CN101022788B - 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放小球制剂、其制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

延长释放小球，包含选自普拉克索和其可药用盐的活性成分和至少一种修饰释放的赋形剂。

Description

包含普拉克索或其可药用盐的延长释放小球制剂、其制备方法及其用途
发明领域
本发明涉及包含普拉克索(pramipexole)或其可药用盐的延长释放小球制剂、其制备方法及用途。
发明背景
普拉克索为已知的多巴胺D2受体激动剂。其与麦角衍生药物例如溴隐亭或培高利特的结构不同。其是药理学独特的，因为它是完全激动剂，对多巴胺受体的多巴胺D2家族具有受体选择性。
普拉克索的化学命名为：(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(-丙氨基)苯并噻唑，分子式为C10H17N3S，相对分子量为211.33。化学式如下：
Figure S05827500320070215D000011
通常使用的普拉克索盐形式为普拉克索二盐酸盐一水合物(分子式为C10H21Cl2N3OS；相对分子量为302.27)。普拉克索二盐酸盐一水合物为白色至灰白色、无味、晶体粉末。熔点为296℃至301℃，同时分解。该物质的溶解性为在水中大于20％，在甲醇中大约8％，在乙醇中大约0.5％，几乎不溶于二氯甲烷。普拉克索为具有一个手性中心的手性化合物。纯(S)-对映体为通过合成期间的一个中间体的手性重结晶的合成方法得到的。
普拉克索二盐酸盐一水合物为易溶性化合物。水溶解度大于20mg/ml，在pH2至pH7.4的缓冲介质中的溶解度通常高于10mg/ml。普拉克索二盐酸盐一水合物为非吸湿性的，具有高结晶性质。在研磨下，晶体变体(crystal modification)(一水合物)不会改变。普拉克索的固态非常稳定，然而其溶液对光敏感。
1997年，普拉克索立即释放(IR)片剂首先在美国批准，在随后的几年中，分别在欧洲联盟(EU)、瑞士、加拿大和南美洲以及在东欧各国、近东和亚洲获得市场批准。
在EU和US表明普拉克索IR片剂与左旋多巴一起可用于治疗早期帕金森病或者晚期帕金森病征兆和症状。IR片剂必须每天服用3次。
从药代动力学观点可知，普拉克索IR片在口服给药后，可被快速完全地吸收其绝对生物利用度大于90％，最大血浆浓度出现在1至3小时内。  由于摄入食物后，不能完全程度地吸收，吸收率会降低。普拉克索显示出线性动力学，患者体内血浆水平的改变相对较小。其消除半衰期(t1/2[h])在青年人和上年纪的人中不同，青年人为8小时，上年纪的人为12小时。
如通常已知的，活性成分的修饰的控制释放通过减少推荐的每日摄入量而使患者的给药方案简单化、改善了患者的顺应性，并减少了副反应，例如与高血浆峰值有关的。修饰释放的药物制剂调节了加入的活性成分随时间的释放，包括具有控释(controlled)、延长释放(prolonged)、缓释(sustained)、延迟释放(delayed)、减慢释放(slow)或延长释放(extended)的制剂，所以它们实现了常规剂型例如溶液或迅速溶解剂型不能提供的治疗或方便目的。
活性成分从药物制剂中的修饰或延长释放可通过将所述的活性成分均匀包埋入亲水性基质中，其是通过物理或化学缠结、通过离子相互作用或结晶相互作用、通过络合物形成、通过氢键或范德华力结合的，所述基质为可溶的、部分可溶的或不溶的粘性亲水聚合物网状结构。所述的亲水性基质与水接触后膨胀，从而形成保护性凝胶层，活性成分通过穿过聚合网状结构、通过凝胶层的侵蚀、通过聚合物的溶解或者通过所述释放机理的组合从凝胶层中缓慢地、逐渐地或连续地按时释放。
然而，已经证实对于具有比较高的溶解性的药物，如在普拉克索二盐酸盐的情况下，难于制备具有适宜的修饰、延长或缓释释放和处理性质的剂型。
在现有技术中描述了许多提供普拉克索控释药物组合物的方法：
WO 2004/010997描述了一种口服递送片剂形式的缓释药物组合物，其包含分散在基质中的普拉克索水溶盐，所述基质包含亲水性聚合物和淀粉，所述淀粉在片剂的代表性固体组分(solid fraction representative)的抗拉强度为至少大约0.15kNcm-2，优选至少大约0.175kNcm-2，更优选至少大约0.2kNcm-2。其中公开的内容的目的在于提供在高速的压片操作下能获得足够硬度的组合物，特别是抗应用包衣层时的腐蚀。根据优选的实施方案，其提供一种口服递送片剂形式的药物组合物，该片剂含有核心，所述核心包含分散在基质中的含量为大约0.375、0.75 1.53或4.5mg的普拉克索二盐酸盐一水合物，所述基质包含(a)HPMC类型2208，含量为占片剂重量的大约35％至大约50％，和(b)预胶化淀粉，在0.8的固体组分(solid fraction)中的抗拉强度为至少大约0.15kNcm-2，占片剂重量的大约45％至大约65％；所述的核心基本上包封在占片剂重量大约2％至大约7％的包衣中，所述包衣包含基于乙基纤维素的疏水性的或水不溶性组分以及基于HPMC的致孔组分，所述致孔组分占基于乙基纤维素的组分重量的大约10％至大约40％。
而且，WO 2004/010999公开了一种口服递送药物组合物，包含治疗有效量的普拉克索或其可药用盐和至少一种可药用赋形剂，所述的组合物显示出至少一种下述特性：(a)体外释放特性，在标准溶出试验中，其中平均不超过大约20％的普拉克索在将组合物放入后2小时内溶解；和(b)体内普拉克索吸收特性，口服给药健康的成年人单次剂量后，其达到平均20％吸收的时间大于大约2小时和/或达到平均40％吸收的时间大于大约4小时。然而，在实际应用中，似乎设计用于每日应用一次的具有修饰的或控释特性的任意制剂可满足上述必要条件，但是其缺乏如何调节这一特性的一般性教导。所有的实施例涉及片剂，而不是包衣小球。
由于在胃肠中通过时间的不同，含有基质系统的体内吸收特性经常变化较大。多粒子延长释放制剂例如小球在胃肠道中分布，从而，显示出降低了吸收速率和程度的变化。而且，通过将不同数量的相同延长释放小球类型填充入胶囊中可容易地获得不同的剂量强度。由于普拉克索可重复吸收和存在大范围的治疗剂量强度，这些性质给普拉克索延长释放小球提供了多于上述实例的许多优点。
因此，本发明的一个目的是提供普拉克索或其可药用盐的延长释放小球制剂，其可以被填充入胶囊中，并且适于每日口服给药一次。进一步的目的是提供包含普拉克索或其可药用盐的小球制剂，其可以被填充入胶囊，且适于提供长达一天的治疗效果，并使得患者一次性服用日剂量便可治疗他们的症状，和使得根据pH值依赖性和非依赖性选择的释放特性来调节活性成分的释放特性成为可能。而且，也提供制备所述小球制剂的方法。
发明概述
令人惊奇地是，已经发现普拉克索或其可药用盐可用于制剂如每日一次延长(或缓慢)释放小球，并且两种不同的配方成分(formulation prinicples)获得pH值依赖性或非依赖性的不同释放速率。
本发明的一个实施方案涉及一种延长释放小球，其包含选自普拉克索和其可药用盐的活性成分和至少一种修饰释放的赋形剂。
优选地，本发明涉及一种延长释放小球，其中活性成分被包埋入由至少一种修饰释放的赋形剂形成的基质中，所述赋形剂优选地选自脂质、蜡和水不溶性聚合物。
也优选提供一种包含核心和包衣的延长释放小球，其中包衣中加入至少一种修饰释放的赋形剂。
也优选的提供一种延长释放小球，其中将活性成分加入核心中。
也优选的提供一种延长释放小球，其中所述包衣包含至少第一层和包围第一层的第二层，其中第一层包含活性成分，并且其中第二层包含至少一种修饰释放的赋形剂，优选地选自：乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸铵共聚物。
