KR20060095765A - 알프라졸람의 제어 송달용 삼투성 제형 - Google Patents

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니쉬트 비. 모디
수닐 케이. 굽타
니푼 다바르
손야 엠. 세로프
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알자 코포레이션
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Abstract

알프라졸람의 송달용 제형이 기재되어 있다. 지속성 방출 제형은 1일 1회 투여를 통하여, 치료학적으로 유효한 평균 지속-상태 혈장 알프라졸람 농도를 제공하고, 여기서 최대 도달 혈장 농도는 투여 후 약 14 시간 이상에서 달성된다. 서방성, 지속성 방출은 진정 및 남용 가능성과 같은 부작용을 감소시킨다.

Description

알프라졸람의 제어 송달용 삼투성 제형 {OSMOTIC DOSAGE FORMS FOR CONTROLLED DELIVERY OF ALPRAZOLAM}
본 발명은 알프라졸람의 송달용 제형에 관한 것이다.
알프라졸람은 하루 1회 복용을 허용하는 방식으로 제형으로부터 방출된다. 본 발명은 또한 알프라졸람에 반응하는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
알프라졸람은 공황 장애를 치료하고, 불안과 관련된 증상을 단기간 안정화시키기 위한, 일반적인 불안 장애를 치료하기 위해 처방된다. 이 약은 비 속도-조절, 투여량-덤핑 속방정, 또는 투여량-덤핑 캡슐제와 같은 통상의 제형으로 투여될 수 있다. 통상의 평편한 반복 투여시, 1일간 반복적 투여가 권장된다 (Evans, R. L. Psychiatric Annals, Supplement to October 1993 Issue, 8-13 (1993)). 알프라졸람은 또한 tradename Xanax XR® (Evans, R. L. Id.)에 의해 확인되는 제어 방출 비드(bead) 시스템에 기초하여 1일 2회 투여된다. 라벨 클레임에도 불구하고, Xanax XR®의 제어 방출 비드 시스템으로 투여될 때, 임상 실무는 유럽에서 1일 2회 투여로 표시된 것과 일치하게, 1일 2회 투여가 필요하다고 제안한다.
알프라졸람이 Xanax XR®의 제어 방출 비드 시스템으로부터 투여될 때, 투여 후 약 10시간에, 처음으로 최대 알프라졸람 혈중 농도를 나타내고, 그 후 혈중 농도가 감소하여, 치료적 혈중 농도를 유지하기 위해 두번째 투여가 요구된다 (Evans, R.L. Id.). 이러한 최대치 및 최저치는 1일 2회 투여 요법으로 인하여 24시간 동안 2회 나타난다. 공지의 제형에 의해 생성되는 이 최대치 및 최저치 현상들이 결점으로, 그로 인해, 송달 특성이 치료적으로 필요한 것보다 높은 최고치 농도 및 치료적 유효성을 제공하기에 필요되는 것보다 낮은 최저 농도를 나타내게 된다. 또한, 공지의 제형에 의해 제공되는 최고치 및 최저치 송달 패턴은 피크 농도에서는, 과투여로 인한 진정 효과, 및 최저치에서는, 효능 농도 이하의 농도로 인한 감소된 치료 효과와 같은 바람직하지 못한 효과를 나타내게 된다.
그러한 피크 및 최저치는 알프라졸람에서 특히 바람직하지 못하여, 진정작용, 기억력 저하, 및 남용 가능성을 나타내는 기준치와 관계있는 알프라졸람의 증가된 용량에 대해 가파른 용량 반응 곡선을 보이게 된다. 노인에서 진정작용 및 악화된 운동 장애의 문제와 특히 알프라졸람이 관련된다.
약제학적 제제의 제어 방출용 제형은 당해 분야에서 공지되어 있다. 예를 들어, 약물 조성물이 팽창층의 작용에 의해 작은 출구 오리피스(exit orifice)로부터 슬러리, 현탁제, 또는 용액으로 송달되는 장치가 미국 특허 제5,633,011호; 제5,190,765호; 제5,252,338호; 제5,620,705호; 제4,931,285호; 제5,006,346호; 제5,024,842호; 및 제5,160,743호에 개시되어 있다. 전형적인 장치는 반투과성 막에 둘러싸인 팽창성 푸쉬(push)층 및 약물층을 포함한다. 특정 예에서, 약물층은 서브코트(subcoat)로 제공되어 사용 환경으로 약물 조성물의 방출을 지연시키거나 반 투과성 막과 결합되어 풀어진(annealed) 코팅을 형성한다. 약물 조성물이 팽창막의 작용에 의해 큰 출구 오리피스로부터 건조 상태로 송달되는 장치는 미국 특허 제4,892,778호, 제4,915,949호 및 제4,940,465호에 개시되어 있다.
효과적인 치료 및 알프라졸람 투여량과 관련된 바람직하지 못한 부작용의 감소를 제공하기 위해, 1일 1회 투여로 충분한 기간에 걸쳐 알프라졸람의 제어 방출을 제공하는 효과적인 제형의 필요성이 남아있다.
발명의 요약
한 면에서, 본 발명은 알프라졸람의 송달용 제형을 제공한다. 본 발명의 제형은 바람직하게는 1일 1회 제형이고, 24 시간에 걸쳐 알프라졸람의 치료학적 유효량의 송달을 통하여, 중추 신경계 장애의 지속적인 관리를 제공하도록 고안된다.
한 면에서, 본 발명은 제형은 수성 환경으로 노출 후 10시간에, 투여량의 25% 내지 60%가 방출되는 용해속도를 가지는 알프라졸람의 투여량을 포함하는 제형을 포함한다. 한 구체예에서, 제형은 수성 환경으로 노출 후 10시간에, 투여량의 35% 내지 55%가 방출되는 용해속도를 제공한다.
다른 구체예에서, 제형은 수성 환경으로 노출 후 2시간에, 투여량의 20% 보다 적게 방출되는 용해속도를 제공하는 것이 효과적이다.
또 다른 구체예에서, 제형은 수성 환경으로 노출 후 12 시간에, 투여량의 30% 내지 80%가 방출되는 용해속도를 제공하는 것이 효과적이다. 다른 구체예에서, 제형은 수성 환경으로 노출 후 10시간에, 투여량의 40% 내지 70%가 방출되는 용해속도를 제공한다.
한 구체예에서, 제형은 삼투성 제형이다. 한 구체예에서, 그러한 삼투성 제형은 (i) 푸쉬층(push layer) ; (ii) 알프라졸람을 포함하는 약물층 ; (iii) 푸쉬층 및 약물층 주변에 제공되는 반투과성 벽 ; 및 (iv) 출구를 포함한다. 또한, 삼투성 제형은 (i) 알프라졸람 제제, 삼투제(osmagent), 및 삼투중합체(osmopolymer)를 포함하는 삼투성 제제 주변에 제공되는 반투과성 벽; 및 (ii) 출구를 포함한다.
한 구체예에서, 제형은 0.25-25 mg의 전체 1일 용량을 제공한다. 다른 구체예에서, 제형은 0.5 내지 6 mg의 전체 1일 용량을 제공한다
다른 면에서, 본 발명은 제형은 (i) 수성 환경으로 노출 후 2 시간에, 투여량의 20% 보다 적게 방출되고; (ii) 수성 환경으로 노출 후 10시간에, 투여량의 25% 내지 65%가 방출되며; (iii) 수성 환경으로 노출 후 24 시간에, 투여량의 85% 보다 많이 방출되는 인 비트로 방출 특성을 제공하기에 효과적인 알프라졸람의 투여량을 포함하는 제형을 제공한다.
다른 면에서, 수성 환경으로 노출 후 16 시간, 보다 바람직하게는 14 시간에, 투여량의 적어도 약 10%, 보다 바람직하게는 15%가 방출되도록 고안된 알프라졸람 송달용 제형이 제공된다.
다른 면에서, 본 발명은 수성 환경으로 노출 후 12 시간에, 투여량의 적어도 약 25%가 방출되도록 고안된 알프라졸람의 투여량을 포함하는 알프라졸람 송달용 제형을 제공한다. 또한, 제형은 수성 환경으로 노출 후 12 시간에, 투여량의 적어도 약 30%가 방출되도록 고안된다.
다른 면에서, 본 발명은 경구 송달 후 10 시간, 또는 12 시간에, 25% 내지 60%의 인 비보 약물 방출의 누적량을 제공하는 알프라졸람을 포함하는 제형을 포함한다.
한 구체예에서, 제형은 수성 환경으로 노출 후, 즉, 경구 투여 후 10시간에, 투여량의 35% 내지 55%가 방출되는 인 비보 방출 특성을 제공한다. 다른 구체예에서, 제형은 수성 환경으로 노출 후 2 시간에, 투여량의 20% 보다 적은 방출 특성을 제공하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에서, 제형은 수성 환경으로 노출 후 12 시간에, 전체 투여량의 30% 내지 80%의 인 비보 방출 약물의 누적량을 제공하는데 효과적이다. 다른 구체예에서, 제형은 수성 환경으로 노출 후 10시간에, 투여량의 40% 내지 70%가 방출되는 방출 특성을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 투여 후 약 14 시간 이상에서, 최대 도달 알프라졸람 혈장 농도 (Cmax)를 제공하는 알프라졸람을 포함하는 제형을 제공한다. 한 구체예에서, Cmax는 투여 후 16 시간 이상에서 나타난다.
다른 면에서, 본 발명은 약 110ngㆍhr/mLㆍmg 보다 적은 용량-표준화 (1 mg 투여량에 대해 표준화) 곡선하 면적(area under the curve)을 제공하는 알프라졸람을 포함하는 제형을 제공한다. 한 구체예에서, 용량-표준화 곡선하 면적이 70ngㆍhr/mLㆍmg 보다 크고, 약 110ngㆍhr/mLㆍmg 보다 적다.
다른 면에서, 본 발명은 상기 기재된 제형을 투여함으로써, 인간 대상에 알프라졸람을 투여하는 방법을 의도한다.
본 발명은 또한 약 110ngㆍhr/mLㆍmg 보다 적은 용량-표준화 곡선하 면적을 제공하는데 효과적인 제형을 투여하여, 알프라졸람에 반응하는 상태를 치료하는 방법을 의도한다.
본 발명은 또한 즉시 방출 제형으로 투여 시, 알프라졸람의 경구 송달과 관계된 부작용을 감소시키는 방법을 의도한다. 한 구체예에서, 알프라졸람에 의해 유발되는 진정작용은, 하기 기재된 것과 같은 통상의 시험을 사용하여 진정작용을 측정할 때, 즉시 방출 제형에 비하여 적어도 2배 감소한다.
본 발명의 이들 및 다른 목적은 하기 본 발명의 상세한 설명이 수반되는 도면과 결합하여 이해될 때, 보다 완전하게 평가될 것이다.
발명의 상세한 설명
Ⅰ. 정의
"제형"은 알프라졸람과 같은 활성 약제학적 제제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 장치를 의미하는 것으로, 여기서 조성물 또는 장치는 활성 약제학적 제제를 제조하고 송달하는데 사용되는, 임의의 불활성 성분, 즉, 현탁화제, 계면활성제, 붕해제, 결합제, 희석제, 활택제, 안정화제, 항산화제, 삼투압제, 색소, 가소제, 코팅제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
"활성제제", "약물", 또는 "화합물"은 알프라졸람의 특성을 지닌 제제, 약물 또는 화합물을 의미한다.
"알프라졸람"은 약물의 유리 염기 형태 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 포함한다.
"약제학적으로-허용되는 산부가염" 또는 "약제학적으로 허용되는 염"은 음이온이 염의 독성 또는 약리학적 활성에 유의성 있게 기여하지 않는 염을 의미하며, 그러한 것으로, 그것들은 알프라졸람 화합물의 염기의 약리학적 균등물이다. 염 형성의 목적으로 유용한 약제학적으로 허용되는 산의 예는 이에 제한되는 것은 아니나, 하이드로클로릭, 하이드로브로믹, 하이드로아이오딕, 시트릭, 아세틱, 벤조익, 만델릭, 포스포릭, 니트릭, 뮤식(mucic), 이세티오닉(isethionic), 팔미틱 등이다.
"지속성 방출"은 연장된 기간에 걸쳐 환경에 활성약물의 미리 결정된 연속적인 방출을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "출구", "출구 오리피스(orifice)", "송달 오리피스" 또는 "약물 송달 오리피스" 및 다른 유사한 표현들은 통로, 간극, 오리피스, 및 구멍(bore)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원을 포함한다. 이 표현은 또한 외벽으로부터 침식, 용해 또는 스며나와 출구 오리피스를 형성하는 물질 또는 중합체로부터 형성되거나 형성될 수 있는 오리피스를 포함한다.
"용해속도"는 단위 시간당 제형으로부터 방출 매질로 인 비트로 방출되는 약물의 양을 언급한다. 본 명세서에서 인 비트로 용해속도는 37 ℃의 일정 온도의 물 배스에서, USP 타입 VII 배스 인덱서(indexer)로 부착된 금속 코일 샘플 홀더에 위치한 제형에서 측정하였다. 방출 속도 용액의 일정부분은 각 시험 간격 동안 방출된 약물의 양을 측정하는 크로마토그래피 시스템으로 주입되었다.
용어 "인 비트로 방출속도 어세이" 또는 "인 비트로 용해 어세이"는 단위 시간당 제형으로부터 방출되는 약물의 양을 결정하기 위한 표준 어세이를 언급한다. 예를 들어, 제형이 경구로 투여가능한 제어 방출 제형일 때, 방출 속도 어세이는 USP 타입 7 인터벌(interval) 방출 기구를 사용하여 행해질 수 있다. 균등 정도의 시약은 통상 수용가능한 방법에 따른 어세이에서 대체될 수 있는 것으로 이해된다.
약물 "방출 속도" 또는 "송달 속도"는 제형으로부터 인 비보 방출되거나, 또는 단위 시간당, 예를 들어, 시간당 인 비보 방출되는 약물의 밀리그람(mg/hr)으로 송달되는 약물의 양을 언급한다.
