CN103393615B

CN103393615B - 一种度洛西汀肠溶小丸及其制备方法

Info

Publication number: CN103393615B
Application number: CN201310312830.3A
Authority: CN
Inventors: 徐国杰; 谭海松; 诸弘刚; 赵兰敏; 苏华胜; 钟晓山; 贾强
Original assignee: HAINAN VISUM PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Huayi Taikang Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2013-07-24
Filing date: 2013-07-24
Publication date: 2015-07-15
Anticipated expiration: 2033-07-24
Also published as: CN103393615A

Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体公开了一种度洛西汀肠溶小丸。所述肠溶小丸从内到外依次包括：糖丸、第一隔离层、包含度洛西汀的主药层、第二隔离层、肠溶层以及任选地保护层。本发明所述度洛西汀肠溶小丸可以避免药物和糖丸以及肠溶材料反应、提高其稳定性、降低药物储存过程中泄漏并提高药物溶出。本发明还提供了一种所述度洛西汀肠溶小丸的制备方法。

Description

一种度洛西汀肠溶小丸及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种度洛西汀肠溶小丸及其制备方法。

背景技术

盐酸度洛西汀是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂（SNRIs），是美国礼来公司研究开发的新型抗抑郁药，化学名称：(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐，分子式：C₁₈H₁₉ONS·HCl；分子量：333.88。

盐酸度洛西汀的化学结构式如下：

度洛西汀在胃部酸性环境下性质不稳定，易发生降解，制成肠溶剂型后，可提高度洛西汀在体内的生物利用度。但肠溶包衣材料是含多羧基的酸性材料，而度洛西汀是阳离子药物，两者容易结合，影响药物释放。因此，有必要在包含度洛西汀的主药层和肠溶层间包一层隔离衣，又因为隔离衣包得过薄则药物与肠溶材料会发生反应，而隔离衣包得过厚则会使药物释放减缓。所以，合适的隔离层厚度是重要的影响因素。

CN1106191C（US5508276）公开了一种度洛西汀的肠溶丸剂，其包括：a）由度洛西汀和可药用赋形剂构成的药芯，b）可有可无的隔离层，c）含有羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯和可药用赋形剂的肠溶衣层，d）可有可无的修饰层。该药芯优选水溶性惰性芯包被上度洛西汀层，以增加其溶出速度。

CN200410067161.9公开了一种通过固体分散技术增加其糖丸溶解性的度洛西汀肠溶微丸胶囊。该专利文献包括空白丸芯和包裹在空白丸芯外的包衣层，空白丸芯选择蔗糖/淀粉丸或微晶纤维素丸。

200780018648.X公开了一种肠溶剂型，其包括：a）惰性芯，b）含度洛西汀盐酸盐的药物层，c）分离层，d）含甲丙烯酸共聚物和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酯中至少一种的肠溶层。该惰性芯优选为糖丸或微晶纤维素微粒。

200880021322.7公开了一种度洛西汀药丸制剂，其包括：a）含有一定量度洛西汀的核心，b）含羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的肠溶层。其中，该核心为惰性芯包裹上度洛西汀和粘合剂。所述惰性芯选自糖球或其他小珠。

CN200980101718.7公开了一种药用组合物，其包括：a）含主药或其可用盐和可用赋形剂的核心，其中度洛西汀D₉₀粒度为2μm到40μm；b）肠溶层。

CN201110220256.X公开了一种度洛西汀肠溶胶囊，其中包括含有超微粉化主药和崩解剂的载药丸芯以及载药丸芯外的包衣层。

上述专利文献涉及的肠溶剂型，均使用惰性芯，又因为糖丸为水溶性丸芯，能促进药物在肠中快速释放，故成为最优选择。但本发明人在实验过程中发现，糖丸与药物会发生反应导致糖丸本身和药物变黄，影响药物释放速率和稳定性。同时由于药物与糖丸的亲水性、水溶性好的特点，在储存过程中易吸潮导致小丸自身溶解而使药物从肠溶膜中泄漏。

