KR100892333B1

KR100892333B1 - 0차, 0차-2상, 증가적 또는 감소적 약물 전달을 위한 약물전달 시스템

Info

Publication number: KR100892333B1
Application number: KR1020047000241A
Authority: KR
Inventors: 모세 플레시너-바라크; 이 이츠학 러너; 베레드 로젠버거
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2001-07-10
Filing date: 2002-07-10
Publication date: 2009-04-08
Also published as: KR20040027874A; US20030143257A1; EA005537B1; WO2003005951A2; EP1414416A4; JP4426286B2; HUP0401079A3; CA2448558A1; AU2002320360B2; EP1414416A2; MXPA04000209A; EA200400087A1; IL159715A0; US7195778B2; JP2005502625A; WO2003005951A3; HUP0401079A2

Abstract

본 발명은 원통형 플러그가 내포되어 있는 코어 및 상기 코어를 적어도 부분적으로 둘러싸고 있는 코팅을 포함하는 약물을 제어 방출하기 위한 약물 전달 장치에 관한 것이다. 코어는 약물 및 부형제를 포함한다. 코어를 둘러싸고 있는 코팅은 실질적으로 약물에 대하여 불투과성이다. 코어내에 포함된 원통형 플러그는 중공이거나 중실일 수 있다. 약물 전달 장치는 0차 약물 방출 프로필 뿐만 아니라 더 복잡한 방출 프로필이 얻어질 수 있게 한다. 본 발명은 또 약물 전달 장치를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

0차, 0차-2상, 증가적 또는 감소적 약물 전달을 위한 약물 전달 시스템{DRUG DELIVERY SYSTEM FOR ZERO ORDER, ZERO ORDER-BIPHASIC, ASCENDING OR DESCENDING DRUG DELIVERY}

관련 출원에 대한 정보

본 출원은 본원에 참고로 인용되어 있는 2001년 7월 10일자의 가출원 제60/303,809호를 우선권으로 주장한다.

본 발명은 약물의 경구 투여를 위한 약물 전달 장치에 관한 것이다. 본 약물 전달 장치는 약물을 조절하여 방출한다.

조절 방출 약물 전달 시스템 업계에는, 다수의 개발이 기초로 하여 온 어떤 원리들이 있다. 이러한 원리 중 하나는 '두드러질수록 좋은 것이다', 즉, 시간 대비 전달 곡선이 두드러질수록 그 시스템은 양호하게 거동하는 것일 것이다. 따라서, 실질적으로 0차 방출 프로필을 보이는 전달 시스템을 갖는 것이 바람직할 것으로 생각된다. 0차 방출 프로필을 갖는 약물 전달 시스템에서, 방출되는 약물의 양은 전달 시스템내에 남아 있는 양과 무관하게 전체 전달 프로필에 걸쳐 일정하게 유지된다.

치료의 필요에 따라 약물 전달을 조절하는 것이 전달 개선의 또다른 원리이다. 약물을 몇시간 동안 일정하게 전달한 후 갑자기 분출시키거나 몇시간 후에 약물 전달 속도를 변화시킬 필요가 있는 치료법을 생각할 수 있다. 팽윤 히드로겔 정제 전달 시스템 또는 침식 정제 전달 시스템은 약물 전달이 시간에 따라 감소한다. 침식 시스템에서는, 약물을 전달하는 표면이 시간에 따라 줄어 들어 속도가 비례적으로 감소한다. 약물을 침식되지 않는 히드로겔을 통한 확산으로 전달할 경우, 약물 고갈이 화학적 구배를 변화시키므로 속도가 떨어진다. 이들 시스템으로는 약물 방출 속도를 주의 깊게 조절할 수 없다.

0차 전달은 Alza사가 보유하는 다수의 특허(예를 들어, Higuchi, T.의 미국 특허 제3,995,631호 및 Theeuwes, F.의 미국 특허 제3,977,404호)에 기재되어 있는 바와 같은 "Oros" 삼투압 펌프로써 이루어졌다. "Oros" 시스템은 극소에 가까운 오리피스의 외부로 약물을 밀어내는 삼투압에 기초한다. 0차 프로필은 작고 일정한 단면의 오리피스로 얻어지며 약물 방출의 속도 결정 단계이다. "Oros" 시스템은 그 자체로 몇몇 제품에서 인정받았으나 한계를 가진다. 이것은 가용성 약물에 가장 유용하며 불용성 약물에 대해서는 적용에 한계가 있다. 제조 기술은 반투과성 코팅에 레이저로 천공한 구멍이 필요하므로 다소 복잡하다. 또, 극소에 가까운 구멍을 통해 약물을 방출함으로써 것은 몇가지 단점이 도출될 수 있다. 구멍이 막혀 약물 전달을 제한할 수도 있고 약물 농축 용액이 약물 전달 시스템으로부터 장의 관강으로 흘러들어가 장벽을 손상시킬 수 있다(Laidler, P.; Maslin, S.C.; 및 Gihome, R.W. Pathol Res Pract 1985 180 (1) 74-76 참조). 시스템을 (예를 들어, 장용성 코팅으로) 코팅함으로써 약물 방출의 개시를 지연시킬 수 있으나, 소형 오리피스는 코팅으로 인해 막힐 수 있어 개구부에서(심지어 모든 부분에서) 일정하지 않은 결과가 나올 수도 있을 것이다. "Oros" 시스템은 간단한 0차 전달 프로필에 가장 적당하다. 복잡한 패턴은 Wong, P.S. 등의 미국 특허 제5,156,850호 및 Hamel, L.G. 등의 PCT 제WO 9823263호에 개시된 바와 같은 "Oros"로 얻을 수 있으나, 제조 및 시스템의 복잡성이 따르고, 극소에 가까운 구멍이 갖는 단점을 해결하지 못하고 있다.

0차 전달 프로필은 "Geomatrix" 전달 시스템(Colombo, P.등의 미국 특허 제4,839,177호 및 Conte, U.등의 미국 특허 제5,422,123호)에 구체화된 바와 같이 약물 전달의 기하학적 표면을 지혜롭게 조절하여 얻어왔다. 이들 시스템은 불투과성인 2 층 간에 약물 전달층을 끼워서 0차 프로필을 얻는다. 약물 전달층 만이 침식되고 침식층의 단면은 일정이다. 여기에도 다시 몇가지 단점이 있다. 시스템의 제조에 2층 및 3층 정제를 제조하기 위한 특별한 장치가 필요하다는 것이다. 이 시스템으로는 방출 프로필에서 용이하게 전달 속도를 바꾸지 못한다. 층들 중에서 한 층만이 약물 전달에 사용되므로 정제로 사용할 수 있는 약물의 양은 다소 제한된다. 일단 중앙층이 대부분 침식되면 정제가 붕괴되므로 100% 약물 방출까지 0차 전달 프로필이 유지되지 않을 수 있다.

따라서, 제조하기 용이하고 제어하기 용이하며 방출 프로필에서 미리 결정한 시간에 약물 전달 속도를 바꿀 수 있도록 하는 개선된 0차 약물 전달 시스템에 대한 필요성이 여전하다.

도 1은 본 발명 약물 전달 장치의 측면도이다.

도 2는 원통형 플러그가 불투과성 코팅을 파열시키는, 본 발명 약물 전달 장치의 측면도이다.

도 3은 약물 코어에 공극이 형성되어 있는, 본 발명 약물 전달 장치의 측면도이다.

도 4는 실시예 1에 따라 제조된 약물 전달 장치로부터 얻은 아세트아미노펜의 시험관 방출 프로필이다.

도 5는 실시예 2에 따라 제조된 약물 전달 장치로부터 얻은 아세트아미노펜의 시험관내 방출 프로필이다.

도 6은 실시예 3에 따라 제조된 약물 전달 장치로부터 얻은 아세트아미노펜의 시험관내 방출 프로필이다.

도 7은 실시예 4에 따라 제조된 약물 전달 장치로부터 얻은 옥시부티닌의 시험관내 방출 프로필이다.

도 8은 실시예 5에 따라 제조된 약물 전달 장치로부터 얻은 메틸페니데이트의 시험관내 방출 프로필과 시판되는 제품인 Concerta(등록상표)의 방출 프로필을 비교한 것이다.

도 9는 실시예 6에 따라 제조된 약물 전달 장치로부터 얻은 티자니딘의 시험관내 방출 프로필이다.

도 10(a) 및 10(b)는 포만 상태 및 공복 상태의 12명의 건강한 코카시안 남성 지원자에 36 mg의 메틸페니데이트 정제(CARP; Teva R & D; 시험)를 1회 경구 투여한 후의 평균 혈장 메틸페니데이트 농도이다.

발명의 개요

본 발명은 원통형 플러그를 내포하고 있는 코어 및 적어도 부분적으로 상기 코어를 둘러싸고 있는 코팅을 포함하는 약물 전달 장치에 관한 것이다. 상기 코어는 약물 및 부형제를 포함한다. 코어를 둘러싸고 있는 코팅은 실질적으로 약물에 대하여 불투과성이다. 코어에 내포되어 있는 원통형 플러그는 중공이거나 중실일 수 있다.

