CN1964702A

CN1964702A - 用于控制递送阿普唑仑的渗透剂型

Info

Publication number: CN1964702A
Application number: CN 200480035120
Authority: CN
Inventors: N·B·莫迪; S·K·古普塔; N·达瓦; S·M·塞洛夫
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 2003-09-26
Filing date: 2004-09-24
Publication date: 2007-05-16

Abstract

本申请涉及用于递送阿普唑仑的剂型。该缓释剂型通过每天给药一次而提供了治疗有效的阿普唑仑平均稳态血浆浓度，其中所达到的最大血浆浓度在给药后大于约14小时出现。该缓慢、持续的释放降低了副作用例如镇静和滥用的可能性。

Description

用于控制递送阿普唑仑的渗透剂型

发明领域

本发明涉及用于递送阿普唑仑的剂型。阿普唑仑以允许每日给予一次的剂量用药方式从剂型中释放。本发明还涉及治疗对阿普唑仑有响应的疾病。

发明背景

处方阿普唑仑能用于治疗广泛性焦虑症，治疗惊恐性障碍和用于短期缓解与焦虑有关的症状。该药物能以常规的剂型给予，例如非速率-控制、剂量-倾倒(dos-dumping)速释片，或通过剂量-倾倒胶囊给予。当以常规的平台多剂量给予时，推荐的是每天重复的剂量(Evans，R.L.Psychiatric Annals，Supplement to October 1993Issue，8-13(1993))。阿普唑仑也基于具有控释小球系统的商品名为Xanax XR^_(Evans，R.L.Id.)的每日给予两次的剂型而被给予。不论商标被称为什么，当在Xanax XR^_控释小球系统中给予时，临床实践都建议需要一天两次的剂量，这符合欧洲的一天两次的剂量标注。

当阿普唑仑被从Xanax XR^_控释小球系统中给予时，其在剂量给药后的约十小时时产生了最初的阿普唑仑最大血药浓度，随后血药浓度下降，这就需要第二个剂量以保持治疗血药水平(Evans，R.L.Id.)。这个峰和谷在24小时内出现两次，这是由于一天两次的给药方案所致。已知剂型产生的这个峰和谷是一个缺点，照这样递送曲线就会导致比治疗所需浓度高的峰浓度和比治疗所需浓度低的谷浓度以此来提供治疗帮助。此外，已知剂型提供的峰谷释放模式导致了不希望的作用，例如用药治疗后在峰浓度下的镇静状态和随浓度在谷底时降到有效水平以下而产生的的治疗益处的下降。

这种峰谷对于阿普唑仑来说是特别不希望的，其显示了阿普唑仑渐增剂量的陡峭的剂量响应曲线，这与表明镇静、记忆缺陷和滥用潜势的手段有关。在老龄人中镇静和受损的运动损伤问题都与阿普唑仑十分相关。

用于控制释放药剂的剂型是本领域中已知的。例如，美国专利5,633,011、5,190,765、5,252,338、5,620,705、4,931,285、5,006,346、5,024,842和5,160,743记载的装置，药物组合物在其中作为浆液、混悬液或溶液通过膨胀层的作用而从小出孔中递送。典型的装置包括被半渗透膜包围的膨胀推进层和药物层。在特定的实例中，药物层具有底衣以延缓药物组合物向使用环境中释放或从与半渗透膜相连的退火包衣中释放。美国专利4,892,778、4,915,949和4,940,465记载了其中药物组合物以干燥态通过膨胀层的作用而从大出孔中递送的装置。

在此仍然需要一种能在长时间内控制释放阿普唑仑的有效剂型，以能足以允许每日一次剂量给药来提供有效的治疗并且能降低与阿普唑仑剂量给药有关的不希望的副作用。

发明概述

本发明一方面提供了用于递送阿普唑仑的剂型。本发明的剂型优选被设计成每日一次的剂型并且能通过在24小时内递送治疗有效量的阿普唑仑而对中枢神经系统痰病提供连续的治疗。

本发明一方面包括含有一定剂量阿普唑仑的剂型，该剂型具有在暴露于水环境中后的10小时内释放25％到60％剂量的溶出速率。在一个实施方案中，剂型提供了在暴露于水环境中后的10小时内释放35％到55％剂量的溶出速率。

在另一个实施方案中，该剂型能有效提供在暴露于水环境中后的2小时内释放小于20％剂量的溶出速率。

在又一个实施方案中，该剂型有效提供了在暴露于水环境中后的12小时内释放30％到80％剂量的溶出速率。在其它的实施方案中，剂型提供了在暴露于水环境中后的10小时内释放40％到70％剂量的溶出速率。

在一个实施方案中，剂型是渗透剂型。在一个实施方案中，这种渗透剂型含有(i)推进层；(ii)含有阿普唑仑的药物层；(iii)围绕推进层和药物层的半渗透膜；和(iv)出孔。或者是，渗透剂型含有(i)围绕着渗透制剂的半渗透膜，渗透制剂含有阿普唑仑制剂、渗透剂和渗透聚合物；和(ii)出孔。

在一个实施方案中，剂型提供了0.25-25mg的日总剂量。在另一个实施方案中，剂型提供了0.5-6mg的日总剂量。

本发明另一方面提供了一种含有一定剂量阿普唑仑的剂型，其中该剂型能有效地提供以下体外释放曲线，其中(i)在暴露于水环境中后的2小时内释放小于20％的剂量；(ii)在暴露于水环境中后的10小时内释放25％到65％的剂量；和(iii)在暴露于水环境中后的24小时内释放大于85％的剂量。

在另一个方面中，提供了用于递送阿普唑仑的剂型，其中所述剂型的配制使得其在暴露于水环境中后的16小时，更优选14小时内释放至少约10％，更优选15％的剂量。

本发明另一方面提供了一种用于递送阿普唑仑的剂型，该剂型含有一定剂量的阿普唑仑，并且配制使得其在暴露于水环境中后的12小时内释放至少约25％的剂量。或者是，对该剂型进行设计以在暴露于水环境中后的12小时内释放至少约30％的剂量。

本发明另一方面包括含有阿普唑仑的剂型，其中该剂型在口服给药后的10小时内或12小时内提供的体内累积释放药量为25％到60％。

在一个实施方案中，剂型提供了以下的体内释放状况，其中在暴露于水环境中后例如口服摄取后的10小时内释放35％到55％的剂量。在另一个实施方案中，剂型有效地提供了以下释放曲线，其中在暴露于水环境中后的2小时内释放了至少20％的剂量。在又一个实施方案中，剂型在暴露于水环境中的12小时内提供的体内累积释放药量为总剂量的30％到80％。在另一个实施方案中，剂型提供了以下释放曲线，其在暴露于水环境中后的10小时内释放了40％到70％的剂量。

本发明另一方面提供了含有阿普唑仑的剂型，其中该剂型在给药后的大于约14小时时提供了所达到的最大阿普唑仑血浆浓度(C_max)。在一个实施方案中，C_max出现在给药后的大于16小时。

本发明另一方面提供了含有阿普唑仑的剂型，其中该剂型提供的标准化剂量(标准化到1mg的剂量)曲线下面积小于约110ng·hr/mL·mg。在一个实施方案中，标准化剂量的曲线下面积大于70ng·hr/mL·mg并小于约110ng·hr/mL·mg。

本发明另一方面涉及通过给予以上记载的剂型来给予受试人阿普唑仑的方法。

本发明还涉及治疗对阿普唑仑有响应的疾病的方法，其通过给予能有效提供小于约110ng·hr/mL·mg的剂量标准化曲线下面积的剂型来进行治疗。

本发明还涉及降低与从速释剂型制剂中口服给予阿普唑仑有关的副作用的方法。在一个实施方案中，当使用常规实验例如下文中记载的那些实验对镇静状态进行测定时，由阿普唑仑引起的镇静状态与速释剂型相比降低了至少两倍。

当阅读本发明以下的详细说明和附图时，本发明的这些和其它目的及特性将能过被更充分地理解。

附图简述

以下附图用于说明本发明的不同实施方案。包括一个或多个剂型的附图是用于说明目的的，不是必须要划出一个范围，也不意味着对本发明范围的限制。

图1A-1B显示了随着时间的变化，示例性剂型的以mg/hr表示的每小时释放的平均药量(图1A)和以总药量的百分比表示的标准化累积释放药量(图1B)；

图2A-2C显示了在模拟人工胃液释放介质中(AGF，图2A，图2C正方形)和人工肠液中(AIF，图2B，图2C三角形)包含2mg阿普唑仑的剂型的阿普唑仑体外溶解速率，

图3A-3C是显示了在体外从包含0.5mg(菱形)或2mg(正方形)阿普唑仑的剂型中释放的阿普唑仑的数量(以每个时间点释放的占总剂量的百分比表示)与以小时表示的时间之间的关系的曲线图，每个时间点的释放量加和减15％(图3A)，12％(图3B)和10％(图3C)，以阴影线表示。

图4A-4C是用于递送阿普唑仑的示例性剂型的图解说明。图4A显示了剂型的剖面视图，图4B显示了双层剂型的横断层面视图；

图5A-5C显示了与时间有关的从在剂型的药物层中不含氯化钠(图5A；正方形图5C)和包含20％氯化钠(图5B；三角形图5C)的剂型中释放的阿普唑仑的释放曲线；

图6A-6C显示了与时间有关的从在剂型的药物层中含有20％氯化钠(图6A；正方形图6C)和含有30％氯化钠(图6B；三角形图6C)的剂型中溶解的阿普唑仑的溶解速率曲线；

图7是在给予1mg(菱形)、2×1mg(正方形)和3×1mg(三角形)的单一剂量的缓慢剂型后和在给予(i)快速控制释放(2×1mg，x标志)和(ii)速释(2mg；^*标志)的比较性对照剂型后，与时间有关的以ng/mL表示的阿普唑仑血浆浓度曲线图；

图8是显示了以美元表示的货币值的条形图，其由治疗A-F中受试者接受的每个实验制剂中的额外药量所产生，其中治疗A-F分别相当于安慰剂(治疗A)，1mg剂量的缓慢剂型(治疗B)，2×1mg(治疗C)和3×1mg(治疗D)，FAST控释(2×1mg，治疗E)和速释(2mg，治疗F)；

图9是在给予安慰剂(菱形)、缓慢剂型(1mg，正方形；2×1mg，三角形；3×1mg，圆圈)、速释剂型(倒三角，比较性对照)或FAST剂型(^*标志，2×1mg，比较性对照)后，对由每个剂型产生的意识运动损伤可能性的评价，使用手工跟踪评价通过通道(over-the-road)的平均百分比，与时间(小时)的关系；

图10是在治疗A-F后，对受试者使用Tufts University苯二氮_标度(图10A)、Cole/ARCI精神镇静状态(Fig.10B)和Cole/ARCI运动镇静状态(Fig.10C)来评估镇静状态可能性的曲线图，治疗A-F分别相当于安慰剂(治疗A)，1mg剂量的缓慢剂型(治疗B)，2×1mg(治疗C，三角形)和3×1mg(治疗D，圆圈)，FAST控释(2×1mg，治疗E，^*标志)和速释(2mg，治疗F，倒三角)；

