JPH02229110A - ヒドロゲルを用いた徐放製剤 - Google Patents

ヒドロゲルを用いた徐放製剤

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JPH02229110A
JPH02229110A JP2004419A JP441990A JPH02229110A JP H02229110 A JPH02229110 A JP H02229110A JP 2004419 A JP2004419 A JP 2004419A JP 441990 A JP441990 A JP 441990A JP H02229110 A JPH02229110 A JP H02229110A
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    • A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１種以上の有効剤を使用環境に徐々に放出す
るのに有用な製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は
、ヒドロゲルの作用によるそのよ８〜 うな製剤に関する。本発明はまた、そのようなヒドロゲ
ルの作用による徐放剤を使用することによって、１種以
上の有効剤を水性環境に徐々に放出することに関する。
さらにまた、本発明は、１種以上の有効剤を、人間のよ
うな哺乳動物を含めた動物の生理的液体に徐々に放出す
るだめの製剤に関する。
有効剤は、人間のような哺乳動物を含めた動物の生理的
液体のような使用環境では、徐々に放出されることが望
ましいことはこの技術分野に熟知した人々には周知のこ
とである。薬剤のような有効剤を徐放することによって
、例えば、動物の生理的液体中におけるそのような薬剤
の濃度を比較的一定にすることができ、通常定期的に投
与する薬剤の濃度が急激に上昇し、その後減少するよう
なことはなくなる。さらに、薬剤を徐放することにより
、時として特定の薬剤の濃度が突然大幅に上昇するとい
う不利な効果をなくすことかできる。
有効剤の徐放のための各種製剤についてはこれまでいろ
いろ報告されてきた。これらの製剤のうちのあるものは
、それらの効果を出ずために物理的な拡散現象を用いて
いる。そのような拡散によるものの例は、米国特許筒４
，２１７，８９８号に記載がある。コロイド浸透圧原理
で作用する他の製剤についても報告されている。そのよ
うな浸透圧作用を用いた製剤の例は、米国特許筒３．８
４５，７７０号、第３，９９５，６３１号、第４，１１
１，２０２号、第４，１６０，０２０号、第４，４３９
，１９６号および第４，６１５．６９８号に記載されて
いる。容器に圧力を働かせて薬剤を容器から引き出す膨
潤性親木重合体を用いる製剤については、米国特許筒４
，１８０．０７３号に記載がある。米国特許筒４，３２
７．７２５号には、液体膨潤性ヒドロゲル層を用いて、
有効剤を、特定かつ限定された通路を通して製剤から引
き出す製剤が記載されている。そのような有効剤を放出
するための通路を有する他のヒドロゲル粉末製剤につい
ては英国特許箱２，１４０．６８９号に記載がある。
本出願と同時出願の「リオトロピック液晶を用いた徐放
製剤」には、１種以上の有効剤を使用環境に徐放するた
めの、リオトロピック液晶を用いた徐放製剤について記
しである。
本発明の目的は、１種以上の有効剤を使用環境に徐放す
る製剤を提供することである。本発明の他の目的は、１
種以上の有効剤を使用水性環境に徐放するヒドロゲルを
用いた製剤を提供することである。本発明のさらに別の
目的は、１種以上の有効剤を人間を含めた動物の生理的
液体に徐放する、ヒドロゲルを用いた製剤を提供するこ
とである。本発明の目的はまた、水または生理的液体に
不溶性のまたは実質的に不溶性の１種以上の有効剤を徐
放する製剤を提供することである。本発明のさらに別の
目的は、特定かつ限定された通路を必要としない代わり
に、多数の細孔を有する、ヒドロゲルを用いた製剤を提
供することである。本発明のさらに別の目的は、コーテ
ィングが半透過性コーティングである必要がない代わり
に、有効剤透過性のコーティングを用いることのできる
、ヒドロゲルを用いた製剤を提供することである。
さらにまた、本発明の目的は、様々な形および大きさに
することができる、ヒドロゲルを用いた製剤、およびカ
プセルの形で使用環境に放つことができる製剤を提供す
ることである。
本発明の目的はまた、本発明の製剤を投与したりあるい
はまた環境に置くことによって、１種以上の有効剤を環
境に徐々に放出する方法を提供するものである。
本発明のこれらのおよび他の目的は、この技術分野に熟
知した人々であれば本明細書から明らかであろう。
本発明は、１つ以上の穴および／または多数の細孔を有
する水および／または生理的液体のような水性媒体を透
過しつるコーティングによって取り囲まれた、１種以上
の有効剤とヒドロゲルとの混合物よりなる、１種以上の
有効剤を使用環境に徐放する製剤に関するものである。
コーティング内の細孔は、機械的／物理的手段によって
形成することができ、あるいは製剤を使用水性環境に置
いた際の、細孔形成物のコーティング内での溶解によっ
て生じさせることができる。。
本発明はまた、隣接する２層よりなり、第１層は１種以
上の有効剤とヒドロゲルとの混合物よりなり、第２Ｍは
第１層のヒドロゲルと同じかまたは異なる組成のヒドロ
ゲルよりなる、１種以上の有効剤を使用水性環境に徐放
する製剤に関するものである。そのような製剤は、水お
よび／または水性媒体を透過することができ、そして前
記製剤のような１つ以上の穴および／または多数の細孔
を有する材料よりなるコーティングを有する。
本発明の全ての製剤には任意に、１種以上の賦形剤およ
び／または浸透圧的に有効な溶質を含めることもできる
。
本発明はまた、上記のような１種以上の製剤を含有する
カプセルに関する。
さらに、本発明は、本発明の製剤および／またはカプセ
ルを投与するかあるいは使用環境に置くことよりなる、
１種以上の有効剤を水性使用環境に徐放する方法に関す
る。
第１図は、錠剤の形をした本発明の製剤（１）の１つの
具体例の透視図である。
第２図は、第１図に示す製剤（１）のライン２２に添っ
た断面図である。
第３図は、第１図に示す製剤（１）のライン２２に添っ
た製剤（１）の別の具体例の断面図であり、製剤（１）
の周りのコーティング（３）内に２つの層（６および７
）を有している。
第４図は、本発明の製剤（１）の別の具体例の軸に添っ
た断面図であり、製剤（１）は球または実質的に球状の
形をしている。
