RS61368B1 - Postupak za pripremu višejediničnog oralnog doznog oblika sa modifikovanim oslobađanjem doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida - Google Patents

Postupak za pripremu višejediničnog oralnog doznog oblika sa modifikovanim oslobađanjem doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida

Info

Publication number
RS61368B1
RS61368B1 RS20210089A RSP20210089A RS61368B1 RS 61368 B1 RS61368 B1 RS 61368B1 RS 20210089 A RS20210089 A RS 20210089A RS P20210089 A RSP20210089 A RS P20210089A RS 61368 B1 RS61368 B1 RS 61368B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
coating
agents
pharmaceutically acceptable
modified release
coating agents
Prior art date
Application number
RS20210089A
Other languages
English (en)
Inventor
I Valls Marc Saura
Troyano Joaquín Nebot
I Juanes Ramon M Roca
Original Assignee
Inibsa Ginecologia S A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inibsa Ginecologia S A filed Critical Inibsa Ginecologia S A
Publication of RS61368B1 publication Critical patent/RS61368B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na postupak za pripremu višejediničnog oralnog doznog oblika sa modifikovanim oslobađanjem peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Stanje tehnike
[0002] Doksilamin je međunarodni nezaštićeni naziv (RS)-N,N-dimetil-2-(1-fenil-1-piridin-2-il-etoksi)-etanamina koji ima CAS broj 469-21-6. Doksilamin je prva generacija antihistamina koja kompetitivno, reverzibilno i nespecifično blokira H1 receptore i takođe je nespecifični antagonist koji može da blokira ostale receptore kao što su centralni ili periferni muskarinski receptori, sa izraženom antiholinergičnom aktivnošću. Često se koristi u obliku soli, a posebno u obliku svoje sukcinatne soli. Struktura doksilamina odgovara formuli (I):
[0003] S druge strane, piridoksin, takođe poznat kao vitamin B6, je međunarodni nezaštićeni naziv 4,5-Bis(hidroksimetil)-2-metilpiridin-3-ola koji ima CAS broj 65-23-6. Piridoksin je faktor vitamina rastvorljiv u vodi čiji je aktivni oblik piridoksal fosfat. Deluje kao kofaktor enzima u brojnim biohemijskim reakcijama uključenim u digestivnu razgradnju proteina i aminokiselina i, u manjoj meri, lipida i ugljenih hidrata. Takođe je uključen u metabolizam nezasićenih masnih kiselina i takođe je koenzim za transaminaze i dekarboksilaze koje omogućavaju konverziju triptofana u nikotinsku kiselinu. Piridoksin se obično koristi u obliku soli, a posebno u obliku svoje hidrohloridne soli. Struktura piridoksina odgovara formuli (II):
[0004] Doksilamin se obično koristi sam kao kratkotrajni sedativ i, takođe, u kombinaciji sa ostalim lekovima da bi se olakšala alergija i prehlada noću. Doksilamin se takođe koristi u kombinaciji sa analgeticima paracetamol (acetaminofen) i kodein kao analgetički/smirujući preparat, i propisuje se u kombinaciji sa piridoksinom radi sprečavanja jutarnje mučnine kod trudnica.
[0005] Oralni dozni oblici sa modifikovanim oslobađanjem doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida sa različitim farmakokinetičkim i farmakološkim svojstvima opisani su u stanju tehnike.
[0006] Nekoliko oralnih doznih oblika sa dvostrukim oslobađanjem doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida i postupci za njihovu pripremu opisani su u stanju tehnike. Ovi oralni dozni oblici sa dvostrukim oslobađanjem obrazuju se od najmanje jedne kompozicije sa trenutnim oslobađanjem i najmanje jedne kompozicije sa modifikovanim oslobađanjem, pri čemu svaka od kompozicija ima jedan ili više aktivnih sastojaka. Ovaj dozni sistem omogućava trenutno oslobađanje jednog od aktivnih sastojaka i modifikovano oslobađanje drugih aktivnih sastojaka odvojeno (uporediti sa WO2013123569 i WO2016029290).
[0007] S druge strane, tvrde kapsule ispunjene peletima sa modifikovanim oslobađanjem doksilamin sukcinata i peletima sa modifikovanim oslobađanjem piridoksin hidrohlorida nalaze se na tržištu pod imenom Cariban. Cariban se koristi za simptomatično lečenje mučnine i povraćanja. Naročito, efekat doksilamina i piridoksina počinje da se primećuje pet sati nakon uzimanja, što je povoljno jer omogućava produženi terapeutski efekat i smanjenje uzimanja lekova. Međutim, u stanju tehnike nije opisan postupak za njegovu pripremu.
[0008] Postupak korišćen za pripremu višejediničnog oralnog doznog oblika (kao što su tablete ili kapsule koje imaju različite skupove peleta) određuje farmakokinetičke parametre aktivnih sastojaka i takođe terapeutsku aktivnost višejediničnog doznog oblika. Naročito, terapeutski efekat višejediničnih doznih oblika uslovljen je profilom rastvaranja aktivnih sastojaka iz svakog od peleta i takođe homogenošću među peleta.
[0009] Prema tome, na osnovu poznatog u tehnici i dalje proizilazi potreba da se obezbedi jeftin, robustan, izvodljiv postupak, a sa uvećanjem razmera, za pripremu homogenih serija višejedinične oralne doze koja obuhvata pelete sa modifikovanim oslobađanjem oba aktivna sastojka, doksilamina i piridoksina, koji pokazuju pogodan profil rastvaranja za upotrebu u terapiji.
Suština pronalaska
[0010] Pronalazači su otkrili da postupak za pripremu ovog pronalaska koji obuhvata oblaganje raspršivanjem mešavine kompozicije obloge sa modifikovanim oslobađanjem na (obloženo) inertno jezgro i istovremeno nanošenje u čvrstom obliku aktivnog sastojka i/ili nekog agensa za stvaranje pora (i opciono jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili nosača) pogodnim protokom pri raspršivanju, omogućava dobijanje homogenih serija višejediničnog oralnog doznog oblika sa peletima sa modifikovanim oslobađanjem oba aktivna sastojka, doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa pogodnim profilom rastvaranja za upotrebu u terapiji sa produženim terapeutskim efektom.
[0011] Naročito, pronalazači su otkrili da postupak za pripremu obloge sa modifikovanim oslobađanjem oba skupa peleta ovog pronalaska omogućava da višejedinični oralni dozni oblik, tako dobijen, pokazuje ciljani profil rastvaranja, što znači da:
od 10% do 35mas.% sadržaja doksilamina se rastvara u 1. satu u 0,1 N HCI medijumu (pH = 1); zatim se medijum zamenjuje medijumom sa pH = 4,5 (0,05 M acetatni pufer) i u 4. satu od akumuliranog 45% do 70mas.% početnog sadržaja doksilamina se rastvara;
zatim se medijum zamenjuje medijumom sa pH = 6,8 (0,05 M fosfatni pufer) i u 7. satu najmanje akumuliranog 80% početnog sadržaja doksilamina se rastvara
od 10% do 35mas.% sadržaja piridoksina se rastvara u 1. satu u 0,1 N HCI medijumu (pH = 1); zatim se medijum zamenjuje medijumom sa pH = 4,5 (0,05 M acetatni pufer) i u 4. satu od akumuliranog 40% do 65mas.% početnog sadržaja piridoksina se rastvara;
zatim se medijum zamenjuje medijumom sa pH = 6,8 (0,05 M fosfatni pufer) i u 7. satu najmanje akumuliranog 80% početnog sadržaja piridoksina se rastvara
pri čemu je profil rastvaranja izmeren upotrebom USP uređaja tipa II (korpica), stavljanjem kompozicije u 900mL odgovarajućih medijuma / pufera na 37°C ±0,5 °C i 100 o/min.
[0012] Prema tome, postupak za pripremu obloge sa modifikovanim oslobađanjem oba skupa peleta ovog pronalaska omogućava da višejedinični oralni dozni oblik, tako dobijen, daje modifikovano produženo oslobađanje oba aktivna sastojka tokom najmanje 8 sati nakon davanja. Ovo je povoljno jer kompozicija sa modifikovanim produženim oslobađanjem ovog pronalaska ima dvostruki efekat, trenutni neposredno nakon davanja i produženo oslobađanje tokom celog dana, posebno nakon ustajanja.
[0013] Bez vezivanja za bilo koju teoriju, čini se da postupak ovog pronalaska omogućava dobijanje homogenog tipa peleta bez obrazovanja agregata i praškastih mešavina što je povoljno za postizanje ciljanog profila rastvaranja.
[0014] Osim toga, postupak ovog pronalaska takođe omogućava dobijanje oba skupa peleta sa visokom homogenošću sadržaja aktivnog sastojka (tj. visoka homogenost među peletima). Ovo je povoljno jer znači da svaki pelet ima približno istu količinu aktivnog sastojka a, prema tome, ovo osigurava da višejedinični oralni dozni oblik ispunjen ovim peletima uvek ima terapeutski efektivnu količinu doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ovo znači da je infra- i supra dozifikacija aktivnih sastojaka u višejediničnoj oralnoj dozi izbegnuta pomoću postupka ovog pronalaska.
[0015] Konačno, pronalazači su takođe otkrili da je postupak ovog pronalaska takođe povoljan jer je jeftiniji, robusniji i izvodljiv i jednostavan za uvećanje razmera u odnosu na postupke stanja tehnike.
[0016] Tako, aspekt ovog pronalaska odnosi se na postupak za pripremu višejediničnog oralnog doznog oblika sa modifikovanim oslobađanjem koji obuhvata:
prvi skup peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji obuhvataju:
- neko inertno jezgro;
- neki unutrašnji aktivni sloj obloge koji obuhvata neku terapeutski efektivnu količinu doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedan ili više agenasa za oblaganje i jedan ili više agenasa za stvaranje pora;
i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa;
- neki srednji sloj obloge sa enteričnim oslobađanjem koji obuhvata jedan ili više enteričnih agenasa za oblaganje i jedan ili više agenasa za stvaranje pora; i
- neki spoljašnji sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem koji obuhvata jedan ili više enteričnih agenasa za oblaganje, jedan ili više agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem i jedan ili više agenasa za stvaranje pora;
i
drugi skup peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji obuhvataju:
- neko inertno jezgro;
- neki unutrašnji aktivni sloj obloge koji obuhvata neku terapeutski efektivnu količinu piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jedan ili više agenasa za oblaganje; i
- neki spoljašnji sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem koji obuhvata jedan ili više enteričnih agenasa za oblaganje, jedan ili više agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem i jedan ili više agenasa za stvaranje pora;
pri čemu taj postupak obuhvata:
- pripremanje prvog skupa peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge i srednji enterični sloj obloge, istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 2,0 do 7,5 mas.% enteričnih agenasa za oblaganje i od 15,0 do 35,0 mas.% agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u masenom odnosu od 5:95 do 30:70; i dodavanje agenasa za stvaranje pora u praškastom obliku, pri čemu: protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje je od 300 do 1200 mg / min po kg inertnog jezgra; brzina dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku je od 75 do 500 mg/min po kg inertnog jezgra; i odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku iznosi od 90:10 do 60:40;
i
- pripremanje drugog skupa peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge, istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 2,0 do 7,5 mas.% enteričnih agenasa za oblaganje i od 15,0 do 35,0 mas.% agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u masenom odnosu od 5:95 do 30:70; i dodavanje agenasa za stvaranje pora u praškastom obliku, pri čemu: protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje je od 300 do 1200 mg / min po kg inertnog jezgra; brzina dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku je od 75 do 500 mg/min po kg inertnog jezgra; i odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku iznosi od 90:10 do 60:40.
Detaljan opis pronalaska
[0017] Svi izrazi kao što su korišćeni ovde u ovoj prijavi, osim ukoliko je drugačije naznačeno, razumeće se u njihovom uobičajenom značenju kakvo je poznato u tehnici. Ostale specifičnije definicije za određene izraze kao što su korišćeni u ovoj prijavi navedene su u nastavku i cilj je da se uniformno primenjuju u ovom opisu i patentnim zahtevima osim ako drugačije izričito navedena definicija ne daje širu definiciju.
[0018] Za svrhe ovog pronalaska, bilo koji dati opsezi uključuju i donje i gornje krajnje tačke opsega. Dati opsezi i vrednosti, kao što su temperature, vreme, i slično, treba da se smatraju približnim, ukoliko nije specifično navedeno.
[0019] Osim toga, izrazi "odnos" i "koji su u odnosu" imaju isto značenje i koriste se kao zamenljivi. Ovaj pojam se koristi u ovom pronalasku za odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku koji je od 90:10 do 60:40.
