JP7444862B2 - コハク酸ドキシラミンと塩酸ピリドキシンとの改変放出型複合単位経口投薬形態物の調製方法 - Google Patents
コハク酸ドキシラミンと塩酸ピリドキシンとの改変放出型複合単位経口投薬形態物の調製方法 Download PDFInfo
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Description
ドキシラミン含有量の10重量%~35重量%が0.1NのHCl媒体(pH=1)において1時間目で溶解する;
その後、媒体をpH=4.5の媒体(0.05M酢酸緩衝液)によって取り換え、4時間目では、ドキシラミン初期含有量の累積45重量%~70重量%が溶解する;
その後、媒体をpH=6.8の媒体(0.05Mリン酸緩衝液)によって取り換え、7時間目では、ドキシラミン初期含有量の少なくとも累積80%が溶解する;
ピリドキシン含有量の10重量%~35重量%が0.1NのHCl媒体(pH=1)において1時間目で溶解する;
その後、媒体をpH=4.5の媒体(0.05M酢酸緩衝液)によって取り換え、4時間目では、ピリドキシン初期含有量の累積40重量%~65重量%が溶解する;
その後、媒体をpH=6.8の媒体(0.05Mリン酸緩衝液)によって取り換え、7時間目では、ピリドキシン初期含有量の少なくとも累積80%が溶解する;
ドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩の第1の複数の改変放出型ペレットが、
・不活性な核;
・治療効果的な量のドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩と、1つまたは複数の被覆剤と、1つまたは複数の細孔形成剤と、必要な場合には1つまたは複数の医薬的に許容され得る賦形剤とを含む内側の活性な被覆層;
・1つまたは複数の腸溶性被覆剤と、1つまたは複数の細孔形成剤とを含む中間の腸内放出被覆層;および
・1つまたは複数の腸溶性被覆剤と、1つまたは複数の改変放出被覆剤と、1つまたは複数の細孔形成剤とを含む外側の改変放出被覆層
を含み、
ならびに
ピリドキシンまたはその医薬的に許容され得る塩の第2の複数の改変放出型ペレットが、
・不活性な核;
・治療効果的な量のピリドキシンまたはその医薬的に許容され得る塩と、1つまたは複数の被覆剤とを含む内側の活性な被覆層;および
・1つまたは複数の腸溶性被覆剤と、1つまたは複数の改変放出被覆剤と、1つまたは複数の細孔形成剤とを含む外側の改変放出被覆層
を含む、改変放出型複合単位経口投薬形態物を調製するための方法であって、
下記の工程:
・内側の活性な被覆層および中間の腸溶性被覆層を有するドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩のペレットを、2.0~7.5重量%の腸溶性被覆剤および15.0~35.0重量%の改変放出被覆剤を5:95~30:70の重量比で含む混合物を同時噴霧し、細孔形成剤を粉末形態で加えることにより被覆することによって、ドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩の第1の複数の改変放出型ペレットを調製する工程であって、被覆剤を含む混合物の噴霧流速が1kgの不活性な核あたり300~1200mg/分であり、細孔形成剤の固体添加速度が1Kgの不活性な核あたり75~500mg/分であり、被覆剤を含む混合物の噴霧流速と固体形態での細孔形成剤の添加速度との間における関係が90:10~60:40である、工程、
ならびに
・内側の活性な被覆層を有するピリドキシンまたはその医薬的に許容され得る塩のペレットを、2.0~7.5重量%の腸溶性被覆剤および15.0~35.0重量%の改変放出被覆剤を5:95~30:70の重量比で含む混合物を同時噴霧し、細孔形成剤を粉末形態で加えることにより被覆することによって、ピリドキシンまたはその医薬的に許容され得る塩の第2の複数の改変放出型ペレットを調製する工程であって、被覆剤を含む混合物の噴霧流速が1kgの不活性な核あたり300~1200mg/分であり、細孔形成剤の固体添加速度が1Kgの不活性な核あたり75~500mg/分であり、被覆剤を含む混合物の噴霧流速と細孔形成剤の添加速度との間における関係が90:10~60:40である、工程
を含む方法に関する。
