JP2020023548A - 製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の製剤は、当業者に知られている任意の形態をとりうる。好ましくは、本製剤は、経口製剤である。本製剤は、単一ミニビーズ(minibead)または複数ミニビーズの形態でありうる。
また、本発明は、コアおよびコーティングを含む医薬製剤であって、コアがヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび薬学的有効成分を含み、コーティングが水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、コーティングの厚さが1μm〜1mmであるものを提供する。
コーティングが、さらに、コアの1〜15%、1〜12%、2〜15%、2〜12%、1〜9%、2〜8%、2〜3%、2〜5%、5〜7%、4〜6.5%、6〜7%、または2〜7%の重量%の重量増加に対応する量で存在しうることは、本発明の態様内であると考えられる。好ましくは、コーティングは、1〜9%、2〜8%、4〜6.5%、2〜5%、または2〜7%、任意選択的には、4〜6.5%、2〜5%、または2〜7%の重量増加に対応する量で存在しうる。コアに対するコーティングの重量%増加は、指定されたより高い溶液中%のいかなる値および任意の時点とも組み合わせられうる。
より高い放出%は、11〜12時間、11〜13時間、12〜13時間、11〜14時間、10〜14時間、18〜22時間、20〜24時間、4〜8時間、3〜8時間、3〜12時間、3〜6時間、8〜14時間、8〜18時間、8〜22時間、6〜22時間、8〜24時間、4〜14時間、4〜18時間、4〜22時間、4〜24時間、3〜20時間、3〜22時間、または3〜24時間の期間の1つまたは組み合わせから選択される期間の間でありうる。
第2のコーティングは、2〜20%、5〜15%、8〜12%、2〜8%、3〜7%、または4〜6%の重量増加となる量で存在しうる。
有効成分は、疎水性の有効成分、例えば、シクロスポリンAでありうる。有効成分は、分散相中の溶液中にありうる。
(i)ヒドロゲル形成ポリマーを水性液体に溶解して水溶液を形成する
(ii)有効成分を液体中に溶解または分散させて有効成分の液体(油相)溶液または分散(特に溶液)を形成する
(iii)水溶液(i)と溶液または分散(ii)とを混合してコロイドを形成する
(iv)ノズルを通してコロイドを排出して液滴を形成する
(V)ヒドロゲル形成ポリマーをゲル化または凝固させてヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを形成する
(Vi)固体を乾燥させる
(i)水性液体にヒドロゲル形成ポリマーおよび有効成分を溶解して水溶液を形成する
(ii)水溶液(i)と第2の液体(油相)とを混合してコロイドを形成する
(iii)ノズルを通してコロイドを排出して液滴を形成する
(iv)ヒドロゲル形成ポリマーをゲル化または凝固させてヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを形成する
(v)固体を乾燥させる
(a)ヒドロゲル形成ポリマーを水性液体に溶解して水溶液を形成する
(b)ヒドロゲル形成ポリマーを水性液体に溶解する前、溶解中、または溶解した後に、水性液体に有効成分を入れて混ぜ合わせる
(C)その後、ノズルを通してヒドロゲル形成ポリマーおよび有効成分を含む水性液体を排出して液滴を形成する
(d)ヒドロゲル形成ポリマーをゲル化または凝固させてヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを形成する
(e)固体を乾燥させる
薬学的有効成分(例えば、シクロスポリン、ヒドララジン、またはメサラミン)、
中鎖のモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド(例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)、
非イオン界面活性剤(例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油)、および
溶媒(例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール)、
である又は含む分散相を含みうる、また、
陰イオン界面活性剤(例えば、脂肪酸塩および胆汁塩から選択される少なくとも1つの界面活性剤、特にアルキル硫酸塩(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム))、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチンから選択される親水コロイド、またはその組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンおよび寒天から選択される親水コロイド、またはその組み合わせ、である又は含むヒドロゲル形成ポリマーマトリックス、より任意選択的には、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンである又は含む、ならびに
任意選択的に、可塑剤(例えば、グリセリン、ポリオール(例えば、ソルビトール)、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチルから選択される可塑剤、またはその混合物、特にソルビトール)、
である又は含む連続相をさらに含みうる。
中鎖のモノグリセリド、ジグリセリド、および/またはトリグリセリド(例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)、
ポリエトキシル化ヒマシ油、および
共溶媒(例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール)、
であり又は含み、
連続相は、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチンから選択される親水コロイド、またはその組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンおよび寒天から選択される親水コロイド、またはその組み合わせ、である又は含むヒドロゲル形成ポリマーマトリックス、より任意選択的には、水溶性ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンである又は含む、
任意選択的に、可塑剤(例えば、グリセリン、ポリオール(例えば、ソルビトール)、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチルから選択される可塑剤、またはその混合物、特にソルビトール)、ならびに
陰イオン界面活性剤(例えば、脂肪酸塩および胆汁塩から選択される少なくとも1つの界面活性剤、特にアルキル硫酸塩(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム))、
であり又は含み、コア上のコーティングは、本明細書に記載された任意のコーティングである。適切には、コーティングは、第1のコーティングおよびこの第1のコーティングの外側の第2のコーティングを含み、
第1のコーティングは、上記のように水溶性セルロースエーテルである又は含むコーティングであり、
第2のコーティングは、本製剤からのシクロスポリンAの放出を制御または調節する上述したコーティング(適切には、ポリマーコーティング)である又は含む。
溶媒、例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール、任意選択的に150〜250mg/gの量
非イオン界面活性剤、例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油、任意選択的に80〜200mg/gの量
陰イオン界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、15〜50mg/gの量
非水相を水相と混合して固体コロイドを形成する工程と、水相または非水相の少なくとも一方は、薬学的有効成分を含み、
(a)非水相は、界面活性剤を含み、
(b)水相は、ヒドロゲル形成ポリマーを含み、
その後、エマルションを固化させる工程と、
を含む。
多様な固体単位剤形を2バッチ以上形成すること、および
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むコーティングで各バッチの固体単位剤形をコーティングすること、そのコーティングによる重量増加は、0.5〜20%である、
を含む。
以下、本発明の実施形態について、添付の図面を参照してさらに説明する。
溶解プロファイル
製剤
水溶性セルロースエーテルコーティング
この第1のコーティングは水溶性セルロースエーテルである又は含む、
ものが提供される。
第1のコーティングは、水溶性セルロースエーテルであり又は含み、
第2のコーティングは、遅延放出コーティングである又は含む、例えば、遅延放出ポリマーである又は含む、
ものが提供される。
水溶性セルロースエーテルである又は含むコーティングを有するが、(例えば、本明細書に記載されたような)外側のコーティングを有しない第1の集団と、
水溶性セルロースエーテルである又は含む第1のコーティング、および、(例えば、本明細書に記載されたような)遅延放出コーティング(例えば、遅延放出ポリマーである又は含むコーティング)である又は含む第2のコーティング、を有する第2の集団と、
を含み又はからなりうる。
