JPH02250822A

JPH02250822A - 中空顆粒状医薬及びその製法

Info

Publication number: JPH02250822A
Application number: JP63262550A
Authority: JP
Inventors: Toshiyuki Niwa; 敏幸丹羽; Yoshiaki Kawashima; 嘉明川島; Hirofumi Takeuchi; 洋文竹内; Yoji Ito; 伊藤　洋治
Original assignee: Showa Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Showa Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1988-10-18
Filing date: 1988-10-18
Publication date: 1990-10-08
Anticipated expiration: 2011-01-17
Also published as: JPH082781B2; US5087455A; US5057323A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は中空顆粒状医薬及びその製法に関するものであ
り、詳しくは、中空の球状構造を有し、徐放性効果もあ
る新規な顆粒状医薬に関するものである。

［先行技術とその問題点］経口薬物の中で、投与後、消化管からの吸収が速く、更
に、血中からの消失がきわめて速い薬物については、し
ばしば錠剤へのフィルムコーティングや、マイクロカプ
セル化といつた徐放化技法がとられている。しかしなが
ら、これらの技術は、製剤からの薬物の放出を遅延化す
るのみであり、吸収部位が小腸上部などに限られた薬物
の場合、製剤が吸収部位を通過する以前に薬物を放出し
なければならないといった問題点があった。つまり、い
くら徐放能力を向上させても、製剤が吸収部位を通過し
てしまえば、その後放出した薬物は、全く利用されず、
薬物の利用率の低下をまねくことが多く見られた。また
ｐＨの変化により溶解度が変化する薬物では、作用出現
時間や持続時間の個体間でのバラツキが大きく、これを
徐放化した製剤では、更に大きな変動がみられた。

たとえば、イブプロフェン、ケトプロフェン、トラニラ
ストなど多くの薬物がこれらに該当し、投与後の作用に
個体間の変動が少なく、かつ利用率の高い徐放性製剤の
開発が強く望まれてきた。

［発明の課題と解決手段］本発明者は上記実情に鑑み、体内での作用持続時間の短
い薬物を対象とし、コーティング剤によりコーティング
された顆粒状の医薬を得ることを目的として種々検討し
た結果、薬物を腸溶性ポリマー、脂肪族アルコール及び
塩素化炭化水素の混合物とした後、これを水溶媒中に混
合処理することにより、外層に腸溶性ポリマーの殻を形
成し・、しかも、その膜中に薬物成分が均一分散した中
空球状物が得られ、この中空球状物を服用した場合、胃
内で浮遊するため胃内での滞留時間が長く、徐放性効果
も発揮されることを見い出し、本発明を完成するに到っ
た。

［発明の要旨］すなわち、本発明の要旨は、腸溶性ポリマーを主体とす
る外層中に、薬物成分が均一分散され、中空の球状構造
を有することを特徴とする中空顆粒状医薬、及び、体内
での作用消失の速い薬物を腸溶性ポリマーの存在下に脂
肪族アルコール及び塩素化炭化水素と混合し、次いで、
この混合物を水媒体と混合し撹拌処理することにより、
腸溶性ポリマーを主体とする外層中に薬物成分が均一分
散された中空球状物を析出させることを特徴とする中空
顆粒状医薬の製法に存する。

［発明の構成］以下、本発明の構成につき詳細に説明する。

本発明で対象となる医薬成分としては、親水性薬物でも
よいが一般的に水に対する親和性の低い薬物が望ましい
。特に限定されるものではないが、例えば、イブプロフ
ェン、ケトプロフェン、トラニラスト、５−フルオロウ
ラシル、トルブタミド、インドメタシンなどの多種の化
合物が挙げられる。

本発明の顆粒状医薬は中空の球状構造を有するものであ
り、外層は腸溶性ポリマーを主体とする成分であり、そ
の層内部に薬物成分が均一分散した形態をとるものであ
る。したがって、本発明の顆粒状医薬は表面が腸溶性ポ
リマーによりコーティングされた形となっており、この
ポリマーはだ液に溶解しないため、投与時における薬物
の舌先への刺激はない。その上、本発明の顆粒状医薬は
中空であるため比重が小さく、服用後、胃内に浮遊し胃
を出て薬物吸収帯に送られるまでの滞留時間が長いので
、徐放性効果も有する上、腸溶性であるため、胃内排出
後ｐＨの上昇により、薬物が急速に放出し、薬物の吸収
効果の面からも望ましい。