第５図は、本発明の製剤（１）の別の具体例の軸に添っ
た断面図であり、製剤（１）は、球または実質的に球状
の形をしており、そして製剤（１）の周りを囲んでいる
コーティング（３）内に２つの層（６および７）を有し
ている。
第６図は、第１図に示す製剤（１）の別の具体例の断面
図であり、製剤（１）のライン２−２に添った断面図で
あり、これは製剤（１）の周りを囲んでいるコーティン
グ（３）内に２つの層（６および７）を有している。
第１〜６図は本発明の製剤の特定の具体例を示したもの
であり、本発明のそのような具体例を説明するためのも
のである。本発明の範囲は図に示した具体例に限定され
ない。さらに、図に示した製剤の種々の購成要素は説明
のためのものであり、必ずしも寸法通りではない。
第１図は、多数の細孔（２）を有する錠剤の形をした本
発明の製剤（１）の１つの具体例である。
第２図は、第１図のライン２−２に添った断面図であり
、コーティング（３）内にかつコーティング（３）を通
り抜ける多数の細孔（２）を有する製剤（１）のコーテ
ィング（３）を示すものである。点線（４）で示される
１種以上の有効剤と波状の線（５）で示されるヒドロゲ
ルとの混合物（６）は周囲のコーティング（３）内に含
まれる。
第３図は、取り巻いているコーティング（３）内に２つ
の層（６および７）を有する、第１図に示す本発明の製
剤（１）とは別の具体例の断面図である。、第３図は、
第１図のライン２−２に添った断面図であり、コーティ
ング（３）内にかつこれを通り抜ける多数の細孔を有す
る製剤（１）のコーティング（３）を示している。コー
ティング（３）内には、点線（４）で示される１種以上
の有効剤と波状の線（５）で示されるヒドロゲルとの混
合物よりなる第１層（６）、および波状の線（８）で示
されるヒドロゲル（（５）と同じものでも異なるもので
もよい）よりなる第２層（５）がある。層（７）は、層
（６）に隣接し、これと接する領域を有する。
第４図は、製剤が球または実質的に球状の形をしている
、本発明の製剤（１）の別の具体例の軸に添った断面図
である。製剤（１）はコーティング（３）内にかつこれ
を通り抜ける多数の細孔（２）を有する。取り巻いてい
るコーティング（３）内には、点線（４）で示される１
種以上の有効剤と波状の線（５）で示されるヒドロゲル
との混合物（６）がある。
第５図は、製剤（１）が球または実質的に球状の形であ
る、本発明の製剤（１）の別の具体例の軸に添った断面
図である。製剤（１）はコーティング（３）内にかつコ
ーティング（３）を通り抜ける多数の細孔（２）を有す
る。取り巻いているコーティング（３）内には、２つの
層（６および７）がある。最も外側の層（６）は、点線
（４）で示される１種以上の有効剤と波状の線（５）で
示されるヒドロゲルとの混合物（６）よりなり、最も内
側の層（７）は、ヒドロゲル（５）と同じかまたは異な
る波状の線（８）で示されるヒドロゲルよりなる。
第６図は、第１図のライン２−２に添った、第１図に示
す製剤（１）の別の具体例の断面図であり、この製剤（
１）は、取り巻いているコーティング（３）内に２つの
層（６および７）を有する。コーティング（３）はコー
ティング（３）内にかつこれを通り抜ける多数の細孔（
２）を存する。取り巻いているコーティング（３）内に
は、点線（４）で示される１種以上の有効剤と波状の線
（５）で示されるヒドロゲルとの混合物よりなる最も外
側の層（６）、およびヒドロゲル（５）と同じかまたは
異なる波状の線（８）で示されるヒドロゲルよりなる最
も内側の層（７）かある。
本発明は、１種以上の有効剤を使用環境に徐放するだめ
の、ヒドロゲルを用いた製剤に関する。
本発明の製剤の様々な具体例で用いられるヒドロゲルは
、この技術分野で周知のものである。例えば、米国特許
節４，３２７，７２５号には様々なヒドロゲルおよびそ
れらの製法が記載されている。ここで使用するヒドロゲ
ルという語は、水膨潤性重合体または２種以上のそのよ
うな重合体の組み合わせを意味する。本発明の目的に適
したそのようなヒドロゲルは、水または他の水性媒体と
接触するとそのような水／媒体を吸収しである程度膨潤
する重合体物質よりなる。そのような吸収は可逆性また
は非可逆性であり、これらは本発明の範囲に入る。本発
明の製剤に用いるのに適したヒドロゲルは、ポリエチレ
ンオキシド（ＰＥＯ）である。ＰＥＯは市販されており
、様々な分子量のものを得ることができる。例えば、８
に１１４に、１００Ｋ、４００に、６００に、１，００
０Ｋまたは５，０ＯＯＫの分子量のＰＥＯを得ることが
できる。本発明の製剤に用いるＰＥＯまたは他のヒドロ
ゲルの個々の分子量は、コーティング内の細孔サイズお
よび放出される有効剤または薬剤の放出速度によって変
わる。
第３．５および６図に示すような２つの層を含む本発明
の製剤の具体例においては、各層のヒドロゲルは同じも
のでも異なるものでもよい。第３図の具体例では、層（
７）のヒドロゲル（８）は層（６）のヒドロゲル（５）
より分子量の大きいものであるのが好ましい。さらに好
ましいのは、第３図のそのような具体例のヒドロゲル（
８）の実質的にどれもが細孔（２）を通って製剤（１）
から出ることができないほど、ヒドロゲル（８）の分子
量が十分に大きい場合である。しかしながら、ＰＥＯの
ような特定のヒドロゲルは、分子量の増加と共に粘度が
増加してしまうので、ヒドロゲル（５）および（８）は
、十分な膨潤性を提供するけれども製剤を破裂させない
ものを選び、混合しなければならない。そのような製剤
に適したヒドロゲル（５）および（８）は、この技術分
野に熟知した人々であれば本明細書の記載から選ぶこと
ができるはずである。
本発明の製剤の様々な具体例で用いるヒドロゲルは配合
物（例えば２種以上の重合体の配合物）であってもよい
。限定されないが、例えば、異なる分子量のＰＥ○重合
体の配合物よりなる異なるヒドロゲルを製造することが
でき、これらを本発明の製剤に用いることができる。こ
れらも本発明の範囲に入るものである。特定の有効剤に
対して、そのような配合物を調整して、薬剤の放出速度
を好ましいものにすることができる。
ヒドロゲルの他に、本発明の製剤には、ヒドロゲルの膨
潤圧に加えて、コロイド浸透圧をもたらす目的で、浸透
圧的に有効な溶質を任意に含めてもよい。浸透圧的に有
効な溶質の例は、無機および有機の塩、そして糖である
。そのような溶質からなる製剤の場合の好ましい組成範
囲は、浸透圧的に有効な溶質が０〜３０重量％のもので
ある。
もちろん、薬剤を動物に投与するために用いる本発明の
製剤の場合、溶質は薬学的に許容されるものでなければ
ならない。
本発明の製剤は、ヒドロゲルの他に、任意に浸透圧的に
有効な溶質および１種以上の有効剤よりなる。本明細書