・内側の活性な被覆層および中間の腸溶性被覆層を有するドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩のペレットを、2.0~7.5重量%の腸溶性被覆剤および15.0~35.0重量%の改変放出被覆剤を5:95~30:70の重量比で含む混合物を同時噴霧し、細孔形成剤を粉末形態で加えることによって被覆する工程であって、被覆剤を含む混合物の噴霧流速が1kgの不活性な核あたり300~1200mg/分であり、細孔形成剤の固体添加速度が1Kgの不活性な核あたり75~500mg/分であり、具体的には1Kgの不活性な核あたり85~425mg/分であり、被覆剤を含む混合物の噴霧流速と固体形態での細孔形成剤の添加速度との間における関係が90:10~60:40である、工程。
・内側の活性な放出被覆層を有するドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩のペレットを、5~15%の腸溶性被覆剤を含む混合物の同時噴霧、および1kgの不活性な核あたり5.5~6.0gの細孔形成剤を粉末形態で加えることによって被覆する工程であって、5~15重量%の1つまたは複数の腸溶性被覆剤を含む混合物の噴霧流速が1kgの不活性な核あたり445~1000mg/分であり、細孔形成剤の固体添加速度が1Kgの不活性な核あたり45~100mg/分であり、被覆剤を含む混合物の噴霧流速と固体添加速度との間における関係が87:13~93:7である、工程;
ならびに
・内側の活性な被覆層および中間の腸溶性被覆層を有するドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩のペレットを、2.0~7.5重量%の腸溶性被覆剤および15.0~35.0重量%の改変放出被覆剤を5:95~30:70の重量比で含む混合物を同時噴霧し、細孔形成剤を粉末形態で加えることによって被覆する工程であって、被覆剤を含む混合物の噴霧流速が1kgの不活性な核あたり300~1200mg/分であり、細孔形成剤の固体添加速度が1Kgの不活性な核あたり75~500mg/分であり、具体的には1Kgの不活性な核あたり85~425mg/分であり、被覆剤を含む混合物の噴霧流速と固体形態での細孔形成剤の添加速度との間における関係が90:10~60:40である、工程。
・30~40重量%の1つまたは複数の被覆剤を含む混合物の同時噴霧、および治療効果的な量のドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩と、22~30重量%の細孔形成剤と、必要な場合には1つまたは複数の医薬的に許容され得る賦形剤との粉末化混合物を加えることにより、不活性な核を別個に被覆する工程であって、30~40重量%の1つまたは複数の被覆剤を含む混合物の噴霧流速が1Kgの不活性な核あたり445~1000mg/分であり、粉末化混合物の固体添加速度が1Kgの不活性な核あたり1.64~3.62g/分であり、被覆剤を含む混合物の噴霧流速と粉末化混合物の固体添加速度との間における関係が15:85~25:75である、工程;
・内側の活性な被覆層を有するドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩のペレットを、5~15%の腸溶性被覆剤を含む混合物の同時噴霧、および1kgの不活性な核あたり5.5~6.0gの細孔形成剤を粉末形態で加えることによって被覆する工程であって、5~15重量%の1つまたは複数の腸溶性被覆剤を含む混合物の噴霧流速が1kgの不活性な核あたり445~1000mg/分であり、細孔形成剤の固体添加速度が1Kgの不活性な核あたり45~100mg/分であり、被覆剤を含む混合物の噴霧流速と固体添加速度との間における関係が87:13~93:7である、工程;
ならびに
・内側の活性な被覆層および中間の腸溶性被覆層を有するドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩のペレットを、2.0~7.5重量%の腸溶性被覆剤および15.0~35.0重量%の改変放出被覆剤を5:95~30:70の重量比で含む混合物を同時噴霧し、細孔形成剤を粉末形態で加えることによって被覆する工程であって、被覆剤を含む混合物の噴霧流速が1kgの不活性な核あたり300~1200mg/分であり、細孔形成剤の固体添加速度が1Kgの不活性な核あたり75~500mg/分であり、具体的には1Kgの不活性な核あたり85~425mg/分であり、被覆剤を含む混合物の噴霧流速と固体形態での細孔形成剤の添加速度との間における関係が90:10~60:40である、工程。