因此，人们对于稳定性更好的度洛西汀肠溶制剂仍存在需求。

发明内容

由于现有技术的度洛西汀肠溶剂型存在糖丸与药物反应的问题，因此保持药物的释放度、稳定性以及防止药物泄漏是十分重要的。

由此，本发明的一个目的是提供一种度洛西汀肠溶小丸。

本发明的另一个目的是提供一种所述度洛西汀肠溶小丸的制备方法。

本发明提供的度洛西汀肠溶小丸，从内到外依次包括：糖丸、第一隔离层、包含度洛西汀的主药层、第二隔离层、肠溶层以及任选地保护层。

所述糖丸是药物的载体。

所述第一隔离层既能防止吸湿又可快速溶解，其作用为：避免包含度洛西汀的主药层中的度洛西汀与所述糖丸直接接触而发生反应，同时防止水分向糖丸内渗透。

所述第二隔离层既能防止吸湿又可快速溶解，其作用为：防止包含度洛西汀的主药层中的度洛西汀与肠溶层的材料接触，避免含多羧基肠溶材料的酸性将度洛西汀降解；同时，防止水分向包含度洛西汀的主药层渗透。

所述肠溶层的作用是避免所述包含度洛西汀的主药层中的度洛西汀在胃部的酸性条件下降解而导致生物利用度降低，同时保证其能在小肠中快速释放。因此，本发明的肠溶小丸通过胃部的酸性环境时保持完好，一旦进入到小肠的近中性环境之后即溶解和释放。

所述保护层具有改善产品外观、手感、存储稳定性及机械加工性等优点。

优选地，所述糖丸的粒径为0.25mm～0.85mm；所述第一隔离层的重量为所述糖丸重量的1%～40%；所述包含度洛西汀的主药层的重量为所述糖丸和第一隔离层总重量的10%～200%；所述第二隔离层的重量为所述糖丸、第一隔离层和包含度洛西汀的主药层总重量的1%～40%；所述肠溶层的重量为所述糖丸、第一隔离层、包含度洛西汀的主药层和第二隔离层总重量的5%～50%；所述保护层的重量为所述糖丸、第一隔离层、包含度洛西汀的主药层、第二隔离层和肠溶层总重量的5%～50%。

大粒径的糖丸能提高生产效率，但装量差异大；小粒径糖丸则包衣困难，生产效率低，所以必须选择合适的粒径大小。

所述糖丸为惰性丸芯。

进一步优选地，所述糖丸的粒径为0.30mm～0.60mm；所述第一隔离层的重量为所述糖丸重量的10%～25%；所述包含度洛西汀的主药层的重量为所述糖丸和第一隔离层总重量的30%～100%；所述第二隔离层的重量为所述糖丸、第一隔离层和包含度洛西汀的主药层总重量的15%～30%；所述肠溶层的重量为所述糖丸、第一隔离层、包含度洛西汀的主药层和第二隔离层总重量的20%～40%；所述保护层的重量为所述糖丸、第一隔离层、包含度洛西汀的主药层、第二隔离层和肠溶层总重量的10%～30%。

进一步优选地，所述第一隔离层和第二隔离层均包含包衣材料和抗粘剂，且包衣材料和抗粘剂的质量比为4:1～1:4；所述包含度洛西汀的主药层包含度洛西汀、粘合剂和/或抗粘剂，且度洛西汀、粘合剂和抗粘剂的质量比为10:1～5:0～5；所述肠溶层包含肠溶材料、增塑剂和抗粘剂，且肠溶材料、增塑剂和抗粘剂的质量比为10:0.5～2.5:0.5～3；所述保护层包含包衣材料和避光剂，且包衣材料和避光剂的质量比为3:1～1:3。

进一步优选地，所述第一隔离层和第二隔离层均包含包衣材料和抗粘剂，且包衣材料和抗粘剂的质量比为1:1；所述包含度洛西汀的主药层包含度洛西汀、粘合剂和/或抗粘剂，且度洛西汀、粘合剂和抗粘剂的质量比为10:1～2:0～2；所述肠溶层包含肠溶材料、增塑剂和抗粘剂，且肠溶材料、增塑剂和抗粘剂的质量比为10:0.5～2.0:1～2；所述保护层包含包衣材料和避光剂，且包衣材料和避光剂的质量比为1:1。