最优选地提供一种延长释放小球，其中第二层进一步包含至少一种水溶性的赋形剂，优选地选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。
特别优选地提供一种延长释放小球，其中第二层进一步包含肠溶衣聚合物，优选地选自甲基丙烯酸共聚物类型A和B。
特别优选地提供一种延长释放小球，其中第二层包含大约10至大约85wt.％的肠溶衣聚合物和大约15至大约75wt.％的水不溶性聚合物。
更特别优选地提供一种延长释放小球，其中核心包含糖类，例如蔗糖、淀粉、纤维素和纤维素衍生物，优选微晶纤维素。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及一种延长释放小球制剂，包含：
-惰性小球核心
-作为活性成分层的第一层，包含普拉克索或其可药用盐和任选地一种或多种湿粘合剂及其它赋形剂；和
-位于第一层上的第二层，第二层为延长释放包衣，包含
(a)至少一种水不溶性聚合物和任选地致孔剂，得到的小球具有pH非依赖性的体外释放特性，或
(b)pH依赖性的肠溶衣聚合物和pH非依赖性的水溶胀性聚合物的混合物，其中得到的小球在达pH6.8的酸性pH值下，具有接近于零级的体外释放特性，高于pH6.8会加速释放，高于pH7.3会更快加速释放。
表述″层″应当理解为其广义含义，也包括在药物部分使用的包衣或薄膜或任意类型的(部分地或完全地)包围材料，并且具有定义的厚度。
代替使用惰性小球核心和第一层有效成分外，小球也可以通过将有效成分和赋形剂用湿法挤出或熔融挤出法挤出形成。
选择和评价根据本发明设计口服给药的延长释放制剂a)和b)，使得优选地在每日给药一次下，制剂的体外释放特性和定时性最适于获得想要的体内血浆特征。因此，已经研究了小球的两种不同的配方成分。这两种制剂方法具有不同的释放速率类型，得到了不同的pH依赖性。这些可选择的制剂对患者有益，如延长释放药物递送使得患者能够用单次日剂量来治疗他们的症状，从而增加了患者的方便性和顺应性。
如在上文或在下文中使用的术语″体外释放特性″指在一类用于体外试验的通常使用的液体介质中获得的释放特性，其中活性成分从延长释放制剂中的释放可发生于，即，例如体外溶出介质中，也可存在于体液中或模拟的体液中，更特别地存在于胃-肠液中。
在本发明的内容中，术语“延长”释放应当理解为与立即释放相反，活性成分随着时间逐渐地、连续地释放，有时减慢或更快释放，pH值依赖性或非依赖性。特别地，该术语表明，在口服给药后，所述制剂不会立即释放全部的活性成分，而且所述制剂使得服药频率减少，该定义用于延长释放，与缓释可互换使用。缓慢或延长释放剂型与具有延长作用的剂型、缓释或释放的修饰剂型以相同的含义使用。优选地，与目前存在的常规剂型(例如溶液或快速释放药物的常规固体剂型)相比，延长释放剂型使给药频率减少了至少两倍，或明显增加了患者的顺应性或治疗的效果。
根据本发明的教导，得到的两种类型的延长释放小球制剂显示不同的体外释放特性。两种类型具有相同的结构，即依次为惰性小球核心和第一层及应用于其上的第二层，第一层代表包含普拉克索或其可药用盐和任选的粘合剂和其它赋形剂的活性成分层，第二层代表功能性包衣，包含水不溶性聚合物和致孔剂，或者肠溶衣聚合物(即，其能抗胃液)和非溶解的水溶胀性聚合物的混合物。
根据本发明，“ 制剂a)”应当理解为包含如上a)下定义的第二层的小球制剂，″制剂b)″应当理解为包含如上b)下定义的第二层的小球制剂，而制剂a)和b)的惰性小球核心和第一层组合物是相同的。
本发明的延长释放小球制剂a)在第二层中应用了水不溶性聚合物，优选地也和致孔剂一起应用，导致指数(一级)体外释放特性，其是广泛地pH值非依赖性。本发明的延长释放小球制剂b)应用了pH依赖性的肠溶衣聚合物和pH非依赖性的水溶胀性聚合物的混合物，得到的层在达pH6.8的酸性pH值下，在很长一段时间内，具有接近于零级的体外释放特性，高于pH6.8会加速释放，高于pH7.3会更快加速释放。除了药物的主要部分接近于零级释放外，其它部分经过一段延迟时间释放直到药物释放基本完全，并且在药物的主要部分释放后，释放图变平直到达到渐近线。这可形成S型图，即S型溶出图。
接近于零级体外释放特性表明曲线实际上具有恒定的上升的斜率。
存在于本发明的小球制剂a)和b)中的惰性小球核心包含糖类优选多糖，纤维素或纤维素衍生物、淀粉和/或蜡。优选地是，核心由下述物质组成或基本上由其组成：糖类优选多糖或纤维素，特别优选蔗糖或微晶纤维素。最优选微晶纤维素。核心的大小可以为0.1至3.0mm的筛分级(sieve fractions)，优选0.5至1.5mm。
已经发现与使用其它核心物质例如核心由蔗糖组成相比，如果惰性小球核心由微晶纤维素组成或基本上由其组成，应用到其上第二层的厚度可以降低很大程度。因此，释放控制聚合物的量和全部喷雾体积以及应用包衣分散液或溶液的处理时间都可明显减少，同时可保持活性成分的释放特性。涉及的优点为减少了使用的赋形剂和溶剂物质的量，减少了处理时间，并且该实施方案节约了成本。
表述″基本上组成″应当理解为其除了包含提到的必须组分外，原则上不排除存在其它的组分，后者可以是赋形剂，其中存在的其它成分不会影响制剂的基本性质。
根据本发明的小球制剂a)和b)，提供惰性的核心小球上的第一层或包衣，其包含普拉克索或其可药用盐和任选的一种或多种粘合剂和其它赋形剂。第一层或包衣通常具有的厚度为0.5至25μm，优选1至5μm。
作为活性成分，普拉克索或其可药用盐的量适于患者想要的治疗。普拉克索优选的盐为其二盐酸盐，最优选为一水合物的形式。通常量为大约0.1至大约5mg的普拉克索盐。根据优选的实施方案，考虑到填充入胶囊或压制成片的所有小球要给予想要的剂量强度，在根据本发明的延长释放胶囊或片剂中使用例如0.750mg普拉克索二盐酸盐一水合物，相当于0.524mg无水碱。优选地，将延长释放小球填充如硬胶囊中，并且将小球和其它赋形剂压制成片剂也是可以的。
然而，可使用适于治疗的任意其它量的活性成分，前提是普拉克索或其盐的量，即在一个胶囊中存在的全部小球，能够以每次给药一个或少数几个胶囊来供日剂量，例如，大约1至4个胶囊。优选地，全部日剂量以单胶囊递送。普拉克索盐的量，以相当的普拉克索二盐酸盐一水合物表示，为每胶囊大约0.1至大约10mg，或占组合物重量的大约0.05％至大约5％通常为适宜的。每个胶囊包含的优选量为大约0.2至大约6mg，更优选的量为大约0.3至大约5mg。每个胶囊的特定剂量，例如包括0.375、0.5、0.75、1.0、1.5、3.0和4.5毫克的普拉克索二盐酸盐一水合物。构成治疗有效量的量根据治疗的病症、所述的病症的严重性和治疗的患者而改变。
第一层中存在的粘合剂可以是在药物领域中使用的任意适宜的湿粘合剂。实例为在接触水时可膨胀和胶合的亲水聚合物。聚合物的粘性优选地从1至1,000mpa.s(在20℃，2％水溶液的表观粘度)。这些聚合物的实例为烷基纤维素，例如甲基纤维素；羟烷基纤维素，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；羟烷基烷基纤维素，例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；羧烷基纤维素，例如羧甲基纤维素；羧烷基纤维素的碱金属盐，例如羧甲基纤维素钠；羧烷基烷基纤维素，例如羧甲基乙基纤维素；羧烷基纤维素酯；其它的天然的半合成的或合成的多糖，例如海藻酸，其碱金属盐和铵盐，角叉菜胶，半乳甘露聚糖，黄芪胶，琼脂，阿拉伯胶，瓜尔胶，黄原胶，淀粉，果胶，例如羧甲基支链淀粉钠，壳多糖衍生物例如壳聚糖、果聚糖(polyfructans)、菊糖；聚丙烯酸和其盐；聚甲基丙烯酸和其盐；甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物；聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的组合；聚氧化烯，例如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯和氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物。
