PT92616B

PT92616B - Processo para a preparacao de granulados para composicoes orais de particulas multiplas de libertacao controlada

Info

Publication number: PT92616B
Application number: PT92616A
Authority: PT
Inventors: Jan Willen Groenendaal; Edoaldus Vork; Hendrikus Audrianus Gera Ronde
Original assignee: Yamanouchi Europ Bv
Priority date: 1988-12-20
Filing date: 1989-12-19
Publication date: 1995-09-12
Also published as: EP0375063A1; JPH02223513A; DE68909023D1; AU622745B2; DE68909023T2; AU4713189A; DK647689D0; DK647689A; KR900009059A; PT92616A; NO176125B; HUT53514A; IL92343A0; CA2005992A1; NO895114L; HU896686D0; HU203279B; NO176125C; NZ231828A; ES2059710T3

Description

Descrição referente à patente de invenção de GIST-BROCADES N.V., holandesa, industrial e comercial, com sede em Wateringseweg '1, P.O. Box 1, 2611 XT Delft, Países Baixos, (inventores: Jan WiJL lem Groenendaal, Edoaldus Vork e Hendrikus Audrianus Gerardus de Ronde, residentes na Holanda), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE GRANULADOS PARA COMPOSIÇÕES

ORAIS DE PARTÍCULAS MÚLTIPLAS DE

LIBERTAÇÃO CONTROLADA.

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a granulados para composições orais de partículas múltiplas de libertação controlada compreendendo substâncias biologicamente activas, concebidas para partes pré-determinadas do intestino e especialmente a sua parte inferior, e a composições orais que contêm esses granulados.

Quando o principio activo de uma compo sição oral (num produto de unidade única ou em partículas múltiplas) é dirigido ao intestino, ele ê convenientemente revestido por uma camada única ou múltipla de um revestimento resistente a ácidos e/ou de libertação lenta. Conhece-se actualmente um grande número de substâncias e misturas para utilização nesses reves . timentos. 0 Pedido de Patente Europeia 0040590 descreve o revestimento de um núcleo contendo uma substância terapeuticamente ac

... h

tiva, por uma camada simples compreendendo um polímero resistente a ãcidos e um polímero insolúvel em ãgua, É descrito um reves timento de multicamadas na Patente U.S. 3 431 338, em que se reveste um núcleo contendo um medicamento, sucessivamente com uma camada solúvel em ãcido, um material resistente a substâncias a_l calinas, uma camada intermediária solúvel em ãgua e uma camada exterior solúvel em substâncias alcalinas, resistentes a ãcidos. Na prática, as preparações revestidas são muitas vezes pouco fiã veis e a sua produção é difícil. Assim existe a necessidade de aperfeiçoamento de medicamentos destinados ao intestino.

Um desenvolvimento adicional é utilizar o conceito de uma dispersão sólida do princípio activo na substância que modifica a libertação como alternativa para reves tir o princípio activo com a substância que modifica a libertação. Dispersão sólida, que é claramente distinta de misturas mecânicas simples, foi definida como uma dispersão de um ou mais ingredientes activos num excipiente inerte no estado sólido preparado por processos de fusão, solventes, ou fusão com solventes (J.L. Ford, Pharm Acta Helv. 67, 1986, 69) . 0 conceito de disper são sólida foi introduzido por K. Sekiguch e N. Obi (Chem. Pharm Buli. 9, 1961, 866), para melhorar a biodisponibilidade de um me dicamento fracamente solúvel em ãgua pela sua dispersão num exci. piente solúvel em ãgua. Um grande número de publicações atê à da ta ainda refere esses produtos de libertação potenciada. Mas reconhece-se também que se pode aplicar um conceito semelhante a produtos de libertação sustentada. Um exemplo é o Pedido de Patente Japonesa (Kokai) 61 078 733, que refere uma preparação sólida amorfa destinada a dissolução no intestino, compreendendo (a) um agente anti-inflamatório do tipo não esterõide como por exemplo indometacina (b) um ou mais compostos de elevado peso mo lecular dependentes do pH, como por exemplo um copolímero de ãci do metacrílico e metacrilato de dimetilo. É preparado dissolvendo (a) e (b) num solvente comum, removendo o solvente e pulverizando o sólido obtido. Apenas os grãos que caem dentro do tamanho pretendido são utilizados, o que ôbviamente envolve perda de material. Além disso, quando estes grãos são ainda processados em comprimidos, eles têm de ser granulados em primeiro lugar, um — processo no qual existe o perigo de se influenciar prejudicial£?SSSS3r-

mente a consistência de tipo vidro da dispersão sólida, prejudicando assim o seu objectivo de resistência a ãcidos.