원통형 플러그는 코팅에 침투하는 소량의 물을 흡수할때 팽창되어 불투과성 코팅에 구멍을 뚫는다. 형성되는 구멍은 크기가 중실 원통형 플러그의 직경 또는 중공 원통형 플러그의 내경이다. 따라서, 이 구멍은 큰 구멍이다. 코팅내 구멍은 중실 원통형 플러그 또는 중공 원통형 플러그로 채워진다. 중실 원통형 플러그의 경우, 물은 원통형 플러그에 침투하고 약물은 원통형 플러그 외부로 투과된다. 따라서, 하기하는 바와 같이 원통형 플러그가 전달 장치 밖으로 떨어져 나갈 때까지 약물 방출이 매우 느리다. 중공 원통형 플러그의 경우, 약물 방출은 큰 구멍을 통하여 코어로 물이 들어가 약물 용해 또는 침식이 일어나고 동일한 구멍을 통해 약물 용액 또는 약물 현탁액이 유출됨으로써 이루어진다.

약물 용해 또는 침식은 약물 방출 속도 결정 단계가 되도록 설계되며, 코팅내 형성된 구멍의 단면적이 일정하므로 일정하다. 이러한 방식으로, 약물의 방출은 일정하게, 즉 0차 방출 속도로 일어난다. 원통형 플러그를 제조하는 물질의 특성(즉, 축방향 팽윤 정도) 및 원통형 플러그의 기하학적 모양에 따라 큰 구멍의 크기 및 0차 약물 방출 속도가 결정된다. 약물 코어의 침식 또는 용해 속도의 변화는 약물 방출 속도에도 영향을 줄 수 있다. 따라서, 필요하다면 0차 아닌 방출 프로필을 얻을 수도 있다.

0차 아닌 방출 프로필은 본 발명 약물 전달 장치로 용이하게 얻을 수 있다. 약물 전달 장치를 외부 장용성 코팅으로 코팅함으로써 방출을 지연시킬 수 있다. 장용성 코팅은 평활하게 불투과성 코팅 상에 적용한다. 불투과성 코팅의 두께를 변화시켜 지연 방출을 얻을 수 있다. 코팅이 두꺼울수록 원통형 플러그의 팽윤이 지연되어 약물 방출이 지연될 것이다. 원통형 플러그의 크기 및 원통형 플러그를 형성하기 위해 사용되는 부형제의 성질이 약물 전달 장치로부터 약물이 전달되는 속도 및 감소적 또는 증가적 또는 0차 약물 방출 프로필인가를 결정한다. 예를 들어, 일단 원통형 플러그가 코팅을 파열시키면, 원통형 플러그가 계속 팽윤되어 중공 원통형 플러그의 직경이 시간에 따라 점점 작아질 경우, 감소적 방출 프로필이 관찰될 것이다. 원통형 플러그가 코팅을 파열시킨 후, 침식 또는 용해되어 중공의 직경이 시간에 따라 커질 경우, 증가적 방출 프로필이 관찰될 것이다. 원통형 플러그가 코팅을 통해 파열된 후 원형을 유지할 경우, 0차 방출 프로필이 관찰될 것이다.

소정의 기간후 원통형 플러그가 코어 밖으로 떨어져 나오도록 설계함으로써, 미리 정한 시간 후에 약물 방출 속도가 급격히 변화되게 할 수 있다. 이후 약물 방출 오리피스는 상당히 커져, 약물 방출이 빨라지거나, 장시간의 0차 약물 방출 프로필 후 급격한 방출이 이어질 수 있다.

예를 들어, 중공 원통형 플러그의 외경이 6 mm이고 내경이 3 mm일 경우, 플러그가 시스템 밖으로 떨어져 나올 때 단면적이 4배가 될 것이다. 중실 원통형 플러그를 사용하여 약물 방출을 지연시킬 수도 있다. 이 경우, 중실 원통형 플러그가 전달 장치 밖으로 떨어져 나올 때까지 약물 방출은 매우 느리거나 거의 제로이다.

약물 전달 장치는 약물 및 부형제를 포함하는 코어를 제조하고 코어내에 원통형 플러그를 내포시킴으로써 제조할 수 있다(도 1). 이후 코어는 실질적으로 약물에 대하여 불투과성인 막으로 적어도 부분적으로 코팅된다. 이 막은 약물 전달 장치의 표면으로부터의 임의의 유의적인 약물 방출을 방지하는 역할을 한다. 소량의 물이 막을 투과하여 원통형 플러그가 팽윤되어 막 표면을 파열시킨다. 결과적으로 소정의 기하학적 형상을 갖는 부분적으로 막힌 구멍이 된다(도 2). 이 구멍은 삼투압 펌프 시스템에서와 같은 미세한 구멍이 아니다. 이것은 큰 구멍으로서, 직경이 중실 원통형 플러그의 직경 또는 중공 원통형 플러그의 내경에 의하여 정해진다. 물은 구멍을 통해 들어와 코어로부터 약물을 용해시키거나 약물과 더불어 코어를 침식시킨다. 약물은 원통형 플러그에 남겨진 채널을 통해 시스템 밖으로 흘러나간다. 약물 전달이 진행됨에 따라, 공극이 코어에 형성될 수 있다. 이 공극은 약물이 고여 채워질 것이다. 그러나, 약물 전달 속도는 여전히 오리피스로 제어된다(도 3).

본 발명은 약물 코어 및 상기 코어내 내포되어 있는 원통형 플러그를 포함하는, 약물의 방출을 제어하기 위한 약물 전달 장치를 제공한다. 코어는 실질적으로 약물에 대하여 불투과성인 코팅으로 적어도 부분적으로 코팅된다. 불투과성 코팅은 약물 코팅으로 코팅될 수 있다.

코어는 당면한 치료에 바람직한 속도로 용해 또는 침식되도록 설계된 표준 제약학적 비팽창 코어일 수 있다. 충전재, 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제 및 습윤제와 같은 표준 제약학적 부형제를 사용하여 코어를 제조할 수 있다. 유용한 부형제에는 Nutab™(수크로즈), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 미세정질 셀룰로즈, 락토즈, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 한 바람직한 코어 조성물은 53.9 중량%의 Nutab™, 29 중량%의 PEG 8000, 15 중량%의 Avicel pH102™(미세정질 셀룰로즈), 1.1 중량%의 아세트아미노펜 및 1 중량%의 마그네슘 스테아레이트이다. 코어의 직경은 약 7 mm ∼ 약 15 mm인 것이 바람직하고, 약 9 mm ∼ 약 11 mm인 것이 더 바람직하다. 코어의 약물 함량은 코어의 0.1∼99 중량%일 수 있으며 약물 전달 장치를 사용하여 경구 투여가 바람직한 실질적으로 임의의 약물을 전달할 수 있다. 바람직한 약물은 아세트아미노펜, 메틸페니데이트, 옥시부티닌, 티자니딘 및 코팍손을 포함한다.

코어의 표면에 내포시키는 것이 바람직한 원통형 플러그는 중실이거나 중공일 수 있다. 원통형 플러그가 중공일 경우, 그 외경은 약 5 ∼약 9 mm인 것이 바람직하고 약 7 mm인 것이 더 바람직하다. 내경은 약 7 mm의 외경에 대하여 약 1 ∼ 약 6 mm이고, 약 2 mm ∼ 약 3 mm인 것이 가장 바람직하다. 원통형 플러그는 처음 팽윤된 후 더 팽윤되는 물질 또는 처음에 팽윤된 후 유체와 접촉시 침식 또는 용해되는 물질을 포함할 수 있다. 원통형 플러그는 2-층 정제의 형태일 수 있다. 층 중 하나는 플라시보 층이고 다른 하나는 약물 층일 수 있다. 이와는 다르게, 양 층이 모두 약물을 함유할 수 있다. 원통형 플러그내 약물은 코어내 약물과 동일하거나 상이할 수 있다. 또, 각 층은 상이한 약물을 함유할 수 있다.

원통형 플러그를 형성하는 부형제는 빠르게 팽창되어 원통형 플러그의 모양 및 형태는 유지하면서 불투과성 코팅을 파열시킬 수 있는 부형제인 것이 바람직하다. 원통형 플러그는 히드로겔로 구성되는 것이 바람직하다. 원통형 플러그를 제조하는데 사용할 수 있는 히드로겔의 예에는 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 산화물 및 이들의 혼합물이 포함될 수 있다. 원통형 플러그는 초붕해제를 더 포함하는 것이 바람직하다. 사용할 수 있는 초붕해제의 예에는 크로스카르멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨 및 이들의 혼합물이 포함된다.

한 바람직한 원통형 플러그의 제제는 히드록시프로필셀룰로즈(Klucel MF) 35 중량%, 메틸셀룰로즈 1500 34 중량%, 크로스카르멜로스 나트륨 30 중량% 및 마그네슘 스테아레이트 1 중량%이다. 초붕해제인 크로스카르멜로스 나트륨은 빠르게 팽윤되게 하는 역할을 하는 반면, 히드로겔 성분은 정제의 붕해를 막고 그 기하학적 원형을 유지한다.

이들 특성을 갖는 것으로 업계에 공지된 다른 부형제도 동일한 작용을 얻게 하는 역할을 하는 한 바람직한 제제를 대체할 수 있다. 임의의 초붕해제(예를 들어, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨)가 크로스카르멜로스를 대체할 수 있을 것이고 다수 등급의 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈 및 기타 다당류에서 선택된 히드로겔 부형제의 다수의 조합물을 사용할 수 있다. 당업자라면 약물 방출 시간 동안 원통형 플러그의 용해 또는 팽윤을 증감시키기 위해 조성을 바꾸는 방법을 알 것이다.

