EA005537B1

EA005537B1 - Система доставки лекарственного вещества по нулевому порядку, нулевому порядку - двухстадийной, возрастающей или убывающей доставки препарата

Info

Publication number: EA005537B1
Application number: EA200400087A
Authority: EA
Inventors: Моше Флашнер-Барак; Е. Ицхак Лернер; Веред Розенбергер
Original assignee: Тева Фармасьютикал Индастриес Лтд.
Priority date: 2001-07-10
Filing date: 2002-07-10
Publication date: 2005-04-28
Also published as: AU2002320360B2; EP1414416A4; WO2003005951A2; EA200400087A1; HUP0401079A3; KR20040027874A; HUP0401079A2; JP4426286B2; KR100892333B1; IL159715A0; JP2005502625A; EP1414416A2; CA2448558A1; US20030143257A1; US7195778B2; WO2003005951A3; MXPA04000209A

Abstract

Данное изобретение относится к устройству доставки лекарственного вещества для его контролированного выделения, включающему ядро, которое имеет цилиндрическую пробку, вставленную в это ядро, и оболочку, которая, по меньшей мере, частично окружает ядро. Ядро содержит лекарственное вещество и наполнители. Оболочка, окружающая ядро, по существу, непроницаема для лекарственного вещества. Цилиндрическая пробка, которая вставляется в ядро, может быть пустотелой или сплошной. Устройство доставки лекарственного вещества обеспечивает профили выделения лекарственного вещества по нулевому порядку, а также более сложные профили. Изобретение также относится к способу получения устройства доставки лекарственного вещества.

Description

Перекрестная ссылка к родственной заявке

Данная заявка испрашивает приоритет по первой заявке Νο.60/303809, поданной в США 10 июля 2001 г., которая приведена в данном описании в качестве ссылки.

Область изобретения

Данное изобретение относится к устройству доставки лекарственного вещества для его перорального приема. Устройство доставки лекарственного вещества обеспечивает его контролированное выделение.

Предпосылки изобретения

В области систем доставки лекарственного вещества контролированного выделения имели место некоторые аксиомы, на которых основывались многие разработки. Одна такая аксиома состоит в том, что «чем ровнее, тем лучше», т.е. чем более пологая кривая доставки в зависимости от времени, тем лучше будет система. Поэтому желательно рассматривать системы доставки, которые дают, по существу, профиль выделения по нулевому порядку. В системах доставки лекарственного вещества с профилем выделения по нулевому порядку количество выделенного лекарственного вещества не зависит от его количества, оставшегося внутри системы доставки, и остается постоянным в пределах всего профиля доставки.

Специальная приспособленность доставки лекарственного вещества требованиям терапии является другой аксиомой усовершенствования доставки. Можно представить себе терапии, которые требуют внезапного выброса лекарственного вещества после нескольких часов неизменной доставки, или изменения скорости доставки лекарственного вещества после нескольких часов. Система доставки в виде таблетки с набухающим гидрогелем или система доставки в виде распадающейся таблетки осуществляют доставку лекарственного вещества, которая уменьшается во времени. В разрушающейся системе поверхность, которая обеспечивает доставку лекарственного вещества, сокращается во времени, поэтому скорость пропорционально снижается. Если лекарственное вещество доставляется путем диффузии через неразрушающийся гидрогель, скорость снижается, поскольку снижение количества лекарственного вещества изменяет влияние химического градиента. Данные системы не дают возможности для тщательного обеспечения специально заданных скоростей выделения лекарственного вещества.

Доставка по нулевому порядку была достигнута с помощью осмотических насосов «Огоз», как указывается во многих патентах, которыми владеет компания Αίζα (например, патент США № 3995631 от Ηφιιοίιί. Т. е1. а1., и патент США № 3977404 от Тйееитез, Е.). Система «Огоз» основывается на осмотическом давлении, выталкивающем лекарственное вещество через почти микроскопическое отверстие. Профиль нулевого порядка достигается за счет постоянного малого поперечного сечения отверстия, которое является этапом, определяющим скорость выделения лекарственного вещества. Сама система «Огоз» испытывалась на различных продуктах, но она имеет ограничения. Она наиболее пригодна для растворимых лекарственных веществ, с нерастворимыми же лекарственными веществами имеет ограниченное применение. Технология производства отчасти осложняется необходимостью выполнения лазером отверстия в полупроницаемом покрытии (оболочке). Выделение лекарственного вещества через почти микроскопическое отверстие может также привести к некоторым недостаткам. Засорение отверстия может ограничить выделение лекарственного вещества, а утечка концентрированного раствора лекарственного вещества из системы доставки в кишечную полость может вызвать поражение кишечной стенки (см. Ьа1б1ег, Р., Мазйи, 8.С.; и СШоте, В.\У.Ра11ю1 Вез Ргас1 1985 180 (1) 74-76). Задержки начала выделения лекарственного вещества могут достигаться с помощью покрытия системы оболочкой (как, например энтеросолюбильным покрытием таблетки), но малое отверстие может засориться покрытием (оболочкой) и дать ошибочные результаты при открытии, если вообще откроется. Система «Огоз» наилучшим образом подходит для профиля простой доставки по нулевому порядку. Усложненные схемы могут достигаться с «Огоз», как например описано в патенте США № 5156850 от ^оид, Р.8. е1 а1. и в РСТ \УО 9823263 от Нате1, Ь.С. е1 а1., с сопутствующим усложнением производства и системы и без устранения недостатков почти микроскопического отверстия.

Профили доставки по нулевому порядку были достигнуты искусным манипулированием геометрической поверхностью доставки лекарственного вещества, как воплощено в системах доставки «Сеотайтх», (патент США № 4839177 от Со1отЬо, Р. е1. а1. и № 5422123 от СоШе, и ей а1.). Данные системы достигают профиля нулевого порядка путем помещения слоя доставки лекарственного вещества между двумя слоями, которые являются непроницаемыми. Разрушается только слой доставки лекарственного вещества, а поперечное сечение разрушающегося слоя является неизменным. Здесь также имеются некоторые недостатки. Производство системы требует специального оборудования для получения двух- и трехслойных таблеток. Система не пригодна для изменения скорости доставки во время выделения. Количество лекарственного вещества, имеющегося в таблетке, отчасти ограничивается, поскольку только один из слоев используют для доставки этого лекарственного вещества. Профиль нулевого порядка не может завершаться 100% выделением лекарственного вещества вследствие распада таблетки, как только большая часть центрального слоя разрушена.

Поэтому все еще существует потребность создания улучшенной системы доставки лекарственного вещества по нулевому порядку, которую легко производить, легко контролировать, и которая позволяет

- 1 005537 осуществить изменения скорости доставки лекарственного вещества в заранее определенное время в профиле выделения.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 изображено устройство доставки лекарственного вещества в соответствии с данным изобретением, вид сбоку.

На фиг. 2 - устройство доставки лекарственного вещества в соответствии с данным изобретением, вид сбоку, в нем цилиндрическая пробка выбрасывается через непроницаемое покрытие.

На фиг. 3 изображено устройство доставки лекарственного вещества в соответствии с данным изобретением, вид сбоку, в нем образована пустота в ядре лекарственного вещества.

На фиг. 4 представлен профиль выделения ацетаминофена ίη νίίτο из устройства доставки лекарственного вещества, полученного согласно примеру 1.

На фиг. 5 представлен профиль выделения ацетаминофена ίη νίίτο из устройства доставки лекарственного вещества, полученного согласно примеру 2.

На фиг. 6 представлен профиль выделения ацетаминофена ίη νίίτο из устройства доставки лекарственного вещества, полученного согласно примеру 3.

На фиг. 7 представлен профиль выделения оксибутининхлорида ίη νίίτο из устройства доставки лекарственного вещества, полученного согласно примеру 4.

На фиг. 8 показано сравнение профиля выделения метилфенидата ίη νίίτο из устройства доставки лекарственного вещества, полученного согласно примеру 5, с таковым для коммерческого продукта Сопсе14а®.

На фиг. 9 показан профиль выделения тизанидина ίη νίίτο из устройства доставки лекарственного вещества, полученного согласно примеру 6.

На фиг. 10(а) и 10(б) показаны средние концентрации метилфенидата в плазме после одного перорального приема таблетки метилфенидата дозой 36 мг (САКР; Тега Κ&Ό; ТеД) у 12 здоровых кавказских мужчин-добровольцев в условиях приема пищи и при голодании.

Предмет и сущность изобретения

Изобретение относится к устройству доставки лекарственного вещества, включающему ядро, которое имеет цилиндрическую пробку, вставленную внутрь его, и оболочку, которая, по меньшей мере частично, окружает ядро. Ядро содержит лекарственное вещество и наполнители. Оболочка, окружающая ядро, по существу, непроницаема для лекарственного вещества. Цилиндрическая пробка, которая вставляется в ядро, может быть пустотелой или цельной, т.е. сплошной.

Цилиндрическая пробка увеличивается в объеме при абсорбции небольшого количества воды, которая проникает в оболочку, проделывая отверстие в непроницаемом покрытии. Отверстие, которое образуется, имеет размер, равный диаметру сплошной цилиндрической пробки или внутреннему диаметру пустотелой цилиндрической пробки. Таким образом, отверстие является макроскопическим отверстием. Отверстие в оболочке заполнено или сплошной цилиндрической пробкой или пустотелой цилиндрической пробкой. В случае сплошной цилиндрической пробки вода проникает в эту цилиндрическую пробку, и лекарственное вещество выделяется из нее. Таким образом, выделение лекарственного вещества является очень медленным до момента, когда цилиндрическая пробка выпадает из устройства доставки, как будет описано ниже. В случае пустотелой цилиндрической пробки выделение лекарственного вещества осуществляется при поступлении воды через макроскопическое отверстие в ядро, вызывая растворение или разрушение лекарственного вещества и выход раствора или суспензии лекарственного вещества через то же самое отверстие.

Считается, что растворение или разрушение лекарственного вещества является этапом, определяющим скорость выделения лекарственного вещества, которая является постоянной вследствие постоянного поперечного сечения отверстия, образованного в оболочке. Таким образом, выделение лекарственного вещества происходит при постоянной скорости, т.е. является выделением по нулевому порядку. Свойства веществ, из которых изготавливают цилиндрическую пробку, а именно каково его аксиальное набухание, а также геометрия цилиндрической пробки, определяют размер макроскопического отверстия и, следовательно, скорость выделения лекарственного вещества по нулевому порядку. Изменения в скорости растворения или разрушения ядра лекарственного вещества могут также оказывать влияние на скорость выделения лекарственного вещества. Таким образом, если это нужно, можно также получить профили выделения не по нулевому порядку.

