CN102238944B - 用于制备生物粘附压制基质的方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于制备生物粘附压制基质的方法，该方法包含制备均匀的粉末混合物，所述粉末混合物包含一种烷基纤维素或一种羟基烷基纤维素和非水溶性的、能被水溶胀的交联聚羧酸聚合物；通过直接压制所述粉末混合物制备压制单元，以及最后将由此得到的压制单元加热至80-250℃的温度1-60分钟；所述粉末混合物还可以包含至少一种活性物质，且由此得到的压制单元的特征在于能够延长释放并且在pH 4-8的水溶液中具有基本上零级的活性物质释放动力学特性。

Description

用于制备生物粘附压制基质的方法
技术领域
本发明一般涉及化学工业领域且特别是制药工业领域。
本发明特别涉及压制基质的生产方法，该压制基质可以是用于释放活性物质的片剂或装置，其特征在于延长释放，本发明还涉及根据该方法得到的压制基质。更具体地说，本发明涉及压制基质的制备方法，该压制基质能构成用于释放活性物质的片剂或装置，该制备方法包括直接压制具体成分的步骤和热处理步骤。
背景技术
约40年来，药物研究已经研究和研发了用于改变和控制活性物质对活生物体的释放的新系统。
所述的改变趋向于将药物延长释放(延长或持久释放)入生物体，以便减少给药频率且能够控制活性物质释放速率(控释，CR)，从而寻求得到零级释放动力学，即不依赖于剂型中荷载的药物剂量(Extended Release and Targeted DrugDelivery System，在Remington The Science and Practice of Pharmacy第21版，第47章，939-936页中)。
其他改变的目的在于使药物的释放根据具体刺激因素(pH、温度、酶活性、离子强度)(Morishita M.等人J Drug Deliv Sci Technol 16(1)：19-24，2006)或在一定时间期限或预定时间间隔后(延缓或脉冲式释放)(Gazzaniga等人EuropeanJournal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 68(1)：11-18，2008)发生在生物体的特定区域。
特别地，在口服给药形式中，可以通过使用适合的聚合物，而得到药物的延长释放，该聚合物可少量使用以用作薄膜包衣，或大量使用以便形成基质系统。在两种情况中，薄膜或基质组合物能够影响活性物质释放，并且在许多情况中，由此可以预先设计释放速率并且通过适合的″体外″溶出研究验证(Kanjickal DG，Lopina ST.Modeling of drug release from polymeric deliverysystems-A review.Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 21(5)：345-386)，2004)。
薄膜可以直接用于片剂包衣或颗粒或丸剂包衣，颗粒或丸剂可以以颗粒或丸剂的方式给药或通过包囊或转化成片剂的方式给予。
用于形成基质的聚合物通过其不同溶出或侵蚀速率或通过活性物质在基质中扩散控制药物释放，就亲水性聚合物而言，可以溶胀和胶凝并且或多或少易于被侵蚀(Brazel CS，Peppas NA.Mechanisms of solute and drug transport inrelaxing，swellable，hydrophilic glassy polymers.Polymer 40(12)：3383-3398，1999)。
存在更多的″设计的″系统，称作药剂输送系统(DDS)或可通过昂贵和更复杂工业化过程得到的装置(Hilt JZ，Peppas NA，International Journal ofPharmaceutics 306(1-2)：15-23，2005)。DDS原型是所谓的″渗透″系统，其使用半透膜和在这些膜的内部所产生的渗透压以便延长药物释放。药物在溶液或混悬液中释放是通过借助于片剂表面上的通过激光射线产生的微孔以零级释放动力学的恒定速率进行(US 4,160,020；WO 03/075894 A1)。这种系统可能产生全部荷载剂量大量释放的缺陷，即称作″倾卸剂量″的现象，其中对生物体而言存在着毒性作用，该毒性作用与输送的活性物质类型相关。从这种观点来看，″粒化″形式提供了更多的保证，其同样也为工业化生产的质量控制步骤中提供了更多的保证。
基质系统使用非水分散或疏水性系统，如乙基纤维素，或使用能够在水性流体的存在下溶胀的亲水性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素，根据其分子量和取代度，还可以形成并非非常易于侵蚀的凝胶。
这些基质系统一般通过制粒或″粒化″过程产生，两者均得到改善的成分匀化并且避免在粉末混合物中及其压制过程中的分离现象，且能够形成有效控制药物释放的基质。可以在湿条件(湿法制粒、喷雾干燥)或干燥条件(干法制粒或碾压和热熔挤压)下展开这种过程(Oral Solid Dosage Forms，在Remington TheScience and Practice of Pharmacy第21版，第45章，889-928页中)。
包含制粒步骤的工业处理自然被视为不经济的，且因此工业化趋向于使用直接压制法，该趋向还归因于市场上为了这一目的而开发和提供的赋形剂(Gohel MC，Jogani PD.Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences8(1)：76-93，2005；Goto K，等人Drug Development and Industrial Pharmacy25(8)869-878，1999；Michoel A，等人Pharmaceutical Development and Technology7(1)79-87，2002)。
市场上的大部分CR系统(Colombo等人Swelling matrices for controlled drugdelivery：gel-layer behaviour，mechanisms and optimal performance.Pharm SciTechnol Today 3(6)，2000)通过基于使用亲水性聚合物的基质控制药物释放(Peppas NA等人Hydrogels in pharmaceutical formulations.European Journal ofPharmaceutics and Biopharmaceutics 50(1)27-46，2000)。
正如所认为的，一般通过聚合物基质有效控制活性物质释放的系统是通过湿法制粒得到的(EP 1 681 051 A1；美国专利US 5,549,913)。
实际上，并非许多通过聚合物基质控释的实例是通过直接压制得到的。例如，M.E.Pina和同事报道(Pharmaceutical Development and Technology11(2)：213-228，2006)布洛芬通过经直接压制得到的基质的改进释放，该药物极难溶于水，所述基质主要由在水性介质羟丙基甲基纤维素(HPMC)介质中溶胀的亲水性聚合物组成。Peppas和Siepmann(Advanced Drug Delivery Reviews48(2-3)：139-157，2001)完整综述了药物从HPMC组成的基质中释放的模型。
E Crowley和同事(International Journal of Pharmaceutics 269(2)：509-522，2004)报道水溶性药物愈创甘油醚通过经直接压制得到的基质中的改进释放，所述基质由疏水性聚合物乙基纤维素制成。
包含热处理的获得CR的基质的方法应得到特定提及，尤其是新出现的称作热熔挤出(HME)的热塑性聚合物的挤出技术，其产生完整的基质，可以用于得到颗粒或直接用作″片剂″的规则几何体。
该方法包括在可能的加工佐剂的存在下熔化聚合物，通过加热至高于非晶形聚合物的玻璃化(Tg)10-60℃的温度或半结晶聚合物的熔化温度来进行。在得到适合的粘度后，迫使这种熔化物流过规则截面的缝隙，由此推定这种截面用于随后的冷却(Repka MA，等人Drug Development and Industry Pharmacy Part I33(9)：909-926和Part II 33(10)：1043-1057，2007)。
现有技术中已经发现，在一些情况中，能够通过直接将片剂进行热处理步骤影响活性物质释放。