[0020] Postupak ovog pronalaska je postupak za pripremu višejediničnog oralnog doznog oblika sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži skup peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. Izraz "višejedinični dozni oblik" definiše dozni oblik koji se sastoji od više od jedne jedinice koja sadrži efektivnu količinu doksilamina i piridoksina. Obično se višejedinični dozni oblici baziraju na podjedinicama kao što su granule, peleti ili minitablete. Oni se obično dostavljaju u tvrdim želatinoznim kapsulama ili transformisani u tablete. U nekom načinu ostvarivanja, višejedinični dozni oblik predstavlja tvrdu kapsulu ispunjenu peletima kao subjedinicama koje imaju aktivni sastojak.
[0021] Kao što je prethodno opisano, postupak ovog pronalaska priprema višejedinični dozni oblik koji uključuje dva skupa peleta. Pojam "pelet" odnosi se na male čestice približno ujednačenih oblika i veličina proizvedene postupkom ekstruzije ili oblaganjem inertnog jezgra nekim slojem. "Mala čestica" odnosi se na česticu čiji je prečnik, dužina, visina, širina ili slično od 100 µm do 3000 µm, posebno od 300 µm do 2000 µm; tačnije od 600 µm do 1400 µm. Male čestice su približno ujednačenih veličina ako je prečnik, dužina, visina, širina ili slično najmanje čestice najmanje približno jednaka polovini prosečnog prečnika, dužine, visine, širine ili slično čestica i ako je prečnik, dužina, visina, širina ili slično najveće čestice najviše približno dvaput veći od prosečnog prečnika, dužine, visine, širine čestica, ili slično. Zatim, pojmovi "pelet", "sferični pelet", "perle", "perlice", "sferične čestice", "sferoidi" i "mikrosfere" imaju isto značenje i koriste se naizmenično. Pojam "granula" odnosi se na male čestice dobijene postupkom granulacije koje nisu približno ujednačenih oblika i veličina. Uopšteno, granule su manje ujednačene veličine ili oblika od peleta. Tako, granule imaju manju ujednačenost zbog njihovih nepravilnih površina, i pružaju neprihvatljivu ujednačenost doze i neodgovarajući profil rastvaranja. Prema tome, za svrhu ovog pronalaska pojmovi "pelet" i "granule" nisu isti i nisu zamenljivi.
[0022] Izraz dozni oblik "sa modifikovanim oslobađanjem" i "dozni oblik sa modifikovanom isporukom" kao i pelet "sa modifikovanim oslobađanjem" i pelet "sa modifikovanom isporukom" imaju isto značenje i zamenljivi su. Oba izraza treba razumeti kao dozni oblik ili pelet koji pokazuje sporije oslobađanje aktivnih agenasa nego onih konvencionalne farmaceutske kompozicije sa trenutnim oslobađanjem date istim putem. Uopšteno, izraz "modifikovano oslobađanje" znači da se aktivni sastojak oslobađa iz farmaceutskog doznog oblika u kontrolisanom, neprekidnom, produženom ili dugotrajnom oslobađanju.
[0023] U kontekstu ovog pronalaska, izraz "agensi za oblaganje" i "obloge agensa sa obrazovanje filma" imaju isto značenje i zamenljivi su. Oba izraza treba razumeti kao neki agens koji može da obrazuje tanku oblogu na bazi polimera na čvrstom doznom obliku kao što su tableta i peleti. Primeri svake od vrsta agenasa za oblaganje opisani su u nastavku.
[0024] Naročito, izraz "agens za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem" odnosi se na neki agens koji može da obrazuje filmove koji omogućavaju isporuku leka prethodno određenom brzinom i/ili na mesto prema potrebama stanja tela i bolesti za određeni vremenski period. Ilustrativni i neograničavajući primeri "polimera sa modifikovanim oslobađanjem" i "polimera sa modifikovanom isporukom" su polimeri koji obezbeđuju kontrolisano oslobađanje, neprekidno oslobađanje, produženo oslobađanje ili dugotrajno oslobađanje. Primeri agensa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem uključuju, bez ograničenja, akrilne polimere, celuloze i njihove derivate, šelak, zein, hidrogenovano biljno ulje, hidrogenovano ricinusovo ulje, i njihove mešavine. Primeri pogodnih akrilnih polimera uključuju, ali bez ograničenja na, kopolimere akrilne kiseline i metakrilne kiseline, kopolimere metilmetakrilata, etoksietilmetakrilate, cijanoetilmetakrilat, aminoalkil-metakrilat kopolimer, poli(akrilnu kiselinu), poli(metakrilnu kiselinu), kopolimer metakrilne kiseline i alkilamida, poli(metilmetakrilat), poli(anhidrid metakrilne kiseline), metilmetakrilat, polimetakrilat, kopolimer poli(metilmetakrilata), poliakrilamid, aminoalkil-metakrilat kopolimer, glicidil-metakrilat kopolimere, šelak i njihove mešavine. Polimer sa modifikovanim oslobađanjem odabran je iz grupe koju čine kopolimeri akrilne kiseline i metakrilne kiseline i šelak. Poželjno, polimer sa modifikovanim oslobađanjem je šelak. Polimeri sa modifikovanim oslobađanjem mogu biti praćeni plastifikatorima kao što su trietilcitrat (TEC), polietilen glikol (PEG), cetil i stearil alkohol; površinski aktivnim agensima kao što su natrijumlaurilsulfat, polisorbat i poloksamer; pigmentima kao što su titanijumdioksid, železoseskvioksid; lubrikantima kao što su talk, magnezijumstearat ili glicerilmonostearat, i njihovim mešavinama.
[0025] Pojam "vezivo" odnosi se na supstance ugrađene u formulacije da bi se olakšala aglomeracija praška u granule ili pelete tokom mešanja sa fluidom za granulaciju kao što je voda, hidroalkoholne mešavine ili neki drugi rastvarači. Primeri agenasa za vezivanje ili veziva uključuju, bez ograničenja, mikrokristalnu celulozu, hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC), polivinilpirolidon (PVP), polietilen glikol (PEG) 6000, guar gumu, skrob ili šelak.
[0026] Izraz "enterično oslobađanje" odnosi se na kompoziciju ili sloj doznog oblika koji je formulisan da oslobodi aktivni(e) sastojak(e) nakon izlaganja karakterističnom aspektu gastrointestinalnog trakta. U nekom načinu ostvarivanja, enterični materijal je pH-senzitivan i osetljiv je na promene pH koje se javljaju unutar gastrointestinalnog trakta (pH-senzitivno oslobađanje). Enterični materijal obično ostaje nerastvorljiv pri gastričnoj pH, pa omogućava oslobađanje aktivnog sastojka u sredini višeg pH nizvodnog gastrointestinalnog trakta (npr. često dvanaestopalačno crevo ili ponekad kolon). U nekom drugom načinu ostvarivanja, enterični materijal obuhvata enzimski razgradive polimere koji se razgrađuju bakterijskim enzimima prisutnim u nižem gastrointestinalnom traktu, posebno u kolonu. Opciono, jedinični dozni oblik formulisan je sa pH-senzitivnim enteričnim materijalom dizajniranim da dovede do oslobađanja u roku približno odgovarajućih sati kada je na ili iznad specifičnog pH. U različitim načinima ostvarivanja, specifični pH može biti, na primer, od oko 4 do oko 7, kao što je oko 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 6,8 ili 7. U kontekstu ovog pronalaska, izraz "agens za oblaganje sa enteričnim oslobađanjem" odnosi se na neki agens koji može da obrazuje filmove koji omogućavaju isporuku doksilamina i piridoksina nakon izlaganja karakterističnom aspektu gastrointestinalnog trakta kao što je prethodno definisano. Materijali korišćeni za formulacije sa enteričnim oslobađanjem, na primer, kao obloge, dobro su poznati u tehnici i uključuju, ali bez ograničenja na, celulozne polimere kao što su hidroksipropilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat, hidroksipropilmetil celuloza ftalat, metilceluloza, etilceluloza, acetat celuloze, celuloza acetat ftalat, celuloza acetat trimelitat i natrijumkarboksimetilceluloza; polimere i kopolimere akrilne kiseline, poželjno obrazovane od akrilne kiseline, metakrilne kiseline, metilakrilata, etilakrilata, metilmetakrilata i/ili etilmetakrilata, i ostale metakrilne smole koje su komercijalno dostupne pod trgovačkim imenom Acryl-EZE® (Colorcon, SAD), Eudragit® (Rohm Pharma; Westerstadt, Nemačka), uključujući Eudragit® L30D-55 i L100-55 (rastvorljiv pri pH 5,5 i iznad), Eudragit® L100 i L12,5 (rastvorljiv pri pH 6,0 i iznad), Eudragit® S, S12,5 i FS 30D (rastvorljiv pri pH 7,0 i iznad, kao rezultat većeg stepena esterifikacije), i Eudragits® NE, NM,RL i RS (polimeri nerastvorljivi u vodi koji imaju različite stepene permeabilnosti i širenja); polimere i kopolimere vinila kao što su polivinilpirolidon, vinil acetat, vinil acetat ftalat, kopolimer vinil acetata i krotonske kiseline i etilen-vinil acetat kopolimer; enzimski razgradive polimere kao što su azo polimeri, pektin, hitozan, amiloza i guar guma; zein i šelak. Takođe mogu da se koriste kombinacije različitih enteričnih materijala. Višeslojne obloge koje koriste različite polimere takođe se mogu primeniti. Svojstva, proizvodnja i dizajn sistema sa enteričnom isporukom dobro su poznati prosečnim stručnjacima u tehnici. U posebnom načinu ostvarivanja, enterični agens za oblaganje je odabran iz grupe koju čine kopolimer metakrilne kiseline i metilmetakrilata, kopolimer metakrilne kiseline i metilakrilata, celuloza acetat ftalat, hidroksipropilmetilceluloza ftalat, polivinilacetat ftalat natrijum alginat, celuloza acetat trimelitat i neka njihova mešavina. Tačnije, Eudragit L® kao što je, na primer, Eudragit L100 (prodaje ga Evonic).
[0027] Kao što je prethodno definisano, postupak ovog pronalaska obuhvata pripremanje prvog skupa peleta koji obuhvataju neku terapeutski efektivnu količinu doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i drugog skupa peleta koji obuhvataju neku terapeutski efektivnu količinu piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0028] Izraz "terapeutski efektivna količina" kao što se ovde koristi, odnosi se na količinu nekog aktivnog sastojka po višejediničnom doznom obliku koja je, posle davanja, dovoljna da spreči razvoj, ili da ublaži u nekoj meri, jedan ili više simptoma bolesti za koju je namenjen. Određena doza jedinjenja datog prema ovom pronalasku biće određena na osnovu posebnih okolnosti za određeni slučaj, uključujući jedinjenje koje se daje, put davanja, određeno stanje koje se leči i slična razmatranja.
[0029] Izraz "farmaceutski prihvatljiva(e) so(li)" korišćen ovde obuhvata bilo koju so obrazovanu od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina uključujući neorganske ili organske kiseline. Ne postoje ograničenja što se tiče soli, osim što ako se koriste u terapeutske svrhe, moraju biti farmaceutski prihvatljive. Budući da su doksilamin i piridoksin osnovna jedinjenja, soli se mogu pripremiti od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina, uključujući neorganske i organske kiseline. Takve kiseline uključuju, između ostalog, sirćetnu, benzensulfonsku, benzojevu, kamforsulfonsku, limunsku, etansulfonsku, fumarnu, glukonsku, glutaminsku, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, mlečnu, maleinsku, jabučnu, mandeličnu, metansulfonsku, fosfornu, sukcinsku, sumpornu, vinsku ili p-toluensulfonsku kiselinu.
[0030] Priprema farmaceutski prihvatljivih soli doksilamina i piridoksina može se izvesti pomoću postupaka poznatih u tehnici. Na primer, mogu se pripremiti od matičnog jedinjenja, koje sadrži baznu ili kiselu grupu, konvencionalnim hemijskim postupcima. Uopšteno, takve soli se, na primer, pripremaju reagovanjem slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće farmaceutski prihvatljive baze ili kiseline u vodi ili u nekom organskom rastvaraču ili u njihovoj mešavini.