Профили выделения не по нулевому порядку легко достижимы в устройстве доставки лекарственного вещества, описанном в настоящем изобретении. Задержки выделения можно получить при покрытии устройства доставки лекарственного вещества внешним энтеросолюбильным покрытием. Энтеросолюбильное покрытие применяется поверх непроницаемой оболочки в виде гладкой поверхности. Задержки выделения можно также получить при изменении толщины непроницаемого слоя. Более толстая оболочка будет задерживать набухание цилиндрической пробки, тем самым задерживая выделение лекарственного вещества. Размер цилиндрической пробки и природа наполнителей, применяемых для образования цилиндрической пробки, определяют скорость доставки лекарственного вещества из устройства доставки лекарственного вещества и обеспечивает убывающий профиль, возрастающий профиль

- 2 005537 или профиль выделения лекарственного вещества по нулевому порядку. Например, в случае, когда цилиндрическая пробка выбрасывается через оболочку, если эта цилиндрическая пробка продолжает набухать, тем самым, делая диаметр пустотелой цилиндрической пробки меньшим во времени, то будет иметь место профиль убывающего выделения. Если после того, как цилиндрическая пробка выбрасывается через оболочку, она разрушается или растворяется, тем самым, делая диаметр отверстия большим во времени, то будет иметь место возрастающий профиль выделения. И если после того, как цилиндрическая пробка выбрасывается через оболочку, ее целостность сохраняется, то будет наблюдаться профиль выделения по нулевому порядку.

Резкие изменения в скорости выделения лекарственного вещества после заранее определенного времени могут привести к тому, что цилиндрическая пробка выпадет из ядра после определенного периода. После этого отверстие выделения лекарственного вещества будет значительно расти, приводя к более быстрому выделению этого лекарственного вещества или выделению в виде выброса, прибавленного к профилю длительного выделения лекарственного вещества по нулевому порядку. Например, если наружный диаметр пустотелой цилиндрической пробки составляет 6 мм, а внутренний диаметр - 3 мм, тогда при выпадении пробки из системы площадь поперечного сечения вырастет в четыре раза. Можно также задержать выделение лекарственного вещества при использовании сплошной цилиндрической пробки. В этом случае выделение лекарственного вещества будет очень медленным или почти нулевым до тех пор, пока сплошная цилиндрическая пробка не выпадет из устройства доставки.

Устройство доставки лекарственного вещества можно изготовить при формировании ядра, включающего лекарственное вещество и наполнители, и вставленной в ядро цилиндрической пробки (фиг. 1). Ядро затем, по меньшей мере частично, покрывают мембраной, которая, по существу, непроницаема для лекарственного вещества. Данная мембрана служит для предотвращения какого-либо значительного выделения лекарственного вещества с поверхности устройства доставки этого лекарственного вещества. Малые количества воды делают мембрану проницаемой, вызывая набухание цилиндрической пробки и разрыв поверхности мембраны. Результатом является частично закупоренное отверстие определенной геометрии (фиг. 2). Данное отверстие не является микроскопическим отверстием, как в системах осмотического насоса. Оно представляет собой макроскопическое отверстие и его диаметр определяется внутренним диаметром пустотелой цилиндрической пробки или диаметром сплошной цилиндрической пробки. Вода поступает через отверстие и вымывает лекарственное вещество из ядра или разрушает ядро вместе с лекарственным веществом. Лекарственное вещество вытекает из системы через канал, оставленный в цилиндрической пробке. Поскольку доставка лекарственного вещества увеличивается, в ядре может образоваться пустота. Данная пустота будет заполняться объемом лекарственного вещества. Однако скорость выделения лекарственного вещества все еще определяется отверстием (фиг. 3).

Подробное описание изобретения

Изобретение относится к устройству доставки лекарственного вещества для его контролированного выделения, включающему ядро лекарственного вещества и цилиндрическую пробку, вставленную в ядро. Ядро, по крайней мере, частично покрыто оболочкой, которая, по существу, непроницаема для лекарственного вещества. Непроницаемая оболочка может покрываться оболочкой лекарственного вещества.

Ядро может быть стандартным фармацевтическим неувеличивающимся в объеме ядром, предназначенным для растворения или разрушения со скоростью, которая желательна для рассматриваемого лечения. Для образования ядра могут быть использованы стандартные фармацевтические наполнители, такие как: наполнители, связующие вещества, разбавители, дезинтегранты, смазывающие вещества и увлажняющие агенты. Пригодные наполнители включают, но не ограничиваются, Ыи1аЬ™ (сахарозу), полиэтиленгликоли (ро1уе(йу1епе д1усо1, РЕО), микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, натрий лаурилсульфат, поливинилпирролидон и их смеси. Одна из предпочтительных композиций ядра включает: 53,9 вес.% Ыи1аЬ™, 29 вес.% РЕО 8000, 15 вес.% Ау1се1 рН102™ (микрокристаллическая целлюлоза), 1,1 вес.% ацетаминофена и 1 вес.% стеарата магния. Диаметр ядра предпочтительно варьируется в пределах от 7 до 15 мм, причем наиболее предпочтительно от 9 мм до 11 мм. Содержание лекарственного вещества в ядре может быть от 0,1 до 99 вес.% от веса ядра, а устройство доставки лекарственного вещества может использоваться для доставки практически любого лекарственного вещества, для которого требуется пероральное введение. Предпочтительные лекарственные вещества включают ацетаминофен, метилфенидат, оксибутинин, тизанидин и копаксон.

Цилиндрическая пробка, которая предпочтительно вставляется в поверхность ядра, может быть сплошной или пустотелой. Если цилиндрическая пробка является пустотелой, ее наружный диаметр предпочтительно изменяется в пределах от 5 до 9 мм, причем более предпочтительно 7 мм. Внутренний диаметр изменяется в пределах от 1 до 6 мм, причем наиболее предпочтительно от 2 мм до 3 мм при наружном диаметре 7 мм. Цилиндрическая пробка может включать вещество, которое дополнительно набухает после первоначального набухания, или вещество, которое разрушается или растворяется при контакте с жидкостью после первоначального набухания. Цилиндрическая пробка может быть выполнена в форме двухслойной таблетки. Один из слоев может быть слоем плацебо, а другой слой может быть слоем лекарственного вещества. Или же, оба слоя могут содержать лекарственное вещество. Лекарственное

- 3 005537 вещество в цилиндрической пробке может быть таким же, как вещество в ядре, или другим. Или же каждый слой может содержать разные лекарственные вещества.

Предпочтительно, если наполнители, которые образуют цилиндрическую пробку, являются наполнителями, которые могут быстро увеличиваться в объеме с разрывом непроницаемого слоя при сохранении формы и вида цилиндрической пробки.

Предпочтительно, если цилиндрическая пробка содержит гидрогель. Примеры гидрогелей, которые могут применяться для образования цилиндрической пробки, включают: гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид и их смеси. Предпочтительно, если цилиндрическая пробка дополнительно содержит супердезинтегрант. Примеры супердезинтегрантов, которые могут применяться, включают натрий кроскармелозу, кросповидон, натрий крахмал гликолат и их смеси.

Одна из предпочтительных композиций для цилиндрической пробки включает: 35 вес.% гидроксипропилцеллюлозы (К1исе1 МР), 34 вес.% метилцеллюлозы 1500, 30 вес.% натрий кроскармелозы и 1 вес.% стеарата магния. Натрий кроскармелоза, которая является супердезинтегрантом, служит для того, чтобы вызвать быстрое набухание, в то время как компоненты гидрогелей препятствуют разрушению (дезинтеграции) таблетки и сохраняют ее геометрическую целостность.

Другие наполнители, известные в технике, для придания этих свойств могут замещаться предпочтительными составами, поскольку они служат для достижения той же функции. Любой супердезинтегрант (например, кросповидон, натрий крахмал гликолат) может замещаться на кроскармелозу, и могут использоваться многие комбинации гидрогелевых наполнителей, выбранных из многих сортов гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и другие полисахаридов. Специалистам известно, как изменить состав для достижения большего или меньшего набухания, или большего или меньшего растворения цилиндрической пробки во время выделения лекарственного вещества.

Ядро, содержащее вставленную цилиндрическую пробку, покрывают оболочкой, которая, посуществу, непроницаема для лекарственного вещества. Непроницаемую оболочку предпочтительно подвергают пластификации до уровня, который облегчает ровное (гладкое) покрытие, но оставляет оболочку достаточно жесткой с тем, чтобы она разрывалась аккуратно. Примеры пластификаторов, которые могут использоваться, включают триэтилцитрат и полиэтиленгликоли. Вид полимера и количество пластификатора могут определяться рутинным экспериментированием. Более высокомолекулярные полимеры будут требовать больше пластификатора для сохранения их в нужном диапазоне жесткость/пластичность. Обычно пластификатор присутствует в количестве от 5 до 40 вес.% от веса полимера. Предпочтительная оболочка содержит этилцеллюлозу с вязкостью 7 ср8 (сП), пластифицированную 20 вес. % триэтилцитрата. Другая предпочтительная оболочка содержит этилцеллюлозу с вязкостью 7 сП, пластифицированную 20 вес. % полиэтиленгликоля (РЕС)1000.

В другом варианте непроницаемая оболочка может покрываться оболочкой лекарственного вещества. Оболочка лекарственного вещества может быть оболочкой, которая быстро растворяется для обеспечения немедленного импульса лекарственного вещества. Или же, оболочка лекарственного вещества может быть оболочкой, которая разрушается для обеспечивания непрерывного (пролонгированного) выделения лекарственного вещества. Лекарственное вещество в оболочке лекарственного вещества может быть таким же или отличным от лекарственного вещества в ядре. Примером оболочки лекарственного вещества, которая быстро растворяется, является оболочка, содержащая Еибгадй Е, которая быстро растворяется в желудке. Примером разрушающейся оболочки лекарственного вещества является оболочка, которая содержит различные виды поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы или гидроксипропилметилцеллюлозы, включая, факультативно, известный пластификатор(ы).

