヨークの
ウイリーインターサイエンス社発行）；および“フイジ
シアンズ、デスク、リフアレンス”第38版（1984年；米
国ニユージヤーシー州オラデルのメデイカル、エコノミ
ツクス社発行）に記載されている。

医薬は種々の形で作られ、たとえば、非荷電分子、分
子錯体、または薬学的に許容され得る塩類（たとえば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウリン酸塩、パルミチ
ン酸塩、りん酸塩、硝酸塩、ほう酸塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、サリチル酸塩等）の
形に作られる。酸性医薬の場合には、金属塩、アミン
塩、有機カチオン（たとえば第４級アンモニウム塩）の
形で使用できる。医薬の誘導体たとえばエステル、エー
テルまたはアミドも使用できる。非水溶性の医薬は、本
発明の製剤中で溶質としての機能をもたせるために水溶
性誘導体の形で使用でき、そしてこれは本製剤から体内
に放出されたときに酵素による分解、体内のpH条件下の
加水分解または他の代謝作用によつて、本来の生物学的
活性形態に変わる。本製剤中の有用な医薬の量は一般に
0.05ng−10gまたはそれ以上である。人に投与される製
剤１個当たりの有用な医薬の量は、たとえば25ng、1m
g、5mg、10mg、25mg、125mg、250mg、500mg、750mg、1.
0g、1.2g、1.5g、4.5g、7.5g等である。

ここで使用された用語“有用な薬剤”は、医薬、栄養
素、ビタミン、食品助剤および家畜に投与される薬剤を
包含して意味する用語である。この製剤は家畜用の有用
な薬剤を所望量含有し得、その量は家畜投与の場合には
一般に75ng−50g、たとえば75ng、1mg、5mg、100mg、25
0mg、500mg、750mg、1.5g、2g、5g、10g、25g等であ
る。１個の製剤が反すう動物等の家畜に投与でき、また
は２個以上の製剤を治療プログラムに従つて反すう動物
等に投与できる。家畜の場合には、薬剤放出率が１日当
たり５ミクログラムないし5gまたはそれ以上になるよう
に製剤が調製できる。

本発明の投与用製剤10を用いて農場の動物等に投与で
きる有用な薬剤の代表的な例には、ベンズイミダゾー
ル、メベンダゾール、レバミソール、アルベンダゾー
ル、カムベンダゾール、フエンベンダゾール、パルベン
ダゾール、オクスフエンダゾールオキシベンダゾール、
チアベンダゾール、チクロルホン、ブラジカンテル、チ
オフアネート、モランテル、酒石酸モランテル、ピラン
テル、酒石酸ピランテル、メトプレン、のごとき駆虫
剤；内部寄生虫や外部寄生虫を駆除するための寄生虫駆
除剤（たとえばアベルメクチンおよびイベルメクチン）
があげられる。このような寄生虫駆除薬は米国特許第4,
199,569号および第4,389,397号明細書（メルク社）；お
よび“サイエンス”第221巻第823頁−第828頁（1983
年）に記載されている。これらの文献に記載されている
ように、イベルメクチンは家畜によく寄生するかい虫や
肺虫のごとき寄生虫の駆除剤として有用な薬剤であり、
またイベルメクチンは、うじ虫、しらみ、家畜かいせん
虫、だに、まだに、有害幼虫、はえ（たとえば馬ばえお
よびその幼虫、くそばえ、動物の排せる物にたかるはえ
や幼虫）等の害虫の駆除剤として使用できる。牛の場合
には、アベルメクチンやイベルメクチンを血中で所定の
濃度に保つために、本製剤によつて前記活性薬剤をたと
えば５−250ミクログラム/kg（体重）／日の投与量で投
与できる。さらにまた、クロルテトラサイクリン、オキ
シテトラサイクリン、テトラサイクリン、ストレプトマ
イシン、ジヒドロストレプトマイシン、バシトラシン、
エリスロマイシン、クロルテトラサイクリン、アンピシ
リン、ペニシリン、セフアロスポリンのごとき抗生物
質；スルフアメタジン、スルフアチアゾール、スフホン
アミドのごときスルフア剤；エリスロマイシン、スピラ
マイシン、チロジンのごときマクロライド（macrolide
s）；ニトロフラン；抗菌剤；ラサロシド、サリノマイ
シン、バージナマイシン、ロネルのごときイオナホア剤
（ionaphores）；アメリカ合衆国ペンシルバニア州フィ
ラデルフィアのスミスクラインビーチャマン（Smith Kl
ine Beechaman）製造のモネシン（Monesin:登録商標）
ナトリウム、アメリカ合衆国ペンシルバニア州フィラデ
ルフィアのスミスクラインビーチャマン（Smith Kline
Beechaman）製造のエルファゼパン（Elfazepan:登録商
標）のごとき生長刺激剤；デキサムタゾン、フルメタゾ
ンのごときのみの防除剤；前胃内発酵調節剤；有機ポリ
シロキサンのごとき鼓腸治療剤；生長促進剤；ミネラル
剤；マグネシウム、銅、コバルト、鉄、マンガン、モリ
ブデン、亜鉛、セレン、酸化銅、硫酸銅、コバルト塩、
銅塩、セレン塩、二硫化セレン、亜セレン酸ナトリウ
ム、無機、有機化合物、酸化コバルトのごときミネラ
ル、塩類、微量元素を含む組成物；スチルベストロール
のごときホルモン生長助剤；生長効率調節剤；デンブテ
ロールのごときベーターアゴニスト、牛の下痢病のワク
チンのごときワクチン類；ビタミンA,B群、C,D,E,K等の
ごときビタミン類；フラゾリドンのごとき腸炎治療剤；
リジン、モノ塩酸リジン、メチオニン、メチオニン塩、
アミノ酸、ペプチドのごとき栄養剤；有用なアルフア−
アゴニストのような薬剤の投与のときにも本発明の製剤
が使用できる。