Omelczuck等人(Pharmaceutical Research 10，542-548，1993)报道对包含聚(dl-乳酸)(PLA)和微晶纤维素的片剂的热处理(40-80℃，24h)延长了茶碱的释放。从报道的溶出曲线中推断，这种释放按照不同于零级动力学的复杂动力学进行。
Azarmi S.等人(International Journal of Pharmaceutics 246(2002)，171-177)验证了通过直接压制3∶3∶4比例的药物与Eudragit RS PO或RL PO和乳糖制备的并且在高于50或60℃的温度下被加热2-24小时的吲哚美辛片剂相对于不进行热处理的片剂具有延长的释放特性，没有可观察到的抗张强度改变。
Azarmi等人(Pharmaceutical Development and Technology，10：233-239，2005)使用双氯芬酸钠片(通过直接压制3∶4∶3的双氯芬酸钠、Eudragit RS PO或RL PO和乳糖得到)、在50-70℃进行加热2-24小时仍然得到类似的结果。
以前，Billa等人(Drug Development and Industrial Pharmacy，24(1)，45-50，1998)已经研究了在60℃热处理对双氯芬酸钠/Eudragit NE40D/微晶纤维素片剂的效果，且注意到延长释放的实现与片剂抗张强度增加相关。
有关片剂热处理对药物释放特性的影响方面的观察结果显示限于上述实例，即基于Eudragit或包含PLA的片剂，且在长时间加热后得到的结果在释放时间延长和得到的释放动力学方面相当有限。
在控释领域，还已知使用非水溶性交联聚合物，然而，它们是亲水性的并且在水性介质中可溶胀(Brazel CS，Peppas NA 1999.Mechanisms of solute anddrug transport in relaxing，swellable，hydrophilic glassy polymers.Polymer40(12)：3383-3398)。属于该类的是聚卡波非(CAS RN 9003-01-4)(Handbook ofPharmaceutical Excipients，第5版，Pharmaceutical Press，p.539-541，2006)，它是与二乙烯二醇交联的聚丙烯酸，已知其用于生产CR药物剂型，例如具有生物粘附特性的片剂、圆片或薄膜形式。作为实例，可以参见专利申请WO2005/065685和WO 01/95888和美国专利US 5 102 666。
聚卡波非在药物剂型内部使用，尤其是因其生物粘附特性。Robinson等人(Journal of Pharmaceutical Sciences 89(7)：850-866，2000)综述了聚卡波非和其他用于药物剂型中的聚合物的生物粘附特性。Repka等人(Journal of ControlledRelease 70(3)：341-351，2001)研究了通过也包含聚卡波非的HME得到的口腔薄膜的生物粘附特性。
值得注意的还有聚卡波非溶胀的pH-依赖性能力，它可吸收多达其原始体积1000倍和其原始直径的10倍的水。根据与聚卡波非相关的US Pharmacopeia31的专题的处方，对碳酸氢钠溶液的吸收能力不必低于62g/1g干燥聚合物。由于这些特征，聚卡波非不仅用于药物制剂，而且用于食品补充剂，以便治疗肠机能障碍、慢性便秘、憩室炎和肠易激综合征。
WO 01/95888A1公开了生物粘附缓释片剂，其包含被5α-还原酶代谢的活性成分、水溶性聚合物例如羟丙基甲基纤维素和不溶于水的、能被水溶胀的交联聚羧酸聚合物特别是聚卡波非。制备这种片剂的方法不包含任何加热步骤。WO 2005/065685公开了生物粘附缓释片剂，其包含活性成分和包含至少两种聚合物的聚合物系统，其中一种聚合物是酸不溶性聚合物，另一种聚合物是生物粘附聚合物；聚合物系统可以包括，例如乙基纤维素、聚卡波非和微晶纤维素。根据该文献的制备片剂的方法中设想不使用加热步骤。
发明内容
在本发明的第一个方面，本发明的目的是提供包含交联聚羧酸聚合物的压制基质，其具有非易蚀性并且具有生物粘附性，能够因吸水而溶胀，从而形成非易蚀性凝胶层，尤其是用于延长活性物质释放。该目的通过压制生物粘附基质的制备方法实现的，该方法包含下列步骤：
-制备均一的粉末混合物，该粉末混合物包含至少一种烷基纤维素或一种羟基烷基纤维素和非水溶性的、能被水溶胀的交联聚羧酸聚合物；
-通过直接压制或干燥压缩将所述粉末混合物制成压制或压缩单元；
-对由此得到的压制或压缩单元在80-250℃的温度下进行加热1-60分钟。
在本发明的另一个方面，本发明的目的是提供压制单元，该压制单元包含上述压制的能够在水中溶胀的生物粘附基质，其用于释放活性物质，其特征在于该释放是延长或受控的释放。一种这样的目的通过如上所述的压制基质的制备方法实现，其中上述均匀粉末混合物还包含至少一种活性物质。
术语″压制单元″不仅表示用于药物用途的常规片剂，特别是能够释放活性物质或恢复生理条件的物质的口服给药的片剂，而且还表示可通过粉末压制得到的能够释放活性物质或恢复生理条件的物质的其他装置，例如尿道栓剂、用于阴道、口腔、鼻部、牙科、耳科、眼科或者乃至表皮施用的片剂和圆片。这种片剂和装置的应用不一定限于用于人体和兽医应用的领域，其中活性物质意指分别根据EU导则2004/27CE(art.1)和2004/28/CE(art.1)给出的定义的医疗物质，但可以扩展到其他领域，例如根据EU导则93/42/CEE中给出的定义的医疗装置领域、根据EU条例(CE)No.178/2002art.2中给出的食品领域、如导则2002/46/CE所定义的食品补充剂领域、如EU导则CE No.89/398所定义的用于膳食产品和婴儿产品领域、根据EU导则91/414/CE给出的定义的植物保护产品领域、根据EU条例(CE)No.2003/2003的定义和分类的粪肥或肥料领域、一般根据EU导则98/8/CE给出的定义的消毒剂和除虫剂和杀生物剂领域、洗涤剂领域。这种基质还可以载有并释放放射性药物、放射性核素和放射性核素标记的分子以用于诊断、治疗和一般的抗生物目的。
上述粉末混合物还可以包含稀释剂。稀释剂优选由已知的非晶形和结晶物理形式的无水乳糖(CAS RN 63-42-3)或一水合乳糖(CAS RN 64044-51-5)组成，还可以通过喷雾干燥或凝聚得到，如Tabettose
Figure BPA00001330114800061
和Pharmatose DCL 15
Figure BPA00001330114800062
和/或微晶纤维素(例如Avicel PH、Emcocel、Tabulose)。还可以使用预制的乳糖/微晶纤维素混合物，例如喷雾干燥的化合物，其包含75％的α-乳糖一水合物和25％的微晶纤维素(MicroceLac)或Cellactose
Figure BPA00001330114800064
或其他共同加工用于直接压制的赋形剂，例如Ludipress、Starlac、Pharmatose DCL 40、Avicel CE 15、Celocal、Proslov。
上述烷基纤维素可以选自例如由甲基纤维素(CAS RN 9004-67-5)和乙基纤维素(CAS RN 9004-57-3)组成的组，上述羟基烷基纤维素可以选自例如由羟丙基纤维素(CAS RN 9004-64-2和RN 78214-41-2)、羟丙基甲基纤维素(CAS RN9004-65-3)、羟基乙基纤维素(CAS RN 9004-62-0)、羟乙基甲基纤维素(CAS RN9004-42-2)所组成的组。
在部分取代的烷基-或羟基烷基纤维素中，还能够使用下列物质，也可以使用它们彼此的组合：交聚维酮、聚维酮(9003-39-8)、乙烯基吡咯烷酮-乙烯基乙酸酯共聚物(Kollidon
Figure BPA00001330114800071