优选的粘合剂为多糖，特别为纤维素衍生物，更优选为纤维素醚衍生物。最优选的纤维素醚衍生物为羟丙基纤维素。
不同的粘性等级的羟基丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素为市售获得的。在本发明中用作湿粘合剂的羟丙基甲基纤维素优选具有的粘度等级为3mPa.s至大约1,000mPa.s，特别是从大约3mPa.s至大约20mPa.s，优选地粘性等级为大约4mPa.s至大约18mPa.s(在20℃，2％水溶液中的表观粘度)，例如羟丙甲基纤维素2910(DOW，Antwerp，Belgium)。
优选地，羟丙基纤维素具有的粘度低于1,500mPa.s(在20℃，1％水溶液中的表观粘度)，特别地羟丙基纤维素具有的粘度为大约75至大约150mPa.s(5％水溶液)，优选地从300至600mPa.s(10％水溶液)，例如KlucelEFO(Hercules，Wilmington，USA)。
优选地，本发明的小球制剂a)和b)的第一层中粘合剂的量为0至大约30％重量，优选为大约10至大约20％重量。而且，也可使用粘合剂的组合。
根据本发明优选的实施方案，选择性的a)和b)的延长释放小球制剂的第一层包含羟丙基纤维素、普拉克索或其可药用盐和赋形剂，或由其组成。优选地，羟丙基纤维素的量为1至30，特别优选为从5至25，最优选为从10至20％重量。优选地，赋形剂的量为1至40，特别优选为从2至25，最优选为从5至15％重量。
除了普拉克索或其盐和粘合剂外，本发明的两种制剂a)和b)的第一层或包衣也可任选地包含赋形剂，即可药用的制剂试剂，以改善制备和制剂的包衣性质。这些制剂试剂包括，例如助流剂、抗粘剂、粘合剂、成粒剂、抗结块剂和润滑剂。也可以包括本领域的其它常规赋形剂。
在喷雾过程期间，助流剂和抗粘剂可用于改善制备和防止小球彼此间的粘着和贴附(picking)。适宜的助流剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石、磷酸钙等。在优选的实施方案中，包括的作为助流剂/抗粘剂的滑石的量占第一层的重量最高大约25％，优选大约5％至大约15％。
根据本发明，脂质、蜡和水不溶性聚合物可用作释放修饰剂。
适宜的蜡包括从化学上定义为脂肪酸和脂肪醇或甾醇的酯的化合物，及其衍生物和功能类似物。通常，脂肪酸部分的链长最少大约8个碳原子，更典型地至少大约12个碳原子。在室温下，蜡为塑性固体，但经常具有中等低熔点，如低于大约80-100℃。蜡通常比固体脂肪更脆，油腻性更少。最近，化学上不同于上述定义，但性质类似的化合物也被称为蜡。根据本发明，也可使用这些蜡或功能类似物。可能适宜的蜡和蜡类似物的实例包括白色和黄色蜂蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡、鲸蜡、小烛树蜡(candellila wax)、饱和脂肪酸酯、甘蔗蜡、石蜡、蓖麻蜡和蜡混合物例如非离子的或阴离子的乳化蜡、鲸蜡基酯蜡和羊毛脂。其中，目前优选的蜡为蜂蜡、巴西棕榈蜡、饱和脂肪酸酯和微晶蜡。
适宜的脂质包括亲脂性的化合物或具有类似的性质的天然的或合成源的混合物，如甘油酯及其它天然的脂质，例如磷脂、神经鞘脂类、神经酰胺、甾醇、类固醇、和类胡萝卜素。在室温下，脂质可以是固体或液体，在它们的液态也可以是粘性的。优选地，通常用于本发明的脂质在室温下为固体，即使液体脂质也可以混合物使用，例如固体脂质或蜡的混合物。发现有用的脂质的实例包括饱和的或不饱和脂肪酸的单、二和甘油酯的，例如任选地水合的或部分水合的植物油(例如花生、蓖麻、椰子、棉籽、棕榈、大豆)、食用脂肪、硬脂、山萮酸甘油酯酯、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯；脂肪酸比如硬脂酸、山萮酸、棕榈酸、油酸、十二烷酸、肉豆蔻酸、花生酸、亚麻酸、亚油酸、花生四烯酸和芥酸；脂肪醇，例如与前述脂肪酸相应的脂肪醇，特别是鲸蜡醇、硬脂醇、油醇和棕榈醇；用脱水山梨醇或聚氧乙烯修饰的甘油酯，脂肪酸，或脂肪醇；和磷脂，例如卵磷脂或磷脂酰胆碱。特别适宜的脂质为固体或至少部分水合的甘油三酯，包括食用脂肪、硬脂、水合的花生油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、棕榈油和豆油、山萮酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、硬脂酸、山萮酸和棕榈酸。适宜的水不溶性聚合物可包括如用于根据本发明制剂的下述定义的水不溶性聚合物。
在进一步包含在小球制剂中的任选的制剂试剂中，可提及的试剂为例如聚维酮；淀粉；阿拉伯树胶；明胶；海藻衍生物；例如海藻酸、海藻酸钠和海藻酸钙；纤维素，优选微晶纤维素，具有有用的粘合和造粒性质的纤维素衍生物，例如乙基纤维素，羟丙甲基纤维素。
根据本发明的小球制剂a)，第二层位于第一层上，第二层，功能层，为延长释放包衣或薄膜包衣，包含至少一种水不溶性聚合物和优选地致孔剂，得到的小球具有pH非依赖性的体外释放特性。因此，第二层为具有孔的不可溶性扩散层(lacquer)，导致小球制剂a)具有指数的(一级)释放特性，其事实上为pH非依赖性的体外释放特性。与pH无关的释放特性表明其释放特征事实上在不同的pH介质中是相同的。
根据本发明的水不溶性聚合物被定义为水溶解度为在1,000份溶剂中溶解的低于1份，优选地在10,000份溶剂中溶解的低于1份的聚合物。
根据小球制剂a)的释放控制的第二层，包衣或薄膜，包含一种或多种疏水性的或水不溶性聚合物例如纤维素聚合物，例如甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，纤维素酯例如醋酸纤维素、聚醋酸乙烯酯，丙烯酸和甲基丙烯酸的聚合物和共聚物及其酯，例如甲基丙烯酸铵共聚物，类型B，等。特别优选乙基纤维素
疏水性的或水不溶性组分，优选乙基纤维素，典型地含量为小球总重的大约1％至大约25％，优选大约3％至大约10％，前提是按如上所述制备微晶纤维素小球。在制备糖小球中，较高含量的乙基纤维素是必需的。
第二层可以包含一种或多种致孔剂，例如水溶性较高的聚合物，如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素，和水溶性更高聚合物，如聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇，或其它的水溶性赋形剂，例如乳糖和甘露醇。特别优选的致孔剂为聚乙二醇(例如聚乙二醇6000)。致孔剂的量适宜地为层、包衣或薄膜的最高40重量百分比，优选最高25％重量。致孔剂如聚乙二醇也可充当增塑剂，即这些赋形剂作为增塑剂和/或致孔剂的功能不能清除的区分。
第二层可任选地包含如上述的另外的可药用赋形剂，优选使用的为增塑剂、染料和抗粘剂。特别优选的增塑剂为聚乙二醇(例如聚乙二醇6000)、三醋汀和柠檬酸三乙酯。增塑剂的量适宜地为占该层、包衣或薄膜的最高25重量百分比。也可使用抗粘剂例如滑石和硬脂酸镁。
根据制剂a)的缓释小球是pH非依赖性的。因此，可避免与食物相关的剂量倾泻(dumping)的不利因素。在患者进餐过程中，饭食有关剂量倾泻的问题可归于大量因素，例如机械力，其为胃对其内容物和摄取制剂施加的力，以及胃肠道不同的pH部位。因为在胃肠道中遇到的pH值不仅随着胃肠道的区域而改变，而且随着摄入的食物而改变，因此，优选地，延长释放制剂也必须提供缓释特性，特别是必须避免剂量倾泻，无论患者处于禁食还是处于饮食条件下。
因此，根据本发明的口服延长释放制剂a)可在其穿过胃肠道的过程中保持药代动力学释放特性，以致避免了药物血浆浓度中不想要的起伏或完全的剂量倾泻，特别是避免了不同胃肠道部位的剂量倾泻。