本発明の顆粒状医薬の粒径は通常、１０〜２０００μｍ
程度であり、また、顆粒を形成する外層（殻）の厚さは
通常、１〜２００μｍ程度である。

本発明における腸溶性ポリマーとしては、通常、アクリ
ル酸系ポリマー又は例えば、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートサクシネート、酢酸フタル酸セルロー
ス、カルボキシメチルエチルセルロースなどのセルロー
ス系ポリマー等が挙げられる。この中でアクリル酸系ポ
リマーについて具体的に述べると、通常、腸溶性フィル
ムコーティング剤として用いられているような腸溶性の
ものであれば、特に限定されないが、例えば、下記構造
式［Ｉ］又は［■］などで示される（メタ）アクリル酸エステルの共重合体
が挙げられ、この場合、酸：エステルのモル比が１：１
〜１：２のものが好ましい。また、これらのポリマーは
部分的に変性されたもの、又は少量のその他のモノマー
との共重合物でもよく、例えば下記構造式［Ｉ［１］（式中、Ｒ１は−Ｈ，−ＣＨ３、Ｒ２は−ＣＨａ、−Ｃ
２Ｈｓを表わす）で示される４級アンモニウム基含有ポ
リマーが挙げられる。これらのポリマーの分子量は通常
１３５，０００〜２００，０００程度である。

次に、上述のような中空球状物よりなる顆粒状医薬を製
造する方法について説明する。

先ず、本発明では、水に対する親和性の低い医薬成分の
粉末を腸溶性ポリマーの存在下に脂肪族アルコール及び
塩素化炭化水素と混合し、溶解状あるいは懸濁状の混合
物を調製するが、ここで用いる腸溶性ポリマーとしては
上述のものが挙げられ、その使用量は通常、薬物成分に
対して２０〜１０００重量％、好ましくは５０〜４００
重量％である。この腸溶性ポリマーの使用量があまり多
すぎても少なすぎても本発明で目的とする中空顆粒を良
好に得ることはできない。

また、脂肪族アルコールとしては、通常、メタノール、
エタノール、イソプロパツール、ブタノールなどの炭素
数１〜４の低級脂肪族アルコールが使用される。一方、
塩素化炭化水素としては、通常、塩化メチレン、クロロ
ホルム、塩化エチレン、クロルエタンなどの脂肪族塩素
化炭化水素が使用される。塩素化炭化水素の脂肪族アル
コールに対する使用割合は、通常、０．５〜２容量倍、
好ましくは０．８〜１．２容量倍である。なお、これら
両溶媒の合計使用量としては、混合物中の薬物成分の濃
度が通常、０．１〜２０重量％、好ましくは０．５〜１
０重量％程度となるように調節される。薬物成分を腸溶
性ポリマー、更に、脂肪族アルコール及び塩素化炭化水
素と混合する方法は特に限定されず、任意の添加順序に
て所定量の各成分を混合すればよい。混合処理の温度も
通常は室温付近で差し支えない。また本発明では、この
ポリマー溶液に、水酸基を有する有機溶媒あるいはワッ
クス状の賦形剤を存在させると、ポリマー膜の可塑性が
向上し、成形性の良い中空顆粒が得られる場合がある。

この有機溶媒としては、プロピレングリコール、グリセ
リン、エチレングリコールなどがあげられる。また賦形
剤としては、モノステアリン、トリステアリン、ステア
リン酸、セチルアルコール、ステアリルアルコールなど
があげられる。これらの使用量は腸溶性ポリマーに対し
、１〜１００％である。

このように各成分と均一に混合された薬物成分は、次い
で、水と混合し撹拌処理することにより、薬物成分を分
散させ、中空顆粒を析出させるが、ここで用いる水の使
用量は通常、前記混合物に対して３００重量％以上、好
ましくは１０００重量％以上である。この水の使用割合
があまり少な過ぎると、撹拌処理により個々の粒子が凝
集するため良好な中空顆粒を得ることができない。

撹拌処理は通常、予め水と前、２混合物を混合した後、
撹拌処理を行なう方法、又は水を敷液とし撹拌下、これ
に前記混合物を供給する方法が、挙げられ通常、後者の
方法が薬物成分の分散が良好に行え、中空球状物よりな
る顆粒を良好に得ることができるので好ましい。この撹
拌処理における温度は通常、２０〜６０℃であり、また
処理時間は通常、５〜３００分好ましくは３０〜１５０
分程度である。なお、本発明における撹拌処理は例えば
撹拌翼又はマグネチックタラ−による撹拌であり、その
回転数は通常、２００〜１，０ＯＯｒ。