图11A-11B是在体内用速释阿普唑仑剂型(1mg片剂)，每隔8小时口服摄取共6天(菱形，治疗1)或3×1mg缓慢阿普唑仑剂型，每天口服摄取一次共6天(正方形，治疗2)治疗后，在6天中的第1天(图11A)和第6天(图11B)时，以ng/mL表示的与时间有关的阿普唑仑血浆浓度曲线图；和

图12A-12C显示了在给予速释剂型(治疗1，每隔8小时口服摄取共6天，正方形)，缓慢阿普唑仑剂型(治疗2，3×1mg剂型，每天口服摄取一次共6天，三角形)和安慰剂缓慢阿普唑仑剂型(治疗3，圆圈)后的第1、4和6天时，数字符号替换测验(DSST)(图12A)，跟踪实验(与目标间的平均距离，图12B)和自动评价报警(self-rated alertness)(图12C)的用计算机处理的认知评价的认知药物研究(CDR)结果。

发明详述

I.定义

“剂型”指的是含有活性药剂例如阿普唑仑的药物组合物或装置，包含非活性成分即药学上可接受的赋形剂的组合物和装置，赋形剂有例如混悬剂、表面活性剂、崩解剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、稳定剂、抗氧剂、渗透剂、着色剂、增塑剂、包衣剂等，它们用于制备和递送活性药剂。

“活性剂”、“药物”或“化合物”指的是具有阿普唑仑特性的药剂、药物或化合物。

提及的“阿普唑仑”包括药物的游离碱形式及其药学上可接受的酸加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”或“药学上可接受的盐”指的是那些其中阴离子没有显著毒性或药学活性的盐，例如它们是阿普唑仑化合物碱的药理学等价物。用于本发明目的的盐形式的药学上可接受酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、柠檬酸、醋酸、苯甲酸、扁桃酸、磷酸、硝酸、粘酸、羟乙磺酸、棕榈酸和其它酸。

“缓释”指的是预定活性剂在一段延长的时间连续释放到环境中。

表述“出口”、“出孔”、“递送孔”或“药物递送孔”和其它类似的表述，作为可以在此使用的包括选自以下的表述：通道、口、孔和钻孔。该表述还包括由能从外壁被侵蚀、溶解或浸析从而形成出孔的物质或聚合物形成的或可形成的孔。

“溶解速率”指的是在体外每单位时间从剂型中释放到释放介质中的药量。本文记载的研究中的体外溶解速率是如下进行的：在37℃的恒温水浴中将剂型置于带有USP VII型浴分度器的金属圈试样架中。将等分量的释放速率溶液注入到色谱系统中以对每个实验间隔释放的药量进行定量。

术语“体外释放速率实验”或“体外溶解实验”指的是用于确定每单位时间从剂型中释放的药量的标准化实验。例如，当剂型是可口服给予的控释剂型时，释放速率实验就可以在使用USP 7型间隔释放装置的情况下进行。我们能明白，相等级别的试剂可以在这种实验中根据一般公认的步骤而被替代。

药物的“释放速率”或“递送速率”指的是在体内每单位时间从剂型中释放的药量，例如体内每小时释放药物的毫克数(mg/hr)。

在此为清楚和方便起见，使用以下惯例：指定给药的时间为零小时(t＝0小时)和在适宜时间单位下的随后给药时间，例如t＝30分钟或t＝2小时等。

除非另有详细说明，在此使用的在具体时间“随后给药”下获得的药物释放速率指的是在体内给予剂型后的具体时间获得的释放速率。已经从剂型中释放具体百分比药物的时间可以表示为“T_x”值，其中“x”是已经释放药物的百分比。例如，用于评价剂型中药物释放的通常使用的参考测量结果是已经从剂型中释放70％药物的时间和已经从剂型中释放90％药物的时间。这些测量结果表示为剂型的“T₇₀”和“T₉₀”。

“速释剂型”指的是在给药后的短时间内即在通常几分钟到约1小时内基本上完全释放药物的剂型。

“缓释剂型”或“控释剂型”指的是在几小时内，一般是至少约10到20小时且优选15到18小时内基本上连续释放药物的剂型。

术语“均匀释放速率”表明每小时的平均释放速率正负变化不超过约30％，优选不超过约25％，最优选不超过10％，通过适宜的释放速率实验测定的在前或在后的每小时平均释放速率。例如，当剂型是可口服给予的控释片或胶囊时，剂型的释放速率特征能使用USP 7型间隔释放装置进行评价，其中累积释放为约25％到约75％。

“延长的时间”指的是至少约4小时，优选6-8小时或更长，更优选10小时或更长的一段连续时间。例如，本文记载的示例性渗透剂型一般开始在给药后的约2到约6小时内以均匀的释放速率释放阿普唑仑，如上定义的均匀释放速率持续一段延长的时间，即从剂型释放约25％直到至少约75％且优选至少约85％药物的时间。此后阿普唑仑能继续释放更多个小时，尽管释放速率通常会稍慢于均匀的释放速率。

“C”指的是个体血浆中的药物浓度，通常以每单位体积的数量表示，一般为每毫升的纳克数。为方便起见，这个浓度可以表示为“血药浓度”或“血浆浓度”，在此其包含在任何适宜的体液或组织中测到的药物浓度。给药后任意时间的血药浓度表示为C_时间，如C_9h或C_24h等。术语C_max指的是给予一个药物剂量后达到的最大血药浓度，一般在给予第一个剂量和/或不连续的、非稳态给药方案后监测。“T_max”指的是达到最大血药浓度的时间。

“稳态”指的是连续给予一个恒定的剂量后血浆浓度与时间的模式，其中血浆峰浓度和血浆谷浓度基本上在每个给药间隔都相同。

本领域技术人员能够理解，在个别个体中获得的血药浓度将是不同的，这取决于病人间能影响药物的吸收、分布、代谢和排泄的许多参数的变异性。鉴于这个原因，除非另有指明，在此出于比较血药浓度数据的目的和分析体外剂型的释放速率实验和体内血药浓度的关系，使用从每组个体中得到的平均值。

II. 剂型组合物和体外释放状况

本发明第一个方面提供了含有所需剂量阿普唑仑的剂型，其中该剂型提供了一个具体的将在下面讨论和说明的阿普唑仑释放曲线。通常，该剂型在一段延长的时间内递送阿普唑仑以便能每日给予一次该药物。该剂型还能以产生相对较低的和/或降低的副作用的方式递送阿普唑仑，这将在以下给出的数据中得以说明。

A. 示例性剂型的溶解速率

按照实施例1的记载制备包含两毫克阿普唑仑的示例性剂型。简言之，该剂型含有药物层和推动层，其被半渗透膜包围。药物通过穿透半渗透膜而进入到药物层的出孔释放。按照实施例1的记载确定在体外从剂型中释放的阿普唑仑，其显示于图1A-1B中。

图1A显示了随着时间的变化，每小时释放的平均药量。图1B表示与时间(小时)有关的以总药量的百分比表示的标准化累积释放药量的数据。在体外暴露于水环境中后的四小时，有约0.08mg即约4％的剂量释放。在体外暴露于水环境中后的十小时，有约总剂量的40％从剂型中释放，十二小时有约总剂量的约50％释放。在暴露于水环境中后的十六小时，有少于总剂量的70％被释放，剩余的30％剂量在16-24小时的时间范围内释放。暴露于含水释放介质中后的20.6小时内，释放了总剂量的百分之九十且平均释放速率为0.102mg/hr，使用实施例记载的迭代法计算。

在另一项研究中，按照实施例2的记载制备含有2mg阿普唑仑的剂型。确定从剂型中释放到模拟人工胃液(AGF，pH1.2)和人工肠液(AIF，pH6.8)中的阿普唑仑，结果显示于图2A-2C中。

图2A-2B显示了以mg/hr表示的从剂型中释放到人工胃液(图2A)和人肠液(图2B)中的阿普唑仑的平均释放速率。阿普唑仑的释放不受释放介质的pH影响，该剂型在19.5小时时向人工肠液中(图2A)释放了总剂量的90％(T₉₀)且在19.1小时时向人工肠液中(图2B)释放了总剂量的90％。各个液体中的平均释放速率分别为0.106mg/hr和0.104mg/hr(使用实施例1记载的迭代法计算)。

图2C显示了24小时内释放的总阿普唑仑剂量(2mg)的百分比。以这个格式表达的数据还表明阿普唑仑的释放不受释放介质pH的影响，不管置于人工胃液(正方形)还是人工肠液(三角形)中，该剂型都具有几乎相同的释放曲线。暴露于含水释放介质中后的两小时，有小于总药物剂量的10％，更具体为仅约1％被释放。暴露于含水释放介质中后的四小时，有小于总药物剂量的10％，更具体为约8％被释放。在暴露于含水介质中后的10小时，有约35％的药物剂量被释放，且在暴露于含水介质中后的12小时有约45％被释放。

按照实施例3的记载制备含有0.5mg阿普唑仑和2mg阿普唑仑的另外的剂型。确定释放的药物，结果表示在图3A-3C中。图3A显示了在体外从0.5mg(菱形)和2mg(正方形)剂型中释放的药量(以在每个时间点释放的总药量的百分比表示)。图中的虚线相当于在每个时间下阿普唑仑的释放量(0.5mg和2mg剂型的平均值)加减15％。暴露于含水释放介质中后的两小时，有总药物剂量的约2％被释放。暴露于含水释放介质中后的十小时，有总药物剂量的约42-46％被释放。暴露于含水释放介质中后的十二小时，有总药物剂量的约52-57％被释放。更普遍的是，能有效提供在第十小时的时间点上(该点是在体外释放速率实验中读取的)释放大约总药物剂量的约25％且小于约60％即为25-60％的体外释放曲线的剂型是至少约五个剂型的平均水平，该释放实验根据美国药典(USP)VII型装置的记录来进行。在另一个一般性实施方案中，能有效提供在体外释放速率实验开始后的十小时内释放大于约总剂量的30％且小于约总剂量的80％即30-80％的体外释放曲线的剂型是我们预期的。

在另一个一般性实施方案中，能有效提供在第十小时的时间点上(该点是在体外释放速率实验中读取的)释放大于约总剂量的35％且小于约总剂量的55％即35-55％的体外释放曲线的剂型是我们预期的。这个实施方案被示于图3B中，其中0.5和2mg剂型的释放数据以虚线表示，其表示两个剂型在每个时间点释放的平均药量加减12％。能提供图3B虚线所界定的释放曲线的剂型是在此所期望的。更具体为，提供了在与含水介质接触后的十小时释放大于总药物剂量的35％且小于55％的剂型。更优选的是，提供了在与含水介质接触后的十小时释放了大于总药物剂量的40％且小于50％的剂型。

图3C显示了另一个实施方案，其中显示了0.5和2mg剂型的与时间有关的阿普唑仑累积释放量，虚线表示每个时间点释放的平均药量加减10％。能有效提供图3C虚线界定的溶解速率的剂型是在此所期望的。更具体为，提供了在与含水介质接触后的十小时释放大于总药物剂量的约40％且小于50％的剂型。更优选的是，提供了在与含水介质接触后的十小时释放了至少约总药物剂量的40％且小于46％的剂型。