U nekom načinu ostvarivanja, postupak obuhvata pripremanje prvog skupa peleta koji obuhvata terapeutski efektivnu količinu neke farmaceutski prihvatljive soli doksilamina, posebno sukcinatne soli doksilamina. U nekom načinu ostvarivanja, postupak obuhvata pripremanje višejediničnog doznog oblika koji ima prvi skup peleta koji obuhvata od 5 mg do 50 mg doksilamin sukcinata po višejediničnom doznom obliku, posebno od 6 mg do 40 mg, od 7 mg do 30 mg, od 8 mg do 20 mg, a tačnije od 9 mg do 11 mg doksilamin sukcinata. U posebnom načinu ostvarivanja, postupak obuhvata pripremanje višejediničnih doznih oblika koji imaju prvi skup peleta koji ima 10 mg doksilamin sukcinata po višejediničnom doznom obliku. U nekom načinu ostvarivanja, postupak obuhvata pripremanje drugog skupa peleta koji obuhvata terapeutski efektivnu količinu farmaceutski prihvatljive soli piridoksina, posebno piridoksin hidrohlorida. U nekom načinu ostvarivanja, postupak obuhvata pripremanje višejediničnog doznog oblika koji ima drugi skup peleta koji obuhvata od 5 mg do 50 mg piridoksin hidrohlorida po višejediničnom doznom obliku, posebno od 6 mg do 40 mg, od 7 mg do 30 mg, od 8 mg do 20 mg, a tačnije od 9 mg do 11 mg piridoksin hidrohlorida. U posebnom načinu ostvarivanja, postupak obuhvata pripremanje višejediničnih doznih oblika koji imaju prvi skup peleta koji ima 10 mg piridoksin hidrohlorida po višejediničnom doznom obliku. U nekom načinu ostvarivanja, postupak obuhvata pripremanje višejediničnog doznog oblika koji obuhvata prvi skup peleta koji obuhvata terapeutski efektivnu količinu neke farmaceutski prihvatljive soli doksilamina, posebno sukcinatne soli doksilamina; i drugi skup peleta koji obuhvata terapeutski efektivnu količinu neke farmaceutski prihvatljive soli piridoksina, posebno piridoksin hidrohlorida. U nekom načinu ostvarivanja, postupak obuhvata pripremanje višejediničnog doznog oblika koji obuhvata prvi skup peleta koji obuhvata od 5
1
mg do 50 mg doksilamin sukcinata po višejediničnom doznom obliku, posebno 10 mg doksilamin sukcinata po višejediničnom doznom obliku; i drugi skup peleta koji obuhvata od 5 mg do 50 mg piridoksin hidrohlorida po višejediničnom doznom obliku, posebno 10 mg piridoksin hidrohlorida po višejediničnom doznom obliku. U posebnom načinu ostvarivanja, postupak obuhvata pripremanje prvog skupa peleta koji obuhvata 10 mg doksilamin sukcinata po višejediničnom doznom obliku i drugog skupa peleta koji obuhvata 10 mg piridoksin hidrohlorida po višejediničnom doznom obliku.
[0031] U nekom načinu ostvarivanja, postupak obuhvata pripremanje višejediničnog doznog oblika koji obuhvata od 20 mg do 220 mg prvog skupa peleta koji obuhvata terapeutski efektivnu količinu neke farmaceutski prihvatljive soli doksilamina, posebno sukcinatne soli doksilamina; i od 20 mg do 220 mg drugog skupa peleta koji obuhvata terapeutski efektivnu količinu neke farmaceutski prihvatljive soli piridoksina, posebno piridoksin hidrohlorida. U nekom načinu ostvarivanja, postupak obuhvata pripremanje višejediničnog doznog oblika koji obuhvata od 20 mg do 220 mg, posebno 60mg, prvog skupa peleta koji obuhvata od 5 mg do 50 mg doksilamin sukcinata, posebno 10 mg doksilamin sukcinata; i od 20 do 220 mg, posebno 60mg, drugog skupa peleta koji obuhvata od 5 mg do 50 mg piridoksin hidrohlorida, posebno 10 mg piridoksin hidrohlorida. U nekom načinu ostvarivanja, postupak obuhvata pripremanje višejediničnog doznog oblika koji obuhvata prvi skup peleta koji obuhvata od 5 mg do 50 mg doksilamin sukcinata, posebno 10 mg doksilamin sukcinata; i drugi skup peleta koji obuhvata od 5 mg do 50 mg piridoksin hidrohlorida, posebno 10 mg piridoksin hidrohlorida. U posebnom načinu ostvarivanja, postupak obuhvata pripremanje prvog skupa peleta koji obuhvata 10 mg doksilamin sukcinata i drugog skupa peleta koji obuhvata 10 mg piridoksin hidrohlorida.
[0032] U nekom načinu ostvarivanja, postupak obuhvata pripremanje višejediničnog doznog oblika koji obuhvata prvi skup peleta koji obuhvata neku terapeutski efektivnu količinu farmaceutski prihvatljive soli doksilamina koji ima veličinu čestica od 1 µm do 250 µm; posebno od 1 µm do 150 µm; tačnije manju od 100 µm. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom doksilamin ili neka njegova so; posebno doksilamin sukcinat ima D90 prečnik čestica od 1 µm do 250 µm; posebno od 1 µm do 150 µm; tačnije manji od 100 µm.
[0033] Izbor opsega veličina ili frakcija veličina čestica prosejavanjem je dobro poznat. Jedan standardan način definisanja raspodele veličina čestica u uzorku čestica odnosi se na D10, D50 i D90 vrednosti. D10 su vrednosti prečnika čestica ispod kojih je 10% populacije čestica. D50 su vrednosti prečnika čestica ispod kojih je 50 % populacije i iznad kojih je 50% populacije. D50 je takođe poznata kao srednja vrednost veličine čestica. D90 su vrednosti prečnika čestica ispod kojih je 90 % populacije.
[0034] U nekom načinu ostvarivanja, postupak obuhvata pripremanje višejediničnog doznog oblika koji obuhvata prvi skup peleta koji obuhvata neku terapeutski efektivnu količinu farmaceutski prihvatljive soli piridoksina koja ima veličinu čestica jednaku 500 µm ili manju. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom piridoksin ili neka njegova so; posebno piridoksin hidrohlorid ima veličinu čestica od 1 µm do 250 µm; posebno od 1 µm do 150 µm; tačnije manju od 100 µm.
[0035] Veličina čestica aktivnih sastojaka može se izmeriti bilo kojim postupkom opisanim u stanju tehnike. Primeri postupaka obično korišćenih za merenje veličine čestica su dinamičko rasejanje svetlosti (DLS) koje daje brojčanu prosečnu vrednost prečnika, mikroskopija atomskih sila (AFM) ili transmisiona elektronska mikroskopija (TEM) za merenje osušenih čestica; laserska difrakcija (Laser Masterizer, Mie Theory; ISO 13320-1) i analizom sedimentacije (Sedigraph-Stoke's Law; ISO 13317-3).
[0036] Izraz "agens za stvaranje pora" odnosi se na bilo koji agens koji može da stvara jednu ili više pora u omotaču/oblozi da bi se omogućilo modifikovano oslobađanje aktivnih sastojaka. Agens za stvaranje pora može biti organski ili neorganski, ili bilo koja njihova kombinacija. Primeri agensa za stvaranje pora uključuju, ali bez ograničenja na, talk, polietilen glikol (PEG), propilen glikol, izopropil alkohol, glicerol, laktozu, glukozu, saharozu, manitol, sorbitol, natrijumhlorid, kalijumhlorid, hidroksipropilcelulozu, mikronizovan šećer, hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC), polivinil alkohole, kopolimere metakrilne kiseline ili neku njihovu mešavinu. U nekom načinu ostvarivanja, agens za stvaranje pora odabran je iz grupe koju čine talk, mikronizovan šećer, natrijumhlorid ili kalijumhlorid i neka njihova mešavina. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom agens za stvaranje pora ima D90 prečnik čestica jednak 250 µm ili manji; posebno manji od 150 µm; tačnije manji od 100 µm. U posebnom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom agens za stvaranje pora predstavlja talk koji ima D90 prečnik čestica manji od 75 µm.
[0037] Veličina čestica agensa za stvaranje pora može se izmeriti bilo kojim postupkom koji je opisan u stanju tehnike. Naročito, postupak korišćen u ovom pronalasku za merenje veličine čestica je laserskom difrakcijom (Laser Masterizer, Mie Theory; ISO 13320-1) i analizom sedimentacije (Sedigraph-Stoke's Law; ISO 13317-3).
[0038] Izraz "inertno jezgro" odnosi se na neutralne mikrosfere koje u svojoj kompoziciji mogu imati jednu ili više od sledećih supstanci: sorbitol, manitol, saharozu, skrob, mikrokristalnu celulozu, laktozu, glukozu, trehalozu, maltitol ili fruktozu. Početna veličina ovog inertnog jezgra može biti između 200 i 1800 mikrometara. U nekom načinu ostvarivanja, inertna jezgra su neutralne mikrosfere mešavine saharoze i skroba.
[0039] U nekom načinu ostvarivanja, postupak obuhvata pripremanje višejediničnog doznog oblika koji može da obuhvata jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili nosača. Izraz "farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi ili nosači" odnosi se na one ekscipijense ili nosače pogodne za upotrebu u farmaceutskoj tehnologiji za pripremanje kompozicija za medicinsku upotrebu. Odgovarajući ekscipijensi i/ili nosači, i njihove količine, mogu se jednostavno odrediti od strane stručnjaka u tehnici na osnovu tipa formulacije koja se priprema. U nekom načinu ostvarivanja, višejedinični dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem ovog pronalaska dalje obuhvata vezivo, neko alkalno sredstvo, neki glidant, neki surfaktant ili neku njihovu mešavinu.
[0040] Kao što je prethodno navedeno, postupak ovog pronalaska obuhvata odvojeno oblaganje peleta doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju aktivni sloj i srednji enterični sloj obloge; i peleta piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge, pri čemu faza obrazovanja obloge sa modifikovanim oslobađanjem obuhvata: istovremeno raspršivanje mešavine koja obuhvata od 2,0 do 7,5 mas.% enteričnih agenasa za oblaganje i od 15,0 do 35,0 mas.% agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u masenom odnosu od 5:95 do 30:70; i dodavanje agenasa za stvaranje pora u praškastom obliku, pri čemu: protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje iznosi od 300 do 1200 mg / min po kg inertnog jezgra; brzina dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku je od 75 do 500 mg/min po kg inertnog jezgra, posebno od 85 do 425 mg/min po kg inertnog jezgra; i odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku iznosi od 90:10 do 60:40. Ovo znači da se postupak izvodi raspršivanjem mešavine koja ima agense za oblaganje i istovremenim dodavanjem sastojaka koji su u praškastom obliku. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom mešavina koja obuhvata enterične agense za oblaganje i agense za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem kao što su definisani u ovom pronalasku, ima maseni odnos od 5:95 do 30:70. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj kao što je prethodno definisan u kom mešavina obuhvata metakrilna kiselina-metilmetakrilat kopolimer (1:1) (Eudragit L) kao enterični agens za oblaganje i (deparafiniziran) šelak kao agens za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u masenom odnosu od 5:95 do 30:70; posebno od 8:92 do 20:80. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje iznosi od 300 do 1200 mg/min po kg inertnog jezgra; posebno od 385 do 1000g/min po kg inertnog jezgra.
[0041] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska obuhvata odvojeno oblaganje peleta doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju aktivni sloj i srednji enterični sloj obloge kao što je prethodno definisano; zatim postupak je onaj u kom je brzina dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku od 88 do 195 mg/min po kg inertnog jezgra. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku iznosi od 90:10 do 60:40; posebno od 90:10 do 70:30. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom mešavina koja obuhvata od 2,5 do 7,5% enteričnih agenasa za oblaganje i od 15 do 30% agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, predstavlja rastvor koji dalje obuhvata jedan ili više organskih rastvarača; posebno u količini od 85 do 290 g rastvarača po kg inertnog jezgra; posebno od 250 do 290 g rastvarača po kg inertnog jezgra; tačnije od 270 do 285 g rastvarača po kg inertnog jezgra.
1
[0042] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska obuhvata odvojeno oblaganje peleta piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge, zatim, postupak je onaj u kom je brzina dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku od 193 do 425 mg/min po kg inertnog jezgra. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku iznosi od 90:10 do 60:40; posebno od 80:20 do 60:40. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom mešavina obuhvata od 2,5 do 5,5% enteričnih agenasa za oblaganje i od 20 do 35% agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem je rastvor koji dalje obuhvata jedan ili više organskih rastvarača; posebno u količini od 85 do 100 g rastvarača po kg inertnog jezgra; posebno od 90 do 95 g rastvarača po kg inertnog jezgra; tačnije od 280 do 290 g rastvarača po kg inertnog jezgra.
[0043] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska obuhvata odvojeno oblaganje peleta doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju aktivni sloj i srednji enterični sloj obloge kao što je prethodno definisano; ili peleta piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge, u kom mešavina koja obuhvata enterične agense za oblaganje i agense za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem predstavlja rastvor koji dalje obuhvata jedan ili više organskih rastvarača odabranih iz grupe koju čine (C1-C4)alkohol, (C1-C4)alkil-CO-(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil-CO-O-(C1-C4)alkil, voda i njihove mešavine. Pojam "alkohol" odnosi se na neki "alkan" u kom je najmanje jedan atom vodonika supstituisan hidroksilnom grupom i koji sadrži broj atoma ugljenika naznačen u opisu ili patentnim zahtevima. Pojam "alkan" odnosi se na zasićeni, razgranati ili linearni ugljovodonik koji sadrži broj atoma ugljenika naznačen u opisu ili patentnim zahtevima. Primeri uključuju metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, butanol, izobutanol i sek-butanol. Pojam "alkil" odnosi se na zasićeni ravan, ili razgranat ugljovodonični lanac koji sadrži broj atoma ugljenika naznačen u opisu ili patentnim zahtevima. Primeri uključuju, između ostalog, grupu metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil i terc-butil. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom mešavina koja obuhvata enterične agense za oblaganje i agense za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem predstavlja rastvor koji dalje obuhvata jedan ili više organskih rastvarača odabranih iz grupe koju čine etanol, 2-propanol, metanol, aceton, butanon, etilacetat, voda i neka njihova mešavina; posebno odabran od etanola, acetona, vode i neke njihove mešavine.