ｐ、ｍ・０．である。

更に、本発明ではこの撹拌処理に際して、水相中に界面
活性剤又は水溶性ポリマーを存在させると、薬物成分の
造粒が、良好に行なわれ、高品質の中空顆粒状医薬が得
られるので望ましい。この界面活性剤としては通常、例
えばラウリル硫酸ナトリウム、ベンゼンスルホン酸ナト
リウム、ラウリルベンゼンスルホン酸ナトリウム、オレ
イン酸ナトリウムなどのアニオン性界面活性剤、例えば
臭化セチルトリメチルアンモニウムなどのカチオン性界
面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、オレイン酸モノエステル、オレイン酸トリエステル
、ソルビタン脂肪酸エステルなどのノニオン性界面活性
剤が挙げられる。また、水溶性ポリマーとしては通常、
ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙
げられる。

この界面活性剤又は水溶性ポリマーの使用量は通常、薬
物成分に対して１〜３００重量％であり、この使用量が
あまり少ないとこれら添加剤による効果が十分に発揮さ
れず、逆にあまり多くても効果に変りはないので経済的
でない。

以上のような撹拌処理により、溶媒中に顆粒状の中空球
状物が析出し、しかもこの中空球状物は腸溶性ポリマー
を主体とする外層中に薬物成分が均一分散されたもので
ある。したがって、表面が腸溶性ポリマーでコーティン
グされた形となっており、また、中空であるためその比
重は小さいものである。ここで回収される顆粒の大きざ
としては、通常、１０〜２０００μｍ程度のものである
。

撹拌処理後の混合物は通常、固液分離により中空球状物
を回収し、次いで、水洗した後、乾燥によって溶媒とし
て用いた脂肪族アルコール及び塩素化炭化水素を除去し
、中空顆粒状の医薬を回収することができる。乾燥は、
加温、減圧、シリカゲル等の乾燥剤による物理化学的乾
燥のいずれでも良い。

［発明の効果コ本発明によれば、水に対する親和性の低い薬物成分を対
象とし、実質的に腸溶性ポリマーでコーティングされた
顆粒状医薬を簡単な操作で得ることができる。

そして、ここで生成する顆粒状医薬は中空の球状物であ
り、しかも、腸溶性ポリマーを主体とする外層中に薬物
成分が均一分散された特異的な新規な構造を有するもの
である。

したがって、この中空顆粒状医薬は投与時における舌先
への刺激がない上、服用後、比重が小さいので胃内にお
いて浮遊し胃内での滞留時間が長く、徐放性効果があり
、また、薬物吸収帯での吸収性も良好なものである。更
に浮力が低下し、胃から排出されても腸溶性であるため
、腸へ移行とと同時に薬物を急速に放出するため、利用
率が低下することがない。

なお、当然のことながら、本発明の顆粒状医薬の製造工
程においては、薬物成分が変質することはなく、医薬と
しての薬効及び安全性は変わるものではない。

［実施例］次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本
発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例の記述に
限定されるものではない。

実施例１５０ｍ１ガラス製容器にエタノール１０ｍ　ｌ及びジク
ロルメタン１．Ｏｍｌを仕込み、これにイブプロフェン
粉末１．５ｇ及び腸溶性アクリル酸系ポリマー２．００
を加え、室温下、マグネチツクスタラーで６０分間、撹
拌することにより均一に混合した。なお腸溶性アクリル
酸系ポリマーは分子量１３５，０００のメタアクリル酸
−メタアクリル酸メチルエステル共重合体（レームファ
ーマ社製、商品名［Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ＳＪあるいはｌ
ＥｕｄｒａｇｉｔＬＪ）を使用した。

一方、撹拌翼を有する５００ｍ１ガラス製容器に水２０
０ｍ１及び水に対して０．０２５重１％のラウリルベン
ゼンスルホン酸ナトリウムを仕込み、４０℃の温度にお
いて回転数３０Ｏｒ、ｐ。

ｍ、の撹拌下、これに上記で調製した混合物を滴下し、
その後６０分間、撹拌処理を継続した。この処理により
中空球状物よりなる顆粒が析出した。

次いで、処理後の混合物を吸引濾過し、顆粒を回収し、
これを水洗した後、４０℃の温度で送風乾燥することに
より、本発明の中空顆粒状医薬を回収した。

このようにして得た中空顆粒につき、平均粒径を求めた
ところ６３０μｍであり、また、造粒歩留は９０％であ
った。更に、この医薬の経口投与時の舌先への刺激性を
調べたところイブプロフェンの刺激はなく、また、イブ
プロフェンの変質の有無を測定したが変化は全くなかっ
た。溶出試験によるコーティングテストでは、原末に対
し十分な徐放効果がみられた。また薬物は時間によらず
常に一定の速度で放出されることがわかった。