・内側の活性な被覆層を有するピリドキシンまたはその医薬的に許容され得る塩のペレット、具体的にはコハク酸ドキシラミンのペレットを、2.0~7.5重量%の腸溶性被覆剤および15.0~35.0重量%の改変放出被覆剤を5:95~30:70の重量比で含む混合物を同時噴霧し同時噴霧し、細孔形成剤を粉末形態で加えることによって被覆する工程であって、被覆剤を含む混合物の噴霧流速が1kgの不活性な核あたり300~1200mg/分であり、細孔形成剤の固体添加速度が1Kgの不活性な核あたり75~500mg/分であり、具体的には1Kgの不活性な核あたり85~425mg/分であり、被覆剤を含む混合物の噴霧流速と細孔形成剤の添加速度との間における関係が90:10~60:40である、工程。
1つの実施形態において、ピリドキシンまたはその医薬的に許容され得る塩の第2の複数の改変放出型ペレットを下記の工程によって調製することを含む本発明の方法:
・30~45%の1つまたは複数の被覆剤を含む混合物の同時噴霧、および治療効果的な量のピリドキシンまたはその医薬的に許容され得る塩を粉末形態で加えることにより、不活性な核を別個に被覆する工程であって、30~45%の1つまたは複数の被覆剤を含む混合物の噴霧流速が1Kgの不活性な核あたり385~850mg/分であり、粉末の固体添加速度が1Kgの不活性な核あたり770~1700mg/分であり、被覆剤を含む混合物の噴霧流速と粉末化混合物との間における関係が25:75~40:60である、工程;
ならびに
・内側の活性な被覆層を有するピリドキシンまたはその医薬的に許容され得る塩のペレット、具体的にはコハク酸ドキシラミンのペレットを、2.0~7.5重量%の腸溶性被覆剤および15.0~35.0重量%の改変放出被覆剤を5:95~30:70の重量比で含む混合物を同時噴霧し同時噴霧し、細孔形成剤を粉末形態で加えることによって被覆する工程であって、被覆剤を含む混合物の噴霧流速が1kgの不活性な核あたり300~1200mg/分であり、細孔形成剤の固体添加速度が1Kgの不活性な核あたり75~500mg/分であり、具体的には1Kgの不活性な核あたり85~425mg/分であり、被覆剤を含む混合物の噴霧流速と細孔形成剤の添加速度との間における関係が90:10~60:40である、工程。
ドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩の第1の複数の改変放出型ペレットが、
・不活性な核;
・治療効果的な量のドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩と、7~11重量%の1つまたは複数の被覆剤と、20~28重量%の1つまたは複数の細孔形成剤と、必要な場合には1つまたは複数の医薬的に許容され得る賦形剤とを含む内側の活性な被覆層;
・45~65重量%の1つまたは複数の腸溶性被覆剤と、55~35重量%の1つまたは複数の細孔形成剤とを含む中間の腸内放出被覆層;および
・8~14重量%の1つまたは複数の腸溶性被覆剤と、38~46重量%の1つまたは複数の改変放出被覆剤と、42~52重量%の1つまたは複数の細孔形成剤とを含む外側の改変放出被覆層
を含み、
ならびに
ピリドキシンまたはその医薬的に許容され得る塩の第2の複数の改変放出型ペレットが、
・不活性な核;
・治療効果的な量のピリドキシンまたはその医薬的に許容され得る塩と、14~20重量%の1つまたは複数の被覆剤とを含む内側の活性な被覆層;および
・2~6重量%の1つまたは複数の腸溶性被覆剤と、30~45重量%の1つまたは複数の改変放出被覆剤と、50~65重量%の1つまたは複数の細孔形成剤とを含む外側の改変放出被覆層
を含む、本発明の方法。
A.相の調製
相1-内側の活性な被覆層を調製するための粉末化混合物:上記で開示される上述量のコハク酸ドキシラミン、aerosil200pharma、およびタルクを被覆パンにおいて混合した。
・内側の活性な被覆層
粒状糖を被覆パンに移し、その後、結合溶液の相2を100g/分の噴霧流速で、被覆パンにおいて回転状態で保たれる粒状糖を覆うように噴霧した。相2が噴霧される間、粉末化混合物の相1を370g/分の固体添加速度で、粒状糖を覆うように(固体形態で)加えた。噴霧工程を、17℃~22℃の間でのペレットの核心温度および100m3/h未満での空気流を保ちながら16rpmの回転速度で実施した。
前工程において得られる被覆された活性なペレットに、Eudragit L(10%のアセトン溶液)の混合物を1kgの不活性な核あたり100g/分の噴霧流速で噴霧した。Eudragitが噴霧される間、固体形態でのタルクを、17℃~22℃の間でのペレットの核心温度および100m3/h未満での空気流を保ちながら10g/分の固体添加速度および16rpmの回転速度でペレットを覆うように加えて、内側の活性な被覆層および中間の腸内放出被覆層により被覆されるペレットを得た。得られた被覆ペレットを、0~10rpmの間で構成される速度で、かつ130m3/hを超える空気流により被覆パンにおいて回転することを保つことによって室温で1時間以上の間にわたり乾燥した。