[0044] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska obuhvata odvojeno oblaganje peleta doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju aktivni sloj i srednji enterični sloj obloge; i peleta piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge, pri čemu je protok vazduha od 0 do 20 m<3>/h po kg inertnog jezgra; posebno od 0 do 4 m3 /h po kg inertnog jezgra. Protok vazduha kontrolisan je pomoću sistema detekcije vazduha na ulazu tipa anemometra instaliranog u cevi između ventilatora i posude za oblaganje, ili pomoću nekog drugog ekvivalentnog sistema.
[0045] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska obuhvata odvojeno oblaganje peleta doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju aktivni sloj i srednji enterični sloj obloge; i peleta piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge, pri čemu je temperatura jezgra peleta tokom faze oblaganja od 5°C do 50 °C; posebno od 10°C do 30°C; tačnije od 15°C do 25 °C. Temperatura je kontrolisana pomoću kalibrisanog PT100 senzora koji je u neposrednom kontaktu sa peletima koji se oblažu, ali može biti kontrolisana pomoću nekog ekvivalentnog sistema.
[0046] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska obuhvata odvojeno oblaganje peleta doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge i srednji enterični sloj obloge; i peleta piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge, pri čemu je brzina obrtanja od 0 do 50 o/min, posebno od 2 do 25 o/min; tačnije od 10 do 20 o/min. Brzina obrtanja posude može biti kontrolisana bilo kojim postupkom koji je poznat u stanju tehnike. Naročito, postupak korišćen u ovom pronalasku je pomoću brojača obrtaja.
[0047] U nekom načinu ostvarivanja, u kom postupak ovog pronalaska obuhvata oblaganje peleta doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge i srednji enterični sloj obloge; zatim fazu oblaganja koja obuhvata: raspršivanje mešavine koja obuhvata od 2,0 do 7,5 mas.% enteričnih agenasa za oblaganje i od 15% do 35 mas.% agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem; pri čemu je maseni odnos između enteričnih agenasa za oblaganje i agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem od 15:85 do 25:75. Posebno, mešavina obuhvata od 4 do 7mas.% metakrilna kiselina-metilmetakrilat kopolimera (1:1) (Eudragit L) kao enteričnog agensa za oblaganje i od 15 do 25 mas.% (deparafiniziranog) šelaka kao agensa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u masenom odnosu od 15:85 do 25:75.
[0048] U nekom načinu ostvarivanja, u kom postupak ovog pronalaska obuhvata oblaganje peleta piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge; zatim fazu oblaganja koja obuhvata: raspršivanje mešavine koja obuhvata od 2,0 do 7,5mas.% enteričnih agenasa za oblaganje i od 15 do 35%, posebno od 20 do 35%, agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, pri čemu je maseni odnos između enteričnih agenasa za oblaganje i agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem od 5:95 do 30:70. Posebno, mešavina obuhvata od 2,0 do 5mas.% metakrilna kiselina-metilmetakrilat kopolimera (1:1) (Eudragit L) kao enteričnog agensa za oblaganje i od 25 do 35mas.% (deparafiniziranog) šelaka kao agensa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u masenom odnosu od 5:95 do 15:85.
[0049] U nekom načinu ostvarivanja, u kom postupak ovog pronalaska obuhvata oblaganje peleta doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge i
1
srednji enterični sloj obloge; zatim fazu oblaganja koja obuhvata istovremeno raspršivanje mešavine koja obuhvata od 2,0 do 7,5mas.% enteričnih agenasa za oblaganje i od 15 do 35mas.% agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u masenom odnosu od 5:95 do 30:70; i dodavanje agenasa za stvaranje pora u praškastom obliku, pri čemu: protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje iznosi od 300 do 1200 mg/min po kg inertnog jezgra; posebno od 445 do 1000 g/min po kg inertnog jezgra; tačnije oko 890 mg/min kg peleta; brzina dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku je od 88 do 195 mg/min po kg inertnog jezgra, tačnije 178 mg/min po kg peleta; i odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku iznosi od 90:10 do 70:30, posebno od 85:15 do 75:25, tačnije 83:17. Ovo znači da se postupak izvodi raspršivanjem mešavine koja ima agense za oblaganje i istovremenim dodavanjem sastojaka koji su u praškastom obliku. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom mešavina koja obuhvata enterične agense za oblaganje i agense za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem kao što je definisano u ovom pronalasku, ima maseni odnos od 10:90 do 30:70, posebno od 15:85 do 25:75. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom mešavina obuhvata metakrilna kiselina-metilmetakrilat kopolimer (1:1) (Eudragit L) kao enterični agens za oblaganje i (deparafiniziran) šelak kao agens za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u masenom odnosu od 15:85 do 25:75; posebno od 18:82 do 22:78, a tačnije 20:80. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje iznosi od 300 do 1200 mg/min po kg inertnog jezgra; posebno od 445 do 1000 mg/min po kg inertnog jezgra, tačnije 890 mg/min po kg peleta. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom brzina dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku iznosi od 88 do 195 mg/min po kg inertnog jezgra, tačnije 178 mg/min po kg peleta. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom je odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku od 85:15 do 75:25, posebno 83:17. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom mešavina koja obuhvata od 2 do 7,5mas.% enteričnih agenasa za oblaganje kao što su prethodno definisani, posebno je metakrilna kiselina-metilmetakrilat kopolimer (Eudragit L), i od 15 do 35mas.% agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem predstavlja rastvor koji dalje obuhvata jedan ili više organskih rastvarača; posebno u količini rastvarača od 275 do 290 g/min po kg peleta, tačnije 282 g/kg peleta, pri čemu mešavina ima ukupnu koncentraciju rastvaraču od 72 do 78mas.%. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom mešavina koja obuhvata enterične agense za oblaganje i agense za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem predstavlja rastvor koji dalje obuhvata jedan ili više organskih rastvarača kao što su prethodno definisani.
[0050] U nekom načinu ostvarivanja, u kom postupak ovog pronalaska obuhvata oblaganje peleta piridoksina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge; zatim fazu oblaganja koja obuhvata: istovremeno raspršivanje mešavine koja obuhvata od 2,0 do 7,5 %; posebno
1
od 2 do 5,5%, po masi enteričnih agenasa za oblaganje i od 15 do 35 mas.% agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u masenom odnosu od 5:95 do 25:75; i dodavanje agenasa za stvaranje pora u praškastom obliku, pri čemu: protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje iznosi od 385 do 850 mg/min po kg inertnog jezgra; brzina dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku je od 193-do 425 mg/min po kg inertnog jezgra; i odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku iznosi od 80:20 do 60:40. Ovo znači da se postupak izvodi raspršivanjem mešavine koja ima agense za oblaganje i istovremenim dodavanjem sastojaka koji su u praškastom obliku. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom mešavina koja obuhvata enterične agense za oblaganje i agense za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem kao što su definisani u ovom pronalasku, ima maseni odnos od 5:95 do 30:70. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom mešavina obuhvata metakrilna kiselina-metilmetakrilat kopolimer (1:1) (Eudragit L) kao enterični agens za oblaganje i (deparafiniziran) šelak kao agens za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u masenom odnosu od 5:95 do 25:75; posebno od 5:95 do 15:85, a tačnije 9:91. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje iznosi od 385 do 850 mg/min po kg inertnog jezgra; posebno 773 mg/min po kg inertnog jezgra. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom brzina dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku; posebno talka, iznosi od 193 do 425 mg/min po kg inertnog jezgra; posebno 387 mg/min po kg inertnog jezgra. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku iznosi od 90:10 do 60:40; posebno od 75:25 do 65:35, tačnije 67:33. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom mešavina koja obuhvata od 2,0 do 7,5% enteričnih agenasa za oblaganje i od 15 do 35% agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem, predstavlja rastvor koji dalje obuhvata jedan ili više organskih rastvarača; posebno u ukupnoj količini rastvarača od 90 do 95 g po kg peleta, tačnije 93 g/kg peleta, pri čemu mešavina ima ukupnu koncentraciju rastvarača od 65 do 70mas.%, tačnije 68mas.% rastvarača. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom mešavina koja obuhvata enterične agense za oblaganje i agense za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem predstavlja rastvor koji dalje obuhvata jedan ili više organskih rastvarača kao što su prethodno definisani.
[0051] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska dalje obuhvata prethodnu fazu odvojenog oblaganja inertnog jezgra istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 30 do 40mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje i dodavanje praškaste mešavine terapeutski efektivne količine doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno doksilamin sukcinata, od 22 do 30mas.% agenasa za stvaranje pora, i opciono jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa; pri čemu protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata od 30 do 40mas.% jednog ili više agenasa za
1
oblaganje iznosi od 445 do 1000 mg/min po kg inertnog jezgra; dok je brzina dodavanja praškaste mešavine u čvrstom obliku od 1,64 do 3,62 g/min po kg inertnog jezgra; a odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja praškaste mešavine u čvrstom obliku iznosi od 15:85 do 25:75. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom mešavina koja obuhvata od 30 do 40mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje predstavlja rastvor koji dalje obuhvata jedan ili više organskih rastvarača; posebno u količini od 60 do 70mas.%. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom mešavina koja obuhvata agense za oblaganje predstavlja rastvor koji dalje obuhvata jedan ili više organskih rastvarača odabranih iz grupe koju čine etanol, 2-propanol, metanol, aceton, butanon, etilacetat i voda ili neka njihova mešavina.
[0052] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska dalje obuhvata prethodnu fazu odvojenog oblaganja inertnog jezgra istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 30 do 40mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje i dodavanje praškaste mešavine terapeutski efektivne količine doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno doksilamin sukcinata, od 22 do 30mas.% agenasa za stvaranje pora, i opciono jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa; pri čemu protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata od 30 do 40mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje iznosi od 445 do 1000 mg/min po kg inertnog jezgra; dok brzina dodavanja praškaste mešavine u čvrstom obliku iznosi od 1,64 do 3,62 g/min po kg inertnog jezgra; a odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja praškaste mešavine u čvrstom obliku iznosi od 15:85 do 25:75; gde je agens za oblaganje odabran iz grupe koju čine polivinilpirolidon, šelak, hiproksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, i mikrokristalna celuloza i njihova mešavina; posebno mešavina polivinilpirolidona i šelaka. Posebno, mešavina koja obuhvata od 30 do 40mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje predstavlja mešavinu polivinilpirolidona K30 i (deparafiniziranog) šelaka u masenom odnosu od 10:90 do 18:82 čvrstih agenasa za oblaganje (ove vrednosti su ekvivalentne masenom odnosu polivinilpirolidona i šelaka od 20:80 do 30:70). Tačnije, mešavina rastvora 20% polivinilpirolidona K-30 u etanolu i rastvora 40mas.% (deparafiniziranog) šelaka u etanolu u masenom odnosu od 20:80 do 40:60; posebno 30:70.
[0053] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska dalje obuhvata prethodnu fazu odvojenog oblaganja inertnog jezgra istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 30 do 40 mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje i dodavanje praškaste mešavine terapeutski efektivne količine doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno doksilamin sukcinata, od 22 do 30mas.% agenasa za stvaranje pora, i opciono jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa; pri čemu protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata od 30 do 40mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje iznosi od 445 do 1000 mg/min po kg inertnog jezgra; dok je brzina dodavanja praškaste mešavine u čvrstom obliku od 1,64 do 3,62 g/min po kg inertnog jezgra; a odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja praškaste mešavine u
1
čvrstom obliku iznosi od 15:85 do 30:70. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom mešavina koja obuhvata od 30 do 40mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje predstavlja rastvor koji dalje obuhvata jedan ili više organskih rastvarača; posebno u ukupnoj količini rastvarača od 61 do 71 g po kg inertnog jezgra, tačnije 66 g po kg inertnog jezgra, pri čemu mešavina ima ukupnu koncentraciju rastvarača od 0 do 70mas.%. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom je agens za stvaranje pora izabran od talka, mikronizovanog šećera, natrijumhlorida ili kalijumhlorida i neke njihove mešavine; posebno talk. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom mešavina koja obuhvata agense za oblaganje predstavlja rastvor koji dalje obuhvata jedan ili više organskih rastvarača kao što su prethodno definisani. U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska dalje obuhvata prethodnu fazu odvojenog oblaganja inertnog jezgra istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 30 do 40mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje i dodavanje praškaste mešavine terapeutski efektivne količine doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno doksilamin sukcinata, od 22 do 30mas.% agenasa za stvaranje pora, i opciono jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa kao što su prethodno definisani, pri čemu je taj farmaceutski prihvatljiv ekscipijens odabran iz grupe koju čine jedan ili više glidanata, punilaca, upijajućih agenasa ili njihove mešavine.
