CN112426410B - 一种穿琥宁肠溶干混悬剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种穿琥宁肠溶干混悬剂。具体技术方案为：一种穿琥宁肠溶干混悬剂，以交联后的明胶微球负载穿琥宁晶体为核，琼脂为壳，制成具有核壳结构的包埋穿琥宁的前驱体；在前驱体的外层依次包裹有肠溶层和矫味层，在肠溶层和矫味层之间粘附有琼脂颗粒。本发明提供的穿琥宁肠溶干混悬剂，以肠道给药的方式有效的避免了注射用药可能出现的不良反应以及便于儿童或服药困难的人群使用。

Description

一种穿琥宁肠溶干混悬剂

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种穿琥宁肠溶干混悬剂。

背景技术

穿琥宁是由穿心莲内酯脱水、羟基酯化后形成的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯单钾盐，外观为类白色至微黄色的结晶性粉末，不溶于水，溶于稀乙醇和1％碳酸氢钠溶液中；其中脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯为穿琥宁的中间体。临床上，穿琥宁广泛用于治疗高热、呼吸道感染、儿童秋季腹泻、腮腺炎等病毒性疾病。

目前，最常见的穿琥宁制剂类型为注射剂和氯化钠输液剂以及注射用无菌粉剂，但是，对于注射用药对药物的纯度要求较高，如果药物含有的杂质过多，会出现过敏性反应和血小板减少等不良反应的发生，给患者的安全用药带来了极大的隐患。因此，本发明为了避免不良反应的发生，采用肠道给药的方式将穿琥宁制成口服制剂，用药方便，肠道给药不会增加患者的痛苦，尤其适用于儿童以及不能服药或者服药困难的患者。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种穿琥宁肠溶干混悬剂，以肠道给药的方式有效的避免了注射用药可能出现的不良反应以及便于儿童或服药困难的人群使用。

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

本发明公开了一种穿琥宁肠溶干混悬剂，以交联后的明胶微球负载穿琥宁晶体为核，琼脂为壳，制成具有核壳结构的包埋穿琥宁的前驱体；在前驱体的外层依次包裹有肠溶层和矫味层，在肠溶层和矫味层之间粘附有琼脂颗粒。

优选的，所述明胶微球的粒径为1～12μm，所述琼脂颗粒的粒径为纳米级。

优选的，所述明胶微球的交联过程为：将明胶微球进行微波加热处理，处理温度为245～260℃，处理时间为8～15min。

优选的，按照重量份数计，明胶微球负载穿琥宁晶体35～70份、琼脂层4～20份、肠溶层7～45份、矫味层0.01～5份、琼脂颗粒0.5～10份。

优选的，所述肠溶层为醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸树脂Ⅱ、丙烯酸树脂Ⅲ、羟丙基甲基纤维素酞酸酯和聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯中的一种或多种的混合物；所述矫味层为阿斯巴坦、甜蜜素、甜菊甙、柠檬酸、橙味香精和菠萝香精中的一种或多种的混合物。

优选的，所述琼脂层增重量控制在明胶微球负载穿琥宁晶体重量的15～25％，所述肠溶层增重量控制在前驱体重量的30％～50％。

优选的，所述明胶微球负载穿琥宁晶体的过程为：将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶于无水乙醇中，然后加入交联后的明胶微球，搅拌后静置10～20min后；缓慢滴加10～25％的碳酸氢钾溶液，在声波振动的水浴条件下反应至不再有气泡产生，而后冷却结晶，过滤后用乙醇洗涤、干燥，即得明胶微球负载穿琥宁晶体。

优选的，所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与无水乙醇的质量体积比为0.3～15g/mL，明胶微球和脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的质量比为8～15:2～3，水浴温度为20～35℃，振动频率为1000～5000Hz。

优选的，所述琼脂层的包裹，和/或，琼脂颗粒的粘附均采用旋转振动雾化的方式进行制备，在旋转转动的作用下，将琼脂溶液，和/或，琼脂颗粒采用雾化的方式喷出，在明胶颗粒负载穿琥宁晶体的表面包裹琼脂层，和/或，在肠溶层外粘附琼脂颗粒。

优选的，在持续振动的条件下，采用间歇式旋转，转速为50～70r/min，每转3～5s，停歇2～3s，在转动过程中转速逐渐递减，每秒递减0.2～0.5转；在停歇的过程中，喷洒琼脂溶液，和/或，琼脂颗粒，停歇一次喷一次，总共4～6次喷完，喷完后进行2～4次转速递减的方式进行旋转，中间不停歇。