本製剤10の内室14から、薬学的に許容され得る担体15
が離れて、有用な薬剤16を胃腸管に、動力学的に制御さ
れた速度で送給する。たとえば、この薬用担体15は拡
散、浸透圧、オスモ型破裂、溶液中溶出、架橋結合の解
放による溶解、担体15自体の可溶化、加水分解、ペンダ
ント基のイオン化による担体15の可溶化、ペンダント基
のプロトン化による担体15の可溶化、主鎖の分裂による
可溶化、生物学的減成、生物学的侵食、酵素の作用、酸
化、還元、蛋白質分解、置換、溶解、崩壊等によつて、
制御された速度で有用な薬剤16を体内に送給、放出し得
る。

投与用製剤10に使用される高密度部材19は“デンシフ
アイヤー”とも称されるが、これは、製剤10を反すう動
物の前胃の網嚢（reticular sac）中に保つのに充分な
密度を有する部材である。高密度部材19を配置した製剤
10は、反すう動物の前胃に長時間停留し、すぐに消化管
を通つて排出されることはない。製剤10が前胃の中に停
留するから、製剤10から制御された速度で有用な活用薬
剤16が所定の時間にわたつて前胃に送給、放出される。
一般に、高密度部材19の密度は約0.8−８またはそれ以
上であり、好ましい具体例では密度は1.2−7.6である。
牛や羊のごとき反すう動物の場合には、製剤10全体の密
度が約3g/mlになるように高密度部材19を配置するのが
好ましい。高密度部材19の構成材料の例には、鉄、弾丸
の形の鉄球、酸化鉄被覆鉄球、マグネシウムを含む鉄球
用合金、鋼、ステンレス鋼、酸化銅；および酸化コバル
トと鉄粉との混合物等があげられる。投与用製剤10中の
高密度部材19は、種々の態様で作成できる。たとえば、
高密度部材19は密度7.6g/mlのステンレス鋼製の単一片
の形に、機械加工またはキヤスチング操作によつて作成
できる。この固体部材は、製剤10の内側の形に対応する
形に作成できる。この固体部材は、ユニツト部材の全長
にわたつて軸方向にのびる孔を有するものであつてもよ
い。別の具体例では、高密度部材19は複数の高密度のペ
レツトまたは層状物から構成できる。上記の高密度部材
19は、体内の適用部位の環境中の流体より高い密度の材
料からなり、製剤10を体内の流体含有環境中の所定の時
間にわたつて保つことができるようになつている。

製剤の外面に半透性壁部形成組成物を単層または多層
状態で取り付けることができ、すなわち壁部は、半透性
壁部形成組成物を用いて成型、気流噴霧、浸漬、はけ塗
り等の操作によつて形成できる。半透性壁部を形成する
ための好ましい技術は気流懸濁法およびパンコーテイン
グ法である。気流懸濁法について述べれば、内室形成成
分を、空気および半透性壁部形成組成物を含有する気流
中に懸濁して回転させ、そしてこの操作を、内室形成成
分の周りに壁部が被覆されるまで続ける。この操作は所
望に応じて、別の半透性壁部形成組成物を用いて反復で
き、これによつてラミネート型の半透性カプセル壁部が
形成できる。気流懸濁法は米国特許第2,799,241号明細
書；および“J.Am.Pharm.Assoc."第48巻第451頁−第459
頁（1979）；ならびに同誌第49巻第82頁−第84頁（1960
年）に記載されている。また、別の標準的製造方法が
“モダン、プラスチツクス、エンサイクロペデイア”第
46巻第62頁−第70頁（1969年）；およびレミントン編
“フアーマセウチカル、サイエンシズ”第14版第1626頁
−第1678頁（1970年；米国ペンシルバニア州イーストン
のマツク出版社発行）に記載されている。この公知方法
では、気流懸濁操作またはパンコーテイング操作によつ
て壁部を形成（被覆）し、壁部に口部13を作る。口部の
形成は、レーザー切削、ミリング、のこ引き、ドリル操
作等によつて起い、この口部形成工具や加工機械は、動
的機器または静止機器であつてよい。