コアは、ポリマーマトリックス(特にヒドロゲル形成ポリマーマトリックス)および薬学的有効成分を含み、
第1のコーティングは、水溶性セルロースエーテル(特にヒドロキシプロピルメチルセルロース)であり又は含み、
第2のコーティングは、放出調節コーティングまたは遅延放出コーティング、特にpH非依存性の放出調節コーティングであり又は含み、
第1のコーティングは、この第1のコーティングを施す前の本製剤の重量に基づいて(i)8〜12重量%、例えば、約10重量%、(ii)4〜6重量%、例えば、約5%、または(iii)約6〜約10重量%、例えば、約7重量%、約7.5重量%、約8重量%、約8.5重量%、約9重量%、もしくは約9.5重量%から選択される範囲の第1のコーティングによる重量増加に対応する量で存在し、
第2のコーティングは、この第2のコーティングを施す前の本製剤の重量に基づいて(a)10〜12重量%、例えば、約11重量%もしくは約11.5重量%、(b)16〜18重量%、例えば、約17%、または(c)約8〜約12重量%、例えば、約8.5重量%、約9重量%、約9.5重量%、約10重量%、約10.5重量%、もしくは約11重量%から選択される第2のコーティングによる本製剤の重量増加に対応する量で存在する、
ものが提供される。
ポリマーマトリックスコア
遅延放出コーティング
特定の実施形態において、第2のコーティング(存在する場合)は、その溶解プロファイルにおいて、および/または、本発明の製剤に組み込まれる有効成分のその放出能力において、pH非依存性であるポリマーコーティングである又は含む。pH非依存性ポリマー遅延放出コーティングは、遅延放出ポリマー、任意選択的に複数の遅延放出ポリマー、および1つ以上の他の任意選択成分を含む。他の成分は、本製剤の特性を調節するのに役立ちうる。具体例は、すでに与えられている(例えば、オイドラギットTMRSおよびRL)。
本明細書に記載の製剤組成物は、第2のコーティングの外側の保護コーティングを含みうる。保護コーティングは、例えば、組成物を最終的な剤形に製剤するために生じる、または、本製剤の取り扱い中、輸送中、もしくは貯蔵中に生じる損傷から第2のコーティングを保護するのに役立ちうる。保護コーティングは、適切には、本製剤の外表面に施される。保護コーティングは、当該保護コーティングが第2のコーティングと接触するように第2のコーティングに直接施されうる。保護コーティングは、適切には、使用時に本製剤からの有効成分の放出に悪影響を与えない水溶性コーティングである。適切には、保護コーティングは、水溶性ポリマーである又は含む。保護コーティングは、水溶性セルロースまたはPVAフィルム形成ポリマーを含みうる。適切には、保護コーティングは、オパドライ(HPMC/HPCに基づく)、オパドライII(PVA/PEGに基づく)、またはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体(コリコートIR)であり又は含みうる。保護コーティングは、約2〜約50μmの層として存在しうる。適切には、保護コーティングは、当該保護コーティングを施す前の本製剤の重量に基づいて、約0.5〜約10%の重量増加を与えるように施される。
ポリマーマトリックスに関する本明細書の本セクションは、本製剤の重量パーセントで成分の量を記載する。本明細書の本セクションの文脈において、意味するものは、コアの乾燥重量(つまり、コーティング(複数可)を除く)の重量パーセントである。
って、マトリックス相の中の溶液中のこのような活性物質は、別個の相として存在せず、
連続マトリックス相の一部である。マトリックス相の中の溶液中にあるのが適している活
性物質は、製造中にマトリックス相を形成するのに使用される水性プレミックスに溶ける
活性物質である。追加的または代替的に、薬学的活性物質は、分散相に含まれうる。
上記のコアのポリマーマトリックス(例えば、ヒドロゲル形成ポリマー)は、分散相を含みうる。適切には、分散相は、存在する場合、薬学的活性物質、特に疎水性の活性物質を含みうる。また、本発明は、分散相が親水性の薬学的活性物質を含む製剤を含む。したがって、複数の実施形態において、分散相は、シクロスポリンAまたは他の疎水性活性物質を含む。このような実施形態において、疎水性活性物質は、好ましくは、分散相に可溶である、つまり、分散相は、活性物質が溶解される賦形剤を含む。疎水性の活性物質が分散相に可溶である実施形態が好ましい。なぜなら、このような製剤は、可溶化形態でシクロスポリンを放出するため、例えば結腸粘膜への吸収を高めることによって、放出部位における薬物の治療効果を高めうるからである。
−アスパラギン酸PEG、またはポリ(L−リジン)−PEGである。
2つ以上のセル形成界面活性剤、例えば、疎水性鎖および親水性鎖を有する2つ以上の界面活性剤、
化合物、例えば、陽イオン脂質および糖脂質から選択される、単一化合物または2つ以上の化合物、
2つ以上のミセル形成界面活性剤、ならびに、化合物、例えば、陽イオン脂質および糖脂質から選択される、単一化合物または2つ以上の化合物、
を含む。
脂肪酸は、例えば、1つ以上のC10〜C20、C12〜C20、またはC15〜C20脂肪酸であり又は含みうる。脂肪酸は、飽和または不飽和でありうる。特定の界面活性剤は、ソルビタントリオレエート(スパン85として市販されている)である又は含む。他の特定の界面活性剤は、ソルビタンモノパルミテート(スパン40として市販されている)である又は含む。
油は、コアの乾燥重量に基づいて、約2〜約25重量%、約3〜約20重量%、約3〜約10重量%、または約5〜約10重量%の量で本医薬製剤中に存在しうる。
前記分散相は、
シクロスポリンAと、
短鎖、中鎖、もしくは長鎖トリグリセリド組成物、またはそれらの組み合わせ(例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/リノール酸トリグリセリド、もしくはカプリル酸/カプリン酸/コハク酸トリグリセリド)である又は含む油と、
HLBが10以下、8以下、7以下、1〜8、1〜7、1〜5、2〜5、1〜4、1〜3、1〜2、2〜4、3〜4、5〜8、6〜8、または6〜7(例えば、約1、約2、約3、約4、約5、約6、または約7)である1つ以上の非イオン界面活性剤と、任意選択的に、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、またはポリエチレングリコール脂肪酸エステルである又は含む、
任意選択的に、溶媒と、前記溶媒は、前記油および水(例えば、2−(2−エトキシエトキシ)エタノール)と混和する、
であり又は含み、
前記連続相は、
ヒドロゲル形成ポリマーと、例えば、前記ヒドロゲル形成ポリマーは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、またはそれらの組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンもしくは寒天またはそれらの組み合わせ、であり又は含み、より任意選択的には、前記ヒドロゲル形成ポリマーの前記ポリマーは、ゼラチンである又は含む、
陰イオン界面活性剤と、任意選択的には、前記陰イオン界面活性剤は、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁塩から選択され、特には、アルキル硫酸塩(例えば、C10〜C22アルキル硫酸塩)、適切には、ドデシル硫酸ナトリウムである、
任意選択的に、可塑剤(例えば、ソルビトール)と、
である又は含む。
前記分散相は、
約8〜約15%のシクロスポリンAと、
約2〜約20%(例えば、約3〜約10%)の油と、前記油は、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/リノール酸トリグリセリド、およびカプリル酸/カプリン酸/コハク酸トリグリセリド、好ましくは、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドである又は含む、
HLBが10以下、8以下、7以下、1〜8、1〜7、1〜5、2〜5、1〜4、1〜3、1〜2、2〜4、3〜4、5〜8、6〜8、または6〜7(例えば、約1、約2、約3、約4、約5、約6、または約7)である1つ以上の非イオン界面活性剤と、任意選択的に、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、またはポリエチレングリコール脂肪酸エステルであり又は含み、任意選択的に、前記非イオン界面活性剤は、約8〜約15%の量で存在する、
任意選択的に、約12〜約22%の溶媒と、前記溶媒は、前記油および水(例えば、2−(2−エトキシエトキシ)エタノール)と混和する、
であり又は含み、
前記連続相は、
約30〜約70%(例えば、約30〜約50%)のヒドロゲル形成ポリマーと、任意選択的に、前記ヒドロゲル形成ポリマーは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、またはそれらの組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンもしくは寒天またはそれらの組み合わせ、であり又は含み、より任意選択的には、前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、ゼラチンである又は含む、
陰イオン界面活性剤と、任意選択的には、前記陰イオン界面活性剤は、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁塩から選択され、特には、アルキル硫酸塩(例えば、C10〜C22アルキル硫酸塩)、適切には、ドデシル硫酸ナトリウムであり、任意選択的には、前記陰イオン界面活性剤は、約0.1〜約5%、適切には2〜4%の量で存在する、