本发明具备以下有益效果：

本发明将明胶微球通过微波加热的方式进行交联，从而增加明胶微求在水中的溶解度，然后用脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与碳酸氢钾反应生成穿琥宁的反应原理，将交联后的明胶微球加入到穿琥宁的制备体系中，使生成的穿琥宁晶体在明胶微球中结晶，然后依次包裹琼脂层、肠溶层和琼脂颗粒。采用本发明的制备方法所制备的穿琥宁肠溶干混悬剂在服用时，将干混悬剂加入到沸水中，明胶微球和琼脂层在高温下融化，穿琥宁处于明胶微球和琼脂层融化后的微液体环境中；而位于最外层的矫味层和琼脂颗粒融化，使干混悬剂悬浮在水溶液中。当水温降至＜40℃时，明胶微球和琼脂层形成凝胶，在服用后，肠溶层在肠液的作用下融化后，处于凝胶体系中的穿琥宁能够更加快速的被释放出来，能够更好的对肠道进行用药，相比于现有的干混悬剂，本发明所制备的干混悬剂中穿琥宁的药效发挥的更加快速彻底。同时，本发明公开了旋转雾化装置，在低转速下对明胶微球负载穿琥宁晶体更加均匀的进行包衣，也避免了明胶微球负载穿琥宁晶体直接与琼脂溶液进行搅拌混合时，在琼脂溶液中不易分散，混合的不均匀的问题。

附图说明

图1为本发明结构示意图；

图2为图1中A局部放大图；

图3为图1中A-A向视图；

图4为扇形板的结构示意图；

图5为筒盖2的仰视图；

图中：混合筒1、筒盖2、扇形板3、支撑管4、旋转伸缩气缸5、物料混合装置6、软管7、喷头8、环形混合座9、基座10、电机11、卡槽12、限位座13、卡块14、储料槽15、出料口16、连接件17、第一磁铁18、弧形卡板19、限位框20、密封垫21、第二磁铁22、导料槽23、壳体24、导向板25、滚珠26、环形槽27。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

若未特别指明，实施举例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。

1.本发明公开了一种穿琥宁肠溶干混悬剂，以交联后的明胶微球负载穿琥宁晶体为核，琼脂为壳，制成具有核壳结构的包埋穿琥宁的前驱体；在前驱体的外层依次包裹有肠溶层和矫味层，在肠溶层和矫味层之间粘附有琼脂颗粒。明胶微球的粒径为1～12μm，琼脂颗粒的粒径为纳米级，优选为50～200nm。本发明中明胶微球的粒径选用10μm，琼脂颗粒的粒径选择150nm。

由于明胶在水环境中不稳定，容易溶解，使得明胶微球的应用受到限制。因此，为了增加明胶微球在水环境中的稳定性，对明胶微球进行交联以降低其溶解度，并在交联后的明胶微球仍然能够在水中溶胀。本发明采用加热变性的方式实现明胶的交联，使明胶分子的羧基和相邻氨基脱水形成分子间的酰胺键，从而通过共价键把两个分子连接起来。明胶微球采用现有技术进行制备，控制粒径为10μm。

明胶微球的具体交联过程为：将明胶微球进行微波加热处理，处理温度为150～250℃，处理时间为8～15min，优选为250℃，处理10min。对交联后的明胶微球进行检测后，其氨基和羧基的含量大大减少(采用现有的方法进行检测，不再赘述)。

本发明所公开的穿琥宁肠溶干混悬剂，按照重量份数计，包括以下组分，明胶微球负载穿琥宁晶体35～70份、琼脂层4～20份、肠溶层7～45份、矫味层0.01～5份、琼脂颗粒0.5～10份。

其中，肠溶层为醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸树脂Ⅱ、丙烯酸树脂Ⅲ、羟丙基甲基纤维素酞酸酯和聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯中的一种或多种的混合物；矫味层为阿斯巴坦、甜蜜素、甜菊甙、柠檬酸、橙味香精和菠萝香精中的一种或多种的混合物。