[0054] Pojam "glidant" odnosi se na supstancu koja poboljšava protočne karakteristike praškaste mešavine u suvom stanju. Materijali koji se obično koriste kao glidant uključuju magnezijumstearat, koloidni silicijumdioksid ili talk. U nekom načinu ostvarivanja, kompozicija ovog pronalaska je ona u kojoj farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi ili nosači obuhvataju jedan ili više glidanata; poželjno obuhvataju koloidni silicijumdioksid, a poželjnije Aerosil 200 Pharma.
[0055] Pojam "punilac" odnosi se na materijale koji se dodaju da bi se povećala masa doznog oblika kada aktivni sastojak nije prisutan u dovoljnoj količini. Materijali koji se obično koriste kao punilac uključuju laktozu, saharozu, manitol, dikalcijumfosfat dehidrat, skrob, celulozu i mikrokristalnu celulozu. U nekom načinu ostvarivanja, kompozicija ovog pronalaska je ona u kojoj farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi ili nosači obuhvataju jedan ili više punilaca; poželjno obuhvataju saharozu, skrob ili mikrokristalnu celulozu.
[0056] Pojam "upijajući agensi" odnosi se na materijal koji ima sposobnost uvlačenja vode u poroznu mrežu uređaja za isporuku. Ima sposobnost da se podvrgne fiziosorpciji vodom. Uloga upijajućeg agensa je da deluje kao nosač i olakša ulazak vode na unutrašnje površine jezgra. Materijali koji se obično koriste kao upijajući agens uključuju natrijumlaurilsulfat, kaolin, titanijumdioksid, aluminu, bentonit, magnezijum aluminijum silikat, povidon i koloidni silicijumdioksid (Aerosil). U nekom načinu ostvarivanja, kompozicija ovog pronalaska je ona u kojoj farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi ili nosači obuhvataju jedan ili više upijajućih agenasa; poželjno kaolin, titanijumdioksid, alumina, bentonit, magnezijum aluminijum silikat, povidon i koloidni silicijumdioksid (Aerosil). U nekom načinu ostvarivanja, kompozicija ovog pronalaska je ona u kojoj farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi ili nosači
1
obuhvataju jedan ili više upijajućih agenasa; poželjno obuhvataju povidon ili koloidni silicijumdioksid (Aerosil) ili neku njihovu mešavinu.
[0057] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska dalje obuhvata prethodnu fazu odvojenog oblaganja inertnog jezgra istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 30 do 40mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje i dodavanje praškaste mešavine terapeutski efektivne količine doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno doksilamin sukcinata, od 22 do 30mas.% agenasa za stvaranje pora, i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa kao što su prethodno definisani, pri čemu protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata od 30 do 40 mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje iznosi od 445 do 1000 mg/min po kg inertnog jezgra; dok je protok praškaste mešavine pri raspršivanju od 1,64 do 3,62 g/min po kg inertnog jezgra; a odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja praškaste mešavine u čvrstom obliku iznosi od 15:85 do 30:70. U nekom načinu ostvarivanja, doksilamin ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, posebno doksilamin sukcinat, ima veličinu česticu jednaku 100 µm ili manju.
[0058] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska dalje obuhvata prethodnu fazu odvojenog oblaganja inertnog jezgra istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 30 do 45% jednog ili više agenasa za oblaganje i dodavanje terapeutski efektivne količine piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli; posebno piridoksin hidrohlorida, u praškastom obliku: pri čemu protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata od 30 do 45% jednog ili više agenasa za oblaganje, posebno 40% (deparafiniziranog) šelaka u etanolu, iznosi od 385 do 850 mg/min po kg inertnog jezgra; dok je brzina dodavanja praška u čvrstom obliku od 770 do 1700 mg /min po kg inertnog jezgra; a odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i praškaste mešavine iznosi od 25:75 do 40:60.
[0059] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska dalje obuhvata prethodnu fazu odvojenog oblaganja inertnog jezgra istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 30 do 45mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje i dodavanje terapeutski efektivne količine piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno piridoksin hidrohlorida, u praškastom obliku: pri čemu protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata od 30 do 45% jednog ili više agenasa za oblaganje iznosi od 385 do 850 mg/min po kg inertnog jezgra; dok je brzina dodavanja praška u čvrstom obliku od 770 do 1700 mg/min po kg inertnog jezgra; a odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja praškaste mešavine u čvrstom obliku iznosi od 25:75 do 40:60; pri čemu je agens za oblaganje odabran iz grupe koju čine mikrokristalna celuloza, hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), polivinilpirolidon (PVP), šelak, polietilen glikol (PEG) 6000, guar guma i skrob; posebno (deparafiniziran) šelak.
2
[0060] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska dalje obuhvata prethodnu fazu odvojenog oblaganja inertnog jezgra istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 30 do 45mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje i dodavanje terapeutski efektivne količine piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli; posebno piridoksin hidrohlorida, u praškastom obliku: pri čemu protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata od 30 do 45mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje iznosi od 385 do 850 mg/min po kg inertnog jezgra; dok je brzina dodavanja praška u čvrstom obliku od 770 do 1700 mg/min po kg inertnog jezgra; a odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja praškaste mešavine u čvrstom obliku iznosi od 25:75 do 40:60; i maseni odnos između terapeutski efektivne količine piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli; posebno piridoksin hidrohlorida u praškastom obliku i mešavine koja obuhvata agense za oblaganje iznosi od 25:75 do 40:60; posebno maseni odnos od 1:2.
[0061] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska dalje obuhvata prethodnu fazu odvojenog oblaganja inertnog jezgra istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 30 do 45mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje i dodavanje terapeutski efektivne količine piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli; posebno piridoksin hidrohlorida u praškastom obliku; pri čemu protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata od 30 do 45mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje iznosi od 385 do 850 mg/min po kg inertnog jezgra; dok je brzina dodavanja praška u čvrstom obliku od 770 do 1700 mg/min po kg inertnog jezgra; i odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja praškaste mešavine u čvrstom obliku iznosi od 25:75 do 40:60, a piridoksin ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so; posebno piridoksin hidrohlorid, ima veličinu čestica jednaku 100 µm ili manju.
[0062] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska dalje obuhvata prethodnu fazu odvojenog oblaganja inertnog jezgra istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 30 do 45mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje i dodavanje terapeutski efektivne količine piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, a u kom mešavina koja obuhvata jedan ili više agenasa za oblaganje predstavlja rastvor koji dalje obuhvata jedan ili više organskih rastvarača; posebno u količini rastvarača od 65 do 83 g/kg peleta, tačnije 71 g/kg peleta, pri čemu mešavina ima ukupnu koncentraciju rastvarača od 55 do 70mas.%, tačnije 60mas.% rastvarača. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom mešavina koja obuhvata agense za oblaganje predstavlja rastvor koji dalje obuhvata jedan ili više organskih rastvarača kao što su prethodno definisani.
[0063] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska dalje obuhvata dodatnu fazu koja obuhvata oblaganje peleta doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli; posebno doksilamin sukcinata, koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge, istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 5 do 15mas.% jednog ili više enteričnih agenasa za oblaganje i dodavanje od 5,5 do 6,0 g po kg inertnog jezgra agenasa za stvaranje pora u praškastom obliku, pri čemu protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata od 5 do 15mas.% jednog ili više enteričnih agenasa za oblaganje iznosi od 445 do 1000 mg/min po kg inertnog jezgra; dok je brzina dodavanja agensa za stvaranje pora u čvrstom obliku od 45 do 100 mg/min po kg inertnog jezgra; a odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja u čvrstom obliku iznosi od 87:13 do 93:7.
[0064] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska dalje obuhvata dodatnu fazu koja obuhvata oblaganje peleta doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno doksilamin sukcinata, koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge, istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 5 do 15% enteričnih agenasa za oblaganje i dodavanje od 5,5 do 6,0 g po kg inertnog jezgra agenasa za stvaranje pora u praškastom obliku; pri čemu protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata od 5 do 15mas.% jednog ili više enteričnih agenasa za oblaganje iznosi od 445 do 1000 mg/min po kg inertnog jezgra; dok je brzina dodavanja agensa za stvaranje pora u čvrstom obliku od 45 do 100 mg/min po kg inertnog jezgra; i odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja u čvrstom obliku iznosi od 87:13 do 93:7, a enterični agensi za oblaganje su kao što su prethodno definisani, posebno je metakrilna kiselina-metilmetakrilat kopolimer (Eudragit L).
[0065] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska dalje obuhvata dodatnu fazu koja obuhvata oblaganje peleta doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno doksilamin sukcinata, koji imaju unutrašnji aktivni oslobađajući sloj obloge, istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 5 do 15mas.% enteričnih agenasa za oblaganje i dodavanje od 5,5 do 6,0 g po kg inertnog jezgra agenasa za stvaranje pora u praškastom obliku; pri čemu protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata od 5 do 15% jednog ili više enteričnih agenasa za oblaganje iznosi od 445 do 1000 mg/min po kg inertnog jezgra, posebno 910 mg/min po kg inertnog jezgra; dok je brzina dodavanja agensa za stvaranje pora u čvrstom obliku od 45 do 100 mg/min po kg inertnog jezgra; i odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i praškaste mešavine iznosi od 87:13 do 93:7, posebno 90:10; a agens za stvaranje pora je kao što je prethodno definisan, posebno talk.
[0066] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska dalje obuhvata dodatnu fazu koja obuhvata oblaganje peleta doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno doksilamin sukcinata, koji imaju unutrašnji aktivni oslobađajući sloj obloge, istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 5 do 15mas.% enteričnih agenasa za oblaganje i dodavanje od 5,5 do 6,0 g po kg inertnog jezgra, posebno 5,7 g po kg inertnog jezgra, agenasa za stvaranje pora u praškastom obliku, pri čemu mešavina koja obuhvata od 5 do 15mas.% enteričnih agenasa za oblaganje predstavlja mešavinu koja dalje obuhvata jedan ili više organskih rastvarača; posebno u ukupnoj količini rastvarača od 48 do 55 g po kg inertnog jezgra, tačnije 51 g po kg inertnog jezgra, gde ta mešavina ima ukupnu koncentraciju rastvarača od 85 do 95mas.%, tačnije 90mas.% rastvarača. U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom mešavina koja obuhvata agense za oblaganje predstavlja rastvor koji dalje obuhvata jedan ili više organskih rastvarača kao što su prethodno definisani. U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska koji obuhvata pripremanje prvog skupa peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli:
- oblaganjem peleta doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge i srednji enterični sloj obloge istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 2,0 do 7,5 mas.% enteričnih agenasa za oblaganje i od 15,0 do 35,0 mas.% agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u masenom odnosu od 5:95 do 30:70; i dodavanjem agenasa za stvaranje pora u praškastom obliku, pri čemu: protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje iznosi od 300 do 1200 mg / min po kg inertnog jezgra; brzina dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku je od 75 do 500 mg/min po kg inertnog jezgra, posebno od 85 do 425 mg/min po kg inertnog jezgra; i odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku iznosi od 90:10 do 60:40.
[0067] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska koji obuhvata pripremanje prvog skupa peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli:
- oblaganjem peleta doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju unutrašnji aktivni oslobađajući sloj obloge, istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 5 do 15% enteričnih agenasa za oblaganje i dodavanjem od 5,5 do 6,0 g po kg inertnog jezgra agenasa za stvaranje pora u praškastom obliku; pri čemu protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata od 5 do 15mas.% jednog ili više enteričnih agenasa za oblaganje iznosi od 445 do 1000 mg/min po kg inertnog jezgra; dok je brzina dodavanja agensa za stvaranje pora u čvrstom obliku od 45 do 100 mg/min po kg inertnog jezgra; a odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja u čvrstom obliku iznosi od 87:13 do 93:7;
i
- oblaganjem peleta doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge i srednji enterični sloj obloge istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 2,0 do 7,5 mas.% enteričnih agenasa za oblaganje i od 15,0 do 35,0 mas.% agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u masenom odnosu od 5:95 do 30:70; i dodavanjem agenasa za stvaranje pora u praškastom obliku, pri čemu: protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje iznosi od 300 do 1200 mg/min po kg inertnog jezgra; brzina dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku je od 75 do 500 mg/min po kg inertnog jezgra, posebno od 85 do 425 mg/min po kg inertnog jezgra; i odnos između protoka mešavine pri
2
raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku iznosi od 90:10 do 60:40.
