KR20090005237A - 둘록세틴 염산염 지연 방출형 제제 - Google Patents

둘록세틴 염산염 지연 방출형 제제 Download PDF

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게르숀 콜라트카르
에렐라 지스만
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Abstract

본 발명에서는 둘록세틴 염산염의 지연 방출형 제제 및 이의 제조 방법이 기술되어 있다. 바람직한 제제는 불활성 코어, 둘록세틴 염산염 포함 약물층, 분리층, 및 메타크릴산 공중합체 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 중 1 이상을 포함하는 장용층을 포함한다.

Description

둘록세틴 염산염 지연 방출형 제제{DULOXETINE HYDROCHLORIDE DELAYED RELEASE FORMULATIONS}
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2006년 5월 22자로 출원된 미국 가출원 60/802,849호를 우선권으로 주장하며, 이는 본 원에서 참조 인용된다.
기술분야
본 발명은 둘록세틴 염산염 지연 방출형 제제 및 이의 제조 방법을 포함한다.
둘록세틴 염산염은 화학명 (+)-(S)-N-메틸-γ-(1-나프틸옥시)-2-티오펜프로필아민 염산염, 분자식 C18H19NOS·HCl, 및 분자량 333.88의 선택형 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제이다. 둘록세틴 염산염의 화학 구조는 하기 화학식 (I)로 나타낼 수 있다.
Figure 112008083361216-PCT00001
화학식 (I)
둘록세틴 염산염은 유럽 공개 273658호에 개시되어 있으며, 20 mg, 30 mg 및 60 mg 지연 방출형 장용 코팅된 캡슐로서 상품명 CYMBALTA® 하에 주요 우울 장애 치료용으로 Eli Lilly에 의해 현재 시판되고 있다. 보고된 바에 의하면, CYMBALTA® 정제는 둘록세틴 염산염 및 활성 성분 FD&C Blue 2호, 젤라틴, 히프로멜로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 라우릴황산나트륨, 수크로스, 당핵, 탈크, 이산화티탄, 구연산트리에틸 및 임의의 산화철 옐로우(iron oxide yellow)을 함유한다.
미국 특허 5,508,276호(''276 특허')에는 장용 둘록세틴 펠릿 형태의 지연 방출형 둘록세틴 제제가 개시되어 있다. 개시된 장용 코팅층은 반복 단위당 카르복실산기를 적은 수로만 함유한다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트('HPMCAS')는 바람직한 장용성 중합체로서 개시되어 있다. HPMCAS를 현탁액 형태로 적용하는 경우, '276 특허에서는 적용 전에 현탁액을 20℃ 이하로 냉각시킬 뿐만 아니라, 직경이 작은 배관을 사용하고, 분무 건조기의 배관 및 노즐을 냉각시킬 것을 권고하고 있다. HPMCAS가 수용액 형태로 적용되는 경우, '276 특허에는, HPMCAS를, 예를 들어 암모니아로 중화시켜 이의 용해를 촉진시켜야 한다는 것이 개시되어 있다. '276 특허에는 또한 둘록세틴이 많은 장용 코팅과 반응하여 천천히 용해되거나 용해되지 않는 코팅을 형성한다는 것이 밝혀졌음이 개시되어 있다. 이로써 약물 방출 프로파일이 불리하고, 및/또는 생체이용률이 낮게 될 수 있다. '276 특허에는 또한 생성물이 환자의 위를 변함없이 통과하고, 그 생성물이 위를 떠나 소장에 들어갈 시 용해되어 활성 성분이 신속히 방출되는 방식으로 장용 약학 제제를 제조하는 것이 개시되어 있다. 이는, 산 환경, 예컨대 위에서 불용성이나 중성에 가까운 환경, 예컨대 소장에서는 가용성인 '장용 코팅'인 필름 또는 엔벨롭(envelope) 중 정제 또는 펠릿 내부에 활성 성분을 둘러싸서 달성한다.
지연 방출형 제제는 산 민감성 활성 약학 성분('API')의 분해 및/또는 환자 위의 자극을 방지하면서 API가 환자 위의 산성 환경으로 노출되는 것을 방지하기 때문에, 상기 제제가 이롭다. 따라서, 둘록세틴 염산염의 추가적인 지연 방출형 제제가 이로울 수 있다. 본 발명은 이러한 둘록세틴 염산염의 지연형 제제를 제공한다.
발명의 개요
본 발명은 불활성 코어, 둘록세틴 염산염을 포함하는 약물층, 분리층, 1 이상의 메타크릴산 공중합체 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트를 포함하는 장용층 및 임의로 마감층을 포함한다. 상기 불활성 코어는 당핵 또는 미세결정질 셀룰로스의 펠릿을 포함하는 것이 바람직하다.
약물층은 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 상기 부형제는 결합제, 활택제, 코팅제 및 대전방지제로부터 선택되는 것이 바람직하다. 상기 부형제는 수크로스, 포비돈, 콜로이드성 이산화규소, 히프로멜로스 및 탈크로부터 선택되는 것이 가장 바람직하다. 특히 바람직한 약물층으로는 둘록세틴 염산염, 수크로스, 포비돈, 콜로이드성 이산화규소 및 히프로멜로스를 들 수 있다. 상기 약물층은 제제의 약 40 중량% ∼ 약 90 중량% 의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 상기 약물층은 제제의 약 50 중량% ∼ 약 75 중량%의 양으로 존재하는 것이 더욱 바람직하다.
분리층은 코팅제, 및 임의로 1 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 부형제는 희석제, 부착방지제 및 증점제로부터 선택되는 것이 바람직하다. 상기 부형제는 수크로스, 탈크, 포비돈 및 콜로이드성 이산화규소로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다. 특히 바람직한 분리층으로는 히프로멜로스, 이산화티탄, 산화철, 수크로스 및 탈크를 들 수 있다. 분리층은 제제의 약 8 중량% ∼ 약 60 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 상기 분리층은 제제의 약 15 중량% ∼ 약 45 중량%의 양으로 존재하는 것이 더욱 바람직하다.
메타크릴산 공중합체 및/또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 이외에, 장용층은 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것이 바람직하다. 상기 부형제는 활택제 및 가소제로부터 선태되는 것이 바람직하다. 상기 부형제는 탈크 및 구연산트리에틸로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다. 상기 장용층은 제제의 약 5 중량% ∼ 약 40 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 상기 장용층은 제제의 약 10 중량% ∼ 약 30 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
임의의 마감층은 코팅제, 및 임의로 1 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 상기 부형제는 증점제, 활택제 및 착색제로부터 선택되는 것이 바람직하다. 상기 부형제는 탈크, 콜로이드성 이산화규소 및 이산화티탄으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 마감층으로는 히프로멜로스, 탈크, 콜로이드성 이산화규소 및 이산화티탄을 들 수 있다. 상기 마감층은 제제의 약 1 중량% ∼ 약 15 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 상기 마감층은 제제의 약 2 중량% ∼ 약 10 중량%의 양으로 존재하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명의 둘록세틴 염산염 지연 방출형 제제의 제조 방법을 포함한다. 상기 방법은 둘록세틴 염산염을 포함하는 약물층; 분리층; 메타크릴산 공중합체 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 중 1 이상을 포함하는 장용층; 및 임의로 마감층으로 코어를 연속 단계로 코팅하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.
더욱 바람직하게는, 약물층, 분리층, 장용층 및 임의의 마감층 각각은 각 층의 성분의 용액 및/또는 현탁액으로부터 도포되는 것이 더욱 바람직하다. 가장 바람직하게는, 소정의 층을 형성하게 되는 적절한 용액 및/또는 현탁액을 코어 또는 앞서 형성된 층에 분무함으로써 각 층을 도포한다.