壁部12の形成の際に有利に使用できる溶媒は壁部形成
材料、カプセルの壁部、有用な薬剤、担体構成材料、膨
張性部材、高密度部材、および本製剤に悪影響を与えな
いような溶媒である。この溶媒は、広義には、水性溶
媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族
炭化水素、ハロゲン化溶媒、環式脂肪族溶媒、芳香族溶
媒、複素環式族溶媒およびその混合物からなる群から選
択された溶媒を包含する。この溶媒の具体例にはアセト
ン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチルイ
ソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサ
ン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエー
テル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩
化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩
化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロ
エタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シク
ロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナ
フサ、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリ
ム、水、およびその混合物、たとえばアセトン／水、ア
セトン／メタノール、アセトン／エチルアルコール、二
塩化メチレン／メタノール、二塩化エチレン／メタノー
ルがあげられる。

実施例の記述 下記の実施例は本発明の単なる例示にすぎず、本発明
は決して実施例に記載の範囲内のみに限定されるもので
ないことが理解されるべきである。なぜならば、当業者
には明らかなように、本明細書の記載および添付図面の
教示に基づいて本発明は種々多様な態様で実施できるも
のであるからである。

例 １（投与用製剤10の送給速度をプログラムするため
の因子の決定） 本発明に従つて作られた投与用製剤10の作用につい
て、ここで説明する。医薬を含む内室14の容積送給速度
は、オスモ剤含有部材17への水分引き入れ容積速度（dV
/dt）に等しく、これは式（１）で表される。

上式において、ｋは半透性壁部の水分透過度であり、
ｈは壁部の厚みであり、Ａは浸透圧作用に供される壁部
の表面積であり、Δπは壁部を横切る浸透圧差である。
ここで取り上げた幾何学的形状は、底部が平坦な円筒体
で、第13図に記載したπとｈとの関係が得られる。水分
取り込み容積速度は、式（２）および式（３）に示すよ
うに、調剤の末端部および円筒部からの水分移動のため
の全表面積Ａに関連づけることができる。

Ａ＝πr²＋2rl （２） 上式において、ｌはオスモ剤含有組成物の高さであ
る。

上式において、Ｖはオスモ剤含有組成物の容積であ
る。オスモ型駆動部材の容積膨張度は、次式で表わされ
る。

Ｖ＝V_O＋V_H （４） 上式において、V_OおよびV_Hはそれぞれ乾燥オスモ剤組
成物および引き込まれた水分の容積である。式（４）は
また次のごとく記載できる。

ここに、ρ_Ｏは乾燥オスモ剤組成物の密度であり、W_O
およびW_Hはそれぞれオスモ剤および引き込まれた水分の
重量であり、ρ_Ｈは水の密度である。

上記式の変形によつて次式が得られる。

したがつて、水分引き込み速度（容積速度）は次式で
表わすことができる。

製剤10からの医薬放出速度は次式で表わされる。

上式において、C_dは担体相の中の医薬の濃度である。

式（８）および式（９）によつて、製剤10の幾何学的
形態および製剤10に設定された浸透圧差Δπから、種々
の送給速度および医薬投与のプログラムが、時間の関数
として設定可能である。

この例についてさらに説明する。次の式（10）が得ら
れる。

担体相の組成（すなわち担体中の医薬の濃度Cd）、製
剤10の幾何学的形態、および駆動部材17のオスモ性質に
基づいて、放出速度を計算し、その結果を第14図に示し
た。この計算においては、壁部は所定の組成のものであ
り、Moを４−8gの間で種々変えた。

得られた実験データーに基づいて、Δπは、式（11）
および式（12）によつて計算できる。

Δπ＝π_Ｏ（ここにＨ＜0.1） （11） Δπ（Ｈ）＝exp〔Ａ（Ln H）^２＋B1nH＋Ｃ〕（ここに0.1＜Ｈ＜１） （12） 式（１）および式（12）から次の式（13）が得られ、
さらにまた式（14）が得られる。

また、吸収された水の容積V_Hは次式（15）で与えられ
る。

置換された組成物の容積〔次式（16）〕は式（15）に
よつてＨに関連づけられる。

したがつて、次式（17）が得られる。

この微分方程式を解くことによつてＨ（ｔ）が判り、
これを式（14）に入れることによつて、放出速度が計算
できる。式（17）は数値積分によつて解かれ、その結
果、放出速度の値が計算できる。このシユミレーシヨン
の結果を第14図に示す。式（17）の数値積分は式（18）
によつて行われる。