琼脂层增重量控制在明胶微球负载穿琥宁晶体重量的15～30％，肠溶层增重量控制在前驱体重量的15％～50％。

明胶微球负载穿琥宁晶体的过程为：将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶于无水乙醇中，然后加入交联后的明胶微球，搅拌后静置10～20min后，使明胶微球尽可能多的装载脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯；缓慢滴加10～25％的碳酸氢钾溶液，在声波振动的水浴条件下反应至不再有气泡产生，即不再有气泡产生时就不再滴加碳酸氢钾溶液，而后冷却结晶，过滤后用乙醇洗涤、干燥，即得明胶微球负载穿琥宁晶体。其中，脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与无水乙醇的质量体积比为0.3～15g/mL，明胶微球和脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的质量比为8～15:2～3，水浴温度为20～35℃，振动频率为1000～5000Hz，通过振动，使明胶微球中的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与碳酸氢钾反应后的气泡排出，反应后生成的穿琥宁则停留在明胶微球中，冷却后在明胶微球中结晶。

本发明中，琼脂层的包裹，和/或，琼脂颗粒的粘附均采用旋转振动雾化的方式进行制备，在旋转振动的作用下，将琼脂溶液，和/或，琼脂颗粒采用雾化的方式喷出，在明胶颗粒负载穿琥宁晶体的表面包裹琼脂层，和/或，在肠溶层外粘附琼脂颗粒。具体为：在持续振动的条件下，振动频率为1000～1500Hz，采用间歇式旋转，转速为50～70r/min，每转3～5s，停歇2～3s，在转动过程中转速逐渐递减，每秒递减0.2～0.5转；在停歇的过程中，喷洒琼脂溶液，和/或，琼脂颗粒，停歇一次喷一次，喷速为琼脂溶液，和/或，琼脂颗粒0.5～4重量份/次/s，总共4～6次喷完，喷完后进行2～4次转速递减的方式进行旋转，每秒递减的转速仍为0.2～0.5转，中间不停歇。采用上述步骤包裹琼脂层和琼脂颗粒使得最终制得的颗粒物形状均匀、且包裹的琼脂层厚度均匀，琼脂颗粒在肠溶层表面分布均匀。需要注意的是：琼脂溶液或琼脂颗粒进行喷洒的过程中，将其平均分为4～6次喷完。

本发明中，琼脂层的包裹和琼脂颗粒的粘附采用本发明公开的旋转振动雾化装置中进行。本发明所公开的琼脂溶液是将琼脂和沸水混合后形成的溶液，琼脂和沸水(≥95℃)的质量比为1～2:5～20，琼脂溶液在温度≥45℃的条件下保存备用。为了加快琼脂溶液更好的在明胶微球负载穿琥宁晶体表面包裹成形，琼脂和沸水的比例优选为2:7，也可以根据实际需要选择不同比例。

本发明穿琥宁肠溶干混悬剂的制备过程中，均在旋转振动雾化装置中进行。具体为：将明胶微球负载穿琥宁晶体加入到旋转振动雾化装置中采用上述设备参数进行包覆琼脂溶液，然后将肠溶层的原料用纯水或20％～85％的乙醇溶液配制成固含量为3％～15％的肠溶包衣液，在本发明的旋转振动雾化装置中进行包衣，转速50～100r/min，包衣液温度30℃±5℃，喷速10～40mL/min，雾化压力0.1～0.4MPa，最终制得穿琥宁肠溶颗粒；在肠溶层未完全干透时，再在旋转振动雾化装置中采用包琼脂层的工艺参数进行粘附琼脂颗粒，此时，琼脂颗粒无需保温；最后，将矫味层所用原料加纯水融化后采用包肠溶层时的工艺参数包矫味层，烘干后即得穿琥宁肠溶干混悬剂。

2.参考图1-5所示，本发明公开的旋转振动雾化装置，包括壳体24、设置在壳体24内顶部开口的混合筒1、扣合在混合筒1顶部的筒盖2和铰接在混合筒1底部的数个扇形板3，数个所述扇形板3组成所述混合筒1的底板，壳体24的侧壁上开设有操作孔，扇形板3的边缘与混合筒1的底部铰接，具体可以是：在扇形板3的边缘上开设一个缺口，在混合筒1的底部设置一个转轴，转轴转动连接在缺口的两端，从而使扇形板3能够绕着转轴转动。为了避免相邻扇形板3接触的不紧密，物料从相邻扇形板3之间的缝隙漏出，在相邻扇形板3的接触面上均设置有第一磁铁18，所述第一磁铁18的长度小于扇形板3的半径。