で使用する有効剤という語は、例えば動物に局所的また
は全身的効果をもたらす生理学的または薬物学的に活性
な物質を意味するが、これらに限定されない。動物とい
う語は、人間を含めた哺乳動物並びに他の動物を意味す
る。
本発明の生理学的または薬物学的に活性な物質は、水に
可溶性である必要はない。実際、本発明の製剤の利点は
、そのような不溶性または一部不溶性の物質並びに可溶
性物質を、使用環境に徐々に放出することができること
である。
本発明の製剤に用いられる活性物質は、これらに限定さ
れないが、例えば末梢神経、アドレナリン性受容体、コ
リン性受容体、神経系、骨格筋、心臓血管平滑筋、血液
循環系、シナプシス部位、神経エフェクター接合部位、
内分泌およびホルモン系、免疫系、生殖系、オータコイ
ド系、消化および排泄系、オータコイドおよびヒスタミ
ン系の酵素阻害物質に作用する薬剤のような無機および
有機化合物である。これらの系に作用させるために放出
しうる薬剤は抗うつ薬、催眠薬、鎮静薬、精神賦活薬、
トランキライザー、抗けいれん薬、筋肉抗分泌弛緩薬、
抗パーキンソン症薬、鎮痛剤、抗炎症剤、局部麻酔剤、
筋肉収縮剤、抗生物質、抗菌剤、虫下し、抗マラリア剤
、ホルモン剤、避妊薬、ヒスタミン薬、抗ヒスタミン薬
、アドレナリン薬、利尿薬、抗かいせん薬、しらみ駆除
剤、駆虫剤、抗腫傷薬、低血糖薬、電解質、ビタミン、
診断薬および心臓血管薬等である。また、そのような活
性物質には上記の薬のプロドラッグも含まれる。このよ
うな薬またはプロドラッグは、これらの薬学的に許容さ
れる塩のような様々な形にしつる。しかしながら、本発
明の製剤に特有な利点は、本発明の製剤が上記の薬また
はプロドラッグのような有効剤を徐放するために、この
ような薬剤が水に可溶性である必要がないことである。
本発明の範囲内には、１種以上の有効剤を含有する製剤
も入る。
本発明の製剤は、２種以上の薬を同時に放出するという
点で特に有利である。薬を放出する速度は主に、ヒドロ
ゲルの押し出し度によって制御され、混合した薬の溶解
度とは相対的に無関係である。従って、２種以上の混合
した薬剤は、それらの製剤中への配合量によって決まる
絶対的な速度で放出される。例えば、高血圧を治療する
場合、本発明の製剤は、プラゾシンのようなα−遮断薬
およびポリチアジドのような利尿薬を−様な量で同時に
放出するのに用いることができる。かぜの症状の治療の
場合、本発明の製剤は、プソイドエフェドリン塩酸塩の
ようなうっ血除去薬とクロルフェニルアミンマレエート
のような抗ヒスタミン薬との組合せを放出するのに使用
することができる。せき／かぜの症状の治療の場合、３
種以上の薬を本発明の製剤から徐放することができる。
例えば、鎮痛薬、うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬および
鎮咳薬の組合ぜを放出することができる。この技術分野
に熟知した人々には、本発明が、広範囲な組合せの薬の
徐放および持続放出に使用することができることは理解
されるであろう。
本発明の有効剤はまた、使用環境に徐放するのに好まし
いおよび／または有益な他の物質を含有する。そのよう
な物質の例は、肥料、投原薬、反応触媒および酵素であ
るが、これらに限定されない 本発明はまた、１種以上の有効剤（４）とヒドロゲル（
５）との混合物を取り囲むコーティング（３）または、
２つの層を含むこれらの具体例の場合は、２層（６およ
び７）間の接触領域以外のこれらの層を取り囲むコーテ
ィング（３）よりなる。コーティング（３）は、水を透
過する少なくともコ種の重合体よりなるが、重要なこと
に、かつ多くの従来の製剤とは対照的に、このコーティ
ングは半透過性である必要はない。従って、コーティン
グ（３）は、低分子量化合物を自由に透過することがで
きるものである。コーティング（３）用のそのような重
合体の例は、酢酸セルロス、エチルセルロース、シリコ
ーンコム、硝酸セルロース、ポリビニルアルコール、酢
酸酪酸セルロース、コハク酸セルロース、ラウリン酸セ
ルロス、パルミチン酸セルロース、等であるが、これら
に限定されない。例えば、適したコーティングは、平均
分子量４０Ｋまたは６０にの酢酸セルロースで得られる
。また、本発明の製剤のコーティング（３）に適したも
のは、放出期間中、著しく分解しない（すなわち、壊れ
たり破裂しない）生分解性重合体である。そのような生
分解性重合体の例は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およ
びポリ（ラクタイド−混合グリコライド）である。
コーティング（３）用の好ましい重合体は酢酸セルロー
スである。
コーティング（３）はまた、本発明の製剤を使用環境に
置いた際、溶解しそしてコーティング（３）内にかつこ
れを貫く多数の細孔（２）を形成する１種以上の細孔形
成物よりなる。
上述のように、細孔形成物は、コーティング（３）内に
かつこれを貫く細孔（２）を形成するために、単独でま
たは組合せて使用することができる。細孔形成物または
複数の細孔形成物のコーティング重合体に対する割合は
、用いる細孔形成物の選択と同様に、変更することがで
きる。そのような変更を行うことは、この技術分野に熟
知した人々には容易なことであり、有効剤の溶解度、薬
剤の粒度、ヒドロゲルの分子量および好ましい放出速度
のようなファクターによって決まる。コーティング（３
）内にかつこれを貫く細孔（２）を形成する働きをする
細孔形成物の例は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、燐
酸カリウム、等のような無機塩である。他の有効な細孔
形成物はある種の粒状有機化合物およびこれらの塩、例
えばグルコース、サッカロース、ラクトース、コハグ酸
、コハク酸ナトリウム、炭酸すトリウム、等である。別
の有効な細孔形成物は水溶性重合体、例えばポリエチレ
ングリコール（ＰＥＧ）、メチルセルロース、ヒドロキ
シプロビルメチルセルロス、ヒドロキシプロピルセルロ
ース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）　、
等である。しかしながら、そのような細孔形成重合体は
本発明のコーティング形成重合体と混合したときに、相
分離したコーティングを形成する能力を有するものでな
ければならない。すなわち、細孔形成重合体およびコー
ティング重合体は完全に相溶性のものではないものであ
る。粒状有機化合物およびそれらの塩のような細孔形成
物と無機塩および／または水溶性重合体との組合せを使
用することができ、このことは本発明の範囲内に入る。