원통형 플러그를 내포하는 코어는 실질적으로 약물에 대하여 불투과성인 코팅으로 코팅된다. 불투과성 코팅은 연질 코팅을 용이하게 하면서 깨끗하게 파열되도록 충분히 경질인 코트를 남기는 정도로 가소화시키는 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 가소제의 예에는 트리에틸시트레이트 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 중합체 등급 및 가소제의 양은 당업자가 일상 실험으로 결정할 수 있다. 중합체의 분자량이 높을 수록 이들을 유용한 범위의 경직성/유연성으로 유지하기 위하여 가소제가 더 많이 필요할 것이다. 일반적으로, 가소제는 중합체의 약 5∼40 중량%의 양으로 존재한다. 바람직한 코팅은 약 20 중량%의 트리에틸시트레이트로 가소화된 점도 7 cp의 에틸셀룰로즈를 포함한다. 또다른 바람직한 코팅은 20 중량%의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 1000으로 가소화된 점도 7 cp의 에틸셀룰로즈를 포함한다.

또다른 구체예에서, 불투과성 코팅은 약물 코팅으로 코팅될 수 있다. 약물 코팅은 빠르게 용해되어 약물의 즉각적인 펄스를 제공하는 것일 수 있다. 이와는 다르게, 약물 코팅은 약물을 서서히 방출시킬 수 있도록 침식되는 것일 수 있다. 약물 코팅내 약물은 코어내 약물과 동일하거나 상이할 수 있다. 빠르게 용해되는 약물 코팅의 예는 Eudragit E(위에서 용이하게 용해)를 포함하는 것이다. 침식 약물 코팅의 예는 임의로 업계에 공지된 가소제(들)이 포함되어 있는 여러가지 등급의 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로즈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로즈를 포함하는 것이다.

또다른 구체예에서, 원통형 플러그는 코어와 동일하거나 상이한 한 용량의 약물을 함유할 수 있다. 이 용량은 확산 또는 침식을 통하여 원통형 플러그로부터 서서히 전달되도록 설계될 수 있다. 이 전달 장치는 또 상기한 바와 같은 약물 코팅으로 더 코팅될 수 있다.

또다른 구체예에서, 중실 원통형 플러그는 1 층이 수분 흡수시 팽창하여 불투과성 코팅을 파열시키고 제2 층이 약물(코어내 약물과 동일하거나 상이할 수 있음)을 방출하는 2층 정제이다. 약물은 지연식으로 방출될 수 있을 것인데, 2-층 정제가 불투과성 코팅을 파열하는데 필요한 시간만큼 지연된다. 또는 약물은 서방식으로 방출될 수 있다. 이러한 전달 장치는 또 상기한 바와 같은 약물 코팅으로 더 코팅될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 메틸페니데이트가 코어에 포함된다. 코어는 약 1∼10 중량%의 약물, 1∼20 중량%의 미세정질 셀룰로즈, 60∼90 중량%의 수크로즈 및 0.2∼2 중량%의 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함한다. 코어에는 중실 원통형 플러그가 내포되어 있다. 중실 원통형 플러그는 2-층 정제의 형태이다. 층 중 하나는 약 1∼30 중량%의 메틸페니데이트, 60∼95 중량%의 락토즈, 0∼5 중량%의 미세정질 셀룰로즈 및 0.2∼2 중량%의 윤활제를 포함한다. 불투과성 코팅을 파열시키는 팽창층인 다른 층은 약 20∼50 중량%의 히드록시프로필셀룰로즈 HF, 20∼50 중량%의 메틸셀룰로즈 1500, 25∼40 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨 및 0.2∼1 중량%의 윤활제를 포함한다. 원통형 플러그를 코어 표면내로 압착시키고 이렇게 하여 얻은 것을 불투과성 코팅으로 코팅한다. 불투과성 코팅은 약 20 중량%의 트리에틸시트레이트로 가소화된, 정제 당 약 5∼10 mg인 에틸셀룰로즈(Ethocel 7cp)로 구성된다. 이후 불투과성 코팅은 Eudragit E 및 0∼50 중량%의 메틸페니데이트를 포함하는 코팅으로 오버코팅된다. 따라서, 본 약물 전달 장치는 3가지 상이한 용량의 메틸페니데이트를 제공한다. 제1 용량은 최외층 코팅(Eudragit E)으로부터 즉각 방출되는 용량이다. 제2 용량은 단시간으로 조절된 방출 용량이다(1∼2 시간 지속). 제3 용량은 중실 원통형 플러그가 떨어진 후에 코어로부터 장시간 방출되는 용량이다. 이 용량은 약 8∼12 시간 동안 지속된다.

더 바람직한 구체예에서, 코어는 약 7 중량%의 메틸페니데이트, 10 중량%의 미세정질 셀룰로즈, 82 중량%의 수크로즈 및 1 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 원통형 플러그는 2-층 정제로서, 이 중 한 층은 약물층이고 다른 층은 팽창층이다. 약물 층은 중량이 약 35 mg이고 약 24 중량%의 메틸페니데이트, 70 중량%의 락토즈, 5 중량%의 미세정질 셀룰로즈 및 1 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 부형제 층은 중량이 약 45 mg이고 약 35 중량%의 히드록시프로필셀룰로즈 HF, 34 중량%의 메틸셀룰로즈 1500, 30 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨 및 1 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 직경이 약 5 mm인 원통형 플러그를 코어 표면내로 압착시키고 이렇게 하여 얻은 것을 불투과성 코팅(약 20 중량%의 트리에틸시트레이트로 가소화되고 정제 당 약 8 mg인 에틸셀룰로즈(Ethocel 7cp)으로 구성됨)으로 코팅한다. 이후 불투과성 코팅은 67 중량%의 Eudragit E 및 33 중량%의 메틸페니데이트를 포함하는 약 18 mg의 약물 층으로 오버코팅된다. 전체 약물 전달 장치는 중량이 약 425 mg인 8 mm의 정제이다.

또다른 구체예에서, 코어는 2층 정제로서, 각 층은 동일하거나 상이한 약물을 함유한다. 이와는 다르게, 상부층은 약물 전달 전에 지연을 제공하거나(플라시보 층의 경우), 동일한 약물의 두 상이한 방출 프로필 또는 독립적인 방출 프로필을 갖는 두 상이한 약물의 순차적 전달을 제공하기 위한 플라시보 층일 수 있다.

바람직한 구체예에서, 약물은 코어의 하부층에 포함될 수 있을 것이며 다른 층은 서서히 침식되는 플라시보 제제를 포함한다. 약물 층은 지연 용량의 약물을 제공하고 서방형 0차 제제이거나 약물 분출에 가까운 단기 지속 서방형일 수 있다. 원통형 플러그는 플라시보 제제로 구성되는 중실 원통형 플러그이다. 제1 용량의 약물은 불투과성 코팅을 약물 함유의 오버코트로 코팅함으로써 제공된다.

더 바람직한 구체예에서, 코어는 2 층으로 구성된다. 하부층은 약 2 ∼ 약 36 mg의 티자니딘을 포함한다. 이러한 층은 서방식 또는 속방식으로 약물을 방출하도록 제조될 수 있다. 상부층은 몇시간에 걸쳐 서서히 침식되는 부형제를 포함한다. 예를 들어, 상부 층은 수크로즈, 폴리비닐피롤리돈 K-30, 락토즈 및 유사한 부형제를 포함할 수 있다.

가장 바람직한 구체예에서, 코어는 중량이 약 210 mg이고 약 89 중량%의 수크로즈, 약 10 중량%의 폴리비닐피롤리돈 및 1 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 상부층과 티자니딘 및 부형제를 함유하는 하부층의 2층을 가진다. 중실 원통형 플러그는 직경이 약 5 mm이고 중량이 약 50 mg이다. 원통형 플러그는 약 37 중량%의 히드록시프로필셀룰로즈 HF, 약 34 중량%의 메틸셀룰로즈 1500, 약 28 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨 및 약 1 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 중실 원통형 플러그를 코어의 상부층내로 압착시키고 이렇게 하여 얻은 것을 에틸셀룰로즈의 불투과성 코팅으로 먼저 코팅한 다음 Eudragit E 및 약 2∼8 mg의 티자니딘으로 구성되는 오버코트로 코팅한다. 약물 오버코트는 위액내에서 용이하게 용해되므로 티자니딘이 즉시 분출된다. 제2 용량의 티자니딘은 몇시간 지연된 다음 전달된다.

따라서, 약물 전달 장치는 0차 약물 방출 프로필, 2상 약물 방출 프로필, 3상 약물 방출 프로필, 증가적 약물 방출 프로필 또는 감소적 약물 방출 프로필을 비롯한 여러가지 방출 프로필을 제공할 수 있다.

본 발명은 또 약물 및 부형제로 구성되는 코어를 제조하는 단계, 코어에 원통형 플러그를 내포시키는 단계 및 실질적으로 약물에 대하여 불투과성인 코팅으로 코어를 적어도 부분적으로 코팅하는 단계로 구성되는 약물 전달 장치의 제조 방법을 추가로 제공한다.

원통형 플러그는 적절한 디자인의 펀치가 장착되어 있는 표준 타정기를 사용하여 제조할 수 있다. 이것은 직접 압착 또는 표준 과립화 기법으로 제조할 수 있다. 원통형 플러그는 두 층으로 구성될 수 있다. 층 중 하나는 플라시보 층이고 다른 층은 약물 층일 수 있다. 이와는 다르게, 양 층이 모두 약물을 함유할 수 있다. 원통형 플러그내 약물은 코어내 약물과 동일하거나 상이할 수 있다. 또, 각 층은 상이한 약물을 함유할 수 있다.