任意選択的に、約10%以下の可塑剤(例えば、ソルビトール)と、
であり又は含み、
すべての%は、前記コアの乾燥重量に基づく重量%である。
前記分散相は、
約8〜約15%のシクロスポリンAと、
約3〜約10%の油と、前記油は、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドである又は含む、
HLBが7以下(例えば、1〜7、または2〜4)である1つ以上の非イオン界面活性剤と、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、またはポリエチレングリコール脂肪酸エステルであり又は含み、任意選択的に、前記非イオン界面活性剤は、約8〜約15%の量で存在する、
任意選択的に、約12〜約22%の溶媒と、前記溶媒は、前記油および水(例えば、2−(2−エトキシエトキシ)エタノール)と混和する、
であり又は含み、
前記連続相は、
約30〜約50%のヒドロゲル形成ポリマーと、前記ヒドロゲル形成ポリマーは、ゼラチンもしくは寒天、またはそれらの組み合わせから選択され、任意選択的には、前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、ゼラチンである又は含む、
約0.1〜約5%(適切には、2〜4%)の陰イオン界面活性剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム)と、
任意選択的に、約10%以下の可塑剤(例えば、ソルビトール)と、
であり又は含み、
すべての%は、前記コアの乾燥重量に基づく重量%である。
前記分散相は、
薬学的有効成分(例えば、シクロスポリンAまたは他の疎水性有効成分)と、
中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、または中鎖トリグリセリド(例えば、中鎖トリグリセリド、特に、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)と、
ポリエトキシル化ヒマシ油と、
共溶媒(例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール)と、
であり又は含み、
前記連続相は、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチンから選択される親水コロイド、またはそれらの組み合わせである又は含むヒドロゲル形成ポリマーマトリックスと、任意選択的には、前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、ゼラチンおよび寒天から選択され、またはその組み合わせであり、より特別には、前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスの前記ポリマーは、ゼラチンである又は含む、
可塑剤(任意選択的には、グリセリン、ポリオール(例えば、ソルビトール)、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチルから選択される可塑剤、またはその混合物、特には、ソルビトール)と、
陰イオン界面活性剤(例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁塩から選択される少なくとも1つの界面活性剤、特には、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム)と、
であり又は含む。
150〜250mg/gの量の共溶媒(例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール)と、
80〜200mg/gの量の非イオン界面活性剤と、
15〜50mg/gの量の陰イオン界面活性剤と、
をさらに含み、
重量は、前記コアの乾燥重量に基づく。
水溶性セルロースエーテル(特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)である又は含む第1のコーティング(サブコーティング)と、
前記第1のコーティングの外にあって修飾放出コーティング(特に、pH非依存性修飾放出コーティング)である又は含む第2のコーティング、より特別には、エチルセルロースを含むコーティング(例えば、シュアリース)、さらにより特には、エチルセルロースおよびペクチンなどの水溶性多糖類を含むコーティング(例えば、本明細書に記載されたシュアリース−ペクチンコーティング)
を含むコーティングであり、
前記第1のコーティングは、前記第1のコーティングを施す前の本製剤の重量に基づいて、(i)8〜12重量%(例えば、約10重量%)、または(ii)4〜6重量%(例えば、約5重量%)、から選択される範囲の前記第1のコーティングによる重量増加に対応する量で存在し、
前記第2のコーティングは、前記第2のコーティングを施す前の本製剤の重量に基づいて、(a)10〜12重量%(例えば、約11重量%もしくは約11.5重量%)、または(b)16〜18重量%(例えば、約17重量%)、から選択される前記第2のコーティングによる本製剤の重量増加に対応する量で存在する。
界面活性剤
非イオン界面活性剤
陰イオン界面活性剤
陽イオン界面活性剤
乳化剤
他の賦形剤
有効成分
、特に以下のものを挙げうる。セレコキシブ、シクロスポリンおよび特にシクロスポリンA、シロリムス、ステロイド、タクロリムス、薬学的に許容される塩、異性体、およびこれらの誘導体、ならびにこれらの混合物。有効成分は、任意選択的に、セレコキシブでなくてもよい。
形状、サイズ、および構造(geometry)
剤形
ーズの形である実施形態において、本発明は、複数のミニビーズを含む剤形を、例えば、
カプセル(capsule)、タブレット(tablet)、スプリンクル(sprinkle)、またはサチ
ェット(sachet)として提供する。
内容物の決定および製剤の分布
製造プロセス
水溶性成分の水(例えば、ヒドロゲル形成ポリマーの、任意の水溶性賦形剤(単数または複数)、本明細書の他の箇所で記載されるように)中の溶液を含む水性相プレミックスを形成する(I)。
(ii)は、典型的には、例えば、分散液または好ましくは有効成分の溶液を含む分散相プレミックスを形成する工程シクロスポリンAは、液体中に、必要に応じて液体は油である(本明細書の他の箇所に記載されているように、必要に応じて一緒に他の分散相成分と(例えば界面活性剤、溶剤など));
(iii)の水性相プレミックス(I)および分散相プレミックスを混合し(ii)のコロイドを形成します。
(iv)の液滴を形成するノズルを介してコロイドを噴出。
(V)を引き起こすまたはヒドロゲル形成ポリマーは、水溶性ポリマーマトリックスを形成するゲル化または固化させます。そして
(VI)の固体を乾燥させます。
水相成分は、例えば、水に添加されています撹拌しながら精製水、例えば、超音波処理または攪拌。温度を徐々に固体の完全な溶解を達成するために、60〜70℃、特に65℃まで、例えば、増加されます。水相成分は、例えば、ヒドロゲル形成ポリマーを含みます例えばD−ソルビトール(可塑剤)、および界面活性剤(例えばSDS)ゼラチン又は寒天および任意に1つ以上の他の賦形剤、。可能性のある水相成分は、本明細書の他の箇所に記載されています。
疎水性の有効成分、例えば、シクロスポリンAは、例えば、攪拌下(例えば油、界面活性剤および共溶媒)他の分散相成分と混合されます分散又は好ましくは、有効成分を溶解し、周囲温度で、好適には、超音波処理または攪拌します。
水相と分散相を混合します。二相は、所望の量で混合することができます。例えば、11:10に:例えば、水相に分散相の重量比は1であってよいです1〜4:1から9および任意には1:5〜1:8のような、約1:5、または約1:7。得られたコロイドを撹拌する、例えば均一な分散を達成するために、65℃で60〜70℃の温度で、特に、超音波処理または攪拌し、次いで、均一な分散液をビーズに形成されています。具体的には、均一な分散液を冷却媒体に落ちる小滴を形成するために単一のオリフィスノズルから吐出されます。ノズルは、好適には、液滴の形成を促進するために振動されます。ノズルは2−200ヘルツおよび必要に応じて15〜50ヘルツの周波数で振動させることができます。
冷却されたビーズは、例えば、それらは、例えば、15〜60分の滞留時間後に約30分後に冷却油から回収することができる、回収されます。冷却液(例えば油)から回収されたビーズは、過剰な冷却液を除去するために遠心分離し、その後乾燥してもよいです。適切には、乾燥は、20〜25℃で、必要に応じて15〜25℃で、例えば、室温で行われ。乾燥は、例えば、6から24時間の期間にわたって、例えば、ドラム乾燥機で行ってもよいです室温で乾燥させたビーズの場合には約12時間。乾燥したビーズを、適宜、水と少なくとも部分的に混和性の揮発性非水性液体、例えばで、洗浄することができますそれらは、酢酸エチルで洗浄してもよいです。洗浄したビーズは、必要に応じて20〜25℃から15〜25℃とから、例えば、室温で乾燥することができます。乾燥は、例えば、6〜48時間の期間にわたって、例えば、ドラム乾燥機で行ってもよいです室温で乾燥させたビーズの場合には約24時間。乾燥は、好適には真空下で、ドラム乾燥機を用いて、例えば、任意の適切な手段によって達成することができます。または単にビーズのバッチを通じて暖かい空気を通過させることにより、または流動床乾燥機ならば、たとえば、暖かい空気と適切な機器にビーズを流動化することによって。乾燥後、ビーズは、特大のビーズを除去するために、必要に応じて2〜5mmの、1〜10mmで通過し、次いで0.5必要に応じて1〜4mmの孔径を有する篩を通してアンダービーズを除去しました。