进一步的，所述筒盖2呈漏斗形，筒盖2的顶部设置有内部中空的支撑管4，并与筒盖2相通，所述支撑管4的顶部设置有旋转伸缩气缸5，带有温度控制的物料混合装置6通过软管7伸进筒盖2内、软管7伸进筒盖2的端部连接有喷头8。伸缩旋转气缸5和物料混合装置6设置在壳体24的顶部，软管7和旋转伸缩气缸5的输出杆穿过壳体24。具体为：软管7通过支撑管4伸进筒盖2内，喷头8固定在筒盖2与支撑管4的连接处，避免喷头8在压力作用下晃动，喷头8的孔径大小可根据需要进行更换，从而适应不同性状的物质喷出。物料混合装置6带有温控系统，能够进行温度调节和控制，使用物料混合装置6可以用来配制琼脂溶液、肠溶层溶液、矫味层溶液，通过压力泵将上述溶液分别喷进混合筒1内进行包衣；同时，也能够在压力泵的作用下喷琼脂颗粒。

进一步的，为了通过启动旋转伸缩气缸5对混合筒1进行封闭和开启，在混合筒1的边缘上横向设置有数个弧形卡板19，本发明优选为设置3个，同时，在筒盖2的底面边缘处设置有与弧形卡板19数量相同的弧形限位框20，限位框20的截面呈C字形，弧形卡板19伸进限位框20内，限位框20之间的间距大于弧形卡板19的弧长。当旋转筒盖2至弧形卡板19与限位框20之间的缺口对应时，筒盖2就能脱离混合筒1。而当筒盖2盖住混合筒1时，为了增加两者之间接触的密封性，在混合筒1的顶部边缘设置有密封垫21，密封垫21的形状与弧形卡板19和混合筒1顶部组成的形状相同。当喷头8向混合筒1内喷洒原料时，为了平衡混合筒1内的压力，在筒盖2上设置有数个排气阀门。

更进一步的，所述混合筒1的内侧壁上设置有呈漏斗形的环形混合座9，所述环形混合座9与扇形板3的表面相接触。为了使环形混合座9与扇形板3的接触更加紧密，在环形板3的板面上嵌有第二磁铁22。如果环形混合座9为金属材质，则只需在环形板3的板面上镶嵌第二磁铁22即可；如果环形混合座9为非金属材质，则需要在环形混合座9的底部镶嵌与第二磁铁22对应的第三磁铁。当混合筒1在旋转的过程中，为了使颗粒物通过撞击而使其更加均匀，在环形混合座9的表面错落设置有若干个凸起。颗粒物进过凸起之间的间隙下落时，会受到不同角度的撞击力，从而使颗粒物更加均匀，质量更好。

进一步的，为了实现混合筒1的旋转，将所述混合筒1可拆卸设置在基座10上，具体为：所述基座10的底部设置有电机11，围绕所述基座10的边缘上设置有数个带有卡槽12的限位座13，卡槽12顶部开口，所述混合筒1的外侧壁上设置有与所述限位座13数量相同、且与卡槽12相适配的卡块14，卡块14卡进限位座13的卡槽12内，从而将混合筒1固定在基座10上。需要说明的是：弧形卡板19伸进限位框20内时，限位框20与弧形卡板19之间的间距为3～5cm。当电机11带着基座10转动时，需要事先启动旋转伸缩气缸5，使弧形卡板19与限位框20之间处于相离的状态，此时，电机11带着混合筒1转动时，筒盖2能够保持不动，不会受到混合筒1的影响。

在所述基座10的上表面中心处开设有呈漏斗形的储料槽15，所述基座10的侧壁上开设有与所述储料槽15的底部相通的出料口16，出料口16由储料槽15的底部朝向基座10的外侧壁倾斜，从而使物料易于排出。所述扇形板3靠近其圆心处连接有连接件17，所述连接件17的另一端连接在所述储料槽15内。连接件17可以是连接杆，与扇形板3和储料槽15的底部分别铰接，也可以是细绳、金属丝类的物件。筒盖2和混合筒1扣合时，当旋转伸缩气缸5带着混合筒1向上运行时，连接件17的设置使得扇形板3绕着与混合筒1的铰接处旋转一定的角度，使混合筒1内的物料能够通过扇形板3之间的间隙下落至储料槽15中通过出料口16排出。复位时，磁铁的设置使得扇形板3能够很好的恢复原状。

进一步的，为了使物料能够很好朝向储料槽15下落，在扇形板3的表面开设有若干个朝向扇形板3圆心处延伸的导料槽23，导向槽23由环形混合座9朝向扇形板3的圆心处倾斜，便于物料下落。