원통형 플러그가 내포되어 있는 코어는 표준 압착 코트 타정기(예를 들어, Killian RUD 또는 유사품)에서 제조할 수 있다. 원통형 플러그는 미리 형성된 플러그로서 공급되고 코어 제제는 과립 또는 분말의 혼합물로서 공급된다. 압착 코트 타정기는 내부 정제가 코어의 표면에 위치할 수 있도록 내부 정제가 중앙에서 떨어진 상태로 작동된다. 전체 조합물은 에틸셀룰로즈 또는 Eudragit RS와 같은 불투과성 코팅으로 코팅된다.

한 구체예에서, 코어는 하부층이 약물 함유 층이고 상부층이 플라시보 층인 2층 정제이다. 원통형 플러그는 상부층의 표면에 내포된다. 이러한 구체예에서, 코어는 정제 첨가 스테이션 앞에 2 개의 분말 첨가 스테이션이 있도록 개량된(이렇게 하여, 정제가 "압착 코팅된" 정제에서와 같이 정제의 중앙이 아닌 표면에 있게 됨) 압착 코팅 타정기(Killan RUD)에서 제조한다. 하부층은 약물 및 부형제를 혼합하고 이 혼합물을 제1 충전 스테이션에서 다이로 충전시켜 형성한다. 상부층은 적절한 부형제를 혼합하고 이 혼합물을 제2 스테이션에서 공급하여 형성한다. 제2 충전 스테이션에서 상부 플라시보 층을 형성하는 혼합물을 다소 가함으로써 하부층에서의 약물 방출의 지연을 조절할 수 있다. 원통형 플러그는 이후 미리 형성된 정제를 분말 상에 첨가하기 위한 Killian RUD 자동화기를 사용하여 제3 스테이션에서 미리 형성된 정제로서 공급된다.

이렇게 임의의 바람직한 구체예를 참고로 하여 본 발명을 개시하였으며 다음 비제한적 실시예로 더 예시한다.

실시예 1 - 0차 방출:

중공 원통형 플러그의 제조

플라스틱 백에서 약 5 분간 표 1의 부형제를 혼합시킴으로써 중공 원통형 플러그를 형성하였다. 이후 마그네슘 스테아레이트(1 중량%)를 첨가하고 혼합물을 1 분간 더 혼합하였다. 표 2의 기하학적 형상이 되도록, 펀치를 사용하여 Manesty F3 단일 펀치 타정기에서 원통형 플러그를 제조하였다.

물질	중량%
히드록시프로필셀룰로즈 (Klucel MF)	35
메틸셀룰로즈 1500	34
크로스카르멜로스 나트륨	30

높이	2.9 mm
직경	7 mm
내경	3.5 mm

코어의 제조:

플라스틱 백에서 약 5 분간 표 3의 약물 및 부형제를 혼합시킴으로써 코어를 형성하였다. 이후 마그네슘 스테아레이트(1 중량%)를 첨가하고 혼합물을 1 분간 더 혼합하였다. 부형제 및 활성 혼합물로 채우고, 중공 원통형 플러그를 혼합물 상에 위치시키고 압착함으로써, 직경 10 mm의 보통 오목 펀치가 장착된 Manesty F3 단일 펀치를 사용하여 약물 전달 장치를 형성하였다. 표 4에 기술된 물리적 특성을 갖는 약물 전달 장치를 얻었다.

물질	중량%
수크로즈(Nutab™)	53.9
PEG 8000	29
미세정질 셀룰로즈(Avicel pH102)	15
아세트아미노펜	1

중량	570 mg
높이	5.6 mm
직경	10 mm
경도	10.3 kp

코팅:

약물 전달 장치는 표 5의 조건을 사용하여 에틸셀룰로즈의 코팅으로 코팅하였다.

에틸셀룰로즈 농도	3% w/w
트리에틸시트레이트(가소제) 농도	0.6% w/w
유속	1.6 ml/min
공기압	0.5 bar
상 온도	36∼45℃

에틸셀룰로즈 코팅은 정제 당 약 14∼18 mg이었다.

시험관내 방출:

100 RPM 및 37도의 용해조내 900 ml의 물에서 시험관내 방출을 측정하였다. 방출되는 아세트아미노펜의 양은 243 nm에서 UV로 측정하였다. 시간 당 방출 속도가 약 5%인 4∼12 시간 동안의 명확한 0차 방출 프로필이 얻어진다. 결과는 표 6 및 도 4에 나타낸다.

시간	방출(%)
0	0
1	0
2	0
3	0
4	4.41
5	8.63
6	12.92
7	17.38
8	20.79
9	26.61
10	30.75
11	34.69
12	40.48

실시예 2 - 0차 방출:

중공 원통형 플러그의 제조

플라스틱 백에서 약 5 분간 표 7의 부형제를 혼합시킴으로써 중공 원통형 플러그를 형성하였다. 이후 마그네슘 스테아레이트(1 중량%)를 첨가하고 혼합물을 1 분간 더 혼합하였다. 표 8의 기하학적 형상이 되도록, 펀치를 사용하여 Manesty F3 단일 펀치 타정기에서 원통형 플러그를 압착시켰다.

물질	중량%
히드록시프로필셀룰로즈 (Klucel MF)	50.3
히드록시프로필메틸셀룰로즈(Methocel K-15)	16.7
크로스카르멜로스 나트륨	22
탄닌산	10

높이	2.9 mm
직경	7 mm
내경	3.5 mm

코어의 형성:

실시예 1과 동일

코팅:

실시예 1과 동일

시험관내 방출:

실시예 1과 동일

결과

시험관내 방출의 결과는 표9 및 도 5에 주어져 있다.

시간	방출(%)
0	0
1	3.3
2	4.59
4	18.57
5	22.35
6	26.38
7	32.26
8	35.62
9	40.26
10	43.19
11	45.24
12	47.82
15	53.22
18	60.2
23	69.38
24	73.86

도 9에 나타낸 바와 같이, 시간 당 방출 속도가 약 3%이고 24 시간에 걸쳐 실질적으로 0차인 약물 전달 패턴이 얻어진다. 이 실시예의 중공 원통형 플러그는원통형 플러그의 조성을 변화시킴으로써 실시예 1에서 보다 더 팽윤되도록 설계되었다. 더 크게 팽윤되는 것으로 인하여 더 조기에 약물 방출이 되고(불투과성 에틸셀룰로즈 코팅이 더 조기에 표백됨) 방출 속도가 더 느려진다. 원통형 플러그의 내경은 물질의 팽윤에 의하여 더 작아지게 된다. 원통형 플러그내 채널의 내경이 작아질수록 가용성 약물의 방출 속도가 더 낮아진다.

실시예 3 - 2상 방출

중공 원통형 플러그의 제조:

실시예 1과 동일

코어의 형성:

플라스틱 백에서 약 5 분간 표 10의 약물 및 부형제를 혼합시킴으로써 코어를 형성하였다. 이후 마그네슘 스테아레이트(1 중량%)를 첨가하고 혼합물을 1 분간 더 혼합하였다. 부형제 및 활성 혼합물로 채우고, 중공 원통형 플러그를 혼합물 상에 위치시키고 압착함으로써, 직경 10 mm의 보통 오목 펀치가 장착된 Manesty F3 단일 펀치를 사용하여 약물 전달 장치를 형성하였다. 표 11에 기술된 물리적 특성을 갖는 약물 전달 장치를 얻었다.

물질	중량%
수크로즈(Nutab™)	40.5
PEG 4000	24.6
나트륨 라우릴 설페이트(SLS)	5.0
포비돈 K-30	5.0
75% 락토즈/25% 셀룰로즈(Cellactose 80™)	22.8
아세트아미노펜	1.1

중량	535 mg
높이	6.3 mm
직경	10 mm
경도	7.4 kp

코팅:

실시예 1과 동일

시험관내 방출:

실시예 1과 동일

결과

시험관내 방출의 결과는 표 12 및 도 6에 주어져 있다.

시간	방출(%)
0	0
0.25	0.31
0.5	1.35
1	2.86
2	5.03
3	8.6
4	12.96
5	28.12
6	49.55
7	84.93
8	99.01
9	102.16

표 12에 나타낸 바와 같이, 먼저 4 시간 동안 실시예 2에서와 유사한 0차 방출 속도가 얻어지고, 이어서 가속된 방출 속도가 얻어진다. 중공 원통형 플러그는 4 시간 후에 정제 밖으로 떨어져 나가, 약물 방출 개구부가 약 3.5 mm(정확한 직경은 원통형 플러그 제제의 팽윤으로 인하여 다소 상이함)에서 7 mm로 넓어진다. 코어 제제, 구체적으로 제제 중 SLS는 미리 정해진 시간 후에 원통형 플러그가 떨어져 나가도록 이끈다.

실시예 4 - 2상 방출

중공 원통형 플러그의 제조:

실시예 1과 동일

코어의 형성:

플라스틱 백에서 약 5 분간 표 13의 약물 및 부형제를 혼합시킴으로써 코어를 형성하였다. 이후 마그네슘 스테아레이트(1 중량%)를 첨가하고 혼합물을 1 분간 더 혼합하였다. 부형제 및 활성 혼합물로 채우고, 중공 원통형 플러그를 혼합물 상에 위치시키고 압착함으로써, 직경 10 mm의 보통 오목 펀치가 장착된 Manesty F3 단일 펀치를 사용하여 약물 전달 장치를 제조하였다. 표 14에 기술된 물리적 특성을 갖는 약물 전달 장치를 얻었다. 이 실시예에서 염화옥시부티닌을 아세트아미노펜 대신 활성 성분으로 사용하였다.

