CN106176670B - 一种法莫替丁药物树脂微囊 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种法莫替丁药物树脂微囊，包括膨胀剂、起始核心、法莫替丁、囊材、增塑剂和缓释材料。本发明法莫替丁药物树脂微囊该法莫替丁药物树脂微囊中膨胀剂因为与药物接触面积小，所以对药物几乎不产生吸附作用，能保证药物迅速释放。同时本发明法莫替丁药物树脂微囊口感优于现有产品，易被广大患者，特别是幼儿、老人和吞咽障碍者接受。本发明的囊材在胃中溶解较少，从而减少胃部刺激。本发明中采用的技术参数稳定可靠，操作重现性好，适合工业规模生产；本发明采用密闭设备操作，可极大的控制有机溶剂挥发，对环境影响较小。同时对所得微囊进行溶剂残留考察，结果显示，均符合新药标准。

Description

一种法莫替丁药物树脂微囊

技术领域

本发明涉及工业药剂、口服液体制剂，具体涉及一种法莫替丁药物树脂微囊。

背景技术

散剂，干混悬剂，(细)颗粒剂，口腔分散片等固体制剂因为单位体积较小或可以在口腔中迅速崩解成小颗粒，特别适用于老人，儿童或其他因吞咽功能较差的病人。但是对于具有苦味等不良口感药物需要包衣等技术手段制备微囊来掩盖苦味，使患者容易接受。在采用微粒包衣手段掩盖药物苦味时，不得使药物的生物利用度下降，这就要使包衣制得的微囊仅在口服的过程中不释放，而在胃中迅速释放。而对于水溶性较好的药物，微囊中需要加入崩解剂以加速药物的释放。另外当口服制剂中不溶性颗粒的粒径大于200微米时，口腔中会具有沙砾感，因此最好要控制包衣后的药物或含药物微粒的平均粒径不大于200微米。要控制包衣后微囊的平均粒径在200微米或以下，崩解剂需要粉碎后加入处方中，但是崩解剂粉碎后会因为比表面积大大增加，使药物大量吸收在崩解剂中延缓了药物的释放。

法莫替丁是继西咪替丁和雷尼替丁后出现的又一种H2受体桔抗剂，其作用强度比西咪替丁大30-100倍，比雷尼替丁大6-10倍。健康人及消化性溃疡患者口服法莫替丁20mg对基础分泌及因给予各种刺激而引起的胃酸及胃蛋白酶分泌增加有抑制作用。静注20mg能抑制基础分泌和因五肽胃泌素等刺激所致分泌；口服20mg对夜间7小时内胃酸及胃蛋白酶分泌量的抑制，分别为91.8％和71.8％。法莫替丁作用时间较西咪替丁和雷尼替丁长约30％，口服20mg对胃酸分泌量的抑制作用能维持12小时以上。法莫替丁对失血及给予组胺所致的大鼠胃出血具有抑制作用，上消化道出血的双盲比较试验也证明法莫替丁有止血效果。静注20mg每日2次，止血有效率达91％，静脉给药止血后，口服20mg每日2次，可较好地维持止血效果。法莫替丁不改变胃排空速率，不干扰胰腺功能，对心血管系统和肾脏功能也无不良影响。

发明内容

发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种法莫替丁药物树脂微囊。

技术方案：为了解决上述技术问题，本发明提供了一种法莫替丁药物树脂微囊，包括膨胀剂、起始核心、法莫替丁药物、囊材、增塑剂和缓释材料。

该法莫替丁药物树脂微囊在遇水初期即15-300秒并不释放药物，当水透过微囊膜渗透到膨胀性核心后，所述膨胀性核心为膨胀剂覆盖到起始核心上形成，微囊膨胀使囊膜破裂，药物微粒迅速分散到溶出介质中，加快药物的释放。该法莫替丁药物树脂微囊中膨胀剂因为与药物接触面积小，所以对药物几乎不产生吸附作用，能保证药物迅速释放。这种具有微囊的平均粒径可以小到200微米以下。微囊的比表面积非常大，水溶性囊材要用很大的量才可以使微囊囊膜达到足够的厚度以阻碍药物的释放，囊材用量很大会降低药物含量，使患者的制剂服用量大大增加，所以囊材要使用水不溶性高分子材料。