예를 들어, 본 발명에 따른 지연 방출형 둘록세틴 염산염 제제는 약물층을 형성하는 둘록세틴 염산염을 포함하는 용액, 분리층을 형성하게 되는 성분의 현탁액, 장용층을 형성하는 메타크릴산 공중합체 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 중 1 이상의 현탁액, 및 임의로 마감층을 형성하게 되는 성분의 현탁액을 불활성 코어에 연속 단계로 코팅하여 형성할 수 있으며, 여기서 상기 코어는 각 코팅 단계 사이에서 건조시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 둘록세틴 염산염 지연 방출형 제제는 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 물, 에탄올 및 이들의 혼합물 중에 둘록세틴 염산염, 및 임의로 1 이상 의 부형제, 예컨대 수크로스, 포비돈, 콜로이드성 이산화규소 및 히프로멜로스를 포함하는 용액을 불활성 코어에 코팅하는 것을 포함하는 바람직한 방법으로 제조할 수 있다(여기서, 용매는 물과 에탄올의 80:20 혼합물인 것이 가장 바람직하며, 코어는 건조시키는 것이 바람직함). 이어서, 상기 둘록세틴 염산염 코팅된 코어는 코팅제, 및 임의로 1 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 희석제, 부착방지제 또는 증점제를 포함하는 현탁액(여기서, 현탁액은 수중 히프로멜로스, 이산화티탄, 산화철, 수크로스 및 탈크를 포함하여 이후 바람직하게는 건조되는 분리층을 형성하는 것이 가장 바람직함)으로 코팅된다. 이어서, 둘록세틴 염산염 및 분리층 코팅 코어는 용매, 예컨대 물 중 메타크릴산 공중합체 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 중 1 이상, 및 임의로 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 히프로멜로스, 이산화티탄, 산화철, 수크로스, 구연산트리에틸 및 탈크로 코팅하고, 건조시켜 둘록세틴 염산염 및 분리층으로 코팅된 코어 상에 장용 코팅을 형성한다.
마감층이 요구되는 경우, 본 발명의 방법은 둘록세틴 염산염, 분리층 및 장용층으로 코팅된 코어를 코팅제, 및 임의로 1 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 증점제, 활택제 또는 착색제의 현탁액(여기서, 현탁액은 수중 히프로멜로스, 탈크, 콜로이드성 이산화규소 및 이산화티탄을 포함하는 것이 가장 바람직함)으로 코팅하는 것을 추가로 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 둘록세틴 염산염 지연 방출형 제제를 포함하는 고체 약학 제형을 포함한다. 상기 고체 약학 제형은 캡슐인 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 우울증 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 둘록세틴 염산염 지연 방출형 제제를 투여하는 것을 포함하는 우울증 치료 방법을 포함한다.
본 발명은 예를 들어, 메타크릴산 공중합체 및/또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트를 포함하는 장용층을 갖는 둘록세틴 염산염 지연 방출형 제제를 포함한다. 메타크릴산 공중합체 및/또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트를 포함하는 장용층을 사용하여, 예를 들어 일반적으로 HPMCAS에 비해 몇가지 이점을 가진다. 예를 들어, 메타크릴산 공중합체 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트는 공업적 규모로 사용하는 데 더욱 적합한데, 이는 이들이 실온에서 표준 장치로 취급될 수 있기 때문이다. 또한, 상기 중합체의 중화가 가공 중에 필요하지 않다. 추가로, 바람직한 실시양태의 장용 코팅에서 메타크릴산 공중합체 및/또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트를 사용하는 경우, HPMCAS와는 대조적으로 둘록세틴 제제의 방출 프로파일 및 생체이용률이 우수할 수 있다.
본 발명은 (a) 불활성 코어; (b) 둘록세틴 염산염을 포함하는 약물층; (c) 분리층; (d) 메타크릴산 공중합체 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 중 1 이상을 포함하는 장용층; 및 임의로 (e) 마감층을 포함하는 둘록세틴 염산염 지연 방출형 제제를 포함한다.
상기 코어는 둘록세틴 염산염과 부정적으로 상호작용하지 않는 코어로서 사용하기 위한 약물 제제 중 당업자에게 공지된 임의의 불활성 물질 또는 물질들의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 코어는 당핵 또는 미세결정질 셀룰로스 NF의 펠릿을 포함한다. 상기 코어는 제제의 약 50 중량% 이하의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 상기 코어는 제제의 약 40 중량% 이하의 양으로 존재한다. 상기 코어는 약물층에 대해 약 1:1 ∼ 약 2.5:1의 중량비로 존재하는 것이 바람직하다.
상기 약물층은 둘록세틴 염산염 및 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 둘록세틴 염산염과 부정적으로 상호작용하지 않고 약학 제제에 일반적으로 사용되는 부형제를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 결합제, 활택제, 코팅제 및 대전방지제로부터 선택되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 수크로스, 포비돈, 콜로이드성 이산화규소, 히프로멜로스 및 탈크 USP로부터 선택된다. 상기 약물층은 제제의 약 40 중량% ∼ 약 90 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 상기 약물층은 제제의 약 50 중량% ∼ 약 75 중량%의 양으로 존재한다. 상기 약물층은 분리층에 대해 약 0.5:1 ∼ 약 2:1의 중량비로 존재하는 것이 바람직하다.
특히 바람직한 약물층으로는 둘록세틴 염산염, 당핵, 포비돈 USP, (PVP K-30), AEROSIL® 200 (콜로이드성 이산화규소 NF) 및 탈크 USP를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 약물층은 약 10∼70%의 둘록세틴 염산염, 약 20∼80% 당핵, 약 1∼30% 포비돈 USP(PVP K-30), 약 1∼10% AEROSIL® 200(콜로이드성 이산화규소 NF) 및 약 1∼20% 탈크 USP를 포함하며, 여기서 상기 백분율은 약물층의 중량에 의한 것이다.
상기 분리층은 하기 작용들: 장용층 도포를 위한 평탄한 기재의 제공, 위의 산성 환경에 대한 제제의 내성 연장, 둘록세틴 염산염과 장용층간의 상호작용 억제에 의한 제제의 안정성 향상, 또는 둘록세틴 염산염의 광 노출 방지에 의한 제제의 저장 안정성 향상 중 1 이상의 역할을 한다. 상기 분리층은 코팅제, 및 임의로 1 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 코팅제는 OPADRY® 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 중 1 이상으로부터 선택되는 것이 바람직하다. Colorcon(펜실베니아주 웨스트 포인트 소재)로부터 시판되는 OPADRY®는 히드록시프로필 셀룰로스, 히프로멜로스, 이산화티탄 및 산화철을 함유한다. 당업자는 상기 성분들의 혼합물이 시판용의 예비혼합된 OPADRY® 제제를 본 발명의 범위를 이탈함 없이 대신할 수 있다는 것을 인정하고 있다.
상기 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제는 둘록세틴 염산염과 부정적으로 상호작용하지 않고 약학 제제에서 일반적으로 사용되는 부형제를 포함할 수 있다. 상기 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 부착방지제 및 증점제로부터 선택되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 상기 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제는 수크로스, 탈크, 포비돈 USP(PVP K-30) 및 콜로이드성 이산화규소(AEROSIL® 200)로부터 선택된다. 상기 분리층은 제제의 약 8 중량% ∼ 약 60 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 상기 분리층은 제제의 약 15 중량% ∼ 약 45 중량%로 존재한다. 상기 분리층은 장용층에 대해 약 0.5:1 ∼ 약 3:1의 중량비로 존재하는 것이 바람직하다.
특히 바람직한 분리층으로는 OPADRY® 화이트 39A28677, PHARMACOAT® 606(히프로멜로스 USP), 수크로스 NF 및 탈크 USP를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 분리층은 약 10∼70%의 OPADRY® 화이트 39A28677, 약 1∼15%의 PHARMACOAT® 606(히프로멜로스 USP), 약 5∼60%의 수크로스 NF 및 약 20∼75% 탈크 USP를 포함하며, 여기서 상기 백분율은 분리층의 중량에 의한 것이다.