В другом варианте цилиндрическая пробка может содержать дозу того же самого, что и в ядре, или другого лекарственного вещества. Данная доза может доставляться медленно из цилиндрической пробки с помощью диффузии или разрушения. Устройство доставки может также дополнительно покрываться оболочкой лекарственного вещества, как описано выше.

В другом варианте сплошной цилиндр является двухслойной таблеткой, в которой один слой увеличивается в объеме при абсорбции влаги и выбрасывается через непроницаемую оболочку, в то время как второй слой выделяет лекарственное вещество (которое может быть таким же, как в ядре, или отличным от него). Лекарственное вещество может выделяться в задерживаемом режиме, причем задержка это время, необходимое для того, чтобы двухслойная таблетка разорвала непроницаемую оболочку. Или лекарственное вещество может выделяться по схеме непрерывного выделения. Данное устройство доставки может также дополнительно покрываться оболочкой лекарственного вещества, как описано выше.

В предпочтительном варианте метилфенидат включается в ядро. Ядро состоит из: 1-10 вес.% лекарственного вещества, 1-20 вес.% микрокристаллической целлюлозы, 60-90 вес.% сахарозы и 0,2-2 вес.% смазывающего вещества, как например, стеарата магния. Ядро имеет сплошную цилиндрическую пробку, вставленную в него. Сплошная цилиндрическая пробка выполнена в форме двухслойной таблетки. Один из слоев содержит: 1-30 вес. % метилфенидата, 60-95 вес. % лактозы, 0-5 вес. % микрокристаллической целлюлозы и 0,2-2 вес. % смазывающего вещества. Другой слой, который является увеличиваю

- 4 005537 щимся в объеме слоем и который прорывается через непроницаемое покрытие, содержит: 20-50 вес.% гидроксипропилцеллюлозы НЕ, 20-50 вес.% метилцеллюлозы 1500, 25-40 вес.% натрий кроскармелозы и 0,2-1 вес.% смазывающего вещества. Цилиндрическую пробку впрессовывают в поверхность ядра и все вместе покрывают непроницаемой оболочкой. Непроницаемая оболочка состоит из 5-10 мг на таблетку этилцеллюлозы (Е1йоее1 7 ер§), пластифицированную 20 вес.% триэтилцитрата. Непроницаемую оболочку далее сверху покрывают оболочкой, содержащей Еибгадй Е и 0-50 вес.% метилфенидата. Таким образом, данное устройство доставки лекарственного вещества обеспечивает три разные дозы метилфенидата. Первая доза является дозой немедленного выделения из самой внешней (Еибтадй Е) оболочки. Вторая доза представляет собой дозу короткого контролированного выделения (продолжительностью от одного до двух часов). Третья доза является дозой длительного выделения из ядра после выпадения сплошной твердотелой цилиндрической пробки. Выделение данной дозы продолжается 8-12 ч.

В более предпочтительном варианте ядро состоит из: 7 вес.% метилфенидата, 10 вес.% микрокристаллической целлюлозы, 82 вес.% сахарозы и 1 вес.% стеарата магния. Цилиндрическая пробка является двухслойной таблеткой, в которой один из слоев представляет собой слой лекарственного вещества, а другой слой является увеличивающимся в объеме слоем. Слой лекарственного вещества весит около 35 мг и содержит: 24 вес.% метилфенидата, 70 вес.% лактозы, 5 вес.% микрокристаллической целлюлозы и 1 вес. % стеарата магния. Увеличивающийся в объеме слой весит около 45 мг и содержит: 35 вес.% гидроксипропилцеллюлозы НЕ, 34 вес.% метилцеллюлозы 1500, 30 вес.% натрий кроскармелозы и 1 вес.% стеарата магния. Цилиндрическая пробка, диаметр которой составляет около 5 мм, впрессовывается в поверхность ядра, и все вместе покрывают непроницаемой оболочкой, содержащей 8 мг на таблетку этилцеллюлозы (Е11юее1 7 ер§), пластифицированной 20 вес.% триэтилцитрата. Данную непроницаемую оболочку далее сверху покрывают слоем лекарственного вещества весом 18 мг, содержащим 67 вес.% Еибгадй Е и 33 вес. % метилфенидата. Все устройство доставки лекарственного вещества представляет собой 8 мм таблетку весом около 425 мг.

В другом варианте ядро может быть двухслойной таблеткой, где каждый слой содержит одно и то же или разные лекарственные вещества. Или же, верхний слой может быть слоем плацебо для обеспечения или задержки перед доставкой препарата (в случае слоя плацебо), или последовательной доставкой двух различных лекарственных веществ с независимыми профилями выделения, или двумя различными профилями выделения одного и того же лекарственного вещества.

В предпочтительном варианте лекарственное вещество может включаться в нижний слой ядра, в то время как другой слой содержит медленно распадающийся состав плацебо. Лекарственный слой обеспечивает задержанную дозу лекарственного вещества и может быть составом медленного выделения по нулевому порядку или может быть составом медленного выделения короткой продолжительности, так что он приближает выброс лекарственного вещества. Цилиндрическая пробка является сплошной цилиндрической пробкой, содержащей состав плацебо. Первая доза лекарственного вещества обеспечивается покрытием непроницаемой оболочки верхней оболочкой, содержащей лекарственное вещество.

В более предпочтительном варианте ядро содержит два слоя. Нижний слой содержит от 2 до 36 мг тизанидина. Данный слой может иметь состав для выделения лекарственного вещества в длительном или немедленном режиме. Верхний слой содержит наполнители, которые медленно разрушаются в течение нескольких часов. Например, верхний слой может содержать сахарозу, поливинилпирролидон К-30, лактозу и другие наполнители.

В наиболее предпочтительном варианте ядро имеет два слоя: верхний слой весит около 210 мг и содержит 89 вес.% сахарозы, около 10 вес.% поливинилпирролидона и 1 вес.% стеарата магния, а нижний слой содержит тизанидин и наполнители. Диаметр сплошной цилиндрической пробки составляет около 5 мм и вес около 50 мг. Цилиндрическая пробка содержит 37 вес. % гидроксипропилцеллюлозы НЕ, 34 вес. % метилцеллюлозы 1500, 28 вес. % натрий кроскармелозы и 1 вес. % стеарата магния. Сплошная цилиндрическая пробка впрессовывается в верхний слой ядра и все вместе покрывается сначала непроницаемой оболочкой этилцеллюлозы и затем верхним слоем, содержащим Еибгадй Е и от 2 до 8 мг тизанидина. Верхний слой лекарственного вещества легко растворяется в желудочной жидкости, приводя к немедленному выбросу тизанидина. Вторая доза тизанидина задерживается на несколько часов до его доставки.

Таким образом, устройство доставки лекарственного вещества способно обеспечить различные профили выделения, включая профиль выделения лекарственного вещества по нулевому порядку, профиль двухстадийного выделения лекарственного вещества, профиль трехстадийного выделения лекарственного вещества, профиль возрастающего выделения лекарственного вещества или профиль убывающего выделения лекарственного вещества.

Изобретение дополнительно относится к способу получения устройства доставки лекарственного вещества путем образования ядра, содержащего лекарственное вещество и наполнители, вставленную в ядро цилиндрическую пробку, и, по меньшей мере, частично покрытое ядро с оболочкой, которая посуществу непроницаема для лекарственного вещества.

Цилиндрическая пробка может получаться при использовании стандартных таблетировочных машин с пуансоном соответствующей конструкции. Ее можно получить прямым таблетированием или

- 5 005537 стандартными приемами грануляции. Цилиндрическая пробка может содержать два слоя. Один из слоев может быть слоем плацебо, а другой слой может быть слоем лекарственного вещества. Или же, оба слоя могут содержать лекарственное вещество. Лекарственное вещество в цилиндрической пробке может быть таким же, как в ядре, или другим. Кроме того, каждый слой может содержать различные лекарственные вещества.

Ядро с вставленной в него цилиндрической пробкой можно получить в стандартной таблетировочной машине для нанесения прессованного покрытия (например, К1Шаи КИИ или эквивалентные). Цилиндрическую пробку подают в виде предварительно полученной пробки, а состав для ядра подают в виде смеси порошков или в виде гранулята. Таблетировочная машина для нанесения прессованного покрытия оперирует с внутренней таблеткой (пробкой) для перемещения ее от центра к поверхности ядра. Все вместе покрывают непроницаемой оболочкой, как, например, из этилцеллюлозы или Еибгадй К8.

В другом варианте ядро является двухслойной таблеткой, где нижний слой представляет собой содержащий лекарственное вещество слой, а верхний слой является слоем плацебо. Цилиндрическая пробка вставляется в поверхность верхнего слоя. В данном варианте ядро получают в таблетировочной машине для нанесения прессованного покрытия (К1Шаи КиЭ). модицифированной двумя столами для прибавления порошка перед столом прибавления таблетки (пробки) (так что пробка находится на поверхности, а не в центре таблетки, как в случае таблетки с «нанесенным прессованным покрытием») и снабженной обычными вогнутыми пуансонами. Нижний слой образуется смешиванием лекарственного вещества и наполнителей и заполнением смеси в пуансон на первом столе заполнения. Верхний слой образуется смешиванием соответствующих наполнителей и подачей смеси на второй стол. Задержка в выделении лекарственного вещества в нижнем слое может контролироваться прибавлением большего или меньшего количества смеси, которая образует верхний слой плацебо во втором столе для заполнения. Цилиндрическую пробку далее подают в виде предварительно полученной таблетки к третьему столу, используя автематический механизм К1Шаи ΚϋΌ для прибавления предварительно полученных таблеток к слою порошка.

Таким образом, описанное изобретение со ссылками на некоторые предпочтительные варианты, дополнительно иллюстрируется следующими примерами, которые не ограничивают данное изобретение.

Пример 1. Выделение по нулевому порядку. Образование пустотелой цилиндрической пробки.

Пустотелую цилиндрическую пробку получали смешиванием наполнителей, указанных в табл. 1, в пластмассовом мешке в течение примерно 5 мин. Затем прибавляли стеарат магния (1 вес.%) и смесь перемешивали дополнительно одну минуту. Цилиндрическую пробку получали в таблетировочной машине МапеЦу Е3 с одним пуансоном, используя пуансон, который дает геометрические размеры, указанные в табл. 2.