A deposição de dispersões sólidas do tipo de libertação potenciada em partículas de veículo solúveis em ãgua como por exemplo lactose, ou em partículas de hidrogeno fosfato de cálcio que ê solúvel no fluído gástrico foi proposta por K.H. Kim and C.J. Jarowski (J. Pharm. Sei. 66, 1977, 1536) e por J.L. Ford and M.H. Rubinstein (Pharm. Acta Helv. 55 1980 1), respectivamente.

A deposição de dispersões sólidas do tipo resistente a ãcidos num material de núcleo inerte solúvel em água (sacarose) foi descrito por (Chem. Pharm. Buli. 33 1985 1615). Este processo envolve num procedimento relativamente complicado de revestimento por pulverização da dispersão sólida nos núcleos da sacarose solúvel em ãgua, para o qual é necessário um dispositivo especial. As partículas de sacarose assim revestidas são esféricas e macias, e não podem ser prensáveis para comprimi^ dos sem uma fase extra de granulação. Além disso, este processo não ê adequado para dispersões sólidas de limitação da libertação (independentes de pH) dado que estas dispersões sólidas permitem já, no ambiente ãcido do estômago, uma certa difusão aquosa, que dissolverá os núcleos, alterando a forma das partículas e tornando as características de libertação imprevisíveis e incontrolãveis.

Verificou-se agora que as partículas de veículo insolúveis em ãgua não têm as desvantagens acima refe ridas, e que os granulados para composições orais multiparticula das, em que se incorpora um composto biologicamente activo numa dispersão sólida com um composto resistente a ãcidos ou limitador da libertação, podem ser preparadas mais eficazmente misturando esta dispersão sólida com partículas de veículo insolúveis em ãgua.

Quando se utilizam partículas de veícu lo insolúveis em ãgua, elas podem ser simplesmente misturadas com a dispersão antes dela solidificar, sem qualquer necessidade de depositar activamente o sólido nos núcleos de veículo. Apôs ter solidificado a mistura completa, ela ê ainda processada para

se obter um granulado de acordo com processos de granulação conhecidos, como por exemplo peneiração oxilante ou estrusão.

processo de acordo com a invenção é muito versátil dado que é aplicável a preparações resistentes a ácidos e de limitação de libertação. O processo ê também eficaz dado que não ê necessário qualquer dispositivo especial para a fase simples de mistura das partículas de veículo insolúveis em água com a dispersão, e dado que os grânulos são irregulares na forma e também são porosos, eles podem ser imediatamente prensa ' dos para se obterem comprimidos.

( Assim, a presente invenção proporciona um processo para preparar um granulado para uma composição oral multiparticulada baseado no conceito de uma dispersão sólida, em que se dispersa uma substância biologicamente activa numa substância resistente aos ácidos e limitadora da libertação utilizan do o processo de fusão, solventes ou fusão com solventes, caracterizado por antes da dispersão solidificar ela ser misturada com partículas do veículo insolúveis em ãgua, sendo a mistura completa posteriormente processada de acordo com processos de granulação conhecidos.

A invenção também proporciona granulados para composições orais multiparticuladas compreendendo uma substância biologicamente activa numa dispersão sólida com um composto resistente a ácidos e/ou limitador da dispersão caracte rizado por a dispersão sólida ser misturada com partículas de veículo insolúveis em água,

Deve notar-se que em princípio se pode incorporar qualquer composto biologicamente activo nos granulados para composições orais multiparticuladas desta invenção, e em particular os compostos, por exemplo os (poli) pêptidos terapêuticos, que são sensíveis a ácidos ou a enzimas digestivas e que são desagradáveis para o estômago, mas que a principal aplicação desta invenção reside nos compostos que se pretende actuarem localmente no intestino. Exemplos destes últimos são os compostos corticosterõides e anti-inflamatórios não esteroidais, e_s pecialmente 17,21-dipropionato de beclometasona e o ácido 5- ou • 4-amino-salicilico ou os seus derivados. Exemplos adicionais são

os compostos de bismuto, especialmente o Subcitrato de Bismuto Coloidal. Deve notar-se que se podem também incorporar dois ou mais compostos biologicamente activos numa composição de acordo com a invenção.