更进一步的，为了保证电机11带着基座10以及混合筒1在旋转过程中的稳定性，在壳体24的内壁上设置有数个导向板25，导向板25的端部转动设置有滚珠26，在基座10的周向上开设有环形槽27，滚珠26置于环形槽27内，与环形槽27的内壁接触。当然，导向板25也可以是环形的，滚珠26嵌在导向板25的内壁上，并伸进环形槽27内与其内壁接触，从而增加基座10在转动时的稳定性。

本发明中旋转伸缩气缸5和电机11均由控制器控制，在使用本发明时，只需按照上述方法1中所公开的操作参数进行即可。在上料时，只需打开筒盖2，通过操作孔向混合筒1内倒入物料即可。本发明中，基座10带着混合筒1转动时，物料在离心力的作用下，将物料转至环形混合座9的表面上，与凸起进行不同角度的撞击，从而使物料的包衣层更加均匀和紧密，避免包衣原料掉落，而导致包衣效果不好。而混合筒1在被旋转伸缩气缸5提起的过程中，与连接件17行程联动结构，使多个扇形板3打开，将包衣好的穿琥宁肠溶干混悬剂通过储料槽15进入到出料口16中排出收集。

下面结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。

实施例1明胶微球对穿琥宁的载药性能

1.采用上述方法1将明胶微球负载穿琥宁晶体制备完成后，测量明胶微球的载药量和包封率，具体为：明胶微球负载穿琥宁晶体研磨后溶于50％的乙醇溶液中，用紫外分光光度计测定其吸光度值，与药物浓度-吸光度标准曲线进行对照，从而计算得到药物浓度进而算出微球中药物的含量。穿琥宁的投入量按照投入的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与碳酸氢钾完全反应后计算的理论值进行计算得到，滤液中游离的穿琥宁为滤液中的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的量与碳酸氢钾完全反应后计算的值和未被负载的穿琥宁的总和，结果见下表1所示。

载药量(％)＝(投入的穿琥宁药量-游离穿琥宁药量)/明胶微球的重量×100％

包封率(％)＝(投入的穿琥宁药量-游离穿琥宁药量)/投入的穿琥宁药量×100％

表1明胶微球的载药量和包封率

表1的结果显示，当明胶微球与脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的质量比为5:1，明胶微球对穿琥宁的负载就趋近于饱和状态；随着穿琥宁用量的增加，明胶微球上的载药量并不会增加。

2.直接采用交联后的明胶微球对穿琥宁进行直接吸附，测量明胶微球上的载药量和包封率。为了与本发明表1中的数据形成对比，在进行载药量和包封率测量时，也是直接通过脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯计算穿琥宁的用量。具体为：按照表1所示的明胶微球与脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的质量比，称取明胶微球和脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，并按照本发明公开的上述方法1制备穿琥宁，不同的是，在制备过程中不加入明胶微球。然后，将制备好的穿琥宁溶于50％的乙醇溶液中，加入明胶微球，室温下搅拌20～25min后，静置30～1h，然后过滤，测量滤液中的穿琥宁含量，从而计算载药量和包封率，具体结果见下表2所示。

表2载药方式对载药的影响

表2的结果显示，采用吸附的方式在明胶微球中负载穿琥宁的效果并不理想，明胶微球上的药物分子容易被洗脱下来，药物与明胶微球的负载并不稳定。

实施例2

1.采用上述方法1和设备2制备多组穿琥宁肠溶干混悬剂，具体配比见下表3所示，肠溶层和矫味层的包衣参数见下表4所示，琼脂层和琼脂颗粒的包衣参数见下表5所示。

表3原料配比(重量份数)

表4肠溶层和矫味层包衣参数

表5琼脂层和琼脂颗粒的包覆参数

2.采用表3～表5所示的原料配比和工艺参数制备穿琥宁肠溶干混悬剂，制备完成后，琼脂层和肠溶层的增重情况见下表6所示。同时，通过采用表5所示的工艺参数制备的穿琥宁肠溶干混悬剂，颗粒饱满均匀，底部只存在非常少量的未被包覆的原料，对原料的浪费少，能够很好的将明胶微球负载穿琥宁晶体包覆起来，使药物不会在胃液中就开始释放。