その後、相3を100g/分の噴霧流速で、前工程において得られる二層被覆ペレットを覆うように噴霧した。相3が噴霧される間、タルクを、17℃~22℃の間でのペレットの核心温度および100m3/h未満での空気流を保ちながら20g/分の固体添加速度で、かつ16rpmの回転速度で固体形態で加えた。得られた被覆ペレットを、0~10rpmの間で構成される速度で、かつ130m3/hを超える空気流により被覆パンにおいて回転することを保つことによって40~45℃で8時間以上、かつ12時間までの間にわたり乾燥した。
相4-外側の被膜を調製するための被覆溶液:上述量の(脱ろう)シェラック(40%のエタノール溶液)およびEudragit L(10%のアセトン溶液)を混合した。
・内側の活性な被覆層
粒状糖を被覆パンに移し、その後、(脱ろう)シェラックの溶液(40%のエタノール溶液)を被覆パンにおいて16rpmsの回転速度で、かつ100g/分の噴霧流速で、回転状態で保たれる粒状糖を覆うように噴霧した。(脱ろう)シェラックの溶液(40%のエタノール溶液)が噴霧される間、塩酸ピリドキシンを、17℃~22℃の間でのペレットの核心温度および100m3/h未満での空気流を保ちながら200g/分の固体添加速度で粒状糖を覆うように固体形態で加えた。
前工程において得られる被覆された活性なペレットに、相4を100g/分の流速で噴霧した。相4が噴霧される間、タルクを、17℃~22℃の間でのペレットの核心温度および100m3/未満での空気流を保ちながら50g/分の固体添加速度で、かつ16rpmの回転速度で固体形態で加えた。得られた被覆ペレットを、0~10rpmの間で構成される速度で、かつ130m3/hを超える空気流により被覆パンにおいて回転することを保つことによって40~45℃で8時間以上、かつ12時間までの間にわたり乾燥した。
それぞれの硬質カプセルに、上記で定義されるような本発明の、コハク酸ドキシラミンの改変放出型ペレットの60mgと、塩酸ピリドキシンの改変放出型ペレットの60mgとを、Bosch Zanussi E48自動カプセル充填機を使用して満たした。
目的の溶解プロフィルは、コハク酸ドキシラミンおよび塩酸ピリドキシンの両方が胃の条件のもとではわずかに溶解したこと、ならびに、主要な治療濃度がその迅速な溶解速度のために腸管において達成されたことを必要とする。特に、本発明の調製方法は、コハク酸ドキシラミンのそのような改変放出型ペレットおよび塩酸ピリドキシンの改変放出型ペレットにより満たされるカプセルであって、下記に従う溶解プロフィルを示すカプセルを得ることを可能にしている:
その後、媒体をpH=4.5の媒体(0.05M酢酸緩衝液)によって取り換え、4時間目では、ドキシラミン初期含有量の累積45重量%~70重量%が溶解する;
その後、媒体をpH=6.8の媒体(0.05Mリン酸緩衝液)によって取り換え、7時間目では、ドキシラミン初期含有量の少なくとも累積80%が溶解する;
ピリドキシン含有量の10重量%~35重量%が0.1NのHCl媒体(pH=1)において1時間目で溶解する;
その後、媒体をpH=4.5の媒体(0.05M酢酸緩衝液)によって取り換え、4時間目では、ピリドキシン初期含有量の累積40重量%~65重量%が溶解する;かつ
その後、媒体をpH=6.8の媒体(0.05Mリン酸緩衝液)によって取り換え、7時間目では、ピリドキシン初期含有量の少なくとも累積80%が溶解する。
・パドル速度:100rpm
・溶解媒体の温度:37℃±0.5℃
・溶解媒体:塩酸、0.1N
・容器容積:900mL
・時間:1時間
・溶解媒体:pH4.5;0.05M酢酸緩衝液
・容器容積:900mL
・時間:1時間目~4時間目
・溶解媒体:pH6.8;0.05Mリン酸緩衝液
・容器容積:900mL
・時間:4時間目~7時間目
クロマトグラフィー分析の条件
・サンプル調製:およそ10mlの分量を取り、0.70μmのメンブレンフィルターでろ過し、その後、別の0.22μmのメンブレンフィルターでろ過する。
・流束:1mL/分
・カラム:Kromasil 100-5 C18、150×4.0mm
・相:メタノール/水
・注入量:100μL
・励起波長:220nm
・クロマトグラフィー時間:25分
・水相:酢酸アンモニウム緩衝液(0.06M、pH5.0)+0.1%ヘキサンスルホン酸ナトリウム(PICB6)):
・グラジエント:
1.国際公開WO2013/123569号公報