본 명세서에서 명확성 및 편의성을 위해, 관례가 제로 시간 (t = 0 시간), 및 적절한 시간 단위, 예로써, t = 30 분 또는 t = 2 시간 등에서 투여에 따른 시간으로서, 약물 투여의 시간을 지정하는데 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 특정하지 않는다면, "투여 후" 특정 시간에서 얻어지는 약물 방출 속도는 제형의 인 비보 송달에 따른 특정 시간에서 얻어진 방출 속도를 언급한다. 방출되는 제형 내의 약물의 특정 퍼센트에서의 시간은 "Tx" 값으로 언급될 수 있고, 여기서 "x"는 방출되는 약물의 퍼센트이다. 예를 들어, 제형으로부터 약물 방출을 평가하기 위해 통상 사용되는 참고 수치는 제형 내 약물의 70%가 방출되는 시간, 및 제형 내 약물의 90%가 방출되는 시간이다. 이들 수치는 제형에 대해 "T70" 및 "T90"으로 언급한다.
"즉시 방출 제형"은 투여 후 단시간 내로, 즉, 일반적으로 몇 분 내지 약 1 시간 이내로, 실질적으로 완전하게 약물을 방출하는 제형을 언급한다.
"지속성 방출 제형" 또는 "제어 방출 제형"은 몇 시간 동안, 일반적으로 적어도 약 10 내지 20 시간 및 바람직하게는 15 내지 18 시간 동안, 실질적으로 연속적으로 약물을 방출하는 제형을 의미한다.
용어 "균일한 방출속도"는 임의의 적절한 방출 속도 어세이에 의해 측정된 이전의 또는 이후의 평균 시간당 방출속도로부터 약 30%만, 바람직하게는 약 25%만, 가장 바람직하게는 10%만이 전후로 변화하는 평균 시간당 방출속도를 가리킨다. 예를 들어, 제형이 경구 투여가능한 제어 방출 정제 또는 캡슐제일 때, 제형의 방출속도 효율은 누적 방출이 약 25% 내지 약 75%인 USP 타입 7 인터벌 방출 기구를 사용하여 측정할 수 있다.
"연장된 기간"은 적어도 약 4 시간, 바람직하게는 6-8 시간 이상 및, 보다 바람직하게는, 10 시간 이상의 연속적 기간을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 예시적 삼투성 제형은 일반적으로 투여 후, 약 2 내지 약 6 시간 내에 균일한 방출 속도에서, 알프라졸람을 방출하기 시작하고, 상기 정의된 방출의 단위 속도는 약 25% 부터, 적어도 약 75%, 바람직하게는 제형으로부터 방출되는 약물의 적어도 약 85% 까지의 연장된 기간 동안 지속된다. 그 후, 방출 속도가 일반적으로 균일한 방출속도보다 다소 느려지지만, 알프라졸람의 방출은 몇 시간 이상 지속된다.
"C"는 단위 부피당 질량, 통상 밀리리터당 나노그램으로 일반적으로 표현되는, 대상의 혈장 중 약물의 농도를 의미한다. 편의상, 이 농도는 임의의 적절한 체액 또는 조직에서 측정된 약물 농도를 포함하도록 의도된 "혈장 약물 농도" 또는 "혈장 농도"로 언급될 수 있다. 약물 투여 후, 임의의 시간에서 혈장 약물 농도는 Ctime, 즉, C9h 또는 C24h, 등으로 언급된다. 용어 Cmax는 약물 투여량의 투여 후 최대 도달 혈장 약물 농도를 언급하고, 최초량 및/또는 비연속적, 불일정한 상태 투여 요법의 투여 후 통상 모니터된다. "Tmax"는 최대 도달 혈장 약물 농도가 달성되는 시간을 언급한다.
"일정한 상태"는 일정 투여량의 연속적 투여 후 시간에 따른 혈장 농도 패턴을 의미하며, 여기서 혈장 농도 최고치 및 혈장 농도 최저치는 각 투여 간격 내에서 반드시 동일하다.
본 기술분야의 당업자는 각 대상에서 수득된 혈장 약물 농도가 약물 흡수, 분포, 대사 및 배설에 영향을 미치는 많은 파라미터에서 환자 주변(interpatient)의 변수의 변수에 따라 달라질 것임을 이해한다. 이러한 이유로, 달리 지시되지 않는다면, 본 명세서에 사용된 대상 그룹으로부터 얻어진 평균값은 혈장 약물 농도 데이터를 비교하기 위한 목적이고, 인 비트로 제형 방출 속도 어세이 및 인 비보 혈장 약물 농도 간의 관계를 분석하기 위한 것이다.
Ⅱ. 제형 조성물 및 인 비트로 방출 특성
첫번째 면에서, 본 발명은 알프라졸람의 원하는 투여량을 포함하는 제형을 제공하며, 여기서 제형은 하기 논의되고 예시될, 특정 알프라졸람 방출 특성을 제공한다. 일반적으로, 제형은 연장된 기간에 걸쳐 알프라졸람을 송달하여, 약물의 1일 1회 투여가 가능하도록 한다. 제형은 또한 하기 데이터에서 예시될, 상대적으로 적은 및/또는 감소된 부작용을 나타내도록 알프라졸람을 송달한다.
A. 예시적 제형의 용해속도
알프라졸람의 2 밀리그람을 포함하는 예시적 제형은 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조되었다. 주로, 제형은 반투과성 막에 의해 둘러싸인 약물층 및 푸쉬층을 포함한다. 약물 방출은 약물층으로 반투과성 막을 관통하는 출구를 통하여 제공된다. 제형으로부터 알프라졸람의 인 비트로 방출은 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정되었고, 도 1A-1B에 도시된다.
도 1A는 시간(hr)에 따라, 방출된 약물의 평균량(mg/hr)을 나타낸다. 도 1B는 시간(hr)에 따른 전체 약물량의 퍼센트로서, 방출된 약물의 표준 누적량으로 데이터를 제공한다. 인 비트로 수성 환경으로 노출 후 4 시간에, 투여량의 약 0.08 mg 또는 약 4%가 방출되었다. 인 비트로 수성 환경으로 노출 후 10시간에, 전체 투여량의 약 40%가 제형으로부터 방출되었고, 12시간에, 전체 투여량의 약 50%가 방출되었다. 수성 환경으로 노출 후 16시간에, 전체 투여량의 70% 보다 적게 방출되고, 16-24 시간 틀에서, 송달 약물의 30%가 남아있었다. 수성 환경으로 노출 후 20.6시간에, 전체 투여량의 90%가 방출되었고, 실시예 1에 기재된 반복적인 방법을 사용하여 측정된, 평균 방출 속도는 0.102mg/hr였다.
다른 연구에서, 알프라졸람 2 mg을 포함하는 제형은 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 제형으로부터 매질 자극 인공 위액(AGF, pH 1.2) 및 인공 장액(AIF, pH 6.8)으로 알프라졸람의 방출을 측정하여, 그 결과를 도 2A-2C에 나타내었다.
도 2A-2B는 제형으로부터 인공 위액 (도 2A) 및 인공 장액 (도 2B)으로의 알프라졸람의 평균 방출 속도(mg/hr)를 나타낸다. 알프라졸람의 방출은 방출 매질의 pH에 의해 영향받지 않으며, 이 때 제형은 인공 위액(도 2A)으로 19.5 시간에서, 및 인공 장액(도 2B)으로 19.1 시간에서, 전체 투여량의 90%(T90)를 방출한다. 각 액으로의 평균 방출 속도는 각각 0.106 mg/hr 및 0.104 mg/hr였다(실시예 1에 기재된 반복적 방법을 사용하여 측정됨).
도 2C는 24 시간에 걸쳐 방출되는 전체 알프라졸람 투여량(2 mg)의 퍼센트를 나타낸다. 이러한 형태에서 데이터의 존재는 또한 알프라졸람의 방출이 방출 매질의 pH에 의해 영향받지 않으며, 이 때 제형은 인공 위액 (사각형) 또는 인공 장액 (삼각형)에 위치하든지 거의 동일한 방출 특성을 가진다는 것을 나타낸다. 수성 방출 매질로의 노출 후 2시간에, 전체 약물 투여량의 10% 보다 적게, 보다 특히 단지 약 1%만이 방출되었다. 수성 방출 매질로의 노출 후 4시간에, 전체 약물 투여량의 10% 보다 적게, 보다 특히 약 8%가 방출되었다. 수성 매질로의 노출 10시간 후에, 약물 투여량의 약 35%가 방출되었고, 수성 매질로의 노출 12시간 후에, 약 45%가 방출되었다.
실시예 3에 도시된 바와 같이, 알프라졸람 0.5 mg 및 알프라졸람 2 mg 을 포함하는 추가적 제형을 제조하였다. 약물의 방출을 측정하고, 그 결과를 도 3A-3C에 나타내었다. 도 3A는 0.5 mg (마름모형) 및 2 mg (사각형) 제형으로부터 방출된 약물의 인 비트로 양을 보여준다 (각 시간 지점에서 방출된 퍼센트 전체량으로 보고됨). 도면에서 파선은 각 시간에서 (0.5 mg 및 2 mg 제형에 대한 평균) 15% 전후의 알프라졸람 방출량에 상당한다. 수성 방출 매질로의 노출 후 2시간에, 전체 약물 투여량의 약 2%가 방출된다. 수성 방출 매질로의 노출 후 10시간에, 전체 약물 투여량의 약 42-46%가 방출된다. 수성 방출 매질로의 노출 후 12시간에, 전체 약물 투여량의 약 52-57%가 방출된다. 보다 일반적으로, 전체 투여량의 약 25% 보다 많고, 전체 약물 투여량의 약 60% 보다 적은, 즉, 25-60%의 인 비트로 방출 특성을 제공하는데 효과적인 제형은, 적어도 약 5개의 제형에 대해 평균적으로, 인 비트로 방출 속도 어세이에 기록되는 10시간 지점에서 방출되며, 여기서, 방출 어세이는 미국 약전 (USP) 타입 VII 기구에 대한 프로토콜에 따라 수행된다. 다른 일반적 구체예에서, 전체 투여량의 약 30% 보다 많고, 전체 약물 투여량의 약 80% 보다 적은, 즉, 30-80%의 인 비트로 방출 특성을 제공하는데 효과적인 제형은 인 비트로 방출 속도 어세이의 개시 후 10시간에 방출되며, 그렇게 의도된다.
다른 일반적 구체예에서, 전체 투여량의 약 35% 보다 많고, 전체 약물 투여량의 약 55% 보다 적은, 즉, 35-55%의 용해 특성을 제공하는데 효과적인 제형은 인 비트로 방출 속도 어세이에 기록된 10시간 지점에서, 방출되며, 그렇게 의도된다. 이 구체예는 도 3B에 나타나며, 여기서 0.5 및 2 mg 제형에 대한 방출 데이터는 두 제형에 대한 각 시간 지점에서, 방출된 약물의 평균량의 12% 전후로 나타나는 파선에 보여진다. 도 3B의 파선에 인접된 방출 특성을 제공할 수 있는 제형이 본 명세서에서 의도된다. 보다 특히, 수성 매질과 접촉 후 10시간에, 전체 약물 투여량의 35% 보다 많고 55% 보다 적게 방출되는 제형이 제공된다. 보다 바람직하게는, 수성 매질과 접촉 후 10시간에, 전체 약물 투여량의 40% 보다 많고 50% 보다 적게 방출되는 제형이 제공된다.
도 3C는 0.5 및 2 mg 제형에 대해 시간에 따라 방출된 알프라졸람의 누적량이 도시된 다른 구체예를 나타내며, 여기서 파선은 각 시간 지점에서 방출된 약물의 평균량의 10% 전후를 나타낸다. 도 3C에서 파선에 인접한 용해속도를 제공할 수 있는 제형이 본 명세서에서 의도된다. 보다 특히, 수성 매질과 접촉 후 10시간에, 전체 약물 투여량의 적어도 약 40% 및 50% 보다 적게 방출되는 제형을 제공한다. 보다 바람직하게는, 수성 매질과 접촉 후 10시간에, 전체 약물 투여량의 적어도 약 40% 및 46% 보다 적게 방출되는 제형을 제공한다.
도 1-3의 데이터는 외부 환경과 반드시 독립적으로 원하는 방출 특성을 제공하는데 효과적인 제형을 도시한다. 제형의 용해 특성은 외부 방출 매질의 pH를 달리한 도 1-3의 데이터로부터 분명하듯이, 방출 매질에 관계 없이 실질적으로 일정하다. 그래서, 제형은 용해 방출 특성과 반드시 동일한 인 비보 방출 특성을 제공한다. 따라서, 다른 면에서, 수성 환경으로 노출 후, 예를 들어, 제형의 경구 투여후 10시간에, 체 투여량의 25-60%가 방출되는 방출 특성을 제공하는 제형을 의도한다. 한 구체예에서, 제형은 경구 송달 후 10시간에, 투여량의 35-55%를 달성하기에 충분한 속도로, 알프라졸람을 방출한다. 또한, 제형은 경구 송달 후 12시간에, 투여량의 30-80%를 방출한다.
B. 예시적 제형
본 발명의 제형은 도 1-3에 예시된 방출 특성에 따라 알프라졸람의 원하는 용량을 송달하는 임의의 디자인에 따라 고안되고, 제형화될 수 있다. 통상, 제형은 경구로 투여할 수 있고, 통상의 정제 또는 캡슐제에 따라 크기를 정하고 형상화된다. 경구투여 가능한 제형은 다양한 다른 접근에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 ed., pp.1682-1685]에 기재된 바와 같은, 저장소 장치 또는 매트릭스 장치와 같은 확산 시스템, 캡슐화 용해 시스템(예를 들어, "단시간 환제(tiny time pill)", 및 비드(bead)를 포함함) 및 매트릭스 용해 시스템과 같은 용해 시스템, 또는 결합된 확산/용해 시스템 및 이온-교한 레진 시스템으로 제조할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 제형은 지금 기재되는 바와 같이, 경구투여 가능하고 삼투압적으로 유도된 제형이다.
일반적으로, 삼투성 제형은 만일 존재한다면 약물 또는 삼투압제가 아닌, 액체의 자유로운 확산을 허용하는 반투과성 벽을 사용하여, 액체를 형성된 구획으로 적어도 부분적으로, 흡수하기 위한 원동력을 생성하는 삼투압을 사용한다. 삼투성 시스템의 장점은 상기 도 2A-2C에 도시된 바와 같이, 그것의 작동이 pH-독립적이여서, 제형이 위장관을 통과하고, 매우 다른 pH 값을 가진 다른 생태를 만나더라도, 연장된 기간에 걸쳐 삼투압적으로 결정된 속도를 유지한다는 것이다. 그러한 제형에 대한 리뷰는 문헌[Santus and Baker, "Osmotic drug delivery : a review of the patentliterature," Journal of Controlled Release, 35: 1-21 (1995)]에 기재되어 있다. 삼투성 제형은 또한 본 명세서에 참고문헌으로 통합되어 개시된 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,995,631호; 제4,008,719호; 제4,111,202호; 제4,160,020호; 제4,327,725호; 제4,519,801호; 제4,578,075호; 제4,681,583호; 제5,019,397호; 및 제5,156,850호에 개시되어 있다.