另一小球制剂b)具有如与制剂a)定义的惰性小球核心和第一层组合物相同的结构，但是二者具有不同的第二层或功能性薄膜包衣组合物。因此，制剂b)的第二层包含pH依赖性的肠溶衣聚合物和pH非依赖性的水溶胀性聚合物的混合物或基本上由其组成，得到的小球在达pH6.8的酸性pH值下，具有接近于零级的体外释放特性，高于pH6.8会加速释放，高于pH7.3会更快加速释放。
优选地，pH依赖性的肠溶衣聚合物为阴离子聚合物，更优选地为在高于5.5的pH值下，优选地在高于7.0的pH值下可溶的阴离子羧基丙烯酸聚合物。阴离子聚合物指在pH依赖性的分解后包含阴离子基团的聚合物。对本发明的目的而言，这些聚合物应当在高于pH5.5下为可溶性的，优选在高于pH7.0下。优选地，阴离子羧基丙烯酸聚合物选自部分甲基酯化的甲基丙烯酸聚合物。适宜的部分甲基酯化的甲基丙烯酸聚合物以名称Eudragit L和Eudragit S出售，优选使用的为Eudragit S 100和L100。
优选地，水不溶性、pH非依赖性的溶胀性聚合物选自季铵取代的丙烯酸类聚合物。这些聚合物通常以名称Eudragit RS和Eudragit RL出售，其分别具有大约5至大约10重量百分比的铵取代。优选地使用Eudragit RS 100。
特别优选地，所述层和薄膜包衣包含肠溶衣聚合物例如阴离子羧基丙烯酸聚合物，其量为该层或包衣的10至85重量百分比，和选自季铵取代的丙烯酸类聚合物的pH非依赖性的溶胀性聚合物，其量为该层或包衣的15至75重量百分比。根据在制备中使用的聚合物的量和比率，释放特征可以根据释放速率和pH依赖性的程度来调节，所述释放速率即，例如溶解的药物达到50％水平的时间。通常，在pH高于6.8下，相对于季铵取代的丙烯酸类聚合物，需要过量的阴离子羧基丙烯酸聚合物例如Eudragit S 100。
第二层、包衣或薄膜通常具有的厚度为5至80μm，优选20至60μm。
根据本发明的制剂b)的第二功能层具有如下优点：穿过小肠的时间比较恒定，所述时间为约2至5小时。根据本发明，在幽门，pH从酸至约中性的改变成为改变所述层物理条件的触发机理，最终引起了活性物质的加速释放。  因此，所述制剂在小肠和肠系统的底部，优选在大肠，即结肠释放主要部分的药物成分。根据制剂b)的层或包衣，普拉克索或其可药用盐的释放可以在肠的底部即在较高的生理学pH条件下加速，从而减少了生物利用度的损失和在较短的胃肠经过时间情况下用pH非依赖性的释放系统观察到的增加易变性。
根据本发明优选的实施方案，致孔组分可存在于制剂b)的第二层或薄膜包衣中。所述致孔组分可选自水溶性聚合物例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和纤维素衍生物例如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，优选羟丙基纤维素。在第二层中，所述致孔组分的含量典型地为聚合物混合物重量的大约1％至大约25％，优选大约2％至大约10％。
特别优选的致孔组分为具有大约150至大约700mPa.s，优选200至600mPa.s的粘度的羟丙基纤维素，例如选自Klucel系列例如Klucel EF或LF(Hercules，Wilmington，USA)。
聚合物致孔组分形成扩散孔，导致水合加速和层或薄膜包衣的再缓冲特性随着从酸至碱性介质的改变而变化，在pH＞7.3下，引起用于活性成分普拉克索或其盐的层或包衣的渗透性加速。
因此，致孔组分的存在提供了加快释放特性和更快速起效的另外的优点，即明显提高了第二层的效果。
根据优选的实施方案，延长释放小球制剂包含下述组合物：
惰性小球核心
蔗糖或微晶纤维素    90至100％重量
赋形剂              0至10％重量
第一层：
普拉克索或其盐      50至100％重量
粘合剂              0至30％重量
赋形剂              0至50％重量
第二层：
水不溶性聚合物      50至99％重量
赋形剂              1至50％重量
或
pH依赖性的肠溶衣聚合物        10至85％重量
和
pH非依赖性的水溶胀性聚合物    15至75％重量
的混合物
赋形剂                        1至50％重量
第一层和第二层或包衣应当以均匀的厚度应用，以尽可能地提供普拉克索或其盐释放速率的最佳控制。
如果小球是由挤出形成的，则下述组合物为最适宜的：
湿法挤出：
根据可重复性填充和可接受的胶囊大小，将微晶纤维素、粉末纤维素或淀粉与普拉克索以必需递送药物量的比率混合，制成适宜量的小球。挤出是通过加入单独的水或加入包含粘合剂例如聚维酮或甲基纤维素、羟丙基纤维素的水来完成的。为了获得想要的释放速率，可以加入其它的赋形剂例如乳糖、微晶纤维素、淀粉等。
熔融挤出：
熔融挤出是通过具有熔点在40至120℃的亲水性或亲脂性化合物来完成的。适宜的实例为聚乙二醇2000-10000、泊洛沙姆188、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、硬脂醇、鲸蜡醇及其混合物。为了获得想要的释放速率，可以加入其它的赋形剂例如乳糖、微晶纤维素、淀粉等。
然后，通过如所描述的用于小球的阻滞层(retarding lacquer)来包衣小球，所述小球由惰性引物和喷雾在其上的药物层组成。
即使没有阻滞层，也能获得具有适宜延长释放的挤出小球的某些赋形剂也是适宜的。对于亲脂性的小球，这些赋形剂为例如巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油及其混合物，或卡波普、阴离子羧基丙烯酸聚合物例如部分甲基酯化的甲基丙烯酸聚合物。适宜的部分甲基酯化的甲基丙烯酸聚合物为以名称Eudragit L和Eudragit S出售，优选使用Eudragit S100和L100。
延长释放小球的直径可以为0.2至3mm，优选0.5至1.5mm，最优选0.7至1.0mm。根据本发明，优选地将小球填充入硬胶囊中。延长释放胶囊可以是任意大小与形状和颜色的，例如对于0.75mg剂量强度而言，优选可使用3号胶囊。胶囊壳通常是由羟丙基甲基纤维素(称为HPMC或植物胶囊)或明胶制备的。根据本发明的胶囊通常填充小球，例如超过150粒延长释放小球。每个小球由惰性(引物)核心小球、活性成分层和延长或减慢释放薄膜包衣组成。优选地，在一个胶囊中，包含在小球中的普拉克索或其可药用盐的量足够每日给药一次就可提供日剂量。
另外，延长释放小球可以与填充剂和粘合剂、和崩解剂、和其它赋形剂混合，并且可压制成片，所述粘合剂例如微晶纤维素、角叉菜胶和海藻酸盐，所述崩解剂例如淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)，所述其它赋形剂如助流剂和润滑剂。
本发明进一步涉及根据本发明的延长释放小球制剂或胶囊在制备用于治疗帕金森病和有关并发症或疾病的药物组合物中的用途。
根据本发明，也提供制备延长释放小球制剂的方法，包括以下步骤：
(1)提供惰性引物小球核心；
(2)将包含普拉克索或其可药用盐、任选地粘合剂和其他赋形剂的第一包衣组合物的溶液或分散液应用到惰性引物小球核心上，优选地通过将所述包衣组合物的溶液/分散液喷雾到惰性的引物小球核心上，其中活性成分普拉克索或其可药用盐以未研磨或研磨的物质形式使用，将其与任选的粘合剂和赋形剂一起溶解/分散在溶剂中，然后喷雾到惰性引物小球核心上，随后干燥得到的活性成分小球；
(3)将作为功能性包衣组合物的第二包衣组合物溶液或分散液应用到步骤(2)中得到的活性成分小球上，优选地通过将该包衣溶液/分散液喷雾至活性成分小球上来进行，其中包衣组合物包含a)至少一种水不溶性聚合物，或b)pH依赖性的肠溶衣聚合物和pH非依赖性的水溶胀性聚合物的混合物、和任选的赋形剂，和溶剂，随后干燥得到的延长释放小球(ER小球＝延长释放小球)。
在工艺步骤(2)和/或工艺步骤(3)之后，任选地进行手工筛选以除去聚集体。