장용층을 도포하여 둘록세틴 염산염이 소장에서 대부분 지연 방출하게 된다. 장용층은 위와 같은 산성 환경에서 실질적으로 불용성이나, 소장과 같은 중성에 가까운 환경에서 가용성인 것인 바람직하다. 따라서, 상기 제제는 위의 산 환경을 통과하는 동안 온전하게 존재하지만, 소장의 중성에 가까운 환경으로 통과하면 용해되어 둘록세틴 염산염을 방출한다. 상기 장용층은 약 5.5 이상의 pH에서 용해하는 중합체를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 장용층은 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 및/또는 메타크릴산 공중합체, 예컨대 EUDRAGIT® 메타크릴산 공중합체 분산액, 예를 들어 독일 뒤셀도르프 소재의 Degussa에서 시판되는 EUDRAGIT® L30D55, 및 임의로 1 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 상기 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제는 둘록세틴 염산염과 부정적으로 상호작용하지 않고 장용층에서 사용하기 위해 약학 제제에 일반적으로 사용되는 부형제를 포함할 수 있다. 상기 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제는 활택제 및 가소제로부터 선택되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 상기 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제는 탈크 및 구연산트리에틸로부터 선택된다. 상기 작용 층은 제제의 약 5 중량% ∼ 약 40 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 상기 장용층은 제제의 약 10 중량% ∼ 약 30 중량%의 양으로 존재한다. 상기 작용 층은 마감층에 대해 약 6:1 ∼ 약 12:1의 중량비로 존재하는 것이 바람직하다.
특히 바람직한 장용층으로는 EUDRAGIT® L30D55(30% 수성 분산액), 구연산트리에틸 NF 및 탈크 USP를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 장용층은 약 5∼70%의 EUDRAGIT® L30D55(30% 수성 분산액), 약 5∼30%의 구연산트리에틸 NF 및 약 10-50%의 탈크 USP를 포함하며, 여기서 상기 백분율은 장용층의 중량에 의한 것이다.
임의의 마감층을 도포하여 제제를 취급하는 데 도움을 줄 수 있다. 상기 장용층은 정전기력을 다소 보유하며, 이는 제제의 패키징으로의 부착을 유발시킬 수 있으며; 상기 마감층은 장용 코팅이 패키징과 접촉하는 것을 방지함으로써, 이러한 문제를 해소시킨다. 상기 임의의 마감층은 코팅제, 및 임의의 1 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 코팅제는 히프로멜로스인 것이 바람직하다. 상기 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제는 마감층 또는 코팅에 사용하기 위해 약학 제제에 일반적으로 사용되는 부형제를 포함할 수 있다. 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제는 증점제, 활택제 및 착색제로부터 선택되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 상기 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제는 탈크, 콜로이드성 이산화규소 및 이산화티탄으로부터 선택된다. 상기 마감층는 제제의 약 1 중량% ∼ 약 15 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 상기 마감층은 제제의 약 2 중량% ∼ 약 10 중량%의 양으로 존재한다.
특히 바람직한 마감층으로는 탈크 USP, PHARMACOAT® 603(히프로멜로스) 및 AEROSIL® 200(콜로이드성 이산화규소 NF)를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 마감층은 약 5∼50%의 탈크 USP, 약 5∼50%의 PHARMACOAT® 603(히프로멜로스) 및 약 5∼30%의 AEROSIL® 200(콜로이드성 이산화규소 NF)를 포함하며, 여기서 백분율은 마감층의 중량에 의한 것이다.
본 발명은 또한 코어를 연속적으로 둘록세틴 염산염을 포함하는 약물층; 분리층; 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 및 메타크릴산 공중합체 중 1 이상을 포함하는 장용층; 및 임의의 마감층으로 코팅하는 것을 포함하는 둘록세틴 염산염 지연 방출형 제제의 제조 방법을 포함한다. 각 층은 현탁액 및/또는 용액의 형태로 도포되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 각 층을 분무 코팅한다. 각 층은 다음 연속 코팅의 도포에 앞서 건조시키는 것이 바람직하다.
약물층의 용액은 약물층의 성분을 물 또는 물과 알콜의 혼합물과 배합하여 제조할 수 있다. 약물층의 성분은 물과 에탄올의 혼합물과 배합하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 약물층 성분을 정제수:에탄올의 80:20 혼합물과 배합한다. 상기 에탄올은 95% 에탄올인 것이 가장 바람직하다. 상기 정제수는 미국 약전(29th ed. 2005)에 인용된 규정을 준수하는 것이 바람직하다.
상기 분리층, 장용층 및 마감층의 성분의 현탁액은 각 층의 구성 성분을 물(바람직하게는 정제수)과 배합하여 제조하는 것이 바람직하다.
제제의 각 층은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 형성할 수 있다. 예를 들어, 상기 각 층은 당업자에게 공지된 임의의 통상적인 기법에 의해 상기 용액 또는 현탁액으로 상기 코어에 도포될 수 있다. 상기 코팅층은 상기 용액 또는 현탁액을 상기 코어에 분무시켜 형성하는 것이 바람직하다.
용액 및 현택액을 혼합하면서 약 1 mm ∼ 약 1.2 mm의 노즐을 통해 상기 코어 상에 분무하는 것이 바람직하다. 상기 용액 및 현탁액은 약 2 bar ∼ 약 2.5 bar의 분무 공기압으로 분무되는 것이 바람직하다. 입구 공기 온도는 약 30℃ ∼ 약 60℃인 것이 바람직하다. 출구 공기 온도는 약 25℃ ∼ 약 50℃인 것이 바람직하다. 플랩은 약 80 m3/시간 ∼ 100 m3/시간인 것이 바람직하다. 분무 속도는 약 5 g/분 ∼ 약 10 g/분인 것이 바람직하다.
상기 코어는 상기 코어를 유동상 건조기에서 위치시켜 코팅들 사이에서 건조시키는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 상기 코어는 약 40℃의 온도에서 건조시킨다. 상기 코팅된 코어는 약 5 분 ∼ 약 120 분 동안 건조시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 둘록세틴 염산염 지연 방출형 제제의 제조를 위한 본 발명의 특히 바람직한 방법은 (a) 불활성 코어를 제공하는 단계; (b) 상기 코어를 물과 에탄올의 혼합물 중 둘록세틴 염산염, 수크로스, 포비돈, 콜로이드성 이산화규소 및 히프로멜로스의 용액으로 코팅하는 단계; (c) 임의로 상기 코어를 건조시키는 단계; (d) 앞서 코팅된 코어를 물 중 히드록시프로필 셀룰로스, 히프로멜로스, 이산화티탄 및 산화철, 수크로스 및 탈크의 현탁액으로 코팅하는 단계; (e) 임의로 상기 코어를 건조시키는 단계; (f) 앞서 코팅된 코어를 물 중 메타크릴산 공중합체, 탈크 및 구연산트리에틸의 현탁액으로 코팅하는 단계; 및 (g) 임의로 상기 코어를 건조시키는 단계를 포함한다.
상기 방법은 추가로 (h) 앞서 코팅된 코어를 물 중 히프로멜로스, 탈크, 콜로이드성 이산화규소 및 이산화티탄으로 코팅하는 단계; 및 (i) 임의로 상기 코어를 건조시키는 단계를 포함할 수 있다.
제조되면, 상기 둘록세틴 염산염 지연 방출형 제제는 고형의 약학 제형, 예컨대 정제 또는 캡슐로 패키징할 수 있다. 상기 제제를 캡슐에 충전시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 우울증은 우울증 치료가 필요한 환자에게 둘록세틴 염산염 지연 방출형 제제를 투여하는 것을 포함하는 방법으로 치료될 수 있다.
하기 비한정 실시예는 단지 본 발명의 바람직한 실시양태의 예이며, 본 발명, 첨부되는 청구의 범위에서 정의되는 범위를 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
고성능 액체 크로마토그래피
둘록세틴 염산염의 정제 중 둘록세틴 염산염 불순물의 존재 및 양을 하기 조건 하에서 HPLC에 의해 분석하였다.
칼럼: Inertsil ODS-3, 3 마이크론, 4.6 x 150 mm
이동상: 용액 A: 완충액:아세토니트릴(80:20)
용액 B: 완충액:아세토니트릴(25:75)
칼럼 온도: 40℃
검출기: 290 nm의 UV
실시예 1: 메타크릴산 공중합체의 장용층을 함유하는 둘록세틴 염산염 지연 방출형 캡슐의 제조
파트 I - 코어
당핵을 수득하고, 유동상 건조기에 투입하였다. 당핵의 평균 직경은 850∼1000 마이크론이었다.