물질	중량%
수크로즈(Nutab™)	38.5
PEG 4000	30.0
나트륨 라우릴 설페이트(SLS)	8.0
포비돈 K-30	20.0
염화옥시부티닌	2.5

중량	610 mg
높이	6.4 mm
직경	10 mm
경도	7.3 kp

코팅:

실시예 1과 동일

시험관내 방출:

실시예 1과 동일

결과

시험관내 방출의 결과는 표 15 및 도 7에 주어져 있다.

시간	방출(%)
0	0
1	1.33
2	2
3	3.67
5	20.83
6	61
7	66.83
8	74.67
9	77.33
10	79.33

표 15에 나타낸 바와 같이, 약물이 먼저 3 시간 동안 서서히 방출되고, 이어서 빠르게 분출된 다음 약물 방출이 끝날때 까지 빠른 방출 상이 얻어진다. 여기서 다시 제제 중 SLS는 미리 정해진 시간 후에 원통형 플러그가 떨어져 나가는 원인이 되어 약물 방출을 더 빠르게 한다.

실시예 5: 메틸페니데이트의 3상 방출

개념

3상 방출을 얻기 위하여는 3 개의 약물 저장체가 있어야 한다. 제1 저장체는 즉각적인 방출을 할 수 있어야 하는 반면 두 저장체는 방출이 지연된다. 제1 지연 방출 용량은 비교적 단기 방출인 반면 마지막의 주요 저장체는 연장된 방출을 제공한다. 이러한 프로필을 얻기 위하여 본원에 기술된 본 발명을 사용하여 다음 전달 시스템을 개발하였다. 제1 약물 용량은 위액에 용이하게 용해되는 외부 오버코트로부터 전달된다. 이 코팅은 약 6 mg의 약물을 함유한다. 투과성 막을 파열시키는 원통형 플러그는 중실, 2-상 원통형 플러그이다. 상부층은 투과성 코팅을 파열시키는 팽윤층인 반면 하부층은 약 6∼7 mg의 약물로 된 또다른 용량을 함유한다. 코어는 약물의 주요 저장체로서 약 23 mg의 약물을 함유한다. 코어는 내포되어 있는 2-상 중실 원통형 플러그에 의하여 만들어진 구멍을 통하여 0차 연장 방출을 하도록 설계된다. 시스템을 위액 중에 둘 경우, 오버코트는 즉시 용해되어 제1 용량을 즉시 방출하게 된다. 내포되어 있는 원통형 플러그가 팽윤되어 불투과성 코팅을 뚫는 동안 지연된다. 내포되어 있는 원통형 플러그의 하부층에 함유되어 있는 약물 용량은 단시간에 걸쳐(30 분 내지 2 시간) 방출된다. 코어내 약물이 방출되기 시작한다. 이 저장체내 약물은 0차 방식으로 6∼8 시간에 걸쳐 방출된다.

원통형 플러그

원통형 플러그는 Killian RUD 정제 압착을 사용하여 생성된 2-상 5 mm 편평 경사진 정제였다. 약물 층은 먼저 락토즈로 메틸페니데이트를 과립화 한 다음 미세정질 셀룰로즈와 혼합하고 이어서 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 제조하였다. Zanchetta Rotolab 기계 상에서 150 부의 락토즈(DMV International)와 50 분의 메틸페니데이트(Mallinkrodt Inc.)를 혼합하여 과립화하였다. 물(20부)을 가하여 매스를 습윤시키면서 350 rpm에서 혼합한 다음 이어서 500 rpm에서 혼합하였다. 매스를 1.6 mm의 스크린(Erweka)을 통해 밀링하고 수분 함량이 1.5% 미만이 될때까지 40℃ 유동층 건조기(Aeromatic Laboratory Drier)에서 건조하고 0.8 mm 스크린을 통하여 다시 밀링하였다. 이러한 과립 94 부를 5 부의 미세정질 셀룰로즈(Avicel™pH102 FMC International)와 수 분 동안 혼합한 다음 1 부의 마그네슘 스테아레이트 NF/EP(Mallinkrodt Inc.)를 가하여 다시 1 분간 혼합하였다. 35.2 부의 히드록시프로필셀룰로즈(Klucel HF, Aqualon Ltd.), 34.2 부의 메틸셀룰로즈 1500(Dow Chemical Inc.) 및 30.1 부의 크로스카르멜로스 나트륨(AC-DI-SOL, FMC International)을 5 분 동안 혼합하여 팽윤성 젤 층을 제조하였다. 0.5 부의 마그네슘 스테아레이트를 가하고 블렌드를 5 분 동안 혼합하였다. 약물 함유 층의 중량은 30 mg인 반면 팽윤 층의 중량은 45 mg이었다. 정제의 경도는 약 3∼6 kP였다. 약물 층의 약물 함량은 7 mg이었다.

코어

메틸페니데이트 및 부형제 내로 2-층 중실 원통형 플러그를 압착시킴으로써 코어를 제조하였다. 6.6 부의 메틸페니데이트, 10.0 부의 미세정질 셀룰로즈 및 82.4 부의 압착성 수크로즈(Nutab™DMV International)를 수 분동안 혼합하고 1 부의 마그네슘 스테아레이트를 가하고 다시 1 분간 혼합하여 블렌드를 제조하였다. 정제는, 8 mm의 편평 경사진 펀치가 장착된 Manesty F3 단일 펀치 기계를 사용하고, 미리 제조한 2-층 원통형 플러그를 분말 상(powder bed)에 수작업으로 놓아 압착시켰다. 약물 전달 장치(코어의 표면에 2-층 원통형 플러그를 끼워 넣음)의 직경은 8 mm이고 중량은 425 mg이며 경도는 17∼20 kP 였다. 코어의 약물 함량은 23 mg이었다.

약물 전달 장치

약물 전달 장치는 에어 건으로 가열시킨 Erweka 코팅 팬에서 불용성 코팅으로 코팅하였다. 제1 코팅 용액은 3.0%의 에틸셀룰로즈 및 에탄올내 0.6%의 트리에틸 시트레이트(Rhom Pharma Ltd.)였다. 상기 용액은 용액의 유속을 분 당 1∼2 ml로 하면서 0.5 바 분사 공기를 사용하여 1 mm 노즐을 통하여 분무하였다. 용액의 유속을 변화시켜 약물 전달 장치의 점착을 방지하고 정제 상의 온도를 35∼40℃로 유지하였다. 약물 전달 장치 당 중량 증가가 7∼9 mg이 되었을 때 분무 공정을 중단하고 불투과성 코팅을 형성하였다. 약물 오버코트를 불용성 코팅 상에 형성하였다. 약물 오버코트는 2.5 중량%의 Eudragit E100(Rhom Pharma Ltd.) 및 에탄올내 용해된 1.25 중량%의 메틸페니데이트를 포함하였다. 이 용액을 에틸셀룰로즈 코팅된 약물 전달 장치 상에 중량 증가가 18 mg이 될 때까지 분무하였더니 이 층에 대하여 6 mg의 약물 함량을 얻었다.

결과

37℃ 900 ml의 매질 내에서 Hanson 용해조에서 약물 전달 장치를 시험하였다. 처음 두 시간은 0.1N HCl에서 시험하였다. 두 시간후, 약물 전달 장치를 증류수로 옮겼다. 장치내 메틸페니데이트를 수성 완충액(pH 4)(210 nm에서 UV 검출되는 아세토니트릴 시스템)을 사용하여 시아노 칼럼 상에서 HPLC법으로 측정하였다. 결과는 표 16 및 도 8에 나타낸다. 도 8은 실시예 5의 약물 전달 장치로 얻은 방출 프로필과 시판되는 메틸페니데이트 제품인 Concerta(등록상표)의 방출 프로필을 비교한 것이다. 프로필은 속방, 이어서 지연, 이후 서방 프로필(보다 느린 부분과 이후의 보다 빠른 부분을 가짐)을 보인다. 실시예 5의 장치에 대한 시험관 방출 프로필은 동일한 요소를 보인다. 초기의 높은 방출이 즉시 관찰된 다음 두 시간째에 다시 약물의 분출이 이어진다. 이후 8∼10 시간까지 실질적으로 0차 약물 방출이 이어진다.

따라서, 본 발명의 약물 전달 장치는 시험관에서 복잡한 전달 패턴을 발생시킬 수 있는 것으로 보여졌다. 실시예 5의 경우, 약 1 시간 지연되어 두번의 분출로 약물이 전달된 다음 8∼10 시간 까지 약물의 0차 방출이 이어진다.

실시예 6: 지연된 제2 용량의 티자니딘

개념

속방 용량 후 약물의 제2 지연 용량을 얻기 위하여는 두개의 약물 저장체가 필요하다. 속방층은 실시예 5에서와 같은 외부의 오버코트층에 포함되어 있다. 제2 용량의 약물은 원통형 플러그 또는 코어에 있을 수 있다. 제2 용량을 코어에 두면 지연 길이를 더 유연하게 설계할 수 있다. 지연 제어력을 얻기 위하여, 원통형 플러그는 중실 팽윤 플러그이고 코어는 2-층 정제이다. 상부층은 그 조성 및 불투과성 코팅내 뚫린 구멍의 크기에 따라 미리 결정한 속도로 침식되는 플라시보 층이다. 이와는 다르게, 플라시보 층의 두께가 지연 시간에서 결정 요소일 수 있다. 이러한 층 아래에 제어된 단시간 방출 패턴으로 약물을 방출시키는 약물 층이 있다.