图1-3的数据说明该剂型能有效提供基本上独立于外部环境的预期释放曲线。剂型的这个溶解曲线基本上是不变的，不管释放介质为何，这在图1-3的数据中是很显然的，其中外部释放介质的pH是不同的。这样，该剂型就提供了基本上与溶解释放曲线相同的体内释放曲线。因此，另一方面，能有效提供在暴露于含水环境中如口服摄取该剂型后的十小时释放总剂量的25-60％的释放曲线的剂型是我们期望的。在一个实施方案中，该剂型以足够在给药后的10小时达到剂量的35-55％的速率来释放阿普唑仑。或者是，该剂型在口服给药后的12小时释放30-80％的剂量。

B. 示例性剂型

本发明的剂型可以根据任何能递送预期剂量阿普唑仑(如图1-3例证的释放曲线)的设计来进行配制和制备。一般，剂型经口服给予且其大小和形状为常规片剂或胶囊。口服给药的剂型可以根据各种不同方法中的一种来制备。例如，该剂型可以被制成一种扩散系统，例如贮库装置或基质装置，溶解系统例如被形成胶囊的溶解系统(包括例如“微小时间药丸”和小珠)和基质溶解系统，或扩散/溶解系统和离子交换树脂系统的组合，如Remington′s Pharmaceutical Sciences，1990 ed.，第1682-1685页中所记载的。在一个优选的实施方案中，该剂型是可口服给予的渗透驱动剂型，如以下将要描述的一样。

通常，渗透剂型利用渗透压来产生驱动力以将液体通过半渗透膜吸入到所形成的隔室中，至少有部分是，其中半渗透膜允许液体自由扩散而不允许药物或渗透剂扩散，如果存在的话。渗透系统的优势在于其施用是与pH无关的，如以上图2A-2C所说明的那样，这样当该剂型通过胃肠道并遇到具有明显不同pH值的不同微环境时，就能持续地以渗透压所确定的速率在整个延长的时间内施用。在Santus andBaker，″Osmotic drug delivery：a review of the patentliterature，″Journal of Controlled Release，35：1-21(1995)中能找到这种剂型的综述。以下美国专利也详细记载了渗透剂型，在此将每篇专利全部并入本文：3,845,770、3,916,899、3,995,631、4,008,719、4,111,202、4,160,020、4,327,725、4,519,801、4,578,075、4,681,583、5,019,397和5,156,850。

简言之，渗透剂型10能被配制成图4A所示的形式。以剖面图所示的剂型10也指基本的渗透泵，其包含包围并包封内隔室14的半渗透膜12。内隔室包含一个单独的成分层，在此指的是药物层16，其含有与所选的赋形剂相混合的阿普唑仑18。赋形剂适于为从外环境中通过壁12而被吸入的液体提供渗透活性梯度，并用于形成通过吸入液体而能够递送阿普唑仑的制剂。赋形剂可以包括混悬剂，在此其也指药物载体20，粘合剂22、润滑剂24和渗透活性剂，其指的是渗透剂26(osmagent)。以下提供了这些成分中每种成分的示例性物质。

渗透剂型的半渗透壁12能渗透外面的液体，例如水和生物液体，但基本上不渗透内隔室中的成分。用于形成壁的物质在剂型发挥作用期间基本上是不可侵蚀的且基本上不溶于生物液体。用于形成半渗透壁的典型聚合物包括均聚物和共聚物，例如纤维素酯、纤维素醚和纤维素酯-醚。流量调节剂能与形成壁的物质相混合以调节壁对液体的渗透性。例如，产生显著增加液体例如水的渗透性的试剂基本上是疏水的。示例性流量调节剂包括多元醇、聚(亚烷基)二醇、聚亚烷基二醇、亚烷基二醇的聚酯等。

在施用中，由于渗透活性剂的存在而产生的跨跃了壁12的渗透梯度使胃液通过壁而被吸入，这使药物层溶胀，并在内隔室中形成了可递送阿普唑仑的制剂(例如溶液、混悬液、浆液或其它易流动的组合物)。可递送阿普唑仑的制剂随着液体不断进入内隔室而通过出孔28被释放。当药物制剂从剂型中释放时，液体不断进入到内隔室中，由此驱动了持续的释放。照此，阿普唑仑以持续且连续的方式在一段延长的时间内被释放。

图4B显示了其它示例性剂型的示意图。以横切面显示的剂型30具有限定了内隔室34的半渗透膜32。内隔室34包含具有药物层36和推动层38的双层压制核心。如以下将描述的那样，推动层38是位于剂型内的移动组合物，这样在使用时推动层就能膨胀，形成药物层的物质从剂型中通过一个或多个出孔例如出孔40、42而被排出。推动层能位于与药物层相邻排列的位置上，如图4B所示，或能在推动层和药物层之间隔一个或多个插入层。

药物层36含有与所选赋形剂相混合的阿普唑仑，例如以上图4A所讨论的。在经制备的就图1-3而进行讨论研究的剂型中，药物层含有阿普唑仑、作为载体的聚(乙撑氧)、作为渗透剂的氯化钠、作为粘合剂的羟丙甲纤维素和作为润滑剂的硬脂酸镁(参见实施例1-2)。在一个实施方案中，具有排除了以下制剂的药物层的剂型是所期望的，其中制剂由两个粘度的羟丙甲纤维素组成。在另一个实施方案中，具有包括羟丙甲纤维素的药物层的剂型是所期望的，其中羟丙甲纤维素具有一个粘度或分子量。

推动层38含有渗透活性剂，例如能吸入含水或生物液体并溶胀的一个或多个聚合物，其指的是本领域中的渗透聚合物(osmopolymer)。渗透聚合物是可溶胀的亲水聚合物，其能与水和含水生物液体相互作用并溶胀或膨胀到一个较高的程度，一般扩大2-50倍体积。渗透聚合物能是非交联或交联的，在一个优选的实施方案中，渗透聚合物至少是稍微交联的以形成聚合物网，其很大且错综复杂以使剂型在使用期间不容易离去。可作为聚合物的聚合物实例提供于以上记录的详细描述了渗透剂型的参考文献中。典型的渗透聚合物是聚(氧化烯)，例如聚(氧化乙烯)和聚(羧甲基纤维素碱)，其中碱是钠、钾或锂。其它的赋形剂例如粘合剂、润滑剂、抗氧剂和着色剂也可以被包括在推动层中。在使用中，随着液体通过半渗透壁而进入，渗透聚合物溶胀并逆向推动药物层以使药物从剂型中通过出孔而被释放。

推动层也能包括一种成分，这指的是粘合剂，其典型的是纤维素或乙烯聚合物，例如聚-N-乙烯基胺、聚-N-乙烯基乙酰胺、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚-N-乙烯基己内酯、聚-N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮等。推动层也能包括润滑剂例如硬脂酸钠或硬脂酸镁，以及抗氧剂来防止成分氧化。典型的抗氧剂包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、2和3叔丁基-4-羟基茴香醚的混合物和丁羟甲醚。

渗透剂也可以被加入到渗透剂型的药物层和/或推动层中。渗透剂的存在能跨过渗透膜而形成渗透活性梯度。示例性渗透剂包括盐例如氯化钠、氯化钾、氯化锂等，和糖例如棉白糖、蔗糖、葡萄糖乳糖和碳水化合物。

我们进行了一项实验来支持本发明，其中药物层中渗透剂的含量在0％到20％到30％之间变化。按照实施例4的记载制备了具有四个组合物的剂型。其中两个剂型包含20％的氯化钠，不同的仅是半渗透膜的厚度(参见实施例4A、4B)。在体外测定从剂型中释放的阿普唑仑，结果示于图5A-5C和6A-6C中。

图5A-5B显示了按照实施例4A的记载制备的剂型中阿普唑仑的体外释放速率mg/hr；具体为，药物层中没有氯化钠的剂型(图5A)和药物层中有20％氯化钠的剂型(图5B)。释放数据示于图5C中，表示为以由总药物剂量所标准化(即药物的释放百分比)的在药物层中没有氯化钠的剂型(正方形)和药物层中有20％氯化钠的剂型(三角形)的累积释放药量。这两个剂型在暴露于含水环境中后的十小时提供了如下释放曲线：释放了小于总剂量的60％且大于总剂量的约25％。更具体为，在把剂型置于能与含水环境接触的位置上接触10小时的这个时间间隔内，即在10小时的时间点上，剂型能释放载药量的约45-48％。在第十二小时的时间点上，有55-58％的总药物剂量释放到含水介质中。对图5A和图5B进行的比较暗示了药物层中存在渗透剂能使剂型具有更加恒定的释放速率，这能从在4-16小时的时间间隔内每小时释放药量的较小波动看出。

图6A-6C显示了按照实施例4B的记载制备的渗透剂型的释放曲线，其中药物层包括20％的氯化钠(图6A，图6C，正方形)或30％的氯化钠(图6B，图6C，三角形)。具有20％氯化钠的剂型提供了均匀的释放速率，尤其在暴露于含水介质中后的4-20小时内。这两个剂型都能有效地提供以下释放曲线，如图6C所示：在暴露于含水环境后约10小时，释放了小于总剂量的60％且大于总剂量的约25％。更具体为，具体参考图6A-6C剂型的数据，在第10小时的时间点上剂型释放了载药量的约30-35％。在第十二小时的时间点上，有总药物剂量的39-42％释放到了含水介质中。阿普唑仑从剂型中的缓慢、持续释放提供了相当大的临床益处，如以下将要讨论的那样。

再回到图4B，该剂型能任选包括外包衣44，其用于根据剂量对剂型进行颜色编码。当剂型可以包括用于颜色编码的外包衣时，在一个实施方案中，该任选的外包衣不包含阿普唑仑。这样，在一个实施方案中，对可口服给药的剂型进行配制以便根据上述释放曲线来递送治疗有效量的阿普唑仑，而不需要提供任选的药物外包衣。在这个实施方案中，剂型不包括包含阿普唑仑的外包衣。没有含药的外包衣，剂型在被给予后就不能提供药物的快速释放，这根据的是剂型外表面所包含的药量。

渗透剂型的制备在本领域中有充分的记载(例如参见美国专利号3,845,770、3,916,899、3,995,631、4,008,719、4,111,202、4,160,020、4,327,725、4,519,801、4,578,075、4,681,583、5,019,397和5,156,850)，在此实施例1-3提供了制备的说明。

从上述的体外释放研究中我们能明白，本发明提供了具有允许每日给予一次阿普唑仑的释放曲线的剂型。图1-3和5-6所示的释放曲线提供了一种剂型，其中(i)在暴露于含水环境中后的2小时释放了小于20％的剂量；(ii)在暴露于含水环境中后的约10小时释放了25％到60％的剂量；和(iii)在暴露于含水环境中后的约24小时释放了大于85％的剂量。该剂型预期在一段延长的时间内提供了治疗有效的血药浓度，这样在给药后例如将剂型暴露于含水环境中后的比16小时长的时间内便向外环境中释放了总阿普唑仑剂量的至少约10％，更优选15％，甚至更加优选20％。或者是，在将剂型暴露于含水环境中后的14小时，该剂型释放了总阿普唑仑剂量的至少约15％，更优选20％。或者是，在将剂型暴露于含水环境中后的12小时，该剂型释放了总阿普唑仑剂量的至少约25％，更优选30％。