VA64)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAS RN 9004-38-0)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯(CAS RN 9050-31-1)、聚乙烯醇(CAS RN 9002-89-5)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(CAS RN 34481-48-6)、各种环糊精(如Handbookof Pharmaceutical Excipients第5版相关专题中所述，Pharmaceutical Press)、各种类型的销售名为Eudragit(Rohm GmbH)的甲基丙烯酸酯聚合物，例如由EastmanChemical Company和BASF生产的被称作E、L、S、RS、RL、PO、NE、RSPM的各种类型；甘油三醋酸酯、柠檬酸三乙酯、乙酰化柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯甲二酸二丁酯、磷酸二辛酯、聚乙二醇、聚氧化乙烯(CAS RN 25322-68-3)、羧甲基纤维素钙(CAS RN 9050-04-8)、羧甲基纤维素钠(CAS RN 9004-32-4)、氨茴酰牛扁碱(CAS RN 9005-80-5)、脱乙酰壳多糖(CAS RN 9012-76-4)及其衍生物、瓜尔胶(CAS RN 9000-30-0)、黄原胶(11138-66-2)和黄蓍树胶(CAS RN 900-65-1)、卡波姆(CAS RN 9003-01-04和96827-24-6)、角叉菜胶(如Handbook of Pharmaceutical Excipients第5版相关专题中所述)、藻酸(CAS RN 9005-32-7)、泊洛沙姆(CAS RN 9003-11-6)、脂族聚酯类(如Handbook of Pharmaceutical Excipients第5版相关专题中所述，Pharmaceutical Press)、醋酸丁酸纤维素、乳酸脱乙酰壳多糖、果胶、聚乙烯-共-乙烯基乙酸酯、聚乙烯、聚醋酸乙烯酯-共-甲基丙烯酸、巴西棕榈蜡、丁羟茴醚、抗坏血酸棕榈酸酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化大豆油和蓖麻油(Sterotek
Figure BPA00001330114800072
K)、单硬脂酸甘油酯、d-α-生育酚(维生素E)、琥珀酸维生素E酯、维生素E和TPGS、对羟基苯甲酸甲酯、硬脂酸丁酯、十八烷醇、单棕榈酸蔗糖酯(Sucroester)、甘油酯类和PEG酯类(Gelucire 44/14)、聚氧乙烯烷基醚类、棕榈酸硬脂酸甘油酯Precirol
Figure BPA00001330114800073
ATO 5、矿物油、蓖麻油和已知用于形成泡腾混合物或系统的赋形剂。上述非水溶性的、交联的在水中溶胀的聚羧酸聚合物优选由聚卡波非(CAS登记号9003-01-04)组成。
加热压制单元的温度优选在90-160℃且加热时间便利地在1-30分钟，特别是1-20分钟。使压制单元达到处理温度的加热速度可以在1℃/分钟-50℃/分钟之间。
可以通过使用100-500MPa压力对随后要进行热处理的粉末进行压制。还可以通过在5kPa-100MPa压力下操作得到具有低抗张强度的压缩物，随后对其进行热处理。压制单元的形式可以是任意规则的三维几何形状，且重量能根据需要和应用而改变(人或兽)，对畜牧应用而言能多达超过100g。
如果必要，可以在这些压制单元的组成中加入典型地用于压制过程的、本领域技术人员公知的所有佐剂：助流剂、润滑剂、防粘剂、崩解剂和超崩解剂、芳香剂、甜味剂和吸附剂。
可以使用用于聚合物膜包衣和/或干燥包衣的传统方法给这种片剂进行包衣(Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets Volume 1，2，3，H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz，Dekker编辑，第2版，US 1989)，以便赋予活性物质胃耐受性、肠溶性或环境防护性。
属于本发明主题的片剂可以用作芯或层，其包含或不含活性物质，以便得到嵌入片剂、多层片剂和片芯片剂(Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets Volume1，H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz，Dekker编辑，第2版，US 1989)。不同的其他层可以具有与本文所述相同的定量组成和/或不同活性物质含量或其他活性物质，或它们可以是本领域已经描述或使用的不同基质。
就多层片剂而言，本发明的基质代表了多层片的至少一层。
就片芯片剂而言，本文所述的基质可以代表芯层或被称作外层的顶层，具有或不具有活性物质，或者每层具有不同的活性物质。
就嵌入片剂而言，本发明的基质可以代表外层和嵌入层，并且可以包含或不含活性物质或几种活性物质。在一些情况中，尽管本发明的方法优选是直接压制法，以便克服一些活性物质粒径可能引起的几个缺陷，但是本领域技术人员已知的技术仍然可以用于制备片剂或芯层/嵌入层或一些层。这种已知技术称作湿法制粒(湿法制粒、流化床、制粒、喷雾干燥、喷雾冷凝)或干法制粒(干法制粒或碾压)；或压制方法可以应用于进行过称作滚圆的处理的丸剂，该处理产生球形和受控大小的颗粒(Remington第21版，第45章，903页)。各种制粒自然需要添加这些方法类型必不可少的且本领域技术人员公知最少量的佐剂或赋形剂。就对氧化敏感的活性物质而言，可以在惰性气体中，例如在氮气气氛中进行加热。
就挥发性或可升华的活性物质而言，或在任何必要的情况下，在天然或惰性气体气氛中进行加热处理，从而使这种气体压力达到高于环境压力0.5MPa。加热后的冷却步骤可以自然冷却或强制冷却，例如通过温度为室温的干燥气体或惰性气体(N2、Ar、He)或温度被冷却至低于室温的干燥气体或惰性气体通风控制冷却。
加热后，在包装前在环境条件下需要一段调整时间，根据选择的组合物的不同，该调整时间甚至可以持续24小时。一般而言，这种等待时间不会影响生产质量，但在任何情况下，优选等待5分钟的标准时间。用于本发明方法的优选粉末组合物包含活性物质、MicroceLac、乙基纤维素和聚卡波非。压制和加热处理前，聚卡波非一般占粉末混合物总重的5-35％重量百分比，优选10-25％。
乙基纤维素和MicroceLac一般在粉末混合物中的存在比在1∶2-2∶1之间，优选0.8∶1-1.2∶1，并且在压制和热处理前占混合物总重的45-95％重量百分比，优选60-80％。
乙基纤维素和聚卡波非一般以1∶5-5∶1之间的重量比存在。压制和加热处理前，粉末混合物中包含的活性物质的量占混合物总重0.001ppm(百万分之份数)-50％重量百分比。此外，在该百分比范围内，可以将活性物质与适合的用于增溶的佐剂物质混合，形成向水性复合物或包合复合物；或与促进胃肠吸收过程的物质混合或在任何情况下与称作促进剂的跨粘膜吸收的药物混合；或与通过物理或化学方式稳定活性物质的物质混合。
活性物质可以是具有药理学作用的用于人或动物的治疗、诊断或预防应用的天然来源的、合成来源的或半合成来源的活性物质；或是具有生物学、物理学或化学活性的用于保护植物种(植物保护产品)的天然来源的、合成来源的或半合成来源的物质，用作肥料、作为人或环境的消毒剂和/或除虫剂；或是通常属于EU定义的抗生物剂类别的物质。
活性物质在本发明方法中应用所需的唯一条件在于在本发明的方法的可预知的加热条件下(温度、时间)具有具有足够的热稳定性。
还可以从本发明压制单元中释放具有营养能力的物质，用作包括正常的个体和患有慢性或急性病理状态的个体的人或动物的膳食补充剂。
根据作为EU中确认的″化妆品″定义，这些压制单元如果是与允许用作化妆品用途的物质进行适当的配制，它们可以用作化妆品。
本发明还涉及具有生物粘附特性并且包含活性物质、至少一种烷基纤维素或羟基烷基纤维素和非水溶性、能被水溶胀的交联聚羧酸聚合物的延长释放片剂。优选这种片剂具有控释和在pH 4-8在水溶液中基本上零级的活性物质释放动力学特性。
上述片剂优选还包含稀释剂，该稀释剂由所有已知结晶和非晶形物理形式的无水或一水合乳糖和/或微晶纤维素组成。它还可以包含本领域技术人员已知作为一体赋形剂的微晶纤维素/乳糖预制的混合物，例如MicroceLac
Figure BPA00001330114800101
上述成分之间的比率、粉末或颗粒的压制条件和加热、温度和热处理时间条件的改变使得能够控制活性物质释放时的速率，该速率在pH 4-8之间一般遵循零级动力学。
如果不存在活性物质(0％)，这种压制和热处理过的基质因其在水性介质中的溶胀能力及其生物粘附特性而仍然可以在几种胃肠功能障碍或几种病理状态中起到治疗作用，如慢性便秘、憩室炎、肠易激综合征和能够用上这些特性的所有其他病状。
这种片剂可使用上述示例的方法得到。
通过利用这些基质在水中溶胀后通过干燥能再次获得其原始形状和大小的特性，几种活性物质、特别是不耐热或难于获得固态形式的那些物质可以通过吸胀而被载入这种基质，即将根据本发明的制备时不使用药物的基质浸入到活性物质的适合浓度的水溶液进行。在指定时间后，可以取出溶胀的片剂并且保持风干或通过适合的干燥方法、通过强制通入空气或惰性气体和可能的轻微加热或通过用IR灯照射或通过冻干方法干燥，以便重新得到其原始形状和大小。
附图说明