2.国際公開WO2016/029290号公報
Claims (13)
- ドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩の第1の複数の改変放出型ペレットと、ピリドキシンまたはその医薬的に許容され得る塩の第2の複数の改変放出型ペレットと、を含み、
ドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩の前記第1の複数の改変放出型ペレットが、
・不活性な核;
・治療効果的な量のドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩と、1つまたは複数の被覆剤と、1つまたは複数の細孔形成剤と、必要な場合には1つまたは複数の医薬的に許容され得る賦形剤とを含む内側の活性な被覆層;
・1つまたは複数の腸溶性被覆剤と、1つまたは複数の細孔形成剤とを含む中間の腸内放出被覆層;および
・1つまたは複数の腸溶性被覆剤と、1つまたは複数の改変放出被覆剤と、1つまたは複数の細孔形成剤とを含む外側の改変放出被覆層
を含み、
ピリドキシンまたはその医薬的に許容され得る塩の前記第2の複数の改変放出型ペレットが、
・不活性な核;
・治療効果的な量のピリドキシンまたはその医薬的に許容され得る塩と、1つまたは複数の被覆剤とを含む内側の活性な被覆層;および
・1つまたは複数の腸溶性被覆剤と、1つまたは複数の改変放出被覆剤と、1つまたは複数の細孔形成剤と、を含む外側の改変放出被覆層
を含む、改変放出型複合単位経口投薬形態物を調製するための方法であって、
下記の工程:
・前記内側の活性な被覆層および前記中間の腸溶性被覆層を有するドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩の前記ペレットを、2.0~7.5重量%の前記腸溶性被覆剤および15.0~35.0重量%の前記改変放出被覆剤を5:95~30:70の重量比で含む混合物を同時噴霧し、前記細孔形成剤を粉末形態で加えることにより被覆することによって、ドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩の前記第1の複数の改変放出型ペレットを調製する工程であって、前記被覆剤を含む前記混合物の噴霧流速が1kgの不活性な核あたり300~1200mg/分であり、前記細孔形成剤の固体添加速度が1Kgの不活性な核あたり75~500mg/分であり、前記被覆剤を含む前記混合物の噴霧流速と固体形態での前記細孔形成剤の添加速度との間における関係が90:10~60:40である、工程
ならびに
・前記内側の活性な被覆層を有するピリドキシンまたはその医薬的に許容され得る塩の前記ペレットを、2.0~7.5重量%の前記腸溶性被覆剤および15.0~35.0重量%の前記改変放出被覆剤を5:95~30:70の重量比で含む混合物を同時噴霧し、前記細孔形成剤を粉末形態で加えることにより被覆することによって、ピリドキシンまたはその医薬的に許容され得る塩の前記第2の複数の改変放出型ペレットを調製する工程であって、前記被覆剤を含む前記混合物の噴霧流速が1kgの不活性な核あたり300~1200mg/分であり、前記細孔形成剤の固体添加速度が1Kgの不活性な核あたり75~500mg/分であり、前記被覆剤を含む前記混合物の噴霧流速と固体形態での前記細孔形成剤の添加速度との間における関係が90:10~60:40である、工程
を含み、
前記腸溶性被覆剤が、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー、メタクリル酸およびアクリル酸メチルのコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタートフタラート、アルギン酸ナトリウム、酢酸トリメリト酸セルロース、ならびにそれらの混合物からなる群から選択され、
前記細孔形成剤が、タルク、微粉化糖、塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択され、
前記改変放出被覆剤が、アクリルポリマー、セルロースおよびそれらの誘導体、シェラック、ゼイン、水素化植物油、水素化ひまし油、ならびにそれらの混合物からなる群から選択され、
ドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩のペレットの前記内側の活性な被覆層の前記被覆剤が、ポリビニルピロリドン、シェラック、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロースおよびそれらの混合物からなる群から選択され、