在另一个实施方案中，对剂型进行配制以便在暴露于含水环境中后的2到20小时内，优选2到16小时内，甚至更加优选2到12小时内，以每小时释放阿普唑仑总剂量的2％到每小时释放阿普唑仑总剂量的7％的速率释放阿普唑仑。

III. 阿普唑仑剂型的体内特征

进行一项体内研究以评价从在此所述剂型中递送的阿普唑仑相对于速释剂型和具有不同于本剂型释放曲线的其它控释剂型的药效学。制备了两个渗透剂型，在此指的是缓慢剂型和快速剂型。实施例5A中提供了缓慢和快速剂型的具体组成，简言之就是，包含1mg阿普唑仑和仅是半渗透壁厚度有所不同的剂型。在体外释放实验中，缓慢剂型的T₉₀为20小时，快速剂型的T₉₀为10小时。

如实施例5B所述，招收具有镇静或镇定剂滥用史的成年人用于双盲、单剂量的研究。每个招收的受试者(n＝24)均接受六个治疗中的五个，这六个治疗是治疗A-F：

治疗A	安慰剂(没有阿普唑仑的缓慢¹剂型)
治疗A	安慰剂(没有阿普唑仑的缓慢¹剂型)	治疗B	缓慢¹的阿普唑；1mg
治疗C	缓慢¹的阿普唑；2×1mg	治疗B	缓慢¹的阿普唑；1mg
治疗C	缓慢¹的阿普唑；2×1mg	治疗D	缓慢¹的阿普唑；3×1mg
治疗E	比较性对照：快速²的阿普唑仑；2×1mg	治疗D	缓慢¹的阿普唑；3×1mg
治疗E	比较性对照：快速²的阿普唑仑；2×1mg	治疗F	比较性对照：速释的阿普唑仑³；2mg

¹实施例5A提供的缓慢剂型组合物

²实施例5A提供的快速剂型组合物

³商标名为XANAX^_的速释阿普唑仑

用至少4天且至多为21天的清除期(washout period)对治疗进行分割。

在剂量给药前和剂量给药后30小时的确定时间间隔时收集血浆样品。图7显示了对1mg(菱形)、2×1mg(正方形)和3×1mg(三角形)剂量的缓慢剂型和对比性对照(i)快速控释(×符号)和(ii)速释(^*符号)进行30小时的研究后阿普唑仑的浓度，以ng/mL表示。阿普唑仑的血浆浓度在1到3mg的剂量范围内随剂量而成比例地增加。3mg缓慢剂型(三角形)的血浆峰浓度低于2mg速释常规剂型(^*符号)的血浆峰浓度。就表1来说，缓慢系统的峰浓度在约21到23小时时是显著的，快速系统是15小时，速释剂型是在约2小时内。表1概括了治疗B-F的药代动力学结果。

表1：进行单剂量阿普唑仑治疗后的药代动力学阐述

参数	治疗B(缓慢1×1mg)	治疗c(缓慢2×1mg)	治疗D(缓慢3×1mg)	治疗E(快速2×1mg)	治疗F(速释，2mg)
参数	治疗B(缓慢1×1mg)	治疗c(缓慢2×1mg)	治疗D(缓慢3×1mg)	治疗E(快速2×1mg)	治疗F(速释，2mg)	C_max(ng/mL)	6.90±1.6	13.3±5.1	18.5±4.1	15.9±3.0	28.9±5.6
T_max(hr)	22.6±3.9	21.4±5.1	23.3±1.5	14.9±4.7	2.29±1.7	C_max(ng/mL)	6.90±1.6	13.3±5.1	18.5±4.1	15.9±3.0	28.9±5.6
T_max(hr)	22.6±3.9	21.4±5.1	23.3±1.5	14.9±4.7	2.29±1.7	C_max/D	6.9	6.7	6.2	8.0	14.5
C_max/T_max	0.303	0.621	0.794	1.07	12.6	C_max/D	6.9	6.7	6.2	8.0	14.5
C_max/T_max	0.303	0.621	0.794	1.07	12.6	C_max/T_maxD	0.303	0.311	0.298	0.535	6.3
AUC(ng*hr/mL)	88.6	167.8	240.9	-	-	C_max/T_maxD	0.303	0.311	0.298	0.535	6.3
AUC(ng*hr/mL)	88.6	167.8	240.9	-	-	AUCD(nghr/mLmg)	88.6	83.9	80.3	-	-

基于表1和图7的数据，在此记载的缓慢剂型提供了在将剂型给予受试者后的大于13小时，更优选大于14小时，还更优选大于16小时，甚至更加优选大于20小时时得到的最大血浆浓度(C_max)。在此记载的剂型还提供了小于0.5的所达到的阿普唑仑最大血浆浓度(C_max)与达到阿普唑仑最大血浆浓度的时间(T_max)的剂量标准化比例。

在此记载的剂型还能以产生C_max的释放速率来表征其特点，其中C_max小于24小时血浆浓度的两倍且在给药后大于约13或16小时时出现。在优选的实施方案中，本发明剂型的特征在于，C_max小于C₂₄的两倍并在给药后大于18小时时出现。在特别优选的实施方案中，本发明剂型的特征在于，C_max小于C₂₄的两倍并在给药后大于20小时，优选大于22小时时出现。

如图7所示，该剂型提供的血浆浓度随剂型所包括的阿普唑仑的剂量而变化。能提供0.25-25mg，更优选0.5-20mg剂量阿普唑仑的剂型是所期望的。这种剂型的特征在于剂量标准化的血浆浓度为1ng/mL*mg到8ng/mL*mg，更典型的剂量标准化血浆浓度为4ng/mL*mg到6ng/mL*mg。随着阿普唑仑剂量的增加，剂型的优选特征是剂型所包含的阿普唑仑每增加1mg C_max的提高小于10ng/mL，甚至更优选C_max的提高小于8ng/mL。

在此记载的剂型的剂量调节性曲线下面积(AUC)约为80-87ng·hr/mL·mg。在一个实施方案中，本发明提供了其中AUC小于110ng·hr/mL·mg，更优选小于100ng·hr/mL·mg的剂型。典型的是，AUC为约70-110ng·hr/mL·mg，更优选为75-100ng·hr/mL·mg。

剂型的进一步或其它特征在于以一个速率控制释放阿普唑仑，这提供了(C_max/T_max)/D的商值，其中“D”等于阿普唑仑的剂量。优选的是，这种实施方案提供的(C_max/T_max)/D商值为1.0或更小，特别优选的是提供的(C_max/T_max)/D商值为0.5或更小的剂型。

继续参考实施例5记载的体内研究，使用各种评价滥用倾向可能性的评估对治疗方案(治疗A-F，参见上表和实施例5)的药效结果进行评价。在一个评估中，询问实验者接受额外剂量药物的钱数。该钱数提供了被滥用药物制剂的可能性等级。图8显示了这个评估的结果，其中显示了每组实验者的美金数。如我们所能看到的，接受速释、对照制剂(治疗F)的受试者的钱数最多。这个制剂和安慰剂(治疗A)之间的差别是有统计学显著性的。然而，安慰剂(治疗A)和在此记载的缓慢剂型(治疗B、C、D；剂量分别为1mg、2×1mg和3×1mg)的钱数之间没有统计学差异。

由实验者完成一份药物作用的问卷以评价他们对每组治疗药物制剂的强度、他们对剂型的喜好和他们是否愿意再次摄取的主观意见。结果列于表2中，其中在治疗B-F中收集的数据以与治疗A的差异来表示。

表2：药物效果问卷的汇总

(记载的数据是对差异的评价(p-值))

	治疗B-治疗A	治疗C-治疗A	治疗D-治疗A	治疗E-治疗A	治疗F-治疗A
	治疗B-治疗A	治疗C-治疗A	治疗D-治疗A	治疗E-治疗A	治疗F-治疗A	强度	-0.49(0.913)	-0.75(0.664)	13.15(0.003)	11.67(0.007)	27.92(＜0.001)
喜好	-2.69(0.425)	-4.16(0.206)	8.04(0.017)	-1.66(0.610)	10.16(0.002)	强度	-0.49(0.913)	-0.75(0.664)	13.15(0.003)	11.67(0.007)	27.92(＜0.001)
喜好	-2.69(0.425)	-4.16(0.206)	8.04(0.017)	-1.66(0.610)	10.16(0.002)	再摄取	-0.23(0.557)	-10.45(0.003)	2.54(0.478)	-1.97(0.570)	12.64(＜0.001)

治疗A＝安慰剂；治疗B＝1mg的缓慢；治疗C＝2×1mg的缓慢；治疗D＝3×1mg的缓慢；治疗E＝2×1mg的快速；治疗F＝2mg的速释

与安慰剂(治疗A)相比，表2中治疗差异的负值表示用包含阿普唑仑的剂型(治疗B-治疗A)进行的治疗与安慰剂相比没有多大作用。在所有的例子中，受试者认为速释剂型(治疗F)比安慰剂的强度大，而且他们喜欢由速释剂型提供的作用并愿意再次摄取它们。相反，1mg和2mg的缓慢剂型(分别为治疗B、C)与安慰剂之间在强度和喜好方面没有差异。事实上，受试者指出他们愿意避开2mg的缓慢(治疗C)系统。对使用了能提供两毫克剂量的剂型进行的治疗，治疗C(缓慢剂型)、治疗E(快速剂型)和治疗F(速释剂型)进行比较显示患者发现与安慰剂相比，速释剂型的强度最大，也最受喜欢并且愿意再次摄取。患者评价，从快速剂型中递送的两毫克剂量其强度小于速释剂型且他们不特别愿意再次摄取它们，与安慰剂相比。对缓慢剂型提供的两毫克剂量的评价是，强度与安慰剂相比没有不同，而且不特别喜欢或愿意再次摄取。该数据还表明，缓慢剂型中的1毫克剂量(治疗B)和缓慢剂型中的2毫克剂量(治疗C)均提供了使患者能较小可能地滥用的系统，这与使用者对这些剂型的评价一样，即强度较小，较不受喜欢和再次摄取它们的可能性较小。

使用标准化人工跟踪实验来评价每个剂型产生神经运动损伤的可能性，其中受试者在计算机模拟器中努力在划线区域内保持车辆的恒速和稳定的侧位。实验期间，计算机记录受试者远离侧位的次数，即在道路外的次数，和车辆离道路的远近。成绩结果以超出道路的百分比值表示并示于图9中。在用安慰剂(治疗A，菱形)治疗的受试者中，观察到超出道路的平均百分比约为85％。在服用来自缓慢剂型(治疗B，1mg，正方形；治疗C，2×1mg，三角形；治疗D，3×1mg，圆圈)的阿普唑仑的受试者中，我们观察到，受试者能将车辆保持在预期的侧位上，其时间的百分数比用速释阿普唑仑剂型治疗(治疗F，2mg，倒三角)的受试者要高。从缓慢剂型中递送的最大剂量阿普唑仑(3×1mg，治疗D)所得到的结果与在用低剂量(2mg)快速剂型(治疗E，^*符号)治疗的患者中观察到的结果相似。实施例5B的表3A给出了从这个跟踪实验中或得到数值。