간단히, 삼투성 제형 (10)은 도 4A에 도시된 형태일 수 있다. 절단도에 나타난 제형 (10)은 또한 기본적 삼투압 펌프로서 언급되고, 내부 구획 (14)을 둘러싸고 포함하는 반투과성 벽 (12)을 포함한다. 내부 구획은 선택된 부형제의 혼합물 중에 알프라졸람 (18)을 포함하는 약물층 (16)으로 본 명세서에서 언급된 단일 구획층을 포함한다. 부형제는 벽 (12)을 관통하는 외부 환경으로부터 액체를 끌어당기고, 액체의 흡수에 따라 송달가능한 알프라졸람 제제를 형성하기 위한, 삼투 활성도를 제공하기에 적합하다. 부형제는 본 명세서에서 약물 담체 (20)로서 언급되는 적절한 부형제, 결합제 (22), 활택제 (24), 및 삼투제 (26)로서 언급되는 삼투압적 활성 약물을 포함할 수 있다. 이들 각 성분의 예시적 물질은 하기와 같이 제공된다.
삼투성 제형의 반투과성 벽 (12)은 물 및 생체액과 같은 외부 액체의 통과에 대해 투과성이지만, 내부 구획 내의 성분의 통과에 대해 불투과성이다. 벽을 형성하는데 유용한 물질은 근본적으로 비침식성이고 제형의 수명 동안 생체액에 실질적으로 불용성이다. 반투과성 벽을 형성하는 대표적인 중합체는 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르, 및 셀룰로스 에스테르-에테르와 같은 단량체 및 공중합체를 포함한다. 유량-조절제는 벽의 액체 투과성을 조절하기 위한 벽-형성 물질과 혼합할 수 있다. 예를 들어, 물과 같은 액체에 현저히 증가된 투과성을 제공하는 제제는 종종 근본적으로 친수성인데 반하여, 물에 현저한 투과성의 감소를 제공하는 제제는 근본적으로 소수성이다. 예시적 유량 조절제는 폴리하이드릭 알콜, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아킬렌디올, 알킬렌 글리콜의 폴리에스테르 등을 포함한다.
작동시, 삼투압성-활성 약물의 존재로 인한 벽 (12)을 관통하는 삼투도는 위액이 벽을 통해 흡수되고, 약물층이 팽창하며, 내부 구획 내에 송달가능한 알프라졸람 제제(예로써, 용액, 현탁액, 슬러리 또는 다른 유동가능한 조성물)를 형성하게 한다. 송달가능한 알프라졸람 제제는 액체가 내부 구획에 계속 유입됨에 따라, 출구 (28)를 통하여 방출된다. 약물 제제가 제형으로부터 방출되는 대로, 액체가 내부 구획으로 계속해서 끌어당겨지고, 그로 인해 연속된 방출을 견인할 수 있다. 이러한 방식에서, 알프라졸람이 연장된 기간에 걸쳐 지속적이고 연속적인 방식으로 방출된다.
도 4B는 다른 예시적 삼투성 제형의 개념도를 보여준다. 횡단면도에 나타난 제형 (30)은 내부 구획 (34)을 한정하는 반투과성 벽 (32)을 가진다. 내부 구획 (34)은 약물층 (36) 및 푸쉬층 (38)을 가지는 이층의-압축 코어를 포함한다. 하기 기재된 바와 같이, 푸쉬층 (38)은 제형 내에 위치한 이동(displacement) 조성물이여서 사용 동안 푸쉬층이 확장되고, 약물층을 형성하는 물질은 출구 (40), (42)와 같은 하나 이상의 출구 포트를 통하여 제형으로부터 방출된다. 도 4B에 도시된 바와 같이, 푸쉬층은 약물층과 적층 배열로 접촉하여 위치될 수 있거나, 푸쉬층 및 약물층을 분리하는 하나 이상의 중간층을 가질 수 있다.
약물층 (36)은 도 4A를 참조하여 상기 논의된 바와 같은 선택된 부형제의 혼합물 중에 알프라졸람을 포함한다. 도 1-3에 관해 논의된 연구를 위해 제조된 제형에서, 약물층은 알프라졸람, 담체로서 폴리(에틸렌 옥사이드), 삼투제로서 염화나트륨, 결합제로서 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 및 활택제로서 마그네슘 스테아레이트를 포함하였다 (실시예 1-2 참조). 한 구체예에서, 하이드록시프로필메틸셀룰로스의 2가지 점도 등급으로 이루어진 제제를 제외시킨 약물층을 가지는 제형이 의도된다. 다른 구체예에서, 단일 점도 또는 분자량을 가지는 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하는 약물층을 가지는 제형이 의도된다.
푸쉬층 (38)은 당해 분야에서 삼투중합체(osmopolymer)로서 언급되는, 수성 또는 생체액을 흡수하고, 팽창하는 하나 이상의 중합체와 같은 삼투적 활성 성분을 포함한다. 삼투중합체는 물 및 수성 생체액과 상호작용하고, 높은 정도로, 통상 2-50 배의 부피 증가를 나타내도록, 팽창하거나 확장하는 팽창가능하고, 친수성인 중합체이다. 삼투중합체는 비가교 또는 가교될 수 있고, 바람직한 구체예에서 삼투중합체는 매우 크고, 사용 중 출구 제형에 용이하게 얽히는 중합체 네트워크를 형성하기 위해 적어도 조금 가교된다. 삼투중합체로서 사용될 수 있는 중합체의 예는 삼투성 제형을 상세히 기재한 상기 공지된 문헌에 제공된다. 통상의 삼투중합체는 폴리 (에틸렌 옥사이드), 및 폴리 (알칼리 카르복시메틸셀룰로스)와 같은 폴리 (알킬렌 옥사이드)이고, 여기서 알칼리는 소듐, 포타슘, 또는 리튬이다. 결합제, 활택제, 항산화제, 및 색소와 같은 추가적 부형제가 또한 푸쉬층에 포함될 수 있다. 사용시, 액체가 반투과성 벽을 관통하여 흡수됨에 따라, 삼투중합체가 팽창하고, 약물층을 밀어서 출구 포트를 통하여 제형으로부터 약물을 방출시킨다.
푸쉬층은 또한 결합제로서 언급된 성분을 포함할 수 있고, 여기서 결합제는 통상 폴리-n-비닐아미드, 폴리-n-비닐아세트아미드, 폴리 (비닐 피롤리돈), 폴리-n-비닐카프롤락톤, 폴리-n-비닐-5-메틸-2-피롤리돈 등과 같은 셀룰로스 또는 비닐 중합체이다. 푸쉬층은 또한 소듐 스테아레이트 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제, 및 성분의 산화를 방지하는 항산화제를 포함할 수 있다. 대표적인 항산화제는 이에 제한되는 것은 아니나, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸레이티드 하이드록시아니솔, 2 및 3 tert-부틸-4-하이드록시아니솔의 혼합물 및 부틸레이티드 하이드록시톨루엔을 포함한다.
삼투제는 또한 삼투성 제형의 약물층 및/또는 푸쉬층으로 통합될 수 있다. 삼투제의 존재는 반투과성 벽을 관통하여 삼투활성도를 형성한다. 예시적 삼투제는 염화나트륨, 포타슘 클로라이드, 리튬 클로라이드 등과 같은 염, 및 라피노스, 수크로스, 글루코스, 락토스, 및 카르보하이드레이트와 같은 당을 포함한다.
약물층에서 삼투제 농도가 0%부터 20% 내지 30%까지인 발명을 뒷받침하는 연구가 행해졌다. 4가지 조성물을 가지는 제형을 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조하였다. 2가지 제형은 20% 염화나트륨을 포함하였고, 단지 반투과성 막의 두께에 있어서 차이가 있다 (실시예 4A, 4B 참조). 제형으로부터 알프라졸람의 방출은 인 비트로로 측정하였고 그 결과를 도 5A-5C 및 6A-6C에 나타내었다.
도 5A-5B는 실시예 4A에 기재된 바와 같이 제조된 제형에 대해 알프라졸람의 인 비트로 방출 속도(mg/hr)를 나타낸다; 특히, 제형은 약물층 (도 5A)에서 염화나트륨이 없고, 약물층 (도 5B)에서 20% 염화나트륨을 가진다. 방출 데이터는 약물층(사각형)에 염화나트륨이 없고, 약물층(삼각형)에 20% 염화나트륨을 가지는 제형에 대해, 전체 약물 투여량에 의해 표준화된 약물 방출의 누적량(즉, 방출된 퍼센트 약물)으로 도 5C에 나타낸다. 두 제제는 수성 환경으로 노출 후 10시간에, 전체 투여량의 60% 보다 적고, 전체 투여량의 약 25% 보다 많이 방출되는 방출 특성을 제공하였다. 보다 특히, 제형이 수성 환경과 접촉하도록 놓여져서 그러한 접촉 후 10 시간에 시작되는 시간 간격에서, 10시간 지점에서, 제형은 약물 중량(load)의 약 45-48%를 방출하였다. 12시간 지점에서, 전체 약물 투여량의 55-58%가 수성 매질로 방출되었다. 4-16 시간 간격에서, 시간당 방출되는 약물의 양에서의 작은 변화로부터 분명한 것처럼, 도 5A 내지 도 5B의 비교는 약물층 중의 삼투제의 존재가 보다 일정한 방출 속도를 가진 제형을 형성하게 된다는 것을 제안한다.
도 6A-6C는 실시예 4B에 기재된 바와 같이 제조된 삼투성 제형의 방출 특성을 나타내며, 여기서 약물층은 20% 염화나트륨 (도 6A; 도 6C, 사각형) 또는 30% 염화나트륨 (도 6B; 도 6C, 삼각형)을 포함하도록 제형화되었다. 20% 염화나트륨을 가지는 제형은 수성 매질로의 노출 후 4-20 시간 간격에서, 일정한 방출 속도를 제공하였다. 두 제형은 도 6C에 나타난 바와 같이, 수성 환경으로 노출 후 약 10 시간 동안, 전체 투여량의 60% 보다 적고, 전체 투여량의 약 25% 보다 많게 방출되는 방출 특성을 제공하는데 효과적이었다. 보다 특히, 도 6A-6C의 제형에 대한 데이터를 참조할 때, 10시간 지점에서, 제형이 약물 중량의 약 30-35%를 방출하였다. 12시간 지점에서, 전체 약물 투여량의 39-42%가 수성 매질로 방출되었다. 제형으로부터 알프라졸람의 서방성, 지속성 방출은 하기 논의되듯이 상당한 임상적 장점을 제공한다.
도 4B를 다시 언급하면, 제형은 투여량에 따라 제형을 색으로 구분하기 위해 임의로 오버코트(overcoat) (44)를 포함할 수 있다. 제형이 색으로 구분하기 위한 오버코트를 포함할 때, 한 구체예에서, 임의의 오버코트는 알프라졸람을 포함하지 않는다. 따라서, 한 구체예에서, 임의의 약물 오버코트를 필요로 하지 않고, 상기 예시된 방출 특성에 따라 알프라졸람의 치료학적 유효량을 송달하도록 고안된 경구투여 가능한 제형이 제공된다. 본 구체예에서, 제형은 알프라졸람을 포함하는 오버코트를 제외한다. 약물-함유 오버코트 없이, 제형은 제형의 외부 표면에 포함된 약물의 양에 의해 투여에 따른 약물의 즉시 방출을 제공하지 않는다.
삼투성 제형의 제조는 당해 분야에 잘 공개되어 있고(예를 들어, 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,995,631호; 제4,008,719호; 제4,111,202호; 제4,160,020호; 제4,327,725호; 제4,519,801호; 제4,578,075호; 제4,681,583호; 제5,019,397호; 및 제5,156,850호 참조), 본 명세서에 제공된 실시예 1-3에 예시되어 있다.
전술한 인 비트로 방출 연구로부터, 본 발명은 알프라졸람의 1일 1회 방출을 허용하는 방출 특성을 가진 제형을 제공하는 것이 분명하다. 도 1-3 및 5-6에 나타난 방출 특성은 (i) 수성 환경으로 노출 후 2 시간에, 투여량의 20% 보다 적게 방출되고; (ii) 수성 환경으로 노출 후 10시간 동안, 투여량의 25% 내지 60%가 방출되며; (iii) 수성 환경으로 노출 후 24 시간 동안, 투여량의 85% 보다 많이 방출되는 제형을 제공한다.
제형은 연장된 기간 동안 치료학적으로 효과적인 혈장 농도를 제공하려고 의도되고, 따라서, 송달 후, 예를 들어, 수성 환경으로 제형의 노출 후, 16시간 보다 긴 시간에서, 사용되는 외부 환경으로, 전체 알프라졸람 투여량의 적어도 약 10%, 보다 바람직하게는 15%, 및 보다 바람직하게는 20%의 방출을 제공한다. 또한, 제형은 수성 환경으로 제형의 노출 후 14시간에, 전체 알프라졸람 투여량의 적어도 약 15%, 보다 바람직하게는 20%의 방출을 제공한다. 또한, 제형은 수성 환경으로 제형의 노출 후 12시간에, 전체 알프라졸람 투여량의 적어도 약 25%, 보다 바람직하게는 30%의 방출을 제공한다.
다른 구체예에서, 제형은 수성 환경으로 노출 후 2 및 20 시간, 바람직하게는 2 및 16 시간, 더욱 보다 바람직하게는 2 및 12 시간의 기간에 걸쳐, 시간당 알프라졸람의 전체 투여량의 2% 내지 7% 범위의 속도에서, 알프라졸람을 방출하도록 고안된다.