파트 Ⅱ - 약물층
수크로스, 포비돈, 둘록세틴 염산염, 콜로이드성 이산화규소 및 히프로멜로스를 혼합기에서 85%의 정제수 및 15%의 에탄올의 용액과 고체가 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
생성된 용액을 혼합시키면서 유동상 건조기에서 1 mm 노즐을 통해 2.5 bar의 분무 공기압으로 당핵 상에 분무하였다. 입구 공기 온도는 60℃였고, 출구 공기 온도는 48℃이며, 플랩은 100 m3/시간이고, 분무 속도는 5∼10 g/분이었다. 이어서, 코팅된 당핵을 40℃의 유동상 건조기에서 추가 5 분 동안 건조시켜 약물 코팅된 펠릿을 형성하였다.
파트 Ⅲ - 분리층
수크로스, OPADRY® 39A28677 및 히프로멜로스를 완전히 용해되어 용액을 형성할 때까지 혼합기에서 정제수에 혼합하였다. 균질기에서 탈크를 정제수에 30 분 동안 혼합하고, 생성된 탈크와 물의 혼합물을 혼합기 내의 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 혼합하였다.
생성된 현탁액을 체 처리한 후, 유동상 건조기에서 약물 코팅된 펠릿 상에 분무하였다. 상기 현탁액을 혼합하면서 1.2 mm 노즐을 통해 2.5 bar의 분무압으로 분무하였다. 입구 공기 온도는 60℃이고, 출구 공기 온도는 45℃이며, 플랩은 80 m3/시간이고, 분무 속도는 10 g/분이었다. 약물 코팅된 펠릿을 분리층 현탁액으로 코팅한 후, 40℃의 유동상 건조기에서 추가 5 분 동안 건조시켜 서브코팅된 펠릿을 형성하였다.
파트 Ⅳ - 장용층
EUDRAGIT® L30D55 메타크릴산 공중합체 분산액 및 구연산트리에틸을 혼합기에서 15 분 동안 혼합하여 30% 용액을 형성하였다. 탈크를 균질기에서 정제수에 30 분 동안 혼합하고, 생성된 탈크와 물의 혼합물을 혼합기 내의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 혼합하였다.
생성된 현탁액을 체 처리한 후, 유동상 건조기에서 서브코팅된 펠릿 상에 분무하였다. 혼합하면서 현탁액을 1.2 mm 노즐을 통해 2.5 bar의 공기압으로 분무하였다. 입구 공기 온도는 38℃이고, 출구 공기 온도는 28℃이며, 플랩은 85 m3/시간이고, 분무 속도는 10 g/분이었다. 약물 코팅된 펠릿은 분리층 현탁액으로 코팅한 후, 40℃의 유동상 건조기에서 추가 120 분 동안 건조시켜 장용 코팅된 펠릿을 형성하였다.
파트 V - 마감층
히프로멜로스, 콜로이드성 이산화규소 및 이산화티탄을 혼합기에서 정제수에 30 분 동안 혼합하여 용액을 형성하였다. 탈크를 균질기에서 정제수에 30 분 동안 혼합하였다. 이어서, 탈크와 물의 혼합물을 혼합기 내의 용액에 첨가하고, 15 분 동안 혼합하였다.
생성된 현탁액을 체 처리한 후, 유동상 건조기에서 장용 코팅된 펠릿 상에 분무하였다. 1.2 mm 노즐에서 2.3 bar의 분무 공기압으로 60 분에 걸쳐 분무하였다. 입구 공기 온도는 55℃이고, 출구 공기 온도는 40℃이며, 플랩은 80 m3/시간이고, 분무 속도는 10 g/분이었다. 약물 코팅된 펠릿은 분리층 현탁액으로 코팅한 후, 40℃의 유동상 건조기에서 추가 5 분 동안 건조시켰다. 이어서, 코팅된 펠릿을 캡슐에 충전시켰다.
실시예 1의 제제의 성분들 및 이들의 제제에서의 작용을 하기 표 1에서 요약하였으며, 모든 농도는 중량%이다.
실시예 1의 제제
성분 농도(% 중량/중량) 바람직한 작용 제제 중 중량%
파트 I - 코어 37.94%
당핵(850∼1000 마이크론) 37.94 캡슐 희석제
파트 Ⅱ - 약물층 30.87%
둘록세틴 HCl 19.79 활성 물질
수크로스 NF 2.54 결합제
포비돈 5.7 결합제
콜로이드성 이산화규소 1.04 활택제
히프로멜로스 1.80 코팅제
정제수 80.0 코팅 용액
알콜 95.0% 20.0 코팅 용액
파트 Ⅲ - 분리층 16.77%
OPADRY® 화이트 39A28677 5.68 코팅제
수크로스 3.44 희석제
탈크 7.18 증점제
히프로멜로스 0.47 코팅제
정제수 100.0 코팅 용액
파트 Ⅳ - 장용층 12.65%
EUDRAGIT® L30D55 (메타크릴산 공중합체 분산액) 8.04 필름 형성제
탈크 3.22 활택제
구연산트리에틸 1.39 가소제
정제수 100.0 코팅 용액
파트 Ⅴ - 마감층 1.77%
히프로멜로스 0.70 코팅제
탈크 0.79 증점제
이산화티탄 0.04 착색제
콜로이드성 이산화규소 0.24 활택제
정제수 100.0 코팅 용액
총 충전 중량 100%
실시예 1의 제제에서, 코어:약물층의 중량비는 1.23:1이고; 약물층:분리층의 중량비는 1.84:1이며; 분리층:장용층의 중량비는 1.33:1이고; 장용층:마감층의 중량비는 7.15:1이다.
실시예 2: 메타크릴산 공중합체의 장용층을 함유하는 둘록세틴 염산염 지연 방출형 캡슐의 제조
파트 I - 코어
당핵을 수득하고, 유동상 건조기에 투입하였다. 당핵의 평균 직경은 850∼1000 마이크론이었다.
파트 Ⅱ - 약물층
80%의 정제수 및 20%의 에탄올의 용액을 제조하고, 혼합기에 첨가하였다. 이어서, 수크로스, 포비돈, 둘록세틴 염산염, 콜로이드성 이산화규소 및 히프로멜로스를 상기 혼합기에 첨가하고, 고체가 완전히 용해될 때까지 상기 물 및 에탄올과 혼합하였다.
생성된 용액을 혼합시키면서 1 mm 노즐을 통해 2.5 bar의 분무 공기압으로 유동상 건조기에서 당핵 상에 240 분에 걸쳐 분무하였다. 입구 공기 온도는 60℃였고, 출구 공기 온도는 48℃이며, 플랩은 100 m3/시간이고, 분무 속도는 5∼10 g/분이었다. 이어서, 코팅된 당핵을 40℃의 유동상 건조기에서 추가 5 분 동안 건조시켜 약물 코팅된 펠릿을 형성하였다.
파트 Ⅲ - 분리층
수크로스, OPADRY® 39A28677 및 히프로멜로스를 완전히 용해되어 용액을 형성할 때까지 혼합기에서 정제수에 혼합하였다. 균질기에서 탈크를 정제수에 30 분 동안 혼합하고, 생성된 탈크와 물의 혼합물을 혼합기 내의 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 혼합하였다.
생성된 현탁액을 체 처리한 후, 유동상 건조기에서 약물 코팅된 펠릿 상에 분무하였다. 상기 현탁액을 1.2 mm 노즐을 통해 2.5 bar의 분무압으로 90 분에 걸쳐 분무하였다. 입구 공기 온도는 60℃이고, 출구 공기 온도는 45℃이며, 플랩은 80 m3/시간이고, 분무 속도는 10 g/분이었다. 약물 코팅된 펠릿을 분리층 현탁액으로 코팅한 후, 40℃의 유동상 건조기에서 추가 5 분 동안 건조시켜 서브코팅된 펠릿을 형성하였다.
파트 Ⅳ - 장용층
EUDRAGIT® L30D55 메타크릴산 공중합체 분산액 및 구연산트리에틸을 혼합기에서 15 분 동안 혼합하여 30% 용액을 형성하였다. 탈크를 균질기에서 정제수에 30 분 동안 혼합하고, 생성된 탈크와 물의 혼합물을 혼합기 내의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 혼합하였다.
생성된 현탁액을 체 처리한 후, 유동상 건조기에서 서브코팅된 펠릿 상에 분무하였다. 현탁액을 1.2 mm 노즐을 통해 2.5 bar의 공기압으로 45 분에 걸쳐 분무하였다. 입구 공기 온도는 38℃이고, 출구 공기 온도는 28℃이며, 플랩은 85 m3/시간이고, 분무 속도는 10 g/분이었다. 약물 코팅된 펠릿은 분리층 현탁액으로 코팅한 후, 40℃의 유동상 건조기에서 추가 120 분 동안 건조시켜 장용 코팅된 펠릿을 형성하였다.