实施例5B的表3B显示了用于精神运动评估的第二个实验，数字符号替代试验，其中在剂量给药后对受试者进行实验，包括用数字代替简单的图形/符号。在该实验中给出了一连串的随机数字，受试者在每个数字下划一个符号，其以每个数字表示的代码来表明。测定在两分钟内用于代替数字的正确符号的数目。表3A-3B中的数据表明，从速释剂型中给予的阿普唑仑(2mg剂量)在精神运动功能方面产生了一致的损伤。相反，当从缓慢剂型中给予阿普唑仑时，很少观察到精神运动损伤，在跟踪实验中2mg剂量下仅有较小的损伤。

为了评价镇静的可能性，进行了另外的补充实验，如实施例5B所述。这三个实验的结果示于图10A-10C中，下表4汇总了所有六个实验的数据。图10A显示了使用Tufts大学苯二氮_标度来评估镇静可能性的结果。图10B显示了Cole/ARCI镇静-精神评估的结果，图10C是使用Cole/ARCI镇静-运动实验得到的结果。在根据治疗A-F中的一个进行剂量给药后随着时间的变化对受试者进行评价，其中治疗A-F分别相当于安慰剂(治疗A，菱形)，1mg剂量的缓慢剂型(治疗B，正方形)，2×1mg(治疗C，三角形)和3×1mg(治疗D，x符号)，快速控释(2×1mg，治疗E，^*符号)和速释(2mg，治疗F，圆圈)。该数据显示用缓慢制剂治疗的受试者，尤其是1-2mg的剂量在给药后1-8小时的时间间隔内，镇静状况比用速释剂型和快速剂型的治疗要少。

因此，本发明提供了用于降低与口服给予阿普唑仑有关的副作用的方法，其通过给予剂型中的一个剂量阿普唑仑来进行，其中剂型在给药后大于14小时，更优选给药后大于16小时时出现C_max。图10A-10C说明与从速释剂型中给予的相同剂量阿普唑仑相比，这种剂型能降低镇静作用，优选降低至少约2倍，更优选至少3倍，在给药后2小时通过TUBS评估或Cole/ARCI镇静-精神评估测定。

表5汇总了体内实验记录的不利事件。从治疗A-F中用阿普唑仑治疗后记录了不利事件瞌睡、头晕或异常步态。

表5：用单剂量阿普唑仑治疗后不利事件的百分比

不利事件	治疗A(安慰剂)N＝18	治疗B(缓慢1×1mg)N＝17	治疗C(缓慢2×1mg)N＝17	治疗D(缓慢3×1mg)N＝17	治疗E(快速2×1mg)N＝18	治疗F(速释，2mg)N＝16
不利事件	治疗A(安慰剂)N＝18	治疗B(缓慢1×1mg)N＝17	治疗C(缓慢2×1mg)N＝17	治疗D(缓慢3×1mg)N＝17	治疗E(快速2×1mg)N＝18	治疗F(速释，2mg)N＝16	瞌睡	11.1％(2)¹	5.9％(1)	11.8％(2)	5.9％(1)	22.2％(4)	31.3％(5)
头晕	0	0	0	0	5.6％(1)	25％(4)	瞌睡	11.1％(2)¹	5.9％(1)	11.8％(2)	5.9％(1)	22.2％(4)	31.3％(5)
头晕	0	0	0	0	5.6％(1)	25％(4)	异常步态	0	0	0	0	0	25％(4)

¹括号中的数值是记录了不利事件的实际患者数。

副作用的最高发生率被记录在速释剂型(治疗F)中。与副作用有关的神经方式包括瞌睡、头晕和异常步态。这些结果表明副作用的发生率随阿普唑仑释放速率的增加而明显提高。用速释剂型治疗的第一天副作用也是明显的。尽管这种副作用可能随着用速释剂型治疗的继续而减轻，但是在治疗计划早期出现的较高发生率的副作用通常会损伤患者正常活动的能力。用缓慢控释制剂(治疗B、C、D)治疗的副作用要低得多，此副作用的降低能允许患者更容易地继续正常的活动。

进行第二个体内实验，其中用阿普唑仑剂型的多剂量给药方案对受试者进行治疗。如实施例6所述，有36名健康受试者相继接受了三个治疗用药法，标识为治疗1、2和3，用药期间有清除期。所有的治疗用药法都进行六天。治疗1相当于速释阿普唑仑，1mg片剂，在六天中每隔8小时口服给予。治疗2相当于3×1mg缓慢阿普唑仑，在六天内每日口服给予一次。治疗3包括在六天内每天口服给予一次三个安慰剂缓慢剂型。治疗期间，采集血样用于分析并给出了各种认知评估。

图11A-11B显示了在受试者接受治疗1(速释阿普唑仑剂型，菱形)和治疗2(缓慢阿普唑仑剂型，正方形)后的第1天(图11A)和第6天(图11B)阿普唑仑的血浆浓度。在第1天，从缓慢阿普唑仑剂型中得到的血药浓度(正方形)明显比由速释剂型提供的浓度(菱形)更一致。缓慢阿普唑仑剂型的C_max出现在剂量给药后的约22小时，与之相反，速释剂型的第一个C_max在第4小时，第二个C_max在第10小时。

在第6天(图11B)，缓慢阿普唑仑剂型的血浆浓度比速释剂型的波动小。这样，缓慢阿普唑仑剂型的进一步或其它特征就是，提供了稳态释放速率，其使得血浆浓度的波动为1.0或更小。血浆浓度的波动是没有单位的数值，其通过计算稳态C_max(C_max，ssng/mL)和稳态最小血药浓度(C_min，ssng/mL)的差值与平均稳态血药浓度(C_ave，ssng/mL)数值的比值来确定，在测定C_max，ss和C_min，ss的相应期间得出平均值。这样，血浆浓度的波动就等于(C_max，ss-C_min，ss)/C_ave，ss的比值。派生比值间的差异表征了连续给予(例如至少约3天)阿普唑仑剂型后得到的阿普唑仑峰血药浓度与给予常规速释阿普唑仑剂型后得到的阿普唑仑峰血药浓度相比降低的量级。被配制成能提供以下释放速率的剂型是优选的，即所得阿普唑仑血浆浓度的波动为1.0为更小的，更优选的剂型是，其提供的血浆浓度波动为0.5或更小。

记录从治疗中得到的不利事件并列表。数据汇总在表6A-6B中。

表6A：记录了给予长期阿普唑仑后发生率＞5％的不利事件的受试者百分比

	治疗1¹(IR剂型)(n＝36)	治疗2¹(缓慢剂型)(n＝34)	治疗3¹(安慰剂)(n＝34)
	治疗1¹(IR剂型)(n＝36)	治疗2¹(缓慢剂型)(n＝34)	治疗3¹(安慰剂)(n＝34)	记录了至少一个不利事件的受试者	83.3％(n＝30)	67.6％(n＝23)	47.1％(n＝16)
作为一个整体的身体	16.7％(n＝6)	14.7％(n＝5)	23.5％(n＝8)	记录了至少一个不利事件的受试者	83.3％(n＝30)	67.6％(n＝23)	47.1％(n＝16)
作为一个整体的身体	16.7％(n＝6)	14.7％(n＝5)	23.5％(n＝8)	心血管	13.9％(n＝5)	8.6％(n＝3)	5.9％(n＝2)
消化	19.4％(n＝7)	17.6％(n＝6)	8.8％(n＝3)	心血管	13.9％(n＝5)	8.6％(n＝3)	5.9％(n＝2)
消化	19.4％(n＝7)	17.6％(n＝6)	8.8％(n＝3)	神经	77.8％(n＝28)	61.8％(n＝21)	23.5％(n＝8)
呼吸	11.1％(n＝4)	2.9％(n＝1)	2.9％(n＝1)	神经	77.8％(n＝28)	61.8％(n＝21)	23.5％(n＝8)
呼吸	11.1％(n＝4)	2.9％(n＝1)	2.9％(n＝1)	皮肤	5.6％(n＝2)	0.0	0.0
特殊感觉	5.6％(n＝2)	0.0	0.0	皮肤	5.6％(n＝2)	0.0	0.0
特殊感觉	5.6％(n＝2)	0.0	0.0	泌尿生殖器	0.0	5.9％(n＝2)	2.9％(n＝1)

¹治疗1-速释阿普唑仑(XANAX^_)，每3小时1mg；治疗2-缓慢剂型(实施例5A)，3mg每天一次；治疗3-安慰剂

表6B：记录了给予长期阿普唑仑后发生率＞5％的神经系统不利事件的百分比

	治疗1¹(IR剂型)(n＝36)	治疗2¹(缓慢剂型)(n＝34)	治疗3¹(安慰剂)(n＝34)
	治疗1¹(IR剂型)(n＝36)	治疗2¹(缓慢剂型)(n＝34)	治疗3¹(安慰剂)(n＝34)	失眠	47.2％(n＝17)	41.2％(n＝14)	8.8％(n＝3)
瞌睡	36.1％(n＝13)	14.7％(n＝5)	2.6％(n＝1)	失眠	47.2％(n＝17)	41.2％(n＝14)	8.8％(n＝3)
瞌睡	36.1％(n＝13)	14.7％(n＝5)	2.6％(n＝1)	头晕	36.1％(n＝13)	11.8％(n＝4)	2.9％(n＝1)
异常做梦	30.6％(n＝11)	8.8％(n＝3)	2.9％(n＝1)	头晕	36.1％(n＝13)	11.8％(n＝4)	2.9％(n＝1)
异常做梦	30.6％(n＝11)	8.8％(n＝3)	2.9％(n＝1)	抑郁	5.6％(n＝2)	8.8％(n＝3)	0.0
激动倾向	5.6％(n＝2)	2.9％(n＝1)	2.9％(n＝1)	抑郁	5.6％(n＝2)	8.8％(n＝3)	0.0
激动倾向	5.6％(n＝2)	2.9％(n＝1)	2.9％(n＝1)	言语障碍	5.6％(n＝2)	0.0	0.0

表6A显示了用阿普唑仑治疗后记录了发生率大于5％的不利事件的受试者百分比。在用缓慢阿普唑仑剂型治疗的受治者中记录了至少一个不利事件的受试者数(23/34)要低于用速释阿普唑仑剂型治疗的受试者数(30/36)。记录最多的不利事件包括神经系统，表6B提供了对神经系统不利事件的检查。当从缓慢剂型中给予阿普唑仑时，观察到瞌睡和头晕的发生率较低。这样，摄取这个剂型的患者在开始治疗时就更有望能正常活动。

因此，本发明另一方面提供了降低不利事件更具体为神经系统不利事件发生的方法，通过给予剂型中一个剂量的阿普唑仑来进行，该剂型在给药后的大于14小时，更优选给药后大于16小时时出现C_max。

在六天治疗期的每个治疗期间内，让患者进行一项选择工作，其来自被认知评估系统计算机化的认知药物研究(CDR)，如实施例6B所记载。在第1、4和6天进行该实验。图12A-12C显示了从三个实验中得到的结果。图12A显示了评估三个治疗的数字符号替代实验的数据。在第1天可见显著差异，其中用速释剂型(正方形)治疗所记录的患者比用缓慢阿普唑仑剂型(三角形)治疗所记录的患者少。

