CN1729964A

CN1729964A - 一种具有膨胀核心的掩味微囊及制备方法

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Publication number: CN1729964A
Application number: CN 200510047045
Authority: CN
Inventors: 刘东春; 崔福德; 福森义信; 市川秀喜; 王芳
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2005-08-11
Filing date: 2005-08-11
Publication date: 2006-02-08
Anticipated expiration: 2025-08-11
Also published as: CN1729964B

Abstract

本发明公开了一种具有膨胀核心的掩味微囊及其制备方法。这种微囊具有一个遇水膨胀性的核心，将非水易溶性药物包被于膨胀性的核心之后进一步采用水不溶性材料包衣制成。微囊在遇水初期(15－300秒)并不释放药物，当水透过微囊膜渗透到膨胀性核心后，核心膨胀使微囊膜破裂，药物微粒迅速分散到溶出介质中，加快药物的溶出。与膨胀剂内加型(膨胀剂同药物直接混合)微囊相比，具有膨胀核心的微囊中膨胀剂因为与药物接触面积小，所以对药物几乎不产生吸附作用，能保证药物迅速释放。这种微囊的平均粒径(D₅₀)可以小于200微米。

Description

一种具有膨胀核心的掩味微囊及制备方法

技术领域

本发明涉及一种具有膨胀核心的掩味微囊及其制法。尤其涉及微囊具有一个遇水膨胀性的核心，核心遇水膨胀后使微囊破裂，可加快药物的释放。

背景技术

散剂，干混悬剂，(细)颗粒剂，口腔分散片等固体制剂因为单位体积较小或可以在口腔中迅速崩解成小颗粒，特别适用于老人，儿童或其他吞咽功能较差的病人。但是对于具有苦味等不良口感药物需要包衣等技术手段制备微囊来掩盖苦味以使患者容易接受。在采用微粒包衣手段掩盖药物苦味时，不得使药物的生物利用度下降，这就要使包衣制得的微囊仅在口服的过程中不释放，而在胃中迅速释放。而对于水溶性不好的药物，微囊中需要加入崩解剂以加速药物的释放。另外当口服制剂中不溶性微粒的粒径大于200微米时，口腔中会具有沙砾感(Ichikawa，H.，Fukumori Y.，Adeyeye，M.C.，Design of prolonged-release microcapsulescontaining diclofenac sodium for oral suspensions and theirpreparation by the Wurster process[J].Int J Pharm.1997，156，39-48.)，因此最好要控制包衣后的药物或含药物微粒的平均粒径不大于200微米。为了控制包衣后微囊的平均粒径在200微米或以下，崩解剂需要粉碎后加入处方中，但是崩解剂粉碎后会因为比表面大大增加，使药物大量吸附在崩解剂中延缓了药物的释放。

发明内容

本发明为一种具有膨胀核心的掩味微囊及其制备方法。膨胀剂被覆到起始核心后制备得到膨胀性核心，药物被覆到膨胀性的核心上后再包衣制备成微囊(如附图1所示)。在达到上述目的中，本发明提供了一种具有膨胀核心微囊的制备方法。

一种具有膨胀核心掩味微囊的制备方法包括以下步骤：

a.)遇水膨胀性核心的制备。以一种5-200微米的粒子为起始核心，然后将膨胀剂粉碎至平均粒径30微米以下，添加适量粘合剂和水后，制成混悬液，采用流动床制粒法将上述混悬液喷雾到内核心上制备成具有遇水膨胀性的核心。遇水膨胀性的核心粒子径为5-500微米。

b.)囊心物的制备。将含有粘合剂的药物的溶液或混悬液采用流动床制粒法将此药物溶液或混悬液喷雾到膨胀性核心上制备成囊心物。囊心物的粒子径为5-500微米。药物与膨胀性核心重量比为1∶100-100∶1。

c.)囊材的包被。采用流动床包衣法包被囊材。将囊材的水溶液或水分散体，喷雾到囊心物上制备成微囊。微囊继续在30-100℃下干燥1-120小时。囊材用量为囊心物重量的1-500％。

一种具有膨胀核心掩味微囊的制备方法步骤a.)中所述的起始核心可以为糖类，无机盐类等药用或食品规格的颗粒状物质，如蔗糖、果糖、麦芽糖、葡萄糖、甘露糖、乳糖、山梨醇、木糖、淀粉、微晶纤维素、氯化钠、碳酸钙、滑石粉，二氧化硅，氧化镁等。经过过筛筛选法，获得的5-200微米的颗粒可以作为起始核心，较好的范围为40-150微米。制备方法步骤a.)中所述的膨胀剂可以为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉或它们的混合物。用量为起始核心重量的5-300％。膨胀剂的粉碎为本领域专业技术人员公知粉碎设备下进行干式粉碎或湿式粉碎。如采用球磨机进行干式或湿式粉碎，或采用胶体磨进行湿式粉碎。粉碎后的膨胀剂平均粒径要小于30微米，较好的范围是小于10微米。