同様に、無機塩を水溶性重合体と共に本発明の製剤の細
孔形成物として用いることができる。動物に有効剤を投
与するために本発明の製剤を使用する場合、用いる細孔
形成物は薬学的に許容されるものでなければならない。
本発明の製剤を使用環境に置いたときに、１種以上の細
孔形成物を溶解させることによって、細孔（２）を形成
する他に、細孔（２）を予め形成しておいてもよい。そ
のような予備形成細孔は、この技術分野でよく知られた
方法、例えばコーティング（３）形成中のコーティング
（３）内でのガスの発生：腐食核トラッキング：レーザ
ー、音波または機械的孔あけ・あるいは放電によって形
成することができる。しかしながら、そのような細孔は
、上記のような細孔形成物を溶解することによって形成
するのが好ましい。
上記の細孔の他にζあるいはこれらの代わりに、コーテ
ィングは１つ以上の穴を有していてもよい。これらの穴
は製剤の１つの面上のコーティングのみを貫いていても
、あるいは製剤全体を貫いていてもよい。しかしながら
、細孔の他にまたはこれらの代わりに１つ以上の穴をコ
ーティング内に有する第３図に示す２層からなる本発明
の製剤の具体例では、そのような穴は製剤全体を貫いて
いるのではなく、有効剤よりなる層に隣接するコーティ
ングのみを貫いているのが好ましい。そのような穴は、
機械的、音波またはレーザー孔あけのような、この技術
分野で公知の方法により作ることができる。
本発明の製剤の上記の成分の他に、他の一般的な薬学的
賦形剤を存在させてもよい。そのような賦形剤の例は、
微結晶性セルロースのような結合剤、ポリエチレングリ
コール−６００のような可塑剤および燐酸ナトリウムの
ような緩衝液であるが、これらに限定されない。
本発明の製剤は様々な大きさおよび形で製造することが
できる。製剤の粒度および形は、一部、製剤を投与する
具体的な用途によって変わる。例えば、薬を経口投与す
る場合、本発明の製剤は錠剤またはカプセルの形にする
ことができ、好ましい投与量を含有するのに適した大き
さのものであり、かつ経口投与しつるものである。本発
明の製剤の他の形には、例えばちつ内および／または直
腸内投与に適した円筒形または円錐形の形、および目に
投薬する場合の凹面／凸面の形があるが、これらに制限
されない。
本発明の製剤はまた、水溶性の壁よりなるカプセルに入
れて投与することもできる。例えば、本発明の製剤は、
カプセルが溶けると製剤が使用環境内に放たれるような
ゼラチンカプセル内に、単独でまたは複数で含有させる
のに適した大きさに製造することができる。カプセル内
に含める製剤は様々な形のものでよいが、そのような製
剤に好ましい具体例は、球または実質的に球状のもので
ある。そのような製剤の厳密な数および大きさは、この
技術分野で周知の種々のファクターによって決まる。例
えば、使用環境、有効剤または薬剤、有効剤の量および
放出速度が、そのようなカプセルに含める製剤の大きさ
、形および数並びにカプセルの組成を決定する上で考慮
すべきファクターの全てである。
本発明の製剤の製造に用いられる実際の方法には様々な
ものがあるが、そのような好ましい方法の１つを以下に
記す。ヒドロゲル（５）として働く重合体を、この技術
分野で周知の標準の方法に従って、所定の割合で（例え
ば、重量％）１種以上の有効剤（４）および賦形剤およ
び／または浸透圧的に有効な溶質と混合する。使用割合
は使用する特定のヒドロゲル、特定の有効剤および目的
とする放出速度によってより多くしたりまたはより少な
くしたりする。しかしながら、一般に本発明の製剤は、
ヒドロゲル（５）と有効剤（４）と賦形剤および／また
は浸透圧的に有効な溶質との混合物（６）の全重量に基
づいて、約５０〜約９５重量％のヒドロゲルよりなる。
ヒドロゲル（５）は、１種以上の重合体を含んでいても
よく、この場合全ての重合体を有効剤（４）および賦形
剤および／または浸透圧的に有効な溶質と次々にまたは
同時に配合する。任意にそして好ましくは、配合する前
に重合体を篩にかけて、好ましいメツシュカットにする
。好ましい製剤が第２図のような１層の配合混合物（６
）よりなる場合、得られる配合混合物（６）を、キリア
ンＬＸ−２１回転錠剤成形機（キリアン・アンド・カン
パニ、ドイツ、コルン）のような従来の錠剤成形機を使
用して錠剤またはキャブレット（ｃａ、ｐｌｅｔ）のよ
うな好ましい形に成形する。
第３図に示すタイプのような２つの層（６および７）か
らなる本発明の製剤（１）は、−射的な２層錠剤成形機
を使用して一部変更した同様な方法で製造することがで
きる。１つの層は、１種以上のヒドロゲル重合体と１以
上の有効剤との混合物よりなる。他の層は、１種以上の
ヒドロゲル重合体、−射的には初めの層中の有効剤と混
合したヒドロゲル重合体より分子量が大きいもの、より
なる。
第４および５図のような球また実質的に球状の具体例の
ものは、二の技術分野で公知の様々な方法で製造するこ
とができる。好ましい方法では、そのような具体例のも
のはこの技術分野で周知の方法に従って、フジ押し出し
機／球状化機（フジ・パラダル（Ｐａｕｄａｌ）社、日
本、東京）を使用して製造される。同中心的に配置した
具体例のものが好ましい場合、ヒドロゲルコアービーズ
をまず製造する。次に、フロイント（Ｆｒｅｕｎｄ）　
ＣＦグラニユレータ−（Ｃ１ｌ−３６０，フロイント・
インダストリアル社、日本、東京）またはブラット（Ｇ
ｌ　ａｔ　ｔ）ＧＰＣＧコーティング装置（ブラット・
エアー・テクニーク、ニュージャージ州、ラムジー）を
使用して、これらのヒドロゲルビーズに、ヒドロゲル／
薬剤混合物を被覆してもよい。
成形機で好ましい形にした後、コーティング（３）を混
合物（６）の全表面、または互いに接していない層（６
）および（７）の表面、または第５図のような同中心的
具体例の最も外側の層（６）の外側の面に塗布する。ま
た細孔形成物も含みつるコーティング（３）は、混合物
へまたは最も外側の層（６）または層（６）および（７
）へ、この技術分野で周知の標準的な方法により塗布す
る。これらの製剤が球または実質的に球状ではない場合
、そのようなコーティングは、例えばフロイントモデル
ＨＣＴ−３０ハイコーター（フロイント・インダストリ
アル社、日本、東京）を使用して吹き付けることによっ
て塗布するのが好ましい。これらの製剤が球または実質
的に球状である場合、そのようなコーティングは、例え
ば」二記のようなフロイントＣＦ−グラニユレータ−ま
たはグラットＧＰＣＧコーティング装置を使用して塗布
するのが好ましい。例として、酢酸セルロスをコーティ
ングに用いた場合、アセトン溶液（５％）またはアセト
ン／メタノール（９：　１）のような溶液として吹き付