根据本发明的方法使用的溶剂为具有足够挥发性的溶剂，其在应用条件下可蒸发，将溶质层留在制备的核心或壳体或小球的表面上。优选可使用的有机溶剂例如醇、烃和酯及其衍生物，例如氯化烃类。特别优选的为醇例如乙醇或乙醇/水混合物。应用包衣的方法可在通常用于包衣固体药物制剂的制药工业中使用的装置中进行，优选在流化床装置中进行。该方法通常在25至35℃的产品温度下进行，然而，温度和压力条件可以在宽范围内改变。在流化床喷雾法中，进口空气的温度适宜地为大约20至60℃。
可将得到的延长释放小球填装入适宜的胶囊中，并且可将本发明的胶囊包装在容器中，附有包装说明书，说明书提供相关的信息，例如剂量和用法信息、禁忌症、预防措施、药物相互作用和副作用。例如，将胶囊填充入高密度聚乙烯(HDPE)瓶子中。用螺旋盖紧紧地封住瓶子，适宜地贴上标签。按照cGMP规则进行所有的包装和标签行为。
附图简介
图1为图解根据本发明制备方法的优选实施方案的工艺步骤(1)的流程图，其中将第一层应用于惰性引物核心小球上；
图2为图解根据本发明制备方法的优选实施方案的工艺步骤(2)的流程图，其中将第二层应用于小球的第一层上；
图3为图解根据本发明制备方法的优选实施方案的工艺步骤(3)的流程图，其中将小球填充入胶囊中；
图4为图解根据本发明小球制剂于三种不同的pH介质中的溶出特性的图，其中第二层为由乙基纤维素组成的扩散层(diffusion lacquer)(制剂a))。
图5为图解根据本发明小球制剂的于4种不同的pH介质中溶出特性的图，其中第二层为由Eudragit S 100和Eudragit RS 100(制剂b))组成的混合物；和
图6为图解根据本发明小球制剂于3种不同pH介质中的溶出特性的图，其中第二层为如在图5中定义的，但是还存在致孔组分(制剂b)+致孔组分)。
就图1和2而言，参照流程图来阐述制备方法的优选实施方案，其中实施例1至5的小球制剂D、E、F、G、H的制备是作为示范性说明的。这些图显示了活性成分小球(第一层；图1)和缓慢或延长释放小球(第二或功能层；图2)的制备方法和在制备方法中进行控制的详细工艺步骤。图3显示用得到的小球填充胶囊。
描述的制备方法应用于所有类型的普拉克索延长释放小球和胶囊，例如实施例1至5的制剂D、E、F、G、H，然而，在某些工艺步骤中在定性组成和定量组成上存在差异。
工艺步骤(1)-惰性引物小球核心：
在本实施方案中，使用微晶纤维素颗粒(Cellets 700)，其代表随后包衣步骤的起始材料。
工艺步骤(2)-活性成分小球(第一包衣)：
对于所有类型的制剂而言，具有1％药物负荷(10mg/g)的相同的活性成分小球都可作为功能性薄膜包衣的起始材料。然而，在活性成分小球中的其它药物负荷也是适宜的。
根据图1中存在的流程图，在底部喷雾流化床设备中，通过将普拉克索二盐酸盐一水合物(活性成分)，未研磨的性质，和羟丙基纤维素(粘合剂)和滑石(赋形剂)的水溶液喷雾层压在微晶纤维素小球(核心，cellets700)表面上制备活性成分小球。通常需要光保护喷雾混悬液。在喷雾完成后，在塔盘干燥机(tray dryer)中于35℃干燥小球1小时。干燥后，对小球人工过筛1.12mm目筛，以除去聚集体。
使用的工艺控制为：
-活性成分分析和
-干燥减量。
工艺步骤(3)-功能薄膜包衣(第二包衣)：
根据制剂(D-H)的类型，在底部喷雾流化床设备中，将由甲基丙烯酸共聚物(类型B USP/NF)和甲基丙烯酸铵共聚物(类型B USP/NF)，或乙基纤维素，和选自滑石、三醋汀或柠檬酸三乙酯和羟丙基纤维素或聚乙二醇6000的赋形剂组成的包衣混悬液喷雾在活性成分小球上。根据描述的实施方案，使用的溶剂为乙醇96％或乙醇96％和水的混合物。在完成喷雾后，在塔盘干燥机中，于40℃干燥延长或减慢释放小球12至48小时。干燥后，对小球人工过筛1.12mm目筛，以除去聚集体。
使用的工艺控制为：
-活性成分分析和
-干燥减量。
工艺步骤(4)-胶囊填充(在0.75毫克剂量强度的实例中)：
使用间歇式移动胶囊灌装机将适宜量的干燥的和筛选的小球填充入3号植物胶囊(HPMC胶囊)或明胶胶囊中，得到想要的剂量强度。由得到的试验结果计算各批缓慢或延长释放小球的适宜量。
使用的工艺控制为：
-空胶囊的平均质量，
-填充胶囊的质量和
-密封胶囊的长度。
就图4而言，其代表图解根据本发明的小球制剂释放特性图。所述小球包含惰性小球核心、包含普拉克索盐酸盐一水合物和粘合剂的第一层和第二层，第二层代表包括乙基纤维素的扩散层(lacquer)。小球的详细组合物在实施例4中给出。该小球符合如上述定义的根据本发明的制剂a)的要求。显示在3种不同的pH介质中小球制剂的释放特性，所述介质即模拟胃液，n＝3，0.05M磷酸盐缓冲液，pH＝6.8，n＝3，和醋酸盐缓冲液，pH＝4.5，n＝3(n代表单元测试的数量)。以释放的活性成分的百分数对时间(小时)作图。
图4清楚地表明所述的小球制剂具有pH值非依赖性的释放特性。
图5代表图解根据本发明的小球制剂释放特性图。在实施例2中给出了小球的详细组合物。该小球制剂具有根据制剂b)的第二层，其包括pH依赖性的肠溶衣聚合物和pH非依赖性的水溶胀性聚合物(Eudragit S100/EudragitRS 100)。显示在4种不同的pH介质中小球制剂的释放特性，所述介质即醋酸盐缓冲液，pH＝4.5，n＝3，0.05M磷酸盐缓冲液，pH＝7.5，n＝2，0.05M磷酸盐缓冲液，pH＝6.8，n＝3，和模拟胃液，pH＝1.3，n＝3。以释放的活性成分的百分数对时间(小时)作图。
图5清楚地显示出小球制剂具有pH值依赖性的释放特性，即，在达pH6.8的酸性pH值下，得到的小球显示出接近于零级的体外释放特性，在pH7.5会加速释放。
图6代表图解根据本发明的小球制剂释放特性图。在实施例5中给出了小球的详细组合物。该小球制剂具有根据制剂b)的第二层，其包括pH依赖性的肠溶衣聚合物和pH非依赖性的水溶胀性聚合物(Eudragit S100/EudragitRS 100)，还包含致孔组分(Klucel EF)和增塑剂(柠檬酸三乙酯)。显示在3种不同的pH介质中小球制剂的释放特性，所述介质即0.05M磷酸盐缓冲液，pH＝6.8，n＝3，0.05M磷酸盐缓冲液，pH＝6.3，n＝3，和0.05M磷酸盐缓冲液，pH＝7.3，n＝3。
图6清楚地显示出小球制剂具有的释放特性为依赖pH值的。如图5中所示，与没有致孔组分的小球制剂相比，致孔组分的存在和不同的增塑剂的使用明显增加和加速了效果。
本发明的益处为多方面的：
根据本发明，得到的包含普拉克索或其可药用盐的两种类型的延长释放小球显示出不同的体外释放特性。这两种类型具有相同的结构，即依次为惰性引物小球核心和位于核心上的第一层或包衣和第二层或功能性薄膜包衣。核心和第一层或包衣是相同的，第二层或包衣使得根据需要来调节释放特性。
根据本发明的制剂a)，第二层中存在至少一种水不溶性聚合物，得到的小球具有pH非依赖性的体外释放特性。
根据本发明的制剂b)，第二层包含pH依赖性的肠溶衣聚合物和pH非依赖性的水溶胀性聚合物的混合物，得到的小球在达pH6.8的酸性pH值下，具有接近于零级的体外释放特性，高于pH6.8会加速释放，高于pH7.3会更快加速释放。在后者的情况下(制剂b))，另外存在的致孔组分具有明显的效果，与没有致孔组分的相同制剂相比，释放特性提高和加速了。
因此，根据制剂b)的层或包衣，普拉克索或其可药用盐的释放度可变成更不依赖于胃肠道运行和剂型在肠道的停留时间。
因此，有可能根据患者的需要、观察到的症状和临床现象定制(tailor-made)释放特性，进行期望的释放，减少个体中或个体内生物利用度变化。
与使用其它核心物质例如核心包括蔗糖相比，如果惰性小球核心由微晶纤维素组成或基本上由其组成，应用到其上第二层的厚度和控释赋形剂的量可以降低很大程度。