图12B显示了跟踪评估的离目标平均距离远近的结果。剂型间的差异在第1天就很明显，其中用速释剂型(正方形)治疗所记录的患者比用缓慢阿普唑仑剂型(三角形)治疗所记录的患者少。

图12C显示了在治疗的第1、4和6天进行的自评价警戒评估的结果。剂型间的差异在第1、4和6天时很明显，其中用缓慢阿普唑仑剂型(三角形)治疗而进行自我评估的患者比用速释剂型(正方形)治疗而进行自我评估的患者警觉性高。

还进行了几个认知功能实验以确定较低的给药速率，如缓慢制剂所提供的，是否能转化为较低的认知损伤。这个发现暗示了相对于速释制剂而言，缓慢剂型的作用时间快，任务完成的准确度高，跟踪目标的准确度高，以及警觉性高。

总之，这个多天、多剂量的体内研究结果显示了由不同剂型中阿普唑仑所引起的认知损伤程度。与给予缓慢阿普唑仑剂型相比，给予作为速释制剂的阿普唑仑产生的认知损伤要严重。这个差异是最明显的并在剂量给药的第一天就能容易地觉察到，然而，对多种测定来说，由较缓慢的给药速率提供的这个优势在第6天仍然能够观察到，这能通过测定注意力、记忆和自评价的警觉性来证明。

从这个体内研究中得到的数据表明，能提供较低血药浓度波动的剂型显著降低了副作用。由根据本发明的剂型提供的出现的相对较慢且被相对降低的稳态阿普唑仑血浆浓度降低了镇静、滥用的可能性和认知损伤。这种副作用的降低能提高患者的耐受性并增强了效力。其还显示了由根据本发明的剂型提供的出现的相对较慢且被相对降低的稳态阿普唑仑血浆浓度还降低了对药物的喜好，其依次降低了变更和滥用阿普唑仑的可能性。

从前述内容中我们能理解，在此记载的剂型适于用来治疗对阿普唑仑有响应的疾病。对阿普唑仑有响应的疾病包括但不限于一般性焦虑症、焦虑障碍、惊恐性障碍、由一般的临床疾病产生的焦虑障碍、恐怖性障碍不伴广场恐怖、恐怖性障碍伴广场恐怖、离别焦虑障碍、伴有焦虑的适应失调、创伤后精神性紧张障碍、伴有混合性焦虑和情绪低落的适应失调、社交焦虑障碍、焦虑发作、恐慌发作和月经前焦虑障碍。此外，可能或不可能表明与中枢神经系统有关的，但是可以对用阿普唑仑进行的治疗有响应的其它疾病状态或疾病也可以用本发明的剂型和方法进行治疗。在一个实施方案中，提供了治疗焦虑障碍的方法，其中给予阿普唑仑剂型来治疗以下的一种或多种焦虑障碍：心境障碍、广泛性焦虑障碍、惊恐性障碍、双相性精神障碍、社交恐怖症、药物滥用疾病、睡眠障碍、应激障碍和/或品行障碍。

在焦虑患者的常规治疗中，由速释片进行的阿普唑仑治疗一般以0.25到0.5mg的剂量开始，每天三次，在3-4天时加大剂量到4.0mg每天，分剂量给予。高剂量(高达10mg每天)用于治疗惊恐性障碍。用在此记载的缓慢剂型进行的治疗由0.25-25mg的单位剂量提供，其每日给予一次。

实施例

以下实施例一般性地记载了本发明的示例性剂型和制备渗透剂型的方法。所有的百分比均为重量百分比，除非另有指明。以下实施例是对本发明的说明而不应该被认为是对本发明范围的限制。

实施例1

阿普唑仑剂型制剂

按以下记载制备载有2mg剂量阿普唑仑的剂型。将聚(乙烯吡咯烷酮)(Povidone^_，K29-32，分子量为40kDa)溶解在水中以制备粘合溶液。将聚(乙撑氧)(Polyoxe^_N-80，分子量为200kDa)、氯化钠(过20目筛)和聚(乙烯吡咯烷酮)(Povidone^_K29-32，40kDa)加入到Freund流化床制粒机的槽内。该槽附在制粒机上，开始进行制粒过程以完成制粒。将干粉状的指示成分在空气中混悬并混合。然后，通过两个喷嘴将粘合液喷射到粉末上。制备期间按如下记载监测粒化状况：溶液的总喷射速率为50mL/分钟，排气温度为21-26℃且气流为200-900cfm。

当喷射粘合液时，在每隔30秒的喷射周期后摇晃滤袋10秒种以使任何可能的粉末沉淀物分开。暂停这个制粒过程。然后将所需量的阿普唑仑加入到制粒机槽中。然后继续使用同样的操作条件进行制粒过程。在喷射溶液的末期，对包衣颗粒继续进行干燥处理。关闭机器，从制粒机中移去包衣颗粒。将包衣颗粒通过7目筛。接下来，将干燥且过筛的颗粒转入到适宜的容器中并与丁羟甲醚混合10分钟。最后，用硬脂酸镁经1分钟的混合对颗粒进行润滑。

接下来，由将羟丙甲纤维素(分子量为11.2kDa)溶解在水中而首次制成的粘合液制备推动组合物。使用带21目筛的Quadro Comil对氯化钠和氧化铁进行筛分。将过筛的物质，药学上可接受的聚(乙撑氧)(Polyox^_303，分子量为7,000kDa)和羟丙甲纤维素(分子量为11.2kDa)加入到Glatt流化床制粒机的槽中。该槽附在制粒机上，开始进行制粒过程以完成制粒。将干燥粉末在空气中混悬并混合。然后从三个喷嘴将粘合液喷射到粉末上。制备期间按如下记载监测粒化状况：溶液的总喷射速率为700g/分钟，入扣温度为45℃且操作气流为500-4000m³/小时。

当喷射粘合液时，每隔90秒摇晃滤袋10秒种以使任何可能的粉末沉淀物分开。在喷射溶液的末期，对包衣颗粒继续进行干燥处理。关闭机器，从制粒机中移去包衣颗粒。使用带7目筛的流动空气磨机(Fluid Air mill)对包衣颗粒进行筛分。将颗粒转入到Tote Tumbler中，与丁羟甲苯混合并用硬脂酸镁润滑。

接下来，在Manesty BB4压片机上将药物组合物和推动组合物压制成双层片。首先，将药物组合物加入到阴模中并用75-lb的力预压。然后加入推动组合物并在1000Ib的压力头下将片层压成9/32″(0.714cm)直径的标准圆形凹面分层排列物。

用醋酸纤维素(乙酰基含量为39.8％，Eastman Chemical Co.CA398-10)和聚乙二醇(3350kDa粘度平均分子量)的半渗透壁对该双层排列物进行包衣。将用于形成壁的组合物溶解在丙酮∶水(95∶5重量∶重量)潜溶剂中以形成含5％固体的溶液。在24″Vector HiCoater中将该用于形成壁的组合物喷射到双层排列物的周围。

接下来，在半渗透壁上钻一个出孔以连接药物层和剂型系统的外部。在具体的温度和相对湿度下干燥一段具体的时间(例如72小时，45℃和45％的湿度)以除去残留溶剂。然后干燥这个渗透剂型。

用这个方法制备的剂型包括含有过量10％的阿普唑仑的220mg药物层。药物层中的此制剂包含

成分	重量百分比
成分	重量百分比	阿普唑仑	1
聚环氧乙烷(200kDa)	73.5	阿普唑仑	1
聚环氧乙烷(200kDa)	73.5	NaCl	20
羟丙甲纤维素	5	NaCl	20
羟丙甲纤维素	5	硬脂酸镁	0.5

推动层为120mg，包含：

成分	重量百分比
成分	重量百分比	聚环氧乙烷(7000kDa)	63.6
NaCl	30.0	聚环氧乙烷(7000kDa)	63.6
NaCl	30.0	羟丙甲纤维素(HPMC 2910，5cps)	5.0
氧化铁	1.0	羟丙甲纤维素(HPMC 2910，5cps)	5.0
氧化铁	1.0	硬脂酸镁	0.25
丁羟甲苯	0.08	硬脂酸镁	0.25

该系统具有1.83/1.0的药物/推动层比例。

半渗透膜为33.2mg，其包含重量比为97/3的醋酸纤维素(EastmanChemical Co.CA398-10)/聚乙二醇(PEG 3350)，将其混合在95/5的丙酮/水溶剂中用于对剂型进行包衣。在50℃和50％的相对湿度下对此系统干燥2天然后在50℃和周围环境相对湿度下干燥4天。在药物一侧钻一个直径为25密耳的单孔。

将剂型置于金属线圈试样架中，试样架附带USP VII型浴分度器，在37℃恒温水浴内测定五个剂型的体外溶解速率。把释放介质的等分试样注入色谱系统中以对在每个实验间隔期内释放到模拟人工胃液(AGF)介质中的药量进行定量。五个剂型在37℃的释放介质内被测定。溶解速率显示于图1A-1B中。

使用迭代计算来测定平均释放速率以确定零级释放曲线的部分，其中包括在平均释放速率计算内的数值在平均释放速率的±15％内。重新计算每个数据点的平均释放速率，然后对这个点进行核对以检验其是否在重新计算的平均释放速率的±15％内。重复进行这个迭代法直至能确定平均释放速率。

实施例2

阿普唑仑剂型

比较其在AIF和AGF中的性能

按照实施例1的记载制备含有2mg阿普唑仑的剂型以具有以下技术内容。

称量210mg的药物层其包含过量5％的阿普唑仑。药物层中的制剂组成如下：

成分	重量百分比
成分	重量百分比	阿普唑仑聚环氧乙烷(200kDa)NaCl羟丙甲纤维素硬脂酸镁	173.520.05.00.5

推动层总重为140mg，包含：

成分	重量百分比
成分	重量百分比	聚环氧乙烷(7000kDa)NaCl羟丙甲纤维素氧化铁硬脂酸镁丁羟甲苯	63.630.05.01.00.250.08

按照实施例1的记载，将药物组合物和推动组合物压制成双层片，以提供药物/推动层的比例为1.5/1.0的系统。

为了形成半渗透膜，我们加入了位于丙酮/甲醇(90/10)溶剂混合物内的足量醋酸纤维素(Eastman Chemical Co.CA398-10)以得到41.8mg的醋酸纤维素包衣。

在50℃和50％的相对湿度下对剂型干燥2天，然后在50℃和周围环境的相对湿度下干燥15小时。在每个剂型上均安放一个单出孔。

将剂型置于金属线圈试样架中，试样架附带USP VII型浴分度器，在37℃恒温水浴内测定剂型的体外溶解速率。使用液体模拟人工胃液(AGF，pH 1.2)和人工肠液(AIF，pH 6.8)作为释放介质。两个人工释放介质中均不含酶。把释放介质的等分试样注入色谱系统中以对在每个实验间隔期内释放的药量进行定量。结果显示于图2A-2C中。