製剤10においてシヤツトダウンすなわち閉鎖時のH_fお
よびt_fの最終値は次式（19）で与えられる。

上式において、ρ_dcおよびW_dcはそれぞれ医薬を含有
する内室14の密度および重量である。水和度の値Hiのと
きの時間値ｔを見出すことによつて、関数Ｈ（ｔ）が得
られる。式（19）のＨ、H_fの最終値には、ｍがステツプ
ΔＨに等しくなつた後に到達でき、次の式（20）および
式（21）が得られる。

H_iに対応するt_i値は式（22）によつて計算できる。こ
こに、▲▼は、間隔ｉの最初および最終時の
間の式（17）の平均値である。

上式において、Δt_iは式（23）で与えられる値であ
る。

式（９）、式（15）、式（16）および式（23）から、
送給速度 が時間の関数として次式（24）で与えられる。

例 ２ 例１に記載の式を用いて製剤10の送給、放出速度のプ
ログラミングを行うことができる。本例では、オスモ
剤、および該剤が活性薬剤の放出に及ぼす影響について
述べる。使用されたオスモ剤組成物は、ナトリウムカル
ボポール−934と塩化ナトリウムとの混合物（混合比70:
30）からなるものであつた。４つの水和値Ｈに対する浸
透圧πを測定し、第１表に示した。これは次のごとく式
で表すことができる。

π＝400atm（ここにＨ＜0.1） π＝exp〔−0.1516（1nH）^２−0.3962 1n（Ｈ）＋5.7340〕 （ここに0.1＜Ｈ＜１） 第１表 カルボポール（70）/NaCl（30）組成物の浸透圧 π（atm） 水和度（Ｈ） 400 0.25 380 0.50 340 0.75 310 1.00 例 ３ 既述の製法によつて、第２表に記載の条件のもとで投
与用製剤10を調製した。この製剤の壁部12は、全重量が
1.8gであり、そしてアセチル含量38.1％のセルロースア
セテートブチレート91％と、ポリエチレングリコール−
400（９％）とからなるものであつた。

第２表 壁部の厚み： ｈ＝0.51mm(20ミル) 壁部の半径： ｒ＝0.93mm 押し出し錠(室)の高さ:L＝1.8cm 医薬室の重量： W_dc＝4.36g 医薬室の密度： ρ_dc＝1.0 押し出し室の密度： l_p＝1.4 担体相中の医薬の量： C_d＝0.06g/ml 壁部の透過度： ｋ＝2.28 10^-5cc.ミル/cm².hr オスモ剤を４−8g含有する製剤の放出速度を第15図に
示した。

さらに研究を行い、種々のオスモ剤を含有する製剤10
の放出速度を調べた。３種類の組成物の引き入れ圧すな
わち吸い込み圧を水和の関数として測定し、その結果を
第13図に示した。第13図において、三角印の付いた測定
線は、分子量約5,000,000のポリエチレンオキサイド
〔ポリオツクス（登録商標）凝集剤〕に塩化ナトリウム
29％を添加してなる混合物を用いたときの実験結果を表
す。四角印の付いた測定線は、分子量5,000,000のポリ
オツクス（登録商標）凝集剤を用いたときの実験結果を
表す。丸印の付いた測定線は、分子量100,000のカルボ
キシビニル重合体〔カルボポール（登録商標）重合体〕
に塩化ナトリウム29％を添加してなる混合物を用いたと
きの実験結果を表す。第13図に記載の測定値は、次の数
式で表すことができる。

π（atm）＝CXH^N 上式中の定数ＣおよびＮの値を第３表に示す。 第３表 オスモ剤組成物 Ｃ Ｎ ポリオツクス凝集剤 96 −1.38 カルボポール（71％）＋NaCl（29％） 88 −0.51 ポリオツクス（71％）＋NaCl（29％） 315 −0.54 浸透圧が与えられた場合には、円筒形の製剤の容積送
給速度dV/dtは式（14）によつて水和度（Ｈ）の関数と
して計算できる。この計算の結果、製剤の放出速度は、
製剤の直径または半径、オスモ剤層の厚みおよびオスモ
剤の種類を種々かえることによつて所望通りにプログラ
ミングできることが判つた。第14図、第16図および第17
図は、オスモ剤の組成、製剤の直径、オスモ重合体層の
重量を種々変えた場合における容積送給速度（Ｈ＝0.1
の初期速度に規格化されたもの）を水和度（Ｈ）の関数
として示したものである。このデーターから明らかなよ
うに、容積送給速度は水和度の関数として増大または低
下できる。

例 ４ この実施例では、次の構成の投与用製剤を製造した。

1. オスモ型駆動部材：分子量5,000,000のポリオキシ エチレン71％と、NaCl（29％）との混合物； 2. 壁部の組成：セルロースアセテートブチレート（ｋ ＝6.13×10^-5cm.ミル/hr.atm.）； 3. 医薬層の重量:4.36g; 4. 医薬層内の医薬の重量:6％； 5. 製剤の直径:1.86cm; 6. オスモ型駆動部材の重量W_Oが４−8gの間の種々の値
であるときの放出速度の値を第18図に示す。