普拉克索的主要适应症帕金森氏症为随着老龄化而变得更加普遍的痛苦，且通常伴有记忆力衰退。因此，根据本发明，提供延长释放或缓释普拉克索或其盐的小球通过减少推荐的每日摄入量而使得患者的给药方案简单化，并提高了患者的顺应性，特别适合用于年长的患者。本发明的延长释放小球制剂给药一次就可提供日剂量。构成治疗有效量的量根据治疗的病症、所述的病症的严重性和治疗的患者而改变。
进一步提供应用于所有类型的普拉克索延长释放小球和胶囊的制备方法。
现在，通过下述多种其它实施方案的实施例来阐述本发明描述的内容，根据本说明，其对本领域人员是显而易见的。然而，应明确地指出实施例和说明仅仅作为阐述，不应当被认为是限制本发明。
实施例
在下述实施例中，使用3号胶囊帽和胶囊体为白色不透明的羟丙基甲基纤维素胶囊，用延长释放小球填充。完整的胶囊用于口服给药，使用前不能打开。在实施例中的普拉克索小球包含0.75mg的普拉克索二盐酸盐一水合物，相当于0.524mg的普拉克索游离、无水碱。
实施例1
表1显示了根据本发明的普拉克索延长释放小球(制剂D)的定性和定量组合物的一个实施方案。
表1：普拉克索延长释放(ER)胶囊(制剂D)的定性和定量组合物
  成分   mg/0.75mg胶囊   mg/0.75mg胶囊 功能  参照标准
  ER小球，组成：   88.458
  普拉克索二盐酸盐一水合物 0.750 活性成分  公司标准(company tandard)
  微晶纤维素小球(cellets 700) 73.980 非pareille载体小球 Ph.Eur/NF
  成分   mg/0.75mg胶囊   mg/0.75mg胶囊 功能  参照标准
  羟丙基纤维素(Klucel EF) 0.150 湿粘合剂 Ph.Eur./NF
  滑石   0.495 助流剂  Ph.Eur./USP
  甲基丙烯酸共聚物，类型B(Eudragit S 100) 7.500 功能性包衣 Ph.Eur./NF
  甲基丙烯酸铵共聚物，类型B(Eudragit RS 100) 3.750 功能性包衣 Ph.Eur./NF
  三醋汀   1.833 增塑剂  Ph.Eur./USP
  乙醇(96％)   173.333<sup>*</sup> 溶剂  Ph.Eur.
  纯化水   30.000<sup>*</sup> 溶剂  Ph.Eur./USP
HPMC胶囊，3号 46.000 壳  公司标准
  总量   134.458   88.458
*在制备期间除去，不会在最终产品中出现
实施例2
表2显示了根据本发明的普拉克索延长释放小球(制剂E)的定性和定量组合物的一个实施方案。
表2：普拉克索延长释放(ER)胶囊(制剂E)的定性和定量组合物
  成分   mg/0.75mg胶囊   mg/0.75mg胶囊   功能   参照标准
  ER小球，组成：   91.600
  普拉克索二盐酸盐一水合物 0.750 活性成分 公司标准
  微晶纤维素小球(cellets 700) 73.980   非pareille载体小球 Ph.Eur/NF
  成分   mg/0.75mg胶囊   mg/0.75mg胶囊   功能   参照标准
  羟丙基纤维素(Klucel EF) 0.150 湿粘合剂 Ph.Eur./NF
  滑石   0.578   助流剂   Ph.Eur./USP
  甲基丙烯酸共聚物，类型B(Eudragit S 100) 9.250 功能性包衣 Ph.Eur./NF
  甲基丙烯酸铵共聚物，类型B(Eudragit RS 100) 4.625 功能性包衣 Ph.Eur./NF
  三醋汀   2.267   增塑剂   Ph.Eur./USP
  乙醇(96％)   214.167<sup>*</sup>   溶剂   Ph.Eur.
  纯化水   30.000<sup>*</sup>   溶剂   Ph.Eur./USP
HPMC胶囊，3号 46.000   壳   公司标准
  总量   137.600   91.600
*在制备期间除去，不会在最终产品中出现
实施例3
表3显示了根据本发明的普拉克索延长释放小球(制剂F)的定性和定量组合物的一个实施方案。
表3：普拉克索延长释放(ER)胶囊(制剂F)的定性和定量组合物
  成分   mg/0.75mg胶囊   mg/0.75mg胶囊   功能   参照标准
  ER小球，组成：   80.063
  普拉克索二盐酸盐一水合物 0.750 活性成分 公司标准
  微晶纤维素小球(cellets 700) 73.980   非pareille载体小球 Ph.Eur/NF
  成分   mg/0.75mg胶囊   mg/0.75mg胶囊   功能   参照标准
  羟丙基纤维素(Klucel EF) 0.150 湿粘合剂 Ph.Eur./NF
滑石 0.495 助流剂 Ph.Eur./USP
  乙基纤维素(N14)   3.750   功能性包衣   Ph.Eur./NF
  聚乙二醇6000   0.938   增塑剂   Ph.Eur./USP
  乙醇(96％)   49.167<sup>*</sup>   溶剂   Ph.Eur.
  纯化水   32.583<sup>*</sup>   溶剂   Ph.Eur./USP
HPMC胶囊，3号 46.000   壳   公司标准
  总量   126.063   80.063
*在制备期间除去，不会在最终产品中出现
实施例4
表4显示了根据本发明的普拉克索延长释放小球(制剂G)的定性和定量组合物的一个实施方案。
表4：普拉克索延长释放(ER)胶囊(制剂G)的定性和定量组合物
  成分   mg/0.75mg胶囊   mg/0.75mg胶囊   功能   参照标准
  ER小球，组成：   82.088
  普拉克索二盐酸盐一水合物 0.750 活性成分 公司标准
  微晶纤维素小球(cellets 700) 73.980   非pareille载体小球 Ph.Eur/NF
  羟丙基纤维素(Klucel EF) 0.150 湿粘合剂 Ph.Eur./NF
  滑石   0.645   助流剂   Ph.Eur./USP
  成分   mg/0.75mg胶囊   mg/0.75mg胶囊   功能   参照标准
  乙基纤维素(N14)   5.250   功能性包衣   Ph.Eur./NF
  聚乙二醇6000   1.313   增塑剂   Ph.Eur./USP
  乙醇(96％)   68.333<sup>*</sup>   溶剂   Ph.Eur.
  纯化水   33.667<sup>*</sup>   溶剂   Ph.Eur./USP
HPMC胶囊，3号 46.000   壳   公司标准
  总量   128.088   82.088
*在制备期间除去，不会在最终产品中出现
实施例5
表5显示了根据本发明的普拉克索延长释放小球(制剂H)的定性和定量组合物的一个实施方案。
表5：普拉克索延长释放(ER)胶囊(制剂H)的定性和定量组合物
  成分   mg/0.75mg胶囊   mg/0.75mg胶囊   功能   参照标准
  ER小球，组成：   93.668
  普拉克索二盐酸盐一水合物 0.750 活性成分 公司标准
  微晶纤维素小球(cellets 700) 73.980   非pareille载体小球 Ph.Eur/NF
  羟丙基纤维素(Klucel EF) 0.630   湿粘合剂/制孔剂 Ph.Eur./NF
  滑石   1.995   助流剂   Ph.Eur./USP
  甲基丙烯酸共聚物，类型B(Eudragit S 100) 9.000 功能性包衣 Ph.Eur./NF
  成分   mg/0.75mg胶囊   mg/0.75mg胶囊   功能   参照标准
  甲基丙烯酸铵共聚物，类型B(Eudragit RS 100) 4.500 功能性包衣 Ph.Eur./NF
  三醋汀   2.813   增塑剂   Ph.Eur./NF
  乙醇(96％)   250.200<sup>*</sup>   溶剂   Ph.Eur.