制备方法步骤a.)和b.)中所述的粘合剂为高分子粘合剂。如羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、淀粉等或他们的混合物，但并不局限于此。粘合剂的作用是使辅料或药物牢固粘到核心上，粘合剂的用量要适合，太低会使辅料或药物被覆的不牢固，产生过多碎屑从而降低产品收率，过高会引起微粒聚集增大产品粒径。粘合剂用量为膨胀剂重量的0.01-20％，药物重量的0.01-30％。

制备方法步骤c.)中所述的囊材主要为水不溶性高分子材料，如丙烯酸树脂类(Eudragit E，RS，RL，L100，L30D55)，乙基纤维素等的有机溶剂或水分散体。因为所期望制备的微囊粒径小于200微米，制剂的比表面非常大，水溶性囊材要用很大的量才可以使微囊囊膜达到足够的厚度以阻碍药物的释放。囊材用量很大会降低药物含量，使患者的制剂服用量大大增加。所以囊材要使用水不溶性高分子材料。囊材用量为囊心物重量的1-500％。囊材中可能会含有一种增塑剂。当囊材中水不溶性高分子较脆，不易成膜时，一般有必要加入增塑剂。如柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、甘油等。用量为水不溶性高分子材料重量的0-35％。

本发明中，一种具有膨胀核心掩味微囊的制备方法所使用的流化床设备是指喷流式流化床又称乌斯特式(Wurster)流化床。具有膨胀核心掩味微囊的制备方法所使用的流化床设备的操作参数为进气口温度为30-100℃，出风口温度为20-50℃。喷雾压力为1.5-5.5atm。

为了更好的了解本发明的实质，下面以部分实验结果来说明本发明的优点。

显微形态学观测。采用光学显微镜观测了膨胀性核心遇水前后的状态，及微囊遇水后的状态(附图2、3、4)。制备的膨胀性核心约100微米左右，基本上都是单粒，微粒没有发生严重的聚集。说明工艺及设备符合要求。膨胀性核心遇水后，膨胀剂膨胀明显。制备的微囊平均粒径小于200微米，附图4说明微囊遇水后破裂充分。

溶出试验。参照中国药典2000版桨法，溶出介质为0.1mol/l盐酸溶液900ml，温度37℃，搅拌桨转速100rpm。以盐酸小檗碱为模型药物的各种微囊溶出曲线如图5所示。从图5可以看出小檗碱从无膨胀剂型微囊，膨胀剂内加型微囊及具有膨胀核心微囊中的溶出速度依次提高。说明膨胀核心型微囊与膨胀剂内加型微囊相比更利于药物的溶出。

本发明较膨胀剂与药物直接混合制备的微囊，所涉及的微囊中药物与崩解剂接触面积大大减少，崩解剂对药物的吸附作用很弱。这种微囊在遇水初期(15-300秒)并不释放药物，随后微囊膨胀破裂，使药物微粒迅速分散到溶出介质中，加快药物的释放。上述微囊的平均粒径可以达到200微米以下，能避免服用时口腔中具有沙砾感。另外上述微囊可以进一步制备无味片剂(如口腔分散片)、无味颗粒剂、无味干混悬剂、胶囊剂等口服制剂。

附图说明

图1为膨胀性核心掩味微囊的结构示意图

图2为膨胀性核心遇水前状态

图3为膨胀性核心遇水后状态

图4为膨胀性微囊遇水后状态

图5为盐酸小檗碱微囊的溶出度曲线

具体实施方式

下面将描述本发明的几个实施例，但本发明的内容完全不局限于此。

实施例1

将低取代羟丙基纤维素10克与甲基纤维素3克适量水混合，用球磨机研磨18小时后，加水至300-500毫升待用。碳酸钙25克(53-63微米)，置于乌斯特流化床中作为起始核心，将上述研磨混合液以1.5-2毫升/分钟速度泵入流化床，进气口温度为60℃，出气口温度32-35℃，喷嘴压力2.5个大气压，进风流速0.08-0.15立方米/分钟。产品收率为93.6％，90％以上的产品粒子在63-106微米之间。

实施例2

取按实施例1方法制得的膨胀性核心20克置入流化床，将25克盐酸小檗碱与8克甲基纤维素和500毫升水搅拌制得的混悬液以每分钟1.5-2毫升的速度泵入流化床，进气口温度为60℃，出气口温度32-35℃，喷嘴压力2.5atm，进风流速0.11-0.18立方米/分钟。产品收率为94.8％，90％以上的产品粒子在63-150微米之间。