进一步优选地，所述第一隔离层和第二隔离层中，所述包衣材料选自低粘度羟丙甲纤维素（例如HPMC E5）、羟丙基纤维素和聚维酮（例如PVP K30）中的一种或多种，所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或多种；所述包含度洛西汀的主药层中，所述度洛西汀为度洛西汀游离碱或其药学上可接受的盐，所述粘合剂选自低粘度羟丙甲纤维素（例如HPMC E5）、羟丙基纤维素和聚维酮（例如PVP K30）中的一种或多种，所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或多种；所述肠溶层中，所述肠溶材料选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（例如HPMCP HP-55）、聚丙烯酸树脂乳胶液和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的一种或多种，所述增塑剂增加肠溶层的柔韧性，选自柠檬酸三乙酯、十六醇、聚乙二醇、脂肪酸甘油酯、油酸甘油酯和棕榈酸硬脂酸甘油酯中的一种或多种，所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或多种；所述保护层中，所述包衣材料选自低粘度羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和聚维酮中的一种或多种；所述避光剂选自二氧化钛。

进一步优选地，所述第一隔离层和第二隔离层中，所述包衣材料选自HPMC E5，所述抗粘剂选自滑石粉；所述包含度洛西汀的主药层中，所述度洛西汀为盐酸度洛西汀，所述粘合剂选自HPMC E5；所述肠溶层中，所述肠溶材料选自HPMCP HP-55，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯和十六醇中的一种或多种，所述抗粘剂选自滑石粉；所述保护层中，所述包衣材料选自HPMC E5；所述避光剂选自二氧化钛。

由此，本发明提供一种含有度洛西汀的药物制剂，所述药物制剂包含所述的度洛西汀肠溶小丸。

所述药物制剂优选为胶囊或片剂。

本发明提供的所述度洛西汀肠溶小丸的制备方法，包括以下步骤：

（1）将所述第一隔离层的包衣材料和抗粘剂加入溶剂搅拌均匀制成包衣液，然后涂布于所述糖丸的表面，制得包被第一隔离层的糖丸；

（2）将所述包含度洛西汀的主药层的度洛西汀、粘合剂和/或防粘剂加入溶剂并搅拌均匀制成药液，然后涂布在所述包被第一隔离层的糖丸的表面，干燥并筛分后制得含药小丸；

（3）将所述第二隔离层的包衣材料和抗粘剂加入溶剂搅拌均匀制成包衣液，然后涂布于所述含药小丸的表面，制得包被第二隔离层的含药小丸；

（4）将所述肠溶层的肠溶材料和增塑剂依次加入到溶剂中，待溶解后，再加入抗粘剂制成混悬液或者溶液，然后涂布于所述包被第二隔离层的含药小丸的表面，制成所述度洛西汀肠溶小丸；以及

任选地，（5）将所述保护层的包衣材料和避光剂加入溶剂搅拌均匀制成包衣液，然后涂布于所述度洛西汀肠溶小丸的表面。

优选地，所述步骤（1）、（2）、（3）和（5）所述的溶剂为（纯化）水；步骤（4）中，所述溶剂为乙醇和/或水。

优选地，所述涂布均在制粒包衣机中以底喷方式进行。

优选地，所述涂布的工艺参数为：雾化压力0.15～0.25Mpa，喷嘴直径1mm，加热温度为30～38℃，进风温度为40～50℃，喷雾量为2～15g/min，喷液完成后产品干燥10min。

本发明所述度洛西汀肠溶小丸可以避免药物和糖丸以及肠溶材料反应、提高其稳定性、降低药物储存过程中泄漏并提高药物溶出。

附图说明

图1为实施例1制备的填充度洛西汀肠溶小丸的胶囊的溶出度曲线图。

图2为实施例2制备的填充度洛西汀肠溶小丸的胶囊的溶出度曲线图。

图3为实施例3制备的填充度洛西汀肠溶小丸的胶囊的溶出度曲线图。

图4为对比例1制备的填充度洛西汀肠溶小丸的胶囊的溶出度曲线图。

图5为对比例2制备的填充度洛西汀肠溶小丸的胶囊的溶出度曲线图。

具体实施方式

通过以下实施例将有助于进一步解释本发明，但不用于限制本发明的内容。

盐酸度洛西汀购自浙江九洲药业股份有限公司。

溶出度测定方法：试验的具体操作过程为：在每个装有1000mL0.1mol/L盐酸溶出介质的溶出杯中，分别在转篮中放入1粒胶囊，以转速100rpm开始溶出试验。实验开始2个小时后，取样5mL，然后提起转篮，倒掉0.1mol/L盐酸溶出介质，洗净溶出杯后，加入预热好的pH6.8磷酸盐缓冲液1000mL，于60分钟取样。