例 ５ イベルメクチンを制御された速度で体内に送給、放出
する投与用製剤を次の方法によつて製造した。最初に、
表面温度計を備えた実験室用のアメリカ合衆国デラウエ
ア州ウィルミントンのイーアイデュポン社（E.I.DuPont
Co.）製造のテフロン（Teflon:登録商標）パンの中で
ポリ（2,2−ジオキソ−トランス−1,4−シクロヘキサン
−ジメチレン−テトラヒドロフラン）190gを約150℃に
加熱し、次いで14gをこれに添加し、この２種の成分を
混合して均質な組成物を調製した。その後に該組成物を
円筒形に成型し、室温に冷却した。次に、この生体内被
侵食性組成物を、広口カプセルに入れた。このカプセル
にはあらかじめその閉鎖底部に最初に30gのステンレス
鋼製の高密度部材を入れ、その次に膨張性駆動部材（す
なわち容積占有部材）を入れておいた。駆動部材は塩化
ナトリウム2g、およびカルボポール（登録商標）−934P
なる名称で市販されているポリアクリル酸のナトリウム
塩5gからなり、そしてあらかじめ圧縮製錠しておいたも
のであつた。製錠操作は、18.2mm−製錠機において約3
1/2トンの圧縮力のもとで行つた。錠剤は、カプセルの
開口の内側に対応する最終形態になるように圧縮して作
つた。錠剤の形の膨張性駆動部材は、薬用インペルメク
チン含有組成物に接触する表面を有するものであつた。
その後、カプセルを壁部形成組成物中に浸漬して、カプ
セルの外面をその口部まで被覆した。壁部形成組成物
は、セルロースアセテートブチレート91％とポリエチレ
ングリコール−400（９％）との混合物1.8gからなるも
のであつた。壁部の形成のときに、塩化メチレン／メタ
ノール溶媒系（混合比90:10v/v）中の５％溶液（wt/w
t）を使用した。壁部形成後に製剤を約25−30℃におい
て24時間乾燥した。この実施例の投与用製剤は、インベ
ルメクチンを反すう動物の前胃に長時間にわたつて送
給、放出し得るものであつた。

例 ６ 例５に記載の操作と同様な操作によつて投与用製剤を
製造した。ただし本例で使用された薬学的に許容され得
る担体は、3,9−ビス（エチリデン）−2,4,8,10−テト
ラオキソスピロ〔5,5〕ウンデカンおよび1,6−ヘキサン
ジオールの縮合共重合体であつた。この共重合体は、米
国特許第4,304,767号明細書に記載の合成方法によつて
合成できる。

例 ７ 例５に記載の操作と同様な操作によつて、かつ同様な
製造条件のもとで投与用製剤を製造した。ただし本例で
使用された薬学的に許容され得る担体は、3,9−ビス
（エチリジン）−2,4,8,10−テトラオキソスピロ〔5,
5〕ウンデカンおよびジオールエチレングリコールの縮
合共重合体であつた。この共重合体は、米国特許第4,30
4,767号明細書に記載の合成方法によつて合成できる。

例 ８ 例５に記載の操作と同様き操作によつて、かつ同様な
製造条件のもとで投与用製剤を製造した。ただし本例で
使用された薬学的に許容され得る担体は、米国特許第4,
304,767号明細書および“J.Cont.Rel."第４巻第87頁−
第95頁（1986年）に記載の官能度２以上のポリオールお
よびケトンアセタールの重合体からなるものであつた。
薬学的に許容され得る担体の表面において、制御された
侵食作用を促進するために使用される賦形剤（excipien
ts）は、“J.Cont.Rel."第１巻第225頁−第232頁（1985
年）に記載されている。

例 ９ 例５に記載の操作と同様な操作によつて、かつ同様な
製造条件のもとで投与用製剤を製造した。ただし本例で
使用された薬学的に許容され得る担体は、疎水性共重合
体であるポリ（2,2−ジオキソ−トランス−1,4−シクロ
ヘキサン−ジメチレン−テトラヒドロフラン−2,2−ジ
オキソ−1,6−ヘキサメチレン−テトラヒドロフラン）
からなるものであつた。この共重合体は、米国特許第4,
093,709号明細書に記載の方法によつて製造した。