Os compostos resistentes a ácidos e li mitadores da libertação a utilizar nas composições de acordo com a invenção podem ser qualquer um ou uma combinação dos compostos conhecidos para este objectivo. Exemplos de compostos resistentes a ácidos conhecidos são os polimetacrilatos, especialmente os conhecidos com o nome de EUDRAGIT-L e -S, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, acetato ftalato de celulose, acetato trime tilato de celulose, acetato ftalato de polivinilo, e laca. Verificou-se que o EUDRAGIT-S era o composto resistente a ácidos pre ferido.

Exemplos de compostos limitadores da libertação conhecidos são os polimetacrilatos conhecidos como EUDRAGIT-RL, -RS e -NE, etilcelulose e poli acetato de vinilo, ácidos gordos como por exemplo ãcido esteárico ésteres de ácidos gordos como por exemplo PRECIROL, álcoois alifáticos de cadeia longa como por exemplo álcool cetilico, estearilico, cetoestearí lico e miristilico, óleos vegetais hidrogenados como por exemplo óleo de rícino hidrogenado e óleo de semente de algodão hidrogenado, cera como por exemplo cera de abelhas e monoglicêridos des_ tilados como por exemplo monoestearato de diglicerilo. Verificou -se que o EUDRAGIT-RS era o composto de limitação da libertação preferido.

A percentagem de composto biologicamen te activo (p/p) na dispersão sólida pode variar entre 0,01-99%, dependendo dos componentes utilizados. Quando o composto biolog_i camente activo é um corticosterõide como por exemplo o 17,21-dipropionato de beclometasona, a sua percentagem (p/p) na dispersão sólida ê preferivelmente de 0,1-40%, mais preferivelmente 5-15%. Quando o composto biologicamente activo é um composto anti-inf lamatório não esteroidal como por exemplo o ãcido 5- ou 4-amino-salicílico a sua percentagem (p/p) na dispersão sólida é preferivelmente de 20-90%, mais preferivelmente de 50-80%.

Para a dispersão do material biologica mente activo na substância resistente a ácidos ou limitadora da

libertação, pode utilizar-se um solvente aquoso ou orgânico.

Como solvente orgânico, verificou-se que o cloreto de metileno era útil para dispersar esterõides, co mo por exemplo por 17,21-dipropionato de beclometasona, em substâncias limitadoras da libertação. Para a dispersão dos referidos esterõides nas substâncias resistentes a ãcidos, e de compo£ tos anti-inflamatórios como por exemplo o ãcido 5- ou 4-amino-sa licílico em compostos resistentes a ãcidos e limitadores da libertação, verificou-se que era útil como solvente uma mistura de partes quase iguais de etanol e cloreto de metileno.

Quando se utiliza um solvente aquoso para dispersar uma substância biologicamente activa solúvel em ãgua, por exemplo um péptido terapêutico, num composto resistente a ãcidos ou limitador da libertação, verificou-se que eram particularmente úteis, como solvente aquoso, dispersões poliméri^ cas aquosas. Exemplos dessas dispersões aquosas são os polimetacrilatos como por exemplo EUDRAGIT-L-30-D, EUDRAGIT-RL-30-D, EUDRAGIT-RS-30-D e EUDRAGIT-NE-30,-40 ou -50D, dispersões aquosas de esferas submicromêtricas de etilcelulose (AQUACOAT) e dis_ persões aquosas de esferas de acetato ftalato de celulose submicromêtr icas .

Exemplos de veículos insolúveis em ãgua a utilizar, isolados ou em combinação, nas composições de acordo com a invenção, são a celulose, celulose microcristalina, amidos, dióxido de silício coloidal, bentonite, silicato de alumínio e magnésio e caulino, na forma de põ. Verificou-se que era um veículo preferido a celulose microcristalina, como por exemplo a conhecida com o nome de AVICEL.