コア
コーティングプロセス
コーティングを塗布した後に、製剤は、45oCに40で乾燥することにより、例えば、乾燥させてもよいです。
第1の集団であるか、または水溶性セルロースエーテルが、何の外側コーティングを有していない、例えばを含むコーティングを有します本明細書に記載されます。そして第2の集団であるか、または本明細書中に例えば記載されるように、例えば、水溶性セルロースエーテルであり、または遅延放出コーティングを含む第2のコーティングを含む第1のコーティングを有しますであるか、または遅延放出ポリマーを含むコーティング。
ゼラチンは、300〜700mg/gの量の量で存在してもよいです。
(例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドなど)中鎖のモノ−、ジ−またはトリ−グリセリドは、20から200mg/gの量で存在してもよいです。
共溶媒(例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール)が150から250mg/gの量で存在することができます。
非イオン界面活性剤(例えばソルビタン系界面活性剤は、PEG脂肪酸、またはグリセリル脂肪酸またはポロキサマー又は例えばKolliphor ELに特にポリエトキシル化ヒマシ油)は、80から200mg/gの量で存在することができます。
陰イオン界面活性剤(例えば、アルキル硫酸塩、カルボン酸塩またはリン脂質(特にSDS))15から50mg/gの量で存在することができます。そして
有効成分、特にシクロスポリンAは、例えば81〜98mg/gの、100mg/gで、60〜180mg/gでの量で好適に60から150mg/g以上80に存在してもよいです。
ここで全ての重量は、コーティングの前に、コアの乾燥重量に基づいています。
適用
さらなる実施形態では、セリアック病の治療に使用するための本発明の免疫抑制剤を含む製剤が提供されます。
ミニビーズコアは、流動床コーター(ワースターカラム)に装填し、分散液としてのOpadryホワイト20A28380(カラコン・リミテッドにより供給された)でコーティングしました。このような吸気温度と吸入空気量等の処理パラメータは、必要なコーティングの重量増加に達するまで40℃と42℃の間ミニビーズ温度を保つように調整しました。得られたサブコーティングミニビーズはコーター中40oCで5分間乾燥させました。
下記表2に示す組成を有するミニビーズ上記手順で作製しました。ミニビーズはコアの重量に対して2.7%のオパドライ重量増加を有します。
実施例1で製造ミニビーズのサンプルのインビトロ溶解プロファイルを、図2a、2bおよび2cは、水中で測定しました。参考例として、実施例1で作製しないオパドライコーティングを有するコアの溶解プロファイルを試験しました。溶解試験は、USP<711>溶出用いた装置II(パドル装置)75回転のパドル速度でおよび37℃±5℃の温度で溶解媒体で操作に従って行いました。
・例1および2aのミニビーズ−20分、40分、1.5時間。
・例の図2b、2cの実施例1の非コーティングされたコアのミニビーズ − 30分。アリコートを210nmでのUV検出を用いた逆相HPLCをシクロスポリンAについて分析しました。
実施例5A−Dで製造ミニビーズのサンプルのインビトロ溶解プロフィールは、以下の二段階溶出試験を用いて測定しました。溶解試験は、USP <711>溶出用いた装置II(パドル装置)75回転のパドル速度でおよび37℃±0.5oCの温度で溶解媒体で操作に従って行いました。テストの第1段階では溶解媒体は、胃環境のpHをシミュレート0.1NのHClの750mlでした。試験(T = 0)の開始時に試料を溶解媒体中に入れました。 2時間後、培地のアリコートをその後の分析のために採取され、直ちに(適切には5分以内)溶出試験の第2段階を開始します。第2段階において、2%ドデシル硫酸ナトリウムを含有する0.2M三リン酸ナトリウム(SDS)250mlを溶解媒体に添加し、pHを、必要に応じて、2N NaOHまたは2NのHClを用いて6.8±0.05に調整しました。
実施例6 5E−gが生成された例のミニビーズのそれぞれについての放出プロフィールに記載された手順に従って。これらの放出プロファイルは、4図4は、Surelease(登録商標)/ペクチンのより低いレベルのサブコートビーズを使用した場合、図3で観察された効果も生じることを示している。図に示されています。
5H−J例のミニビーズのそれぞれについての放出プロフィールが生成された実施例6に記載の手順に従って[00537]。これらの放出プロファイルは、5図5は、Surelease(登録商標)/ペクチンのより高いレベルのサブコートビーズを用いた場合、図3および4で観察された効果も生じることを示している。図に示されています。
この実施例9A−Cのミニビーズは、組成物は、表8に示されています。
例のミニビーズ 12A−cは、表10に示す組成を有しています。
RPM of75パドル速度でUSP装置2。
溶解媒体の温度:37℃の±の0.5oC
実施例12A−Cのミニビーズのそれぞれについての放出プロフィールは、図8に示されています。
次のようにシームレスミニビーズの形でコアを手動で調製しました。
コアの組成は、表14に示されています。
図14A−F例のミニビーズは、表16に示す組成を有しています。
次のようにシームレスミニビーズの形でコアを手動で調製しました。
水性相溶液が得られるまで一定の攪拌下で、精製水にドデシル硫酸ナトリウム(SDS)およびD−ソルビトールを添加することにより調製しました。ゼラチンは、その後、この溶液に添加し、穏やかな熱はゼラチンの完全な溶融を達成するために約60〜70℃に適用しました。透明な溶液が得られるまで撹拌を続けました。
実施例16で製造しミニビーズのサンプルのインビトロ溶解プロフィールは、以下に記載の溶出試験法を用いて測定しました。
ミニビーズコアはこれらのコアから、実施例1に記載の手順に従って調製した、ミニビーズの3集団はオパドライサブコートおよび生産されたSureleaseを/ペクチンオーバーコートのみSureleaseを/ペクチンコーティングとミニビーズの3集団の両方でコーティングされました製造されました。オパドライサブコートおよびSureleaseを/ペクチンオーバーコートの両方で3集団はオパドライの5%の体重増加およびSureleaseを/ペクチンの11.5%の体重増加に対応するコーティングの量を持っていました。のみSureleaseを/ペクチンコーティングを施した3集団はSureleaseを/ペクチンの9%の重量増加に対応するコーティングの量を持っていました。オパドライサブコートとし、オパドライサブコートなしミニビーズの組成を表19に示されています。
本明細書に開示された手順に従って製造ミニビーズは、走査型電子顕微鏡(SEM)で調べました。 11%の体重増加と:(2比98)ミニビーズは、10%の体重増加およびSureleaseを/ペクチンの第2のコーティングでのOpadryの第1のコーティングを持っていました。 ミニビーズはミニビーズの最も広いポイントで半分に切断しました。ビーズの横断面は、その後、SEM下で調べました。図12は、ミニビーズの断面のSEM像を示し、図13は、図12、図13の画像の拡大版は明らかに異なる第1コーティングおよび第2コーティングを示しています。 SEM像から、第1のコーティングの厚さは41ミクロンであり、第2のコーティングの厚さは40μmであったと判断することができました。
表21に示す組成を有するミニビーズ水相の比、油相を除いて「製造コア」の実施例1に記載の方法と類似の方法を用いて調製した1:表21.混合組成物中の5油相と水相が表20表20の「界面活性剤」に示す組成を有する液体混合物が得られた界面活性剤のすべてのために調製した表21の組成物を用いて、表に22 ミニビーズを記載されている界面活性剤の1つでしたラブラフィルM 1944 CSを除いて、表22の。 ミニビーズ水相比にオイルを変えることにより、または液体組成物の粘度を増加させることによって、ラブラフィルM 1944 CSを含む液体組成物を形成することができることが期待されます。
エマルションは、250−350rpmで撹拌しながら、表22に記載されている界面活性剤の各々について、表20に開示された組成物を用いて得ました。エマルションの試料は、30分間隔で採取し、50倍または100倍の倍率で顕微鏡下で観察しました。結晶が試料に現れた時には、表22に示されています。
Claims (110)
- コアおよびコーティングを含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、前記コーティングは、前記コアの0.5〜20重量%のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する、医薬製剤。
- 前記コーティングは、厚さが1μm〜1mmである、請求項1に記載の医薬製剤。
- コアおよびコーティングを含み、前記コアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび薬学的有効成分を含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、前記コーティングは、厚さが1μm〜1mmである、医薬製剤。
- 前記コーティングは、厚さが1〜500μmである、請求項3に記載の医薬製剤。
- コアおよびコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、また、前記コーティングは、水からなる溶出媒体中の前記薬学的有効成分の溶液中%を測定する溶出試験の開始から1時間で前記薬学的有効成分の溶液中%が60%を超える量で存在し、前記溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、前記溶出媒体の温度が37℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される、医薬製剤。