例10 投与用製剤を次の方法によつて製造した。最初に、口
部を有するカプセル本体を直立位置に保ちこのカプセル
の半球形末端部に、ステンレス鋼からなる高密度部材を
入れた。この高密度部材は、カプセルの内側の形に対応
する形に機械加工したものであつた。次いで、前記の高
密度部材の最上部の上に、膨張製かつ膨潤性の組成物か
らなる部材を入れた。この組成物は塩化ナトリウム25
％、および分子量200,000のポリ（エチレンオキサイ
ド）75％からなるものであつた。膨張性部材形成成分を
市販混合器で加熱下に20分間混合し、均質な組成物を形
成させた。暖かい組成物をカプセルに入れ、カプセルの
約1/3を占める層を形成させた。次いで、活性薬剤を含
有する薬用担体を、開放状態のカプセルに入れた。すな
わち、分子量約40,000のポリラクチド90gをキシレンに
溶解し、これにレバミソール3.5％を添加した。得られ
た混合物をカプセルに入れ、均質塊を形成させ、60℃に
おいて乾燥した。

次いで、アセチル含量39.8％のセルロースアセテート
を、塩化メチレン／メタノール溶媒系に溶解して15重量
％溶液を作り、これをカプセルの外面に被覆し、半透性
部材を形成させた。この被覆操作は、カプセルの口部を
開放状態に保ちながら行つた。壁部形成はカプセルを被
覆液に15回浸漬することによつて行い、すなわち、最初
に５秒間浸漬し、次いで10秒間浸漬を２回行い、その次
に30秒間浸漬し、次いで１分間浸漬したが、各浸漬操作
の間に５分間の乾燥期間を設けた。浸漬操作の後に、こ
の投与用製剤を室温（約72゜F;22℃）において５日間乾
燥した。これによつて約2mmの厚みの半透性壁部が形成
された。

例11 開放末端部および閉鎖末端部の両者を有し、壁部を付
けた管状の投与用製剤を作成した。壁部はセルロースア
セテートブチレート50％、ポリ（スルホン）45％および
クエン酸エステル５％からなるものであつた。このクエ
ン酸エステルはクエン酸アセチルトリブチルおよびクエ
ン酸アセチルトリ−２−エチルヘキシルからなる群から
選択されたものであつた。薬理学的に許容され得る担体
は、有用な薬剤である塩酸インプラミンを分散状態で含
むポリヒドロキシ酢酸エステルおよびポリグリコール酸
からなるものであつた。空間占有部材は、分子量約3,00
0,000のポリ（エチレンオキサイド）と、塩化カリウム3
0％からなるものであつた。

例12 特許請求の範囲の請求項10に記載の条件をみたす投与
用製剤を作成した。この製剤の親水性の膨張性部材は、
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび塩化ナト
リウムを70:30の比率で含有し、滑剤としてステアリン
酸マグネシウムを１％使用した。圧縮製錠操作は、実験
室用のアメリカ合衆国ウィスコンシン州メノモニックフ
ォールズのフェドエスカルバー社（Fed.Carver Inc、）
製造のカルバー（Carver Laboratory Press:登録商標）
−プレスを用いて10,000ポンドの圧縮力のもとで行つ
た。

例13 投与用製剤10を製造し、放出速度を調べた。この製剤
はオスモ型駆動部材を含有し、この部材が棒状の薬剤含
有組成物を製剤から押し出すように構成されたものであ
つた。薬剤含有組成物は、不溶性医薬であるイブプロフ
エン85％を含むものであつた。棒状の薬剤含有組成物
は、湿式粒状化技術を用いて製造した。この組成物はセ
ルロースアセテート92.5％を含有し、そして残部は、等
量づつのポリエチレンオキサイドおよびヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースからなるものであつた。次いで粒
状物を、粉末の形のヒドロキシプロピルセルロースおよ
びヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。最
終的に得られた棒状医薬含有層は、イブプロフエン85
％、トドロキシプロピルセルロース10％、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース３％およびポリエチレングリコ
ール１％からなるものであつた。

第19図および第20図は、供与用製剤の放出速度および
放出量の累積値（％）を示すグラフである。製剤中の医
薬含有組成物は、イブプロフエン84.7％、セルロースア
セテートおよびポリエチレングリコール2.6％（同量づ
つ含まれる上記２成分の合計量）、ヒドロキシプロピル
セルロース10.3％およびヒドロキシプロピルメチルセル
ロース2.4％からなり；オスモ型押し出し部材はポリエ
チレンオキサイド71％および塩化ナトリウム29％からな
り；壁部は、アセチル含量39.8％のセルロースアセテー
ト80％、ポリエチレングリコール3350（10％）、および
ヒドロキシプロピルメチルセルロース10％からなるもの
であつた。第19図および第20図に記載の製剤の放出速度
は、人工腸液中で測定された。第21図および第22図に記
載の製剤の放出速度は人工胃液中で測定された。