III. 알프라졸람 제형의 인 비보 특성
인 비보 연구가 본원 제형에 의해 제공되는 것과 다른 방출 특성을 가지는 다른 제어 방출 제형과 비교하여, 본 명세서에 기재된 제형으로부터 송달된 알프라졸람의 약물동력학을 평가하기 위해 행해졌다. 본 명세서에서 서방성 제형 및 속방성 제형으로 언급되는 두가지 삼투성 제형이 제조되었다. 서방성 및 속방성 제형의 특정 조성물이 실시예 5A에 제공되며, 간단히, 그 두가지 제형은 알프라졸람 1 mg을 함유하고, 반투과성 벽의 두께에서만 차이가 있다. 인 비트로 방출 어세이에서, 서방성 제형은 20 시간의 T90을 가지고, 속방성 제형은 10 시간의 T90을 가졌다.
실시예 5B에 도시된 바와 같이, 진정제 또는 신경안정제 남용 전력을 가진 성인들을 이중-맹검, 1회-투여 연구를 위해 모집하였다. 모집된 각 대상(n=24)은 처치 A-F로 확인된 6가지 처치의 5가지를 받았다:
처치 A 플라시보 (알프라졸람이 없는 서방성1 제형)
처치 B 서방성1 알프라졸람; 1 mg
처치 C 서방성1 알프라졸람; 2×1 mg
처치 D 서방성1 알프라졸람; 3×1 mg
처치 E 비교 대조군: 속방성2 알프라졸람; 2×1 mg
처치 F 비교 대조군: 즉시-방출3 알프라졸람; 2 mg
실시예 5A에서 제공된 1서방성 제형 조성물.
실시예 5A에서 제공된 2속방성 제형 조성물.
상표명 XANAX®로 입수가능한 3즉시-방출성 알프라졸람.
처치는 4일 이상 및 21 일 이하의 장세척 기간에 의해 구분되었다.
혈장 샘플을 투여전, 및 투여 후 30시간 동안의 정해진 간격에서, 수집하였다. 도 7은 1 mg (마름모형), 2x1 mg (사각형), 및 3x1 mg (삼각형) 투여량의 서방성 제형, 및 비교 대조군 (i) 속방성 제어 방출 (x 심볼) 및 (ii) 즉시 방출 (* 심볼)에 대해 30시간 연구 기간에 걸쳐, 알프라졸람 농도(ng/mL)를 보여준다. 1 내지 3 mg 투여량 범위에 걸쳐, 투여량에 비례하는 알프라졸람 혈장 농도 증가가 있었다. 3 mg 서방성 제형 (삼각형)으로부터 형성된 최고치 농도는 2 mg 즉시 방출형 통상의 제형 (* 심볼)으로부터 형성된 최고치 혈장 농도 보다 낮았다. 표 1에 언급된 바와 같이, 최고치 농도가 서방성 시스템에서 약 21 내지 23 시간, 속방성 시스템에서 15 시간, 및 즉시 방출 제제에서 약 2 시간 이내에 나타내었다. 처치 B-F에 대한 약물동력학적 결과를 표 1에 요약하였다.
표 1: 1회 투여 알프라졸람 처치에 따른 약물동력학적 파라미터
Figure 112006028333458-PCT00001
표 1 및 도 7의 데이터에 기초하여, 본 명세서에 기재된 서방성 제형은 대상에 제형을 투여 후 13 시간 이상, 보다 바람직하게는 14 시간 이상, 및 더욱 보다 바람직하게는 16 시간 이상, 및 더욱 보다 바람직하게는 20 시간 이상에서, 최대 도달 혈장 농도(Cmax)를 제공한다. 본 명세서에 기재된 제형은 또한 시간에 대한 최대 도달 알프라졸람 혈장 농도 (Cmax)의 용량 표준화 비율을 제공하여, 0.5 보다 작은 최대 도달 알프라졸람 혈장 농도(Tmax)에 도달한다.
본 명세서에 기재된 제형은 또한 Cmax가 24 시간에서의 혈장 농도(C24)의 2배 보다 적고, 투여 후 약 13시간 또는 16시간 이상에서, 나타나도록 하는 방출 속도를 특징으로 한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 제형은 C24의 2배 보다 적고, 투여 후 18시간 이상에서 나타나는 Cmax를 특징으로 한다. 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 제형은 C24의 2배 보다 적고, 투여 후 20 시간 이상, 바람직하게는 22 시간 이상에서 나타나는 Cmax를 특징으로 한다.
도 7에 나타난 바와 같이, 제형에 의해 제공된 혈장 농도는 제형에 포함된 알프라졸람의 투여량에 따라 달라질 수 있다. 0.25-25 mg, 보다 바람직하게는 0.5-20 mg의 알프라졸람 투여량을 제공하는 제형이 의도된다. 그러한 제형은 1 ng/mL*mg 내지 8 ng/mL*mg의 용량 표준화 혈장 농도를 특징으로 하며, 4ng/mL*mg 내지 6 ng/mL*mg의 용량 표준화 혈장 농도가 보다 일반적이다. 알프라졸람의 투여량이 증가함에 따라, 본 제형은 제형에 포함된 알프라졸람 투여량이 mg 당 10 ng/mL 보다 작게 증가하는 Cmax를 특징으로 하며, mg 당 8 ng/mL 보다 작게 증가하는 Cmax가 보다 바람직하다.
본 명세서에 기재된 제형에 대한 용량-조절 곡선하 면적 (AUC)은 약 80-87ngㆍhr/mLㆍmg 부터의 범위이다. 한 구체예에서, 본 발명은 AUC가 110 ngㆍhr/mLㆍmg 보다 적은, 보다 바람직하게는 100 ngㆍhr/mLㆍmg 보다 적은 제형을 제공한다. 통상, AUC는 약 70-110 ngㆍhr/mLㆍmg, 보다 바람직하게는 75-100 ngㆍhr/mLㆍmg이다.
제형은 추가로 또는 대안적으로 (Cmax/Tmax)/D의 비율을 제공하는 속도에서 알프라졸람의 제어 방출을 특징으로 하며, 여기서 "D"는 알프라졸람의 투여량과 동일하다. 바람직하게는, 그러한 구체예에서 제공되는 (Cmax/Tmax)/D 비율은 1.0 이하이고, 특히 바람직하게는 제형은 0.5 이하의 (Cmax/Tmax)/D 비율을 제공한다.
실시예 5에 기재된 인 비보 연구에 대해 계속해서 언급하면, 처치 요법(처치 A-F, 상기 표 및 실시예 5 참조)의 약물동력학적 효과는 남용 경향에 대한 가능성의 다양한 평가를 사용하여 평가되었다. 하나의 평가에서, 시험 대상에게 약물의 추가량을 받는 것에 통화 가치가 있다고 생각하는지 물었다. 통화 가치는 남용되는 약물 제제의 가능성의 순위를 제공한다. 도 8은 이러한 평가의 결과를 보여주며, 여기서 각 처치 군에서 시험 대상에 의해 평가되는 달러 가치를 나타낸다. 여기서 볼 수 있듯이, 대상들은 가장 높은 통화 가치를 즉시 방출성, 대조군 제제 (처치 F)에 돌렸다. 이들 제제 및 플라시보 (처치 A)간의 차이는 통계적으로 유의성이 있었다. 그러나, 본 명세서에 기재된 플라시보 (처치 A) 및 서방성 제형 (처치 B, C, D; 각각 1 mg, 2x1 mg 및 3x1 mg의 투여량) 간에는 통화적 가치에서 통계적인 차이가 없었다.
각 처치 군에서 제형이 강도, 제형의 기호, 및 재복용 여부에 대한 그들의 주관적인 견해를 평가하기 위해 약물 효과 앙케이트 조사가 시험 대상에 의해 완성되었다. 그 결과를 표 2에 도표화하고, 여기서 처치 B-F에서 수집된 데이터는 처치 A와의 차이로 기록된다.
표 2: 약물 효과 앙케이트 조사의 요약 (보고된 데이터는 차이의 평가임(p-값))
Figure 112006028333458-PCT00002
처치 A=플라시보 ; 처치 B=1 mg 서방형 ; 처치 C=2x1 mg 서방형 ; 처치 D=3x1 mg 서방형 ; 처치 E=2x1 mg 속방형 ; 처치 F=2 mg 즉시방출형
플라시보 (처치 A)와 비교되는 처치 차이에 대한 표 2에서의 음의 값은 알프라졸람-함유 제형 (처치 B-처치 A)이 플라시보 보다 우수한 효과를 가지지 않았음을 지시한다. 모든 경우에서, 대상은 즉시 방출 제형(처치 F)이 플라시보 보다 강도에서 우수하고, 즉시 방출 제형에 의해 제공되는 효과를 좋아하며, 그것을 재복용하는 것으로 평가하었다. 반대로, 1 mg 및 2 mg 서방성 제형 (각각 처치 B, C) 및 플라시보 간에 강도 및 기호에서 차이가 없었다. 사실, 대상들은 2 mg 서방성(처치 C) 시스템을 피하려는 조짐을 보였다. 2 밀리그람 투여량으로 제공된 제형을 사용하는 처치, 처치 C (서방성 제형), 처치 E (속방성 제형), 및 처치 F (즉시 방출 제형)의 비교는 환자들이 플라시보에 비해 즉시 방출 제형이 강도에서 가장 우수하다는 것을 발견하고, 그것을 가장 좋아하며, 그것을 재복용하려고 한다는 것을 보여준다. 속방성 제형으로부터 송달된 2 밀리그램 투여량은 플라시보에 비하여, 특별한 재복용의 욕구 없이, 즉시 방출형 보다 덜 우수한 것으로 환자에 의해 평가되었다. 서방성 제형으로부터 제공된 2 밀리그램 투여량은 특별한 기호 또는 재복용의 욕구 없이, 플라시보에 비해 강도에 있어서 다르지 않은 것으로 평가되었다. 데이터는 또한 서방성 제형(처치 B)으로부터의 1 밀리그램 투여량 및 서방성 제형(처치 C)으로부터의 2 밀리그램 투여량 모두는 사용자에 의해 강도가 약하고, 기호도 덜하며, 재복용 욕구도 약한 것으로 평가됨에 따라, 환자에 의해 거의 남용되지 않는 시스템을 제공하였음을 의미한다.
각 제형으로부터 형성된 정신 운동 장애의 가능성을, 컴퓨터 시뮬레이터 상에서, 대상들이 윤곽선 사이의 비히클의 일정한 속도 및 고른 측면부 위치를 유지하도록 의도될 때, 표준화 메뉴얼 트래킹 시험을 사용하여 평가하였다. 시험중, 측면부 위치로부터 대상들이 얼마나 오랜 시간 떨어져 있는지, 즉, 경로이탈(time off-the-road), 및 비히클이 경로에서 얼마나 멀리 가는지를 컴퓨터로 입력하였다. 수행 결과는 경로에 따른(over-the-road) 퍼센트 값으로 기록하고, 도 9에 도시한다. 플라시보(처치 A, 마름모형)로 처치한 대상에서, 약 85%의 경로에 따른 평균 퍼센트가 관찰되었다. 서방성 제형 (처치 B, 1 mg, 사각형; 처치 C, 2x1 mg, 삼각형; 처치 D, 3x1 mg, 원)으로부터 알프라졸람을 투여한 대상에서, 대상들이 원하는 측면부 위치에서, 비히클을 즉시 방출 알프라졸람 제형(처치 F, 2 mg, 역삼각형)으로 처치한 것에 비하여 시간의 높은 퍼센트로 유지할 수 있었다는 것이 관찰되었다. 서방성 제형으로부터 대상으로 송달된 알프라졸람(3x1 mg, 처치 D)의 최고량은 저용량(2 mg)의 속방성 제형(처치 E, * 심볼)으로 처치한 환자에서 관찰된 것과 유사한 양을 나타내었다. 이 트래킹 시험으로부터의 값은 실시예 5B의 표 3A에 나타난다.
실시예 5B의 표 3B는 투여 후, 대상에 숫자에 대한 간단한 도면/기호의 변화를 포함하는 시험을 실시하여, 정신운동성 평가, 숫자 기호 바꿔쓰기 시험(digital symbol substitution test)에 대한 2차 시험 결과를 보여준다. 시험에서, 무작위적인 일련의 숫자가 존재하고, 대상이 각 숫자에 나타난 코드에 의해 지시된 바대로 각 숫자 아래의 기호를 그린다. 2분간 숫자에 대해 바꿔진 정확한 기호의 수를 측정한다. 표 3A-3B의 데이터는 즉시 방출 제형으로부터 투여된 알프라졸람 (2 mg 용량)이 정신운동 작용에 있어서 일정한 장애를 유발하였다는 것을 보여준다. 대조적으로, 알프라졸람이 서방성 제형으로부터 투여될 때, 트래킹 시험에서 2 mg 용량으로 단지 작은 장애만을 나타낼 뿐이고, 정신 운동 장애가 거의 관찰되지 않았다.
진정작용 가능성을 평가하기 위해, 실시예 5B에 기재된 바와 같이, 추가적 보충 시험이 행해졌다. 시험의 3가지로부터의 결과는 도 10A-10C에 나타나고, 하기 표 4는 수행된 모든 6가지 시험으로부터의 데이터를 요약한다. 도 10A는 터프츠 대학 벤조디아제핀 검사를 사용한 진정작용 가능성의 평가 결과를 보여준다. 도 10B는 Cole/ARCI 진정-정신적 평가 결과를 보여주고, 도 1OC는 Cole/ARCI 진정-운동성 시험을 사용하여 얻어진 결과에 상당한다. 대상들이 플라시보 (처치 A, 마름모형), 1 mg (처치 B, 사각형), 2x1 mg (처치 C, 삼각형), 및 3x1 mg (처치 D, x 심볼)에서의 서방성 제형, 속방성 제어 방출(2x1 mg, 처치 E, * 심볼), 및 즉시 방출 (2 mg, 처치 F, 원) 각각에 관하여, 처치 A-F 중 하나에 따라 투여 후, 시간 작용에 따라서 평가되었다. 데이터는 대상들은 즉시 방출 제형 및 속방성 제형에 비하여, 서방성 제제에서, 특히 투여 후 1-8 시간의 간격에서 1-2 mg, 진정작용이 줄었음을 보여준다.
따라서, 본 발명은 투여 후 14 시간 이상, 보다 바람직하게는 투여 후 16 시간 이상에서, Cmax를 제공하는 제형에서의 알프라졸람의 투여량을 투여함으로써 알프라졸람의 경구 송달과 관련된 부작용을 감소시키는 방법을 제공한다. 도 10A-10C는 즉시 방출 제형으로 투여된 알프라졸람의 동일량에 비하여, 투여 후 2시간에서, TUBS 평가 또는 Cole/ARCI 진정-정신적 평가로 측정할 때, 바람직하게는 적어도 약 2배, 보다 바람직하게는 적어도 3배 진정작용의 감소를 제공하는 그러한 제형을 도시한다.