- 前記溶液中%は、60〜90%、65〜85%、68〜83%、68〜73%、72〜78%、または77〜83%の範囲から選択されうる、請求項5に記載の医薬製剤。
- コアおよびコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、また、前記コーティングは、水からなる溶出媒体中の前記薬学的有効成分の溶液中%を測定する溶出試験の開始から0.5時間で前記製剤の前記薬学的有効成分の溶液中%が前記コーティングのない製剤よりも高くなる量で存在し、前記溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、前記溶出媒体の温度が37℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される、医薬製剤。
- 前記薬学的有効成分の前記より高い溶液中%は、0.5時間、ならびに、20分、40分、1時間、および1.5時間から選択される時点、ならびにこれらの任意の組み合わせで得られる、請求項7に記載の医薬製剤。
- 前記薬学的有効成分の前記より高い溶液中%は、前記溶出試験の開始から1.5時間までの期間の間、得られる、請求項7または請求項8に記載の医薬製剤。
- 前記コーティングは、前記コアの1〜9重量%のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する、請求項5〜9のいずれかに記載の医薬製剤。
- コアおよびコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、また、前記コーティングは、水からなる溶出媒体中の溶出試験の開始から12時間で前記薬学的有効成分の溶液中%が75%を超える量で存在し、前記溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、前記溶出媒体の温度が37℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される、医薬製剤。
- 前記溶出試験の開始から24時間での前記薬学的有効成分の溶液中%は、50%を超える、請求項11に記載の医薬製剤。
- コアおよびコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分、任意選択的に疎水性の有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、また、前記コーティングは、水からなる溶出媒体中の溶出試験の開始から12時間で前記製剤の前記薬学的有効成分の溶液中%が前記コーティングのない製剤よりも高くなる量で存在し、前記溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、前記溶出媒体の温度が37℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される、医薬製剤。
- 前記コーティングは、10〜16時間、10〜18時間、10〜24時間、12〜18時間、12〜22時間、12〜24時間、および4〜24時間の範囲から選択される1つの期間の間、前記薬学的有効成分の溶液中%がより高くなる量で存在する、請求項13に記載の医薬製剤。
- 前記薬学的有効成分は、疎水性の有効成分である、請求項11〜14のいずれかに記載の医薬製剤。
- コアおよびコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、また、前記コーティングは、水からなる溶出媒体中の溶出試験の開始から8〜16時間の期間の間、前記薬学的有効成分の溶液中%の減少が、15以下、任意選択的に10以下、となる量で存在し、前記溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、前記溶出媒体の温度が37℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される、医薬製剤。
- 前記コーティングは、8〜20重量%のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する、請求項13〜15のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤は、遅延放出ポリマーを含む又はである第2のコーティングを含む、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬製剤。
- コア、第1のコーティング、および前記第1のコーティングの外の第2のコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記第1のコーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、前記第2のコーティングは、遅延放出ポリマーを含み又はであり、また、前記第1のコーティングは、溶出試験の開始から12時間で前記製剤の前記薬学的有効成分の放出%が前記コーティングのない対応する医薬製剤よりも高くなる量で存在し、前記溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、前記溶出媒体の温度が37℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される
、医薬製剤。 - 前記第1のコーティングは、6〜22時間の期間の間、前記薬学的有効成分の放出%がより高くなる量で存在する、請求項19に記載の医薬製剤。
- コア、第1のコーティング、および前記第1のコーティングの外の第2のコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記第1のコーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、前記第2のコーティングは、遅延放出ポリマーを含み又はであり、また、前記第1のコーティングは、2段階溶出試験の開始から12時間で前記薬学的有効成分の放出%が70%を超える量で存在し、前記溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、前記溶出媒体の温度が37℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される、医薬製剤。
- 前記第1のコーティングは、12時間で前記薬学的有効成分の80%以上の放出を可能にする量で存在する、請求項21に記載の医薬製剤。
- 前記第1のコーティングは、12時間で前記薬学的有効成分の放出%が80〜95%または85〜95%となる量で存在する、請求項21または請求項22に記載の医薬製剤。
- 前記第1のコーティングは、前記2段階溶出試験の開始から6時間で前記薬学的有効成分の放出%が45%を超える量で、任意選択的に45〜65%となる量で存在する、請求項21〜23のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記第1のコーティングは、前記溶出試験の開始から4時間で前記薬学的有効成分の放出%が25%を超える量で、任意選択的に25〜40%となる量で存在する、請求項21〜24のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記第1のコーティングは、6時間で前記薬学的有効成分の放出%が25%を超える量で、任意選択的に25〜35%となる量で存在する、請求項21〜23のいずれかに記載の医薬製剤。
- コア、第1のコーティング、および前記第1のコーティングの外の第2のコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記第1のコーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、前記第2のコーティングは、遅延放出ポリマーを含み又はであり、また、前記第1のコーティングは、溶出試験の開始から6時間で前記薬学的有効成分の放出%が70%を超える量で存在し、前記溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、前記溶出媒体の温度が37℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される、医薬製剤。
- 前記第1のコーティングは、6時間で前記薬学的有効成分の放出%が75〜95%または80〜90%となる量で存在する、請求項27に記載の医薬製剤。
- コア、第1のコーティング、および前記第1のコーティングの外の第2のコーティングを含み、前記コアは、薬学的有効成分を含み、前記コアは、固体コロイドを含み、前記コロイドは、連続相および分散相を含み、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記第1のコーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み、前記第2のコーティングは、遅延放出ポリマーを含み又はであり、また、前記第1のコーティングは、溶出試験の開始から12時間で前記薬学的有効成分の放出%が40%を超える量で存在し、前記溶出試験は、USP<711>溶出に従って、パドル速度が75rpm、前記溶出媒体の温度が37℃で操作される装置II(パドル装置)を用いて実施される、医薬製剤。