图1a显示在0.05N HCl中地尔硫卓(DTZ)从使用本发明方法(实施例1)得到的片剂(T)中释放与DTZ从相同组成、但不进行热处理的片剂(NT)中释放相比的平均溶出特性(n＝6)。竖线表示95％置信区间。
图1b显示在磷酸盐缓冲液(pH 7.2)中地尔硫卓(DTZ)从使用本发明方法(实施例1)得到的片剂(T)中释放与DTZ从相同组成、但不进行热处理的片剂(NT)中释放相比的平均溶出特性(n＝6)。竖线表示95％置信区间。
图1c显示使用本发明方法(实施例1)得到的热处理过的(150℃，15分钟)片剂的DSC特性(实线)与组成相同、但不进行热处理的片剂的DSC特性(虚线)的比较。
图2a显示在0.05N HCl中地尔硫卓(DTZ)从使用本发明方法(实施例2)得到的片剂(T)中释放与DTZ从相同组成、但不进行热处理的片剂(NT)中释放相比的平均溶出特性(n＝6)。竖线表示95％置信区间。
图2b显示在磷酸盐缓冲液(pH 7.2)中地尔硫卓(DTZ)从使用本发明方法(实施例2)得到的片剂(T)中释放与DTZ从相同组成、但不进行热处理的片剂(NT)中释放相比的平均溶出特性(n＝6)。竖线表示95％置信区间。
图2c的下半部分中所示为根据本发明(实施例2)得到的片剂DSC迹线(实线)与组成相同、但不进行热处理的片剂迹线的比较。在上半部分中所示为地尔硫卓(虚线)和MicroceLac(点线)的DSC迹线与实施例2的片剂组成相同、但不进行热处理(实线)的片剂的DSC迹线的比较。
图3a显示在0.05N HCl中地尔硫卓(DTZ)从使用本发明方法(实施例3)得到的片剂(T)中释放与DTZ从相同组成、但不进行热处理的片剂(NT)中释放相比的平均溶出特性(n＝6)。竖线表示95％置信区间。
图3b显示在磷酸盐缓冲液(pH 7.2)中地尔硫卓(DTZ)从使用本发明方法(实施例3)得到的片剂(T)中释放与DTZ从相同组成、但不进行热处理的片剂(NT)中释放相比的平均溶出特性(n＝6)。竖线表示95％置信区间。
图3c提供在磷酸盐缓冲液(pH 7.2)中地尔硫卓(DTZ)从实施例3的6片片剂中释放与从实施例2的6片片剂中释放的平均溶出特性之间(n＝6)的比较。
图3d显示实施例3的片剂DSC迹线(实线)和相同组成、但不进行热处理的片剂DSC迹线(虚线)彼此之间的比较。
图4a显示在0.05N HCl中地尔硫卓(DTZ)从使用本发明方法(实施例1)得到的片剂(T)中释放与从相同组成、但不进行热处理(NT)、刚制备的(t＝0)和在泡罩包中贮存47天后的片剂中释放的平均溶出特性(n＝6)比较。
图4b显示在磷酸盐缓冲液(pH 7.2)中地尔硫卓(DTZ)从使用本发明方法(实施例1)得到的片剂(T)中释放与从相同组成、但不进行热处理(NT)、刚制备的(t＝0)和在泡罩包中贮存47天后的片剂中释放的平均溶出特性(n＝6)比较。
图5a显示在0.05N HCl中地尔硫卓(DTZ)从使用本发明方法(实施例2)得到的片剂(T)中释放与从相同组成、但不进行热处理(NT)、刚制备的(t＝0)和在泡罩包中贮存47天后的片剂中释放的平均溶出特性(n＝6)比较
图5b显示在磷酸盐缓冲液(pH 7.2)中地尔硫卓(DTZ)从使用本发明方法(实施例2)得到的片剂(T)中释放与从相同组成、但不进行热处理(NT)、刚制备的(t＝0)和在泡罩包中贮存47天后的片剂中释放的平均溶出特性(n＝6)比较。
图5c显示在磷酸盐缓冲液(pH 7.2)中地尔硫卓(DTZ)从使用本发明热处理过的(实施例1)、刚制备的(t＝0)和在泡罩包中贮存13个月后的片剂中释放的平均溶出特性比较。竖线表示95％置信区间。
图5d提供在0.05N HCl中地尔硫卓(DTZ)从根据实施例2在一批中制备的、热处理过的(T)、在泡罩包中贮存32个月后的片剂中释放的平均溶出特性(n＝6)。竖线表示95％置信区间。
图5e提供在磷酸盐缓冲液(pH 7.2)中地尔硫卓(DTZ)从根据实施例2在一个批次中制备的、热处理过的(T)、在泡罩包中贮存32个月后的片剂中释放的平均溶出特性(n＝6)。竖线表示95％置信区间。
图5f显示实施例2的不同批量的热处理片剂(T)和组成相同、但未处理(NT)、刚制备的(t＝0)和在泡罩包中贮存13个月(t＝13个月)和32个月(t＝32个月)后的片剂的溶出的地尔硫卓(DTZ)与在磷酸盐缓冲液(pH 7.2)中600分钟时间时的溶液中的量相比的分数的平均特性(n＝6)之间的比较。
图6显示进行不同热处理的本发明片剂(实施例2)的地尔硫卓在磷酸盐缓冲液(pH 7.2)中的溶出特性。特别地，该图显示不同热处理对地尔硫卓(DTZ)在磷酸盐缓冲液(pH 7.2)中从实施例2的片剂中释放的效果的比较。片剂平均溶出特性(n＝6)：nt＝未处理；150-5＝150℃×5min处理；90-15＝90℃×15min处理；150-15＝150℃×15min处理；130-15＝130℃×15min处理。
图7图示本发明片剂的溶出百分比含量(S％)。特别地，它显示实施例1和2的热处理片剂的平均溶胀特性(n＝3)的比较。竖线表示标准偏差值。
在图7a中，记录了3张照片，其示例了溶出试验前和溶出试验结束时在磷酸盐缓冲液中的热处理的本发明片剂，此时它们已经达到最大溶胀度。从左到右，记录了如下照片：溶出试验前实施例1或2的原始大小的片剂；在37℃磷酸盐缓冲液中溶出试验结束时达到的最大溶胀度时的实施例2的片剂；在37℃磷酸盐缓冲液中溶出试验结束时达到的最大溶胀度时的实施例1的片剂。
图7b是在溶出试验结束时达到的最大溶胀度时的本发明热处理的片剂的放大的照片。特别地，其是图7a中中间的照片的放大：在37℃磷酸盐缓冲液中溶出试验结束时达到的最大溶胀度时的实施例2的片剂。
在图7c中，记录了如下2张照片：上面的是在最大溶胀度时本发明的3片片剂的照片，下面是在最大溶胀度时本发明片剂的透视图。特别显示了在37℃磷酸盐缓冲液(pH＝7.2)中溶出试验结束时达到的最大溶胀度时的实施例2的热处理过的片剂的照片。
图7d记录了阐述不含有活性物质的本发明压制基质溶胀的示意图。该图特别显示了使用两种不同热处理(5或15min，在150℃)或不进行热处理(NT)得到的不包含活性物质的、使用实施例2的成分之比的基质的平均溶胀特性(n＝3)的比较。
图8显示在磷酸盐缓冲液(pH 7.2)中格列齐特从使用本发明方法(实施例4)(在150℃热处理5和15分钟)得到的片剂(T)与组成相同、但不进行热处理(NT)的片剂相比的平均溶出特性(n＝6)。竖线表示95％置信区间。
图9显示在泡罩包中贮存38个月的热处理的(150℃，15分钟)本发明片剂(实施例2)的大小与相同批次的在热处理(150℃，15分钟)和在泡罩包中贮存13个月后、然后在室温进行风干、最终在干燥后在室温下贮存在空气中再经过25个月后在0.05N HCl中进行了溶出试验的6个片剂的大小的比较。
图10显示在0.05N HCl中溶出试验结束时达到最大溶胀度时实施例2的热处理(150℃，15分钟)片剂与其原始大小的片剂的比较。特别地，在左面，示例了在0.05N HCl中在37℃时溶出试验结束时达到的最大溶胀度的实施例2的片剂。在右面，示例了原始大小的实施例2的片剂。
图11是显示进行不同等温加热的聚卡波非粉末的平面收缩百分比的热阶段显微镜检查研究结果。
图12显示DSC特性(endo up)、TGA特性(根据温度的重量百分比)和聚卡波非粉末的相对于温度的％平面收缩(PS)的热阶段显微镜检查(HSM)特性比较。
图13是聚卡波非压缩物(不进行热处理)的横截面SEM显微照片。压缩物是通过将750kPa压力施加在100mg聚卡波非粉末上15min得到的。
图14是进行热处理的聚卡波非压缩物横截面SEM显微照片。通过将750kPa压力施加在100mg聚卡波非粉末上15min得到该压缩物。然后将该压缩物在150℃在干烤箱中进行加热15min。
图15是在高倍放大倍数下图14的相同样品的SEM显微照片。
图16是热处理的乙基纤维素/聚卡波非3∶2压缩物的横截面SEM显微照片。通过将750kPa压力施加在100mg乙基纤维素/聚卡波非3∶2上15min得到该压缩物。然后将该压缩物在150℃在干烤箱中进行加热15min。
图17是未进行任何热处理的聚卡波非粉末的SEM显微照片。
图18是在干烤箱中在150℃进行加热15min的聚卡波非粉末的SEM显微照片。
具体实施方式
本发明来源于对用于配制片剂的不同赋形剂的混合物进行的实验工作，其中活性物质释放可以受到能量处理影响。主要目的在于获得片剂，该片剂能在大气压条件下加热时表现出具有延长的释放时间，且制剂成分不降解。
本发明还寻求得到一种制剂，活性物质从其中的不易蚀的基质中根据零级动力学释放，使得一段时间内的释放速率不依赖于制剂中残留的活性物质的量，这是控释药物剂型的关键要求。
在第一步中，处理不含药物的不同制剂，并且基于得到的崩解时间的延迟，选择用于研发片剂的赋形剂。然后进行试验，以评价这些赋形剂对用于能量处理的温度的耐受性。
