CN104274387A - 美托洛尔缓释组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含美托洛尔或其盐的缓释组合物,包括:空白丸芯,含美托洛尔或其药学上可接受的盐的药物层,缓释层,保护层等;其中,药物层包被空白丸芯,缓释层包被药物层,保护层覆盖缓释层;所述组合物稳定易于制备,能够达到缓释目的。
Description
技术领域
本发明涉及一种美托洛尔或其盐的口服固体缓释组合物及其制备方法,属于药物制剂领域。
背景技术
美托洛尔是一种选择性β1受体阻断剂,可用于用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、心律失常等疾病,为了每天一次给药,制备成缓释制剂。市售的琥珀酸酸美托洛尔缓释片包含含有琥珀酸美托洛尔的缓释小丸多单元系统,各小丸作为独立的药物递送单元起作用,并被设计成在剂量间隔时间内连续递送美托洛尔;除了活性药用成分外含有下列非活性成分:二氧化硅、纤维素化合物、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、二氧化铁和石蜡。有多篇专利分别描述了不同的含有美托洛尔的缓释制剂。
发明内容
本发明涉及一种可缓释组合物,组合物包括美托洛尔或其药学上可接受的盐如琥珀酸盐和赋形剂等,可以缓慢释放药物而在较长时间内维持给药。本发明还提供了组合物的制备方法。
本发明的缓释药用组合物,包括:有药物活性成分的微丸。
包含药物活性成分的微丸和其它辅料混合后制成总混合物,然后可压片、填充胶囊、或者制成颗粒等,可以得到具有缓释效果的可口服的片剂、胶囊、或颗粒剂等多种制剂。
本发明中,各组分的量以重量份数计。
缓释药用组合物中,所述微丸包含:空白丸芯,含活性药物的药物层,使药物能够控制释放的缓释层,起保护作用的保护层;其中,药物层包裹空白丸芯,缓释层包裹药物层,保护层覆盖缓释层。
所述空白丸芯为糖丸,主要成分为蔗糖和玉米淀粉,丸芯粒径为188-250微米。
所述含活性药物的药物层包括:活性药物,粘合剂和表面活性剂。活性药物为美托洛尔或其药学上可接受的盐如其琥珀酸盐、酒石酸盐。
所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚维酮或其组合;表面活性剂选自吐温、十二烷基硫酸钠或其组合。
在一些实施方式中,所述粘合剂为羟丙甲基纤维素(HPMC),表面活性剂为吐温80。
所述缓释层包括缓释材料,还可以包括致孔剂、增塑剂、抗粘剂、和抗静电剂中的一种或多种。
所述缓释材料选自乙基纤维素、乙酸纤维素琥珀酸酯、丙烯酸树脂、聚乙酸乙烯酯或其组合。
所述致孔剂选自羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚维酮、滑石粉或其组合。所述增塑剂选自柠檬酸烷基酯、甘油酯、酞酸烷基酯、蔗糖酯、山梨糖酯、癸二酸烷基酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇200-12000、蓖麻油、其它在室温下为液体的酯、或其组合。所述抗静电剂选自吐温、十二烷基硫酸钠或其组合。
在一具体实施方式中,缓释材料为乙基纤维素。在一具体实施方式中,致孔剂选自羟丙甲基纤维素(HPMC)。在一具体实施方式中,增塑剂为柠檬酸三乙酯。在一具体实施方式中,静电剂为吐温。
所述保护层包括抗粘剂,成膜材料。所述成膜材料选自羟丙甲基纤维素、PEG或其组合。在一具体实施方式中,成膜材料为羟丙甲基纤维素。
所述抗粘剂选自滑石粉、二氧化钛或其组合。在一具体实施方式中,抗粘剂为滑石粉。
本发明所述缓释药用组合物,还可以包括填充剂,崩解剂,缓冲剂,润滑剂,和助流剂。
所述填充剂选自微晶纤维素、纤维素乳糖80、纤维素乳糖复合物、乳糖、或其组合。