Таблица 1

Вещество	Весовой процент
Гидроксипропилцеллюлоза (К1исе1 МЕ)	35
Метилцеллюлоза 1500	34
Натрий кроскармелоза	30

Таблица 2

Высота	2,9 мм
Диаметр	7 мм
Внутренний диаметр	3,5 мм

Образование ядра

Ядро получали смешиванием наполнителей и лекарственного вещества, приведенных в таблице 3, в течение примерно пяти минут в пластмассовом мешке. Затем прибавляли стеарат магния (1 вес.%) и смесь перемешивали дополнительно одну минуту. Устройство доставки лекарственного вещества получали в таблетировочной машине МапеЦу Е3 с одним пуансоном, используя пуансон, снабженный обычным вогнутым пуансоном диаметром 10мм, при заполнении смесью наполнителей и активного вещества, помещая пустотелую цилиндрическую пробку на смесь и таблетируя ее. Получали устройства доставки лекарственного вещества, которые имели физические характеристики, описанные в табл. 4.

Таблица 3

Вещество	Весовой процент
Сахароза (Чи1аЬ'™)	53,9
РЕО 8000	29
Микрокристаллическая целлюлоза (Ау1се1 рН102)	15
Ацетаминофен	1

- 6 005537

Таблица 4

Вес	570 мг
Высота	5,6 мм
Диаметр	10 мм
Твердость	10,3 кр

Покрытие. Устройство доставки лекарственного вещества покрывали оболочкой этилцеллюлозы, используя условия, указанные в табл. 5.

Таблица 5

Концентрация этилцеллюлозы	3 % вес./вес.
Концентрация триэтилцитрата (пластификатора)	0,6 % вес./вес.
Скорость подачи	1,6 мл/мин
Давление воздуха	0,5 бар
Температура кипящего слоя	36-45°С

Оболочка этилцеллюлозы составляла 14-18 мг на таблетку.

Выделение ίη νίίτο. Выделение ίη νίίτο измеряли в 900мл воды в бане для растворения при 37°С и 100 об/мин. Количество выделившегося ацетаминофена измеряли с помощью УФ при 243 нм. Получают профиль чистого нулевого порядка выделения в течение 4-12 ч со скоростью выделения примерно 5%/ч. Результаты приведены в табл. 6 и на фиг. 4.

Таблица 6

Время	% Выделения
0	0
1	0
2	0
3	0
4	4,41
5	8,63
6	12,92
7	17,38
8	20,79
9	26,61
10	30,75
11	34,69
12	40,48

Пример 2. Выделение по нулевому порядку. Образование пустотелой цилиндрической пробки.

Пустотелую цилиндрическую пробку получали смешиванием наполнителей, указанных в табл. 7, в пластмассовом мешке в течение примерно 5 мин. Затем прибавляли стеарат магния (1 вес.%) и смесь перемешивали дополнительно одну минуту. Цилиндрическую пробку прессовали в таблетировочной машине Мапейу Р3 с одним пуансоном, используя пуансон, который дает геометрические размеры, указанные в табл. 8.

Таблица 7

Вещество	Весовой процент
Гидроксипропилцеллюлоза (К1исе1 НР)	50,3
Гидроксипропилметилцеллюлоза (Ме11юсе1 К- 15)	16,7
Натрий кроскармелоза	22
Дубильная кислота	10

Таблица 8

Образование ядра. Аналогично, как в примере 1.

Покрытие. Аналогично, как в примере 1.

Выделение ίη νίίτο. Аналогично, как в примере 1.

Результаты. Результаты выделения ίη νίίτο приведены в табл. 9 и на фиг. 5.

- 7 005537

Таблица 9

Время	% Выделения
0	0
1	3,3
2	4,59
4	18,57
5	22,35
6	26,38
7	32,26
8	35,62
9	40,26
10	43,19
11	45,24
12	47,82
15	53,22
18	60,2
23	69,38
24	73,86

Как показано в табл. 9, по существу, получают схему выделения лекарственного вещества по нулевому порядку в течение 24 ч со скоростью выделения около 3% в час. Пустотелую цилиндрическую пробку в данном примере сконструировали для набухания до большей степени, чем в примере 1, с помощью изменения ее состава. Большее набухание приводит к более раннему выделению лекарственного вещества (более раннее нарушение непроницаемой этилцеллюлозной оболочки) и к более низкой скорости выделения. Внутренний диаметр цилиндрической пробки становится меньше при набухании вещества. Меньший диаметр канала (прохода) в цилиндрической пробке приводит к более низкой скорости выделения растворимого лекарственного вещества.

Пример 3. Двухстадийное выделение. Образование пустотелой цилиндрической пробки.

Аналогично, как в примере 1.

Образование ядра.

Ядро получали смешиванием наполнителей и лекарственного вещества, указанных в табл. 10, в пластмассовом мешке в течение 5 мин. Затем прибавляли стеарат магния (1 вес. %) и смесь перемешивали дополнительно одну минуту. Устройство доставки лекарственного вещества получали в таблетировочной машине МапсЛу Р3 с одним пуансоном, используя обычный вогнутый пуансон диаметром 10 мм, при наполнении смесью наполнителей и активного вещества, помещая пустотелую цилиндрическую пробку на смесь и таблетируя ее. Получали устройство доставки лекарственного вещества, которое имело физические характеристики, описанные в табл. 11.

Таблица 10

Вещество	Весовой процент
Сахароза (Ыи1аЬ™)	40,5
РЕС 4000	24,6
Натрий лаурилсульфат (БЬБ)	5,0
Повидон К-30	5,0
75 % Лактозы/ 25 % целлюлозы (Сс11асЮ5С 80™)	22,8
Ацетаминофен	1,1

Таблица 11

Вес	535мг
Высота	6,3 мм
Диаметр	10мм
Твердость	7,4 кр

Покрытие. Аналогично, как в примере 1.

Результаты. Результаты выделения ίη νίίτο приведены в табл. 12 и на фиг. 6.

- 8 005537

Таблица 12

Время	% Выделения
0	0
0,25	0,31
0,5	1,35
1	2,86
2	5,03
3	8,6
4	12,96
5	28,12
6	49,55
7	84,93
8	99,01
9	102,16

Как видно из табл. 12, получают скорость выделения по нулевому порядку аналогично той, которая указана в примере 2 для первых четырех часов с последующей увеличенной скоростью выделения. Пустотелая цилиндрическая пробка выпадала из таблетки через четыре часа, расширяя, таким образом, отверстие для выделения лекарственного вещества от ~3,5 мм (точный диаметр несколько отличен вследствие набухания состава цилиндрической пробки) до 7 мм. Состав ядра, особенно наличие 8Ь8 в составе, приводит к выпадению цилиндрической пробки после заранее установленного времени.

Пример 4. Двухстадийное выделение. Образование пустотелой цилиндрической пробки. Аналогично, как в примере 1.

Образование ядра.

Ядро получали смешиванием наполнителей и лекарственного вещества, указанных в табл. 13, в пластмассовом мешке в течение 5 мин. Затем прибавляли стеарат магния (1 вес. %) и смесь перемешивали дополнительно одну минуту. Устройство доставки лекарственного вещества получали в таблетировочной машине МаоеДу Е3 с одним пуансоном, используя обычный вогнутый пуансон диаметром 10 мм, при наполнении смесью наполнителей и активного вещества, помещая пустотелую цилиндрическую пробку на смесь и таблетируя ее. Получали устройство доставки лекарственного вещества, которое имело физические характеристики, описанные в табл. 14. В данном примере в качестве активного вещества вместо ацетаминофена использовали оксибутинин хлорид.

Таблица 13

Вещество	Весовой процент
Сахароза (Ыи1аЬ™)	38,5
РЕО 4000	30,0
Натрий лаурилсульфат (8Ь8)	8,0
Повидон К-30	20,0
Оксибутинин хлорид	2,5

Таблица 14

Вес	610 мг
Высота	6,4 мм
Диаметр	10 мм
Твердость	7,3 кр

Покрытие. Аналогично, как в примере 1.

Выделение ίη νίΐτο. Аналогично, как в примере 1.

Результаты. Результаты выделения ίη νίΐτο приведены в табл. 15 и на фиг. 7.

Таблица 15

Время	% Выделения
0	0
1	1,33
2	2
3	3,67
5	20,83
6	61
7	66,83
8	74,67
9	77,33
10	79,33

- 9 005537

Как показано в табл. 15, получают медленное выделение первые три часа, за которым следует быстрый выброс лекарственного вещества и затем фаза быстрого выделения до окончания выделения лекарственного вещества. В данном случае также наличие 8Ь8 в составе позволяет получить цилиндрическую пробку, выпадающую после заранее установленного времени, обеспечивая более быстрое выделение лекарственного вещества.

Пример 5. Трехстадийное выделение метилфенидата. Общее представление (концепция).

Чтобы получить трехстадийное выделение необходимы три резервуара лекарственного вещества. Первый резервуар должен обеспечить немедленное выделение, в то время как следующие два резервуара задерживают выделение. Первая из задерживаемых доз выделения имеет относительно короткий период выделения, в то время как последняя, основной резервуар, обеспечивает продолжительное выделение. Для достижения этого профиля разработали следующую систему доставки, используя данное изобретение. Первую дозу лекарственного вещества доставляют из внешней верхней оболочки, которая легко растворима в желудочной жидкости. Данная оболочка содержит около 6 мг лекарственного вещества. Цилиндрическая пробка, которая выбрасывается через непроницаемую мембрану, является сплошной двухслойной цилиндрической пробкой. Верхний слой представляет собой набухающий слой, который выбрасывается через непроницаемую оболочку, в то время как нижний слой содержит другую дозу около 6-7 мг лекарственного вещества. Ядро является основным резервуаром лекарственного вещества, содержащим около 23 мг его. Ядро создается для получения продолжительного выделения через отверстие по нулевому порядку, сделанное с помощью двухслойной вставленной сплошной цилиндрической пробки. Когда систему помещают в желудочную жидкость, верхняя оболочка незамедлительно растворяется с получением первой дозы незамедлительного выделения. Имеется задержка, пока вставленная цилиндрическая пробка набухнет и пробьет отверстие в непроницаемой оболочке. Доза лекарственного вещества, содержащаяся в нижнем слое вставленной цилиндрической пробки, выделяется в течение короткого периода (от 1/2 до 2 часов). Лекарственное вещество в ядре начинает выделяться. Лекарственное вещество в данном резервуаре выделяется в течение 6-8 часов по схеме нулевого порядка.