然后选择可以用于表征从片剂中的释放的模型药物。选择指向了盐酸地尔硫卓，市场上可获得该药物的立即释放或者标准释放以及改进释放制剂。
基于预试验并且使用这种药物模型，制备不同组成的片剂。
通过在模拟胃环境的酸性介质中和部分模拟肠环境的磷酸盐缓冲液中进行的溶出试验以评价热处理对活性物质从这些片剂中释放的影响。通过热分析技术、分光光度技术和典型地用于这种类型药物剂型的物理试验研究所述片剂经历的改变。
不同赋形剂与活性物质的混合物的制备
在配有特氟隆塞的琥珀色圆柱形玻璃容器或适合的不锈钢容器中进行组分混合，各个组分可选择的被筛过，并且用Turbula
Figure BPA00001330114800151
搅拌器器进行混合直至组分的混合物完全均一，该制备通常以下列方式进行：
1.形成由少量成分和相同重量活性物质组成的芯；
2.加入全部其余活性物质；
3.加入重量与容器中包含的粉末重量相同的主要赋形剂；
4.加入全量的主要赋形剂。
就所有混合物而言，粉末的各部分的混合时间取决于混合的量，一般对于最大量可达到30-40分钟的最大值。
片剂的制备
通过设有凹形单冲头的交替式压片机制备重量在150-170mg范围的片剂。
片剂和粉末的处理
将要处理的片剂放置于金属支架上，每一片剂上被小金属网状篮保护。在气相色谱仪(HP 5890系列II)的烘箱内进行处理，并且该处理由加热至预处理温度和维持这种温度预定时间期限组成。所用温度程序如下：0.1min，25℃，以等于30℃/min的梯度达到最终温度，并且维持这种温度确定的时间，然后强制冷却或者自然冷却片剂至室温。
每片处理后，根据如下等式评估质量损耗百分比(Δm％)：
Δm％＝(m0-m)/m0*100
其中m0是片剂最初重量，m是热处理后该片剂的重量。
在气相色谱仪的烘箱内的派雷克斯玻璃试管内进行用于比较的粉末的处理。
片剂的贮存
将未处理和处理的片剂在室温下在PVC泡罩包中贮存不同期限：47天、13个月和32个月。在保存结束时，根据如下等式评价质量百分比增加(Δw％)：
Δw％＝(mc-m0)/m0*100
其中mc是贮存期后的片剂重量，m0是该片剂最初重量。就处理过的片剂而言，m0表示热处理后该片剂的重量。
片剂硬度的测定
通过适合的仪器对处理过的和未处理过的片剂进行试验，仅那些由于片剂的真实的径向断裂而引起的结果被视为有效结果，那些由于变形现象或者覆盖所引起的结果不被视为有效结果。得到的结果代表径向抗张强度并且以kp表示(千克力＝千克·力＝9.80665牛顿)。
存在于片剂中的水量的测定
通过Karl Fischer(KF)滴定法与适合的自动仪器(Mettler-Toledo DL38)进行研究。使用用酒石酸钠二水合物(Riedel-deHaen)校准的Hydranal Composite 5(Riedel-deHaen)作为滴定试剂。获得的结果用包含在经过仔细称量的55.0mg的粉末样品中的水的百分比(m/m)表示，该粉末样品是用玻璃乳钵压碎片剂获得的。同样，这里也是对处理和未处理的片剂进行试验。
示差扫描量热法(DSC)
对用于配制片剂的活性物质和赋形剂的物理稳定性研究
将5.0mg仔细称重的每种赋形剂/物质放入铝盘，用适合的压力密封并且通过DSC(Perkin Elmer 7)在氮气流气氛中分析；还对热处理过的粉末进行分析。所用操作条件如下：起始温度(T起始)＝50℃；终点温度(T终点)＝250℃；梯度＝10℃/min。
对包含活性物质的片剂的DSC控制
用玻璃乳钵研磨片剂，按照上述方式分析获自每片的仔细称重的5.0mg的粉末。同样，这里也对未处理过的片剂和热处理过的片剂进行试验。所有扫描在氮气流中进行。
加热过程中质量变化的测定方法-热重量分析(TGA)
通过Perkin Elmer的TGA 7、在氮气气氛中、使用用于热处理的相同温度和相同加热梯度对粉末混合物和通过压碎片剂得到的粉末的活性物质和赋形剂的重量变化进行测定。
崩解试验
通过使用符合欧洲药典第6版片剂和胶囊的崩解专题的仪器进行本试验。将所用介质1L去离子水维持在37±0.1℃的温度。每次对6片片剂进行本试验。
溶出试验
根据欧洲药典第6版固体剂型桨式仪器的溶出试验专题用装置(Distek)进行溶出试验。使在玻璃容器中的1L溶出介质恒温至37±0.1℃，将桨的旋速度固定在50rpm。通过由相关软件控制的自动配有蠕动泵和试管架系统″MulticellTransport for Agilent 8453″的DAD UV-visible Agilent Technologies 8453对溶出的活性物质进行测定。在每次读取后，使溶出介质返回到起始容器中。将取样时间在前20分钟固定在5分钟，然后10分钟，至多200分钟，然后根据总试验时间定期取样。在236nm分析波长并且扣除设定在450-600nm的背景窗进行分析。通过在考虑到片剂中活性物质理论含量1％和100％溶出率的浓度范围内构建标准曲线进行测定。
酸性溶出介质由一缓冲液组成，该缓冲液是通过将去离子水加入到适量37％HCl直至获得0.05N的溶液而获得的。
pH 7.2的溶出介质由0.05M磷酸盐缓冲液组成，其通过将适量磷酸氢钠二水合物和磷酸二氢钾溶于去离子水并且用适量磷酸或氢氧化钠调整pH得到。
对每次试验而言，评价6片片剂的溶出特性。
IR光谱法
通过Perkin Elmer 1310光谱仪获取不同物质和混合物的IR光谱，制备KBr片形式的样品。
粘附试验
通过为粘膜粘附测定改进的拉力测验机(LLOYD LRX)进行这种测定(Russo E，Parodi B，Caviglioli G，Cafaggi S，Bignardi等人J Drug Deliv Sd Technol14(6)：489-494，2004)。
为了能够对平坦的平面进行这种试验，利用手动启动的液压机施加等于2吨/1分钟的负荷，制备具有约200mg重量和约13mm直径的圆柱形片。这种液压机是为了制备用于IR光谱法的KBr片。
用于粘附的底物由使用压片机通过施加5吨/分钟负荷制备的具有约250mg重量和约13mm直径的粘蛋白片(Sigma)组成。
将用于粘附的底物固定在测压元件上；用也维持在37℃的pH 7.2的200μl0.05M磷酸盐缓冲液湿润被固定在37℃恒温支持物上的样品1分钟。
以10mm/min的速度施加1N的预加载2分钟；为了评价粘附，以0.1mm/s的速度设定3mm的伸长。
得到的迹线的解释
从得到的示意图中得到如下参数：
-最大负荷[N]；
-功[N-mm]，其为伸长x负荷面积的积分；
-单位荷载[MPa]，获自最大负荷与片剂面积(132.73mm2)之比。
对仅有赋形剂的片剂(未处理和热处理的)和包含活性物质的片剂(未处理和热处理的)进行粘附试验。
溶胀度的评价
将所用片剂浸入pH 7.2的恒温至37℃的0.05M磷酸盐缓冲液，通过以50rpm旋转刀片维持在搅拌下。定期(30或60分钟)从介质中取出片剂，在金属格栅上耗水30秒，用分析天平称重。
根据如下等式计算溶胀度百分比S％：
S％＝(mt-m0)/m0*100
其中mt是在t时取出的片剂重量，m0是片剂的初始重量。
对进行过热处理或未进行过热处理的包含或不含活性物质的片剂进行本试验。
片剂体积的评价
将片剂浸入包含已知体积的凡士林油的刻度量筒中。通过初始液体体积的差异评价这种片剂体积。
本试验对处理过的片剂和溶出试验后的该片剂进行。
使用盐酸地尔硫卓(DTZ)作为活性物质模型，测试不同赋形剂的许多混合物，以便解决上述举出的技术问题。
将测试的几种赋形剂报道在下表1中。
Figure BPA00001330114800191
使用上述的赋形剂和盐酸地尔硫卓，使用3、4和5种成分制备混合物，使用上述的方法由它们制备片剂。然后对片剂进行上述试验和测定。
经验证，当粉末混合物包含至少一种附加权利要求1中所示的成分时，在控释方面得到期望的结果。
进一步研究本发明方法所包括的热处理对得到的生物粘附压制基质的某些组分的效果。
在图11中，显示了对聚卡波非的热收缩的研究结果(收缩与加热时间的关系)。正如可以从该图中观察到的，当将聚卡波非样品在160℃加热5分钟时，最大平面收缩出现。
可以从图17和18的SEM显微摄影中看到粉末的平面收缩效果。在图17中，显示了一束葡萄样形态，而在图18中单个的葡萄形态消失，其显示的是具有连续基质(像玫瑰)和较小总体积的结构：这是对粉末进行热处理的结果。此外，可以在图18中观察到连接各颗粒的桥，而图17中的颗粒显然彼此分离。
在图12的曲线图中，三种重叠的曲线(DSC、TGA和HSM)显示如显微镜焦平面上的平面收缩所确定的收缩现象与任何聚卡波非降解现象无关，但可能与吸热相关，该吸热在50℃以上在聚卡波非中出现并且在128℃-147℃达到小吸热曲线的峰。