파트 V - 마감층
히프로멜로스, 콜로이드성 이산화규소 및 이산화티탄을 혼합기에서 정제수에 30 분 동안 혼합하여 용액을 형성하였다. 탈크를 균질기에서 정제수에 30 분 동안 혼합하였다. 이어서, 탈크와 물의 혼합물을 혼합기 내의 용액에 첨가하고, 15 분 동안 혼합하였다.
생성된 현탁액을 체 처리한 후, 유동상 건조기에서 장용 코팅된 펠릿 상에 분무하였다. 1.2 mm 노즐에서 2.3 bar의 분무 공기압으로 60 분에 걸쳐 분무하였다. 입구 공기 온도는 55℃이고, 출구 공기 온도는 40℃이며, 플랩은 80 m3/시간이고, 분무 속도는 10 g/분이었다. 약물 코팅된 펠릿은 분리층 현탁액으로 코팅한 후, 40℃의 유동상 건조기에서 추가 5 분 동안 건조시켰다. 이어서, 코팅된 펠릿을 캡슐에 충전시켜 4000개의 캡슐을 형성하였다.
실시예 2의 제제의 성분들 및 이들의 제제에서의 작용을 하기 표 2에서 요약하였으며, 모든 농도는 중량%이다.
실시예 2의 제제
성분 농도(% 중량/중량) 바람직한 작용 제제 중 중량%
파트 I - 코어 37.94%
당핵(850∼1000 마이크론) 37.94 캡슐 희석제
파트 Ⅱ - 약물층
둘록세틴 HCl 19.79 활성 물질
수크로스 NF 2.54 결합제
포비돈 5.7 결합제
콜로이드성 이산화규소 1.04 활택제
히프로멜로스 1.80 코팅제
정제수 80.0 코팅 용액
알콜 95.0% 20.0 코팅 용액
파트 Ⅲ - 분리층 30.87%
OPADRY® 화이트 39A28677 5.68 코팅제
수크로스 3.44 희석제
탈크 7.18 증점제
히프로멜로스 0.47 코팅제
정제수 100.0 코팅 용액
파트 Ⅳ - 장용층 16.77%
EUDRAGIT® L30D55 (메타크릴산 공중합체 분산액) 8.04 필름 형성제
탈크 3.22 활택제
구연산트리에틸 1.39 가소제
정제수 100.0 코팅 용매
파트 Ⅴ - 마감층 1.77%
히프로멜로스 0.70 코팅제
탈크 0.79 증점제
이산화티탄 0.04 착색제
콜로이드성 이산화규소 0.24 활택제
정제수 100.0 코팅 용액
총 충전 중량 100%
실시예 2의 제제에서, 코어:약물층의 중량비는 1.23:1이고; 약물층:분리층의 중량비는 1.84:1이며; 분리층:장용층의 중량비는 1.33:1이고; 장용층:마감층의 중량비는 7.15:1이다.
실시예 3: 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트의 장용층을 함유하는 둘록세틴 염산염 지연 방출형 캡슐의 제조
파트 I - 코어
당핵을 수득하고, 유동상 건조기에 투입하였다. 당핵의 평균 직경은 850∼1000 마이크론이었다.
파트 Ⅱ - 약물층
75∼90%의 정제수 및 10∼30%의 에탄올의 용액을 제조하고, 혼합기에 첨가하였다. 이어서, 수크로스, 포비돈, 둘록세틴 염산염, 콜로이드성 이산화규소 및 히프로멜로스를 상기 혼합기에 첨가하고, 고체가 완전히 용해될 때까지 상기 물 및 에탄올과 혼합하였다.
생성된 용액을 혼합시키면서 유동상 건조기에서 1 mm 노즐을 통해 2.5 bar의 분무 공기압으로 당핵 상에 240 분에 걸쳐 분무하였다. 입구 공기 온도는 60℃였고, 출구 공기 온도는 48℃이며, 플랩은 100 m3/시간이고, 분무 속도는 5∼10 g/분이었다. 이어서, 코팅된 당핵을 40℃의 유동상 건조기에서 추가 5 분 동안 건조시켜 약물 코팅된 펠릿을 형성하였다.
파트 Ⅲ - 분리층
수크로스, OPADRY® 39A28677 및 히프로멜로스를 완전히 용해되어 용액을 형성할 때까지 혼합기에서 정제수에 혼합하였다. 균질기에서 탈크를 정제수에 30 분 동안 혼합하고, 생성된 탈크와 물의 혼합물을 혼합기 내의 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 혼합하였다.
생성된 현탁액을 체 처리한 후, 유동상 건조기에서 약물 코팅된 펠릿 상에 분무하였다. 상기 현탁액을 1.2 mm 노즐을 통해 2.5 bar의 분무압으로 90 분에 걸쳐 분무하였다. 입구 공기 온도는 60℃이고, 출구 공기 온도는 45℃이며, 플랩은 80 m3/시간이고, 분무 속도는 10 g/분이었다. 약물 코팅된 펠릿을 분리층 현탁액으로 코팅한 후, 40℃의 유동상 건조기에서 추가 5 분 동안 건조시켜 서브코팅된 펠릿을 형성하였다.
파트 Ⅳ - 장용층
HPMCP H-55(히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트)를 25℃ 이상의 온도에서 에탄올/정제수(80:20 중량/중량%)의 용매계에 용해시켜 HPMCP의 5∼7% 용액을 형성하였다. 이어서, 구연산트리에틸을 상기 용액에 첨가하고, 상기 용액을 15 분 동안 혼합시킨 후 HPMCP의 양에 대해 구연산트리에틸을 8 중량% 갖는 용액을 형성하였다. 탈크를 균질기에서 정제수에 30 분 동안 혼합하고, 생성된 탈크와 물의 혼합물을 혼합기 내의 용액에 첨가하여 HPMCP의 양에 대해 탈크를 37 중량%의 양으로 갖는 혼합물을 형성하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 혼합하였다.
생성된 현탁액을 체 처리한 후, 유동상 건조기에서 서브코팅된 펠릿 상에 분무하였다. 현탁액을 1.0 mm 노즐을 통해 2.5 bar의 공기압으로 180 분에 걸쳐 분무하였다. 입구 공기 온도는 45∼55℃이고, 출구 공기 온도는 30∼40℃이며, 플랩은 80∼100 m3/시간이고, 분무 속도는 4∼20 g/분이었다.
파트 V - 마감층
히프로멜로스, 콜로이드성 이산화규소 및 이산화티탄을 혼합기에서 정제수에 30 분 동안 혼합하여 용액을 형성하였다. 탈크를 균질기에서 정제수에 30 분 동안 혼합하였다. 이어서, 탈크와 물의 혼합물을 혼합기 내의 용액에 첨가하고, 15 분 동안 혼합하였다.
생성된 현탁액을 체 처리한 후, 유동상 건조기에서 장용 코팅된 펠릿 상에 분무하였다. 1.2 mm 노즐에서 2.3 bar의 분무 공기압으로 60 분에 걸쳐 분무하였다. 입구 공기 온도는 55℃이고, 출구 공기 온도는 40℃이며, 플랩은 80 m3/시간이고, 분무 속도는 10 g/분이었다. 약물 코팅된 펠릿은 분리층 현탁액으로 코팅한 후, 40℃의 유동상 건조기에서 추가 5 분 동안 건조시켰다. 이어서, 코팅된 펠릿을 캡슐에 충전시켰다.
실시예 3의 제제의 성분들 및 이들의 제제에서의 작용을 하기 표 3에서 요약하였으며, 모든 농도는 중량%이다.