けることができる。アセトン／メタノール溶液からのそ
のような酢酸セルロースコーティングはより不透明なコ
ーティング（３）となるが、本発明の製剤の作用への影
響はほとんどまたは全く見られない。塗布するコーティ
ング（３）の量を変えると、製剤の放出速度に影響を及
ぼすことになるが、その量は一般に全製剤の約４〜５０
重量％であり、細孔形成物を含むこれらのコーティング
（３）の場合は約６〜５０％である。
多数の細孔（２）を細孔形成物の溶解以外の方法によっ
て形成したコーティング（３）を有する本発明の製剤（
１）の場合、コーティング（３）の好ましい量は約６〜
２５重量％であり、さらに好ましい範囲は約８〜２０重
量％である。そのようなコーティング（３）が細孔形成
物を含む場合、本発明の製剤（１）のコーティング（３
）の好ましい量は約８〜３０重量％であり、さらに好ま
しい範囲は約１０〜２５重量％である。
コーティング（３）が１種以上の細孔形成物を含有する
場合、細孔（２）は、製剤（１）を使用環境に置いた際
に、その場で形成される。もちろん、必ずしも有利では
ないが、そのような製剤の細孔（２）は、製剤をまず適
当な水性環境に置き、そしてその後細孔形成物が溶解ま
たは部分的に溶解した直後に使用環境に置くことによっ
て、予備形成してもよい。
コーティング（３）が細孔形成物を含有していない場合
、細孔（２）は、この技術分野で周知の他の方法により
、形成することができる。例えば、コーティング（３）
内の細孔（２）は、コーティング混合物を製剤に塗布し
た後、コーティング（３）の形成中に、ガスを発生させ
ることによって形成することができる。コーティング（
３）中に細孔（２）を作る他の方法には、腐食核トラッ
キング、レーザー、音波または機械的細孔あけおよび放
電の使用、等がある。さらに、細孔形成物を含まないコ
ーティングでは、細孔は、内部膨潤性ヒドロゲルによっ
て生じる内圧で膜の弱い部分が壊れることによって使用
環境内で形成される。
コーティング（３）に細孔（２）を作る上記の方法を組
合せたものを用いてもよく、これは本明細書の記載によ
りこの技術分野に熟知した人々が行い得る範囲内のこと
である。そのような製剤は本発明の範囲に入る。
コーティング（３）に細孔（２）を形成する細孔形成物
を用いる場合、製剤（１）が放出する有効剤または薬剤
に特に注意しなければならない。
有効剤が可溶性であるなら、細孔サイズは、有効剤が不
溶性のときのようには限定されない。実際、本発明の製
剤は、有効剤が可溶性である場合、細孔サイズが０．１
ミクロン未満であっても、特定の薬剤を徐放する働きを
する。しかしながら、薬剤グリピザイド（ｇｌ　１ｐｉ
ｚｉｄｅ）のような不溶性剤を放出するのが好ましい場
合、用いる細孔形成物は、溶解時に薬剤の粒度よりも大
きい直径の細孔（２）をコーティング（３）内にかつこ
れを貫いて形成するものでなければならない。例えば、
選択されたメツシュカットのサッカロースを酢酸セルロ
ースよりなる懸濁物に加えて用いると、サッカロースを
その後溶解したとき、所定（すなわち、メツシュサイズ
）の大きさの細孔（２）をもたらすコーティング（３）
を形成することができる。同様に、市販のサッカロース
ビズをこのように用いることができる。ある種の有効剤
および／または使用環境の場合、１種以上の細孔形成物
を含有させるのが有利であったりまたは好ましいかもし
れない。例えば、コーティング重合体、水溶性重合体お
よびサッカロースよりなルツーティング混合物、例えば
酢酸セルロース／ポリエチレングリコール−６００（１
：　１）と５０％粒状サッカロースとの混合物を用いる
のが好ましい。細孔形成物またはこれらの混合物並びに
コーティング混合物中に用いるこれらの量は、本明細書
の記載から、この技術分野に熟知した人々であれば容易
に決定することができるはずである。
同様に、コーティング（３）内の細孔（２）を、細孔形
成物の溶解による以外の方法で形成する場合、製剤（１
）によって放出される有効剤の性質を考慮して、確実に
細孔（２）が上記のように十分な大きさの直径のもので
あるようにしなければならない。上記の方法によって、
様々な直径の細孔（２）を□形成することは、この技術
分野に熟知した人々には周知のことである。
本発明の製剤が、コーティング（３）内にかつ製剤（１
）を貫く１つ以上の穴を有するものであるようにする場
合、そのような製剤を上記のように被覆した後、機械的
、音波またはレーザー孔あけのような標準的な方法でコ
ーティングまたは製剤に好ましい数およびサイズの穴を
あける。
本発明の製剤の使用法には、経口投与により動物に適当
な製剤を投与する方法、あるいは適当な製剤を動物の体
腔に挿入する方法がある。本発明の製剤はまた、魚を入
れた水槽、土壌、水性化学および／または酵素反応系の
ような使用環境に薬剤を放出するのにも使用しつる。そ
のような場合、製剤は好ましい使用環境に置く。本発明
の製剤は、そのような使用環境が水性であるか、あるい
は製剤を水または他の水性媒体と接触させるものである
ことを必要とする。
次の実施例は、本発明の詳細な説明するものであり、本
発明の範囲は、詳しく例示したこれらの具体例に限定さ
れない。
実施例１ ドキサゾシン（Ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）と２０に分子量ポ
リエチレンオキシド（ＰＥＯ−２０に、）とを２：９８
の割合で配合し、この配合混合物を、１３／３２インチ
標準凹型パンチを使用してカーヴア（Ｃａｒｖｅｒ）成
形機内で２メートル１〜ンにて２時間プレスして、５０
０■の錠剤を得た。次に、錠剤に、酢酸セルロース（２
，２％）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ
）（２，２％）の９・ｌアセトン／メタノール溶液を吹
き付は塗りした。コーティング中の酢酸セルロース対Ｉ
−Ｉ　ＰＣの重量比は１：１であり、最終コーティング
は全製剤重量の１２重量％であった。
実施例２ 実施例１の手順に従って錠剤をコーティングした。全製
剤重量の１８．６重量％の量のコーティング混合物をコ
ーティングした。
実施例３ 実施例１の手順に従って錠剤をコーティングした。全製
剤重量の２３．８重量％の量のコーティング混合物をコ
ーティングした。
実施例４ ５００■の錠剤を以下のように製造した。ポリエチレン
オキシド（１４に分子り（ＰＥＯ１４Ｋ）をドキサゾシ
ンメシレートと、９：１の割合で配合し、実施例１のよ
うに５００■の錠剤にプレスした。次に、錠剤に、酢酸
セルロース（２，２％）およびＨＰＣ（２，２％）の９
：１アセトン／メタノール溶液を吹き付は塗りした。コ