从图13和14的SEM显微照片比较中可以清楚地理解，当聚卡波非压缩物进行热处理(150℃，15分钟)时，其结构明显改变：在图14中，小梁形基质十分显而易见，而在图13中未观察到类似情况。
小梁形基质和在这种基质中所包括的孔可以从图15的放大倍数照片中看到。还对乙基纤维素和聚卡波非混合物(3∶2)研究了压制和加热的合并效果。正如可以从图16的显微照片中观察到的，两种聚合物之间的相互作用引起在新形成的聚卡波非基质孔中的两种乙基纤维素微粒的部分性遮闭。
作为例证和非限制性的，如下报道了几个适用于本发明方法的组合物实施例，其除包含盐酸地尔硫卓(DTZ)外，还包含格列齐特(GLZ)。
实施例1
根据上述示例的操作方法，将如下成分混合直至得到均匀粉末为止：
盐酸地尔硫卓        20％
乙基纤维素          35％
MicroceLac          35％
聚卡波非            10％
除非另有指定，否则必须将本申请文本中所示的百分比理解为占压制前和热处理前粉末混合物总重的重量百分比。
通过根据上述示例的方法直接压制由该粉末混合物制备片剂。
使用上述示例的方式对这些片剂中的部分进行热处理，保持它们的处理温度在150℃，处理时间15分钟。在这样的时间过去后，即刻通过强制通风将烘箱冷却至室温。包装前在室温下的最少调整时间：5分钟。
根据KF，未热处理的片剂(样品n＝20)的平均含水量等于2.57％(标准偏差sd＝0.09)w/w片剂，平均硬度为307.8N(31.4kp；sd＝1.2)，而热处理的片剂(样品n＝20)的含水量等于0.88(sd＝0.08)，硬度为405.9N(41.4kp；sd＝1.1)。
热处理过的片剂(称作T)显示图1a中所示的在0.05N HCL中的溶出曲线，图1a中还表示出了相应的未热处理的片剂(称作NT)的溶出曲线。
曲线表示6片未处理过的片剂和6片热处理过的片剂的平均值。
在盐酸地尔硫卓在酸性环境中的释放方面，片剂热处理产生的改变从图1a中显而易见。热处理对片剂的成分起作用，从而生成明显减缓药物释放的基质，其释放遵循零级动力学。
在初期，在达到20％药物释放前，从两种片剂中释放似乎彼此重叠，可能是因片剂T基质水化和胶凝前的突释效应所致，在前期中，处理的片剂的释放在任何情况下都随后较快，实际上在30分钟后，基质释放11％以上。
在图1b中，报道了与相应的NT相比较的片剂T在磷酸盐缓冲液(pH＝7.2)中的溶出特性。
此处的曲线也表示6片未处理的片剂和6片热处理的片剂的平均值。
处理对DTZ在磷酸盐缓冲液中释放的效果甚至更明显。在这种处理后生成的基质更缓慢地释放药物；实际上，在100-850分钟，它释放了约47％的荷载药物。NT的t50(释放50％药物的时间)等于4小时，而Ts等于约14小时。实际上，4小时后Ts仅释放33％的荷载药物，850分钟后，它们尚未达到最大的荷载DTZ释放。
同样，在这种缓冲液中，片剂T具有在最初短暂的与突释效应相关的调整期后遵循零级动力学的释放。
在磷酸盐缓冲液的pH下，热处理后的片剂T中形成的基质吸收水性溶出介质，溶胀，由此增加其体积，形成胶凝的外层(参见图7a，最靠右)，由于这样原因，所以药物释放机制根据零级动力学启动。此外，观察到进行热处理过程的片剂的溶胀基质仍然完整，即它们在整个溶出试验过程中未经历侵蚀现象(也参见溶胀)，且一旦恢复和保持干燥，则它们重新获取它们原始的形状和大小，与实施例2中发生的类似(图9)。
与实施例2发生的类似(图10)，在酸性环境中也观察到了较低程度的胶凝冠形成。
与NT片剂比较能够证实对成分混合物进行热处理形成不易蚀的基质，其通过维持恒定释放速率(％释放/释放时间)延长时间期限释放药物。此外，可目视观察到胶凝和半透明的冠-该冠可能负责控制药物释放-其通过逐步溶胀现象由这种特定基质形成。
释放速率的控制可以归因于基质溶胀现象和溶于使得基质溶胀的水性介质中的药物的分子扩散通过基质胶凝层。这种现象在NT片剂中未观察到，在溶出试验结束时，NT片剂完全崩解。
从98.04N(10kp)的片剂硬度的增加中也明显看出与基质的构造相关的改变。
图1c中DSC迹线显示了生成基质的热处理所导致的变化。
实施例2
根据上文中阐述的操作方法，将如下成分混合至得到均匀粉末为止：
盐酸地尔硫卓    20％
乙基纤维素      30％
MicroceLac      30％
聚卡波非        20％
通过根据上述示例的方法直接压制由该粉末混合物制备片剂。
使用上述示例的方式对部分这些片剂进行热处理，保持它们的处理温度在150℃，处理时间15分钟。在这样的时间过去后，即刻通过强制通风将烘箱冷却至室温。包装前在室温下的最少调整时间：5分钟。
根据KF，未热处理的片剂(样品n＝20)具有等于2.57％(标准偏差sd＝0.08)重量/重量片剂的平均含水量和为247.1N(25.2kp)(sd＝1.3)的平均硬度，而热处理的片剂(样品n＝20)具有等于1.26的含水量(sd＝0.05)和401.0N(40.9kp)(sd＝1.1)的硬度。
热处理过的片剂(T)在0.05N HCL中的溶出特性如图2a中所示，图2a中还示出了相应的未热处理的片剂(NT)的溶出特性。
曲线表示6片未处理的片剂和6片热处理的片剂的平均值。
在图2a中，观察到可以在对这些片剂进行热处理后得到的DTZ释放的相当多的延长。可以清楚的观察到热处理对本实施例的不同定量的组合物的效果-在本实施例中，聚卡波非含量加倍。这在DTZ在酸性环境中的释放上得到反映。观察到更大的释放延长，甚至在10小时后未达到其最大值，而NT片剂在5小时后达到其最大值。同时，NT的最初的释放较快；可以观察到释放在40-210分钟遵循零级动力学。
在图2b中，所示是6片热处理的片剂T与6片相应未处理的片剂NT相比较的在磷酸盐缓冲液(pH＝7.2)中的溶出特性。
每一曲线表示6片的平均值，而竖线表示95％置信区间。
就上述实施例而言，处理的片剂具有在短暂的最初调整期后建立的遵循零级动力学的释放。就上述实施例而言，聚卡波非含量增加决定了释放速率进一步下降，实际上在溶出840分钟后，NT释放80％的荷载药物，而T释放约41％。后者1400分钟后(图3C)释放约66％的荷载药物。
还是在这种情况中，在本试验过程中观察到，在热处理的片剂中，体积增加并伴随有半透明胶凝材料的冠的形成，该冠相对于实施例1中的更透明，其围绕极为明显的实心(参见图7a的中间照片；7b，7c)，包含未溶解量的药物。
还可以在酸性pH下的溶出中观察到胶凝环的形成(图10)，该胶凝环比在pH 7.2下的溶出中形成胶凝环小。与本发明得到的片剂相关的图9表明，如上所述，本发明的片剂在水中溶胀后，经过干燥重新获取了其原始形状和大小。这使得本发明方法的应用还扩展至不耐热或难以得到固态的活性物质，可以通过使用本发明方法所得到的不含活性物质的压制基质吸收这些物质的水溶液来装载这些活性物质，然后对浸渍和溶胀的基质进行干燥。
如同在实施例1中一样，经过热处理的片剂硬度增加证明在片剂内部形成基质。在本实施例中，硬度平均增加大于上一实施例，等于135.3N(13.8kp)，其可能与包围实心的水化基质凝胶的不同稠度相关，其反映的是在溶出试验中所确定的释放速率的下降。
图2c是使用上述报道的方式得到的与片剂NT DSC迹线相比较的片剂T的DSC迹线。在上半部分中，描述的是本实施例的MicroceLac(ML)和盐酸地尔硫卓(DTZ)粉末的物理混合物的DSC迹线。
如图2c下半部分中的DSC迹线显示的是生成基质的热处理所导致的变化。
实施例3
根据上文中描述的操作方法混合如下成分，得到均匀粉末：
盐酸地尔硫卓    40％
乙基纤维素      22.5％
MicroceLac      22.5％
聚卡波非        15％
根据上文阐述的方法通过直接压制由该粉末混合物制备片剂。
使用上文阐述的方式对这些片剂中的一部分进行热处理，保持它们的处理温度在150℃，处理时间15分钟。在这样的时间过去后，即刻通过强制通风将烘箱冷却至室温。包装前在室温下的最少调整时间：5分钟。
根据KF，未热处理的片剂(样品n＝20)具有等于3.14％的平均含水量(标准偏差sd＝0.1)重量/片剂的重量和为236.3N(24.1kp；sd＝0.8)的平均硬度，而热处理的片剂(样品n＝20)具有等于1.26的含水量(sd＝0.09)和259.8N(26.5kp；sd＝1.4)的硬度。
热处理的片剂(T)显示图3a中所示的在0.05N HCL中的溶出特性，图3a中中还示出了相应的未热处理的片剂(NT)的溶出特性。
每一曲线表示6片的溶出特性的平均值，而竖线表示95％置信区间的值。
在图3b中，记录了热处理的片剂(T)与相应未处理的片剂(NT)在磷酸盐缓冲液(pH＝7.2)中的溶出特性的比较。这里也是，曲线表示6片未处理片剂和6片热处理的片剂的平均值。