ピリドキシンまたはその医薬的に許容され得る塩のペレットの前記内側の活性な被覆層の前記被覆剤が、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリビニルピロリドン(PVP)、シェラック、ポリエチレングリコール(PEG)6000、グアーガムおよびデンプンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、方法。 - ・請求項1において定義されるドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩の前記第1の複数の改変放出型ペレットを調製する工程であって、前記細孔形成剤の固体添加速度が1Kgの不活性な核あたり88~195mg/分である、工程;
および
・請求項1において定義されるピリドキシンまたはその医薬的に許容され得る塩の前記第2の複数の改変放出型ペレットを調製する工程であって、前記細孔形成剤の固体添加速度が1Kgの不活性な核あたり193~425mg/分である、工程:
を含む、請求項1に記載の方法。 - ・請求項1において定義されるドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩の前記第1の複数の改変放出型ペレットを調製する工程であって、前記被覆剤を含む前記混合物の噴霧流速と前記細孔形成剤の固体添加速度との間における関係が90:10~60:40である、工程;
および
・請求項1において定義されるピリドキシンまたはその医薬的に許容され得る塩の前記第2の複数の改変放出型ペレットを調製する工程であって、前記被覆剤を含む前記混合物の噴霧流速と前記細孔形成剤の固体添加速度との間における関係が90:10~60:40である、工程;
を含む、請求項1または2に記載の方法。 - 前記混合物が2.5~5.5重量%の前記腸溶性被覆剤および18~30重量%の前記改変放出被覆剤を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 別個に被覆する前工程:
・5~15%の前記腸溶性被覆剤を含む混合物の同時噴霧、および1kgの不活性な核あたり5.5~6.0gの前記細孔形成剤を粉末形態で加えることによって、前記内側の活性な被覆層を有するドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩の前記ペレットを被覆する工程であって、5~15重量%の1つまたは複数の腸溶性被覆剤を含む前記混合物の噴霧流速が1kgの不活性な核あたり445~1000mg/分であり、前記細孔形成剤の固体添加速度が1Kgの不活性な核あたり45~100mg/分であり、前記被覆剤を含む前記混合物の噴霧流速と前記固体添加速度との間における関係が87:13~93:7である、工程;
ならびに
・30~45%の1つまたは複数の被覆剤を含む混合物の同時噴霧、および前記治療効果的な量のピリドキシンまたはその医薬的に許容され得る塩を粉末形態で加えることにより、前記不活性な核を被覆する工程であって、30~45%の1つまたは複数の被覆剤を含む前記混合物の噴霧流速が1Kgの不活性な核あたり385~850mg/分であり、前記粉末の固体添加速度が1Kgの不活性な核あたり770~1700mg/分であり、前記被覆剤を含む前記混合物の噴霧流速と前記粉末化混合物との間における関係が25:75~40:60である、工程;
をさらに含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。 - ドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩およびピリドキシンまたはその医薬的に許容され得る塩の粒子サイズが1μm~250μmである、請求項1~5のいずれか1項に記載のプロセス。
- 30~40重量%の1つまたは複数の被覆剤を含む混合物の同時噴霧、および治療効果的な量のドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩と、22~30重量%の前記細孔形成剤と、必要な場合には1つまたは複数の医薬的に許容され得る賦形剤との粉末化混合物を加えることにより、前記不活性な核を被覆する工程であって、30~40重量%の1つまたは複数の被覆剤を含む前記混合物の噴霧流速が1Kgの不活性な核あたり445~1000mg/分であり、前記粉末化混合物の固体添加速度が1Kgの不活性な核あたり1.64~3.62g/分であり、前記被覆剤を含む前記混合物の噴霧流速と前記粉末化混合物の固体添加速度との間における関係が15:85~25:75である、工程を含む追加の工程;