Цилиндрическая пробка

Цилиндрическая пробка была двухслойной 5 мм плоской скошенной таблеткой, полученной с использованием таблеточного пресса КШап КИИ. Слой лекарственного вещества получали сначала гранулированием метилфенидата с лактозой и затем смешиванием с микрокристаллической целлюлозой и впоследствии со стеаратом магния. Гранулирование проводили при перемешивании 150 частей лактозы (ИМУ 1п1етпа1юпа1) с 50 частями метилфенидата (МаШпктоб! 1пс.) на машине ΖαηοΙιοΙΙα Ко!о1аЬ. Воду (20 частей) прибавляли к влажной массе при перемешивании при 350 об/мин и далее при 500 об/мин. Массу просеивали через 1,6 мм сито (Егтеека), сушили в сушке с кипящим слоем (Аетошабс ЬаЬота1огу Ипет) при 40°С до содержания влаги <1,5% и снова просеивали через 0,8 мм сито. Данный гранулят, 94 частей, смешивали с 5 частями микрокристаллической целлюлозы (Ау1се1™ рН102 ЕМС 1п1етпа1юпа1) в течение нескольких минут, затем прибавляли одну часть стеарата магния ΝΕ/ΕΡ (МаШпктоб! 1пс.) и перемешивали в течение минуты. Набухающий гелевый слой получали смешиванием 35,2 частей гидроксипропилцеллюлозы (К1исе1 НЕ, Ациа1оп Ыб.), 34,2 частей метилцеллюлозы 1500 (Иоте Сйеш1са1 1пс.) и 30,1 частей натрий кроскармелозы (АС-И1-8ОЦ ЕМС 1п1етпа1юпа1) в течение 5 мин. Прибавляли 0,5 частей стеарата магния и смесь перемешивали в течение дополнительных минут. Слой, содержащий лекарственное вещество, весил 30мг, в то время как набухающий слой весил 45 мг. Таблетки имели твердость около 3-6 кР. Содержание лекарственного вещества в лекарственном слое составляло 7 мг.

Ядро

Ядро получали при впрессовывании двухслойной сплошной цилиндрической пробки в смесь метилфенидата и наполнителей. Смесь получали перемешиванием 6,6 частей метилфенидата, 10,0 частей микрокристаллической целлюлозы и 82,4 частей сахарозы (№1аЬ™ ИМУ 1п1етабопа1), предназначенной для прямого прессования, в течение нескольких минут, прибавляя 1 часть стеарата магния и перемешивая в течение одной минуты. Таблетки прессовали с помощью таблетировочной машины Мапе51у Е3 с одним пуансоном, соответствующим 8 мм плоскому скошенному пуансону, с ручным помещением предварительно полученной двухслойной цилиндрической пробки в порошковый слой. Устройство доставки лекарственного вещества (двухслойная цилиндрическая пробка, вставленная в поверхность ядра) имело диаметр 8 мм, вес 425 мг и твердость 17-20 кР. Содержание лекарственного вещества в ядре составляло 23 мг.

Устройство доставки лекарственного вещества

Устройство доставки лекарственного вещества покрывали нерастворимой оболочкой в котле для покрытия Егтеека, нагреваемым воздушным калорифером. Первый раствор для покрытия представлял 3,0% этилцеллюлозу (Е1йосе1 7 ср§ Иоте Сйеш1са1 1пс.) и 0,6% триэтилцитрат (Яйош Рйатша Ыб.) в этаноле. Раствор распыляли через 1мм сопло, используя распыление воздухом под давлением 0,5 бар со скоростью потока раствора 1-2 мл/мин. Поток раствора изменяли для предотвращения прилипания устройства доставки лекарственного вещества и поддержания температуры таблеточного слоя между 35-40°С. Процесс распыления останавливали при привесе в 7-9 мг на устройство доставки лекарственного вещества, образуя непроницаемый слой. Верхнюю оболочку лекарственного препарата наносили на нераство

- 10 005537 римую оболочку. Верхняя оболочка включала раствор 2,5 вес. % Еибгадй Е1 00 (РКот Рйагша Б1б.) и 1,25 вес. % метилфенидата, растворенного в этаноле. Данный раствор распыляли на устройства доставки лекарственного вещества, покрытые этилцеллюлозой, до привеса в 18мг, приводя к содержанию лекарственного вещества в данном слое в 6 мг.

Результаты

Устройство доставки лекарственного вещества проверяли в бане для растворения Напзоп при температуре 37°С в 900 мл среды. Первые два часа проверяли в 0,1 н. НС1. После двух часов устройство доставки лекарственного вещества переносили в дистиллированную воду. Метилфенидат в устройстве определяли с помощью метода ВЭЖХ на цианколонке с использованием системы водный буфер (рН 4): ацетонитрил с УФ-детектированием при 210 нм. Результаты приведены в табл. 16 и на фиг. 8. Фиг. 8 показывает сравнение профиля выделения, полученного с помощью устройства доставки лекарственного вещества, описанного в примере 5, с таковым для коммерческого продукта метилфенидата - Сопсег1а®. Профиль показывает немедленное выделение с последующим замедлением и затем профилем продолжительного выделения, который имеет более медленную и затем более быструю части. Профиль выделения ΐπ νίΐΐΌ для устройства, описанного в примере 5, показывает аналогичные элементы. Первоначальный выброс виден немедленно, за ним следует другой выброс лекарственного вещества через два часа. Затем следует, по существу, выделение лекарственного вещества по нулевому порядку вплоть до 8-10 ч.

Таблица 16. Профиль выделения метилфенидата ΐπ νίΐΐΌ

Время (час)	Сосуд 1	Сосуд 2	Сосуд 3	Сосуд 4	Сосуд 5	Сосуд 6	Средний	Стандартное отклонение
0	0	0	0	0	0	0	0,0	0,0
0,5	11,8	18,7	18,7	13,4	15,2	19	16,1	3,1
1	21,9	22,4	19,3	22,8	28,3	21,6	22,7	3,0
2	63,8	38,7	22,4	55,4	65,1	29,9	45,9	18,1
3	72,5	44,5	28	67,2	73,9	51	56,2	18,2
4	76,7	50,7	32,6	72,4	77,6	63,4	62,2	17,7
6	83,1	73,8	41,7	79	84,4	74,1	72,7	15,8
8	87,1	87,8	52,3	85,5	90,2	79,8	80,5	14,2
10	98,3	95,6	73,1	93,5	99,8	90,4	91,8	9,7
12	98,9	110,3	84,2	95,2	101,1	92,9	97,1	8,7
18	99,7	112	96	95,2	101,1	92,9	99,5	6,8
24	104,2	112	99,5	95,2	101,1	92,9	100,8	6,8

Таким образом, было показано, что устройство доставки лекарственного вещества, описанное в изобретении, способно генерировать усложненные системы (модели) доставки ΐπ νίίΐΌ. В случае примера 5 оно доставляет два выброса лекарственного вещества, задерживаемых на 1 ч, с последующим выделением лекарственного вещества по нулевому порядку в течение 8-10 ч.

Пример 6. Задержанная вторая доза тизанидина.

Общее представление (концепция)

Для получения задержанной второй дозы лекарственного вещества после осуществления немедленного выделения дозы, необходимы два резервуара лекарственного вещества. Слой немедленного выделения содержится во внешнем защитном слое, как в примере 5. Вторая доза лекарственного вещества может быть в цилиндрической пробке или в ядре. Помещение второй дозы в ядро дает больше гибкости в конструировании продолжительности задержки. Чтобы получить возможность контролировать задержку, цилиндрическую пробку делают сплошной набухающей пробкой, в то время как ядро является двухслойной таблеткой. Верхний слой является слоем плацебо, который разрушается с заранее определенной скоростью в зависимости от его состава и размера отверстия, проделанного в непроницаемой оболочке. Или же, толщина слоя плацебо может быть определяющим фактором для времени задержки. Под данным слоем находится слой лекарственного вещества, который выделяет это лекарственное вещество по короткой, контролируемой схеме выделения.

Цилиндрическая пробка

Цилиндрическую пробку получали прессованием смеси наполнителей в таблетировочной машине Мапез1у Т3, снабженной 5 мм плоскими отполированными пуансонами. Смесь получали смешиванием 37,1 частей гидроксипропилцеллюлозы (К1исе1 НТ, Лциа1оп Б1б), 34,5 частей метилцеллюлозы 1500 (Τ)ο\ν Сйеш1са1 1пс.) и 27,4 частей натрий кроскармелозы (ЛС-Э1-8ОБ, ТМС 1п1егпа1юпа1) в течение 5 мин. Прибавляли 1,0 часть стеарата магния ΝΤ/ΕΡ (МаШпкгоб! 1пс.) и смесь перемешивали в течение одной минуты. Цилиндрическая пробка весила 50 мг и ее твердость составляла 2-6 кР.

- 11 005537

Ядро

Ядро представляет собой двухслойную таблетку, где нижний слой является слоем, содержащим лекарственное вещество, а верхний слой является слоем плацебо. Цилиндрическая пробка вставляется на поверхность верхнего слоя. Ядро получали на таблетировочной машине КШап ΚυΌ, модифицированной двумя столами для прибавления порошка перед столом прибавления таблетки (так что таблетка находится на поверхности, а не в центре таблетки, как в покрытой прессованием таблетке), и снабженной 9 мм обычными вогнутыми пуансонами. Для образования нижнего слоя смесь из 40 частей порошка тизанидина (Еагтас Со. Ь1б.), 30 частей микрокристаллической целлюлозы (Ау1се1™ рН101 ЕМС 1п1егпайопа1) и 30 частей ксилита (Эапйсо 8\\'ее1епег5 ΟΥ) гранулировали с водой (5 частей) в грануляторе Эю5па Р1 16. Гранулят сушили в сушилке с кипящим слоем (Аетотайс ЬаЬогайэгу Олег) при 40°С до содержания влаги <1, 7%. Сухой гранулят просеивали через 0,8 мм сито.