从溶出特性中可以看到，即使是在药物载量加倍(相对于上述实施例而言)的情况下，属于本专利主题的基质仍旧控制药物的释放。与上述例子中的情况一样，热处理在磷酸盐缓冲液中的效果比在HCl中的效果更明显。在初期后，释放动力学变成零级，这正如根据溶出特性的直线进展所证明的，而未处理过的片剂(NT)不是这样，其在磷酸盐缓冲液中的溶出特性不是线性的，这可能是由于片剂完全崩解前的侵蚀现象。
在酸性环境中，片剂T在前30分钟更易于释放药物，然后建立零级动力学，其中约50％的荷载的DTZ被释放。片剂T在约400分钟后完全释放，而NT在230分钟内完全释放。
在磷酸盐缓冲液中，片剂NT在约560分钟后达到完全释放，而片剂T在1400分钟后完全释放。
在本实施例中还观察到在HCl中进行溶出试验后，处理过的片剂的溶胀仍然保持完整；在磷酸盐缓冲液中试验后，片剂溶胀至更大的程度并且被胶质层包围，且能够在回收和干燥后恢复其原始形状。
本实施例磷酸盐缓冲液中的溶出特性与实施例2的类似特性之间的比较十分令人感兴趣(图3c)。从两种特性线性部分之间的平行性中可以推断，实施例3的基质能够以与该实施例2相同的速率控制DTZ的释放，即使是在药物载量加倍的情况下也是如此，其中实施例3的基质是由EC/聚卡波非之比与实施例2中的EC/聚卡波非之比相同的组合物所生成的。当然，实施例3中的突释效应更大。
图3d显示片剂T与NT片剂DSC痕量相比按照上文提及的方式得到的DSC迹线。图3d中所示的DSC迹线再现了由生成基质的热处理所导致的改变。
存储稳定性的评估
在泡罩包中贮存47天后研究实施例1(图4a和4b)和2(图5a和5b)得到的片剂，以便验证处理的效果是否随时间可逆。在t＝0和t＝47天时比较6片T和NT在0.05N HCl(4a)和磷酸盐缓冲液(4b)中的相关溶出特性平均值。
在下表2中，显示了从贮存在泡罩包中的实施例1和2的片剂得到的几个参数。
表2
Figure BPA00001330114800251
Δw％(质量增加百分比)表示贮存过程中获取的水。
正如从图4和5中观察到的，尽管片剂重新获取了一定量的水，但是在贮存后2种片剂类型的释放中不存在显著性差异，如表2所示。在对保存在室温下泡罩包中的实施例2片剂进行的32个月的稳定性研究中，根据Karl Fisher测定的含水量为2.1％-2.5％，因此，证实实际上在原始值时含水量随时间恢复。这产生了如下构思：热处理后释放的延长并非归因于基质的水损耗，而是归因于生成这种基质的成分的物理状态的改变，其物理状态在贮存期过程中是不可逆的。贮存2-3年后得到的其他试验数据证实了上述结果。
在图5c中，显示了根据实施例1刚制造的和在室温下在泡罩包中贮存13个月后的6片片剂在磷酸盐缓冲液中的平均溶出特性。
观察到两种特性实际上重叠。
在图5d中，示出了实施例2的6片片剂在泡罩包中贮存32个月后在0.05NHCl中的平均溶出特性，在图5e中，示出了实施例2的6片片剂在相同贮存期后在磷酸盐缓冲液中的平均溶出特性。
在图5f中，将溶出特性描述了600分钟后溶出的DTZ相对于溶出量的分数。这种表示方式用于强调释放机制，而它并不给出有关释放速率和活性物质释放延长的信息。在这种图中，比较了实施例2的不同片剂批次的和相同组成、但未进行热处理的片剂(NT)在磷酸盐缓冲液中的平均溶出特性(n＝6)。
从这种比较中，显然发现药物从不同批次的基质中的释放机制完全相同并且即使在泡罩包中贮存32个月后也不会改变。这种表示方式还强调了本发明压制基质与未处理的片剂相比的不同释放机制。此外，后者的释放机制再现性较低。
比较表2硬度试验结果与贮存前得到的结果，注意到实施例1片剂的抗张强度下降，实施例2的片剂NT的抗张强度增加。在表3中，记录了贮存32个月的实施例2的片剂的硬度数据。
表3
根据实施例2的片剂储存32个月的以N表示的硬度
  时间(月)   0   13   32
  396.1   403.9   413.7
  400.0   403.9   418.6
  409.8   396.1   430.4
  平均值   402.0   401.0   420.6
  标准偏差   7.1   4.5   8.6
热过程研究
然后进行研究，以便观察通过热处理片剂得到的对活性物质释放的延长效果是否还可以通过上述对赋形剂混合物乃至单一赋形剂进行相同处理、然后加入活性物质、然后进行压制得到。
经实验发现在压制前通过将实施例2的全部成分的物理混合物在150℃进行加热15分钟，或通过每次将一种赋形剂进行相同加热(例如聚卡波非、乙基纤维素或MicroceLac)，在随后添加其他成分后得到片剂，它不具有地尔硫卓的期望的释放特性。根据HPLC、热分析(DSC、TGA和HSM)和分光光度研究，将盐酸地尔硫卓在150℃加热15分钟不会产生这种活性物质的任何物理或化学改变。如此预处理且用于生产实施例2片剂的盐酸地尔硫卓不会改变从这种基质中的溶出特性，也不会改变相同组成的片剂NT的释放。
从这些观察结果中可以推断出，仅当热处理是对组分之间均匀混合、且通过在压缩或压制处理过程中产生的增稠或增塑力使得组分之间彼此紧密接触的片剂进行时，热处理产生了本专利基质的结构。
然后改变实施例2的片剂的热处理方式：将一些在90℃或在130℃处理15分钟，其他在150℃处理5分钟。图6描述了与以实施例2中描述的方式处理的片剂和NT片剂相关的曲线相比得到的溶出特性。
从图6中注意到所有片剂均显示零级释放动力学，不过，在150℃处理5或15分钟的片剂相对于在130℃处理的那些片剂具有加强的活性物质释放延长。后一种情况中的片剂在任何情况下都显示相对于NT片剂的活性物质释放延长和溶出试验后合理的溶胀度，不过，观察到两者具有的程度都低于使用在150℃处理的片剂。
该数据与如下结果相配：在磷酸盐缓冲液中的溶出试验后，在130℃处理15分钟的片剂中，溶胀最小且胶质层硬度增加，而在90℃仅处理15分钟的那些片剂中，未观察到相对于NT的明显改变。
该数据表明还可以通过选择适合的热处理温度和时间参数来调节活性物质释放速率。
粘附试验
然后制备不包含DTZ的、包含与实施例2相同的彼此重量比的三种赋形剂的片剂：对这些片剂和实施例2的片剂根据上文描述的方法用张力计进行粘附试验。表3bis和4显示分析的片剂含水量和从这种试验中得到的结果。
表3bis
Figure BPA00001330114800281
NT＝未处理的；T＝在150℃处理5分钟；T’＝在130℃处理15分钟；
DTZ＝地尔硫卓；ML＝MicroceLac；EC＝乙基纤维素；POL＝聚卡波非
表4
Figure BPA00001330114800291
NT＝未处理的；T＝在150℃处理5分钟；T’＝在130℃处理15分钟。
表4：数据来自于从对不含DTZ的片剂和对实施例2的片剂进行的粘附试验和相关标准偏差。记录的结果表示每种片剂类型的三次测量值的平均值。
从表4中提供的数据中可以看出，不含DTZ的NT片剂与刺激胃肠粘膜的底物(粘蛋白)具有一定的粘附，该粘附在处理后减少，这种现象可能与热处理产生的基质的结构改变相关。
至于NT，包含药物的片剂的粘附力低于仅用赋形剂配制的片剂的粘附力。这一结果可以归因于不同的组成；实际上，即使成分之间的比例保持恒定，不含DTZ的片剂所包含的聚卡波非的绝对量相对于实施例2要高25％。从处理过的片剂中得到的结果显示相对于包含药物的NT，经过130℃处理的片剂的粘附力下降，而在150℃x 15分钟处理后，粘附特性不会减小。
溶胀试验
在37℃、在pH 7.2的磷酸盐缓冲液中，研究根据实施例1和2得到的片剂的溶胀过程，在这种pH条件下现象特别明显。图7显示实施例1和2的两种片剂类型的溶胀度百分比(S％)。得到的曲线描述了3片片剂/类型的平均溶胀度，线条表示标准偏差。
在表5中，记录了如下参数：浸入磷酸盐缓冲液24小时后片剂的S％60、S％max、重量和体积以及相关密度。
表5
  参数   片剂T，实施例1   片剂T，实施例2
  S％60   82.8   161.0
  S％max   832.9   1450.0
  Tmax(小时)   24   24
  重量(mg)   1546.5   2669.7
  体积(mL)   1.30   2.60
  密度(g/mL)   1.19   1.03
表5：对根据实施例1和2处理的片剂进行评价的几个参数；数值表示3片片剂/类型的平均值。S％60表示首次测定后的溶胀度(60分钟)，S％max表示得到的最大溶胀水平，Tmax是到达最大溶胀时的时间。
如图7所示，根据实施例2处理的片剂具有高于根据权利要求1处理的片剂的溶胀度和速率；也如表5所示：这种特性似乎与混合物中聚卡波非浓度相关。应注意对这两种情况而言，基于计算的S，存在质量增加，除前120分钟外，均随时间保持恒定。