所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或其组合。
所述缓冲剂选自聚乙二醇(PEG)。
所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁或其组合。
所述助流剂选自二氧化硅。
缓释药用组合物中,各层按照一定重量份数构成最终的组合物;在各层中,各种组分按照一定重量份数构成所在层。
在一些具体实施方式中,微丸中,各组分的重量份数为:丸芯5-10份,药物层15-25份,缓释层5-15份,保护层0.1-5份。
在一些具体实施方式中,微丸中,各组分的重量份数为:丸芯6.26份,药物层20.66份,缓释层10.1份,保护层1.83份。
在一些具体实施方式中,所述含活性药物的药物层中,各组分的重量份数为:活性药物30份,粘合剂为2份;表面活性剂为1份。
在一些具体实施方式中,所述缓释层中,各组分的重量份数为:缓释材料6份,致孔剂0.9份,增塑剂1.8份;抗静电剂0.3份,抗粘剂2份。
在一些具体实施方式中,所述保护层中,各组分的重量份数为:成膜材料4份,抗粘剂6份。
在一些实施方式中,组合物中,各组分的重量份数为:微丸20-50份,填充剂20-35份,崩解剂1-10份,缓冲剂1-15份,润滑剂1-10份,助流剂0.1-10份。
在一些具体实施方式中,组合物中各组分的重量份数为:微丸40份,填充剂43.34份,崩解剂3份,缓冲剂8.67份,润滑剂4份,助流剂1份。
在一些具体实施方式中,所述药物层包括:美托洛尔琥珀酸盐,羟丙甲基纤维素,土温80。
在一些具体实施方式中,所述缓释层包:乙基纤维素和羟丙甲基纤维素。
在一些具体实施方式中,所述缓释层包括:乙基纤维素,羟丙甲基纤维素,柠檬酸三乙酯,土温80,滑石粉。
在一些具体实施方式中,所述保护层包括:羟丙甲基纤维素,滑石粉。
在一些具体实施方式中,所述缓释组合物包括:含药物活性成分的微丸,纤维素乳糖复合物,微晶纤维素,聚乙二醇,交联聚维酮,硬脂酸富马酸钠。
在一些具体实施方式中,所述缓释组合物包括:含药物活性成分的微丸,纤维素乳糖复合物,微晶纤维素,聚乙二醇,交联聚维酮,硬脂酸富马酸钠,微粉硅胶。
在一些具体实施方式中,所述缓释组合物包括:空白丸芯,琥珀酸美托洛尔,土温80,乙基纤维素,羟丙甲基纤维素,柠檬酸三乙酯,滑石粉,微晶纤维素,纤维素乳糖,聚乙二醇6000,交联聚维酮,硬脂酸富马酸钠。
在一些具体实施方式中,所述缓释组合物包括:空白丸芯,琥珀酸美托洛尔,土温80,乙基纤维素,羟丙基纤维素,羟丙甲基纤维素,滑石粉,微晶纤维素,纤维素乳糖,聚乙二醇6000,交联聚维酮,硬脂酸富马酸钠。
在一些具体实施方式中,缓释组合物包括:空白丸芯1-10份,活性药物5-30份,羟丙甲基纤维素0.1-5份,土温80为0.1-5份,乙基纤维素1-15份,柠檬酸三乙酯0.1-10份,滑石粉0.1-10份,微晶纤维素10-35份,纤维素乳糖复合物10-35份,聚乙二醇6000为0.1-15份,交联聚维酮0.1-15份,硬脂酸富马酸钠0.1-5份。
在一些具体实施方式中,缓释组合物包括:空白丸芯5-10份,活性药物15-20份,羟丙甲纤维素1-3份,土温80为0.1-3份,乙基纤维素5-10份,羟丙基纤维素0.1-1份,滑石粉0.1-1份,微晶纤维素30-35份,纤维素乳糖复合物10-15份,聚乙二醇6000为1-10份,交联聚维酮1-10份,硬脂酸富马酸钠0.1-2份。
本发明的缓释组合物,实验研究表明能够达到缓缓释的目的,稳定,易于制备。
另一方面,本发明提供了所述包含药物活性成分的微丸和所述缓释药用组合物的制备方法。
包含药物活性成分的微丸构造为药物层包裹到空白丸芯上,缓释层包裹药物层,保护层包裹缓释层。因此,制备含药物活性成分的微丸的方法包括:
a)选择空白丸芯;
b)将包含活性药物的药物层涂覆于空白丸芯上,形成药物包衣的小丸;
c)将药物包衣的小丸用缓释层涂覆,形成有缓释层包衣的小丸;
d)以保护层包衣此有缓释层包衣的小丸,形成含药物活性成分的微丸。
在制备含药物活性成分的微丸和药用组合物的过程中,采用水和/或乙醇为溶剂。
在一具体实施方式中,制备包含药物活性成分的微丸的方法包括:将琥珀酸美托洛尔和羟丙甲基纤维素,土温80和水配制成含药包衣液,将空白丸芯以此含药包衣液包衣,得到上药微丸;将乙基纤维素,羟丙基纤维素和乙醇,水配制成缓释层包衣液,用此缓释层包衣液对上药微丸进行包衣,得到缓释微丸;将聚乙二醇,滑石粉,乙醇和水混合,得到保护层包衣液,然后用保护层包衣液对缓释微丸包衣,得到保护微丸。
所述缓释药用组合物的制备方法包括:将制备好的含药物活性成分的微丸与填充剂,崩解剂,缓冲剂,润滑剂,助流剂混合,得到总混合物,然后压片得到组合物。
在一些具体实施方式中,制备所述缓释药用组合物的方法包括:将包含药物活性成分的微丸,微晶纤维素,纤维素乳糖80,聚乙二醇6000,聚维酮,硬脂酸富马酸钠混合,得到总混合物,压片,得到组合物。
在一些具体实施方式中,制备所述缓释药用组合物的方法包括:将琥珀酸美托洛尔和羟丙甲基纤维素,土温80和水配制成含药包衣液,将空白丸芯以此含药包衣液包衣,得到上药微丸;将乙基纤维素,羟丙基纤维素和乙醇,水配制成缓释层包衣液,用此缓释层包衣液对上药微丸进行包衣,得到缓释微丸;将聚乙二醇,滑石粉,乙醇和水混合,得到保护层包衣液,然后用此保护层包衣液对缓释微丸包衣,得到保护微丸;将微晶纤维素,纤维素乳糖80,聚乙二醇6000,聚维酮,硬脂酸富马酸钠和保护层微丸混合,得到总混合物,然后压片,再用欧巴代包衣。
本发明所述组合物可以制备成多种含量的琥珀酸美托洛尔缓释片或胶囊等剂型:例如190mg、95mg、47.5mg、23.75mg。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明中,g表示克,ml表示毫升,rpm表示转/分钟;m3/h表示立方米/小时。
实施例1
缓释片处方:
制备方法:
1)将琥珀酸美托洛尔,HPMC,土温80,水配制成包衣液,将糖丸加入流化床内,设置包衣参数,如进口温度约40℃-50℃,进风风量500m3/h-700m3/h,雾化压力2-3巴,完成包衣,干燥,得到上药微丸;
2)将乙基纤维素,柠檬酸三乙酯,滑石粉,乙醇,水混合制成缓释包衣液,将上药微丸加入流化床内,设置包衣参数,如进口温度约45℃-55℃,进风风量700m3/h-900m3/h,雾化压力2-3巴,完成包衣,干燥,得到缓释微丸;
3)将HPMC,滑石粉,乙醇,水混合制成保护层包衣液,将缓释微丸加入流化床内,设置包衣参数,如进口温度约45℃-55℃,进风风量700-1000m3/h,雾化压力2-3巴,完成包衣,干燥,得到保护微丸,即含药物活性成分的微丸;
4)保护微丸与微晶纤维素,纤维素乳糖80,PEG6000,交联聚维酮,硬脂酸富马酸钠在干混器中混合均匀,如混合30分钟,得到总混合物,然后压片,得到素片;
5)以欧巴代包衣。
实施例2
缓释片处方:
制备方法:参照实施例1的方法。
实施例3:溶出度测试
测试方法:将素片溶解在500ml的pH为6.8的0.05mol/L磷酸盐缓冲液介质中;溶出过程以USP35-NF30第3898页(美国药典35版-国家处方集30版第3898页)仪器II,桨法,在37℃和50rpm条件下进行;在1、4、8、20和24小时检测释放的琥珀酸美托洛尔的量;
测试结果:
测试结果显示实施例1和实施例2产物的溶出符合要求。
实施例4:稳定性测试
测试方法:取按照实施例1和实施例2方法制备获得的产品各3批,铝箔密封包装,在温度40℃±2℃,相对湿度75%±5%的条件下放置6个月,分别在试验期间第0个月、1个月、2个月、3个月、6个月末取样,参照实施例3的方法检测溶出度;