其中，上述膨胀剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和淀粉中的一种或几种。

其中，上述起始核心为高分子材料或颗粒状物质，如聚苯乙烯磺酸钠、聚苯乙烯羧酸钠等。

其中，上述囊材为丙烯酸树脂E100、丙烯酸树脂RS100、丙烯酸树脂RL100、丙烯酸树脂L100、乙基纤维素或水分散体中的一种或几种。主要为水不溶性的高分子材料，囊材用量为囊心物(药物树脂)重量的20％左右。上述的丙烯酸树脂E100、丙烯酸树脂RS100、丙烯酸树脂RL100、丙烯酸树脂L100和乙基纤维素均为市售产品。

其中，起始核心对药物起负载作用，与药物以共价键或其他化学反应方式结合，起到增加药物稳定性、掩味等作用，具有高度稳定性。囊材主要为缓释高分子材料，不与药物直接接触，对药物起二级包裹作用，在释放介质中发生溶胀使药物缓慢释放。起始核心所占的比例远大于囊材。

其中，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、三醋酸甘油酯和甘油中的一种或几种。当囊材中水不溶性高分子较脆，不易成膜时，一般有必要增加增塑剂。增塑剂的用量为水不溶性高分子材料重量的20％左右。其中，上述增塑剂的用量为起始核心重量的0～35％。

其中，所述缓释材料为阳离子交换树脂、甲基纤维素，乙基纤维素，丙烯酸树脂和羟丙甲基纤维素中的一种或几种。

上述的法莫替丁药物树脂微囊的制备方法，包括以下步骤：

(1)法莫替丁药物至于反应釜中加入缓释材料，搅拌、抽滤、清洗、烘干后得法莫替丁树脂。

(2)将法莫替丁树脂与膨胀剂和起始核心混合搅拌，形成浸渍药物树脂；

(3)将囊材溶解于溶剂中，并加入浸渍药物树脂和增塑剂，搅拌，使两者均匀分散，形成混悬液，作为内层油相；

(4)将液体石蜡和乳化剂的混合物置于反应釜中，形成外层油相；

(5)将内层油相缓慢加入到搅拌状态的外层油相中，并进行搅拌待溶剂完全蒸出后，反应结束得到物料；

(6)将物料放出，用石油醚抽滤洗涤干燥后即获得法莫替丁药物树脂微囊。

上述步骤(3)中的囊材的溶剂的体积浓度为0.5-0.6％。

上述溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷中的一种或几种。

其中，上述步骤(4)中的乳化剂为司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、tween20、tween40、tween 60、tween 80中的一种或几种。

上述步骤(5)中的反应温度为40-60℃，反应釜转速为200-300r/min，蒸馏的真空度为0.04-0.1MPa。

上述法莫替丁药物树脂微囊微囊进一步做成无味片剂、无味颗粒剂、无味干混悬剂和胶囊剂剂型中的一种或几种。

其中，上述法莫替丁药物树脂微囊的平均粒径为100-180微米。

其中，上述药物不仅限于法莫替丁，该法莫替丁也可以为其他的易溶性药物，也可以局域苦味或其他如酸、涩、麻等不良口感的药物等。

本发明所使用的反应釜设备是指根据反应条件对反应釜结构功能及配置附件设计的综合反应容器。从开始的进料-反应-出料均能够以较高的自动化程度完成预先设定好的反应步骤，对反应过程中的温度、压力、力学控制(搅拌等)等重要参数进行严格的调控。其结构一般由釜体、传动装置、搅拌装置、加热装置、密封装置组成。

设备中形成O/O型乳化体系，囊材、增塑剂等溶解于内层油相中，起始核心在搅拌状态下均匀分散在其中，外层油相包含乳化剂，将内层油相在搅拌状态下缓慢加入外层油相，搅拌过程中，内层油相中溶解缓释囊材的有机溶剂挥发，外层溶剂不能将其溶解，故其析出至药物树脂上，逐渐形成均匀致密的微囊膜。

本发明以聚苯乙烯磺酸钠的溶剂溶液为起始核心，在反应釜中对法莫替丁药物树脂进行包衣，用无水乙醇做蒸馏冷凝液，通过搅拌使溶剂逐渐被蒸馏出来，形成微囊。这种微囊具有一个遇水膨胀性的核心，将水易溶性药物包被于膨胀性的核心之后进一步采用水不溶性材料制成。微囊在遇水初期(15-300秒)并不释放药物，当水透过微囊膜渗透到膨胀性核心后，所述膨胀性核心为膨胀剂覆盖到起始核心上形成，核心膨胀使微囊膜破裂，药物微粒迅速分散到溶出介质中，加快药物的溶出，与膨胀剂内加型(膨胀剂同药物直接混合)微囊相比，具有膨胀核心的微囊中膨胀剂因为与药物接触面积小，所以对药物几乎不产生吸附作用，能保证药物迅速释放。这种微囊的平均粒径可以小于200微米，作为优选，一般范围在100-180微米。