원통형 플러그

원통형 플러그는 5 mm의 평탄면 펀치가 장착된 Manesty F3 단일 펀치 타정기에서 부형제의 블렌드를 압착하여 형성하였다. 블렌드는 37.1 부의 히드록시프로필셀룰로즈(Klucel HF, Aqualon Ltd.), 34.5 부의 메틸셀룰로즈 1500(Dow Chemical Inc.) 및 27.4 부의 크로스카르멜로스 나트륨(AC-DI-SOL, FMC International)을 5 분간 혼합하여 제조하였다. 1.0 부의 마그네슘 스테아레이트 NF/EP(Mallinkrodt Inc.)를 첨가하고 블렌드를 1 분간 더 혼합하였다. 원통형 플러그의 중량은 50 mg 이었고 경도는 2∼6 kp 였다.

코어

코어는 하부층이 약물 함유층이고 상부층이 플라시보 층인 2-층 정제이다. 원통형 플러그는 상부층의 표면에 끼워 넣는다. 코어는 9 mm의 보통 오목 펀치가 장착되고 정제 첨가 스테이션 전에 2개의 분말 첨가 스테이션이 있도록 개량된(이렇게 해서 정제가 "압착 코팅된" 정제에서와 같이 정제의 중앙이 아닌 표면에 있게 됨) Killian RUD 타정기 상에서 제조하였다. 하부층을 형성하기 위하여, 40 부의 티자니딘(Farmac Co. Ltd.) 분말, 30 부의 미세정질 셀룰로즈(Avicel™pH101 FMC International) 및 30 부의 크실리톨(Danisco Sweetenners OY)의 블렌드를 Diosna P1/6 과립기에서 물(5 부)로 과립화하였다. 수분 함량이 1.7% 미만이 될 때까지 40℃에서 유동상 건조기(Aeromatic Laboratory Drier)에서 과립을 건조시켰다. 건조 과립을 0.8 mm 스크린을 통하여 밀링하였다. 과립 6.6 부를 50 부의 압착 수크로즈(Nutab™DMV International), 10 부의 미세정질 셀룰로즈(Avicel™pH101 FMC International), 22.4 부의 크실리톨 및 10 부의 크로스포비돈 NF(BASF Pharma)과, 이어서 1 부의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 이 블렌드 150 mg을 제1 충전 스테이션에서 다이내로 채웠다. 89 부의 압착 수크로즈(Nutab™DMV International), 10부의 폴리비닐피롤리돈(Povidone k-30, ISP Switzerland AG) 및 1 부의 마그네슘 스테아레이트의 블렌드로부터 플라시보 층을 형성하였다. 이 블렌드 200 mg을 3 시간 지연 동안 제2 스테이션에서 공급하고 약 300 mg을 이 스테이션에 공급하여 6 시간 지연되게 하였다. 분말상에 미리 형성된 정제를 첨가하기 위한 Killian RUD 자동화기를 사용하여 제3 스테이션에서 원통형 플러그를 미리 형성된 정제로서 공급하였다. 최종 정제는 직경이 9 mm였고 경도가 10∼20 kP였으며 중량이 3 시간 지연동안 400 mg, 6 시간 지연 동안 500 mg 이었다. 코어는 4 mg의 티자니딘을 함유하였다.

약물 전달 장치

에어 건으로 가열시킨 Erweka 코팅 팬에서 불용성 코팅으로 정제를 코팅하였다. 불용성 코팅 용액은 3.0%의 에틸셀룰로즈(Ethocel 7cp Dow Chemical Inc.) 및 에탄올내 0.6%의 폴리에틸렌 글리콜(PEG 1000 Clariant Hoechst Ltd.)이었다. 상기 용액은 용액의 유속을 분 당 1∼2 ml로 하면서 0.5 바 분사 공기를 사용하여 1 mm 노즐을 통하여 분무하였다. 용액의 유속을 변화시켜 정제의 점착을 방지하고 정제의 온도를 35∼40℃로 유지하였다. 정제 당 중량 증가가 10∼13 mg이 되었을 때 분무 공정을 중단하고 불투과성 코팅을 형성하였다. 약물 오버코트를 불용성 코팅 상에 도포하였다. 약물 오버코트 용액은 2.5 중량%의 Eudragit E100(Rhom Pharma Ltd.) 및 에탄올내 용해된 1.25 중량%의 티자니딘이었다. 이 용액을 에틸셀룰로즈 코팅된 정제 상에 중량 증가가 12 mg이 될 때까지 분무하였더니 이 층에 대하여 4 mg의 약물 함량을 얻었다.

결과

37℃ 900 ml의 매질 내에서 Hanson 용해조에서 상기 정제를 시험하였다. 처음 두 시간은 0.1N HCl에서 시험하였다. 두 시간후, 정제를 증류수로 옮겼다. 시료내 티자니딘을 수성 완충액(pH 7.4)(230 nm에서 UV 검출되는 메탄올 시스템)을 사용하여 C-18 칼럼 상에서 HPLC법으로 측정하였다. 결과는 도 9에 나타낸다.

제1 용량의 약물은 속방, 이어서 3 시간 지연, 이후 0차 방출 프로필을 보인다. 플라시보 층이 두꺼울수록, 지연이 길어진다.

따라서, 약물 전달 장치는 본래의 고농도 약물 방출 및 이후 제어된 약물 방출 사이의 시간 간격을 양호하게 제어하는 것으로 보인다.

실시예 7: 메틸페니데이트의 사람 PK 시험

물질 및 방법 실시예 5에 기술된 정제를 본 약물동태 연구에 사용하였다.

프로토콜 개요

프로토콜 제목 : 건강한 남성 지원자에 대해 행한 메틸페니데이트 HCl(36 mg)의 1회 투약 약물동태 연구

도입 :

Concerta(등록상표)(Alza Pharmaceuticals)는 어린이의 집중력 부족/활동항진 장애(AD/HD)를 치료하기 위한 Ritalin(등록상표)사의 1일 1회 정제 제제(메틸페니데이트 HCl)이다. 3∼7%의 학령 아동에 가장 많은 어린이에게서 가장 통상적으로 진단되는 행동 장애인 AD/HD는 일반적으로 심리사회학적 치료법으로 뿐만 아니라 약리학적으로도 치료된다. 처방되는 AD/HD 약 중에는 보조약으로서 신경 이완제, 진정제 및 안정제 뿐만 아니라 각성제[예를 들어, 메틸페니데이트 HCl, 덱스트로암페타민 (Dexedrine(등록상표)) 및 암페타민 염(Adderall(등록상표))] 및 삼환식 항우울제가 있다.

그러나, 메틸페니데이트 HCl이 단연 가장 보편적으로 처방되는 약으로서, 약 70∼90%의 AD/HD 환자가 긍정적인 반응을 보이고 있는 것으로 보고되고 있다. 암페타민으로부터 합성적으로 유도되고 1970년대 중반 이래 AD/HD 치료용으로 시판되는 온건한 중앙 신경계 자극제인 메틸페니데이트 HCl은 충동 및 활동 항진을 감소시키고, 집중력을 높이며 몇몇 아동에서는 공격성을 감소시키는 것으로 관찰되었다. 메틸페닐데이트 사용후, 실험적 인지 규모로 교실에서 측정한 학업 성취도, 교사 평가, 부모-자녀 상호관계 및 교우 관계에서 임상적인 개선이 입증되었다.

Concerta(등록상표)의 시판 전, 2000년 가을 메틸페니데이트 HCl을 하루 2-3회 5, 10 또는 20 mg의 속방 정제로서 국소적으로 투여하였다. 속방(IR) 메틸페니데이트 HCl은 흡수되어 빠르게 대사되고(어린이에서 피크에 이르는 시간은 1.9 시간, 0.3∼4.4 시간), 매우 빠르고 광범위하게 분비되며(어린이에서 약물의 67%, 성인에서 80%) 경구 투여후 1∼4 시간 유효하고 약물동태 반감 시간은 2∼3 시간이다. 메틸페니데이트의 비교적 짧은 반감으로 인하여, 방과후 숙제 시간 및 취침 시간까지 포함하여 수업일을 통해 어린이의 적절한 치료를 커버할 수 있도록 하루 복수회 투약이 필요하였다.

결과적으로, 메틸페니데이트의 사용에는 여러가지 제약이 있었다. 등교일의 낮에 투약할 필요가 있는 학업에 부정적인 영향을 주었다. 학생에게 각성제를 투여하는 것을 금지하는 학교에서는 AD/HD 아동이 스스로 점심 시간의 약을 복용할 책임을 지므로 결과적으로 치료가 효과적이지 않게 된다. 이와는 다르게, 보건 교사가 약 투여를 담당하고 있는 학교에서는 낮에 양호실에 가는 부담으로 AD/HD 어린이들이 떨어져서 친구들 사이에서 어울리지 못할 뿐만 아니라 DEA-조절된 물질을 취급하는 책임을 학교에 지우게 된다.

따라서, 급격한 분출 방출후 약 8 시간까지 메틸페니데이트의 투약이 증가됨으로써 임상적으로 유효하고, Concerta(등록상표)에서 관찰되는 바와 같이 메틸페니데이트 정제의 3회 속방의 매일 투약을 모의한 1일 1회 투약 메틸페니데이트 제제를 이용할 수 있다면 AD/HD 환자 및 이들의 헬스-케어 담당자에 실질적인 이득을 줄 것이 명백하다.