实施例1的片剂达到最大溶胀的时间是1440分钟(24小时)，超过这一时间，它们不再溶胀，而保持浸渍不崩解高达1830分钟(30.5小时)，而就实施例2的片剂而言，未观察到这一现象，因为在24小时时达到最大值后(进行最后测定时的时间)，片剂倾向于在24-30小时间完全崩解。这些现象在体外测量条件下观察到，该测量条件包括高体积的水性介质和持续搅拌。
在图7中，记录了实施例1和2的片剂在37℃在磷酸盐缓冲液中的溶胀特性。在图7a中，提供了两个实施例在最大溶胀度时拍摄的片剂照片与溶出试验前其原始大小的片剂的照片的比较。
在图7b中，记录了实施例2的片剂在其最大溶胀度时的放大照片，其中清楚地观察到固体中心核。
在图7C中，提供了来自不同透视图的实施例2的溶胀片剂的照片，其中清楚地观察到同一基质的构造。
还对不含活性物质的基质测定了溶胀度。在图7d中，记录了包含除DTZ外的实施例2中的全部组分的片剂的溶胀特性，且该片剂中的组分的比例与实施例2相同。通过使用最长热处理150℃15分钟生产的基质实现了最大溶胀：它们在5小时后达到了等于1744％的最大重量增加值，并且还另外耐受2小时的连续搅拌所产生的侵蚀。
使用5分钟加热产生的基质在2小时后达到最大重量增加值(1282％)，并且还耐受另外60分钟的侵蚀。
通过加热得到的基质中的药物的存在减缓了溶胀现象，这归因于水性介质在溶胀基质中扩散。这种减缓与相反质量过程，即活性物质向外扩散相关。两种现象的同时性可以解释符合零级模型的活性物质的释放动力学。
热处理对基质构造的影响也从在溶胀研究过程中记录的NT片剂的性能中明显看到。实际上，它们在前1小时溶胀非常小，仅80％，然后在120分钟后完全崩解。
实施例4
格列齐特          20％
乙基纤维素        30％
MicroceLac        30％
聚卡波非          20％
根据上文阐述的方法通过直接压制由该粉末混合物制备片剂。
使用上述示例的方式对这些片剂中的部分进行热处理，保持它们的处理温度在150℃，处理时间5或15分钟。在这样的时间过去后，即刻通过强制通风将烘箱冷却至室温。包装前在室温下的最少调整时间：5分钟。
在图8中，描述了在pH 7.2磷酸盐缓冲液中每种处理类型(150℃，15分钟；和150℃，5分钟)6个片剂的平均溶出特性与NT的平均溶出特性的比较。
热处理对基质结构的影响从对格列齐特释放速率的控制上和在视觉上从用于形成压缩凝胶环的单元的溶胀中可以清楚看到。
显然热处理的效果也根据活性物质的类型而改变，这是因与基质成分的不同相互作用所致。

Claims (21)

1.一种用于制备生物粘附压制基质的方法，该方法包含下列步骤：
制备均匀的粉末混合物，该粉末混合物中包含至少一种烷基纤维素或一种羟基烷基纤维素以及包含非水溶性的、能被水溶胀的交联聚羧酸聚合物；
通过直接压制而由所述粉末混合物制备压制或压缩单元；
在80-250℃的温度下对所得到的压制或压缩单元进行加热1-60分钟，
其中所述烷基纤维素选自甲基纤维素和乙基纤维素，所述羟基烷基纤维素选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素，所述非水溶性的、能被水溶胀的交联聚羧酸聚合物是聚卡波非。
2.根据权利要求1所述的方法，用于制备包含至少一种活性物质且适用于所述至少一种活性物质的延长释放或控释的生物粘附压制单元，其中所述均匀的粉末混合物还包含至少一种活性物质。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述均匀的粉末混合物还包含稀释剂，所述稀释剂选自于任意非晶形或结晶物理形式的无水或一水合乳糖、和微晶纤维素或其混合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述稀释剂被预制成包含75%的α-乳糖一水合物和25%的微晶纤维素的喷雾干燥的混合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述加热在90-160℃的温度下进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述加热进行1-30分钟。
7.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述均匀的粉末化合物还包含一种或多种成分，所述一种或多种成分选自于交聚维酮、聚维酮、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、环糊精、甲基丙烯酸酯共聚物、甘油三醋酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯甲二酸二丁酯、磷酸二辛酯、聚乙二醇、聚氧化乙烯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、氨茴酰牛扁碱、脱乙酰壳多糖、瓜尔胶、黄原胶、黄蓍胶、卡波姆、角叉菜胶、藻酸、泊洛沙姆、脂族聚酯类、醋酸丁酸纤维素、乳酸脱乙酰壳多糖、果胶、聚乙烯-共-乙烯基乙酸酯、聚乙烯、聚醋酸乙烯酯-共-甲基丙烯酸、巴西棕榈蜡、丁羟茴醚、丁羟甲苯、抗坏血酸棕榈酸酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化大豆油和蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、d-α-生育酚、琥珀酸维生素E酯、对羟基苯甲酸甲酯、硬脂酸丁酯、十八烷醇、单棕榈酸蔗糖酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、矿物油、蓖麻油。
8.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述均匀的粉末混合物包含至少一种活性物质、包含75%的α-乳糖一水合物和25%的微晶纤维素的喷雾干燥的混合物、乙基纤维素和聚卡波非。
9.根据权利要求8所述的方法，其中聚卡波非按重量计占所述粉末混合物总重的5-35%。
10.根据权利要求9所述的方法，其中聚卡波非按重量计占所述粉末混合物总重的10-25%。
11.根据权利要求9所述的方法，其中乙基纤维素和所述包含75%的α-乳糖一水合物和25%的微晶纤维素的喷雾干燥的混合物在所述粉末混合物中存在的重量比在1:2－2:1之间，并且按重量计共同占所述粉末混合物总重的45-95%，乙基纤维素与聚卡波非的重量比在1:5－5:1之间。
12.根据权利要求11所述的方法，其中乙基纤维素和所述包含75%的α-乳糖一水合物和25%的微晶纤维素的喷雾干燥的混合物在所述粉末混合物中存在的重量比为0.8:1－1.2:1。
13.根据权利要求11所述的方法，其中乙基纤维素和所述包含75%的α-乳糖一水合物和25%的微晶纤维素的喷雾干燥的混合物按重量计共同占所述粉末混合物总重的60-80%。
14.根据权利要求9或11所述的方法，其中所述至少一种活性物质在所述粉末混合物中的含量按重量计为占该粉末混合物总重的1×10-9%－50%之间。
15.根据前述任一权利要求所述的方法，其中所述压制单元是药物片剂，所述活性物质是药学活性物质。
16.一种生物粘附片剂，包含至少一种烷基纤维素或一种羟基烷基纤维素以及包含非水溶性的、能被水溶胀的交联聚羧酸聚合物，所述片剂能通过权利要求1所述的方法获得，其中所述烷基纤维素选自甲基纤维素和乙基纤维素，所述羟基烷基纤维素选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素，所述非水溶性的、能被水溶胀的交联聚羧酸聚合物是聚卡波非。
17.根据权利要求16所述的生物粘附片剂，其中所述交联聚羧酸聚合物由聚卡波非构成。
18.根据权利要求16所述的生物粘附片剂，所述片剂还包含至少一种活性物质并且适用于所述至少一种活性物质的延长释放或控释，所述片剂能通过权利要求2所述的方法获得。
19.根据权利要求18所述的生物粘附片剂，其特征在于所述片剂在pH值为4-8之间的水溶液中能控释并具有零级的活性物质释放动力学特性。
20.根据权利要求18或19所述的片剂，其中所述至少一种烷基纤维素是乙基纤维素，所述非水溶性、能被水溶胀的交联聚羧酸聚合物是聚卡波非，所述片剂还包含稀释剂，所述稀释剂选自任意非晶形或结晶物理形式的无水或一水合乳糖和微晶纤维素或其混合物。
21.根据权利要求20所述的片剂，其中所述稀释剂被预制成包含75%的α-乳糖一水合物和25%的微晶纤维素的喷雾干燥的混合物。
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