为了更好的了解本发明的实质，下面以部分实验结果来说明本发明的优点。

显微形态学观测。采用光学显微镜观测了膨胀性核心遇水前后状态，及微囊遇水后的状态。制备的膨胀性核心约为100微米左右，基本上都是单粒，微粒没有发生严重的聚集。说明本发明工艺及设备符合要求。膨胀性核心遇水后，膨胀剂膨胀明显。制备的微囊平均粒径小于200微米，说明微囊遇水后破裂充分。

本发明较膨胀剂与药物直接混合制备的微囊，所涉及的微囊中药物与崩解剂接触面积大大减少，崩解剂对药物的硒鼓作用很弱，这种微囊在遇水初期(15-300秒)并不释放药物。随后微囊膨胀破裂，使药物微粒迅速分散到溶出介质中，加快药物的释放。上述平均粒径可以达到200微米以下，能避免服用时口腔具有沙砾感。

有益效果：本发明具有以下优点：本发明的法莫替丁树脂微囊口感优于现有产品，易被广大患者，特别是幼儿、老人和吞咽障碍者接受。本发明的囊材在胃中溶解较少，从而减少胃部刺激。但药物为盐酸盐，易于在胃中的吸收，囊心(药物树脂)覆盖包裹均匀。该微囊制成的法莫替丁干混悬剂，体外溶出度检查合格；沉降体积比为0.99，再分散性良好；本发明中采用的技术参数稳定可靠，操作重现性好，适合工业规模生产；本发明采用密闭设备操作，可极大的控制有机溶剂挥发，对环境影响较小。同时对所得微囊进行溶剂残留考察，结果显示，均符合新药标准；同时该制备方法克服现有技术存在的技术缺陷，如流化床存在回收率低，静电吸附等问题。

附图说明

图1本发明实验例的药物树脂微囊的干混悬剂的体外释放曲线图；

图2为本发明法莫替丁树脂微囊扫描电镜图片。

具体实施方式

以下结合附图和实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

1)精密称取40g法莫替丁药物至于反应釜中，加入4L蒸馏水，在500rpm搅拌速度下搅拌，待药物溶解后，加入80g阳离子交换树脂，搅拌至溶液中的药物浓度不再减少，抽滤，并用蒸馏水清洗滤饼数次，烘干即得法莫替丁药物树脂。

2)在烧杯中加入2L蒸馏水，加热至60℃，在搅拌状态下加入400g增塑剂PEG4000，待其溶解后，加入法莫替丁药物树脂100g，再加入膨胀剂交联聚维酮20g和起始核心聚苯乙烯磺酸钠30g，在60℃条件下搅拌1小时抽滤即得浸渍药物树脂。

3)在960ml丙酮中加入2.4g丙烯酸树脂RS 100和2.4g丙烯酸树脂RL 100，搅拌使之完全溶解，加入32g浸渍药物树脂和16ml增塑剂PEG400，搅拌1h，使两者均匀分散，形成混悬液，作为内层油相。

4)将2880ml液体石蜡和120ml司盘80加入到反应釜中，搅拌均匀后作为外层油相。

5)将内层油相缓慢加入到反应釜中搅拌状态的外层油相中，在40℃条件下反应，反应釜转速为200r/min，蒸馏的真空度为0.06MPa，搅拌待丙酮完全蒸出后，反应结束得到物料。

6)将物料放出，用石油醚抽滤洗涤干燥后即获得本发明的法莫替丁药物树脂微囊。

实施例2

1)精密称取40g法莫替丁药物至于反应釜中，加入4L蒸馏水，在500rpm搅拌速度下搅拌，待药物溶解后，加入80g甲基纤维素，搅拌至溶液中的药物浓度不再减少，抽滤，并用蒸馏水清洗滤饼数次，烘干即得法莫替丁药物树脂。

2)在烧杯中加入2L蒸馏水，加热至60℃，在搅拌状态下加入400g增塑剂PEG6000，待其溶解后，加入法莫替丁药物树脂100g，再加入膨胀剂羟丙基甲基纤维素30g和起始核心聚苯乙烯磺酸钠40g，在60℃条件下搅拌1小时抽滤即得浸渍药物树脂。