- 前記薬学的有効成分は、親水性の有効成分である、請求項29に記載の医薬製剤。
- 前記第1のコーティングは、12時間で前記有効成分の40〜80%の放出を可能にする量で存在する、請求項30に記載の医薬製剤。
- 前記第1のコーティングは、前記コアと接触している、請求項18〜31のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記第2のコーティングは、前記第1のコーティング上にある、請求項18〜32のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記第2のコーティングは、2〜40%の第2のコーティングによる重量増加に対応する量で存在し、任意選択的に、前記第2のコーティングによる重量増加は、4〜30%、4〜7%、7〜40%、7〜30%、8〜25%、8〜20%、2〜25%、2〜20%、4〜25%、4〜20%、4〜15%、4〜13%、7〜15%、7〜13%、8〜12%、9〜12%、および20〜25%の範囲から選択される、請求項18〜33のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記遅延放出ポリマーは、腸溶性ポリマー、pH非依存性ポリマー、pH依存性ポリマー、および胃腸管において細菌酵素による分解が起こりやすいポリマーから選択され、または、2つ以上のそのようなポリマーの組み合わせである、請求項18〜34のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記遅延放出ポリマーは、pHが6.5を超える水媒体中で水溶性または透水性である、請求項18〜35のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記遅延放出ポリマーは、pH非依存性ポリマー、例えば、エチルセルロースである又は含む、請求項18〜36のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記水溶性セルロースエーテルは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースの任意の1つまたは組み合わせから選択される、請求項1〜37のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記水溶性セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項38に記載の医薬製剤。
- 前記第1のコーティングは、前記コアの0.5〜20重量%のコーティングによる重量増加に対応する量で存在する、請求項3〜9、11〜16、または18〜39のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記コーティングによる重量増加は、0.5〜15%、1〜15%、1〜12%、1〜10%、1〜8%、1〜6%、1〜4%、2〜10%、2〜8%、2〜6%、2〜4%、4〜8%、4〜7%、5〜7%、7〜20%、7〜16%、9〜20%、9〜16%、1〜15%、および12〜16%から選択される範囲にある、請求項1〜9、11〜16、または18〜40のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記薬学的有効成分は、疎水性の薬学的有効成分または親水性の薬学的有効成分である、請求項1〜14、16〜29、または31〜41のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記コアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含む、請求項5〜42のいずれかに記載の医薬製剤。
- 任意選択的に、前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、親水コロイド、非親水コロイドガム、またはキトサンである又は含む、請求項1〜4、または43のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、可逆性親水コロイド、任意選択的に、熱可逆性ヒドロゲル形成ポリマーである又は含む、請求項44のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、不可逆性親水コロイドである又は含む、請求項44に記載の医薬製剤。
- 前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、大豆蛋白質、ベニバナタンパク質、アルギン酸塩、ジェランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル化ゼラチン、コハク化ゼラチン、フタル酸酢酸セルロース、オレオレジン、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸もしくはメタクリル酸エステルの重合物、ポリビニルアセテートフタレート、および上記全ての任意の誘導体、または、このようなポリマーの2種類以上の混合物、である又は含む、請求項1〜4、43、または44のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、またはそれらの組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンおよび寒天またはそれらの組み合わせ、から選択される親水コロイドであり又は含み、より任意選択的には、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンである又は含む、請求項1〜4、43〜47のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記ヒドロゲル形成ポリマーは、さらに、可塑剤、任意選択的には、グリセリン、ポリオール(例えば、ソルビトール)、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチル、またはこれらの混合物、から選択される可塑剤、特にソルビトールを含む、請求項47
または請求項48に記載の医薬製剤。 - 前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、任意選択的にアルギン酸の架橋塩から選択される、非親水コロイドガムである又は含む、請求項44のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、キトサンである又はを含む、請求項44に記載の医薬製剤。
- 前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスは、前記有効成分をカプセル化する、請求項1〜4、43、または51のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記分散相は、疎水性相である又は含む、請求項1〜52のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記分散相は、液体脂質および任意選択的に前記液体脂質と混和する溶媒である又は含む、請求項1〜53のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記分散相は、グリセリド組成物であり又は含み、任意選択的に、前記分散相は、脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、もしくはそれらの組み合わせであり又は含み、または、前記分散相は、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド組成物である又は含む、請求項53に記載の医薬製剤。
- 前記分散相は、植物油および石油化学油から選択される油である又は含む、請求項53又は54に記載の医薬製剤。
- 前記分散相は、例えば、オメガ3油、例えば、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、α−リノール酸、および共役リノール酸、から選択される、ポリ不飽和脂肪酸である又は含む、請求項53又は54に記載の医薬製剤。
- 前記分散相は、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油、パーム核油、およびニーム油から選択される油である又は含む、請求項53又は54に記載の医薬製剤。
- 前記分散相は、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/リノール酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/コハク酸トリグリセリド、およびプロピレングリコールジカプリレート/ジカプレートから選択される油相である又は含む、請求項53又は54に記載の医薬製剤。
- 前記分散相は、リノレオイルマクロゴールグリセリド(ポリオキシルグリセリド)およびカプリロカプロイルマクロゴールグリセリドから選択される油相である又は含む、請求項53又は54に記載の医薬製剤。