  纯化水   30.000<sup>*</sup>   溶剂   Ph.Eur./USP
HPMC胶囊，3号 46.000   壳   公司标准
  总量   139.668   93.668
*在制备期间除去，不会在最终产品中出现
实施例6
在表6中显示了实施例1和2(制剂D和E)的两种普拉克索缓释小球制剂的批量组成。活性成分层的批量为1kg，活性小球的功能性缓释薄膜包衣的批量为530.748g(制剂D)和549.600g(制剂E)，相当于每批6000个胶囊的理论批量。
表6：每批普拉克索ER胶囊组合物，制剂D和制剂E
  成分   克/每批(制剂D) 克/每批(制剂E)
  活性成分层混悬液：
  普拉克索二盐酸盐一水合物   10.000 10.000
  羟丙基纤维素   2.000 2.000
  滑石   1.600 1.600
  纯化水   400.000<sup>*</sup> 400.000<sup>*</sup>
  13.600<sup>＊＊</sup> 13.600<sup>＊＊</sup>
  活性成分层：
  活性成分层混悬液   13.600<sup>**</sup>   13.600<sup>**</sup>
  微晶纤维素小球   986.400   986.400
  活性成分层：
  活性小球   1000.000   1000.000
  ER包衣的混悬液
  甲基丙烯酸共聚物，类型B   45.000   55.500
  甲基丙烯酸铵共聚物，类型B   22.500   27.750
  三醋汀   10.998   13.602
  滑石   2.250   2.748
  乙醇(96％)   1039.998<sup>*</sup>   1285.002<sup>*</sup>
  80.748<sup>＊＊</sup>   99.600<sup>＊＊</sup>
  功能性薄膜包衣：
  活性小球   450.000   450.000
  ER包衣混悬液   80.748<sup>**</sup>   99.600<sup>**</sup>
  延长释放小球   530.748   549.600
续表6：
  装胶囊：
  延长释放小球   530.748   549.600
  胶囊壳   276.000   276.000
  总重   806.748   825.600
  胶囊数(实际取决于小球试验和产率)   6000   6000
*在制备期间除去，不会在最终产品中出现
**干燥物质(dry matter)
实施例7
在表7中显示了实施例3和4(制剂F和G)的两种普拉克索延长释放小球制剂的批量组成。活性成分层的批量为1kg，活性小球的功能性缓释薄膜包衣的批量为480.378g(制剂F)和492.528g(制剂G)，相当于每批6000个胶囊的理论批量。
表7：每批普拉克索ER胶囊组合物，制剂F和制剂G
  成分   克/每批(制剂F)   克/每批(制剂G)
  活性成分层混悬液：
  普拉克索二盐酸盐一水合物   10.000   10.000
  羟丙基纤维素   2.000   2.000
  滑石   1.600   1.600
  纯化水   400.000<sup>*</sup>   400.000<sup>*</sup>
  13.600<sup>＊＊</sup>   13.600<sup>＊＊</sup>
续表7：
  活性成分层：
  活性成分层混悬液   13.600<sup>**</sup>   13.600<sup>**</sup>
  微晶纤维素小球   986.400   986.400
  活性小球   1000.000   1000.000
  ER包衣混悬液
  乙基纤维素(N14)   22.500   31.500
  聚乙二醇6000   5.628   7.878
  滑石   2.250   3.150
  纯化水   15.498<sup>*</sup>   22.002<sup>*</sup>
  乙醇(96％)   295.002<sup>*</sup>   409.998<sup>*</sup>
  ER包衣混悬液
  30.378<sup>＊＊</sup>   42.528<sup>＊＊</sup>
  功能性薄膜包衣：
  活性小球   450.000   450.000
  ER包衣的混悬液   30.378<sup>**</sup>   42.528<sup>**</sup>
  缓释小球   480.378   492.528
  装胶囊：
  缓释小球   480.378   492.528
  胶囊壳   276.000   276.000
  总重   756.378   768.528
  胶囊数(实际取决于小球试验和产率) 6000 6000
*在制备期间除去，不会在最终产品中出现
**干燥物质
实施例8
在表8中显示了实施例5(制剂H)的普拉克索缓释小球制剂的批量组成。活性成分层的批量为1kg，活性小球的功能性缓释薄膜包衣的批量为562.008g，相当于每批6000个胶囊的理论批量。
表8：每批的普拉克索ER胶囊组合物，制剂H
  成分   H/每批(制剂H)
  活性成分层混悬液：
  普拉克索二盐酸盐一水合物   10.000
  羟丙基纤维素   2.000
  成分   H/每批(制剂H)
  滑石   1.600
  纯化水   400.000<sup>*</sup>
  13.600<sup>＊＊</sup>
  活性成分层：
  活性成分层混悬液   13.600<sup>**</sup>
  微晶纤维素小球   986.400
  活性小球   1000.000
  ER包衣混悬液
  甲基丙烯酸共聚物，类型B   54.000
  甲基丙烯酸铵共聚物，类型B   27.000
  羟丙基纤维素   2.880
  柠檬酸三乙酯   16.878
  滑石   11.250
  乙醇(96％)   1501.200<sup>*</sup>
  112.008<sup>＊＊</sup>
续表8
  功能性薄膜包衣：
  活性小球   450.000
  ER包衣混悬液   112.008<sup>**</sup>
  功能性薄膜包衣：
  延长释放小球   562.008
  装胶囊：
  缓释小球   562.008
  胶囊壳   276.000
  总重   838.008
  胶囊数(实际取决于小球试验和产率)   6000
*在制备期间除去，不会在最终产品中出现
**干燥物质
实施例9
通过湿法挤出制备的小球
为了获得充分含量均匀性，将9g微晶纤维素与1g的普拉克索混合。然后，将混合物与90g微晶纤维素混合。用足量的水(或粘合剂溶液)，模具直径为0.7mm的双螺杆挤出机(twin screw extruder)中挤出混合物。在滚圆机(spheronizer)中以400rpm转动得到的挤出物。干燥后，小球过筛，将0.8-1.1mm的级分用于阻滞作用，如在上述实施例中描述的。表9提供了湿法挤出的一些其它实施例。
表9：湿法挤出的其它实施例：
  实施例编号  普拉克索[g]  微晶纤维素[g]   粘合剂[g]
  9  1  69   0
  9a  ，5  99,5   0
  99b  2  98   0
  99c  1  98   1(聚维酮K25)
  99d  1  98   1(羟丙基纤维素
  99e  ，5  98,5   1(甲基纤维素
实施例10
采用亲水性赋形剂通过熔融挤出制备的小球
为了获得充分含量均匀性，将9g聚乙二醇6000(PEG)与1g的普拉克索混合。然后，将该混合物与50gPEG 6000和40g泊洛沙姆188混合。在54℃，在模具直径为0.7mm的双螺杆挤出机中，使用切面(face cut)造粒机挤出混合物，得到大约1mm的碎片。在41℃，在滚圆机中转动这些碎片。干燥后，小球过筛，将0.8-1.1mm的级分用于阻滞作用，如在上述实施例中描述的。
表10提供了熔融挤出的一些其它实施例。
表10：熔融挤出的实施例：
  实施例编号   普拉克索[g]  PEG 6000[g]   泊洛沙姆188[g]
  10   1  59   40
  10a   0.5  59.5   40
  10b   2  58   40
  10c   0.5  69   30
实施例11
采用疏水性的赋形剂通过熔融挤出制备的小球
为了获得充分含量均匀性，将9g硬脂醇与1g的普拉克索混合。然后，将混合物与90g硬脂醇混合。在51℃，在模具直径为0.7mm的双螺杆挤出机中，使用切面造粒机挤出混合物，得到大约1mm的碎片。在41℃，在滚圆机中以400rpm转动这些碎片。干燥后，小球过筛，将0.8-1.1mm的级分用于阻滞作用，如在上述实施例中描述的。表11提供了熔融挤出的一些其他实施例。
表11：熔融挤出的其它实施例：
  实施例编号   普拉克索[g]   硬脂醇[g]  鲸蜡醇[g]