をさらに含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。 - 前記細孔形成剤が1μm~250μmの粒子サイズを有する、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記改変放出型複合単位経口投薬形態物が、コハク酸ドキシラミンおよび塩酸ピリドキシンを含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記改変放出型複合単位経口投薬形態物が、カプセルあたり5mg~50mgのコハク酸ドキシラミンと、カプセルあたり5mg~50mgの塩酸ピリドキシンと、を含む硬質カプセルである、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被覆工程のそれぞれ1つにおいて得られる前記複数のペレットのそれぞれ1つを別個に乾燥するさらなる工程をさらに含み、該乾燥工程が、当該プロセスにおいて使用される溶媒のそれぞれが5000ppm未満であるための適切な期間にわたり、15℃~60℃の温度および1m3/(h/kg不活性な核)を超える空気流で実施される、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記改変放出型複合単位経口投薬形態物が、
ドキシラミン含有量の10重量%~35重量%が0.1NのHCl媒体(pH=1)において1時間目で溶解する;
その後、前記媒体をpH=4.5の媒体(0.05M酢酸緩衝液)によって取り換え、4時間目では、ドキシラミン初期含有量の累積45重量%~70重量%が溶解する;
その後、前記媒体をpH=6.8の媒体(0.05Mリン酸緩衝液)によって取り換え、7時間目では、ドキシラミン初期含有量の少なくとも累積80%が溶解する;
ピリドキシン含有量の10重量%~35重量%が0.1NのHCl媒体(pH=1)において1時間目で溶解する;
その後、前記媒体をpH=4.5の媒体(0.05M酢酸緩衝液)によって取り換え、4時間目では、ピリドキシン初期含有量の累積40重量%~65重量%が溶解する;
その後、前記媒体をpH=6.8の媒体(0.05Mリン酸緩衝液)によって取り換え、7時間目では、ピリドキシン初期含有量の少なくとも累積80%が溶解する
ことに従う溶解プロフィルを示し、
前記溶解プロフィルが、米国薬局方のII型装置(バスケット)を使用し、組成物を900mLの対応する媒体/緩衝液に入れて、37℃±0.5℃および100rpmで測定される、
請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。 - 前記改変放出型複合単位経口投薬形態物が、ドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩の第1の複数の改変放出型ペレットと、ピリドキシンまたはその医薬的に許容され得る塩の第2の複数の改変放出型ペレットとを含み、
ドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩の前記第1の複数の改変放出型ペレットが、
・不活性な核;
・治療効果的な量のドキシラミンまたはその医薬的に許容され得る塩と、7~11重量%の1つまたは複数の被覆剤と、20~28重量%の1つまたは複数の細孔形成剤と、必要な場合には1つまたは複数の医薬的に許容され得る賦形剤とを含む内側の活性な被覆層;
・45~65重量%の1つまたは複数の腸溶性被覆剤と、55~35重量%の1つまたは複数の細孔形成剤とを含む中間の腸内放出被覆層;および
・8~14重量%の1つまたは複数の腸溶性被覆剤と、38~46重量%の1つまたは複数の改変放出被覆剤と、42~52重量%の1つまたは複数の細孔形成剤とを含む外側の改変放出被覆層
を含み、
ピリドキシンまたはその医薬的に許容され得る塩の前記第2の複数の改変放出型ペレットが、
・不活性な核;
・治療効果的な量のピリドキシンまたはその医薬的に許容され得る塩と、14~20重量%の1つまたは複数の被覆剤とを含む内側の活性な被覆層;および
・2~6重量%の1つまたは複数の腸溶性被覆剤と、30~45重量%の1つまたは複数の改変放出被覆剤と、50~65重量%の1つまたは複数の細孔形成剤とを含む外側の改変放出被覆層
を含む、
請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。
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