- 前記分散相は、HLBが0〜10の油相である又は含む、請求項53〜60のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記分散相は、さらに溶媒であり又は含み、前記溶媒は、前記分散相および水と混和し、任意選択的に、前記溶媒は、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびポリ(エチレングリコール)から選択され、特に、前記溶媒は、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールである、請求項53〜60のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記溶媒は、平均分子量が約200〜約400のPEG、例えば、PEG200またはPEG400、から選択されるポリ(エチレングリコール)である又は含む、請求項62に記載の医薬製剤。
- 前記分散相は、前記コアの乾燥重量で、10〜85%、例えば、20〜30%を示す油相である又は含む、請求項53〜63のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記分散相は、中鎖トリグリセリド、ポリエトキシル化ヒマシ油、および2−(エトキシエトキシ)エタノールを含む油相である又は含む、請求項53に記載の医薬製剤。
- 前記有効成分は、前記連続相もしくは前記分散相中に溶解または懸濁している、請求項53〜65のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記有効成分は、
a.前記分散相中に溶解している、
b.前記連続相中に溶解している、
c.前記分散相中に懸濁している、または
d.前記連続相中に懸濁している、
請求項66のいずれかに記載の医薬製剤。 - 前記有効成分は、疎水性の有効成分であり、前記分散相中に溶解しもしくは前記連続相中に懸濁しており、または、親水性の有効成分であり、前記分散相中に懸濁しもしくは前記連続相中に溶解している、請求項66に記載の医薬製剤。
- 前記コアは、界面活性剤をさらに含み、任意選択的に、前記界面活性剤は、任意選択的にアルキル硫酸塩、カルボン酸塩、もしくはリン脂質から選択される、陰イオン界面活性剤、または、任意選択的にソルビタン系界面活性剤、PEG脂肪酸、もしくはグリセリル脂肪酸から選択される、非イオン界面活性剤、または、ポロキサマー、または、それらの
組み合わせ、である、請求項1〜68のいずれかに記載の医薬製剤。 - 前記コアは、少なくとも前記連続相に存在する界面活性剤をさらに含み、前記界面活性剤は、HLB値が少なくとも10であり、例えば、20よりも大きい、請求項1〜69のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記連続相中の前記界面活性剤は、陰イオン界面活性剤、例えば、脂肪酸塩および胆汁塩から選択される少なくとも1つの界面活性剤、特に、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムである、請求項70に記載の医薬製剤。
- 前記分散相は、非イオン界面活性剤である又は含む、請求項53〜71のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記分散相は、HLB値が1〜20、例えば、1〜15、1〜10、10〜20、10〜15、1〜5の範囲である界面活性剤をさらに含む、請求項1〜72のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記界面活性剤は、HLB値が、8以下、7以下、1〜8、1〜7、1〜5、2〜5、1〜4、1〜3、1〜2、2〜4、3〜4、5〜8、6〜8、および6〜7から選択される、請求項73に記載の医薬製剤。
- 前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記分散相は、油および界面活性剤を含む油相を含み、前記油および前記界面活性剤は両方とも、HLBが0〜10の範囲である、請求項1〜74のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記油は、HLBが1〜5であり、前記界面活性剤は、HLBが2〜8、任意選択的に、3〜7、2〜6、または3〜4である、請求項75に記載の医薬製剤。
- 前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸乳酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪アルコールエーテル、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロック共重合体、およびポリオキシエチレンエーテルから選択される界面活性剤であり又は含み、任意選択的に、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸乳酸エステル、またはショ糖脂肪酸エステルから選択される界面活性剤であり又は含み、 任意選択的に、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、および脂肪酸乳酸エステルから選択される界面活性剤であり又は含み、
任意選択的に、前記界面活性剤は、脂肪酸グリセリドであり又は含み、
任意選択的に、前記界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ソルビタンジ脂肪酸エステル、またはソルビタントリ脂肪酸エステルである又は含む、
請求項72〜76のいずれかに記載の医薬製剤。 - 前記界面活性剤は、以下から選択される、
オレオイルマクロゴールグリセリド、リネオイルマクロゴールグリセリド、ラウロイルマクロゴールグリセリド、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノヘプタノアート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、
ポリエチレングリコールセチルエーテル、ポリエチレングリコールステアリルエーテル、ポリエチレングリコールオレオイルエーテル、ポリエチレングリコールラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、 ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンラウレート、ソルビパルミチン酸、ステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、およびナトリウムステアロイル−2−ラクチラート、 請求項72〜76のいずれかに記載の医薬製剤。 - 前記界面活性剤は、ソルビタントリオレエート(スパン85)、ソルビタンモノパルミテート(スパン40);ポリグリセリル−3ジオレエート(Plurol Oleique CC 497)およびオレオイルマクロゴール6グリセリド(ラブラフィルM1944CS)から選択され、任意選択的に、前記界面活性剤は、ソルビタントリオレエート(スパン85)およびソルビタンモノパルミテート(スパン40)から選択される、請求項72〜76のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記油相は、トリグリセリドであり又は含み、任意選択的に、前記油は、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/リノール酸トリグリセリド、およびカプリル酸/カプリン酸/コハク酸トリグリセリドから選択されるトリグリセリドである又は含む、請求項75〜79のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記分散相は、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/リノール酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/コハク酸トリグリセリド、およびプロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート、およびポリエトキシル化ヒマシ油から選択される油相を含む、請求1〜52のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記分散相は、溶媒、例えば、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールをさらに含む、請求項1〜81のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤は、界面活性剤、可溶化剤、透過性促進剤、崩壊剤、結晶化抑制剤、pH調整剤、安定化剤、またはそれらの組み合わせから選択される賦形剤をさらに含む、請求項1〜82のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記第2のコーティングは、細孔形成剤をさらに含む、請求項18〜83のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記第2のコーティングは、遅延放出ポリマーおよび細孔形成剤を含み、任意選択的に、ポリマー:細孔形成剤の比率が、80:20〜99.5:0.5、90:10〜99.5:0.5、95:5〜99.5:0.5、97:3〜99:1で存在し、任意選択的に、前記比率は、98:2である、請求項84に記載の医薬製剤。
- 前記細孔形成剤は、細菌分解性ポリマーであり、任意選択的に、細菌分解性多糖類である、請求項85または請求項86に記載の医薬製剤。
- 前記分散相は、
薬学的有効成分、例えば、シクロスポリン、ヒドララジン、またはメサラミン、 中鎖のモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド、例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