실시예 3의 제제
성분 농도(% 중량/중량) 바람직한 작용 제제 중 중량%
파트 I - 코어 37.94%
당핵(850∼1000 마이크론) 37.94 캡슐 희석제
파트 Ⅱ - 약물층 30.87%
둘록세틴 HCl 19.79 활성 물질
수크로스 NF 2.54 결합제
포비돈 5.7 결합제
콜로이드성 이산화규소 1.04 활택제
히프로멜로스 1.80 코팅제
정제수 80.0 코팅 용액
알콜 95.0% 20.0 코팅 용액
파트 Ⅲ - 분리층 16.77%
OPADRY® 화이트 39A28677 5.68 코팅제
수크로스 3.44 희석제
탈크 7.18 증점제
히프로멜로스 0.47 코팅제
정제수 100.0 코팅 용액
파트 Ⅳ - 장용층 12.65%
HPMCP H-55(히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트) 8.04 필름 형성제
탈크 3.22 활택제
구연산트리에틸 1.39 가소제
에탄올 95% 80.0 코팅 용매
정제수 20.0 코팅 용매
파트 Ⅴ - 마감층 1.77%
히프로멜로스 0.70 코팅제
탈크 0.79 증점제
이산화티탄 0.04 착색제
콜로이드성 이산화규소 0.24 활택제
정제수 100.0 코팅 용액
총 충전 중량 100%
실시예 3의 제제에서, 코어:약물층의 중량비는 1.23:1이고; 약물층:분리층의 중량비는 1.84:1이며; 분리층:장용층의 중량비는 1.33:1이고; 장용층:마감층의 중량비는 7.15:1이다.
실시예 4: 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트의 장용층을 함유하는 둘록세틴 염산염 지연 방출형 캡슐의 제조
파트 I - 코어
CELLETS® 미세결정질 셀룰로스 펠릿을 수득하고, 유동상 건조기에 투입하였다. CELLETS®의 평균 직경은 500∼710 마이크론이었다.
파트 Ⅱ - 약물층
75∼90%의 정제수 및 10∼30%의 에탄올의 용액을 제조하고, 혼합기에 첨가하였다. 이어서, 수크로스, 포비돈, 둘록세틴 염산염, 콜로이드성 이산화규소 및 히프로멜로스를 상기 혼합기에 첨가하고, 고체가 완전히 용해될 때까지 상기 물 및 에탄올과 혼합하였다.
생성된 용액을 혼합시키면서 유동상 건조기에서 1 mm 노즐을 통해 2.5 bar의 분무 공기압으로 당핵 상에 240 분에 걸쳐 분무하였다. 입구 공기 온도는 60℃였고, 출구 공기 온도는 48℃이며, 플랩은 100 m3/시간이고, 분무 속도는 5∼10 g/분이었다. 이어서, 코팅된 당핵을 40℃의 유동상 건조기에서 추가 5 분 동안 건조시켜 약물 코팅된 펠릿을 형성하였다.
파트 Ⅲ - 분리층
수크로스, OPADRY® 39A28677 및 히프로멜로스를 완전히 용해되어 용액을 형성할 때까지 혼합기에서 정제수에 혼합하였다. 균질기에서 탈크를 정제수에 30 분 동안 혼합하고, 생성된 탈크와 물의 혼합물을 혼합기 내의 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 혼합하였다.
생성된 현탁액을 체 처리한 후, 유동상 건조기에서 약물 코팅된 펠릿 상에 분무하였다. 상기 현탁액을 1.2 mm 노즐을 통해 2.5 bar의 분무압으로 90 분에 걸쳐 분무하였다. 입구 공기 온도는 60℃이고, 출구 공기 온도는 45℃이며, 플랩은 80 m3/시간이고, 분무 속도는 10 g/분이었다. 약물 코팅된 펠릿을 분리층 현탁액으로 코팅한 후, 40℃의 유동상 건조기에서 추가 5 분 동안 건조시켜 서브코팅된 펠릿을 형성하였다.
파트 Ⅳ - 장용층
HPMCP H-55(히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트)를 25℃ 이상의 온도에서 에탄올/정제수(80:20 중량/중량%)의 용매계에 용해시켜 HPMCP의 5∼7% 용액을 형성하였다. 이어서, 구연산트리에틸을 상기 용액에 첨가하고, 상기 용액을 15 분 동안 혼합시킨 후 HPMCP의 양에 대해 구연산트리에틸을 8 중량% 갖는 용액을 형성하였다. 탈크를 균질기에서 정제수에 30 분 동안 혼합하고, 생성된 탈크와 물의 혼합물을 혼합기 내의 용액에 첨가하여 HPMCP의 양에 대해 탈크를 37 중량%의 양으로 갖는 혼합물을 형성하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 혼합하였다.
생성된 현탁액을 체 처리한 후, 유동상 건조기에서 서브코팅된 펠릿 상에 분무하였다. 현탁액을 1.0 mm 노즐을 통해 2.5 bar의 공기압으로 180 분에 걸쳐 분무하였다. 입구 공기 온도는 45∼55℃이고, 출구 공기 온도는 30∼40℃이며, 플랩은 80∼100 m3/시간이고, 분무 속도는 4∼20 g/분이었다.
파트 V - 마감층
히프로멜로스, 콜로이드성 이산화규소 및 이산화티탄을 혼합기에서 정제수에 30 분 동안 혼합하여 용액을 형성하였다. 탈크를 균질기에서 정제수에 30 분 동안 혼합하였다. 이어서, 탈크와 물의 혼합물을 혼합기 내의 용액에 첨가하고, 15 분 동안 혼합하였다.
생성된 현탁액을 체 처리한 후, 유동상 건조기에서 장용 코팅된 펠릿 상에 분무하였다. 1.2 mm 노즐에서 2.3 bar의 분무 공기압으로 60 분에 걸쳐 분무하였다. 입구 공기 온도는 55℃이고, 출구 공기 온도는 40℃이며, 플랩은 80 m3/시간이고, 분무 속도는 10 g/분이었다. 약물 코팅된 펠릿은 분리층 현탁액으로 코팅한 후, 40℃의 유동상 건조기에서 추가 5 분 동안 건조시켰다. 이어서, 코팅된 펠릿을 캡슐에 충전시켰다.
실시예 4의 제제의 성분들 및 이들의 제제에서의 작용을 하기 표 4에서 요약하였으며, 모든 농도는 중량%이다.
실시예 4의 제제
성분 농도(% 중량/중량) 바람직한 작용 제제 중 중량%
파트 I - 코어 27.64%
CELLETS®(500∼710 마이크론) 27.64 캡슐 희석제
파트 Ⅱ - 약물층 21.86%
둘록세틴 HCl 16.91 활성 물질
수크로스 NF 미분석 결합제
탈크 2.01 증점제
포비돈 1.51 결합제
콜로이드성 이산화규소 1.43 활택제
히프로멜로스 미분석 코팅제
정제수 85.0 코팅 용액
알콜 95.0% 15.0 코팅 용액
파트 Ⅲ - 분리층 35.18%
OPADRY® 화이트 39A28677 14.83 코팅제
수크로스 4.77 희석제
탈크 14.83 증점제
히프로멜로스 0.75 코팅제
정제수 100.0 코팅 용액
파트 Ⅳ - 장용층 15.32%
HPMCP H-55(히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트) 10.55 필름 형성제
탈크 3.92 활택제
구연산트리에틸 0.85 가소제
에탄올 95% 80.0 코팅 용매
정제수 20.0 코팅 용매
실시예 4의 제제에서, 코어:약물층의 중량비는 1.26:1이고; 약물층:분리층의 중량비는 0.62:1이며; 분리층:장용층의 중량비는 2.30:1이다.
실시예 5: 메타크릴산 공중합체의 장용층을 갖는 둘록세틴 염산염 지연 방출형 캡슐의 제조
파트 I - 코어
당핵을 수득하고, 유동상 건조기에 투입하였다. 당핵의 평균 직경은 850∼1000 마이크론이었다.
파트 Ⅱ - 약물층
85%의 정제수 및 15%의 에탄올의 용액을 제조하고, 혼합기에 첨가하였다. 이어서, 수크로스, 포비돈, 둘록세틴 염산염 및 콜로이드성 이산화규소를 상기 혼합기에 첨가하고, 고체가 완전히 용해될 때까지 상기 물 및 에탄올과 혼합하여 용액을 형성하였다. Silverson 균질기에서 탈크를 정제수에 30 분 동안 혼합하고, 생성된 탈크와 물의 혼합물을 혼합기 내의 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 혼합하였다.