そして、この医薬の断面構造を調べたところ、外層には
腸溶性ポリマーが主体として存在し、その外層中にイブ
プロフェンが非晶質状態で分散している中空球状物であ
った。水晶は、水面上に４〜５時間浮上した。

実施例２５０ｍ１ガラス製容器に、エタノール５ｍｌ及びジクロ
ルメタン５ｍｌを仕込み、これにトラニラスト粉末０．
５ｇ及び腸溶性アクリル酸系ポリマー１．Ｏｑを加え、
室温下、マグネチックスタラーで６０分間、撹拌するこ
とにより均一に混合した。なお腸溶性アクリル酸系ポリ
マーは分子量１３５．０００のメタアクリル酸−メタア
クリル酸メチルエステル共重合体（レームファーマ社製
、商品名ｒＥｕｄｒａａｉｔ　ＳＪ　）を使用シタ。

一方、撹拌翼を有する５０−０ｍ１ガラス製容器に、水
２００ｍ１及び水に対して０．５重量％のポリビニルア
ルコールを仕込み、４０℃の温度において回転数３０Ｏ
ｒ、　ｐ、ｍ、の撹拌下、これに上記で調製した混合物
を滴下し、その優、６０分間、撹拌処理を継続した。こ
の処理により中空球状物よりなる顆粒が析出した。

このようにして得た中空顆粒につき、平均粒径を求めた
ところ４１０μｍでおり、また、造粒歩留は８０％であ
った。溶出試験によるコーティングテストでは原末に対
し、十分な徐放効果がみられた。トラニラストの変質の
有無を測定したが変化は全くなかった。

そして、この医薬の断面構造を調べたところ、外層には
腸溶性ポリマーが主体として存在し、その外層中にはト
ラニラストが分散している中空球状物であった。

実施例３２５ｍ１ガラス製試験管にメタノール５ｍｌ及びジクロ
メタン５ｍｌ及びプロピレングリコール０．０１ｇを仕
込み、これに５−フルオロウラシル粉末０．５ｑ及び腸
溶性アクリル酸系ポリマー１．０ｇを加え、室温下、水
平型娠とう機で６０分間、振とうすることにより均一に
混合した。なお、腸溶性アクリル酸系ポリマーは、分子
量１３５．０００のメタアクリル酸−メタアクリル酸メ
チルエステル共重合体くレームファーマ社製、商品名［
Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ＳＪあるいはｒＥｕｄｒａｇｉｔ　
ＬＪ　）を使用した。

一方、撹拌翼を有する５００ｍ１ガラス製容器に水２０
０ｍ１及び水に対して０．５ｆＪｉｍ％のポリビニルア
ルコールを仕込み４０℃の温度において回転数３０Ｏｒ
、　ｐ、ｍ、の撹拌下、これに上記でＦＪｉｌ製した混
合物を滴下し、その後６０分間撹拌処理を継続した。こ
の処理により中空球状物よりなる顆粒が析出した。

次いで、処理後の混合物を吸引濾過し、顆粒を回収し、
これを水洗した後、２４時間減圧乾燥することにより、
本発明の中空顆粒状医薬を回収した。

このようにして得た中空顆粒につき、平均粒径を求めた
ところ５００μｍであり、また、造粒歩留は７５％であ
った。５−フルオロウラシルの変質の有無を測定したが
、変化は全くなかった。

そして、この医薬の断面構造を調べたところ、外層には
腸溶性ポリマーが主体として存在し、その外層中には５
−フルオロウラシルが分散している中空球状物であった
。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）腸溶性ポリマーを主体とする外層中に、薬物成分
が分散した、中空の球状構造を有することを特徴とする
中空顆粒状医薬。
（２）親水性、又は水に対する親和性の低い疎水性薬物
を腸溶性ポリマーの存在下に脂肪族アルコール及び塩素
化炭化水素と混合し、次いで、この混合物を水媒体と混
合し撹拌処理することにより、腸溶性ポリマーを主体と
する外層に薬物成分が分散した中空球状物を析出させる
ことを特徴とする中空顆粒状医薬の製法。