溶出度要求：在0.1N盐酸溶液中120min溶出度不超过10%，在pH6.8磷酸盐缓冲液中60min溶出度不低于75%。

实施例1

将12.5g HPMC E5分散于90mL的80～100℃热水溶液中，待溶解后加入剩余量的160mL纯化水再加入12.5g滑石粉搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于粒径为0.500～0.600mm的糖丸的表面，制得包被第一隔离层的糖丸；将44g HPMC E5分散于300mL的80～100℃热水溶液中待溶液降至室温后加入剩余量的580mL纯化水再加入287.4g盐酸度洛西汀搅拌均匀制成药液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布在所述包被第一隔离层的糖丸的表面，包衣结束后出料并进行筛分制得含药小丸；将85.6g HPMC E5分散于570mL的80～100℃热水溶液中，待溶解后加入剩余量的1142mL纯化水再加入85.6滑石粉搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于所述含药小丸的表面，制得包被第二隔离层的含药小丸；

所述涂布的工艺参数为：雾化压力0.2Mpa，控制物料温度42℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷雾量为约12g/min，喷液完成后产品干燥10min。

将237.14g HPMCP HP-55和23.71g柠檬酸三乙酯依次在搅拌状态下加入到80%乙醇的水溶液中，待完全溶解后，再加入47.43g滑石粉制成混悬液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于所述包被第二隔离层的含药小丸的表面，制成度洛西汀肠溶小丸。

所述涂布的肠溶衣工艺参数为：雾化压力0.2Mpa，控制物料温度32℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷雾量为约15g/min，喷液完成后产品干燥10min。

所述度洛西汀肠溶小丸的组成如下表所示。

对所述度洛西汀肠溶小丸进行加速稳定性试验。具体操作为：将盐酸度洛西汀肠溶小丸填充胶囊，铝塑包装，将包装好的铝塑板，置于40℃/75%RH的稳定性试验箱中，考察产品稳定性。结果见下表。

由加速稳定性试验结果可以看出：实施例1的稳定性相对于对比例1和对比例2有了明显的提高。由加速3个月稳定性结果可知杂质没有超出限度（美国药典规定杂质不超过0.5%）。但是为了进一步提高产品质量，增加了第一隔离层的厚度，以确保产品稳定性，见实施例2和3。

图1为上述制备的填充度洛西汀肠溶小丸的胶囊的溶出度曲线图。

实施例2

将34.2g HPMC E5分散于200mL的80～100℃热水溶液中，待溶解后加入剩余量的684mL纯化水再加入34.2g滑石粉搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于粒径为0.425～0.500mm的糖丸的表面，制得包被第一隔离层的糖丸；将44g HPMC E5分散于300mL的80～100℃热水溶液中待溶液降至室温后加入剩余量的580mL纯化水再加入287.4g盐酸度洛西汀搅拌均匀制成药液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布在所述包被第一隔离层的糖丸的表面，包衣结束后出料并进行筛分制得含药小丸；将85.6g HPMC E5分散于570mL的80～100℃热水溶液中，待溶解后加入剩余量的1142mL纯化水再加入85.6滑石粉搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于所述含药小丸的表面，制得包被第二隔离层的含药小丸；

所述涂布的肠溶衣工艺参数为：雾化压力0.2Mpa，控制物料温度32℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷雾量为约12g/min，喷液完成后产品干燥10min。