생성된 혼합물을 체 처리하고, 혼합시키면서 유동상 건조기에서 1.2 mm 노즐을 통해 2.5 bar의 분무 공기압으로 당핵 상에 240 분에 걸쳐 분무하였다. 입구 공기 온도는 60℃였고, 출구 공기 온도는 48℃이며, 플랩은 100 m3/시간이고, 분무 속도는 5∼10 g/분이었다. 이어서, 코팅된 당핵을 40℃의 유동상 건조기에서 추가 5 분 동안 건조시켜 약물 코팅된 펠릿을 형성하였다.
파트 Ⅲ - 분리층
수크로스, OPADRY® 39A28677 및 히프로멜로스를 완전히 용해되어 용액을 형성할 때까지 혼합기에서 정제수에 혼합하였다. 균질기에서 탈크를 정제수에 30 분 동안 혼합하고, 생성된 탈크와 물의 혼합물을 혼합기 내의 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 혼합하였다.
생성된 현탁액을 체 처리한 후, 유동상 건조기에서 약물 코팅된 펠릿 상에 분무하였다. 상기 현탁액을 1.2 mm 노즐을 통해 2.5 bar의 분무압으로 90 분에 걸쳐 분무하였다. 입구 공기 온도는 60℃이고, 출구 공기 온도는 45℃이며, 플랩은 80 m3/시간이고, 분무 속도는 10 g/분이었다. 약물 코팅된 펠릿을 분리층 현탁액으로 코팅한 후, 40℃의 유동상 건조기에서 추가 5 분 동안 건조시켜 서브코팅된 펠릿을 형성하였다.
파트 Ⅳ - 장용층
EUDRAGIT® L30D55 메타크릴산 공중합체 분산액 및 구연산트리에틸을 혼합기에서 15 분 동안 혼합하여 필름 코팅의 25∼30% 용액을 형성하였다. 탈크를 균질기에서 정제수에 30 분 동안 혼합하고, 생성된 탈크와 물의 혼합물을 혼합기 내의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 혼합하였다.
생성된 현탁액을 체 처리한 후, 유동상 건조기에서 서브코팅된 펠릿 상에 분무하였다. 현탁액을 1.2 mm 노즐을 통해 2.5 bar의 공기압으로 45 분에 걸쳐 분무하였다. 입구 공기 온도는 38℃이고, 출구 공기 온도는 28℃이며, 플랩은 85 m3/시간이고, 분무 속도는 10 g/분이었다. 약물 코팅된 펠릿은 분리층 현탁액으로 코팅한 후, 40℃의 유동상 건조기에서 추가 120 분 동안 건조시켜 장용 코팅된 펠릿을 형성하였다.
파트 V - 마감층
히프로멜로스, 콜로이드성 이산화규소 및 이산화티탄을 혼합기에서 정제수에 30 분 동안 혼합하여 용액을 형성하였다. 탈크를 균질기에서 정제수에 30 분 동안 혼합하였다. 이어서, 탈크와 물의 혼합물을 혼합기 내의 용액에 첨가하고, 15 분 동안 혼합하였다.
생성된 현탁액을 체 처리한 후, 유동상 건조기에서 장용 코팅된 펠릿 상에 분무하였다. 1.2 mm 노즐에서 2.3 bar의 분무 공기압으로 60 분에 걸쳐 분무하였다. 입구 공기 온도는 55℃이고, 출구 공기 온도는 40℃이며, 플랩은 80 m3/시간이고, 분무 속도는 10 g/분이었다. 약물 코팅된 펠릿은 분리층 현탁액으로 코팅한 후, 40℃의 유동상 건조기에서 추가 5 분 동안 건조시켰다. 이어서, 코팅된 펠릿을 캡슐에 충전시켜 4000개의 캡슐을 형성하였다.
실시예 5의 제제의 성분들 및 이들의 제제에서의 작용을 하기 표 5에서 요약하였으며, 모든 농도는 중량%이다.
실시예 5의 제제
성분 농도(% 중량/중량) 바람직한 작용 제제 중 중량%
파트 I - 코어 40.4%
당핵(850∼1000 마이크론) 40.4 캡슐 희석제
파트 Ⅱ - 약물층 17.58%
둘록세틴 HCl 13.60 활성 물질
포비돈 1.21 결합제
콜로이드성 이산화규소 1.15 활택제
탈크 USP 엑스트라 파인 1.62 코팅제
정제수 85.0 코팅 용액
알콜 95.0% 15.0 코팅 용액
파트 Ⅲ - 분리층 17.36%
OPADRY® 화이트 39A28677 7.27 코팅제
수크로스 2.42 희석제
탈크 USP 엑스트라 파인 7.27 증점제
히프로멜로스 606 0.4 코팅제
정제수 100.0 코팅 용액
파트 Ⅳ - 장용층 22.62%
EUDRAGIT® L30D55 (메타크릴산 공중합체 분산액) 14.28 필름 형성제
탈크 USP 엑스트라 파인 5.76 활택제
구연산트리에틸 2.58 가소제
정제수 100.0 코팅 용매
파트 Ⅴ - 마감층 2.04%
히프로멜로스 603 0.81 코팅제
탈크 USP 엑스트라 파인 0.89 증점제
이산화티탄 0.05 착색제
콜로이드성 이산화규소 0.29 활택제
정제수 100.0 코팅 용액
총 충전 중량 100%
실시예 5의 제제에서, 코어:약물층의 중량비는 2.30:1이고; 약물층:분리층의 중량비는 1.01:1이며; 분리층:장용층의 중량비는 0.77:1이고; 장용층:마감층의 중량비는 11.09:1이다.
실시예 6: 저장 시 둘록세틴 염산염 지연 방출형 캡슐의 안정성
a. 메타크릴산 공중합체의 장용층을 함유하는 둘록세틴 염산염 지연 방출형 캡슐
표 6에 기재된 제제를 갖는 캡슐을 Owens Brockway Plastics에 의해 제조된 어린이 보호용[클릭-락(clic-loc)] 38 mm 플라스틱 캡과 알루미늄 열 유도성 라이너가 구비된 용기에 패킹하고, 40℃(±2℃) 및 상대 습도 75%(±5%)에서 2 개월 동안 저장하였다.
메타크릴산 공중합체의 장용층을 함유하는 둘록세틴 염산염 지연 방출형 캡슐의 제제
성분 캡슐 당 양
둘록세틴 염산염 67.3 mg
당핵(850∼1000 마이크로) 150.0 mg
히프로멜로스 USP(PHARMACOAT® 606) 1.6 mg
포비돈 USP(PVP K-30) 6.0 mg
콜로이드성 이산화규소 NF(AEROSIL® 200) 5.7 mg
수크로스 NF 11.7 mg
OPADRY® 39A28677 화이트 19.3 mg
탈크 USP 엑스트라 파인 43.35 mg
메타크릴산 공중합체 분산액 NF (EUDRAGIT® L30 D55) 27.34 mg
구연산트리에틸 NF 4.71 mg
상기 캡슐을 0 시간에서 HPLC에 의해 분석하고, 저장 1 개월 후 및 저장 2 개월 후에 둘록세틴 염산염 불순물의 존재 및 양을 측정하였다. 결과는 표 7에 나타내었다. 표 7의 백분율은 둘록세틴 염산염 표준을 기준으로 HPLC에 의한 면적%로 나타내었다.
메타크릴산 공중합체의 장용층을 함유하는 둘록세틴 염산염 지연 방출형 캡슐의 저장 안정성
둘록세틴 염산염 불순물 저장 시간
0 시간 1 개월 2 개월 3 개월
1-나프톨 < 0.05% 0.05% 0.05% 0.08%
(+)-N-메틸-3-(1-나프탈렌일옥시)-3-(3-티에닐)프로판아민 ('DLX-ISO3') 0.08% 0.08% 0.08% 0.08%
총 불순물 0.13% 0.13% 0.13% 0.16%
DLX-ISO3는 상대적 체류 시간이 1.04이고, 1-나프톨은 상대적 체류 시간이 1.3임.
b. HPMCAS의 장용층을 함유하는 CYMBALTA® 둘록세틴 염산염 지연 방출형 캡슐
표 8에 기재된 제제를 갖는 CYMBALTA® 60 mg 지연 방출형 캡슐을 이의 기존 패킹(즉, 어린이 보호용 캡(CRC)이 구비된 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 용기, 유도 밀봉됨)에 40℃(±2℃) 및 상대 습도 75%(±5%)에서 3 개월 동안 저장하였다.