[0068] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska koji obuhvata pripremanje prvog skupa peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli:
- odvojenim oblaganjem inertnog jezgra istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 30 do 40mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje i dodavanjem praškaste mešavine terapeutski efektivne količine doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, od 22 do 30mas.% agenasa za stvaranje pora, i opciono jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa; pri čemu protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata od 30 do 40mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje iznosi od 445 do 1000 mg/min po kg inertnog jezgra; dok je brzina dodavanja praškaste mešavine u čvrstom obliku od 1,64 do 3,62 g/min po kg inertnog jezgra; a odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja praškaste mešavine u čvrstom obliku iznosi od 15:85 do 25:75;
- oblaganjem peleta doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge, istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 5 do 15% enteričnih agenasa za oblaganje i dodavanjem od 5,5 do 6,0 g po kg inertnog jezgra agenasa za stvaranje pora u praškastom obliku; pri čemu protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata od 5 do 15mas.% jednog ili više enteričnih agenasa za oblaganje iznosi od 445 do 1000 mg/min po kg inertnog jezgra; dok je brzina dodavanja agensa za stvaranje pora u čvrstom obliku od 45 do 100 mg/min po kg inertnog jezgra; a odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja u čvrstom obliku iznosi od 87:13 do 93:7;
i
-oblaganjem peleta doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge i srednji enterični sloj obloge, istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 2,0 do 7,5 mas.% enteričnih agenasa za oblaganje i od 15,0 do 35,0 mas.% agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u masenom odnosu od 5:95 do 30:70; i dodavanje agenasa za stvaranje pora u praškastom obliku, pri čemu: protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje iznosi od 300 do 1200 mg / min po kg inertnog jezgra; brzina dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku je od 75 do 500 mg/min po kg inertnog jezgra, posebno od 85 do 425 mg/min po kg inertnog jezgra; i odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku iznosi od 90:10 do 60:40.
[0069] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska koji obuhvata pripremanje drugog skupa peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli:
- oblaganjem peleta piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli; posebno doksilamin sukcinata, koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge, istovremenim raspršivanjem istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 2,0 do 7,5 mas.% enteričnih agenasa za oblaganje i od 15,0 do 35,0 mas.% agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u masenom odnosu od 5:95 do 30:70; i dodavanjem agenasa za stvaranje pora u praškastom obliku, pri čemu: protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje iznosi od 300 do 1200 mg / min po kg inertnog jezgra; brzina dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku je od 75 do 500 mg/min po kg inertnog jezgra, posebno od 85 do 425 mg/min po kg inertnog jezgra; i odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku iznosi od 90:10 do 60:40.
[0070] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska koji obuhvata pripremanje drugog skupa peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli:
- odvojenim oblaganjem inertnog jezgra istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 30 do 45% jednog ili više agenasa za oblaganje i dodavanjem terapeutski efektivne količine piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli u praškastom obliku: pri čemu protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata od 30 do 45% jednog ili više agenasa za oblaganje iznosi od 385 do 850 mg/min po kg inertnog jezgra; dok je brzina dodavanja praška u čvrstom obliku od 770 do 1700 mg /min po kg inertnog jezgra; a odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i praškaste mešavine iznosi od 25:75 do 40:60; i
- oblaganjem peleta piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli; posebno doksilamin sukcinata, koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge, istovremenim raspršivanjem istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 2,0 do 7,5 mas.% enteričnih agenasa za oblaganje i od 15,0 do 35,0 mas.% agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u masenom odnosu od 5:95 do 30:70; i dodavanjem agenasa za stvaranje pora u praškastom obliku, pri čemu: protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje iznosi od 300 do 1200 mg / min po kg inertnog jezgra; brzina dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku je od 75 do 500 mg/min po kg inertnog jezgra, posebno od 85 do 425 mg/min po kg inertnog jezgra; i odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku iznosi od 90:10 do 60:40.
2
[0071] U nekom načinu ostvarivanja, svaka od faza oblaganja izvodi se na temperaturi od 10°C do 30°C; posebno od 15°C do 25°C; tačnije od 17°C do 22°C.
[0072] U nekom načinu ostvarivanja, svaka od faza oblaganja izvodi se pri protoku vazduha od 0 do 20 m<3>/h po kg inertnog jezgra; posebno od 0 do 4 m3 /h po kg inertnog jezgra. Protok vazduha kontrolisan je pomoću sistema detekcije vazduha na ulazu tipa anemometra instaliranog u cevi između ventilatora i posude za oblaganje, ili pomoću nekog drugog ekvivalentnog sistema.
[0073] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska dalje obuhvata jednu ili više dodatnih faza sušenja odvojeno svakog skupa peleta dobijenih u svakoj od faza oblaganja radi uklanjanja rastvarača i vlage; i opciono drugu dalju fazu prosejavanja skupa peleta ako se opaža aglomeracija praška u granule. U nekom načinu ostvarivanja, faze sušenja izvode se na temperaturi od 20°C do 60°C; poželjno od 25°C do 45°C.
[0074] U posebnom načinu ostvarivanja, faze sušenja između oblaganja izvode se tokom ne manje od 1 h na temperaturi od 15°C do 45 °C, sa brzinom posude za oblaganje od 0 do 10 o/min i pri protoku vazduha većem od 1 m<3>/h po kg inertnog jezgra.
[0075] U posebnom načinu ostvarivanja, faza sušenja spoljašnje obloge peleta izvodi se tokom ne manje od 8 h, ali ne više od 12 h, na temperaturi od 15 °C do 60 °C, poželjno od 25°C do 50 °C; tačnije od 40°C do 45 °C, sa brzinom posude za oblaganje od 0 do 10 o/min i pri protoku vazduha većem od 1 m<3>/ h po kg inertnog jezgra.
[0076] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska dalje obuhvata jednu ili više dodatnih faza prosejavanja skupa peleta dok veličina čestica prosejavanja ne bude u opsegu od 500 µm ili veća do 1500 µm ili manja; posebno od 600 µm ili veća do 1320 µm ili manja; tačnije od 710 µm ili veća do 1180 µm ili manja.
[0077] U nekom načinu ostvarivanja, postupak je onaj u kom višejedinični oralni dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem pokazuje profil rastvaranja prema kom:
od 10% do 35mas.% sadržaja doksilamina se rastvara u 1. satu u 0,1 N HCI medijumu (pH = 1); zatim se medijum zamenjuje medijumom sa pH = 4,5 (0,05 M acetatni pufer) i u 4. satu od akumuliranog 45% do 70mas.% početnog sadržaja doksilamina se rastvara;
zatim se medijum zamenjuje medijumom sa pH = 6,8 (0,05 M fosfatni pufer) i u 7. satu se najmanje akumuliranog 80% početnog sadržaja doksilamina rastvara
od 10% do 35mas.% sadržaja piridoksina se rastvara u 1. satu u 0,1 N HCI medijumu (pH = 1); zatim se medijum zamenjuje medijumom sa pH = 4,5 (0,05 M acetatni pufer) i u 4. satu od akumuliranog 40% do 65mas.% početnog sadržaja piridoksina se rastvara;
zatim se medijum zamenjuje medijumom sa pH = 6,8 (0,05 M fosfatni pufer) i u 7. satu se najmanje akumuliranog 80% početnog sadržaja piridoksina rastvara
2
pri čemu je profil rastvaranja izmeren pomoću uređaja USP tipa II (korpica), stavljanjem kompozicije u 900mL odgovarajućih medijuma / pufera na 37°C ±0,5 °C i 100 o/min.
[0078] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska u kom višejedinični oralni dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem obuhvata:
prvi skup peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli koji obuhvataju:
- neko inertno jezgro;
- neki unutrašnji aktivni sloj obloge koji obuhvata neku terapeutski efektivnu količinu doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, od 7 do 11 mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje i od 20 do 28 mas.% jednog ili više agenasa za stvaranje pora; i opciono jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa;
- neki srednji sloj obloge sa enteričnim oslobađanjem koji obuhvata od 45 do 65 mas.% jednog ili više enteričnih agenasa za oblaganje i od 55 do 35 mas.% jednog ili više agenasa za stvaranje pora; i
- neki spoljašnji sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem koji obuhvata od 8 do 14 mas.% jednog ili više enteričnih agenasa za oblaganje, od 38 do 46 mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem i od 42 do 52 mas.% jednog ili više agenasa za stvaranje pora;
i
drugi skup peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli koji obuhvata:
- neko inertno jezgro;
- neki unutrašnji aktivni sloj obloge koji obuhvata neku terapeutski efektivnu količinu piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i od 14 do 20 mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje; i
- neki spoljašnji sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem koji obuhvata od 2 do 6 mas.% jednog ili više enteričnih agenasa za oblaganje, od 30 do 45 mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem i od 50 do 65 mas.% jednog ili više agenasa za stvaranje pora.
[0079] U nekom načinu ostvarivanja, postupak ovog pronalaska dalje obuhvata dodatnu fazu enkapsulacije prvog skupa peleta doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i drugog
2
skupa peleta piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli u kapsule; posebno u tvrde kapsule.
[0080] Faza enkapsulacije može da se izvodi postupcima poznatim u tehnici.
Primeri
1. Postupak za proizvodnju kapsula peleta doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida ovog pronalaska
1.1. Kvantitativni sastav po tvrdoj kapsuli
[0081] Količina svakog od sastojaka po kapsuli je kao što sledi:
1.2. Kvantitativni sastav po skupu peleta
2
1.2.1. Sastav peleta doksilamin sukcinata
[0082] Količina svakog od sastojaka po seriji od približno 180 kg peleta doksilamin sukcinata je kao što sledi:
p ,
1.2.2. Sastav peleta piridoksin hidrohlorida
2
[0083] Količina svakog od sastojaka po seriji od približno 180 kg peleta piridoksin hidrohlorida je kao što sledi:
1.3. Postupak pripreme praškaste obloge
1.3.1. Populacija peleta doksilamin sukcinata
A. Faze pripreme
[0084] Faza 1-praškasta mešavina za pripremu unutrašnjeg aktivnog sloja obloge: U posudi za oblaganje umešani su gorepomenuta količina doksilamin sukcinata, aerosil 200 pharma i talka opisanih gore.
[0085] Faza 2-rastvor za vezivanje za pripremu unutrašnjeg aktivnog sloja obloge: umešani su gorepomenuta količina 20 % povidona K30 u etanolu i 40 % (deparafiniziranog) šelaka u etanolu.
Faza 3-rastvor za oblaganje za pripremu spoljašnje obloge: Umešani su gorepomenuta količina 40% (deparafiniziranog) šelaka u etanolu i 10% Eudragit L u acetonu.
B. Postupak pripreme
-unutrašnji aktivni sloj obloge
[0086] Šećerne sfere prenete su u posudu za oblaganje, i zatim je faza 2-rastvor za vezivanje raspršena preko šećernih sfera, održavanjem obrtanja u posudi za oblaganje, sa protokom pri raspršivanju od 100 g/min. Dok je faza 2 raspršena, faza 1- praškasta mešavina je dodata (u čvrstom obliku) preko šećernih sfera brzinom dodavanja u čvrstom obliku od 370 g/min. Faza raspršivanja izvedena je pri brzini obrtanja od 16 o/min, održavanjem temperature jezgra peleta između 17°C i 22°C i protoka vazduha manjim od 100 m<3>/h.
[0087] Tako dobijeni obloženi peleti sušeni su tokom ne manje od 2 h na sobnoj temperaturi njihovim održavanjem u rotaciji u posudi za oblaganje pri brzini obuhvaćenoj između 0 i 10 o/min i pri protoku vazduha >130 m<3>/h da bi se dobili osušeni obloženi peleti sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge koji ima aktivni sastojak. Po potrebi, osušeni peleti mogu se prosejati i neželjeni veličina čestica, prah i agregati su odbačeni.
-srednji sloj obloge sa enteričnim oslobađanjem
[0088] Na obloženim aktivnim peletima dobijenim u prethodnoj fazi, mešavina 10 % Eudragit L u acetonu raspršena je sa protokom pri raspršivanju od 100 g/min po kg inertnog jezgra. Dok je Eudragit raspršen, talk u čvrstom obliku je nanesen preko peleta da bi se dobili peleti obloženi unutrašnjim aktivnim slojem obloge i srednjim slojem obloge sa enteričnim oslobađanjem pri brzini dodavanja u čvrstom obliku od 10 g/min i pri brzini obrtanja od 16 o/min, održavajući temperaturu jezgra peleta između 17°C i 22°C i protok vazduha ispod 100 m<3>/h. Dobijeni obloženi peleti osušeni su tokom ne manje od 1 h na sobnoj temperaturi uz njihovo obrtanje u posudi za oblaganje brzinom obuhvaćenoj između 0 i 10 o/min i pri protoku vazduha >130 m<3>/h.
-spoljašnji sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem
[0089] Zatim je faza 3 raspršena preko dvoslojnih obloženih peleta dobijenih u prethodnoj fazi sa protokom pri raspršivanju od 100 g/min. Dok je faza 3 raspršena, talk je nanesen u čvrstom obliku pri brzini dodavanja u čvrstom obliku od 20 g/min i pri brzini obrtanja od 16 o/min, održavajući temperaturu jezgra peleta između 17°C i 22°C i protok vazduha ispod 100 m<3>/h. Dobijeni obloženi peleti osušeni su tokom ne manje od 8 h, a do 12 h, na 40-45 °C uz njihovo obrtanje u posudi za oblaganje brzinom obuhvaćenom između 0 i 10 o/min i pri protoku vazduha >130 m<3>/h.