Гранулят, 6,6 частей, смешивали с 50 частями сахарозы (Ыи1аЬ™ ΌΜν 1п1егпайопа1), предназначенной для прямого прессования, 10 частями микрокристаллической целлюлозы (Ау1се1™ рН101 ЕМС !п!егпайопа1), 22,4 частями ксилита и 10 частями кросповидона ΝΕ (ВАЗЕ Рйатта) и впоследствии с одной частью стеарата магния. 150 мг данной смеси заполняли в матрицу на первом столе заполнения. Слой плацебо получали из смеси 89 частей сахарозы (МПаЬ™ ΌΜν 1п1егпайопа1), предназначенной для прямого прессования, 10 частей поливинилпирролидона (Роу1бопе к-30, 1ЗР 8\уЦ/ег1апб АС) и 1 части стеарата магния. 200 мг данной смеси подавали на второй стол с 3-часовой задержкой и около 300мг подавали на данный стол с обеспечением 6-часовой задержки. Цилиндрическую пробку подавали в качестве предварительно полученной таблетки на третий стол, используя автоматический механизм КШап ΚυΌ для прибавления предварительно полученных таблеток к порошковому слою. Конечная таблетка имела диаметр 9 мм, твердость 10-20 кР и весила 400 мг для 3-часовой задержки и 500 мг для 6-часовой задержки. Ядро содержало 4мг тизанидина.

Таблетки покрывали нерастворимой оболочкой в котле для покрытия Епгека. нагреваемом воздушным калорифером. Раствор для нерастворимого покрытия представлял собой 3,0% этилцеллюлозы (Е£йосе1 7 срк Эо\\' Сйеш1са1 1пс.) и 0,6% полиэтиленгликоля (РЕС 1000 ОапаШ Ноес1М Ь1б.) в этаноле. Раствор распыляли через 1мм сопло, используя распыление воздухом под давлением 0,5 бар со скоростью потока раствора 1-2 мл/мин. Поток раствора изменяли для предотвращения прилипания таблеток и поддержания температуры таблеточного слоя на уровне 35-40°С. Процесс распыления останавливали при привесе в 10-13 мг на таблетку, образуя непроницаемый слой. Верхнюю оболочку лекарственного вещества наносили на нерастворимую оболочку. Раствор для верхней оболочки лекарственного вещества включал 2,5 вес. % Еибтадй Е100 (Вйош РНагта Ь1б.) и 1,25 вес. % тизанидина, растворенного в этаноле. Данный раствор распыляли на покрытые этилцеллюлозой таблетки до привеса в 12 мг, приводя к содержанию лекарственного вещества для данного слоя в 4 мг.

Результаты

Таблетки проверяли в бане для растворения Напзоп при температуре 37°С в 900 мл среды. Первые два часа проверяли в 0,1н. НС1. После двух часов таблетки переносили в дистиллированную воду. Тизанидин в образцах определяли с помощью метода ВЭЖХ на С-18 колонке, используя систему водный буфер (рН 7,4):метанол с УФ-детектированием при 230 нм. Результаты приведены на фиг. 9.

Первая доза лекарственного вещества, которая выделяется немедленно, следует с трехчасовым запаздыванием, а затем с профилем выделения по нулевому порядку. Если слой плацебо толще, задержка более продолжительная.

Таким образом, описано устройство доставки лекарственного вещества, которое обеспечивает хороший контроль в течение интервала времени между первоначальным выбросом лекарственного вещества и последующим контролированным выделением лекарственного вещества.

Пример 7. Относящееся к человеку фармакокинетическое исследование метилфенидата.

Вещества и методы. В данном фармакокинетическом исследовании применяли таблетки, описанные в примере 5.

Протокол синопсиса (краткого обзора)

Название протокола: Разовая доза, фармакокинетическое исследование метилфенидата НС1 (36 мг) на здоровых мужчинах-добровольцах.

Введение

Сопсейа® (А1ха Рйаттасеийсак) является таблеточной композицией Вйайи® (метилфенидат НС1), принимаемой один раз в день, для лечения нарушения дефицита внимания/гиперактивности (айепйоп бейсй/йуретасйуйу бщотбет, АО/ΗΌ) у детей. АО/ΗΌ, наиболее часто диагностируемое поведенческое нарушение у детей, по распространенным подсчетам в пределах 3-7% детей школьного возраста обычно лечатся фармакологически, а также с помощью психотерапии. Среди АЭ/ΗΌ ранее описанных лекарственных средств имеются психостимуляторы, такие как например, метилфенидат НС1, декстроамфетамин (Оехебйие®) и соли амфетамина (Аббега11®), трициклические антидепрессанты, а также нейролептики, транквилизаторы и стабилизаторы настроения, а также адъюнктивные лекарственные средства.

- 12 005537

Однако, метилфенидат НС1 несомненно является наиболее широко описанным лекарственным препаратом с сообщениями о 70-90 % ΆΌ/ΗΌ больных, реагирующих положительно. Было показано, что метилфенидат НС1, мягкий стимулятор центральной нервной системы, полученный синтетически из амфетамина, и доступный с середины 1970 годов для лечения ΆΌ/ΗΌ, уменьшает импульсивность и гиперактивность, увеличивает внимание и у некоторых детей уменьшает агрессию. Клиническое улучшение после применения метилфенидата было продемонстрировано в лаборатории на познавательном уровне, в классе - показателями по срыву и завершению учебного процесса, на оценках учителей, взаимоотношениях родитель-ребенок и на отношениях с такими же детьми.

До выпуска Сопсейа® осенью 2000 г. метилфенидат НС1 обычно назначали в виде таблетки немедленного выделения по 5, 10 или 20 мг 2-3 раза в день. Метилфенидат НС1 немедленного выделения (1шшеб1а!е ге1еахе, ΙΚ) быстро абсорбируется и метаболизируется (время максимума у детей составляет 1,9 часа, диапазон 0,3-4,4 ч), выделяется достаточно быстро и экстенсивно (у детей - 67% лекарственного препарата, у взрослых - 80%) и эффективен в течение 1-4 ч после перорального приема с фармакокинетическим периодом полувыделения 2-3 ч. Вследствие относительно короткого периода полувыделения метилфенидата, требовались многократные дневные дозы для обеспечения адекватного терапевтического действия для ребенка на протяжении школьного дня, включая часы домашней работы после школы и до момента отхода ко сну.

В результате имелись серьезные ограничения по применению метилфенидата. Необходимость приема его в середине дня во время пребывания в школе является плохой схемой приема лекарственного средства. В тех школах, где персоналу запрещалось оказание помощи при приеме психотропного препарата, ΆΌ/ΗΌ дети были сами ответственны за прием дневной дозы препарата, что приводило к плохой схеме и неэффективному лечению. Наоборот, в школах, где персонал медицинского обслуживания был ответственен за оказание помощи при приеме медикамента, в этих школах днем осматривают клинически изолированных ΆΌ/ΗΌ детей, выявляя характерный признак болезни среди таких же детей, а также налагая на школу ответственность за обращение с ΌΕΛ-контролированной субстанцией.

Поэтому доступность готовой формы метилфенидата, принимаемой один раз в день, которая клинически эффективна, обеспечивая взрывное выделение с последующей возрастающей дозой метилфенидата вплоть до 8 ч, которая моделирует ежедневный прием трех таблеток метилфенидата немедленного выделения, как видно в СопсеПа®. явно дает существенные выгоды для ΆΌ/ΗΌ больных и для людей, оказывающих медико-санитарную помощь.

Предпосылки исследоваия

Теуа Ρ.&Ό 1п1йайуе Огоир, 1егиха1ет, 1хгае1 недавно разработала «дженерик» вариант таблетки Сопсейа®, используя запатентованную таблеточную композицию, называемую САКР - Соп1го11еб Агеа Ке1еахе Р1ид (пробка контролированной области выделения). В «дженерик» варианте 36 мг метилфенидата НС1 выделяется в течение 12-18 ч посредством разрушения многочисленных слоев активное лекарственное вещество/матрица через определенное геометрическое пространство. Результаты проверки ίη уйго для состава Ρ.&Ό 1шйайуе Огоир указывают, что 20% лекарственного вещества выделяется немедленно из верхней оболочки в течение 1-2 ч с последующим 60-70% выделением в течение 8-10 ч и окончательным 10-20% выделением до 12-16 ч.

Это вполне хорошо коррелирует с профилем выделения, проявляемым Сопсейа®, в котором для доставки метилфенидата НС1 при контролированной скорости используется система осмотического давления А1ха Огох®. Выделение лекарственного вещества ш у1уо для существующего состава СопсеПа® (36 мг) представляет собой практически двухстадийный возрастающий профиль, в котором имеется первоначальная максимальная концентрация через 1-2 ч с постепенным повышением уровня в течение следующих нескольких часов. Максимальные концентрации в плазме достигаются через 6-8 ч с последующим постепенным снижением уровня в плазме. Полный результат представляет собой выделение клинически эффективного уровня метилфенидата НС1 в плазме в течение 12-14 ч после первоначального введения дозы с относительной биодоступностью Сопсейа®, сравнимой с трехразовой дневной дозой метилфенидата немедленного выделения, но с меньшими флуктуациями между максимальными и минимальными концентрациями по сравнению с дозой немедленного выделения (ΙΚ).

Логическое обоснование исследования

Экспериментальное фармакокинетическое исследование проводилось для оценки того, может ли выделяемый профиль ш уйго, наблюдаемый для дженерик варианта метилфенидата НС1, применяемого один раз в день, воспроизводиться в системе ш у1уо.

Оцениваемые фармакокинетические данные включают С_тах, Т_тах, и АИС (площадь под кривой зависимости концентрация в плазме от времени) после разовой дозы дженериковых составов метилфенидата НС1, применяемых один раз в день. Анализ даст оценку уровня метилфенидата (рацемический вариант) и его основного метаболита ританиловой кислоты (РРА, р1репбше асеПс ааб - пиридинуксусная кислота).

Предыдущие исследования по влиянию приема пищи на Сопсейа® указывают, что пища не препятствует абсорбции лекарственного препарата и что Сопсейа® может применяться во время приема пищи

- 13 005537 или во время голодания. Таким образом, также должно оцениваться влияние приема пищи на дженериковый вариант метилфенидата НС1, применяемого один раз в день.

Цель исследования

Цель данного исследования заключается в измерении фармакокинетики дженериковых таблеток метилфенидата НС1, применяемых один раз в день (36мг; Теуа Κ&Ό ΙηίΙίαΙίνο) у здоровых, взрослых мужчин-волонтеров после введения разовой дозы. Фармакокинетические профиль (С_тах, Т_тах, ЛИС) должен оцениваться как в условиях голодания, так и в условиях приема пищи.

План исследования

Фармакокинетические исследования должны проводиться в одном центре, в два периода с 12 здоровыми мужчинами-добровольцами. Первый период должен проводиться в условиях голодания, в то время как второй период должен проводиться условиях приема пищи.

Продолжительность исследования

Два периода лечения разделялись минимум однонедельным периодом очищения промывкой. Каждый период лечения должен включать следующее:

Ι. Стационарное пребывание больного, продолжающееся с вечера и всю ночь до исследования принятой дозы.

II. Отбор проб крови каждый час в течение 12 ч после приема дозы.

III. Возвращение в клинику на следующее утро для отбора конечного 24-часового образца.

Субъекты

Исследованию подвергались двенадцать здоровых, некурящих мужчин-добровольцев 18-40-летнего возраста. Субъекты должны иметь хорошее общее состояние здоровья с несовпадающим медицинским режимом. Субъекты не должны принимать какую-либо другую лекарственную терапию на протяжении всего исследования.

Схема приема лекарственного средства

Все субъекты получат лечение, состоящее из двух периодов, причем каждый период лечения будет разделен одной фазой очищения промывкой в течение одной недели. Проверяемый продукт должен приниматься в течение первого периода в условиях голодания, т.е. первый прием с утра, натощак после голодания в течение ночи, по меньшей мере, в течение 10 ч.

Проверяемый продукт затем должен приниматься в течение второго периода в условиях приема пищи, т.е. через 30 мин после стандартного с высоким содержанием жира завтрака после голодания в течение ночи, по меньшей мере, в течение 10 ч. В обоих периодах лечение должно назначаться вместе с одним стаканом (240 мл) воды.

Отбор образцов и оценки исследований

Во все периоды лечения должна отбираться кровь для фармакокинетического анализа через постоянно находящуюся внутривенную канюлю. Цельную кровь (7 мл) должны отбирать в маркированные пробирки, содержащие Κ-ΕΌΤΆ, для нулевого времени до введения дозы и затем через 15, 30, 60 и 90 минут, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 17, 20 и 24 ч после принятия дозы (всего 16 образцов). Кровь следует отбирать при 4°С для предотвращения разрушения метилфенидата ех νίνο. Незамедлительно после отбора образцы следует центрифугировать при 1500 х д в течение 10 мин, плазму следует отделить, разделить на две аликвоты и поместить раздельно в полипропиленовые флаконы и хранить в замороженном состоянии при (-20°С) на месте исследования. По крайней мере один набор маркированных аликвот должен отправляться для анализа из места исследования в аналитическую лабораторию, Апарйатт Юс., ЦиеЬес, Сапаба, для анализа. Образцы должны упаковываться в достаточное количество сухого льда для обеспечения того, чтобы они оставались замороженными в течение, по крайней мере, 72 ч. Оставшийся набор аликвот должен оставаться в морозильной камере в клиническом учреждении до дополнительного уведомления спонсора.

Собранные образцы следует анализировать в Апарйагт Юс., используя отвалидированный метод жидкостной хроматографии высокого разрешения в тандеме с масс-спектрометрией (ЪС/Μδ/Μδ) для плазмы для определения концентраций метилфенидата НС1 (рацемата) и его основного метаболита - ританиловой кислоты (РРА). Нижние пределы определения (1о\тег НтЙ8 о£ беЮсйоп, ЬЕИ) для метилфенидата и его метаболита следует определять в аналитической лаборатории.

Хроматографические данные должны обрабатываться на Апарйагт. Проверенные результаты анализа образцов для спонсора должны предоставляться Апарйатт в табличной форме. Для каждого времени, для каждого субъекта должны определяться С_тах (максимальная концентрация) и Т_тах (время максимальной концентрации) при наблюдении кривой концентрация - время. Величины, полученные для Стах и Ттах для всех субъектов в пределах группы, подвергнутой лечению, должны усредняться и должны вычисляться средние значения С_тах и Т_тах. Аналогично, должны оцениваться величины АИС для каждого субъекта и для каждого времени, и для сравнения должны вычисляться средние значения АИС для подвергнутого лечению добровольца (принимающих пищу и голодающих).

Следует заметить, что хотя само исследование не должно быть слепым, т.е. как субъекту, так и исследователю следует осознавать, какое лечение субъект получает, собранные образцы крови следует ко

- 14 005537 дировать с тем, чтобы аналитик в ЛпарЬагт 1пс., выполняющий анализ, был бы неосведомленным. Это должно обеспечить отсутствие предубеждения при исполнении анализа.

Оценки безопасности

Обычный биохимический, гематологический анализ и анализ мочи следует проводить при скрининге (в течение 21 дня исследования), чтобы обеспечить приемлемость субъекта, и снова, при окончании исследования, после последнего периода лечения, гарантировать, что не было изменения в качестве проведенных лечений. Показатели жизненно важных функций и короткую физическую проверку следует проводить при скрининге и при завершении исследования; кроме того, показатели жизненно важных функций следует проверять перед каждым периодом дозирования препарата. Оценка предварительного исследования скрининга также будет включать одновременный ВИЧ-скрининг, скрининг гепатита В и С, а также скрининг лекарственных препаратов неправильного или ошибочного употребления (должно повторяться перед каждым исследованием). Всем субъектам, которые признаны пригодными на основе вышеуказанных физических исследований и скрининга лабораторных тестов, перед исследованием следует сделать электрокардиограмму.

Во время обследования субъекты должны наблюдаться клиническим персоналом на предмет любых побочных реакций, которые могут возникнуть во время проведения лечения. Основными побочными явлениями, связанными с затяжным применением метилфенидата, являются повышенная возбудимость, бессонница и подавление аппетита. Во время фармакокинетических исследований рекомендуемого препарата €.’οι^ΌΓία® сообщалось о побочных явлениях - головной боли, тошноте, головокружении и сонливости. Обо всех замеченных побочных явлениях следует сообщать и их следует записывать.

Ожидаемые исследования

Полагают, что фармакокинетические профили (Т_тах, С_тах и ЛИС) после приема метилфенидата НС1 один раз в день в условиях приема пищи или при голодании будут аналогичны данным для ^^еЧа®, описанными в литературе, и влияние пищи не будет существенным.

Результаты

Фармакокинетические результаты исследования сведены в табл. 17. Кривые усредненных концентраций метилфенидата для всех добровольцев в условиях приема пищи и при голодании приведены на фиг. 10а и 10б. Сравнение результатов с данными для ^^еЧа®, описанным в литературе, приведены в табл. 18.

Таблица 17. Фармакокинетические параметры при введении САКР метилфенидата в условиях приема пищи и при голодании

Добровольцы	лис (ч*пг/г)	АиС беек.	41/2	СЬ	Уд	Ттах (ч)	Стах (пг/г)
Суб-02-гол.	135768,7	146764,0	5,5	0,3	2,1	6,0	16813,0
Суб-04-гол.	71622,3	78448,6	6,5	0,5	4,7	6,0	8894,0
Суб-05-гол.	57939,6	84075,0	-	0,6	-	6,0	3181,0
Суб-06-гол.	89305,1	90413,0	3,2	0,4	1,9	6,0	12980,0
Суб-) 0-гол.	69621,3	87148,8	8,0	0,5	6,0	6,0	5597,0
Суб-11-гол.	59955,3	66837,1	6,4	0,6	5,5	8,0	4437,0
Суб-01-гол.	76974,8	76974,8	6,2	0,5	4,2	6,0	7638,0

- 15 005537

Суб-03-гол	79199,1	94600,1	8,4	0,5	5,5	6,0	9126,0
Суб-07-гол	79263,1	82754,1	4,6	0,5	3,0	4,0	8323,0
Суб-08-гол	43951,9	46616,6	4,8	0,8	5,7	6,0	5429,0
Суб-09-гол	112308,0	115488,7	3,9	0,3	1,8	6,0	16315,0
Суб-12-гол	83772,8	89946,2	4,2	0,4	2,6	6,0	9190,0

Суб-01-пит	84269,0	85450,6	2,9	0,4	1,8	6,0	15547,0
Суб-03- пит	105656,9	108586,5	3,8	0,3	1,9	6,0	15430,0
Суб-07- пит	78667,1	82765,7	4,0	0,5	2,7	10,0	8082,0
Суб-08- пит	73960,2	74582,1	3,0	0,5	2,1	2,0	12273,0
Суб-09- пит	99874,5	102764,8	3,9	0,4	2,1	8,0	10649,0
Суб-12- пит	96907,6	110862,0	5,7	0,4	3,1	4,0	12291,0
Суб-02- пит	168704,9	172355,0	3,5	0,2	1,1	2,5	21000,0
Суб-04- пит	110300,6	111340,3	2,7	о,з	1,3	6,0	21000,0
Суб-05- пит	111532,3	114982,0	3,4	0,3	1,6	10,0	10378,0
Суб-06- пит	103398,1	105050,0	3,0	0,3	1,5	6,0	14265,0
Суб-10- пит	96652,2	98841,7	3,2	0,4	1,7	6,0	12803,0
Суб-11- пит	66807,2	69717,3	4,7	0,5	3,7	4,0	9452,0
Сред (гол )	79973,5	88338,9	5,6	0,5	3,9	6,0	8993,6
Сред (пит)	99727,6	103108,2	3,7	0,4	2,0	5,9	13597,5

Оеотп (гол )	76778,9	85317,8	5,4	0,5	3,6	5,9	8034,9
Оеотп (пит )	97010,5	100345,7	3,6	0,4	1,9	5,3	13059,3

Станд Откл (гол )	24552	24638	1,7	0,1	1,7	0,9	4388
Станд Откл (пит)	26121	26578	0,9	0,1	0,8	2,6	4134

- 16 005537

Таблица 18. Сравнение фармакокинетических данных метилфенидата САКР с литературными данными для Сопсейа®