ーティング中の酢酸セルロース対ＨＰＣの重量比は１：
１であり、最終コーティングは全製剤重量の１３．１重
量％であった。
実施例５ 実施例４の手順に従って錠剤を製造し、次に、酢酸セル
ロース（２，２％）およびＨＰＣ（４゜３％）の８：２
アセトン／メタノール溶液を吹き付は塗りした。コーテ
ィング中の酢酸セルロース対Ｉｉ　Ｐ　Ｃの重量比は２
：３であり、最終コーティングは全製剤重量の１４重量
％であった。
実施例６ 実施例４の手順に従って錠剤を製造し、次に、酢酸セル
Ｄ−ス（１，５％）オヨびＩ−ＴＰＣ（３５％）の８：
２アセトン／メタノール溶液を吹き付は塗りした。コー
ティング中の酢酸セルロース対ＲＰ　Ｃの重量比は３・
７であり、最終コーティングは全製剤重量の１３．１重
量％であった。
実施例７ ８に分子量（ＰＥＧ−８Ｋ）のＰ、　Ｅ○およびドキサ
ゾシンメシレート（９８：２）の配合物を製造し、１３
／３２インチ標準凹型パンチを使用してカーヴアー成形
機内で２メートルトンにて２時間プレスして、５００ｍ
ｇの錠剤を得た。次に、錠剤に、酢酸セルロース（３％
）およびＰＥＧ−８Ｋ（３％）の９：１アセトン／メタ
ノール溶液を吹き付は塗りした。コーティング中の酢酸
セルロス対ＰＥ０−８にの重量比は１：］であり、最最
終コーチインは全製剤重量の１２，７重量％であった。
実施例８ ポリエチレンオキシド（８に分子量）（ＰＥＯ８Ｋ）お
よびドキサゾシンメシレート（９：１）の配合物を製造
し、１３／３２インチ標準凹型パンチを使用してカーヴ
アー成形機内で２メトルトンにて２時間プレスして、５
００ｍｇの錠剤を得た。次に、錠剤に、酢酸セルロース
（３，５％）およびポリエチレングリコール（分子量６
００）（ＰＥＧ−Ｂｏｏ）（１，５％）　（７）９　：
　１アセトン／メタノール溶液を吹き付は塗りした。コ
ーティング中の酢酸セルロース対ＰＥＧ−６００の重量
比は７：３であり、最終コーティングは全製剤重量の１
２．５重量％であった。
実施例９ 実施例８の手順に従って錠剤を製造し、次に、酢酸セル
ロース（３，０％）およびＰＥＧ−６００（２，０％）
の９：１アセトン／メタノール溶液を吹き付は塗りした
。コーティング中の酢酸セルロース対ＲＰＣの重量比は
３・２であり、最終コーティングは全製剤重量の１２．
９重量％であった。
実施例１０ 実施例８の手順に従って錠剤を製造し、次に、酢酸セル
ロース（２，５％）およびＰＥＧ−８００（’２．５％
）の９：１アセトン／メタノール溶液を吹き付は塗りし
た。コーティング中の酢酸セルロース対ＲＰＣの重量比
は１：１であり、最終コーティングは全製剤重量の１３
．５重量％であった。
実施例１１ １００に分子量ポリエチレンオキシド（ＰＥ０１００Ｋ
）および不溶性薬剤であるグリピザイド（９５：　５）
の配合物を製造し、マネステイ（Ｍａｎｅｓｔｙ）タイ
プ−Ｆ３錠剤成形機（マネステイ・マシーンズ社、イギ
リス、リバプール）を使用して５００ｍｇの錠剤にプレ
スした。錠剤に、酢酸セルロース（２，５％）およびＰ
ＥＧ−６００（２，５％）のアセトン溶液にサッカロー
ス（５０／６０メツシユ）を懸濁させたものを吹き付は
塗りした。コーティング中の酢酸セルロース対ＰＥＧ−
６００対サッカロースの重量比は１：１：２であった。
最終コーティングは全製剤重量の１３．７重量％であっ
た。
実施例１２ 実施例１１の手順に従って錠剤を製造し、次に、酢酸セ
ルロース（４％）およびＰＥＧ−６００（１％）のアセ
トン溶液にサッカロース（３０／４０メツシユ）を懸濁
させたものを吹き付は塗りした。コーティング中の酢酸
セルロース対ＰＥＧ−６００対サッカロースの重量比は
４：１：５であった。最終コーティングは全製剤重量の
１１．８重量％であった。
実施例１３ 実施例１〜１２の製剤の場合の放出速度を以下の手順に
従って測定した。
ドキサゾシンを含有するこれらの製剤の場合、放出媒体
として１０１００Ｏの水を含むＵＳＰ溶解装置の個々の
溜めに試験製剤を入れた。製剤の入った溜めを１１００
ｒｐで攪拌し、放出媒体のアリコートを時間によって取
り出した。２４６ｎｍにおけるＵＶ吸光度を測定するこ
とによって、アリコートをドキサゾシンについて分析し
た。
グリピザイドを含有するこれらの製剤の場合、放出媒体
として１０１００Ｏの酵素を含まないＵＳＰ類似腸液（
３ｉｍｕｌａｔｅｄ　Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｆｌｕｉ
ｄ、略号５ＩＦ）を含む、ＵＳＰ溶解装置の個々の溜め
に試験製剤を入れた。製剤の入った溜めを１１００ｒｐ
で攪拌し、放出媒体のアリコートを時間によって取り出
した。２７５ｎｌＴｌにおけるＵＶ吸光度を測定するこ
とによって、アリコートをグリピザイドについて分析し
た。
上記の分析手順を用いて、実施例１〜１２の製剤を、有
効剤の放出について分析した。そのブタを以下の表に示
す。
時間 ｒｓ １．５０ ３．１７ ４．０ ５゜０ ５．６７ ７．６７ ９．８３ １１．０ １２、２５ １３．１０ ２２．０ ２４．０ ２６．０ 実施例１ 火工り 実施例２ 実施例３ の の の １２．６ １８．４ ２５．８ ３０．７ ３７．６ ５２．２ ５４．６ ６０．０ ６１．６ ７６．５ ８３．２ ８５．７ １．３ ５．３ ８．９ １１．５ １８．５ ２６．９ ２９．９ ３５．２ ３７．６ ５７．５ ６１．１ ６３．６ １．２ ２．４ ５．０ ８．８ １０．９ １３．２ １４．２ ２９．１ ３１．８ ３３．０ 上記の表１は、ドキサゾシンの放出を、実施例１，２お
よび３の製剤から時間によって放出された百分率として
示すものである。データから、放出速度は製剤に塗布し
たコーティング（３）の量によって変えることができる
ことが分かる。実施例１．２および３の製剤の場合、コ
ーティングの量が増加するにつれて、放出速度が減少し
た。
時間 ｈｒｓ １．２５ １．３３ ２．０ ２．１６ ３．０ 実施例４ 実施例５ 実施例６ の の の ３．５ ７．０ １５．９ ３０．２ ２３．８ ３５．９ ５３．０ ３．１ ４．０ ４．１ ５．０ ５．１６ ６．０ ６．１ ７．０ ７．１ ７．８５ ８．０ １０．３３ １１．５ ９．３ １５．４ ２２．４ ２８．８ ３４．５ ３８．７ ５２．４ ５７．１ ４３．８ ５４．３ ６１．５ ６７．８ ７４．０ ８０．４ ８８．１ ９２．７ ９６．６ 上記の表丁Ｉは、ドキサゾシンの放出を、実施例４．５
および６の製剤から時間によってドキサゾシンが放出さ
れた百分率として示すものである。データから、放出速
度はコーティング（３）中に含まれる細孔形成物の量、
従って細孔（２）の量によって変えることができること
が分かる。
実施例４．５および６の製剤では、コーティング中の細