所述度洛西汀肠溶小丸的组成如下表所示。

由加速稳定性试验结果可以看出：实施例2的产品稳定性良好，无杂质产生。

图2为上述制备的填充度洛西汀肠溶小丸的胶囊的溶出度曲线图。

实施例3

将43.7g HPMC E5分散于300mL的80～100℃热水溶液中，待溶解后加入剩余量的574mL纯化水再加入43.7g滑石粉搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于粒径为0.425～0.500mm的糖丸的表面，制得包被第一隔离层的糖丸；将44g HPMC E5分散于300mL的80～100℃热水溶液中待溶液降至室温后加入剩余量的580mL纯化水再加入287.4g盐酸度洛西汀搅拌均匀制成药液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布在所述包被第一隔离层的糖丸的表面，包衣结束后出料并进行筛分制得含药小丸；将85.6g HPMC E5分散于570mL的80～100℃热水溶液中，待溶解后加入剩余量的1142mL纯化水再加入85.6滑石粉搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于所述含药小丸的表面，制得包被第二隔离层的含药小丸。

将237.14g HPMCP HP-55和23.71g十六醇依次在搅拌状态下加入到80%乙醇的水溶液中，待完全溶解后，再加入47.43g滑石粉制成混悬液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于所述包被第二隔离层的含药小丸的表面，制成度洛西汀肠溶小丸。

将33.41g HPMC E5分散于200mL的80～100℃热水溶液中，待溶解后加入剩余量的468mL纯化水再加入33.41g二氧化钛搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于肠溶小丸表面，制得包被保护衣的肠溶小丸。

所述包被有保护层的度洛西汀肠溶小丸的组成如下表所示。

对所述包被有保护层的度洛西汀肠溶小丸进行加速稳定性试验。具体操作为：将盐酸度洛西汀肠溶小丸填充胶囊，铝塑包装，将包装好的铝塑板，置于40℃/75%RH的稳定性试验箱中，考察产品稳定性。结果见下表。

由加速稳定性试验结果可以看出：实施例3的产品稳定性良好，无杂质产生，并且有无加保护层对产品稳定性及溶出度无明显影响。

图3为上述制备的填充所述包被有保护层的度洛西汀肠溶小丸的胶囊的溶出度曲线图。

对比例1

将34.1g HPMC E5分散于200mL的80～100℃热水溶液中，待溶解后加入剩余量的482mL纯化水再加入287.4g盐酸度洛西汀搅拌均匀制成药液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布在0.425～0.500mm的糖丸的表面，制得含药小丸。将24.1g HPMC E5和蔗糖分散于160mL的80～100℃热水溶液中待溶液降至室温后加入剩余量的322mL纯化水再加入12.2g滑石粉搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于所述含药小丸的表面，制得包被隔离层的含药小丸。

将188.5g HPMCP HP-55和18.8g十六醇依次在搅拌状态下加入到80%乙醇的水溶液中，待完全溶解后，再加入37.7g滑石粉制成混悬液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于所述包被隔离层的含药小丸的表面，制成度洛西汀肠溶小丸。

所述度洛西汀肠溶小丸的组成如下表所示。

注：N/A表示不适用。

由加速稳定性试验结果可以看出：在没有第一隔离层，同时第二隔离层中含有蔗糖作为隔离材料的情况下，产品稳定性极差，在加速稳定性2个月时已超出限度（美国药典规定：杂质不超过0.5%）。

图4为上述制备的填充度洛西汀肠溶小丸的胶囊的溶出度曲线图。

对比例2

将34.1g HPMC E5分散于200mL的80～100℃热水溶液中，待溶解后加入剩余量的482mL纯化水再加入222.6g盐酸度洛西汀搅拌均匀制成药液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布在0.425～0.500mm的糖丸的表面。包衣结束后出料并进行筛分制得含药小丸；将75.7g HPMC E5分散于500mL的80-100℃热水溶液中，待溶解后加入剩余量的1014mL纯化水再加入75.7g滑石粉搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于所述含药小丸的表面，制得包被隔离层的含药小丸。

将244.4g HPMCP HP-55和24.5g十六醇依次在搅拌状态下加入到4073mL的80%乙醇的水溶液中，待完全溶解后，再加入48.9g滑石粉制成混悬液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于所述包被隔离层的含药小丸的表面，制成度洛西汀肠溶小丸。