第23図および第24図は、人工胃液中への製剤の放出速
度を示すグラフである。この場合に使用された製剤の医
薬含有組成物は、アセトアミノフエノン90重量％、架橋
ポリビニルピロリドン２重量％、微細結晶質セルロース
５重量％、ポリビニルピロリドン１重量％およびステア
リン酸マグネシウム２重量％からなり；オスモ型駆動組
成物は、分子量5,000,000のポリエチレンオキサイド71
重量％、および塩化ナトリウム29重量％からなり；そし
て壁部は、アセチル含量39.8％のセルロースアセテート
90重量％、および分子量3350のポリエチレングリコール
10重量％からなるものであつた。

本明細書には、本発明の若干の好ましい具体例が詳細
に記載されているけれども、本発明は、その範囲から逸
脱することなくその原理に基づいて種々多様な態様で実
施できるものであることが理解されるべきである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、有用な薬剤を温血動物に経口投与するための
本発明の製剤の正面図である。 第２図は、第１図に記載の製剤の構造を示す縦断面図で
あつて、この図面に記載の製剤は内室を有し、内室中に
薬学的に許容され得る担体が存在し、この担体は動物の
体温では融解せず、該担体は内室の長さの大部分の長さ
にわたつて連続的にのびる有形部材からなり、この製剤
はさらに、連続体の形の担体を内室から押し出す作用を
する空間占有部材を有する。 第３図は、第１図の記載の投与用製剤の縦断面図であつ
て、これは第２図との関連下に記載されたものであつ
た、この第３図には、製剤の作用時には動物体内の適用
部位の環境中の温度において熱安定性を有する組成物か
ら形成された連続体の形の担体を、内室中の空間占有部
材がこの製剤の内室から押し出す作用をなす状態が示さ
れている。 第４図は、第３図との関連下に記載された投与用製剤の
縦断面図であつて、製剤の壁部は内室を包囲し、製剤の
作用時に、熱安定性を有する担体が内室を離れて体内の
適用部位の環境中に入るがこの第４図には、担体の一部
が内室を離れたが担体の大部分はなお製剤の内室中に存
在するときの状態が示されている。 第５図は、別の内部構造を有し、非融解性担体、容積占
有部材、および動物の前胃中に製剤を保つための高密度
部材を含有する投与用製剤の縦断面図である。 第６図は、さらに別の内部構造を有し、内室が動物の体
温において融解しない担体を有し、体内の適用部位の環
境中に製剤を保つための高密度部材が担体の次に存在
し、さらに、内室中の空間を占めることによつて、製剤
の口部を通じて担体を押し出すための空間占有部材を含
有する投与用製剤の縦断面図である。 第７図は、内壁部と、外壁部と、製剤の中では物理、化
学的一体性を保つ担体と、内室中の空間を占有して担体
を製剤から押し出す作用をなす空間占有部材とを含有し
てなる投与用製剤の内部構造を示す縦断面図である。 第８図は、第７図の製剤に似ていることが、さらに動物
の前胃の中に製剤を保つための高密度部材をも有する投
与用製剤の縦断面図である。 第９図は、膨張性の空間占有部材と、所定の時間にわた
つて製剤を動物の前胃の中に保つための高密度部材と
を、異なる順序で配置した投与用製剤の縦断面図であ
る。 第10図は、本発明によつて提供される被侵食性の層と、
反すう動物の前胃の中に製剤を保つための手段をも含む
層とが直接に接しているラミネートの断面図である。 第11図は、本発明によつて提供された被侵食性の層と、
それに隣接したオスモ重合体およびオスモ剤からなる群
から選択された物質を含有する層とからなるラミネート
の断面図である。 第12図は、本発明によつて提供された被侵食性の層と、
ガス発生手段を含む層との累層を含有してなるラミネー
トの断面図である。 第13図は、種々のオスモ型駆動部材における吸い込み圧
の測定結果を示すグラフである。 第14図は、若干の種類の組成物の容積と供与後の経過時
間との関係を示すグラフである。 第15図は、若干の種類のオスモ型駆動部材を用いた場合
の製剤の薬剤放出速度の測定結果を示すグラフである。 第16図は、若干の種類のカルボキシビニル重合体含有オ
スモ型駆動部材を用いた場合における水和度Ｈと単位時
間当たりの容積変化度との関係を示すグラフである。 第17図は、ポリ（オキシエチレン）および塩化ナトリウ
ムからなるオスモ型駆動組成物から構成された若干の種
類のオスモ型駆動部材を使用した場合における水和度Ｈ
と単位時間当たりの容積変化度との関係を示すグラフで
ある。 第18図は、カルボポール（登録商標；カルボキシビニル
重合体の１種）および塩化ナトリウムからなる駆動部材
を使用した場合の単位時間当たりの放出速度を示すグラ
フである。 第19図〜第24図は、本発明の投与用製剤における放出速
度および放出量の累積値を示すグラフである。 10……投与用製剤;11……本体部;12……壁部;13……口
部;14……内室;15……担体;16……有用な薬剤（医薬）;
17……駆動手段である空間占有部材;19……高密度部材;
20……内壁部。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェームス ビー．エッケンホフ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 ロ ス アルトス，オータム レーン 1080 (56)参考文献 特開 昭62−283918（ＪＰ，Ａ)