孔形成物（すなわち、ヒドロキシプロピルセルロース）
の量が増加するにつれて、放出速度が増加した。
以下の表Ｉ工Ｉは、ドキサゾシンの放出速度を、実施例
７の製剤について、時間によってドキサゾシンが放出さ
れた百分率として示すものである。
３．５ ４．０ ４．５ ５．０ ５．７５ ７．１７ ２３．３３ ５１．５ ５７．３ ６１．８ ６６．１ ７０．６ ７６．５ ９０．８ 時間 ｈｒｓ　　　　　　　　　　　さ　　　た　０．５ １．０ １．５ ２．０ ２．５ ３．０ ゾシンの ２．７ １３．４ ２１．０ ２８．９ ３６．４ ４４．２ 時間 ｈｒｓ ０．５ １．０ １．５ ２．０ ２．５ 実施例８ の 実施例９　　実施例１０ の　　　　　　　　　の １０．９ ２０．４ １０．０ ２２．４ ３３．０ ４３．４ ３．０　　　　　　　１．５　　　　　　２９．１　　
　　　　　４９．４３．５　　　　　　３．９　　　　
　　３６．３　　　　　　５４．３４．０　　　　　　
　７．８　　　　　　４．１．５　　　　　　　５９．
５４．５　　　　　　１１．２　　　　　　４５．４　
　　　　　６２．６５、Ｏ１５，２４９，２６５，７ ５，７５２０，６５２，５６７，６ ７，１７２７，６５８，６７２，０ ２３，３３６１，１７８，０８５，２ 上記の表ＩＶは、ドキサゾシンの放出を、実施例８．９
、および１０の製剤から時間によってドキサゾシンが放
出された百分率として示すものである。コーティング（
３）中のＰＥＧ−６００の量が増加するにつれて、放出
速度が増加した。ドキサゾシンを放出させた後、実施例
８．９および１０の製剤を走査電子顕微鏡で調べたとこ
ろ、コーティング内に検出下限の０．１ミクロンの細孔
を存在させることは不可能であることが分かった。
従って、０．１ミクロンを越える粒度のドキサゾシンは
これらの製剤から溶液中に出ていった。しかしながら、
製剤はドキサゾシンを時間によって徐放することができ
、さらに、放出速度はＰＥＧ６００の量によって制御す
ることができる。もちろん、実施例８．９および１０の
製剤の場合、有効剤が水に可溶性であるか、あるいは非
常に小さい粒度（０，１ミクロン未満）のものでなけれ
ばならないという限定がある。
表：Ｖ 時間 ｒｓ １．０ ２．０ ３．３３ ５．０ ６．０ 実施例１１ の １２．７ ２６．１ ４０．０ ５０．３ ５６．６ 実施例１２ の ０．７ ５．８ １４．９ ２５．６ ３２．９ ８．２５　　　　　　　８３．８　　　　　　　　　　
　４１．１９．６７　　　　　　　６７．４　　　　　
　　　　　４５．２２１．５　　　　　　　　７６．６
　　　　　　　　　　５８．８上記の表■は、不溶性薬
剤であるグリピザイドの放出を、実施例１１および１２
の製剤から時間によって放出された百分率として示すも
のである。グリピザイドを放出させた後、実施例１１お
よび１２の製剤を走査電子顕微鏡で調べたところ、粒状
サッカロースの溶解時に形成された２４５ミクロンを越
える細孔がコーティング内に存在することが分かった。
実施例１４ ２メートルトンにて２秒間カーヴアー成形機を用いて、
重量比７６：２０：４のＰＥ０−１００、塩化ナトリウ
ムおよびグリピザイドよりなる粉末配合物から、錠剤（
５００ｍｇ）を製造した。
これらの錠剤に、酢酸セルロース（２，５ｆｆｉｆｆｉ
％）オヨびＰＥＧ−６００（２，５重量％）ノアセトン
溶液にサッカロース（６０／８０メツシユ）を懸濁させ
たものを吹き付は塗りした。酢酸セルロース対ＰＥ（、
−６００対サツカロースの重量比は１：１：２であった
。最終コーティングレベルは最終コーティング錠剤重量
　の１６重量％であった。実施例１３のように、試験管
内においてｐＨ８，７の０．００４Ｍトリス中へこれら
の錠剤からグリピザイドを放出させ、そして５０容量％
の０．０５Ｍ燐酸ナトリウム（ｐＨ７，５）および５０
容量％のメタノールよりなる移動相を用い、３．９ｍｍ
ｘ１５ｃｍノヴアバックＣＩ８カラム（ウォーター・ア
ソシエイッ社、マサチューセッツ州、ミルフォード）を
使用してＨＰＬＣによりグリピザイドを分析した。流速
は１．０ｍｌ／分であり、２２７ｎｍでグリピザイドを
検出した。以下の表ＶＩの試験管内における放出速度論
的分布は、これらの錠剤からグリピザイドが制御放出さ
れることを示している。
衷］Ｌ工 １４の　　か゛　　　　って　　さ ピ 時間 　ｒ　ｓ ０．５ １．０ １．５ ２．０ ３．０ ４．０ ５．０ ６．０ ７．０ ８．０ ９．０ １０．０ １１．０ １３、Ｏ １５、Ｏ ゞの さ た ビ １５．４ ３０．４ ４４．８ ５５．５ ６９．９ ７７．３ ８１．９ ８４．６ ８６．６ ８７．０ ８８．７ ８９．３ ８９．７ ９１．０ ９１．６ ゝの
【図面の簡単な説明】
第１〜６図は本発明の製剤の具体例を示すものである。 第１図は、錠剤の形をした本発明の製剤（１）の１つの
具体例の透視図である。 第２図は、第１図に示す製剤（１）のライン２２に添っ
た断面図である。 第３図は、第１図に示す製剤（１）のライン２２に添っ
た製剤（１）の別の具体例の断面図であり、製剤（１）
の周りのコーティング（３）内に２つの層（６および７
）を有している。 第４図は、本発明の製剤（１）の別の具体例の軸に添っ
た断面図であり、製剤（１）は球または実質的に球状の
形をしている。 第５図は、本発明の製剤（１）の別の具体例の軸に添っ
た断面図であり、製剤（１，）は、球または実質的に球
状の形をしており、そして製剤（１）の周りを囲んでい
るコーティング（３）内に２つの層（６および７）を有
している。 第６図は、第１図に示す製剤（１）の別の具体例の断面
図であり、製剤（１）のライン２−２に添った断面図で
あり、これは製剤（１）の周りを囲んでいるコーティン
グ（３）内に２つの層（６および７）を有している。 １−−−製剤、　　２−ｍ＝細孔、　３−−−コーティ
ング、４−一一有効剤、　　５−−−ヒドロゲル Ｆｉｇｕｒｅ　１ Ｆｉｇｕｒｅ　２ Ｆｉｇｕｒｅ　３ Ｆｉｇｕｒｅ　４

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）ａ）１種以上の有効剤とヒドロゲル とからなる混合物および ｂ）上記混合物を取り巻く、多数の 細孔を有するコーティング、 よりなる徐放製剤。
  2. （２）有効剤が薬剤であり、ヒドロゲルがポリエチレン
    オキシドであり、コーティングが酢酸セルロースである
    、請求項第１に記載の徐放製剤。
  3. （３）混合物がさらに浸透圧的に有効な溶質よりなる、
    請求項第１〜２のいずれかに記載の徐放製剤。
  4. （４）コーティングがさらに少なくとも１つの穴を有し
    ている、請求項第１〜３のいずれかに記載の徐放製剤。
  5. （５）ａ）１種以上の有効剤とヒドロゲル とからなる混合物；および ｂ）上記混合物を取り巻く、かつ重 合体および１種以上の細孔形成物からなるコーティング
    、 よりなる徐放製剤。
  6. （６）有効剤が薬剤であり、ヒドロゲルがポリエチレン
    オキシドであり、コーティング重合体が酢酸セルロース
    である、請求項第５に記載の徐放製剤。
  7. （７）細孔形成物が１種以上の水溶性重合体である、請
    求項第５〜６のいずれかに記載の徐放製剤。
  8. （８）水溶性重合体がヒドロキシプロピルセルロース、
    ポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキシドよ
    りなる群から選ばれる、請求項第７に記載の徐放製剤。
  9. （９）細孔形成物が１種以上の水溶性重合体および１種
    以上の無機塩である、請求項第５〜６のいずれかに記載
    の徐放製剤。
  10. （１０）細孔形成物が１種以上の水溶性重合体および１
    種以上の水溶性粒状有機化合物およびそれらの塩である
    、請求項第５〜６のいずれかに記載の徐放製剤。
  11. （１１）水溶性重合体がポリエチレングリコール−６０
    ０であり、水溶性粒状有機化合物がサッカロースである
    、請求項第１０に記載の徐放製剤。
  12. （１２）細孔形成物が１種以上の無機塩または１種以上
    の水溶性粒状有機化合物およびそれらの塩である、請求
    項第５〜６のいずれかに記載の徐放製剤。
  13. （１３）混合物がさらに浸透圧的に有効な溶質よりなる
    、請求項第５〜１２のいずれかに記載の徐放製剤。
  14. （１４）コーティングがさらに少なくとも１つの穴を含
    んでいる、請求項第５〜１３のいずれかに記載の徐放製
    剤。
  15. （１５）ａ）１種以上の有効剤とヒドロゲ ルとの混合物よりなる第１層、 ｂ）第１層に隣接し、かつ第１層と 接している領域からなる、ヒドロゲルよりなる第２層、
    そして ｃ）第１層と第２層とが接してい る領域以外のこれらの層を取り囲む、第１層に隣接した
    少なくとも１つの穴を含むコーティング、よりなる徐放
    製剤。
  16. （１６）第１層または第２層がさらに浸透圧的に有効な
    溶質よりなる、請求項第１５に記載の徐放製剤。
  17. （１７）第１層および第２層がそれぞれさらに浸透圧的
    に有効な溶質よりなる、請求項第１５に記載の徐放製剤
    。
  18. （１８）コーティングがさらに多数の細孔を有する、請
    求項第１５〜１７のいずれかに記載の徐放製剤。
  19. （１９）少なくとも１つの穴を有するコー ティングが、重合体および１種以上の細孔形成物よりな
    る、請求項第１５〜１８のいずれかに記載の徐放製剤。
  20. （２０）ａ）１種以上の有効剤とヒドロゲ ルとの混合物よりなる第１層、 ｂ）第１層に隣接し、かつ第１層と 接している領域からなる、ヒドロゲルよりなる第２層、
    そして ｃ）重合体および１種以上の細孔 形成物よりなり、第１層と第２層とが接している領域以
    外のこれらの層を取り囲むコーティング、よりなる徐放
    製剤。
  21. （２１）第１層または第２層がさらに浸透圧的に有効な
    溶質よりなる、請求項第２０に記載の徐放製剤。
  22. （２２）第１層および第２層がそれぞれさらに浸透圧的
    に有効な溶質よりなる、請求項第２０に記載の徐放製剤
    。
  23. （２３）ａ）ヒドロゲルよりなる最も内側 の層、 ｂ）最も内側の層に隣接しかつこ れを取り巻く、１種以上の有効剤とヒドロゲルとの混合
    物よりなる最も外側の層、および ｃ）最も外側の層を取り巻く、多 数の細孔を有するコーティング、 よりなる徐放製剤。
  24. （２４）最も内側の層または最も外側の層がさらに浸透
    圧的に有効な溶質よりなる、請求項第２３に記載の徐放
    製剤。
  25. （２５）最も内側の層および最も外側の層がそれぞれさ
    らに浸透圧的に有効な溶質よりなる、請求項第２３に記
    載の徐放製剤。
  26. （２６）ａ）ヒドロゲルよりなる最も内側 の層、 ｂ）最も内側の層に隣接しかつこ れを取り巻く、１種以上の有効剤とヒドロゲルとの混合
    物よりなる最も外側の層、および ｃ）最も外側の層を取り巻く、重 合体および１種以上の細孔形成物よりなるコーティング
    、 よりなる徐放製剤。
  27. （２７）最も内側の層または最も外側の層がさらに浸透
    圧的に有効な溶質よりなる、請求項第２６に記載の徐放
    製剤。
  28. （２８）最も内側の層および最も外側の層がそれぞれさ
    らに浸透圧的に有効な溶質よりなる、請求項第２６に記
    載の徐放製剤。
  29. （２９）ａ）１種以上の有効剤とヒドロゲ ルとからなる混合物、 ｂ）混合物を取り巻く、少なくと も１つの穴を有するコーテイング、 よりなる徐放製剤。
  30. （３０）混合物がさらに浸透圧的に有効な溶質よりなる
    、請求項第２９に記載の徐放製剤。
  31. （３１）ａ）１種以上の有効剤とヒドロゲ ルとの混合物よりなる第１層、 ｂ）第１層に隣接し、かつ第１層と 接している領域からなる、ヒドロゲルよりなる第２層、
    そして ｃ）第１層と第２層とが接してい る領域以外のこれらの層を取り囲む、多数の細孔を有す
    るコーティング、よりなる徐放製剤。
  32. （３２）第１層または第２層がさらに浸透圧的に有効な
    溶質よりなる、請求項第３１に記載の徐放製剤。
  33. （３３）第１層および第２層がそれぞれさらに浸透圧的
    に有効な溶質よりなる、請求項第３１に記載の徐放製剤
    。
  34. （３４）請求項第１〜３３のいずれかに記載の製剤を使
    用環境に置くことよりなる、１種以上の有効剤を使用環
    境に徐放する方法。
  35. （３５）有効剤が薬剤である、請求項第１、５、１５、
    ２０、２３、２６、２９または３１のいずれかに記載の
    製剤を動物に投与することよりなる、薬剤を動物に徐放
    する方法。
  36. （３６）水溶性の壁および請求項第２６に記載の１種以
    上の製剤よりなるカプセル。
  37. （３７）有効剤が薬剤である、請求第３６に記載の製剤
    を動物に投与することよりなる、薬剤を動物に徐放する
    方法。
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