O tamanho médio preferido das partículas de veículo é de cerca de 0,1 mm, e o tamanho médio de partículas do granulado (veiculo mais dispersão sólida) é de 0,1-2 mm. mais preferivelmente 0,5-1,2 mm,

Os granulados de acordo com a invenção podem ser incorporados em qualquer das aplicações para administração oral conhecidas, como por exemplo saquetas, cápsulas e, preferivelmente, comprimidos, contendo também opcionalmente exci_ pientes farmaceuticamente aceitáveis.

Os comprimidos que contêm os granula-

dos de acordo com a invenção têm as vantagens práticas inerentes aos comprimidos em geral, e adicionalmente eles têm a vantagem de serem composições multiparticuladas, em que se desintegram no estômago, libertando os grânulos, que são suficientemente pequenos para deixar rapidamente e adequadamente o estômago. Alternativamente, os comprimidos contendo os granulados de acordo com a invenção podem ser deixados desintegrar numa pequena quantidade de ãgua, obtendo-se assim uma dispersão homogénea, bebível.

É sabido, por exemplo de S.S. Davis e col, GUT 1986 27 886-892, que o esvaziamento gástrico de composi_ ções orais em partículas múltiplas ê semelhante ao das formas lí guidas de dosagem e difere das unidades simples maiores. Enquanto o tempo de trânsito intestinal é aproximadamente igual para as três forma de administração a indivíduos em jejum e alimentados, o esvaziamento gástrico de unidade simples que não se desin tegram no estômago tende a ser lento e errático, especialmente no estômago cheio. Assim existe uma vantagem inerente para formas de administração em partículas múltiplas, em relação aos com primidos de unidade simples.

A invenção proporciona assim composições orais em partículas múltiplas de libertação controlada, em particular comprimidos, contendo os granulados da invenção.

Os seguintes exemplos ilustram a inven ção.

EXEMPLO 1

Dissolveram-se 100 g de EUDRAGIT-S resistente a ácidos numa mistura de 240,5 g de cloreto de metileno e 240,5 g de etanol a 96%. Em seguida, dissolveram-se 15 g de 17,21-dipropionato de beclometasona na solução de EUDRAGIT-S aci. ma mencionada, e adicionou-se lentamente esta solução (em 5 minu tos) a 385 g de veículo AVICEL PH 102 insolúvel em ãgua num misturador planetário, trabalhando a 60 revoluções por minuto. Secou-se parcialmente a mistura completa durante lha 509 C, atê se conseguir um teor de solventes de 10-15%, e em seguida fez-se passar através de um peneiro oscilante com aberturas de 1,0 mm.

Secou-se ainda o granulado resultante durante 12 h a 50-609 C, até se obter um peso constante, O lote obtido dos grânulos, ago ra pronto para processamento adicional, tinha um peso total de cerca de 500 gramas. 50 gramas dele tinham um volume livre de 170 ml. O seu teor residual do etanol e de cloreto de metileno, determinado por GLC, era de 1,5% e 0,015%, respectivamente.

Os grânulos tinham a seguinte distribuição do tamanho de partículas:

Dimensões

Percentagem do total > 1000 pm 0.9

1000-800 4.6

800-600 19.4

600-400 33.7

400-200 29.4

200 12.0

A análise térmica provou que o material da suspensão sólida era diferente do obtido por uma mistura mecânica simples com as mesmas concentrações de cristais de 17, 21-dipropionato de beclometasona e EUDRAGIT-S. Embora a mistura demonstrasse uma elevada reacção endotérmica a 2109 C, que ê característica do 17,21-dipropionato de beclometasona, a dispersão sólida não apresentou reacção endotérmica até 2309 C.

O teor de 17,21-dipropionato de beclometasona nos grânulos era de 3,0% p/p, determinado por HPLC.