检测结果:各批次产品的溶出仍然符合USP35-NF30第3898页(美国药典35版-国家处方集30版第3898页)的要求。
本发明的方案已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种缓释组合物,含有有药物活性成分的微丸,所述微丸包括:空白丸芯,含美托洛尔或其药学上可接受的盐的药物层,缓释层,保护层;其中,药物层包裹空白丸芯,缓释层包裹药物层,保护层覆盖缓释层;空白丸芯为糖丸,丸芯粒径为188-250微米。
2.权利要求1所述缓释组合物,所述药物层包括美托洛尔琥珀酸盐,粘合剂和表面活性剂,粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚维酮或其组合,表面活性剂选自吐温80、十二烷基硫酸钠或其组合;所述缓释层包括缓释材料,缓释材料选自乙基纤维素、乙酸纤维素琥珀酸酯、丙烯酸树脂、聚乙酸乙烯酯或其组合;所述保护层包括抗粘剂,成膜材料,抗粘剂选自滑石粉、二氧化钛或其组合,成膜材料选自羟丙甲基纤维素、聚乙二醇或其组合。
3.权利要求2所述缓释组合物,所述缓释层还包括致孔剂、增塑剂、抗粘剂、和抗静电剂中的一种或多种;所述致孔剂选自羟丙甲基纤维素、聚维酮、滑石粉或其组合;所述增塑剂选自柠檬酸烷基酯、甘油酯、酞酸烷基酯、蔗糖酯、山梨糖酯、癸二酸烷基酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇200-12000、蓖麻油、或其组合;所述抗粘剂选自滑石粉、二氧化钛或其组合;所述抗静电剂选自吐温、十二烷基硫酸钠或其组合。
4.权利要求2或3所述缓释组合物,还包括填充剂,崩解剂,缓冲剂,润滑剂,和助流剂。
5.权利要求4所述缓释组合物,所述填充剂选自微晶纤维素、纤维素乳糖复合物、乳糖、或其组合;所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或其组合;所述缓冲剂选自聚乙二醇;所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁或其组合;所述助流剂选自二氧化硅。
6.权利要求5所述缓释组合物,有药物活性成分的微丸包括:空白丸芯,为粒径为188-250微米的糖丸;含有美托洛尔琥珀酸盐,羟丙甲基纤维素,和吐温80的药物层;含有乙基纤维素,羟丙甲基纤维素,柠檬酸三乙酯,滑石粉,和吐温80的缓释层;含有滑石粉和羟丙甲基纤维素的保护层;其中,药物层包裹空白丸芯,缓释层包裹药物层,保护层覆盖缓释层。
7.权利要求5所述缓释组合物,有药物活性成分的微丸包括:空白丸芯,为粒径为188-250微米的糖丸;含有美托洛尔琥珀酸盐,羟丙甲基纤维素,和吐温80的药物层;含有乙基纤维素,羟丙基纤维素的缓释层;含有滑石粉和聚乙二醇的保护层;其中,药物层包裹空白丸芯,缓释层包裹药物层,保护层覆盖缓释层。
8.权利要求6或7所述缓释组合物,有药物活性成分的微丸包括:空白丸芯5-10份,药物层15-25份,缓释层5-15份,保护层0.1-5份。
9.权利要求8所述缓释组合物,包括:有药物活性成分的微丸20-50份,填充剂20-35份,崩解剂1-10份,缓冲剂1-15份,润滑剂1-10份,助流剂0.1-10份。
10.一种制备权利要求1所述的有药物活性成分的微丸的方法,包括:
a)选择空白丸芯;
b)将包含活性药物的药物层涂覆于空白丸芯上,形成药物包衣的小丸;
c)将药物包衣的小丸用缓释层涂覆,形成有缓释层包衣的小丸;
d)以保护层包衣此有缓释层包衣的小丸,形成含药物活性成分的微丸。
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