  11   1   99  0
  10a   0.5   59.5  40
  10b   2   58  40
  10c   0.5   49  50
实施例12
通过湿法挤出制备的延长释放小球
为了获得充分含量均匀性，将9g微晶纤维素与1g的普拉克索混合。然后，将该混合物与60g微晶纤维素和30g卡波姆971p混合。用含有足量的水(或粘合剂溶液)，模具直径为0.7mm的双螺杆挤出机中挤出混合物。在滚圆机(spheronizer)中以400rpm转动得到的挤出物。干燥后，小球过筛，将0.8-1.1mm的级分填充入胶囊中。表12提供了湿法挤出的一些其他实施例。
表12：湿法挤出制备的延长释放小球的其它实施例：
  实施例编号  普拉克索[g]   微晶纤维素[g]  延长释放赋形剂[g]
  12  1   69  30卡波姆971P
  12a  ，5   69,5  30卡波姆971P
  12b  2   68  30卡波姆971P
  12c  1   69  30Eudragit S
  12d  1   58  40Eudragit S
  12e  1   44  30Eudragit S25卡波姆971P
实施例13
通过熔融挤出制备的延长释放小球
为了获得充分含量均匀性，将9g氢化蓖麻油与1g的普拉克索混合。然后，将该混合物与60g氢化蓖麻油和30g巴西棕榈蜡混合。用含有足量的水分(或粘合剂溶液)，模具直径为0.7mm的双螺杆挤出机中挤出混合物。在滚圆机(spheronizer)中以400rpm转动得到的挤出物。干燥后，小球过筛，将0.8-1.1mm的级分填充入胶囊中。表13提供了熔融挤出的一些其他实施例。
表13：熔融挤出制备的延长释放小球的其它实施例：
  实施例编号  普拉克索[g]  氢化蓖麻油[g]  巴西棕榈蜡[g]
  13  1  69  30
  13a  ，5  69,5  30
  13b  2  68  30
13c 1 59 40
  13d  1  78  21
  12e  1  83  16
实施例14
通过热熔制粒法/融化制粒制备的延长释放小球
在该方法中，通过添加低熔点亲脂性的粘合剂和更多的水溶性聚合物可促进活性成分与赋形剂的聚集，所述粘合剂例如蜡、脂肪、脂肪酸、脂肪酸醇，所述水溶性聚合物例如泊洛沙姆或聚乙二醇。通常将粘合剂呈粉末状加入到其它的组分中。在混合阶段通过摩擦或者用加热夹套产生的热量来使粘合剂液化。适宜的赋形剂为，例如乳糖、微晶纤维素和磷酸氢钙。在物质融化和制粒后，冷却得到的物质，过筛并与其它赋形剂制成片剂，或滚圆成小球，其可以另外包衣和填充入胶囊。
  实施例编号   普拉克索[％]   乳糖   硬脂醇[％]   巴西棕榈蜡[％]
  14   0.9   74.1   15   10
  14a   1.4   58.6   15   25
  14b   0.9   79.1   15   5

Claims (23)

1.延长释放小球制剂，包含
-惰性小球核心；
-作为活性成分层的第一层，包含普拉克索或其可药用盐和任选地一种或多种湿粘合剂和其它赋形剂，
其中所述湿粘合剂选自烷基纤维素，羟烷基纤维素，羟烷基烷基纤维素，羧烷基纤维素，羧烷基纤维素的碱金属盐，羧烷基烷基纤维素，羧烷基纤维素酯；其它的天然的半合成的或合成的多糖，聚丙烯酸和其盐；聚甲基丙烯酸和其盐；甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物；聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的组合；聚氧化烯；和
-位于第一层上的第二层，第二层为延长释放包衣，包含：
10％～85％重量的pH依赖性的肠溶衣聚合物和15％～75％重量的pH非依赖性的水溶胀性聚合物的混合物，得到的小球在至多pH 6.8的酸性pH值下，具有接近于零级的体外释放特性，高于pH 6.8会加速释放，高于pH 7.3会更快加速释放，
其中pH依赖性的肠溶衣聚合物为阴离子羧基丙烯酸聚合物，pH非依赖性的水溶胀性聚合物为季铵取代的丙烯酸聚合物。
2.根据权利要求1的延长释放小球制剂，其中多糖选自淀粉，果胶，壳聚糖，果聚糖。
3.根据权利要求1的延长释放小球制剂，其中所述湿粘合剂选自甲基纤维素；羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素；羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素；羧甲基纤维素；羧甲基纤维素钠；羧甲基乙基纤维素；海藻酸，其碱金属盐和铵盐，角叉菜胶，半乳甘露聚糖，黄芪胶，琼脂，阿拉伯胶，瓜尔胶，黄原胶，羧甲基支链淀粉钠，菊糖；聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物。
4.根据权利要求1的延长释放小球制剂，其中惰性小球核心包含多糖、纤维素、微晶纤维素和/或蜡。
5.根据权利要求1的延长释放小球制剂，其中惰性小球核心包含纤维素、微晶纤维素、淀粉和/或蜡。
6.根据权利要求1的延长释放小球制剂，其中惰性小球核心包含蔗糖和/或微晶纤维素。
7.根据权利要求6的延长释放小球制剂，其中惰性小球核心包含微晶纤维素。
8.根据权利要求1的延长释放小球制剂，其中pH依赖性的肠溶衣聚合物为在pH值高于5.5时是可溶的部分甲酯化的甲基丙烯酸聚合物。
9.根据权利要求8的延长释放小球制剂，其中pH依赖性的肠溶衣聚合物为在pH值高于7.0时是可溶的部分甲酯化的甲基丙烯酸聚合物。
10.根据权利要求1的延长释放小球制剂，其中第二层包含至少一种修饰释放的赋形剂。
11.根据权利要求10的延长释放小球制剂，其中修饰释放的赋形剂选自脂质、蜡和水不溶性聚合物。
12.根据权利要求11的延长释放小球制剂，其中水不溶性聚合物选自乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯。
13.根据权利要求11的延长释放小球制剂，其中水不溶性聚合物选自季铵取代的丙烯酸聚合物。
14.根据权利要求11的延长释放小球制剂，其中水不溶性聚合物选自甲基丙烯酸铵共聚物类型B和乙基纤维素。
15.根据权利要求14的延长释放小球制剂，其中水不溶性聚合物选自乙基纤维素。
16.根据权利要求1的延长释放小球制剂，其中pH非依赖性的水溶胀性聚合物为季铵取代的丙烯酸聚合物，其具有5至10重量百分比的铵取代。
17.根据权利要求1～16中任一项的延长释放小球制剂，其中延长释放包衣还包含致孔组分。
18.根据权利要求17的延长释放小球制剂，其中致孔组分选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。
19.胶囊，包含根据前述权利要求1至18中任一项的延长释放小球制剂。
20.根据权利要求19的胶囊，其中存在于胶囊中的包含在延长释放小球制剂中的普拉克索或其可药用盐的含量为，以相当的普拉克索二盐酸一水合物表示，为0.1至10mg。
21.制备根据任一项前述权利要求的延长释放小球制剂的方法，包含以下步骤：
(1)提供惰性引物小球核心；
(2)将包含普拉克索或其可药用盐、至少一种粘合剂和任选地赋形剂的第一包衣组合物的溶液或分散液应用到惰性引物小球核心上，其中活性成分普拉克索或其可药用盐以未研磨的物质使用，将其与粘合剂和任选的赋形剂溶解或分散在溶剂中，然后喷雾到惰性引物小球核心上，随后干燥得到的活性成分小球；
(3)将作为功能性包衣组合物的第二包衣组合物的溶液或分散液应用到步骤(2)中得到的活性成分小球上，其中第二包衣组合物包含pH依赖性的肠溶衣聚合物和pH非依赖性的水溶胀性聚合物，和任选的赋形剂和溶剂的混合物，随后干燥得到的延长释放小球；和
在工艺步骤(2)和/或工艺步骤(3)之后，任选地进行手工筛选以除去聚集体。
22.制备根据任一项前述权利要求的延长释放小球制剂的方法，包含以下步骤：
(1)提供惰性引物小球核心；
(2)将包含普拉克索或其可药用盐、至少一种粘合剂和任选地赋形剂的第一包衣组合物的溶液或分散液应用到惰性引物小球核心上，通过将所述包衣组合物的溶液或分散液喷雾到惰性引物小球核心上来进行，其中活性成分普拉克索或其可药用盐以未研磨的物质使用，将其与粘合剂和任选的赋形剂溶解或分散在溶剂中，然后喷雾到惰性引物小球核心上，随后干燥得到的活性成分小球；
(3)将作为功能性包衣组合物的第二包衣组合物的溶液或分散液应用到步骤(2)中得到的活性成分小球上，通过将所述包衣溶液或分散液喷雾至活性成分小球上来进行，其中第二包衣组合物包含pH依赖性的肠溶衣聚合物和pH非依赖性的水溶胀性聚合物，和任选的赋形剂和溶剂的混合物，随后干燥得到的延长释放小球；和
在工艺步骤(2)和/或工艺步骤(3)之后，任选地进行手工筛选以除去聚集体。
23.根据权利要求1至18中任一项的小球制剂在制备用于治疗帕金森氏病的药物组合物中的用途。
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