EXEMPLO 2

Adicionaram-se os adjuvantes da desintegração de Kollidon-CL e Avicel PH 102, ambos em quantidades de 28 g, a 500 g dos grânulos do Exemplo 1 e misturaram-se durante 10 minutos. Posteriormente adicionaram-se 5,5 g de estearato de magnésio como lubrificante e misturou-se durante mais 2 minutos. A massa foi em seguida introduzida numa prensa excêntrica de se produzir comprimidos, obtendo-se comprimidos côncavos com 1 diâmetro de 7 mm, uma dureza de 9-11 hp e um tempo de desintegração (em grânulos) em HC1 0,1 N a 379 C, de 3-5 minutos. Os comprimi2>

dos pesavam 112,3 mg cada um, continham 3 mg de 17,21-dipropiona to de beclometasona e 20 mg de EUDRAGIT-S.

Determinou-se a velocidade de dissolução destes comprimidos de acordo com a norma USP-XXI a 379 C, ' num agitador de pã a 75 rpm. Colocou-se um comprimido num meio de 400 ml de HCl 0,1 N + 2% de cetomacrogol 1000 (pH 1,3). Passa dos 30 minutos aumentou-se o pH para 6,5 a 7,0 adicionando-se 45 e 50 ml respectivamente de Na^ PO^. 12H₂ 0 a 20% e perfazendo o volume até 500 ml com ãgua, apõs o que se verificou o pH e se ajustou exactamente utilizando algumas gotas de NaOH 4N ou HCl 6N. Detectou-se o 17,21-dipropionato de beclometasona nas amostras do meio tomadas a intervalos do tempo diferentes, utilizando-se o processo de HPLC para a quantificação contra um padrão de 6 pg/ml de 17,21-dipropionato de beclometasona num tampão de fosfato de pH 7,0 + 2% de cetomacrogol 1000. Os resultados, como se mostram na figura 1, demonstram claramente uma libertação dependente do pH.

EXEMPLO 3

Dissolveram-se 62,5 g do composto limi. tador de libertação EUDRAGIT-RL em 300 g de cloreto de metileno. Em seguida dissolveram-se 7,5 g de 17,21-dipropionato de beclome tasona na solução de EUDRAGIT-RL acima referida e esta solução foi lentamente adicionada (em 5 minutos) a 180 g de AVICEL PH 102 num misturador planetãrio, trabalhando a 60 revoluções por minuto. Secou-se parcialmente a mistura total durante uma hora 509 C para um teor de solventes de 10-15%, e fez-se posteriormen te passar através de um peneiro oscilante com aberturas de 1,0 mm. Secou-se ainda o granulado resultante durante 12 horas a 50-609 C, até um peso constante de cerca de 250 gramas. 50 gramas deste produto tinham um volume livre de 198 ml. O seu teor residual de etanol e cloreto de metileno, determinado por GLC, era de 0,012%.

Os grânulos tinham a seguinte distribuição do tamanho de partículas

Dimensões Percentagem do total

1000	μπ	2.6
1000-800	II	21.3
800-600	fl	30.2
600-400	n	26.0
400-200	«1	14.9
< 200	II	5.0

A análise térmica provou que o material da referida dispersão sólida era diferente de uma mistura mecânica simples com as mesmas concentrações de cristais de 17,21-dipropionato de beclometasona e EUDRAGIT-RS. Embora a mistura demontrasse uma forte reacção endotérmica a 2109 C, que ê característica do 17,21-dipropionato de beclometasona, a dispersão sõ lida não tinha reacção endotérmica até 2309 C.

O teor de 17,21-dipropionato de beclometasona nos grânulos era de 2,75% p/p, determinado por HPLC.

EXEMPLO 4

Adicionaram-se os adjuvantes da desintegração de Kollidon-Cl e AVICEL PH 102, ambos em quantidades de

12,5 g, a 222,5 g dos grânulos do Exemplo 3 e misturaram-se durante 10 minutos. Posteriormente foram adicionados 2,5 g do lubrificante de estearato de magnésio e continuou-se a mistura durante mais 2 minutos. Introduziu-se em seguida a massa numa máquina excêntrica de fazer comprimidos, obtendo-se comprimidos côncavos com um diâmetro de 7 mm, uma dureza de 6-7 kp e um tempo de desintegração (em grânulos) em HCl 0,1 N a 379 C de 3-5 mi_ nutos. Os comprimidos pesavam 117 mg cada um, contendo 3 mg de 17,21-dipropionato de beclometasona e 26 mg de EUDRAGIT-RL.

A taxa de dissolução destes comprimidos foi determinada em 300 ml de tampão de fosfato + 1% de cetomacrogol 1000 pH 7 num frasco de 400 ml. O agitador magnético ti nha uma velocidade de 600 rpm. Detectou-se o 17,21-dipropionato de beclometasona em amostras do meio tomadas em alturas diferentes, utilizando-se o método HPLC para quantificação, contra um

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padrão de 6 pg/ml de 17,21-dipropionato de beclometasona em tampão de fosfato de pH 7,0 + 1% de cetomacrogol 1000. Os resultados, como se mostra na figura 2, demonstram claramente uma liber tação sustida.

EXEMPLO 5

Dissolveram-se 75 g de etilcelulose li mitadora da libertação e 75 g de õleo de rícino hidrogenado em 1175 g de cloreto de metileno. Em seguida dispersaram-se 500 g do ãcido 5-amino-salicílico na solução acima referida, adicionou -se esta dispersão em 2 minutos a 450 g do veículo de celulose em põ insolúvel em ãgua num misturador planetário, trabalhando a 60 revoluções por minuto. Fez-se em seguida passar a mistura com pleta através de um peneiro com aberturas de 1,0 mm. Secou-se o granulado resultante durante 12 horas a 50-609 C, até se obter um peso constante.

A taxa de dissolução destes grânulos foi determinada de acordo com a norma USP-XXI a 379 C, com uma agitação de pás a 100 rpm. Colocaram-se 555 mg de grânulos em 1000 ml de meio de tampão de fosfato a pH 7,5 a que se adicionou 0,1% de PLURONIC F68. Mediu-se em intervalos de tempo até 2 horas a absorvância a 326 nm utilizando um espectrofotõmetro equipado com um sistema de amostragem contínuo. Calculou-se o teor do ãcido 5-amino-salicílico utilizando o valor da absorvância de um padrão de 260 pg/ml de ãcido 5-amino-salicílico num tampão de fosfato de pH 7,5, contendo 0,1% de PLURONIC F68.

Os resultados, como se mostra na figura 3, demonstram claramente uma libertação sustida dos grânulos.

REIVINDICAÇÕES

Claims

REIVINDICAÇÕES

- ι- Processo para a preparação de um granu lado para composições orais de libertação controlada de partículas múltiplas com base no conceito de uma dispersão sólida, em que se dispersa uma substância biologicamente activa numa substância resistente a ácidos ou limitadora da libertação utilizando o processo de fusão, solventes ou fusão com solventes, caracterizado por antes de a dispersão solidificar ela ser misturada com partículas de veiculo insolúveis em ãgua e em seguida proces sar-se adicionalmente a mistura de acordo com processos de granu lação conhecidos.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a substância biologicamente activa ser um corticosteróide.

Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o corticosteróide ser o 17,21-dipropionato de beclometasona.

Processo de acordo com a reivindicação
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1, caracterizado por a substância biologicamente activa ser um medicamento anti-inflamatório não esteroidal.

Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o medicamento anti-inflamatório ser o ãcido 5- ou 4-amino-salicílico, ou um seu derivado.

- 6- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a substância biologicamente activa ser um composto de bismuto.

Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o composto de bismuto ser o Subcitrato de Bismuto Coloidal.

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-7, caracterizado por o composto resistente a ácidos ser o EUDRAGIT-S.

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- 9- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-7, caracterizado por o composto limitador da li bertação ser o EUDRAGIT-RS.

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-9, caracterizado por o veiculo insolúvel em ãgua ser celulose microcristalina.

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-10, caracterizado por os grânulos individuais terem um tamanho médio de partícula de 0,1-2 mm.

Processo para a preparação de uma composição oral de libertação controlada em partículas múltiplas, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um granu lado quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações

1-11 em associação com um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

- 13- 13- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por se obter nomeadamente um comprimido.

A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente europeia apresentado em 20 de Dezembro de 1988, sob o n?. 88202983.8.

Lisboa, 19 de Dezembro de 1989 o AOENTE oficial dà pkopkiedàde ixdcstbiàl