非イオン界面活性剤、例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油、および
溶媒、例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール)、
であり又は含み、
前記連続相は、
陰イオン界面活性剤、例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁塩から選択される少なくとも1つの界面活性剤、特にアルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチンから選択される親水コロイド、またはその組み合わせ、任意選択的には、ゼラチンおよび寒天から選択される親水コロイド、またはその組み合わせ、である又は含むヒドロゲル形成ポリマーマトリックス、より任意選択的には、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンである又は含む、ならびに
任意選択的に、可塑剤、例えば、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチルから選択される可塑剤、またはその混合物、特にソルビトール、
である又は含む、
請求項88に記載の医薬製剤。 - 前記コアは、300〜700mg/gの量のゼラチンを含むヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記コアは、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、または中鎖トリグリセリドを、20〜200mg/gの量でさらに含み、前記医薬製剤は、以下の成分、つまり、
150〜250mg/gの量の共溶媒、
80〜200mg/gの量の非イオン界面活性剤、
15〜50mg/gの量の陰イオン界面活性剤、
をさらに含む、
請求項1〜87のいずれかに記載の医薬製剤。 - 前記製剤は、ミニビーズの形態である、請求項1〜88のいずれかに記載の医薬製剤。
- コアの最大断面寸法は、約0.01〜約5mmであり、任意選択的に、前記製剤は、ミニビーズの形態である、請求項1〜89のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記ミニビーズは、回転楕円体であり、縦横比が、1.5以下、例えば、1.1〜1.5である、請求項89または請求項90に記載の医薬製剤。
- 請求項89〜91のいずれかに記載のミニビーズを多数含む医薬製剤。
- 前記製剤は、経口投与用である、請求項1〜92のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記コアは、前記分散相を前記連続相と混合してコロイドを形成することによって形成されたコアの特性を有し、前記連続相は、ヒドロゲル形成ポリマーを含む水相であり、前記分散相は、疎水性相であり、前記薬学的有効成分は、前記連続相または前記分散相中にあり、前記コロイドは、前記コアを形成するためにゲル化されている、請求項1〜93のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記分散相は、請求項53〜65または72〜82のいずれかで定義された通りである、請求項94に記載の医薬製剤。
- 前記ヒドロゲル形成ポリマーは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、大豆蛋白質、ベニバナタンパク質、アルギン酸塩、ジェランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル化ゼラチン、コハク化ゼラチン、フタル酸酢酸セルロース、含油樹脂、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸もしくはメタクリル酸エステルの重合物、ポリビニルアセテートフタレート、および上記全ての任意の誘導体、から選択される1つ以上のヒドロゲル形成ポリマーである又は含む、請求項94または請求項95に記載の医薬製剤。
- 前記連続相は、陰イオン界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、をさらに含む、請求項94〜96のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤は、前記第1のコーティングでコアをコーティングすることによって形成される医薬製剤の特性を有する、請求項94〜97のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記コアは、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックスおよび前記ヒドロゲル形成ポリマーマトリックス中に分散した疎水性相を含み、前記コアは、ゼラチン、SDS、ソルビトール、ポリエトキシル化ヒマシ油、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、2−(エトキシエトキシ)エタノールであり又は含み、前記水溶液(i)は、ゼラチン、ソルビトール、およびSDSであり又は含み、前記分散相(ii)は、ポリエトキシル化ヒマシ油、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、2−(エトキシエトキシ)エタノール、およびシクロスポリンAである又は含む、請求項94に記載の医薬製剤。
- 前記製剤は、0.1〜1000mg、任意選択的には、1〜500mg、例えば、10〜300mgまたは25〜250mg、適切には、約25mg、35mg、約75mg、約180mg、約210mg、または約250mgの薬学的有効成分を含む経口投与用の単位剤形に製剤化される、請求項1〜99のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記有効成分は、免疫抑制剤、ヒドロキシラーゼ阻害剤、または抗炎症剤であり、任意選択的に、有効成分は、シクロスポリンA、ヒドララジン、メサラジン、またはセレコキシブである、請求項1〜100のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記溶出試験は、2段階溶出試験であり、前記2段階溶出試験は、第1の段階および第2の段階からなり、前記第1の段階は、前記製剤を入れる750mlの0.1N塩酸の溶出媒体を有し、前記第2の段階は、2時間で開始して、2%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を含有する250mlの0.2M三リン酸ナトリウムを前記溶出媒体に添加してpHを6.8に調整する、請求項19〜101のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記溶出試験は、水にリン酸二水素カリウムおよび水酸化ナトリウムを溶解して調製した0.05MのpH7.5のリン酸緩衝液1000mlからなる溶出媒体からなる、請求項19〜101のいずれかに記載の医薬製剤。
- 消化管の状態を治療するのに使用される、請求項1〜103のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記消化管の状態は、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、移植片対宿主病、消化管移植片対宿主病、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、回腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、偽膜性大腸炎、憩室症、憩室炎、子宮内膜症、結腸直腸癌、および腺癌から選択される、請求項105に記載の医薬製剤。
- 小腸の状態、例えば、セリアック病、GVHD、またはクローン病を治療するのに使用される、請求項5〜9のいずれかに記載の医薬製剤。
- 医薬製剤を作製する方法であって、
HPMCを含むコーティングでコアをコーティングする工程を含み、前記コーティングによる重量増加は、前記医薬製剤の0.5〜20重量%である、
前記方法。 - 前記コアを製造することをさらに含み、前記コアを製造することは、
非水相を水相と混合して固体コロイドを形成する工程と、水相または非水相の少なくとも一方は、薬学的有効成分を含み、
(a)非水相は、界面活性剤を含み、
(b)水相は、ヒドロゲル形成ポリマーを含み、
その後、エマルションを固化させる工程と、
を含む、
請求項107に記載の方法。 - 請求項1〜103のいずれかに記載の医薬製剤を作製するための請求項107または請求項108に記載の方法。
- コア、第1のコーティング、および前記第1のコーティングの外側の第2のコーティングを含む多様な固体単位剤形を2バッチ以上製造する方法であって、前記コアは、有効成分およびヒドロゲル形成ポリマーマトリックスを含み、前記第1のコーティングは、水溶性セルロースエーテルを含み又はであり、前記第2のコーティングは、遅延放出ポリマーを含み又はであり、さらに、前記第1のコーティングは、前記2バッチ以上のそれぞれに時間に対する有効成分の放出%の計画をもたらす量で存在し、前記計画のどの時点でも放出%の差は5単位未満であり、前記方法は、前記コアのバッチを形成し、0.5〜20%のコーティングによる重量増加をもたらす量の前記第1のコーティングで前記コアをコーティングし、前記第2のコーティングで前記コアをコーティングして、前記1バッチ以上を提供する、前記方法。
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