HPMCAS의 장용층을 함유하는 CYMBALTA® 둘록세틴 염산염 지연 방출형 캡슐의 제제
성분
둘록세틴 염산염
당핵
히프로멜로스
라우릴황산나트륨
콜로이드성 이산화규소
수크로스
이산화티탄
탈크
HPMCAS
구연산트리에틸 NF
젤라틴
FD&C 블루 2호
산화철 옐로우
상기 캡슐을 0 시간에서 HPLC에 의해 분석하고, 저장 3 개월 후에 둘록세틴 염산염 불순물의 존재 및 양을 측정하였다. 결과는 표 9에 나타내었다. 표 9의 백분율은 HPLC에 의한 면적%로 나타내었다.
HPMCAS의 장용층을 함유하는 CYMBALTA® 둘록세틴 염산염 지연 방출형 캡슐의 저장 안정성
둘록세틴 염산염 불순물 저장 시간
0 시간 3 개월
1-나프톨 0.12% 0.06%
DLX-ISO3 0.06% 0.10%
총 불순물 0.18% 0.16%
DLX-ISO3는 상대적 체류 시간이 1.04이고, 1-나프톨은 상대적 체류 시간이 1.29임.
본 원에서 개시된 본 발명은 전술한 목적을 이행하도록 잘 의도된 것이 명백하나, 다수의 변경예 및 실시양태가 당업자로부터 고려될 수 있음이 이해되게 된다. 따라서, 첨부된 청구의 범위는 본 발명의 실질 사상 및 범위 내에 존재하는 한 이러한 모든 변경예 및 실시양태를 포괄하는 것으로 의도된다.

Claims (34)

  1. (a) 불활성 코어;
    (b) 둘록세틴 염산염을 포함하는 약물층;
    (c) 분리층; 및
    (d) 메타크릴산 공중합체 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 중 1 이상을 포함하는 장용층
    을 포함하는 둘록세틴 염산염 지연 방출형 제제.
  2. 제1항에 있어서, 마감층을 더 포함하는 것인 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 불활성 코어는 당핵 또는 미세결정질 셀룰로스의 펠릿 중 1 이상을 포함하는 것인 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 코어는 약물층에 대해 약 1:1 ∼ 약 2.5:1의 중량비로 존재하는 것인 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약물층은 결합제, 활택제, 코팅제 및 대전방지제로부터 선택되는 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것인 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약물층은 수크로스, 포비돈, 콜로이드성 이산화규소, 히프로멜로스 및 탈크로부터 선택되는 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약물층은 둘록세틴 염산염, 수크로스, 포비돈, 콜로이드성 이산화규소 및 히프로멜로스를 포함하는 것인 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약물층은 제제의 약 40 중량% ∼ 약 90 중량%의 양으로 존재하는 것인 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약물층은 제제의 약 50 중량% ∼ 약 75 중량%의 양으로 존재하는 것인 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약물층은 분리층에 대해 약 0.5:1 ∼ 약 2:1의 중량비로 존재하는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 분리층은 코팅제를 포함하는 것인 제제.
  12. 제11항에 있어서, 분리층은 희석제, 부착방지제 및 증점제로부터 선택되는 1 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것인 제제.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 분리층은 수크로스, 탈크, 포비돈 및 이산화규소로부터 선택되는 1 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것인 제제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 분리층은 히프로멜로스, 이산화티탄, 산화철, 수크로스 및 탈크를 포함하는 것인 제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 분리층은 제제의 약 8 중량% ∼ 약 60 중량%의 양으로 존재하는 것인 제제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 분리층은 제제의 약 15 중량% ∼ 약 45 중량%의 양으로 존재하는 것인 제제.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 분리층은 장용층에 대해 약 0.5:1 ∼ 약 3:1의 중량비로 존재하는 것인 제제.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 장용층은 활택제 및 가소제로부 터 선택되는 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것인 제제.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 장용층은 탈크 및 구연산트리에틸로부터 선택되는 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것인 제제.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 장용층은 제제의 약 5 중량% ∼ 약 40 중량%의 양으로 존재하는 것인 제제.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 장용층은 제제의 약 10 중량% ∼ 약 30 중량%의 양으로 존재하는 것인 제제.
  22. 제2항에 있어서, 장용층은 마감층에 대해 약 6:1 ∼ 약 12:1의 중량비로 존재하는 것인 제제.
  23. 제2항 또는 제22항에 있어서, 마감층은 코팅제를 포함하는 것인 제제.
  24. 제2항, 제22항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 마감층은 히프로멜로스, 탈크, 콜로이드성 이산화규소 및 이산화티탄을 포함하는 것인 제제.
  25. 제2항, 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 마감층은 제제의 약 1 중량% ∼ 약 15 중량%의 양으로 존재하는 것인 제제.
  26. 약물층, 분리층, 및 이어서 장용층으로 연속적으로 코어를 코팅하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 제제의 제조 방법.
  27. (a) 불활성 코어를, 둘록세틴 염산염, 수크로스, 포비돈, 콜로이드성 이산화규소 및 히프로멜로스를 포함하는 물과 에탄올의 혼합물 중의 용액으로 코팅하여 약물층이 코팅된 불활성 코어를 얻는 단계;
    (b) 약물층으로 코팅된 상기 불활성 코어를, 히프로멜로스, 이산화티탄, 산화철, 수크로스 및 탈크를 포함하는 수중 현탁액으로 코팅하여 약물층 및 분리층으로 코팅된 불활성 코어를 얻는 단계;
    (c) 약물층 및 분리층으로 코팅된 상기 불활성 코어를, (i) 메타크릴산 공중합체 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 중 1 이상, (ⅱ) 탈크, 및 (ⅲ) 구연산트리에틸을 포함하는 수중 현탁액으로 코팅하여 제1항의 제제를 얻는 단계
    를 포함하는 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 제제의 제조 방법.
  28. 제27항에 있어서, (i) 약물층으로 코팅된 불활성 코어를 단계 (b) 이전에 건조시키고, 및/또는 (ⅱ) 약물층 및 분리층으로 코팅된 불활성 코어를 단계 (c) 이전에 건조시키는 것인 방법.
  29. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 제제를 포함하는 고체 약학 제형.
  30. 제29항에 있어서, 캡슐 형태인 것인 고체 약학 제형.
  31. 우울증 치료를 필요로 하는 환자에게 제29항 또는 제30항의 고체 약학 제형을 투여하는 것을 포함하는 우울증 치료 방법.
  32. (a) 당핵 또는 미세결정질 셀룰로스의 펠릿을 포함하는 불활성 코어;
    (b) 둘록세틴 염산염, 수크로스, 포비돈, 콜로이드성 이산화규소 및 히프로멜로스를 포함하는 약물층;
    (c) 히드록시프로필 셀룰로스, 히프로멜로스, 산화티탄, 산화철, 수크로스 및 탈크를 포함하는 분리층;
    (d) 메타크릴산 공중합체, 탈크 및 구연산트리에틸을 포함하는 장용층; 및
    (e) 히프로멜로스, 탈크, 이산화티탄 및 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 마감층
    을 포함하는 둘록세틴 염산염 지연 방출형 제제.
  33. (a) 당핵 또는 미세결정질 셀룰로스의 펠릿을 포함하는 불활성 코어;
    (b) 둘록세틴 염산염, 수크로스, 포비돈, 콜로이드성 이산화규소 및 히프로 멜로스를 포함하는 약물층;
    (c) 히드록시프로필 셀룰로스, 히프로멜로스, 산화티탄, 산화철, 수크로스 및 탈크를 포함하는 분리층;
    (d) 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 탈크 및 구연산트리에틸을 포함하는 장용층; 및
    (e) 히프로멜로스, 탈크, 이산화티탄 및 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 마감층
    을 포함하는 둘록세틴 염산염 지연 방출형 제제.
  34. (a) 불활성 코어;
    (b) 둘록세틴 염산염을 포함하는 약물층;
    (c) 분리층; 및
    (d) 1 이상의 장용성 중합체를 포함하는 장용층(단, 장용성 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트가 아님)
    을 포함하는 둘록세틴 염산염 지연 방출형 제제.
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