所述度洛西汀肠溶小丸的组成如下表所示。

由加速稳定性试验结果可以看出：在没有第一隔离层，同时第二隔离层的包衣材料去掉蔗糖只保留防潮效果较好的HPMC E5和滑石粉，并且将第二隔离层的厚度增加至20%，但是在加速稳定性3个月时还是已超出杂质限度范围（美国药典规定：杂质不超过0.5%）。因此，如果只是单纯的增加第二隔离层的厚度是无法达到质量标准要求的，只能通过其它途径改善产品稳定性。而根据盐酸度洛西汀与蔗糖两者本身的特性，最有效的途径为将两者分隔开，即在糖丸上包一层第一隔离层以确保产品稳定性，见实施例1、2和3。

图5为上述制备的填充度洛西汀肠溶小丸的胶囊的溶出度曲线图。

由图1～5的溶出度曲线图可以看出：实施例1溶出度结果表明，增加了第一隔离层后对溶出度无影响，溶出度结果符合质量标准。实施例2和3是在实施例1的基础上进一步增加了的第一隔离层的厚度，结果表明在规定的范围内增加第一隔离层的厚度对溶出度无影响，溶出度结果均能符合质量标准。

对比例2是在对比例1的基础上改变第二隔离层的包衣材料同时增加第二隔离层的厚度，结果表明在规定的范围内增加第二隔离层的厚度对溶出度无影响，溶出度结果符合质量标准。

各实施例和对比例的胶囊和小丸物理性质比较：

对上述实施例1～3和对比例1～2中制备的度洛西汀肠溶小丸以及制备成的胶囊进行产品外观观察。具体操作为：将放置于50℃/RH75%10天的稳定性样品取出，观察胶囊的形变情况、吸潮和软化程度并将肠溶小丸从胶囊倒出观察小丸颜色。结果见下表。

由上表可以看出：无论是对比例1还是对比例2中的产品稳定性均较差，产品外观都不符合规定。而实施例1是在增加了第一隔离层后，稳定性有所改善，产品性状外观基本符合规定，因此进一步进行实施例2和实施例3的考察试验。经考察并试验后产品各项指标均能符合规定。

实施例2和原研药的比较

将实施例2制备的度洛西汀肠溶小丸与原研药（RLD）（根据专利文献CN1106191C（US5508276）制备的度洛西汀肠溶胶囊）进行溶出度试验比较。

将原研药及实施例2的肠溶胶囊放置于相对湿度为90%的条件下考察产品稳定性，于5天和10天测定样品溶出度等。结果见下表。

由上表可以看出：无论是原研药还是实施例2的盐酸度洛西汀肠溶胶囊对湿度均较为敏感，但是原研药对湿度的敏感程度比实施例2的更甚，当高湿90%RH条件下原研药放置10天后，在pH6.8磷酸盐缓冲液中测定60min后溶出只剩26%，与规定的75%相差甚远。

需要说明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。

Claims

1.一种度洛西汀肠溶小丸，其特征在于，所述肠溶小丸从内到外依次包括：糖丸、第一隔离层、包含度洛西汀的主药层、第二隔离层、肠溶层以及任选地保护层，其中所述糖丸的粒径大于0.30mm，且小于等于0.85mm；

同时，所述第一隔离层的重量为所述糖丸重量的10％～25％；所述包含度洛西汀的主药层的重量为所述糖丸和第一隔离层总重量的30％～100％；所述第二隔离层的重量为所述糖丸、第一隔离层和包含度洛西汀的主药层总重量的15％～30％；所述肠溶层的重量为所述糖丸、第一隔离层、包含度洛西汀的主药层和第二隔离层总重量的20％～40％；所述保护层的重量为所述糖丸、第一隔离层、包含度洛西汀的主药层、第二隔离层和肠溶层总重量的10％～30％。