표 5는 인 비보 연구에서 기록된 부작용을 요약한다. 처치 A-F로부터 알프라졸람의 처치에 따른 졸음, 현기증 또는 비정상적 걸음걸이의 부작용을 기록하였다.
표 5: 1회-투여량 알프라졸람 처치에 따른 부작용의 퍼센트
Figure 112006028333458-PCT00003
1괄호 안의 값은 부작용을 보고하는 대상의 실제수이다.
가장 큰 부작용의 발생은 즉시 방출 제형(처치 F)에서 발견되었다. 신경계-관련 부작용은 졸음, 현기증, 및 비정상적 걸음걸이를 포함하였다. 이들 결과는 알프라졸람 방출 속도가 증가함에 따라 부작용의 발생이 증가할 수 있음을 가리킨다. 부작용은 또한 즉시 방출 제제 치료의 첫째날에 심각하였다. 비록 그러한 부작용이 즉시 방출 제형을 계속해서 처치함에 따라 경감될 수 있지만, 처치 과정 초기의 높은 부작용의 발생이 종종 정상적으로 기능하는 환자의 능력에 손상을 준다. 부작용은 서방성 제어 방출 제제(처치 B, C, D)에서 매우 낮아졌고, 부작용의 감소는 환자가 보다 쉽게 정상적 활동을 계속하도록 허여한다.
두번째 인 비보 연구가 수행되었으며, 이 때 대상들을 알프라졸람 제형의 다회-투여 요법으로 처치하였다. 실시예 6에 기재된 바와 같이, 36명의 건강한 대상은 처치 1, 2, 및 3으로 확인된 3가지 처치 요법을 연속적으로 투여받았고, 요법 사이에 장세척 기간을 가졌다. 모든 처치 요법은 6일간이었다. 처치 1은 6일 시험 기간 동안 8시간마다 경구 송달된, 즉시 방출 알프라졸람, 1 mg 정제에 해당한다. 처치 2는 6일 시험 기간 동안 1일 1회 경구 투여된 3x1 mg 서방성 알프라졸람에 해당한다. 처치 3은 6일간 1일 1회, 3가지 플라시보 서방성 제형의 경구 투여를 포함한다. 처치 기간 동안, 혈액 샘플은 주어진 분석 및 다양한 인식력 평가를 위해 채취되었다.
도 11A-11B는 처치 1(즉시 방출 알프라졸람 제형, 마름모형) 및 처치 2(서방성 알프라졸람 제형, 사각형)를 투여받은 대상의 1일(도 11A) 및 6일(도 11B)에서 알프라졸람 혈장 농도를 보여준다. 1일째, 서방성 알프라졸람 제형(사각형)으로부터의 약물 혈장 농도가 즉시 방출 제형(마름모형)에 의해 제공된 농도보다 더 유의성있게 일정하였다. 서방성 알프라졸람 제형의 Cmax는 투여 후 약 22 시간에 나타난데 반하여, 즉시 방출 제형의 경우 4 시간에 첫번째 Cmax 및 10 시간에 두번째 Cmax가 나타났다.
6일째(도 11B), 서방성 알프라졸람 제형은 즉시 방출 제제에 비해 혈장 농도에 있어서 보다 낮은 변동을 제공하였다. 그래서, 서방성 알프라졸람 제형은 추가로 또는 대안적으로 1.0 이하의 혈장 농도 변동을 나타내는 지속-상태 방출 속도를 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다. 혈장 농도 변동은 단위화할 수 없는(unitless) 값이고, 평균 지속-상태 혈장 약물 농도(Cave,ssㆍng/mL) 수치에 대한 지속-상태 Cmax(Cmax ,ssㆍng/mL) 및 지속-상태 최소 혈장 약물 농도(Cmin ,ssㆍng/mL) 간 차이의 수치 비율을 계산하여 측정하며, 여기서 평균은 측정된 Cmax ,ss 및 Cmin ,ss에 대한 상대적인 기간에 걸쳐 취득된다. 따라서, 혈장 농도 변동은 (Cmax ,ss - Cmin ,ss) / Cave,ss와 동일한 비율이다. 도출된 비율 값의 차이는 통상의 즉시-방출 알프라졸람 제형의 투여에 따른 최고치 혈장 알프라졸람 농도와 비교되는 알프라졸람 제형의 연속적 (예로써, 적어도 약 3일) 투여에 따른 최고치 혈장 알프라졸람 농도의 크기의 감소를 특징으로 한다. 알프라졸람의 혈장 농도 변동이 1.0 이하로 되는 방출속도를 제공하도록 고안된 제형이 바람직하고, 0.5 이하의 혈장 농도 변동을 제공하는 제형이 보다 바람직하다.
처치로부터의 부작용을 보고하고 도표화하였다. 데이터는 표 6A-6B에 요약하였다.
표 6A: 5% 보다 큰(> 5%) 발생빈도의 만성적 알프라졸람에 따른 대상 보고 부작용의 퍼센트
Figure 112006028333458-PCT00004
1처치 1 - 즉시 방출 알프라졸람 (XANAX®), 3 시간마다 1 mg; 처치 2 - 서방성 제형 (실시예 5A), 1일 1회 3 mg; 처치 3 - 플라시보
표 6B: 5% 보다 큰(> 5%) 발생빈도의 만성적 알프라졸람에 따른 신경계 부작용 퍼센트
Figure 112006028333458-PCT00005
1처치 1 - 즉시 방출 알프라졸람 (XANAX®), 3 시간마다 1 mg; 처치 2 - 서방성 제형 (실시예 5A), 1일 1회 3 mg; 처치 3 - 플라시보
표 6A는 5% 보다 큰 발생빈도에서, 알프라졸람 처치에 따른 대상 보고 부작용의 퍼센트를 보여준다, 적어도 하나의 부작용을 보고하는 대상의 수는 즉시 방출 알프라졸람 제형(30/36)으로 처치된 대상에 비하여 서방성 알프라졸람 제형(23/34)으로 처치된 대상에서 더 낮았다. 대부분의 보고된 부작용은 신경계를 포함하고, 표 6B는 신경계 부작용의 조사를 제공한다. 졸음 및 현기증의 더 낮은 발생빈도가 알프라졸람이 서방성 제형으로부터 투여된 때에 관찰되었다. 따라서, 이 제형을 섭취한 환자들이 초기 치료 동안 보다 정상적으로 기능할 수 있는 것으로 보인다.
따라서, 다른 면에서, 본 발명은 투여 후 14 시간 보다 많은, 보다 바람직하게는 투여 후 16시간 보다 많은 Cmax를 제공하는 제형에서 알프라졸람의 투여량을 투여하여, 부작용, 보다 특히, 신경계 부작용의 발생을 감소시키는 방법을 제공한다.
실시예 6B에 기재된 바와 같이, 6일 처치 기간의 각 부분 동안, 인지능력 평가 시스템을 컴퓨터로 처리한 인지능력 연구법 (Cognitive Drug Research, CDR)으로부터 테스크(task)의 선택이 환자에게 시행되었다. 시험이 1, 4, 및 6일째 시행되었다. 3가지 시험으로부터의 결과는 도 12A-12C에 도시하였다. 도 12A는 3가지 처치에 대한 숫자 기호 바꿔쓰기 시험 (Digit Symbol Substitution Test, DSST) 평가의 데이터를 보여준다. 유의성있는 차이가 1일째 나타나며, 이 때, 서방성 알프라졸람 제형(삼각형)으로 처치된 대상 보다 즉시 방출 제형(사각형)으로 처치된 대상에서 보다 낮은 점수를 기록하였다.
도 12B는 타겟으로부터 평균 거리의 트래킹 평가 결과를 보여준다. 제형의 차이는 1일째 분명하였고, 이 때 서방성 알프라졸람 제형(삼각형)으로 처치된 대상 보다 즉시 방출 제형(사각형)으로 처치된 대상에서 보다 낮은 점수를 기록하였다.
도 12C는 처치의 1, 4, 및 6일째 행해진 자기 평가 경계(self-rated alertness) 평가에 대한 결과를 보여준다. 제형에서의 차이는 1, 4, 및 6일째 분명하였고, 이 때 서방성 알프라졸람 제형(삼각형)으로 처치된 환자 보다 즉시 방출 제형(사각형)으로 처치된 환자에서 더 경계적인 것으로 그들 자신이 평가하였다.
몇몇 인식력 기능 시험은 또한 서방성 제제로 제공될 때, 약물 송달의 더 낮은 속도가 더 낮은 인지력 장애로 해석되는지 여부를 결정하기 위해 행해졌다. 이러한 발견은 즉시 방출 제제에 비하여, 서방성 제제에서 더 빠른 반응 시간; 완성된 테스크에서 더 큰 발생빈도; 타겟 트래킹에서 더 큰 발생빈도; 및 더 높은 경계심을 제안한다.
요악하면, 수일(multi-day), 다-용량(multi-dose) 인 비보 연구의 결과는, 제형에 따른 달라지는 알프라졸람에 의해 유발되는 인지력 장애의 정도를 보여준다. 인지 장애는 서방성 알프라졸람 제형으로 투여된 때보다 즉시 방출 제제로 투여된 알프라졸람에서 더 컸다. 이 차이는 투여 1일째 가장 분명하고 쉽사리 목격되었지만, 여러 번 측정 동안, 더 느린 송달 속도에 의해 제공되는 이러한 이점은 주의력, 기억력 및 자기 평가 경계의 측정에서 분명하듯이, 6일째 여전히 나타났다.
이들 인 비보 연구로부터의 데이터는 약물 혈장 농도에서의 낮은 변동을 제공하는 제형이 부작용에서 유의성 있는 감소를 이끌어낸다는 것을 예시한다. 본 발명에 따른 제형에 의해 제공된 알프라졸람의 상대적으로 더 느린 개시(onset) 및 상대적으로 감소된 지속-상태 혈장 농도는 진정작용, 남용 가능성 및 인지력 장애를 감소시켰다. 이러한 부작용의 감소는 향상된 효능뿐만 아니라 증가된 환자의 내성의 결과를 발생시킬 수 있다. 추가로 이것은 본 발명의 제형에 의해 제공된 알프라졸람의 상대적으로 더 늦은 개시 및 상대적으로 감소된 지속-상태 혈장 농도가 약물 기호를 감소시켰음을, 바꾸어, 알프라졸람의 알프라졸람의 전환 및 남용의 가능성을 감소시켰음을 보여준다.
상기로부터, 본 명세서에 기재된 제형이 알프라졸람에 반응하는 상태를 치료하는데 사용하기에 적절한 것으로 평가될 수 있다. 알프라졸람에 반응하는 상태는 이에 제한되는 것은 아니나, 일반적인 불안 장애, 불안 장애, 공황 장애, 일반적인 의약적 상태로 인한 불안 장애, 광장공포증이 없는 공황 장애, 광장공포증을 수반한 공황 장애, 분리(separation) 불안 장애, 불안을 수반한 적응 장애, 외상후 스트레스 장애, 혼재성 불안 및 우울한 기분을 수반한 적응 장애, 사회 불안 장애, 불안 발작, 공황 발작 및 월경전 불쾌 장애를 포함한다. 추가로, 중추 신경계와의 관련이 분명할 수 있거나 분명하지 않을 수 있거나, 알프라졸람의 처치에 반응할 수 있는 다른 질병 양상 및 상태가 또한 본 발명의 제형 및 방법으로 치료될 수 있다. 한 구체예에서, 불안 장애를 치료하는 방법에 제공되는데, 여기서, 알프라졸람 제형은 다음의 불안 장애: 기분 장애, 일반적인 불안 장애, 공황 장애, 양극성 장애, 사회 공포, 물질 남용 장애, 수면 장애, 스트레스 장애, 및/또는 행동 장애, 중 하나 이상의 치료를 위해 투여된다.
불안 환자에 대한 통상의 치료에서, 즉시 방출 정제로부터 알프라졸람의 처치는 일반적으로 1일 3회 0.25 내지 0.5 mg 투여량으로 시작하여, 분리된 투여량에서 주어진 1일당 4.0 mg의 최대 투여량으로 3-4일 간격에서 투여량이 증가된다. 더 높은 투여량(1일 10 mg 까지)이 공황 장애에서 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 서방성 제형으로이 치료는 0.25-25 mg의 단위 투여량으로 제공되어, 1일 1회 송달된다.
하기 도면은 본 발명의 다양한 구체예를 예시하기 위한 것이다. 하나 이상의 제형의 대표예를 포함하는 도면은 예시적 목적으로 제공되는 것이지만, 반드시 이를 기준으로 도시된 것은 아니고, 본 발명이 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
도 1A-1B는 예시적 제형에 대한, 시간(hr)에 따라, 시간당 방출되는 약물의 평균량 (mg/hr) (도 1A) 및 전체 약물량의 퍼센트로서 방출되는 약물의 표준 누적량 (도 1B)을 나타낸다.
도 2A-2C는 알프라졸람 2 mg을 포함하는 제형으로부터 알프라졸람의 인공 위 액(AGF, 도 2A, 도 2C, 사각형) 및 인공 장액(AIF, 도 2B, 도 2C, 삼각형)을 자극하는 방출 매질로의 인 비트로 용해속도를 나타낸다.
도 3A-3C는 예시적 제형에 대한, 시간(hr)에 따라, 파선으로 나타난 15% (도 3A), 12% (도 3B) 및 10% (도 3C) 내외의 각 시간에서 방출되는 양으로, 0.5 mg (마름모형) 또는 2 mg (사각형) 알프라졸람을 포함하는 제형으로부터 방출되는 알프라졸람의 인 비트로 양(각 시간 지점에서 방출되는 펴센트 전체량으로 보고됨)을 나타내는 도면이다.