Голодающие /принимающие пищу	Параметр	САКР (36 мг)	Сопсейа® (литература*)	Отношение
		Среднее	8Р	среднее	8ϋ
Голодающие	Стах (нг/мл)	9,00	4,39	6,20	2,20	145,2 %
Принимающие пищу	Стах (нг/мл)	13,60	4,13	6,87	2,30	198,0 %
	отношение	151,1 %		110,8%
Голодающие	АИС1 (нг· час/мл)	88,34	24,63	67,6	23,70	130,7%
Принимающие пищу	лис1 (нг· час/мл)	103,11	26,58	79,0	26,80	130,5%
	отношение	116,72%		116,9%

* Моей ΝΒ е1.а1. Е//ес1 о//οοά оп 1ке ркагтасоктеИсз о/ озтоИс соп1го11ес1 ге1еа$е те1ку1ркетс1а1е НС1 ΐη кеакку 8и1цес1з. Вюрйагтасеийса ап4 Ргиа Ρίδροδίΐίοη, (2000), 21, 23-31

Результаты данного исследования показывают выделение метилфенидата в плазму в количествах и со скоростями, аналогичными таковым для Сопсейа®. Общее количество метилфенидата, найденное у каждого волонтера, выраженное площадью под кривой зависимости концентрации от времени, экстраполировали на бесконечное значение (АиСб_ескон), изменяющееся от 47 до 147 ч*пг/г для голодающих субъектов и от 70 до 172 ч*пг/г для субъектов, принимающих пищу, со средней величиной соответственно 88 и 103 ч*пг/г. Максимальные концентрации, найденные в плазме, изменялись от 3,2 нг/г до 16,8 нг/г для голодающих субъектов и от 8,1 нг/г до 21,0 нг/г для субъектов, принимающих пищу, с соответствующими средними значениями 9,0 и 13,6 нг/г. Время максимальной концентрации изменялось от 4 до 8 ч (у 10 из 12 субъектов Т_тах составляло 6 ч) у голодающих субъектов и от 2 до 10 ч у субъектов, принимающих пищу. Среднее Т_тах составляло 6 часов для голодающих субъектов и 5,9 ч для субъектов, принимающих пищу. Период полувыделения изменялся от 3,2 до 8,4 часов у голодающих субъектов и от 2,7 до 5,7 ч у субъектов, принимающих пищу, со средними значениями 5,6 и 3,7 ч соответственно. Сравнения этих величин с литературными данными для Сопсейа® не показывали биоэквивалентности, но результаты близки и обнадеживающи для экспериментального исследования.

Заключение

Результаты показывают удачный профиль контролированного выделения метилфенидата т νίνο. Как задумано и видно т νίίτο, профиль т νίνο, приведенный на фиг. 10(а) и (б), является одним из первоначальных выбросов лекарственного вещества с последующим, после задержки, продолжительным выделением, которое дает возрастающий профиль в плазме. Это подтверждает пригодность данного устройства доставки лекарственного вещества для обеспечения усложненных профилей доставки лекарственного вещества.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Устройство доставки лекарственного вещества, включающее ядро, содержащее лекарственное вещество, цилиндрическую пробку, вставленную в ядро, и оболочку, по меньшей мере, частично окружающую ядро, в котором оболочка, по существу, непроницаема для лекарственного вещества.
2. Устройство доставки лекарственного вещества по п.1, отличающееся тем, что цилиндрическая пробка выполнена пустотелой.
3. Устройство доставки лекарственного вещества по п.1, отличающееся тем, что цилиндрическая пробка выполнена сплошной.
4. Устройство доставки лекарственного вещества по п.2, отличающееся тем, что пустотелая цилиндрическая пробка имеет наружный диаметр от 5 до 9 мм.
5. Устройство доставки лекарственного вещества по п.2, отличающееся тем, что пустотелая цилиндрическая пробка имеет внутренний диаметр от 1 до 6 мм.
6. Устройство доставки лекарственного вещества по п.4, отличающееся тем, что наружный диаметр пустотелой цилиндрической пробки составляет 7 мм.

- 17 005537
7. Устройство доставки лекарственного вещества по п.5, отличающееся тем, что пустотелая цилиндрическая пробка имеет внутренний диаметр от 2 до 3 мм.
8. Устройство доставки лекарственного вещества по п.1, отличающееся тем, что цилиндрическая пробка включает набухающее вещество.
9. Устройство доставки лекарственного вещества по п.1, отличающееся тем, что ядро содержит вещество, которое растворяется или разрушается при контакте с жидкостью.
10. Устройство доставки лекарственного вещества по п.1, отличающееся тем, что ядро содержит сахарозу, полиэтиленгликоль 8000, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния.
11. Устройство доставки лекарственного вещества по п.8, отличающееся тем, что набухающее вещество является гидрогелем.
12. Устройство доставки лекарственного вещества по п.11, отличающееся тем, что гидрогель выбирают из группы, содержащей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид и их смеси.
13. Устройство доставки лекарственного вещества по п.8, отличающееся тем, что цилиндрическая пробка дополнительно включает супердезинтегрант.
14. Устройство доставки лекарственного вещества по п.13, отличающееся тем, что супердезинтегрант, выбирают из группы, содержащей натрий кроскармелозу, кросповидон, натрий крахмал гликолат и их смеси.
15. Устройство доставки лекарственного вещества по п.1, отличающееся тем, что оболочку, по существу, непроницаемую для лекарственного вещества, выбирают из группы, состоящей из Еийгадй КБ и этилцеллюлозы.
16. Устройство доставки лекарственного вещества по п.1, включающее оболочку лекарственного вещества, выполненную поверх непроницаемой оболочки.
17. Устройство доставки лекарственного вещества по п.16, отличающееся тем, что оболочка лекарственного вещества является быстро растворяющейся оболочкой, обеспечивающей немедленное выделение лекарственного вещества из нее.
18. Устройство доставки лекарственного вещества по п.16, отличающееся тем, что оболочка лекарственного вещества является оболочкой, которая разрушается и обеспечивает длительное выделение лекарственного вещества, находящегося в оболочке.
19. Устройство доставки лекарственного вещества по п.17, отличающееся тем, что оболочка лекарственного вещества содержит Еийгадй Е.
20. Устройство доставки лекарственного вещества по п.18, отличающееся тем, что оболочка лекарственного вещества содержит поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или их смеси.
21. Устройство доставки лекарственного вещества по п.1, которое имеет профиль выделения лекарственного вещества по нулевому порядку.
22. Устройство доставки лекарственного вещества по п.16, которое имеет профиль двухстадийного выделения лекарственного вещества.
23. Устройство доставки лекарственного вещества по п.1, которое имеет профиль возрастающего выделения лекарственного вещества.
24. Устройство доставки лекарственного вещества по п.1, которое имеет профиль убывающего выделения лекарственного вещества.
25. Устройство доставки лекарственного вещества по п.22, отличающееся тем, что во время первой стадии профиль выделения лекарственного вещества имеет нулевой порядок, а во время второй стадии лекарственное вещество выделяется быстрее, чем скорость выделения по нулевому порядку.
26. Устройство доставки лекарственного вещества по п.22, отличающееся тем, что первая стадия характеризуется медленным выделением, а вторая стадия характеризуется быстрым выделением.
27. Устройство доставки лекарственного вещества по п.22, отличающееся тем, что первая стадия обеспечивает немедленное выделение лекарственного вещества, а вторая стадия обеспечивает задерживаемое выделение лекарственного вещества.
28. Устройство доставки лекарственного вещества по п.1, отличающееся тем, что лекарственное вещество выбирают из группы, состоящей из ацетаминофена, оксибутинина, метилфенидата, тизанидина и копаксона.
29. Устройство доставки лекарственного вещества по п.1, отличающееся тем, что цилиндрическая пробка является двухслойной таблеткой.
30. Устройство доставки лекарственного вещества по п.29, дополнительно включающее оболочку лекарственного вещества поверх непроницаемой оболочки.
31. Устройство доставки лекарственного вещества по п.30, отличающееся тем, что по меньшей мере один из слоев двухслойной таблетки содержит лекарственное вещество такое же, как в ядре, или другое.
32. Устройство доставки лекарственного вещества по п.31, которое имеет профиль трехстадийного выделения лекарственного вещества.

- 18 005537
33. Устройство доставки лекарственного вещества по п.32, отличающееся тем, что на первой стадии обеспечено немедленное выделение лекарственного вещества, а на второй и третьей стадиях обеспечено задерживаемое выделение лекарственного вещества.
34. Устройство доставки лекарственного вещества по п.31, отличающееся тем, что оболочка лекарственного вещества обеспечивает немедленное выделение лекарственного вещества.
35. Устройство доставки лекарственного вещества по п.29, отличающееся тем, что один из слоев является слоем плацебо, который способен выбрасываться через непроницаемый слой, а другой слой содержит лекарственное вещество.
36. Устройство доставки лекарственного вещества по п.35, отличающееся тем, что лекарственное вещество в ядре, двухслойной таблетке и оболочке лекарственного вещества является метилфенидатом.
37. Устройство доставки лекарственного вещества по п.36, отличающееся тем, что лекарственное вещество, содержащееся в ядре, выделяется по схеме длительного выделения по нулевому порядку.
38. Устройство доставки лекарственного вещества по п.1, отличающееся тем, что ядро является двухслойной таблеткой.
39. Устройство доставки лекарственного вещества по п.27, отличающееся тем, что лекарственное вещество в ядре и лекарственное вещество, содержащееся в оболочке лекарственного вещества, является тизанидином.
40. Способ получения устройства доставки лекарственного вещества, включающий образование ядра, содержащего лекарственное вещество, введение цилиндрической пробки в ядро и, по меньшей мере, частичное покрытие ядра оболочкой, которая, по существу, непроницаема для лекарственного вещества.
41. Способ по п.40, отличающийся тем, что ядро и цилиндрическая пробка таблетируются вместе.
42. Способ по п.40, отличающийся тем, что таблетирование выполняют на таблетировочной машине для нанесения прессованного покрытия.
43. Способ по п.42, отличающийся тем, что ядро подают в таблетировочную машину для нанесения прессованного покрытия в виде смеси порошков или гранулятов.
44. Способ по п.40, отличающийся тем, что цилиндрическая пробка является пустотелой.
45. Способ по п.40, отличающийся тем, что цилиндрическая пробка является сплошной.