表6琼脂层和肠溶层的增重情况

组别	琼脂层增重/％	肠溶层增重/％
			1	15.2	15.4
2	20.3	24.3
			3	27.9	34.6

3.取本发明制备的穿琥宁肠溶干混悬剂各3g，分别加入15mL的沸水中，静置至温度为30～40℃时，分别倒入到pH为1.5的盐酸溶液中2h，过滤后置于pH＝6.8磷酸盐缓冲液45min，分别于30min、60min、90min、120min、135min、145min、155min、165min时间段取样测定累积释放度，每组平行做3次试验，取其平均值，结果见下表7所示。表7中的对比例实验为：直接采用表4中的数据包琼脂层、肠溶层和矫味层，琼脂颗粒直接采用搅拌的方式进行粘附。采用该方式制备的穿琥宁肠溶干混悬剂颗粒不均匀，底部存在较多未被包覆的原料，不仅造成对原料的浪费，还可能存在对明胶微球负载穿琥宁晶体包裹不好而使药物在胃中就开始释放，导致到达肠道的药物将减少，影响治疗效果。

表7穿琥宁肠溶干混悬剂累积释放度结果

从表7中可以看出，组1所制备的混悬剂在盐酸溶液中穿琥宁就开始释放，可能是因为肠溶层包覆的较少，使其在盐酸溶液中部分溶解后导致药物释放出来。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“纵向”、“横向”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。

以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (7)

1.一种穿琥宁肠溶干混悬剂，其特征在于：以交联后的明胶微球负载穿琥宁晶体为核，琼脂为壳，制成具有核壳结构的包埋穿琥宁的前驱体；在前驱体的外层依次包裹有肠溶层和矫味层，在肠溶层和矫味层之间粘附有琼脂颗粒；

所述明胶微球负载穿琥宁晶体的过程为：将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯溶于无水乙醇中，然后加入交联后的明胶微球，搅拌后静置10～20min后；缓慢滴加10～25%的碳酸氢钾溶液，在声波振动的水浴条件下反应至不再有气泡产生，而后冷却结晶，过滤后用乙醇洗涤、干燥，即得明胶微球负载穿琥宁晶体；

所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与无水乙醇的质量体积比为0.3～15g/mL，明胶微球和脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的质量比为8～15:2～3，水浴温度为20～35℃，振动频率为1000～5000Hz；

所述琼脂层的包裹和琼脂颗粒的粘附均采用旋转振动雾化的方式进行制备，在旋转转动的作用下，将琼脂溶液和琼脂颗粒采用雾化的方式喷出，在明胶颗粒负载穿琥宁晶体的表面包裹琼脂层，在肠溶层外粘附琼脂颗粒。

2.根据权利要求1所述的一种穿琥宁肠溶干混悬剂，其特征在于：所述明胶微球的粒径为1～12μm，所述琼脂颗粒的粒径为纳米级。

3.根据权利要求2所述的一种穿琥宁肠溶干混悬剂，其特征在于：所述明胶微球的交联过程为：将明胶微球进行微波加热处理，处理温度为245～260℃，处理时间为8～15min。

4.根据权利要求1～3任一项所述的一种穿琥宁肠溶干混悬剂，其特征在于：按照重量份数计，明胶微球负载穿琥宁晶体35～70份、琼脂层4～20份、肠溶层7～45份、矫味层0.01～5份、琼脂颗粒0.5～10份。

5.根据权利要求4所述的一种穿琥宁肠溶干混悬剂，其特征在于：所述肠溶层为醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸树脂Ⅱ、丙烯酸树脂Ⅲ、羟丙基甲基纤维素酞酸酯和聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯中的一种或多种的混合物；所述矫味层为阿斯巴坦、甜蜜素、甜菊甙、柠檬酸、橙味香精和菠萝香精中的一种或多种的混合物。

6.根据权利要求1所述的一种穿琥宁肠溶干混悬剂，其特征在于：所述琼脂层增重量控制在明胶微球负载穿琥宁晶体重量的15～30%，所述肠溶层增重量控制在前驱体重量的15%～50%。

7.根据权利要求1所述的一种穿琥宁肠溶干混悬剂，其特征在于：在持续振动的条件下，采用间歇式旋转，转速为50～70r/min，每转3～5s，停歇2～3s，在转动过程中转速逐渐递减，每秒递减0.2～0.5转；在停歇的过程中，喷洒琼脂溶液和琼脂颗粒，停歇一次喷一次，总共4～6次喷完，喷完后进行2～4次转速递减的方式进行旋转，中间不停歇。

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