도 4A-4B는 알프라졸람의 송달용 예시적 제형의 개념도이고, 도 4A는 절단도 제형을 나타내며, 도 4B는 횡단면도에서 이층 제형을 나타낸다;
도 5A-5C는 제형의 약물층에서, 염화나트륨 (도 5A; 사각형 도 5C) 없이, 20% 염화나트륨 (도 5B, 삼각형 도 5C)으로 제조된 제형으로부터 시간에 따른 알프라졸람의 방출 특성을 나타낸다;
도 6A-6C는 제형의 약물층에서, 20% 염화나트륨 (도 6A; 사각형 도 6C) 및 30% 염화나트륨 (도 6B, 삼각형 도 6C)으로 제조된 제형으로부터 시간에 따라 알프라졸람의 용해속도 특성을 나타낸다;
도 7은 1 mg (마름모형), 2x1 mg (사각형), 및 3x1 mg (삼각형)의 용량에서 서방성 제형의 1회 투여 후, 및 (i) 속방성 제어 방출 (2x1 mg, x 심볼) 및 (ii) 즉시방출 (2 mg; * 심볼)의 상대적인 조절의 1회 투여 후, 시간에 따른 알프라졸람 혈장 농도(ng/mL)의 도표이다.;
도 8은 플라시보 (처치 A), 1 mg (처치 B), 2x1 mg (처치 C), 및 3x1 mg (처 치 D)의 용량에서 서방성 제형, 속방성 제어 방출(2x1 mg, 처치 E), 및 즉시 방출(2 mg, 처치 F) 각각에 따른, 처치 A-F에서 각 시험 제제로부터 약물의 추가적 투여량을 투여받는 시험 대상으로 인한 통화 가치(달러)를 나타내는 막대 그래프이다;
도 9는 플라시보 (마름모형), 서방성 제형 (1 mg, 사각형; 2x1 mg,삼각형; 3x1 mg, 원), 즉시 방출 제형 (역삼각형, 상대적 조절) 또는 속방성 제형 (* 심볼, 2x1 mg, 상대적 조절)의 투여 후, 시간(hr)에 따라, 경로에 따른(over-the-road) 시간의 평균 퍼센트의 메뉴얼 트래킹 평가(manual tracking evaluation)를 사용한 각 제형으로부터의 정신운동 장애의 가능성의 평가이다;
도 10A-10C는 플라시보 (처치 A, 마름모형), 1 mg (처치 B, 사각형), 2x1 mg (처치 C, 삼각형), 및 3x1 mg (처치 D, 원)의 서방성 제형, 속방성 제어방출 (2x1 mg, 처치 E, * 심볼), 및 즉시 방출 (2 mg, 처치 F, 역삼각형) 각각에 따른, 처치 A-F 후, 대상에서, 터프츠 대학 벤조디아제핀 검사 (도10A), Cole/ARCl 진정-정신적 (도10B), 및 Cole/ARCI 진정-운동성 (도10C)을 사용하여 진정작용 가능성을 평가한 그래프이다 ;
도 11A-11B는 6일 시험 기간 동안 8시간마다 경구 투여된 즉시 방출성 알프라졸람 제형 (1 mg 정제) (마름모형, 처치 1), 또는 6일간 1일 1회 경구 투여된 3x1 mg 서방성 알프라졸람 제형(사각형, 처치 2)으로, 6일 인 비보 처치한, 1일(도 11A) 및 6일(도 11 B)에서, 시간(hr)에 따른 알프라졸람 혈장 농도(ng/mL)의 도표이다; 또한,
도 12A-12C는 시험 1, 4, 및 6일에, 숫자 기호 바꿔쓰기 시험 (DSST) (도12A), 트래킹 시험 (타겟으로부터의 평균 거리, 도 12B), 및 자기 평가 경계(self-rated alertness) (도 12C)에 대해, 플라시보 서방성 알프라졸람 제형 (처치 3; 원)과 함께, 즉시 방출 제형 (6일 시험 기간 동안 8시간마다 경구 투여된 처치 1,1 mg, 사각형), 및 서방성 알프라졸람 제형 (6일간 1일 1회 경구 투여된 처치 2,3x1 mg 제형; 삼각형)로부터 알프라졸람 투여 후, 인지능력 평가를 컴퓨터로 처리한 인지능력 연구법 (CDR)으로부터의 결과를 나타낸다.
본 발명의 예시적 제형 및 삼투압 제형을 제조하는 방법이 하기 실시예에 기재되어 있다. 모든 퍼센트는 달리 지적되지 않는 한 중량 퍼센트이다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 인식되어서는 안 된다.
실시예 1
알프라졸람 제형 제조
2 mg 투여량의 알프라졸람 제형을 하기와 같이 제조하였다. 결합제 용액을 물에 용해시킨 폴리(비닐피롤리돈) (포비돈® K29-32,40 kDa 분자량)으로부터 제조하였다. 폴리(에틸렌 옥사이드)(폴리옥스® N-80, 200 kDa 분자량), 염화나트륨 (20-메시 체로 거름) 및 폴리(비닐피롤리돈) (포비돈® K29-32, 40 kDa)를 프레운드 플루이드 베드 조립기용 용기(Freund Fluid Bed Granulator's bowl)에 가하였다. 그 용기를 조립기에 안착시키고, 조립화를 위해 조립화 과정을 개시하였다. 건조 산제로 나타난 성분을 공기중 현탁시키고 혼합하였다. 그 후, 결합제 용액을 2개 노즐로부터 산제로 스프레이시켰다. 조립 상태가 다음과 같이, 공정 중에 모니터되었다 : 50 mL/min의 전체 용액 스프레이 속도, 21-26 ℃의 배기온도 및 200-900 cfm의 기류.
결합제 용액을 스프레이하는 동안, 필터 백을 30-초마다 스프레이 사이클 후에 10초간 흔들어, 임의의 가능한 산제 침전물을 떼어냈다. 조립 공정을 멈추었다. 그 후, 알프라졸람의 원하는 양을 조립 용기에 가하였다. 그 후, 동일한 공정 상태를 이용하여 조립 공정을 계속하였다. 용액 스프레이의 마지막에, 코팅된 조립 입자를 계속해서 건조 공정시켰다. 기계를 끄고, 코팅된 과립을 조립기로부터 제거하였다. 코팅된 과립을 7-메시 체를 통하여 통과시켰다. 다음에, 건조되고 체로 걸러진 과립을 적절한 용기로 옮기고, 10분간 부틸레이티드 하이드록시톨루엔과 혼합하였다. 최종적으로, 과립을 1분간 마그네슘 스테아레이트로 혼합하여 활택시켰다.
다음에, 푸쉬 조성물을 물에 용해시켜 하이드록스프로필메틸셀룰로스(11.2 kDa 분자량)로부터의 결합제 용액을 처음으로 만들어 제조하였다. 염화나트륨 및 산화제2철을 21-메시 체를 가진 쿠아드로 코밀(Quadro Comil)을 사용하여 크기를 만들었다. 체로 걸러진 물질, 약제학적으로 허용되는 폴리(에틸렌 옥사이드) (폴리옥스® 303, 7,000 kDa 분자량) 및 하이드록스프로필메틸셀룰로스 (11.2 kDa 분자량)을 글래트 플루이드 베드 조립용 용기(Glatt Fluid Bed Granulator's bowl)에 가하였다. 용기를 조립기에 안착시키고, 조립화를 위해 조립화 과정을 개시하였다. 건조된 산제를 공기중 현탁시키고 혼합하였다. 그 후, 결합제 용액을 3개 노즐로부터 산제로 스프레이시켰다. 조립 상태가 다음과 같이, 공정 중에 모니터되었다 : 700 g/min의 전체 용액 스프레이 속도, 45 ℃의 입구온도 및 500-4000m3/hr의 기류.
결합제 용액을 스프레이하는 동안, 필터 백을 90초마다 10초간 흔들어, 임의의 가능한 산제 침전물을 떼어냈다. 용액 스프레이의 마지막에, 코팅된 조립 입자를 계속해서 건조 공정시켰다. 기계를 끄고, 코팅된 과립을 조립기로부터 제거하였다. 코팅된 과립을 7-메시 체를 가진 플루이드 에어 밀(Fluid Air mill)을 사용하여 크기를 만들었다. 과립을 토트 텀블러(Tote Tumbler)로 옮기고, 부틸레이티드 하이드록시톨루엔과 혼합하고, 마그네슘 스테아레이트로 활택시켰다.
다음에, 약물 조성물 및 푸쉬 조성물을 마네스티 BB4 정제 프레스(Manesty BB4 Tablet Press) 상에서 이층정으로 압축시켰다. 우선, 약물 조성물을 다이 구멍에 가하고, 75-lb 힘으로 미리 압축시켰다. 그 후, 푸쉬 조성물을 가하고, 층을 9/32" (0.714 cm) 직경 표준 원형 요면 적층 배열로, 1000 lb의 압력 헤드 하에서, 눌렀다.
이층 배열을 셀룰로스 아세테이트 (39.8% 아세틸 성분, Eastman Chemical Co. CA398-10) 및 폴리에틸렌 글리콜(3350 kDa 점도-평균 분자량)의 반투과성 벽으로 코팅하였다. 벽-형성 조성물을 아세톤 : 물 (95: 5 wt: wt) 공용매 중에 용해시켜 5% 고체 용액을 제조하였다. 벽-형성 조성물을 24" 벡터 하이코터(Vector HiCoater)에서 이층 배열에 및 그 주변에 스프레이시켰다.
다음에, 출구 통로를 반투과성 벽을 관통하도록 구멍을 내어 투여 시스템의 외부와 약물층을 접촉시켰다. 잔존 용매를 특정 온도 및 상대습도에서 특정 시간 동안 건조시켜 제거하였다 (예로써, 72 시간, 45 ℃, 및 45% 습도). 그 후, 삼투성 제형을 건조시켰다.
본 발명에 의해 제조된 제형은 알프라졸람 10% 과다량을 포함하는 220 mg 약물층을 포함하였다. 본 약물층 제제는 다음을 포함하였다.
성분 중량 퍼센트
알프라졸람 1
폴리에틸렌 옥사이드 (200 kDa) 73.5
NaCl 20
하이드록스프로필메틸셀룰로스 5
마그네슘 스테아레이트 0.5
푸쉬층은 다음 성분 120 mg을 포함하였다:
성분 중량 퍼센트
폴리에틸렌 옥사이드 (7000 kDa) 63.6
NaCl 30.0
하이드록스프로필메틸셀룰로스 (HPMC 2910, 5cps) 5.0
산화철 1.0
마그네슘 스테아레이트 0.25
부틸레이티드 하이드록시톨루엔 0.08
시스템은 1.83/1.0 약물/푸쉬층 비율을 가졌다.
반투과성 막은 제형을 코팅하기 위한 95/5 아세톤/물 용매 중에 혼합되어 97/3 중량 비율로, 셀룰로스 아세테이트(Eastman Chemical Co. CA398-10)/폴리에틸렌 글리콜(PEG 3350) 33.2 mg을 포함하였다. 이 시스템을 50 ℃, 50% 상대 습도에서, 2일간 건조시킨 후, 50 ℃, 주변 상대 속도에서 4시간 건조시켰다. 25 밀의 직경을 가진 단일 출구 경로를 약물 측면 상에 구멍을 내었다.
5개 제형의 인 비트로 용해속도를 37 ℃, 일정한 온도의 물 배스에서, USP 타입 VII 배스 인덱서에 부착된 금속 코일 샘플 홀더에 제형을 위치시켜, 측정하였다. 방출 메디아의 일정부분을 크로마토그래피 시스템에 주입시켜, 각 시험 간격 동안, 매질 자극 인공 위액 (AGF)을 자극하는 매질에 방출된 약물의 양을 측정하였다. 5개의 제형을 37 ℃, 방출 매질 중에서 시험하였다. 용해속도는 도 1A-1B에 나타낸다.
평균 방출 속도는 반복 계산을 사용하여 측정하여, 0차 방출 특성의 부분을 결정하였으며, 여기서 평균 방출 속도 계산에 포함된 값은 평균 방출 속도의 ±15% 이내였다. 평균 방출 속도를 각 데이터 지점에서 재계산한 후, 그 지점이 재계산된 평균 방출 속도의 ±15% 이내로 변화되는지 확인하였다. 이것을 평균 방출 속도가 측정될 때까지, 반복하였다.
실시예 2
AIF 및 AGF 에서 알프라졸람 제형 성능 비교
알프라졸람 2 mg을 포함하는 제형을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하여, 하기에 기재하였다.
210 mg 중량의 약물층은 알프라졸람의 5% 초과량을 포함하였다. 약물층 중의 제제는 다음을 포함하였다:
성분 중량 퍼센트
알프라졸람 1.0
폴리(에틸렌 옥사이드) (200 kDa) 73.5
NaCl 20.0
하이드록스프로필메틸셀룰로스 5.0
마그네슘 스테아레이트 0.5
푸쉬층은 140 mg의 총중량을 가지고, 다음을 포함하였다:
성분 중량 퍼센트
폴리(에틸렌 옥사이드) (7000 kDa) 63.6
NaCl 30.0
하이드록스프로필메틸셀룰로스 5.0
산화철 1.0
마그네슘 스테아레이트 0.25
부틸레이티드 하이드록시톨루엔 0.08
약물 조성물 및 푸쉬 조성물을 실시예 1과 같이 이층정으로 압축하여, 1.5/1.0 약물/푸쉬층 비율을 가진 시스템을 제공하였다.
반투과성 막을 형성하기 위해, 아세톤/메탄올 (90/10) 용매 혼합물 중의 셀룰로스 아세테이트 (Eastman Chemical Co. CA398-10)의 충분한 양이 적용되어, 41.8 mg 셀룰로스 아세테이트 코팅을 형성하였다.
제형을 50 ℃ 및 50% 상대 습도에서, 2일간 건조시킨 후, 50 ℃ 및 주변 상대 습도에서, 15 시간 동안 건조시켰다. 25 밀의 단일 출구 포트를 각 제형에 위치시켰다.
제형의 인 비트로 용해속도를 37 ℃, 일정한 온도의 물 배스에서, USP 타입 VII 배스 인덱서에 부착된 금속 코일 샘플 홀더에 제형을 위치시켜, 측정하였다. 방출 메디아로서, 인공 위액 (AGF, pH 1.2) 및 인공 장액 (AIF, pH 6.8)을 자극하는 액체를 사용하였다. 인공 방출 메디아 모두 효소를 포함하지 않았다. 방출 메디아의 일정부분을 크로마토그래피 시스템에 주입시켜, 각 시험 간격 동안, 방출된 약물의 양을 측정하였다. 그 결과를 도 2A-2C에 나타내었다.
실시예 3
0.5 mg 및 2 mg 알프라졸람을 가진 삼투성 제형에 대한 인 비트로 용해 어세이
알프라졸람 0.5 mg 또는 2 mg을 포함하는 제형을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하여, 하기에 기재하였다.