3)在1000ml乙醇中加入4.8g丙烯酸树脂RS 100，搅拌使之完全溶解，加入36g浸渍药物树脂和16ml增塑剂三醋酸甘油酯，搅拌0.5h，使两者均匀分散，形成混悬液，作为内层油相。

4)将3000ml液体石蜡和120ml司盘20加入到反应釜中，搅拌均匀后作为外层油相。

5)将内层油相缓慢加入到反应釜中搅拌状态的外层油相中。在50℃条件下反应，反应釜转速为280r/min，蒸馏的真空度为0.04MPa，搅拌待乙醇完全蒸出后，反应结束得到物料。

6)将物料放出，用石油醚抽滤洗涤干燥后即获得本发明法莫替丁药物树脂微囊。

实施例3

1)精密称取20g法莫替丁药物至于反应釜中，加入4L蒸馏水，在500rpm搅拌速度下搅拌，待药物溶解后，加入100g羟丙甲基纤维素，搅拌至溶液中的药物浓度不再减少，抽滤，并用蒸馏水清洗滤饼数次，烘干即得法莫替丁药物树脂。

2)在烧杯中加入2L蒸馏水，加热至60℃，在搅拌状态下加入200g PEG4000，待其溶解后，加入法莫替丁药物树脂80g，再加入膨胀剂交联羧甲基纤维素钠30g和起始核心聚苯乙烯磺酸钠40g，在60℃条件下搅拌1小时抽滤即得浸渍药物树脂。

3)在960ml丙酮中加入4.8g丙烯酸树脂RL 100，搅拌使之完全溶解，加入40g浸渍药物树脂和16ml柠檬酸三乙酯增塑剂，搅拌50min，使两者均匀分散，形成混悬液，作为内层油相。

4)将3200ml液体石蜡和100ml司盘40加入到反应釜中，搅拌均匀后作为外层油相。

5)将内层油相缓慢加入到反应釜中搅拌状态的外层油相中。在60℃条件下反应，反应釜转速为300r/min，蒸馏的真空度为0.1MPa，搅拌待丙酮完全蒸出后，反应结束得到物料。

6)将物料放出，用石油醚抽滤洗涤干燥后即获得本发明法莫替丁药物树脂微囊。

实施例4

1)精密称取50g法莫替丁药物至于反应釜中，加入4L蒸馏水，在500rpm搅拌速度下搅拌，待药物溶解后，加入50g丙烯酸树脂和阳离子交换树脂，搅拌至溶液中的药物浓度不再减少，抽滤，并用蒸馏水清洗滤饼数次，烘干即得法莫替丁药物树脂。

2)在烧杯中加入2L蒸馏水，加热至60℃，在搅拌状态下加入100g PEG6000，待其溶解后，加入法莫替丁药物树脂90g，再加入膨胀剂甲基纤维素或淀粉25g和起始核心聚苯乙烯磺酸钠25g，在60℃条件下搅拌1小时抽滤即得浸渍药物树脂。

3)在960ml二氯甲烷中加入2.2g丙烯酸树脂E100和2.8g丙烯酸树脂L 100，搅拌使之完全溶解，加入35g浸渍药物树脂和10ml三醋酸甘油酯增塑剂，搅拌20min，使两者均匀分散，形成混悬液，作为内层油相。

4)将2880ml液体石蜡和150ml司盘60加入到反应釜中，搅拌均匀后作为外层油相。

5)将内层油相缓慢加入到反应釜中搅拌状态的外层油相中。在50℃条件下反应，反应釜转速为240r/min，蒸馏的真空度为0.05MPa左右，搅拌待二氯甲烷完全蒸出后，反应结束得到物料。

6)将物料放出，用石油醚抽滤洗涤干燥后即获得本发明法莫替丁药物树脂微囊。

实施例5

1)精密称取30g法莫替丁药物至于反应釜中，加入4L蒸馏水，在500rpm搅拌速度下搅拌，待药物溶解后，加入80g乙基纤维素，搅拌至溶液中的药物浓度不再减少，抽滤，并用蒸馏水清洗滤饼数次，烘干即得法莫替丁药物树脂。

2)在烧杯中加入2L蒸馏水，加热至60℃，在搅拌状态下加入150g PEG6000，待其溶解后，加入法莫替丁药物树脂90g，再加入膨胀剂交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠50g和起始核心聚苯乙烯磺酸钠60g，在60℃条件下搅拌1小时抽滤即得浸渍药物树脂。