Claims (15)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（ａ） 内室を包囲してこれを画定する壁
   部を有し、この壁部は、流体を透過し得るが有用な薬剤
   を実質的に透過し得ない半透性組成物からなるものであ
   り、 （ｂ） 動物の体内の適用部位に有用な薬剤を送給する
   担体手段を内室の中に有し、該担体手段は、この製剤の
   内室中にあるときには連続的で、一体となった部材であ
   り、その物理、化学的一体性を保っており、そして製剤
   から放出されると有用な薬剤を動物の体内に適用部位へ
   放出し、 （ｃ） 前記の有用な薬剤を送給する担体手段の中に、
   有用な薬剤が存在し、 （ｄ） 前記の内室の中に空間占有容積を増大させる駆
   動手段を有し、この手段は、製剤中から有用な薬剤を送
   給させるための手段であり、 （ｅ） この製剤の口部は、内室の断面寸法に実質的に
   等しい断面寸法を有し、しかしてこの口部は、有用な薬
   剤を送給する担体手段と、体内の適用部位の環境中との
   間の連通部を構成するものであることを特徴とする、有
   用な薬剤を動物の体内の適用部位に送給し得る投与用製
   剤。
2. 【請求項２】内室中の有用な薬剤を送給する担体手段
   が、内室の内側断面寸法に実質的に等しい断面寸法をも
   つものである、請求項１に記載の有用な薬剤を動物の体
   内の適用部位に送給し得る投与用製剤。
3. 【請求項３】製剤の作動中に、内室中の有用な薬剤を送
   給する担体手段が、製剤の口部を通して損なわれること
   なく作動するものである、請求項１に記載の有用な薬剤
   を動物の体内の適用部位に送給し得る投与用製剤。
4. 【請求項４】内室中の有用な薬剤を送給する担体手段
   が、疎水性組成物を含有してなるものである、請求項１
   に記載の有用な薬剤を動物の体内の適用部位に送給し得
   る投与用製剤。
5. 【請求項５】内室中の有用な薬剤を送給する担体手段
   が、空間占有手段の組成とは異なる組成の親水性組成物
   を含有してなるものである、請求項１に記載の有用な薬
   剤を動物の体内の適用部位に送給し得る投与用製剤。
6. 【請求項６】内室中の有用な薬剤を送給する担体手段
   が、製剤の口部を介して動物の体内の環境中に入り、そ
   の中で生物学的作用によって侵食されるものである、請
   求項１に記載の有用な薬剤を動物の体内の適用部位に送
   給し得る投与用製剤。
7. 【請求項７】内室中の有用な薬剤を送給する担体手段
   が、製剤から放出され動物の体内の環境中で加水分解す
   るものである、請求項１に記載の有用な薬剤を動物の体
   内の適用部位に送給し得る投与用製剤。
8. 【請求項８】内室中の有用な薬剤を送給する担体手段
   が、製剤から放出されて動物の体内の環境中で可溶化さ
   れるものである、請求項１に記載の有用な薬剤を動物の
   体内の適用部位に送給し得る投与用製剤。
9. 【請求項９】内室中の有用な薬剤を送給する担体手段
   が、製剤から放出されて動物の体内の環境中で溶解する
   ものである、請求項１に記載の有用な薬剤を動物の体内
   の適用部位に送給し得る投与用製剤。
10. 【請求項１０】内室中の有用な薬剤を送給する担体手段
    が、動物の体内の環境中で崩壊するものである、請求項
    １に記載の有用な薬剤を動物の体内の適用部位に送給し
    得る投与用製剤。
11. 【請求項１１】前記の内室中の有用な薬剤を送給する手
    段が、拡散、浸透圧、浸透圧による破裂、溶液中への溶
    出、可溶化、加水分解、酵素による消化、置換および溶
    解からなる群から選択された１以上の作用によって、有
    用な薬剤を体内に放出するものである、請求項１に記載
    の有用な薬剤を動物の体内の適用部位に送給し得る投与
    用製剤。
12. 【請求項１２】投与動物が反すう動物である、請求項１
    に記載の有用な薬剤を動物の体内の適用部位に送給し得
    る投与用製剤。
13. 【請求項１３】投与動物が人である、請求項１に記載の
    有用な薬剤を動物の体内の適用部位に送給し得る投与用
    製剤。
14. 【請求項１４】内室が、製剤を動物の体内の環境中で或
    時間維持する高密度手段を有する、請求項１に記載の有
    用な薬剤を動物の体内の適用部位に送給し得る投与用製
    剤。
15. 【請求項１５】半透性壁部と内室との間に内壁部材を含
    有する、請求項１に記載の有用な薬剤を動物の体内の適
    用部位に送給し得る投与用製剤。