实施例3

具有0.5mg和2mg阿普唑仑的渗透剂型的体外溶出实验

按照实施例1的记载制备含有0.5mg和2mg阿普唑仑的剂型以具有以下技术内容。

称量总重为210mg的药物层，其包含：

成分	0.5mg剂型的重量百分比	2.0mg剂型的重量百分比
成分	0.5mg剂型的重量百分比	2.0mg剂型的重量百分比	阿普唑仑聚环氧乙烷(200kDa)聚乙烯吡咯烷酮(Povidone^_K29-32)NaCl硬脂酸镁氧化铁(绿)丁羟甲苯	0.690.034.05.00.250.100.02	2.288.534.05.00.2500.02

推动层总重为75mg，包含：

成分	0.5mg剂型的重量百分比	2.0mg剂型的重量百分比
成分	0.5mg剂型的重量百分比	2.0mg剂型的重量百分比	聚环氧乙烷(7000kDa)NaCl聚乙烯吡咯烷酮(Povidone^_K29-32)氧化铁(红)硬脂酸镁丁羟甲苯	64.330.05.00.400.250.05	64.330.05.00.400.250.05

按照实施例1的记载，将药物组合物和推动组合物压制成双层片。

剂型的半渗透壁是99wt％醋酸纤维素(Eastman Chemicat Co.CA398-10)和1wt％聚乙二醇(3350Da)的混合物。施用该混合物以在剂型上形成约28mg的醋酸纤维素/聚乙二醇。

按上述记载对剂型进行干燥，并在每个剂型上钻两个直径为0.634mm的出孔。每个剂型的直径均为9/32″。

将剂型置于金属线圈试样架中，试样架附带USP VII型浴分度器，在37℃恒温水浴内测定剂型的体外溶解速率。把释放介质(水)的等分试样注入色谱系统中以对在每个实验间隔期内释放的药量进行定量。结果显示于图3A-3C中。

实施例4

在药物层中具有不同渗透剂含量的剂型

A.没有渗透剂和有20％NaCl作为渗透剂的剂型

按照实施例1的记载制备药物层中没有渗透剂或药物层中有渗透剂的剂型以具有以下技术内容。

称量总重为210mg的药物层，其包含：

成分	没有渗透剂的剂型的重量百分比	有渗透剂的剂型的重量百分比
成分	没有渗透剂的剂型的重量百分比	有渗透剂的剂型的重量百分比	阿普唑仑聚环氧乙烷(200kDa)羟丙甲纤维素(HPMC2910，5cps)NaCl硬脂酸镁	1.093.55.000.50	1.073.55.020.00.50

推动层总重为140mg，包含：

成分	0.5mg剂型的重量百分比	2.0mg剂型的重量百分比
成分	0.5mg剂型的重量百分比	2.0mg剂型的重量百分比	聚环氧乙烷(7000kDa)NaCl羟丙甲纤维素(HPMC 2910，5cps)氧化铁(红)硬脂酸镁丁羟甲苯	63.6730.05.01.00.250.08	63.6730.05.01.00.250.08

为了形成剂型的半渗透壁，我们将总量为45mg的醋酸纤维素Eastman Chemicat Co.CA398-10)施用到没有渗透剂的剂型上，并将46mg的总量施用到有20％氯化钠作为渗透剂的剂型上。

按上述记载对剂型进行干燥，并在每个剂型上钻一个直径为0.559mm的出孔。每个剂型的直径均为3/8″。

在USP VII型浴分度器中检测该系统的药物释放。把释放介质的等分试样注入色谱系统中以对在每个实验间隔期内释放的药量进行定量。结果显示于图5A-5C中。

B.具有20％NaCl或30％NaCl作为渗透剂的渗透剂型

按照实施例1的记载制备剂型以具有以下技术内容。

称量总重为210mg的药物层，其包含：

成分	没有渗透剂的剂型的重量百分比	有渗透剂的剂型的重量百分比
成分	没有渗透剂的剂型的重量百分比	有渗透剂的剂型的重量百分比	阿普唑仑聚环氧乙烷(200kDa)羟丙甲纤维素(HPMC2910，5cps)NaCl硬脂酸镁	1.073.55.020.00.50	1.063.55.030.00.50

推动层总重为140mg，包含：

为了形成剂型的半渗透壁，我们将总量为42mg的醋酸纤维素Eastman Chemicat Co.CA398-10)施用到有20％氯化钠作为渗透剂的剂型上，并将41mg的总量施用到有30％氯化钠作为渗透剂的剂型上。

在USP VII型浴分度器中检测该系统的药物释放。把释放介质的等分试样注入色谱系统中以对在每个实验间隔期内释放的药量进行定量。结果显示于图6A-6C中。

实施例5

阿普唑仑剂型的体内评价

A. 剂型组合物

按照实施例1的记载制备两个剂型，即均具有1.0mg阿普唑仑的缓慢剂型和快速剂性，以具有以下技术内容。

称量总重为91mg的药物层，其包含：

成分	缓慢剂型的重量百分比	快速剂型的重量百分比
成分	缓慢剂型的重量百分比	快速剂型的重量百分比	阿普唑仑聚环氧乙烷(200kDa)聚乙烯吡咯烷酮(Povidone^_K29-32)NaCl硬脂酸镁丁羟甲苯	1.1074.634.020.00.250.02	1.1074.634.020.00.250.02

推动层总重为61mg，包含：

成分	0.5mg剂型的重量百分比	2.0mg剂型的重量百分比
成分	0.5mg剂型的重量百分比	2.0mg剂型的重量百分比	聚环氧乙烷(7000kDa)NaCl羟丙甲纤维素(HPMC 2910，5cps)氧化铁(红)硬脂酸镁丁羟甲苯	63.630.05.00.400.950.05	63.630.05.00.400.950.05

缓慢和快速剂型的区别仅在于半渗透壁厚度不同。对这两个制剂来说，壁包含99wt％醋酸纤维素(Eastman Chemicat Co.CA398-10)和1wt％聚乙二醇(3350Da)的混合物。将位于丙酮中的总共16mg混合物施用到缓慢剂型上。

按上述记载对剂型进行干燥，并在每个剂型上钻一个直径为0.65mm的出孔。每个剂型的直径均为9/32″。

在体外溶出实验中，缓慢剂型的T₉₀为20小时，快速剂型的T₉₀为10小时。

B. 体内研究

招收二十四名成年人(18至55岁)用于单中心、单剂量、安慰剂对照、双盲、六种治疗、五个阶段、随机、不完全阻滞、交叉的研究。承认受试者具有使用镇静剂或镇定剂药物的历史。受试者是(i)在过去使用过两种或多种中枢神经系统(CNS)镇静剂例如苯二氮_类、巴比妥类、非-苯二氮_类镇静剂和安眠药包括大麻和乙醇的使用者，使用的至少是片剂或胶囊，和(ii)对可可巴比妥筛选试验呈阳性反应。

每个受试者均接受六个治疗中的五个，定义为治疗A-F：

¹实施例5A提供的缓慢剂型组合物

²实施例5A提供的快速剂型组合物

³商标名为XANAX^_的速释阿普唑仑

在口服给药后的0(给药前)、0.5、1、2、5、8、13、21、24和30小时收集血浆样品以测定阿普唑仑的浓度。药代动力学结果示于表1和图7中。

使用各种用于评价滥用倾向可能性的评估对治疗用药法的药效学作用进行评价，评估包括：

(1)Cole/成瘾研究中心目录(ARCI)滥用潜力评分；

(2)Cole/ARCI刺激-陶醉评分；

(3)Cole/ARCI刺激-滥用潜力评分；

(4)药物的钱数

(5)药物作用问卷(DEQ)

(4)和(5)的结果分别示于图8和表2中。

为了评价精神运动损伤，还进行了另外的实验，其包括：

(6)数字符号替换测验(DSST)；和

(7)人工跟踪实验(在道路外的％)

解椭示于图9和表3A-3B中。

表3A：精神运动评价汇总：人工跟踪实验(记录的数据是p-值(差异评估))

	治疗B-治疗A	治疗C-治疗A	治疗D-治疗A	治疗E-治疗A	治疗F-治疗A
	治疗B-治疗A	治疗C-治疗A	治疗D-治疗A	治疗E-治疗A	治疗F-治疗A	平均最大距离(mm)	0.103(9.11)	0.002(17.01)	＜0.001(24.62)	＜0.001(22.78)	＜0.001(50.93)
在道路外的平均百分比	0.010(-3.67)	0.023(-3.20)	＜0.001(-5.45)	＜0.001(-4.92)	＜0.001(-14.11)	平均最大距离(mm)	0.103(9.11)	0.002(17.01)	＜0.001(24.62)	＜0.001(22.78)	＜0.001(50.93)
在道路外的平均百分比	0.010(-3.67)	0.023(-3.20)	＜0.001(-5.45)	＜0.001(-4.92)	＜0.001(-14.11)	平均RMS距离(mm)	0.065(3.59)	0.040(3.91)	＜0.001(7.28)	0.001(6.23)	＜0.001(19.39)

表3B：精神运动评价汇总：数字符号替换测验(记录的数据是p-值(差异评估))

	治疗B-治疗A	治疗C-治疗A	治疗D-治疗A	治疗E-治疗A	治疗F-治疗A
	治疗B-治疗A	治疗C-治疗A	治疗D-治疗A	治疗E-治疗A	治疗F-治疗A	完成的符号	0.612(-0.23)	0.800(-0.11)	0.147(-0.65)	0.063(-0.81)	＜0.001(-3.33)
符号校正	0.458(0.37)	0.182(0.65)	0.937(0.04)	0.889(-0.07)	＜0.001(-2.76)	完成的符号	0.612(-0.23)	0.800(-0.11)	0.147(-0.65)	0.063(-0.81)	＜0.001(-3.33)
符号校正	0.458(0.37)	0.182(0.65)	0.937(0.04)	0.889(-0.07)	＜0.001(-2.76)	开始的平均时间(正确，毫秒)	0.262(-32.20)	0.259(-31.86)	0.899(3.65)	0.755(-8.65)	＜0.001(122.10)
完成的平均时间(正确，毫秒)	0.589(72.25)	0.692(51.94)	0.406(111.11)	0.359(118.05)	＜0.001(1141.57)	开始的平均时间(正确，毫秒)	0.262(-32.20)	0.259(-31.86)	0.899(3.65)	0.755(-8.65)	＜0.001(122.10)

为了评价镇静的可能性，还进行了另外的实验，其包括：

(8)Tufts大学苯二氮_类评分(TUBS)；

(9)成瘾研究中心目录(ARCI)戊巴比妥、氯丙嗪、乙醇组(PCAG)评分；

(10)Bond and Lader精神镇静评分；

(11)Bond and Lader物理镇静评分；

(12)Cole/ARCI镇静-精神；

(13)Cole/ARCI镇静-运动

结果示于表4和图10A-10C中。

表4：评价镇静的药效学参数汇总(记录的数据是p-值(差异评估))