연구 배경

이스라엘 예루살렘에 소재하는 Teva R & D Initiative Group은 최근 "CARP"-Controlled Area Release Plug로 불리는 독점 정제 제제를 사용하여 일반 버전의 Concerta(등록상표)정제를 개발하였다. 일반 버전에서, 36 mg의 메틸페니데이트 HCl은 소정의 기하학적 공간을 통한 다활성 약물/매트릭스 층의 침식을 통하여 12∼18 시간에 걸쳐 방출된다. R & D Initiative 제제에 대한 시험관내 시험은 약물의 20%가 1∼2 시간 이내에 오버코트로부터 즉시 방출된 다음 60∼70%가 8∼10 시간에 걸쳐 방출되고 최종적으로 12∼16 시간까지 10∼20%가 방출됨을 나타낸다.

이것은, Alza의 Oros(등록상표)삼투압 압력 시스템을 사용하여 메틸페니데이트 HCl을 제어된 속도로 전달한, Concerta(등록상표)가 보인 방출 프로필과 매우 밀접한 관련이 있다. 현행 Concerta(등록상표)제제(36 mg)에 대한 시험관내 약물 방출은 실질적으로 2상 증가적 프로필인데, 약 1∼2 시간에 처음 최대 농도가 나타나고 다음 몇 시간에 걸쳐 점차로 증가한다. 최고 혈장 농도는 약 6∼8 시간에 얻어지고 이후 혈장 농도가 점차로 감소한다. 속방형 메틸페니데이트를 1일 3회 투약하는 것에 비한 Concerta(등록상표)의 상대적인 생체 이용율을 보건대, 전체적인 결과는 처음 투약 후 12∼14 시간에 걸쳐 메틸페니데이트가 임상적으로 유효한 혈장 농도로 방출되나, IR 투약에 비하여 최고 및 최저 농도 간의 변동이 거의 없다.

이론적 연구:

1일 1회 일반 버전 메틸페니데이트 HCl에 대하여 관찰되는 시험관내 방출 프로필을 생체내 시스템에서 재생시킬 수 있는가를 평가하기 위하여 시험적인 약물동태적 연구를 행한다.

평가할 약물동태적 데이타는 일반 1일 1회 메틸페니데이트 HCl 제제를 단회 투약한 후의 C_max, T_max및 AUC(혈장 농도 대 시간 곡선 아래의 면적)를 포함한다. 이러한 분석은 메틸페니데이트(라세미 버전) 및 그 주요 대사물인 리타닐산(PPA, 피페리딘 아세트산)의 수준을 평가한다.

앞에서 한 Concerta(등록상표)의 음식 효과 연구는 음식이 약물 흡수를 방해하지 않으므로 Concerta(등록상표)를 포만 또는 공복 상태에서 투여할 수 있음을 나타낸다. 따라서, 1일 1회 메틸페니데이트 HCl 일반 버전의 음식 효과 또한 평가한다.

객관적 연구:

이 연구의 목적은 단일 용량을 투여한 후의 건강한 성인 남성 지원자에서 일반 메틸페니데이트 HCl 1일-1회 정제(36 mg; Teva R&D Initiative의 약물동태를 측정하는 것이다. 공복 상태 및 포만 상태 둘다에서 약물동태적 프로필(C_max, T_max, AUC)을 평가한다.

연구 계획:

12 명의 건강한 성인 지원자들에서 단일 중심 2 기간의 약물동태학적 연구를 한다. 제1 기간은 공복 상태에서 수행하는 반면 제2 기간은 공복 상태에서 수행할 것이다.

연구 기간:

2 치료 기간은 그 사이의 최소 1 주의 워시-아웃 기간에 의하여 분리된다. 각 치료 기간은 다음으로 구성될 것이다:

I. 연구 투약 전에 저녁부터 하루 밤 입원;

II. 투약 후 12 시간 동안 시간마다 혈액 채취; 및

III. 다음날 아침 병원으로 돌아가 최종 24 시간 시료 채취

대상:

18∼40 세의 12 명의 건강한 비흡연 남성 지원자. 대상은 현재 의학적으로 문제가 없는 양호한 건강 상태에 있어야 한다. 대상은 전체 연구 기간 동안 임의의 다른 약을 복용해서는 안된다.

투약 방침:

모든 대상은 2기의 시험 치료 기간을 받을 것인데, 각 치료 기간은 1 주간의 워시-아웃 단계에 의하여 분리될 것이다. 제1기에는 공복 상태, 즉 오전에 위가 빈 상태에서 시험 제품을 투여하고, 10 시간 이상의 심야 공복 상태가 이어질 것이다.

이후 제2기에 포만 상태, 즉 표준적인 고지방 아침식사 30분 후에 시험 제품을 투여하고, 10 시간 이상의 심야 공복 상태가 이어질 것이다. 양 기간에, 치료약은 1 컵(240 ml)의 물과 함께 투여될 것이다.

시료 수집 및 연구 평가:

각 치료 기간에, 약물동태학 분석을 위한 혈액은 정맥내 캐뉼러를 통하여 수거할 것이다. 전체 혈액(7 ml)은 투약전 0 시간에서, 이어서 투약후 15, 30, 60 및 90분, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 17, 20 및 24 시간에 K-EDTA를 함유하는 표지된 용기에 수거할 것이다. 혈액은 메틸페니데이트 분해를 방지하기 위하여 4℃에서 수거할 것이다. 수거 직후, 시료를 10 분간 1500xg에서 원심분리할 것이고 혈장을 분리하여 2 분취량으로 나누어 폴리프로필렌 바이알에 따로따로 넣어 연구소에 동결(-20℃)시켜 저장할 것이다. 분석을 위해 1 세트 이상의 표지된 분취량을 연구소에서 캐나다 퀘벡주 Anapharm Inc. 소재의 분석 실험실로 옮길 것이다. 시료를 충분한 드라이 아이스로 포장하여 시료가 72 시간 이상 동결된 있게 할 것이다. 남은 분취량 세트는 스폰서로부터의 추가 통보가 있을 때까지 임상적 용이성에서 동결기에 둘 것이다.

수거한 시료는 메틸페니데이트 HCl(라세미 화합물) 및 이의 주요 대사물인 리타닐산(PPA)의 농도를 측정하기 위하여, 혈장에서 고성능 액체 크로마토그래피 질량 분광분석(LC/MS/MS) 방법을 사용하여 Anapharm Inc.에서 분석할 것이다. 메틸페니데이트 및 그 대사물의 검출 하한(LLD)은 분석 실험실에서 측정될 것이다.

크로마토그래피 데이터는 Anapharm 에서 처리될 것이다. 시료 분석의 결과는 정제 형태로 Anapharm 이 제공할 것이다. 각 회기에서, 각 대상에 대하여 C_max(최대 농도) 및 T_max(최대 농도 시간)은 농도 대 시간 곡선을 조사하여 측정될 것이다. 치료 그룹 내의 모든 대상에 대하여 C_max 및 T_max에 대하여 얻은 값의 평균을 구하고 평균 C_max(최대 농도) 및 T_max를 산출하였다. 마찬가지로, 각 회기의 각 대상에 대한 AUC 값을 평가하고 비교를 위하여 치료 부분(포만 대 공복) 당 평균 AUC 값을 산출할 것이다.

연구 자체는 서로 아는 상태, 즉 대상 및 조사자 둘다 대상이 어떤 치료를 받고 있는지를 인식하고 있을 것이나, 분석을 행하는 Anapharm Inc.의 분석자는 모르도록 수거한 혈액 시료를 암호화할 것이다. 연구 분석에 편견은 개입되지 않을 것이다.

안전 평가:

대상 적격을 확인하기 위한 선별에서 일상적인 생화학적 분석, 혈액학적 분석 및 소변 분석을 하고, 다시 최종 처리 기간 후의 연구 종결시에 연구 치료 결과로서 변화가 없음을 확인할 것이다. 선별시 및 연구 종결시에 바이탈 사인 및 간단한 물리적 실험을 수행할 것이고, 또 각 투약시 전에 바이탈 사인을 체크할 것이다. 연구전 선별 평가는 또 1회 HIV 선별, 헤파티티스 B, C 선별 및 약물 남용 선별(각 연구 회기 전에 반복)을 포함할 것이다. 상기한 물리적 실험 및 선별 실험 시험에 기초하여 적격으로 결정된 모든 대상은 연구 전에 심전도 검사를 받을 것이다.

연구 동안, 대상은 치료 기간 중 일어날 수 있는 임의의 부작용에 대하여 임상의가 관찰할 것이다. 만성적인 메틸페니데이트 투약과 관련된 1차 부작용은 신경증, 불면증 및 식욕 부진이다. 참조 제품인 Concerta(등록상표)의 약물동태학적 연구에서, 두통, 구토, 현기증 및 졸음이 보고되는 부작용이었다. 기술한 모든 부작용은 보고 및 기록될 것이다.

연구 예상 :

포만 또는 공복 상태에 투약한 후 1일 1회 약물동태학적 프로필(T_max, C_max 및 AUC)은 Concerta(등록상표)에 대한 문헌 데이터와 비슷하며 현저한 음식 효과는 없을 것이다.

결과:

시험에 대한 약물동태학적 결과는 표 17에 요약한다. 모든 지원자에 대한 포만 및 공복 상태에서의 메틸페니데이트의 평균 농도의 그래프는 도 10a 및 b에 주어져 있다. 결과를 Concerta(등록상표)에 대한 문헌의 결과와 비교한 것은 표 18에 주어져 있다.