약물층은 91 mg의 총중량을 가지고, 다음을 포함하였다:
성분 0.5 mg 제형에 대한 중량 퍼센트 2.0 mg 제형에 대한 중량 퍼센트
알프라졸람 0.6 2.2
폴리(에틸렌 옥사이드) (200 kDa) 90.03 88.53
폴리비닐피롤리돈 (포비돈® K29-32) 4.0 4.0
NaCl 5.0 5.0
마그네슘 스테아레이트 0.25 0.25
산화철 (녹색) 0.10 0
부틸레이티드 하이드록시톨루엔 0.02 0.02
푸쉬층은 75 mg의 총중량을 가지고, 다음을 포함하였다:
성분 0.5 mg 제형에 대한 중량 퍼센트 2.0 mg 제형에 대한 중량 퍼센트
폴리(에틸렌 옥사이드) (7000 kDa) 64.3 64.3
NaCl 30.0 30.0
폴리비닐피롤리돈 (포비돈® K29-32) 5.0 5.0
산화철 (적색) 0.40 0.40
마그네슘 스테아레이트 0.25 0.25
부틸레이티드 하이드록시톨루엔 0.05 0.05
약물 조성물 및 푸쉬 조성물을 실시예 1과 같이 이층정으로 압축하였다.
제형의 반투과성 벽은 99 wt% 셀룰로스 아세테이트(Eastman Chemicat Co. CA398-10) 및 1 wt% 폴리에틸렌 글리콜(3350 Da)의 혼합물이었다. 혼합물을 적용시켜, 제형에 셀룰로스 아세테이트/폴리에틸렌 글리콜 약 28 mg을 얻었다.
제형을 상기 기재된 바와 같이 건조시키고, 0.634 mm 직경의 2개 출구 포트를 각 제형에 형성하였다. 제형의 직경이 9/32"였다.
제형의 인 비트로 용해속도를 37 ℃, 일정한 온도의 물 배스에서, USP 타입 VII 배스 인덱서에 부착된 금속 코일 샘플 홀더에 제형을 위치시켜, 측정하였다. 방출 메디아의 일정부분(물)을 크로마토그래피 시스템에 주입시켜, 각 시험 간격 동안, 방출된 약물의 양을 측정하였다. 그 결과를 도 3A-3C에 나타내었다.
실시예 4
약물층에서 삼투제 함량을 변화시킨 제형
A. 삼투제를 사용하지 않은 제형 및, 삼투제로서 20% NaCl을 사용한 삼투성 제형
약물층에 삼투제를 사용하지 않은 제형 또는 약물층에 삼투제를 사용한 제형을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하여, 하기에 기재하였다.
약물층은 210 mg 중량의 총중량을 가지고, 하기를 포함하였다:
성분 삼투제가 없는 제형에 대한 중량 퍼센트 삼투제가 있는 제형에 대한 중량 퍼센트
알프라졸람 1.0 1.0
폴리(에틸렌 옥사이드) (200 kDa) 93.5 73.5
하이드록스프로필메틸셀룰로스 (HPMC 2910, 5cps) 5.0 5.0
NaCl 0 20.0
마그네슘 스테아레이트 0.50 0.50
푸쉬층은 140 mg의 총중량을 가지고, 다음을 포함하였다:
성분 삼투제가 없는 제형에 대한 중량 퍼센트 삼투제가 있는 제형에 대한 중량 퍼센트
폴리(에틸렌 옥사이드) (7000 kDa) 63.67 63.67
NaCl 30.0 30.0
하이드록스프로필메틸셀룰로스 (HPMC 2910, 5cps) 5.0 5.0
산화철 (적색) 1.0 1.0
마그네슘 스테아레이트 0.25 0.25
부틸레이티드 하이드록시톨루엔 0.08 0.08
약물 조성물 및 푸쉬 조성물을 실시예 1과 같이 이층정으로 압축하였다.
제형의 반투과성 벽을 형성하기 위해, 총중량의 45 mg 셀룰로스 아세테이트(Eastman Chemical Co.CA398-10)를 삼투제가 없는 제형에 적용시키고, 총중량 46 mg을 삼투제로서 20% 염화나트륨을 가진 제형에 적용시켰다.
제형을 상기 기재된 바와 같이 건조시키고, 0.559 mm 직경의 단일 출구 포트를 각 제형에 형성하였다. 각 제형의 직경이 3/8"였다.
시스템을 USP 타입 VII 배스 인덱서 중에서 약물을 방출시키기 위해 시험하였다. 방출 메디아의 일정부분을 크로마토그래피 시스템에 주입시켜, 각 시험 간격 동안, 방출된 약물의 양을 측정하였다. 그 결과를 도 5A-5C에 나타내었다.
B. 삼투제로서 20% NaCl 또는 30% NaCl을 가진 삼투성 제형
제형을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하여, 하기에 기재하였다.
약물층은 210 mg 중량의 총중량을 가지고, 하기를 포함하였다:
성분 삼투제가 없는 제형에 대한 중량 퍼센트 삼투제가 있는 제형에 대한 중량 퍼센트
알프라졸람 1.0 1.0
폴리(에틸렌 옥사이드) (200 kDa) 73.5 63.5
하이드록스프로필메틸셀룰로스 (HPMC 2910, 5cps) 5.0 5.0
NaCl 20.0 30.0
마그네슘 스테아레이트 0.50 0.50
푸쉬층은 140 mg의 총중량을 가지고, 다음을 포함하였다:
성분 삼투제가 없는 제형에 대한 중량 퍼센트 삼투제가 있는 제형에 대한 중량 퍼센트
폴리(에틸렌 옥사이드) (7000 kDa) 63.67 63.67
NaCl 30.0 30.0
하이드록스프로필메틸셀룰로스 (HPMC 2910, 5cps) 5.0 5.0
산화철 (적색) 1.0 1.0
마그네슘 스테아레이트 0.25 0.25
부틸레이티드 하이드록시톨루엔 0.08 0.08
약물 조성물 및 푸쉬 조성물을 실시예 1과 같이 이층정으로 압축하였다.
제형의 반투과성 벽을 형성하기 위해, 총중량의 42 mg 셀룰로스 아세테이트 (Eastman Chemical Co.CA398-10)를 삼투제로서 20% 염화나트륨을 가진 제형에 적용시키고, 총중량 41 mg을 삼투제로서 30% 염화나트륨을 가진 제형에 적용시켰다.
제형을 상기 기재된 바와 같이 건조시키고, 0.559 mm 직경의 단일 출구 포트를 각 제형에 형성하였다. 각 제형의 직경이 3/8"였다.
시스템을 USP 타입 VII 배스 인덱서 중에서 약물을 방출시키기 위해 시험하였다. 방출 메디아의 일정부분을 크로마토그래피 시스템에 주입시켜, 각 시험 간격 동안, 방출된 약물의 양을 측정하였다. 그 결과를 도 6A-6C에 나타내었다.
실시예 5
알프라졸람 제형의 인 비보 평가
A. 제형 조성물
1.0 mg의 알프라졸람을 가지는, 서방성 제형 및 속방성 제형으로 언급된 두 제형을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하여, 하기에 기재하였다.
약물층은 91 mg 중량의 총중량을 가지고, 하기를 포함하였다:
성분 서방성 제형에 대한 중량 퍼센트 속방성 제형에 대한 중량 퍼센트
알프라졸람 1.10 1.10
폴리(에틸렌 옥사이드) (200 kDa) 74.63 74.63
폴리비닐피롤리돈 (포비돈® K29-32) 4.0 4.0
NaCl 20.0 20.0
마그네슘 스테아레이트 0.25 0.25
부틸레이티드 하이드록시톨루엔 0.02 0.02
푸쉬층은 61 mg의 총중량을 가지고, 다음을 포함하였다:
성분 서방성 제형에 대한 중량 퍼센트 속방성 제형에 대한 중량 퍼센트
폴리(에틸렌 옥사이드) (7000 kDa) 63.6 63.6
NaCl 30.0 30.0
하이드록스프로필메틸셀룰로스 (HPMC 2910, 5cps) 5.0 5.0
산화철 (적색) 0.40 0.40
스테아르산 0.95 0.95
부틸레이티드 하이드록시톨루엔 0.05 0.05
약물 조성물 및 푸쉬 조성물을 실시예 1과 같이 이층정으로 압축하였다.
서방성 및 속방성 제형은 반투과성 벽의 두께에서만 차이가 있었다. 두 제제에 대해, 벽은 99 wt% 셀룰로스 아세테이트(Eastman Chemical Co. CA398-10) 및 1 wt% 폴리에틸렌 글리콜(3350 Da)의 혼합물을 포함하였다. 아세톤 중의 전체 혼합물의 26 mg을 서방성 제형에 적용시켰다. 아세톤 중의 전체 혼합물의 16 mg을 속방성 제형에 적용시켰다.
제형을 상기 기재된 바와 같이 건조시키고, 0.65 mm 직경의 단일 출구 포트를 각 제형에 형성하였다. 각 제형의 직경이 9/32"였다.
인 비트로 용해 어세이에서, 서방성 제형은 20 시간의 T90을 가지고, 속방성 제형은 10 시간의 T90을 가졌다.
B. 인 비보 연구
24명 성인(18 내지 55세)을 단일-센터(single-center), 1회-투여, 플라시보- 제어, 이중-맹검, 6가지-처치, 5-기간, 무작위적, 불완전한 블록, 교차 연구를 위해 모집하였다. 성인 대상은 진정제 또는 신경안정제 약물 사용의 병력을 가졌다. 대상들은 (i) 과거에, 벤조디아제핀, 바르바트레이트, 비-벤조디아제핀 진정제, 및 대마초 및 알콜( < 60 g/day)을 포함하는 수면제와 같은 둘 이상의 중추신경계(CNS) 억제제를, 적어도 하나는 정제 또는 캡슐제 형태로서, 경험한 사용자들이었고, (ii) 세코바르비탈 스크리닝 시험에 양성 반응을 보였다.
각 대상들은 처치 A-F로 확인된 6가지 처치 중 5가지를 투여받았다:
처치 A 플라시보 (알프라졸람이 없는 서방성1 제형)
처치 B 서방성1 알프라졸람; 1 mg
처치 C 서방성1 알프라졸람; 2×1 mg
처치 D 서방성1 알프라졸람; 3×1 mg
처치 E 속방성2 알프라졸람; 2×1 mg
처치 F 즉시-방출3 알프라졸람; 2 mg
상기 A부분에서 제공된 1서방성 제형 조성물.
상기 A부분에서 제공된 2속방성 제형 조성물.
상표명 XANAX®로 입수가능한 3즉시-방출성 알프라졸람.
처치는 4일 이상 및 21일 이하의 장세척 기간에 의해 구분되었다.
혈장 샘플을 알프라졸람의 농도 측정을 위한 경구 투여 후, 0 (투여전), 0.5, 1, 2, 5, 8, 13, 21, 24, 및 30 시간에 수집하였다. 약물동력학적 결과를 표 1 및 도 7에 나타내었다.
처치 요법의 약물동력학적 효과는 다음을 포함하는 남용 경향 가능성의 다양한 평가를 사용하여 평가하였다:
(1) Cole/Addiction 리서치 센터 인벤토리(ARCI) 남용 가능성 점수;
(2) Cole/ARCI 자극-쾌감 검사;
(3) Cole/ARCI 자극-남용 가능성 검사;
(4) 약물의 통화 가치;
(5) 약물 효능 앙케이트 (DEQ).
(4) 및 (5)에 대한 결과는 각각 도 8 및 표 2에 나타내었다.
정신 운동 장애의 가능성을 평가하기 위해, 다음을 포함하는 추가 시험이 행해졌다 :
(6) 숫자 기호 바꿔쓰기 시험 (DSST); 및
(7) 메뉴얼 트래킹 시험 (경로에 따른 %)
그 결과를 도 9 및 표 3A-3B에 나타내었다.
표 3A: 정신 운동성 평가의 요약: 메뉴얼 트래킹 시험 (보고된 데이터는 p-값임 (차이의 추산))
Figure 112006028333458-PCT00006
처치 A=플라시보 ; 처치 B=1 mg 서방성 ; 처치 C=2x1 mg 서방성 ; 처치 D=3x1 mg 서방성 ; 처치 E=2x1 mg 속방성 ; 처치 F=2 mg 즉시 방출
표 3B: 정신운동성 평가의 요약 : 숫자 기호(symbol) 바꿔쓰기 시험 (보고된 데이터는 p-값임 (차이의 추산))
Figure 112006028333458-PCT00007
처치 A=플라시보 ; 처치 B=1 mg 서방성 ; 처치 C=2x1 mg 서방성 ; 처치 D=3x1 mg 서방성 ; 처치 E=2x1 mg 속방성 ; 처치 F=2 mg 즉시 방출
진정작용 가능성을 평가하기 위해, 다음을 포함하는 추가적인 보충 시험이 행해졌다 :
(8) 터프츠 대학 벤조디아제핀 검사 (TUBS);
(9) 어딕션 리서치 센터 인벤토리(ARCI) 페노바르비탈, 클로르프로마진, 알콜 그룹 (PCAG) 검사 ;
(10) 본드 및 레이더(Bond and Lader) 정신적 진정 점수;
(11) 본드 및 레이더(Bond and Lader) 물리적 진정 점수;
(12) Cole/ARCI 진정-정신적 ; 및
(13) Cole/ARCI 진정-운동성
그 결과를 표 4 및 도 10A-10C에 나타냈다.
표 4: 진정을 평가하는 약물동력학적 파라미터의 요약 (보고된 데이터는 p-값임 (차이의 추산))
Figure 112006028333458-PCT00008
1처치 A=플라시보 ; 처치 B=1 mg 서방성 ; 처치 C=2x1 mg 서방성 ; 처치 D=3x1 mg 서방성 ; 처치 E=2 mg 속방성 ; 처치 F=2 mg 즉시 방출
2PCAG = 보고된 페노바르비탈, 클로르프로마진, 알콜 그룹 검사치의 p-값 (대조에 의한 차이의 추산)
실시예 6
다회 -투여(multi-dosing) 인 비보 연구
A. 제형 조성물
서방성 알프라졸람 제형으로 확인된 알프라졸람 1 mg을 포함하는 제형을 실시예 5A에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플라시보 제형은 알프라졸람을 포함하지 않는 점을 제외하고는 조성물과 동일하였다.