2.根据权利要求1所述的度洛西汀肠溶小丸，其特征在于，所述糖丸的粒径大于0.30mm，且小于等于0.60mm。

3.根据权利要求1或2所述的度洛西汀肠溶小丸，其特征在于，所述第一隔离层和第二隔离层均包含包衣材料和抗粘剂，且包衣材料和抗粘剂的质量比为4:1～1:4；所述包含度洛西汀的主药层包含度洛西汀、粘合剂和/或抗粘剂，且度洛西汀、粘合剂和抗粘剂的质量比为10:1～5:0～5；所述肠溶层包含肠溶材料、增塑剂和抗粘剂，且肠溶材料、增塑剂和抗粘剂的质量比为10:0.5～2.5:0.5～3；所述保护层包含包衣材料和避光剂，且包衣材料和避光剂的质量比为3:1～1:3。

4.根据权利要求3所述的度洛西汀肠溶小丸，其特征在于，所述第一隔离层和第二隔离层均包含包衣材料和抗粘剂，且包衣材料和抗粘剂的质量比为1:1；所述包含度洛西汀的主药层包含度洛西汀、粘合剂和/或抗粘剂，且度洛西汀、粘合剂和抗粘剂的质量比为10:1～2:0～2；所述肠溶层包含肠溶材料、增塑剂和抗粘剂，且肠溶材料、增塑剂和抗粘剂的质量比为10:0.5～2.0:1～2；所述保护层包含包衣材料和避光剂，且包衣材料和避光剂的质量比为1:1。

5.根据权利要求3所述的度洛西汀肠溶小丸，其特征在于，所述第一隔离层和第二隔离层中，所述包衣材料选自低粘度羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和聚维酮中的一种或多种，所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或多种；所述包含度洛西汀的主药层中，所述度洛西汀为度洛西汀游离碱或其药学上可接受的盐，所述粘合剂选自低粘度羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和聚维酮中的一种或多种，所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或多种；所述肠溶层中，所述肠溶材料选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸树脂乳胶液和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的一种或多种，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、十六醇、聚乙二醇、脂肪酸甘油酯、油酸甘油酯和棕榈酸硬脂酸甘油酯中的一种或多种，所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或多种；所述保护层中，所述包衣材料选自低粘度羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和聚维酮中的一种或多种；所述避光剂选自二氧化钛。

6.根据权利要求5所述的度洛西汀肠溶小丸，其特征在于，所述第一隔离层和第二隔离层中，所述包衣材料选自HPMC E5，所述抗粘剂选自滑石粉；所述包含度洛西汀的主药层中，所述度洛西汀为盐酸度洛西汀，所述粘合剂选自HPMC E5；所述肠溶层中，所述肠溶材料选自HPMCPHP-55，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯和十六醇中的一种或多种，所述抗粘剂选自滑石粉；所述保护层中，所述包衣材料选自HPMC E5；所述避光剂选自二氧化钛。

7.一种权利要求1～6中任一项所述的度洛西汀肠溶小丸制备方法，其包括以下步骤：

(1)将所述第一隔离层的包衣材料和抗粘剂加入溶剂搅拌均匀制成包衣液，然后涂布于所述糖丸的表面，制得包被第一隔离层的糖丸；

(2)将所述包含度洛西汀的主药层的度洛西汀、粘合剂和/或防粘剂加入溶剂并搅拌均匀制成药液，然后涂布在所述包被第一隔离层的糖丸的表面，干燥并筛分后制得含药小丸；

(3)将所述第二隔离层的包衣材料和抗粘剂加入溶剂搅拌均匀制成包衣液，然后涂布于所述含药小丸的表面，制得包被第二隔离层的含药小丸；

(4)将所述肠溶层的肠溶材料和增塑剂依次加入到溶剂中，待溶解后，再加入抗粘剂制成混悬液或者溶液，然后涂布于所述包被第二隔离层的含药小丸的表面，制成所述度洛西汀肠溶小丸；以及

任选地，(5)将所述保护层的包衣材料和避光剂加入溶剂搅拌均匀制成包衣液，然后涂布于所述度洛西汀肠溶小丸的表面。

8.根据权利要求7所述的度洛西汀肠溶小丸制备方法，其特征在于，所述步骤(1)、(2)、(3)和(5)中，所述溶剂为水；所述步骤(4)中，所述溶剂为乙醇和/或水；所述涂布均在制粒包衣机中以底喷方式进行。

9.一种含有度洛西汀的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含权利要求1～6中任一项所述的度洛西汀肠溶小丸。