实验	治疗B¹-治疗A	治疗C-治疗A		治疗D-治疗A		治疗E-治疗A		治疗F-治疗A
实验	治疗B¹-治疗A	治疗C-治疗A		治疗D-治疗A		治疗E-治疗A		治疗F-治疗A	Tufts大学苯二氮_类评分(_TUBS)
镇静项目的平均数	0.385(2.83)		0.808(0.78)		0.010(8.38)		0.023(7.15)	＜0.001(19.79)	Tufts大学苯二氮_类评分(_TUBS)
镇静项目的平均数	0.385(2.83)		0.808(0.78)		0.010(8.38)		0.023(7.15)	＜0.001(19.79)	Cole/ARCl
镇静-运动	0.086(1.00)		0.766(0.17)		＜0.001(2.38)		0.002(1.72)	＜0.001(3.78)	Cole/ARCl
镇静-运动	0.086(1.00)		0.766(0.17)		＜0.001(2.38)		0.002(1.72)	＜0.001(3.78)	镇静-精神	0,285(1.05)	0.336(0.89)	0.001(3.28)	0.034(1.94)	＜0.001(6.19)
PCAG²	0.052(1.97)		0.333(0.96)		＜0.001(3.62)		0.026(2.17)	＜0.001(5.96)	镇静-精神	0,285(1.05)	0.336(0.89)	0.001(3.28)	0.034(1.94)	＜0.001(6.19)
PCAG²	0.052(1.97)		0.333(0.96)		＜0.001(3.62)		0.026(2.17)	＜0.001(5.96)	Bond and Lader
精神镇静	0.021(-9.22)		0.706(1.48)		0.450(3.02)		0.980(0.10)	0.206(4.95)	Bond and Lader
精神镇静	0.021(-9.22)		0.706(1.48)		0.450(3.02)		0.980(0.10)	0.206(4.95)	身体镇静	0.152(-5.60)	0.625(-1.89)	0.335(-3.80)	0.217(-4.70)	0.992(0.04)

¹治疗A＝安慰剂；治疗B＝1mg的缓慢；治疗C＝2×1mg的缓慢；治疗D＝3×1mg的缓慢；治疗E＝2×1mg的快速；治疗F＝2mg的速释

2PCAG＝记录的戊巴比妥、氯丙嗪、乙醇组评分值是p-值(差异评估)

实施例6

多剂量体内研究

A. 剂型组合物

按照实施例5A的记载制备含有1mg阿普唑仑的剂型，定义为缓慢阿普唑仑剂型。除了不包含阿普唑仑外，制备组份相同的安慰剂剂型。

B. 体内研究

招收三十六名成年人用于随机、安慰剂对照、多剂量、交叉实验。每个受试者均接受三个治疗，治疗1、治疗2、治疗3，治疗闻的最小清除期为7天。治疗是：

治疗1(对比性对照)	速释阿普唑仑，1mg片剂，每隔8小时口服给予，共6天
治疗1(对比性对照)	速释阿普唑仑，1mg片剂，每隔8小时口服给予，共6天	治疗2	缓慢¹阿普唑仑；3×1mg，每天口服一次，共6天
治疗3(安慰剂)	缓慢¹阿普唑仑安慰剂；3个系统，每天口服一次，共6天	治疗2	缓慢¹阿普唑仑；3×1mg，每天口服一次，共6天

¹商标名为XANAX^_的速释阿普唑仑

²以上实施例5A提供的缓慢剂型组合物

在0(前剂量)和六天实验期间的规律时间间隔时收集血浆样品用于测定阿普唑仑的浓度。第1天和第6天的血浆浓度分别示于图11A-11B中。

进行一项选择工作，其来自被认知评估系统计算机化的认知药物研究(CDR)，在每个实验期间进行平行的实验。第1和第4天的CDR测定在在给药后的0(前剂量)、1、2、4、8、9、12、22和24小时时进行。第5天的CDR测定在给药后的0(前剂量)、1、2、4、8、9、12、22、24、36和48小时时进行。按以下顺序进行实验：快速话语回忆；简单运动反应时间；数字警觉性；选择反应时间；跟踪；数字符号替换测验(DSST)；和延时话语回忆。DSST的结果示于图12A中，跟踪结果示于图12B中。

另外，对患者进行情绪和警觉的Bond-Lader VAS(Bond andLader，1974)。这些实验均在第1、4和6天进行。自评估警觉性的结果示于图12C中。

Claims

1.含有一定剂量阿普唑仑的剂型，所述剂型能有效提供以下溶解速率，其中在暴露于含水环境中后的10小时释放了25％到60％的剂量。

2.权利要求1的剂型，其能有效提供以下溶解速率，其中在暴露于含水环境中后的10小时释放了35％到55％的剂量。

3.权利要求1或2的剂型，其能有效提供以下溶解速率，其中在暴露于含水环境中后的2小时释放了小于20％的剂量。

4.含有一定剂量阿普唑仑的剂型，所述剂型能有效提供以下溶解速率，其中在暴露于含水环境中后的12小时释放了30％到80％的剂量。

5.权利要求4的剂型，其能有效提供以下溶解速率，其中在暴露于含水环境中后的10小时释放了40％到70％的剂量。

6.权利要求4或5的剂型，其能有效提供以下溶解速率，其中在暴露于含水环境中后的2小时释放了小于20％的剂量。

7. 权利要求1-6任一项的剂型，其中该剂型是渗透剂型。

8.权利要求7的剂型，其含有(i)推动层；(ii)含有阿普唑仑的药物层；(iii)位于推动层和药物层周围的半渗透壁；和(iv)出孔。

9.权利要求7的剂型，其含有(i)位于渗透制剂周围的半渗透壁，其中渗透制剂含有阿普唑仑制剂、渗透剂和渗透聚合物；和(ii)出孔。

10.权利要求7的剂型，其中该剂型提供0.25-25mg或0.5至6mg的日总剂量。

11.包含一定剂量阿普唑仑的剂型，所述剂型能有效提供以下体外释放状况，其中

(i)在暴露于含水环境中后的2小时释放了小于20％的剂量；

(ii)在暴露于含水环境中后的10小时释放了25％到65％的剂量；和

(iii)在暴露于含水环境中后的24小时释放了大于85％的剂量。

12.用于递送阿普唑仑的剂型，其含有一定剂量的阿普唑仑，所述剂型的配制使得其在暴露于含水环境中后的16小时释放至少约10％的剂量。

13.权利要求12的剂型，其中在暴露于含水环境中后的16小时释放了至少约15％的剂量。

14.用于递送阿普唑仑的剂型，其含有一定剂量的阿普唑仑，所述剂型的配制使得其在暴露于含水环境中后的14小时释放至少约15％的剂量。

15.权利要求14的剂型，其中在暴露于含水环境中后的14小时释放了至少约20％的剂量。

16.用于递送阿普唑仑的剂型，其含有一定剂量的阿普唑仑，所述剂型的配制使得其在暴露于含水环境中后的12小时释放至少约25％的剂量。

17.权利要求16的剂型，其中在暴露于含水环境中后的12小时释放了至少约30％的剂量。

18.权利要求12至17任一项的剂型，其中该剂型是渗透剂型。

19.权利要求18的剂型，其含有(i)推动层；(ii)含有阿普唑仑的药物层；(iii)位于推动层和药物层周围的半渗透壁；和(iv)出孔。

20.权利要求18的剂型，其含有(i)位于渗透制剂周围的半渗透壁，其中渗透制剂含有阿普唑仑制剂、渗透剂和渗透聚合物；和(ii)出孔。

21.权利要求18的剂型，其中该剂型提供0.25-25mg的日总剂量。

22.用于递送阿普唑仑的剂型，其含有包括预期剂量阿普唑仑的药物制剂，其中所述剂型的配制使得其以下列速率释放阿普唑仑，即在暴露于含水环境中后的2到20小时内每小时释放阿普唑仑总剂量的2％到每小时释放阿普唑仑总剂量的7％。

23.权利要求22的剂型，其中所述剂型的配制使得其以下列速率释放阿普唑仑，即在暴露于含水环境中后的2到16小时内每小时释放阿普唑仑总剂量的2％到每小时释放阿普唑仑总剂量的7％。

24.权利要求22的剂型，其中所述剂型的配制使得其以下列速率释放阿普唑仑，即在暴露于含水环境中后的2到12小时内每小时释放阿普唑仑总剂量的2％到每小时释放阿普唑仑总剂量的7％。

25.含有一定剂量阿普唑仑的剂型，所述剂型在口服给予10小时后在体内有效释放了25％到 60％的剂量。

26.权利要求25的剂型，其在口服给予10小时后在体内有效释放了35％到55％的剂量。

27.权利要求25或26的剂型，其在口服给予2小时后有效释放了小于20％的剂量。

28.含有一定剂量阿普唑仑的剂型，所述剂型在口服给予12小时后有效释放了30％到80％的剂量。

29.权利要求28的剂型，其在口服给予10小时后有效释放了40％到70％的剂量。

30.权利要求28或29的剂型，其在口服给予2小时后有效释放了小于20％的剂量。

31.权利要求25至30任一项的剂型，其中所述剂型是渗透剂型。

32.权利要求31的剂型，其含有(i)推动层；(ii)含有阿普唑仑的药物层；(iii)位于推动层和药物层周围的半渗透壁；和(iv)出孔。

33.权利要求31的剂型，其含有(i)位于渗透制剂周围的半渗透壁，其中渗透制剂含有阿普唑仑制剂、渗透剂和渗透聚合物；和(ii)出孔。

34.权利要求25至33任一项的剂型，其中该剂型提供的日总剂量为0.25-25mg。

35.包含阿普唑仑的剂型，其中该剂型在给药后大于14小时时提供了所达到的最大阿普唑仑血浆浓度(C_max)。

36.权利要求35的剂型，其中C_max出现在给药后的大于16小时时。

37.含有预期剂量阿普唑仑的剂型，所述剂型有效提供了小于0.5的剂量标准化比例，该比例是所达到的最大阿普唑仑血浆浓度(C_max)与到达最大阿普唑仑血浆浓度(T_max)的时间的比例。

38.权利要求35至37任一项的剂型，其中该剂型提供0.25-25mg的日总剂量。

39.含有阿普唑仑的剂型，所述剂型提供了小于约110ng·hr/mL·mg的剂量标准化曲线下面积。

40.权利要求39的剂型，其中所述剂量标准化曲线下面积大于70ng·hr/mL·mg。

41.权利要求35至40任一项的剂型，其中所述剂型是渗透剂型。

42.权利要求41的剂型，其含有(i)推动层；(ii)含有阿普唑仑的药物层；(iii)位于推动层和药物层周围的半渗透壁；和(iv)出孔。

43.权利要求41的剂型，其含有(i)位于渗透制剂周围的半渗透壁，其中渗透制剂含有阿普唑仑制剂、渗透剂和渗透聚合物；和(ii)出孔。

44.用于将阿普唑仑给予人类个体的根据任一前述权利要求的剂型。

45.用于治疗对阿普唑仑有响应的疾病的根据权利要求1至43任一项的剂型。

46.用于治疗焦虑障碍的根据权利要求44或权利要求45的剂型。

47.权利要求46的剂型，其中所述焦虑障碍选自心境障碍、广泛性焦虑障碍、惊恐性障碍、双相性精神障碍、社交恐怖症、药物滥用障碍、睡眠障碍、应激障碍、品行障碍。

48.用于制备用来治疗焦虑障碍的药物的根据权利要求1至43任一项的剂型。