实施例3

取按实施例2方法制备的囊心物25克置入流化床，以含有10％(相对于乙基纤维素干重)柠檬酸三乙酯的15％乙基纤维素水分散体包衣，输液速度为1.5-2毫升每分钟。进气口温度为60℃，出气口温度29-31℃，喷嘴压力2.5atm，进风流速0.11-0.18立方米/分钟。产品收率为90.3％，90％以上的产品粒子在90-180微米之间。

实施例4

用实施例1-3的方法制备微囊。取100克微囊，100克赤藓醇，4克羧甲基淀粉钠，5克硬脂酸镁，2克微粉硅胶混匀后，按公知的粉末直接压片技术和装备制成片剂。

实施例5

用实施例1-3的方法制备微囊。取100克微囊，50克甘露醇，用15％的淀粉浆调制软才后过18目筛制粒，40℃烘箱中干燥后，采用20目筛整粒制得无味小檗碱颗粒剂。

实施例6

用实例1-3的方法制备微囊。取微囊100克置入流化床制粒设备中，50克甘露醇和3克HPMC溶于500毫升水中后泵入流化床中，输液速度为5毫升每分钟，进气口温度为40℃。输液完成后继续低强度流化10分钟，使颗粒充分干燥。制得的颗粒在40℃烘箱中继续充分干燥后，整粒，即得无味小檗碱颗粒剂。

Claims

1、一种具有膨胀核心的掩味微囊，其特征在于：这种微囊具有一个遇水膨胀的核心，该核心是膨胀性高分子材料和粘和剂覆到起始核心后制备得到膨胀性核心，药物被覆到膨胀性核心上后再包衣制备成的微囊。

2、根据权利要求1所述的一种具有膨胀核心的掩味微囊，其特征在于：微囊在遇水初期既15-300秒并不释放药物，当水透过囊膜渗透到膨胀性核心后，微囊膨胀使囊膜破裂，药物微粒迅速分散到溶出介质中，加快药物的释放。

3、根据权利要求1所述的一种具有膨胀核心的掩味微囊，其特征在于：这种具有膨胀核心微囊的平均粒径(D₅₀)可以小到200微米以下。

4、根据权利要求1或2所述的所述的具有膨胀核心的掩味微囊，其特征在于：所述药物为非水易溶性药物，并且一般具有苦味或其它如酸、涩、麻等不良口感。

5、一种具有膨胀核心掩味微囊的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

a)遇水膨胀核心的制备，以一种5-200微米的粒子为起始核心，然后将膨胀剂在粉碎设备下进行干式粉碎或湿式粉碎至平均粒径30微米以下，添加适量粘合剂和水后，制成混悬液，采用流动床制粒法将上述混悬液喷雾到起始核心上制备成具有遇水膨胀性的核心，膨胀性核心粒子径为5-500微米；

b)微囊囊心物的制备，将含有粘合剂的药物的溶液或混悬液采用流动床制粒法将此药物溶液或混悬液喷雾到膨胀性核心上制备成囊心物，囊心物的粒子径为5-500微米，药物与膨胀性核心重量比为1∶100-100∶1；

c)囊材的包被，采用流动床包衣法包被囊材，将囊材的水溶液或水分散体，喷雾到囊心物上制备成微囊，微囊继续在30-100℃下干燥1-120小时。囊材用量为囊心物重量的1-500％。

6、根据权利要求5所述的具有膨胀核心掩味微囊的制备方法，其特征在于：所述的起始核心可以为糖类，无机盐类，氧化物类等药用或食品规格颗粒状物质，蔗糖、果糖、麦芽糖、葡萄糖、甘露糖、乳糖、山梨醇、木糖、淀粉、微晶纤维素、氯化钠、碳酸钙、滑石粉，二氧化硅等；所述的膨胀剂为遇水具有膨胀性的高分子材料，交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉或他们的混合物，用量为起始核心重量的5-300％；所述的粘合剂可以为一种高分子粘合剂，羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素，淀粉等，粘合剂用量为膨胀剂重量的0.01-20％；所述溶液或混悬液所使用的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷或它们的混合液。

7、根据权利要求5所述的具有膨胀核心掩味微囊的制备方法，其特征在于：所述的囊材主要为水不溶性高分子材料，丙烯酸树脂类(Eudragit E，RS，RL，L100)，乙基纤维素等的有机溶剂或水分散体。

8、根据权利要求7所述的具有膨胀核心掩味微囊的制备方法，其特征在于：所述的囊材中可能会含有一种增塑剂，柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、甘油等，用量为水不溶性高分子材料重量的0-35％。

9、根据权利要求5所述的具有膨胀核心掩味微囊的制备方法，其特征在于：所述微囊可以进一步制备成无味片剂、无味颗粒剂、无味干混悬剂、胶囊剂。