B. 인 비보 연구
36명의 성인을 무작위로, 플라시보-제어, 다회-투여, 교차 연구를 위해 모집하였다. 각 대상은 처치 1, 처치 2, 처치 3의 3가지 처치를 받았고, 처치 사이 7일의 최소 장세척 기간을 가졌다. 처치는 다음과 같다 :
처치 1 (비교 대조군) 즉시 방출 알프라졸람, 6일간 8시간마다 1 mg 정제 경구로
처치 2 1서방성 알프라졸람; 6일간 1일 1회 3x1 mg 경구로
처치 3 (플라시보) 1서방성 알프라졸람 플라시보; 6일간 1일 1회 3 시스템 경구로
상표명 XANAX®로 입수가능한 1즉시-방출성 알프라졸람.
상기 실시예 5A에서 제공된 2서방성 제형 조성물.
혈장 샘플을 알프라졸람 농도의 측정을 위해, 0 (투여전) 및 6일 시험 기간에 걸쳐, 일정 간격에서, 수집하였다. 1일 및 6일에서의 혈장 농도를 각각 도 11A-11B에 나타내었다.
인지능력 평가 시스템을 컴퓨터로 처리한 인지능력 연구법 (Cognitive Drug Research, CDR)으로부터 테스크(task)의 선택이 시행되었고, 시험의 대응 형태가 각 시험 시기에 존재하였다. 1 및 4일째, CDR 시험이 0 (투여 전), 투여 후 1, 2, 4, 8, 9, 12, 22 및 24 시간에 시행되었다. 6일째, CDR 시험이 0 (투여 전), 투여 후 1, 2, 4, 8, 9, 12, 22, 24, 36 및 48 시간에 시행되었다. 시험은 다음 순서로 시행되었다 : 즉시 단어 기억력 ; 간단한 반응 시간 ; 숫자 경계(Vigilance) ; 선택 반응 시간 ; 트랙킹(Tracking) ; 숫자 기호 바꿔쓰기 시험 (DSST); 및 지연된 단어 기억력. DSST의 결과를 도 12A에 나타내고, 트랙킹의 결과를 도 12B에 나타내었다.
추가로, 대상들에게 기분 및 경계 (Bond and Lader, 1974)의 본드-레이더(Bond-Lader) VAS를 시행하였다. 이 시험은 1, 4, 및 6일째 실시하였다. 자기 평가 경계의 결과를 도 12C에 나타내었다.

Claims (48)

  1. 수성 환경으로 노출 후 10시간에, 투여량의 25% 내지 60%가 방출되는 용해속도를 제공하는데 효과적인 알프라졸람의 투여량을 포함하는 제형.
  2. 제 1항에 있어서, 수성 환경으로 노출 후 10시간에, 투여량의 35% 내지 55%가 방출되는 용해속도를 제공하는데 효과적인 제형.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 수성 환경으로 노출 후 2 시간에, 투여량의 20% 보다 적게 방출되는 용해속도를 제공하는데 효과적인 제형.
  4. 수성 환경으로 노출 후 12 시간에, 투여량의 30% 내지 80%가 방출되는 용해속도를 제공하는데 효과적인 알프라졸람을 포함하는 제형.
  5. 제 4항에 있어서, 수성 환경으로 노출 후 10시간에, 투여량의 40% 내지 70%가 방출되는 용해속도를 제공하는데 효과적인 제형.
  6. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 수성 환경으로 노출 후 2 시간에, 투여량의 20% 보다 적게 방출되는 용해속도를 제공하는데 효과적인 제형.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 삼투성 제형인 제형.
  8. 제 7항에 있어서, (i) 푸쉬층(push layer) ; (ii) 알프라졸람을 포함하는 약물층 ; (iii) 푸쉬층 및 약물층 주변에 제공되는 반투과성 벽 ; 및 (iv) 출구를 포함하는 제형.
  9. 제 7항에 있어서, (i) 알프라졸람 제제, 삼투제(osmagent), 및 삼투중합체(osmopolymer)를 포함하는 삼투성 제제 주변에 제공되는 반투과성 벽; 및 (ii) 출구를 포함하는 제형.
  10. 제 7항에 있어서, 0.25 내지 25 mg 또는 0.5 내지 6 mg의 전체 1일 용량을 제공하는 제형.
  11. (i) 수성 환경으로 노출 후 2 시간에, 투여량의 20% 보다 적게 방출되고; (ii) 수성 환경으로 노출 후 10시간에, 투여량의 25% 내지 65%가 방출되며; (iii) 수성 환경으로 노출 후 24 시간에, 투여량의 85% 보다 많이 방출되는 인 비트로(in vitro) 방출 특성을 제공하는데 효과적인 알프라졸람의 투여량을 포함하는 제형.
  12. 수성 환경으로 노출 후 16 시간에, 투여량의 적어도 약 10%가 방출되도록 고안된 알프라졸람의 투여량을 포함하는 알프라졸람 송달용 제형.
  13. 제 12항에 있어서, 수성 환경으로 노출 후 16 시간에, 투여량의 적어도 약 15%가 방출되는 제형.
  14. 수성 환경으로 노출 후 14 시간에, 투여량의 적어도 약 15%가 방출되도록 고안된 알프라졸람의 투여량을 포함하는 알프라졸람 송달용 제형.
  15. 제 14항에 있어서, 수성 환경으로 노출 후 14 시간에, 투여량의 적어도 약 20%가 방출되는 제형.
  16. 수성 환경으로 노출 후 12 시간에, 투여량의 적어도 약 25%가 방출되도록 고안된 알프라졸람의 투여량을 포함하는 알프라졸람 송달용 제형.
  17. 제 16항에 있어서, 수성 환경으로 노출 후 12 시간에, 투여량의 적어도 약 30%가 방출되는 제형.
  18. 제 12항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 삼투성 제형인 제형.
  19. 제 18항에 있어서, (i) 푸쉬층(push layer) ; (ii) 알프라졸람을 포함하는 약물층 ; (iii) 푸쉬층 및 약물층 주변에 제공되는 반투과성 벽 ; 및 (iv) 출구를 포함하는 제형.
  20. 제 18항에 있어서, (i) 알프라졸람 제제, 삼투제(osmagent), 및 삼투중합체(osmopolymer)를 포함하는 삼투성 제제 주변에 제공되는 반투과성 벽; 및 (ii) 출구를 포함하는 제형.
  21. 제 18항에 있어서, 0.25 내지 25 mg의 전체 1일 용량을 제공하는 제형.
  22. 수성 환경으로 노출 후 2 내지 20 시간의 기간에 걸쳐, 시간당 알프라졸람 전체 투여량의 2%, 내지 시간당 알프라졸람 전체 투여량의 7% 범위의 속도로 알프라졸람이 방출되도록 고안된, 알프라졸람의 원하는 투여량을 포함하는 약물 제제를 포함하는, 알프라졸람 송달용 제형.
  23. 제 22항에 있어서, 수성 환경으로 노출 후 2 내지 16시간의 기간에 걸쳐, 시간당 알프라졸람 전체 투여량의 2%, 내지 시간당 알프라졸람 전체 투여량의 7% 범위의 속도로 알프라졸람이 방출되도록 고안된 제형.
  24. 제 22항에 있어서, 수성 환경으로 노출 후 2 내지 12시간의 기간에 걸쳐, 시간당 알프라졸람 전체 투여량의 2%, 내지 시간당 알프라졸람 전체 투여량의 7% 범위의 속도로 알프라졸람이 방출되도록 고안된 제형.
  25. 경구 송달 후 10시간에, 투여량의 25% 내지 60%가 인 비보(in vivo) 방출되는데 효과적인 알프라졸람의 투여량을 포함하는 제형.
  26. 제 25항에 있어서, 경구 송달 후 10시간에, 투여량의 35% 내지 55%가 인 비보(in vivo) 방출되는데 효과적인 제형.
  27. 제 25항 또는 제 26항에 있어서, 경구 송달 후 2시간에, 투여량의 20% 보다 적게 방출되는데 효과적인 제형.
  28. 경구 송달 후 12시간에, 투여량의 30% 내지 80%가 방출되는데 효과적인 알프라졸람의 투여량을 포함하는 제형.
  29. 제 28항에 있어서, 경구 송달 후 10시간에, 투여량의 40% 내지 70%가 방출되는데 효과적인 제형.
  30. 제 28항 또는 제 29항에 있어서, 경구 송달 후 2시간에, 투여량의 20% 보다 적게 방출되는데 효과적인 제형.
  31. 제 25항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서, 삼투성 제형인 제형.
  32. 제 31항에 있어서, (i) 푸쉬층(push layer) ; (ii) 알프라졸람을 포함하는 약물층 ; (iii) 푸쉬층 및 약물층 주변에 제공되는 반투과성 벽 ; 및 (iv) 출구를 포함하는 제형.
  33. 제 31항에 있어서, (i) 알프라졸람 제제, 삼투제(osmagent), 및 삼투중합체(osmopolymer)를 포함하는 삼투성 제제 주변에 제공되는 반투과성 벽; 및 (ii) 출구를 포함하는 제형.
  34. 제 25항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 있어서, 0.25 내지 25 mg의 전체 1일 용량을 제공하는 제형.
  35. 투여 후 14 시간 이상에서, 최대 도달 알프라졸람 혈장 농도 (Cmax)를 제공하는 알프라졸람을 포함하는 제형.
  36. 제 35항에 있어서, Cmax가 투여 후 16 시간 이상에서 나타나는 제형.
  37. 0.5 미만의, 최대 도달 알프라졸람 혈장 농도에 도달하는 시간(Tmax)에 대한 최대 도달 알프라졸람 혈장 농도 (Cmax)의 투여량 표준화 비율(dose normalized ratio)을 제공하는데 효과적인 알프라졸람의 원하는 투여량을 포함하는 제형.
  38. 제 35항 내지 제 37항 중 어느 한 항에 있어서, 0.25 내지 25 mg의 전체 1일 용량을 제공하는 제형.
  39. 약 110ngㆍhr/mLㆍmg 보다 적은 용량-표준화 곡선하 면적(area under the curve)을 제공하는 알프라졸람을 포함하는 제형.
  40. 제 39항에 있어서, 용량-표준화 곡선하 면적이 70ng. hr/mL. mg 보다 큰 제형.
  41. 제 35항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, 삼투성 제형인 제형.
  42. 제 41항에 있어서, (i) 푸쉬층(push layer) ; (ii) 알프라졸람을 포함하는 약물층 ; (iii) 푸쉬층 및 약물층 주변에 제공되는 반투과성 벽 ; 및 (iv) 출구를 포함하는 제형.
  43. 제 41항에 있어서, (i) 알프라졸람 제제, 삼투제(osmagent), 및 삼투중합체(osmopolymer)를 포함하는 삼투성 제제 주변에 제공되는 반투과성 벽; 및 (ii) 출구를 포함하는 제형.
  44. 제 1항 내지 제 43항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에게 알프라졸람을 투여하는데 사용하기 위한 제형.
  45. 제 1항 내지 제 43항 중 어느 한 항에 있어서, 알프라졸람에 반응하는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 제형.
  46. 제 44항 또는 제 45항에 있어서, 불안 장애를 치료하는데 사용하기 위한 제형.
  47. 제 46항에 있어서, 불안 장애는 기분 장애, 일반적 불안 장애, 공황 장애, 양극성 장애, 사회 공포, 물질 남용 장애, 수면 장애, 스트레스 장애, 및 행동 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형.
  48. 제 1항 내지 제 43항 중 어느 한 항에 있어서, 불안 장애의 치료용 의약을 제조하는데 사용하기 위한 제형.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050163843A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-28 Garth Boehm Alprazolam formulations
US20070087055A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 David Jan Directly compressible extended release alprazolam formulation

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3987052A (en) * 1969-03-17 1976-10-19 The Upjohn Company 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
US3995631A (en) * 1971-01-13 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4077407A (en) * 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4111202A (en) * 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
US4327725A (en) * 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4375473A (en) * 1982-01-04 1983-03-01 The Upjohn Company Method
US4519801A (en) * 1982-07-12 1985-05-28 Alza Corporation Osmotic device with wall comprising cellulose ether and permeability enhancer
US4508726A (en) * 1982-09-16 1985-04-02 The Upjohn Company Treatment of panic disorders with alprazolam
US4578075A (en) * 1982-12-20 1986-03-25 Alza Corporation Delivery system housing a plurality of delivery devices
US4681583A (en) * 1982-12-20 1987-07-21 Alza Corporation System for dispersing drug in biological environment
US4940465A (en) * 1987-05-27 1990-07-10 Felix Theeuwes Dispenser comprising displaceable matrix with solid state properties
US4892778A (en) * 1987-05-27 1990-01-09 Alza Corporation Juxtaposed laminated arrangement
US4915949A (en) * 1987-07-13 1990-04-10 Alza Corporation Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills
US5019397A (en) * 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
US5006346A (en) * 1988-04-28 1991-04-09 Alza Corporation Delivery system
US4931285A (en) * 1988-04-28 1990-06-05 Alza Corporation Aqueous based pharmaceutical coating composition for dosage forms
US5024842A (en) * 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
US5160743A (en) * 1988-04-28 1992-11-03 Alza Corporation Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug
US5061494A (en) * 1990-06-14 1991-10-29 The Upjohn Comany Tri-scored drug tablet
US5156850A (en) * 1990-08-31 1992-10-20 Alza Corporation Dosage form for time-varying patterns of drug delivery
US5252338A (en) * 1991-06-27 1993-10-12 Alza Corporation Therapy delayed
US5190765A (en) * 1991-06-27 1993-03-02 Alza Corporation Therapy delayed
US5633011A (en) * 1994-08-04 1997-05-27 Alza Corporation Progesterone replacement therapy
US5718700A (en) * 1994-09-20 1998-02-17 Alza Corporation Exit means in dosage form
US6607751B1 (en) * 1997-10-10 2003-08-19 Intellipharamaceutics Corp. Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum
IL143691A0 (en) * 1998-12-17 2002-04-21 Alza Corp Conversion of liquid filled gelatin capsules into controlled release systems by multiple coatings
US6500459B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-31 Harinderpal Chhabra Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof
US6599532B2 (en) * 2000-01-13 2003-07-29 Osmotica Corp. Osmotic device containing alprazolam and an antipsychotic agent
US6718700B2 (en) * 2000-12-15 2004-04-13 Rochman Universal Doors, Inc. Skid plate and pre-hung door assembly
US20040006072A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-08 Franz Robert M. Sustained-release alprazolam composition

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