3)在960ml异丙醇和丙酮中加入2g丙烯酸树脂RS 100和3g乙基纤维素，搅拌使之完全溶解，加入36g浸渍药物树脂和20ml柠檬酸三乙酯、聚乙二醇增塑剂，搅拌40min，使两者均匀分散，形成混悬液，作为内层油相。

4)将3160ml液体石蜡和128ml tween20加入到反应釜中，搅拌均匀后作为外层油相。

5)将内层油相缓慢加入到反应釜中搅拌状态的外层油相中。在45℃条件下反应，反应釜转速为260r/min，蒸馏的真空度为0.08MPa，搅拌待异丙醇和丙酮完全蒸出后，反应结束得到物料。同时也可采用-10℃的乙醇做冷凝液。相比用水做冷凝液，丙酮蒸出的速度大大加快。

6)将物料放出，用石油醚抽滤洗涤干燥后即获得本发明法莫替丁药物树脂微囊。

实验例：法莫替丁药物树脂微囊的性能参数实验

1、将制得的法莫替丁药物树脂微囊进行粒径测定，显示粒径范围为110-180微米。由于低于200微米，能够保证口服无沙砾感。

2、同时我们进行了溶剂残留实验，表明实施例1～5中的所有采用的溶剂和石油醚的溶剂残留量平均值约为0.0015％和0.0011％，远远小于国家标准限定量0.01％。

3、我们将制备的法莫替丁药物树脂微囊制成干混悬剂，体外溶出度检查合格；沉降体积比为0.99，再分散性良好。

4、通过溶出速率来考察实施例1制备得到的法莫替丁药物树脂微囊的体外释放试验。采用经脱气处理的900ml 0.15mol/l NaCl为释放介质：转速50r/min，温度37℃。根据中国药典2015版附录ⅩC桨法操作，取样5ml，经0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液备用，及时补加同温度，同体积的相应介质，将续滤液于266nm处测定吸光度，根据标准曲线计算不同时间样品液浓度，考察12小时的累计释放量与时间的关系。

实验结果如图1中所示。结果表明，实施例1中所制备的法莫替丁缓释干混悬剂的体外释放度12小时为75％-85％，因而能够使药物缓慢释放进入体内。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种法莫替丁药物树脂微囊，其特征在于，包括膨胀剂、起始核心、法莫替丁药物、囊材、增塑剂和缓释材料；所述膨胀剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和淀粉中的一种或几种；所述起始核心为高分子材料或颗粒状物质；

所述法莫替丁药物树脂微囊的制备方法，包括如下步骤：

（1）法莫替丁药物置于反应釜中加入缓释材料，搅拌、抽滤、清洗、烘干后得法莫替丁药物树脂；

（2）将法莫替丁药物树脂与膨胀剂和起始核心混合搅拌，形成浸渍药物树脂；

（3）将囊材溶解于溶剂中，并加入浸渍药物树脂和增塑剂，搅拌，使两者均匀分散，形成混悬液，作为内层油相；

（4）将液体石蜡和乳化剂的混合物置于反应釜中，形成外层油相；

（5）将内层油相缓慢加入到搅拌状态的外层油相中，并进行搅拌待溶剂完全蒸出后，反应结束得到物料；

（6）将物料放出，用石油醚抽滤洗涤干燥后即获得法莫替丁药物树脂微囊；

步骤（5）所述搅拌待溶剂完全蒸出的反应温度为40-60℃，反应釜转速为200-300 r/min，蒸馏的真空度为0.04-0.1 MPa。

2.根据权利要求1所述的法莫替丁药物树脂微囊，其特征在于，所述囊材为丙烯酸树脂E100、丙烯酸树脂RS100、丙烯酸树脂RL100、丙烯酸树脂L100、乙基纤维素或水分散体中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的法莫替丁药物树脂微囊，其特征在于，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、三醋酸甘油酯和甘油中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的法莫替丁药物树脂微囊，其特征在于，所述增塑剂的用量为起始核心重量的0-35%。

5.根据权利要求1所述的法莫替丁药物树脂微囊，其特征在于，所述缓释材料为阳离子交换树脂、甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂和羟丙甲基纤维素中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的法莫替丁药物树脂微囊，其特征在于，所述法莫替丁药物树脂微囊进一步做成无味片剂、无味颗粒剂、无味干混悬剂和胶囊剂剂型中的一种或几种。