* Modi NB 등. 음식이 건강한 대상에서 메틸페니데이트 HCl 삼투압 조절 방출의 약물동태에 미치는 영향. Biopharmaceutics and Drug Disposition,(2000), 21, 23-31

이 시험의 결과는 양 및 속도 면에서 메틸페니데이트의 혈장으로의 방출은 Concerta(등록상표)의 그것과 유사함을 나타낸다. 무한대로 외삽한 농도 시간 곡선 아래의 면적(AUC_inf)으로 표시되는 각 지원자에서 발견되는 메틸페니데이트의 총량은 공복 대상에 대하여 47∼147 h*ng/g이고 포만 대상에 대하여 70∼172 h*ng/g이며, 평균은 각각 88 및 103 h*ng/g이다. 혈장에서 발견되는 최대 농도는 공복 대상에 대하여 3.2∼16.8 ng/g이고 포만 대상에 대하여 8.1∼21.0 ng/g이며, 평균은 각각 9.0 및 13.6 ng/g이다.최대 농도 시간은 공복 상태에서는 4∼8 시간(10∼12 대 상은 6 시간에서 T_max를 가짐)이고, 포만 대상에서는 2∼10 시간이다. 평균 T_max는 공복 대상에 대하여는 6.0이고 포만 대상에 대하여는 5.9이다. 제거 반감기는 공복 대상에 대하여는 3.2∼8.4이고 포만 대상에서는 2.7∼5.7이며, 평균은 각각 5.6 및 3.7 시간이다. 이들 값을 Concerta(등록상표)의 문헌 값과 비교한 것은 생물학적 등가성을 보이지 않으며 선구적 시험에서 고무적인 것이다.

결론

결과는 조절 방출되는 메틸페니데이트의 생체 프로필이 성공적임을 나타낸다. 설계하여 시험관내에서 관찰된 바와 같이, 도 10(a) 및 (b)에 도시된 생체내 프로필은 약물의 초기 고농도 방출, 지연후, 혈장에 증가적 프로필을 주는 장시간 방출의 하나이다. 이것은 복잡한 약물 전달 프로필에 대하여는 이러한 약물 전달 장치가 무용함을 확인시켜 준다.

Claims

약물을 포함하는 코어;

팽윤성 물질을 포함하고 상기 코어에 내포된 원통형 플러그; 및

상기 코어를 적어도 부분적으로 둘러싸고, 또 상기 원통형 플러그를 피복하며, 상기 약물에 대하여 불투과성인 코팅으로, 상기 원통형 플러그는 팽윤시에 상기 코팅을 타공하여 오리피스(orifice)를 형성하도록 설계된 코팅

을 포함하는 약물 전달 장치.
제1항에 있어서, 원통형 플러그가 중공(hollow)인 약물 전달 장치.
제1항에 있어서, 원통형 플러그가 고체(solid)인 약물 전달 장치.
제2항에 있어서, 중공 원통형 플러그의 외경이 5 mm ∼ 9 mm 인 약물 전달 장치.
제2항에 있어서, 중공 원통형 플러그의 내경이 1 mm ∼ 6 mm 인 약물 전달 장치.
제4항에 있어서, 중공 원통형 플러그의 외경이 7 mm 인 약물 전달 장치.
제5항에 있어서, 중공 원통형 플러그의 내경이 2 mm ∼ 3 mm 인 약물 전달 장치.
삭제
제1항에 있어서, 코어가 유체와 접촉시 용해되거나 침식되는 물질을 포함하는 약물 전달 장치.
제1항에 있어서, 코어가 수크로즈, 폴리에틸렌 글리콜 8000, 미세정질 셀룰로즈 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약물 전달 장치.
제1항에 있어서, 팽윤성 물질이 히드로겔인 약물 전달 장치.
제11항에 있어서, 히드로겔이 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 약물 전달 장치.
제1항에 있어서, 원통형 플러그가 붕해제를 더 포함하는 약물 전달 장치.
제13항에 있어서, 붕해제가 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 초붕해제인 약물 전달 장치.
제1항에 있어서, 약물에 대하여 불투과성인 코팅이 에틸셀룰로즈를 포함하는 약물 전달 장치.
제1항에 있어서, 불투과성 코팅 상에 약물 코팅을 포함하는 약물 전달 장치.
제16항에 있어서, 약물 코팅이, 코팅내의 약물을 즉각 방출시킬 수 있도록 신속히 용해되는 것인 약물 전달 장치.
제16항에 있어서, 약물 코팅이, 침식되어 코팅내 약물을 서서히 방출시키는 것인 약물 전달 장치.
제17항에 있어서, 약물 코팅이 위에서 용해되는 물질을 포함하는 약물 전달 장치.
제18항에 있어서, 약물 코팅이 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약물 전달 장치.
제1항에 있어서, 상기 원통형 플러그는 상기 코팅을 타공 한 후에 그 원래 형태를 유지함으로써 0차 약물 방출 프로필을 갖는 약물 전달 장치.
제16항에 있어서, 약물 전달 장치는 불투과성 코팅 상에 약물 코팅을 포함하거나 또는 일정 시간이 경과 한 후 상기 원통형 플러그가 상기 코어 밖으로 이탈함으로써 2상 약물 방출 프로필을 갖는 약물 전달 장치.
제1항에 있어서, 상기 원통형 플러그는 상기 코팅을 타공 한 후에 침식 또는 용해되어 오리피스의 크기를 증가시킴으로써 증가적 약물 방출 프로필을 갖는 약물 전달 장치.
제1항에 있어서, 상기 원통형 플러그는 상기 코팅을 타공 한 후에 팽윤되어 오리피스의 크기를 감소시킴으로써 감소적 약물 방출 프로필을 갖는 약물 전달 장치.
제22항에 있어서, 상기 원통형 플러그가 상기 코어 밖으로 이탈하기 전에는 그 원래 형태를 유지하여 0차 약물 방출 프로필의 제1 상을 가지며, 또 제2 상에서 상기 원통형 플러그가 상기 코어 밖으로 이탈한 후에는 약물이 0차 방출 속도보다 빠른 속도로 방출되는 약물 전달 장치.
제22항에 있어서, 상기 원통형 플러그는 서방성을 특징으로 하는 제1 상을 제공하도록 배열되고, 또 상기 원통형 플러그가 이탈한 후에 제2 상은 속방성을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
제22항에 있어서, 불투과성 코팅 상의 약물 코팅은 약물의 즉각적인 방출을 제공하는 제1 상을 구비하고, 또 팽윤된 원통형 플러그에 의한 코팅의 타공으로 약물의 지연 방출을 제공하는 제2 상을 구비하는 약물 전달 장치.
제1항에 있어서, 약물이 아세트아미노펜, 옥시부티닌, 메틸페니데이트, 티자니딘 및 코팍손으로 이루어지는 군에서 선택되는 약물 전달 장치.
제1항에 있어서, 원통형 플러그가 2-층 정제인 약물 전달 장치.
제29항에 있어서, 불투과성 코팅 상에 약물 코팅을 더 포함하는 약물 전달 장치.
제30항에 있어서, 2-층 정제의 층들 중 적어도 하나가 코어 내 약물과 동일하거나 상이할 수 있는 약물을 함유하는 약물 전달 장치.
제31항에 있어서, 불투과성 층상의 약물 코팅은 팽윤성 원통형 플러그에 의한 불투과성 코팅의 타공 전에 용해되고, 또 상기 원통형 플러그는 3상 약물 방출 프로필을 갖도록 배열된 약물 전달 장치.
제32항에 있어서, 제1 상은 약물의 즉각적인 방출을 제공하고, 제2 및 제3 상은 약물의 지연 방출을 제공하는 약물 전달 장치.
제31항에 있어서, 약물 코팅이 약물의 즉각적인 방출을 제공하는 약물 전달 장치.
제29항에 있어서, 층들 중 하나가 불투과성 코팅을 파열시킬 수 있는 플라시보(placebo) 층이고 다른 층이 약물을 함유하는 약물 전달 장치.
제35항에 있어서, 코어, 2-층 정제 및 약물 코팅내 약물이 메틸페니데이트인 약물 전달 장치.
제36항에 있어서, 원통형 플러그는 불투과성 코팅의 타공 후에 그 원래 형태를 유지함으로써 상기 코어 내 약물이 장시간 0차 방출식으로 방출되는 약물 전달 장치.
제1항에 있어서, 코어가 2-층 정제인 약물 전달 장치.
제27항에 있어서, 코어내 약물 및 약물 코팅내 약물이 티자니딘인 약물 전달 장치.
약물을 포함하는 코어를 제조하는 단계;

코어에 팽윤성 물질을 포함하는 원통형 플러그를 내포시키는 단계; 및

상기 약물에 대하여 불투과성인 코팅으로 상기 코어 및 원통형 플러그를 적어도 부분적으로 피복하고, 상기 원통형 플러그는 팽윤시에 상기 코팅에 타공함으로써 코팅 내에 오리피스(orifice)를 형성하는 단계

를 포함하는 약물 전달 장치의 제조 방법.
제40항에 있어서, 코어 및 원통형 플러그를 함께 압착시키는 방법.
제40항에 있어서, 압착 코트 타정기 상에서 압착시키는 방법.
제42항에 있어서, 코어를 분말 또는 과립의 혼합물로서 압착 코트 타정기에 공급하는 방법.
제40항에 있어서, 원통형 플러그가 중공(hollow)인 방법.
제40항에 있어서, 원통형 플러그가 고체(solid)인 방법.