[0090] Na taj način dobijeni pelet ima ciljani profil rastvaranja. Po potrebi, osušeni peleti mogu se prosejati i neželjeni veličina čestica, prah i agregati su odbačeni.
1
[0091] Na taj način dobijeni peleti sa modifikovanim oslobađanjem doksilamin sukcinata čuvani su u zatvorenim dvostrukim polietilenskim kesama od 50 kg kvaliteta za prehrambene i farmaceutske proizvode unutar zatvorenih burića od polietilena visoke gustine.
1.3.2. Skup peleta piridoksin hidrohlorida
A. Priprema faza
[0092] Faza 4 -rastvor za oblaganje za pripremu spoljašnje obloge: Gorepomenuta količina 40% (deparafiniziranog) šelaka u etanolu i 10% Eudragit L u acetonu su umešane.
B. Postupak pripreme
-unutrašnji aktivni sloj obloge
[0093] Šećerne sfere prenete su u posudu za oblaganje, a zatim je rastvor 40 % (deparafiniziranog) šelaka u etanolu raspršen preko šećernih sfera održavanih u obrtanju brzinom obrtanja od 16 o/min i protokom pri raspršivanju od 100 g/min u posudi za oblaganje. Kada je rastvor 40 % (deparafiniziranog) šelaka u etanolu raspršen, zatim je dodat piridoksin hidrohlorid u čvrstom obliku preko šećernih sfera brzinom dodavanja u čvrstom obliku od 200 g min, održavajući temperaturu jezgra peleta između 17°C i 22°C i protok vazduha ispod 100 m<3>/h.
[0094] Tako dobijeni obloženi peleti osušeni su tokom ne manje od 2 h na sobnoj temperaturi uz njihovo obrtanje u posudi za oblaganje brzinom obuhvaćenom između 0 i 10 o/min i pri protoku vazduha >130 m<3>/h da bi se dobili osušeni obloženi peleti sa unutrašnjim aktivnim slojem obloge koji ima aktivni sastojak. Po potrebi, osušeni peleti mogu se prosejati i neželjeni veličina čestica, prah i agregati su odbačeni.
-spoljašnji sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem
[0095] Na obložene aktivne pelete dobijene u prethodnoj fazi, raspršena je faza 4 protokom od 100 g/min. Dok je faza 4-rastvor raspršena, talk je nanesen u čvrstom obliku brzinom dodavanja u čvrstom obliku od 50 g/min i pri brzini obrtanja 16 o/min, održavajući temperaturu jezgra peleta između 17°C i 22°C i protok vazduha ispod 100 m<3>/h. Dobijeni obloženi peleti osušeni su tokom ne manje od 8 h, a do 12 h, na 40-45 °C uz njihovo obrtanje u posudi za oblaganje brzinom obuhvaćenom između 0 i 10 o/min i pri protoku vazduha >130 m<3>/h.
[0096] Na taj način dobijeni pelet ima ciljani profil rastvaranja. Po potrebi, osušeni peleti mogu biti prosejani i neželjeni veličina čestica, prah i agregati su odbačeni.
2
[0097] Na taj način dobijeni peleti sa modifikovanim oslobađanjem piridoksin hidrohlorida čuvani su u zatvorenim dvostrukim polietilenskim kesama od 50 kg kvaliteta za prehrambene i farmaceutske proizvode unutar zatvorenih burića od polietilena visoke gustine.
Punjenje kapsula
[0098] Svaka tvrda kapsula napunjena je sa 60 mg peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamin sukcinata i 60 mg peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksin hidrohlorida ovog pronalaska kao što je prethodno definisano pomoću uređaja Bosch Zanassi E48 za automatsko punjenje kaspula.
2. Test rastvaranja
Profil rastvaranja
[0099] Ciljani profil rastvaranja zahteva da su i doksilamin sukcinat i piridoksin hidrohlorid malo rastvoreni u uslovima u želucu i da je glavna terapeutska koncentracija postignuta u intestinalnom traktu zbog njihove brzine rastvaranja. Naročito, postupak za pripremu ovog pronalaska omogućava dobijanje kapsula ispunjenih tim peletima sa modifikovanim oslobađanjem doksilamin sukcinata i peletima sa modifikovanim oslobađanjem piridoksin hidrohlorida, koje pokazuju profil rastvaranja prema kom: od 10% do 35mas.% sadržaja doksilamina rastvara se u 1. satu u 0,1 N HCI medijumu (pH = 1); zatim se medijum zamenjuje medijumom sa pH = 4,5 (0,05 M acetatni pufer) i u 4. satu od akumuliranog 45% do 70mas.% početnog sadržaja doksilamina se rastvara;
zatim se medijum zamenjuje medijumom sa pH = 6,8 (0,05 M fosfatni pufer) i u 7. satu najmanje akumuliranog 80% početnog sadržaja doksilamina se rastvara
od 10% do 35mas.% sadržaja piridoksina se rastvara u 1. satu u 0,1 N HCI medijumu (pH = 1); zatim se medijum zamenjuje medijumom sa pH = 4,5 (0,05 M acetatni pufer) i u 4. satu od akumuliranog 40% do 65mas.% početnog sadržaja piridoksina se rastvara;
zatim se medijum zamenjuje medijumom sa pH = 6,8 (0,05 M fosfatni pufer) i u 7. satu se najmanje akumuliranog 80% početnog sadržaja piridoksina rastvara
pri čemu je profil rastvaranja izmeren pomoću USP uređaja tipa II (korpica), stavljanjem kompozicije u 900mL odgovarajućih medijuma / puferisanih 37°C ±0,5 °C i 100 o/min.
Uslovi u kadi za rastvaranje
[0100]
- Brzina lopatica: 100 o/min
- Temperatura medijuma za rastvaranje: 37 °C ± 0,5 °C
- Medijumi za ratvaranje: hlorovodonična kiselina 0,1 N
- Zapremina posude: 900 mL
- Vreme: 1 sat
- Medijumi za rastvaranje: pH 4,5; 0,05 M acetatni pufer
- Zapremina posude: 900 mL
- Vreme: Od 1. sata do 4. sata
- Medijumi za rastvaranje: pH 6,8; 0,05 M fosfatni pufer
- Zapremina posude: 900 mL
- Vreme: Od 4. sata do 7. sata
Uslovi hromatografske analize
[0101]
- Priprema uzorka: Uzeti alikvot od približno 10 ml i isfiltrirati kroz membranski filter od 0,70 µm, zatim isfiltrirati kroz drugi membranski filter od 0,22 µm.
- Fluks: 1 mL/min
- Kolona: Kromasil 100-5 C18, 150 x 4,0 mm
- Faze: metanol u vodi
- Injekciona zapremina: 100 µL
- Talasna dužina ekscitacije: 220 nm
- Vreme trajanja hromatografije: 25 min.
- Vodena faza: Amonijum acetatni pufer 0,06 M pH 5,0 0,1% natrijum heksansulfonat (PICB6)): - Gradijent:
Vreme (min) Metanol (%) Vodena faza (%)
0 20 80
4 32,5 80
8 100 50
4

Claims (15)

17 20 80 25 20 80 Rezultati [0102] Profil rastvaranja kapsule ovog pronalaska koja obuhvata pelete doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida pH Vrem doksilamin sukcinat Rastvoreni piridoksin hidrohlorid (sati) (%) (%) 0,5 11,3 9,3 1 22,3 16,5 2 38,7 33,0 3 47,6 44,0 4 54,9 52,8 5 84,6 74,4 6 93,8 90,2 7 97,2 97,8
[0103] Profil rastvaranja, kao što je prethodno opisan, pokazuje da kapsule ovog pronalaska imaju potreban profil rastvaranja. Prema tome, rastvaranje i doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida kada su podvrgnuti uslovima u želucu je najmanje 10% od ukupne količine u 1. satu, dok se najmanje 40% doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida rastvara posle 4 sata kada se podvrgnu uslovima u dvanaestopalačnom crevu (pH = 4,5), a posle 7 sati najmanje 80% doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida se rastvara kada se podvrgnu uslovima u kolonu. Patentni zahtevi 1. Postupak za pripremu višejediničnih oralnih doznih oblika sa modifikovanim oslobađanjem koji obuhvataju: prvi skup peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji obuhvataju: - neko inertno jezgro; - neki unutrašnji aktivni sloj obloge koji obuhvata neku terapeutski efektivnu količinu doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedan ili više agenasa za oblaganje i jedan ili više agenasa za stvaranje pora; i opciono jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa; - neki srednji sloj obloge sa enteričnim oslobađanjem koji obuhvata jedan ili više enteričnih agenasa za oblaganje i jedan ili više agenasa za stvaranje pora; i - neki spoljašnji sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem koji obuhvata jedan ili više enteričnih agenasa za oblaganje, jedan ili više agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem i jedan ili više agenasa za stvaranje pora; i drugi skup peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji obuhvataju: - neko inertno jezgro; - neki unutrašnji aktivni sloj obloge koji obuhvata neku terapeutski efektivnu količinu piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jedan ili više agenasa za oblaganje; i - neki spoljašnji sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem koji obuhvata jedan ili više enteričnih agenasa za oblaganje, jedan ili više agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem i jedan ili više agenasa za stvaranje pora; pri čemu taj postupak obuhvata: - pripremanje prvog skupa peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge i srednji enterični sloj obloge, istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 2,0 do 7,5 mas.% enteričnih agenasa za oblaganje i od 15,0 do 35,0 mas.% agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u masenom odnosu od 5:95 do 30:70; i dodavanje agenasa za stvaranje pora u praškastom obliku, pri čemu: protok mešavine pri raspršivanju, koja obuhvata agense za oblaganje, je od 300 do 1200 mg/min po kg inertnog jezgra; brzina dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku je od 75 do 500 mg/min po kg inertnog jezgra; i odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku je od 90:10 do 60:40; i - pripremanje drugog skupa peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli oblaganjem peleta piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge, istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 2,0 do 7,5 mas.% enteričnih agenasa za oblaganje i od 15,0 do 35,0 mas.% agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem u masenom odnosu od 5:95 do 30:70; i dodavanje agenasa za stvaranje pora u praškastom obliku, pri čemu: protok mešavine pri raspršivanju, koja obuhvata agense za oblaganje, je od 300 do 1200 mg/min po kg inertnog jezgra; brzina dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku je od 75 do 500 mg/min po kg inertnog jezgra; a odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku je od 90:10 do 60:40.
2. Postupak prema zahtevu 1, pri čemu taj postupak obuhvata: - pripremanje prvog skupa peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je definisano u zahtevu 1, pri čemu je brzina dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku od 88 do 195 mg/min po kg inertnog jezgra; i - pripremanje drugog skupa peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je definisano u zahtevu 1, pri čemu je brzina dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku od 193 do 425 mg/min po kg inertnog jezgra.
3. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, pri čemu taj postupak obuhvata: - pripremanje prvog skupa peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je definisano u zahtevu 1, pri čemu je odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku od 90:10 do 60:40; i - pripremanje drugog skupa peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je definisano u zahtevu 1, pri čemu je odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja agenasa za stvaranje pora u čvrstom obliku od 90:10 do 60:40.
4. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-3, pri čemu mešavina obuhvata od 2,5 do 5,5mas.% enteričnih agenasa za oblaganje i od 18 do 30mas.% agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem.
5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-4, pri čemu taj postupak dalje obuhvata prethodnu fazu oblaganja odvojeno: - oblaganje peleta doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji imaju unutrašnji aktivni sloj obloge, istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 5 do 15% enteričnih agenasa za oblaganje i dodavanje od 5,5 do 6,0 g po kg inertnog jezgra agenasa za stvaranje pora u praškastom obliku; pri čemu je protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata od 5 do 15mas.% jednog ili više enteričnih agenasa za oblaganje od 445 do 1000 mg/min po kg inertnog jezgra; dok je brzina dodavanja agensa za stvaranje pora u čvrstom obliku od 45 do 100 mg/min po kg inertnog jezgra; a odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja u čvrstom obliku je od 87:13 do 93:7; i - oblaganje inertnog jezgra istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 30 do 45% jednog ili više agenasa za oblaganje i dodavanje terapeutski efektivne količine piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli u praškastom obliku: pri čemu je protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata od 30 do 45% jednog ili više agenasa za oblaganje od 385 do 850 mg/min po kg inertnog jezgra; dok je brzina dodavanja praška u čvrstom obliku od 770 do 1700 mg/min po kg inertnog jezgra; a odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i praškaste mešavine je od 25:75 do 40:60.
6. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-5, u kom je veličina čestica doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli od 1 µm do 250 µm.
7. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-6, pri čemu taj postupak dalje obuhvata dodatnu fazu koja obuhvata oblaganje inertnog jezgra istovremenim raspršivanjem mešavine koja obuhvata od 30 do 40mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje i dodavanje praškaste mešavine terapeutski efektivne količine doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli od 22 do 30mas.% agenasa za stvaranje pora, i opciono jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa; pri čemu je protok mešavine pri raspršivanju koja obuhvata od 30 do 40mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje od 445 do 1000 mg/min po kg inertnog jezgra; dok je brzina dodavanja praškaste mešavine u čvrstom obliku od 1,64 do 3,62 g/min po kg inertnog jezgra; a odnos između protoka mešavine pri raspršivanju koja obuhvata agense za oblaganje i brzine dodavanja praškaste mešavine u čvrstom obliku je od 15:85 do 25:75.
8. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-7, u kom agens za stvaranje pora ima veličinu čestica od 1 µm do 250 µm.
9. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-8, u kom višejedinični oralni dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem obuhvata doksilamin sukcinat i piridoksin hidrohlorid.
10. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-9, pri čemu višejedinični oralni dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem predstavlja tvrdu kapsulu koja obuhvata od 5 mg do 50 mg po kapsuli doksilamin sukcinata i od 5 mg do 50 mg po kapsuli piridoksin hidrohlorida.
11. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-10, u kom su agensi za oblaganje unutrašnjeg aktivnog sloja obloge peleta doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli odabrani iz grupe koju čine polivinilpirolidon, šelak, hipromeloza, hidroksipropilceluloza, mikrokristalna celuloza i neka njihova mešavina; ili alternativno agens za stvaranje pora je odabran iz grupe koju čine talk, mikronizovan šećer, natrijumhlorid ili kalijumhlorid i neka njihova mešavina.
12. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-11, u kom su enterični agensi za oblaganje odabrani iz grupe koju čine kopolimer metakrilne kiseline i metilmetakrilata, kopolimer metakrilne kiseline i metilakrilata, celuloza acetat ftalat, hidroksipropilmetilceluloza ftalat, polivinilacetat ftalat natrijum alginat, celuloza acetat trimelitat i neka njihova mešavina.
13. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-12, pri čemu taj postupak dalje obuhvata dodatnu fazu sušenja odvojeno svakog skupa peleta dobijenih u svakoj od faza oblaganja, pri čemu se faza sušenja izvodi na temperaturi od 15 °C do 60 °C i pri protoku vazduha >1 m<3>/ (h po kg inertnog jezgra) tokom odgovarajućeg vremenskog perioda do postizanja manje od 5000 ppm svakog od rastvarača korišćenih u tom postupku.
14. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-13, pri čemu višejedinični oralni dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem pokazuje profil rastvaranja prema kom: od 10% do 35mas.% sadržaja doksilamina se rastvara u 1. satu u 0,1 N HCI medijumu (pH = 1); zatim se medijum zamenjuje sa medijumom sa pH = 4,5 (0,05 M acetatni pufer) i u 4. satu od akumuliranog 45% do 70mas.% početnog sadržaja doksilamina se rastvara; zatim se medijum zamenjuje medijumom sa pH = 6,8 (0,05 M fosfatni pufer) i u 7. satu najmanje akumuliranog 80% početnog sadržaja doksilamina se rastvara od 10% do 35mas.% sadržaja piridoksina se rastvara u 1. satu u 0,1 N HCI medijumu (pH = 1); zatim se medijum zamenjuje sa medijumom sa pH = 4,5 (0,05 M acetatni pufer) i u 4. satu od akumuliranog 40% do 65mas.% početnog sadržaja piridoksina se rastvara; zatim se medijum zamenjuje sa medijumom sa pH = 6,8 (0,05 M fosfatni pufer) i u 7. satu najmanje akumuliranog 80% početnog sadržaja piridoksina se rastvara pri čemu je profil rastvaranja izmeren pomoću USP uređaja tipa II (korpica), stavljanjem kompozicije u 900mL odgovarajućih medijuma / puferisanih na 37°C ± 0,5 °C i 100 o/min.
15. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-14, pri čemu višejedinični oralni dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem obuhvata: prvi skup peleta sa modifikovanim oslobađanjem doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji obuhvataju: - neko inertno jezgro; - neki unutrašnji aktivni sloj obloge koji obuhvata neku terapeutski efektivnu količinu doksilamina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, od 7 do 11 mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje i od 20 do 28 mas.% jednog ili više agenasa za stvaranje pora; i opciono jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa; - neki srednji sloj obloge sa enteričnim oslobađanjem koji obuhvata od 45 do 65 mas.% jednog ili više enteričnih agenasa za oblaganje i od 55 do 35 mas.% jednog ili više agenasa za stvaranje pora; i - neki spoljašnji sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem koji obuhvata od 8 do 14 mas.% jednog ili više enteričnih agenasa za oblaganje, od 38 do 46 mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem i od 42 do 52 mas.% jednog ili više agenasa za stvaranje pora; i drugi skup peleta sa modifikovanim oslobađanjem piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji obuhvataju: - neko inertno jezgro; - neki unutrašnji aktivni sloj obloge koji obuhvata neku terapeutski efektivnu količinu piridoksina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i od 14 do 20 mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje; i - neki spoljašnji sloj obloge sa modifikovanim oslobađanjem koji obuhvata od 2 do 6 mas.% jednog ili više enteričnih agenasa za oblaganje, od 30 do 45 mas.% jednog ili više agenasa za oblaganje sa modifikovanim oslobađanjem i od 50 do 65 mas.% jednog ili više agenasa za stvaranje pora. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4
RS20210089A 2018-09-27 2015-11-05 Postupak za pripremu višejediničnog oralnog doznog oblika sa modifikovanim oslobađanjem doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida RS61368B1 (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18382687.4A EP3628311B1 (en) 2018-09-27 2018-09-27 A process for the preparation of a modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61368B1 true RS61368B1 (sr) 2021-02-26

Family

ID=63722327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210089A RS61368B1 (sr) 2018-09-27 2015-11-05 Postupak za pripremu višejediničnog oralnog doznog oblika sa modifikovanim oslobađanjem doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP3628311B1 (sr)
JP (1) JP7444862B2 (sr)
KR (1) KR102833547B1 (sr)
CN (1) CN112839638B (sr)
AR (1) AR116480A1 (sr)
AU (1) AU2019348630B2 (sr)
BR (1) BR112021005192A8 (sr)
CL (1) CL2021000687A1 (sr)
CO (1) CO2021005412A2 (sr)
CR (1) CR20210208A (sr)
CY (1) CY1123785T1 (sr)
DK (1) DK3628311T3 (sr)
DO (1) DOP2021000052A (sr)
EA (1) EA202190700A1 (sr)
EC (1) ECSP21029863A (sr)
ES (1) ES2847648T3 (sr)
HR (1) HRP20210181T1 (sr)
HU (1) HUE053082T2 (sr)
MX (1) MX2021003357A (sr)
MY (1) MY197676A (sr)
NI (1) NI202100021A (sr)
PE (1) PE20211462A1 (sr)
PH (1) PH12021550640A1 (sr)
PL (1) PL3628311T3 (sr)
PT (1) PT3628311T (sr)
RS (1) RS61368B1 (sr)
SA (1) SA521421557B1 (sr)
SI (1) SI3628311T1 (sr)
UA (1) UA127768C2 (sr)
WO (1) WO2020064985A1 (sr)
ZA (1) ZA202101279B (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR121619A1 (es) * 2020-03-25 2022-06-22 Inibsa Ginecologia S A Una forma de dosificación oral de múltiples unidades de liberación modificada de succinato de doxilamina y clorhidrato de piridoxina y un procedimiento para su preparación

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE55745B1 (en) * 1983-04-06 1991-01-02 Elan Corp Plc Sustained absorption pharmaceutical composition
CA2350195C (en) * 2000-12-20 2003-06-10 Duchesnay Inc. Rapid onset formulation of pyridoxine hydrochloride and doxylamine succinate
US20070141147A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-21 Auriga Laboratories, Inc. Sequential release pharmaceutical formulations
KR20090005237A (ko) * 2006-05-22 2009-01-12 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 둘록세틴 염산염 지연 방출형 제제
WO2010037849A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-08 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Duloxetine enteric pellets
CA2761212A1 (en) * 2011-12-07 2013-06-07 Pharmascience Inc. Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of it manufacturing
WO2013123569A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Duchesnay Inc. Formulation of doxylamine and pyridoxine and/or metabolites or salts thereof
BR112014020186A8 (pt) * 2012-02-22 2017-07-11 Duchesnay Inc Formulação de doxilamina e piridoxina e/ou seus metabólitos ou sais
CN103142552A (zh) * 2013-02-22 2013-06-12 广州科的信医药技术有限公司 一种洛伐他汀肠溶缓释微丸胶囊及其制备方法
CN103690506B (zh) * 2013-11-08 2015-05-13 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 一种曲司氯铵缓释组合物及其制备方法
JP6272561B2 (ja) 2014-08-29 2018-01-31 デュシネイ・インコーポレイテッド ドキシラミン並びにピリドキシン及び／またはそれらの代謝産物もしくは塩の多峰性放出製剤
BR112017011198A2 (pt) * 2014-11-26 2018-06-26 Evonik Röhm Gmbh composição farmacêutica ou nutracêutica com resistência contra a influência do etanol.
CN106606502B (zh) * 2015-10-27 2019-12-31 四川海思科制药有限公司 一种琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片药物组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CY1123785T1 (el) 2022-05-27
DK3628311T3 (da) 2021-02-01
JP2022502406A (ja) 2022-01-11
ES2847648T3 (es) 2021-08-03
EA202190700A1 (ru) 2021-07-01
SA521421557B1 (ar) 2022-10-30
EP3628311B1 (en) 2020-11-11
KR20210066864A (ko) 2021-06-07
WO2020064985A1 (en) 2020-04-02
CN112839638A (zh) 2021-05-25
PT3628311T (pt) 2021-02-09
BR112021005192A8 (pt) 2023-04-11
CO2021005412A2 (es) 2021-05-10
PH12021550640A1 (en) 2022-02-14
NI202100021A (es) 2021-06-30
ZA202101279B (en) 2021-10-27
BR112021005192A2 (pt) 2021-06-08
SI3628311T1 (sl) 2021-04-30
EP3628311A1 (en) 2020-04-01
DOP2021000052A (es) 2021-06-30
ECSP21029863A (es) 2021-05-31
JP7444862B2 (ja) 2024-03-06
PE20211462A1 (es) 2021-08-05
AR116480A1 (es) 2021-05-12
CN112839638B (zh) 2023-12-19
CL2021000687A1 (es) 2021-08-06
KR102833547B1 (ko) 2025-07-14
UA127768C2 (uk) 2023-12-27
PL3628311T3 (pl) 2021-07-05
AU2019348630A1 (en) 2021-05-13
CR20210208A (es) 2021-06-23
HRP20210181T1 (hr) 2021-03-19
HUE053082T2 (hu) 2021-06-28
MY197676A (en) 2023-07-03
MX2021003357A (es) 2021-08-11
AU2019348630B2 (en) 2024-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW550090B (en) Stable oral pharmaceutical dosage forms for acid-unstable drug
RS51313B (sr) Retard tablete sa hidromorfonom
WO2012001705A2 (en) Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole
NZ547284A (en) Pharmaceutical agent-containing formulation comprising a coating of a film forming polymer
CN103189054A (zh) 含有他克莫斯有效成分的缓释微丸
KR20160021095A (ko) 탐술로신 또는 이의 염의 약학 조성물
JP7735301B2 (ja) ドキシラミンコハク酸塩およびピリドキシン塩酸塩の調節放出マルチプルユニット型経口剤形、ならびにその調製方法
EP2303244A2 (en) Gastro-resistant pharmaceutical oral compositions comprising duloxetine or its pharmaceutically acceptable derivatives
JP7444862B2 (ja) コハク酸ドキシラミンと塩酸ピリドキシンとの改変放出型複合単位経口投薬形態物の調製方法
WO2015085739A1 (zh) 一种多层固体药物剂型
US20070092568A1 (en) Galantamine compositions
US20120082718A1 (en) Morphine Formulations
Hamedelniel et al. Delayed release matrix pellet preparation containing an alkalizing pore-former agent
EA044924B1 (ru) Способ получения многоэлементной пероральной дозированной лекарственной формы с модифицированным высвобождением сукцината доксиламина и гидрохлорида пиридоксина
HK40052488B (zh) 一种用於制备琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇的缓释多单位口服剂型的方法
HK40052488A (en) A process for the preparation of a modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride
OA20182A (en) A process for the preparation of a modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride.
EP1879557A1 (en) Morphine sulfate formulations
HK40085497A (en) A modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride and a process for its preparation
HK40085497B (en) A modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride and a process for its preparation
WO2010138064A1 (en) Aqueous film coating composition
HK1107780A1 (en) Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof