JP4117811B2 - フルタミド製剤及びその製法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はフルタミド製剤及びその製法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
フルタミド製剤は抗ガン剤として使用されている。たとえば、その製剤例としては、ＵＳＰ４４７４８１３号公報に記載がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
フルタミドは疎水性であり、フルタミド自身の再凝集性のために速やかに再凝集し溶解速度はさらに低下するとされている。本発明の目的はフルタミド含量が少なくても従来のフルタミド製剤と同等の効果を示す製剤及びその製法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、本発明を完成した。すなわち本発明は、
（１）第１３改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）により溶出試験を行った場合、試験開始後３０分におけるフルタミドの溶出量が製剤中のフルタミドの５０％以上である、フルタミドを含む固形製剤。（なお、第１３改正日本薬局方溶出試験法第２法による上記溶出試験法は以下の通りである。すなわち、装置は半円球の底を持つ容器（１０００ｍｌ）、パドル、恒温水槽及びモーターからなる。パドルの回転翼は、半径４１．５ｍｍ，厚さ４．０±１．０ｍｍの円盤を、下弦４２．０ｍｍ、高さ１９．０±０．５ｍｍとなるように平行な弦で切ったもので、翼の左右上端の丸みは半径１．２ｍｍとする。回転軸は幅９．４±１．０ｍｍとする。翼は下弦が回転軸の下端と同一面で水平になるよう回転軸の中心を貫通して、回転軸と垂直になるように固定する。パドルの回転軸上端は電動機によって回転運動させるようにした受軸に取り付ける。パドルをあらかじめ温度を調節した（３７±０．５℃）容器の試験液（１％ＳＤＳ溶液、９００ｍＬ）に浸し、パドルを５０回転／分にて回転させる。操作中、パドルの下端と容器内底との距離は２５±２ｍｍ以上隔たらないように回転軸を固定する。試験は、試料１個（散剤の場合は試料２２０ｍｇ）を容器内底の中心部に沈めた後、直ちに所定の位置でパドルを回転させる。３０分経過後溶出液を採取し、薬物の溶出率を算出する。）
【０００５】
（２）フルタミドの溶出量が製剤中のフルタミドの７５％以上である上記（１）記載の固形製剤。
（３）フルタミドの溶出量が製剤中のフルタミドの８５％以上である上記（１）記載の固形製剤。
（４）フルタミド及び医薬用添加剤を含む上記（１）−（３）いずれかに記載の固形製剤。
（５）医薬用添加剤として結晶セルロースを含む上記（４）記載の固形製剤。
（６）フルタミド含量が１回投与量あたり３０−２００ｍｇである上記（１）−（５）いずれか記載の固形製剤。
（７）フルタミド含量が１回投与量あたり５０−９０ｍｇである上記（１）−（５）いずれかに記載の固形製剤。
【０００６】
（８）固形製剤が錠剤である上記（１）−（７）のいずれかに記載の製剤。
（９）製剤全体に対しフルタミド２０〜４０重量％含み、残部が医薬用添加剤からなる上記（４）記載の固形製剤。
（１０）フルタミドと賦形剤及び／又は溶解補助剤からなる共粉砕混合物を製剤化した上記（１）記載の固形製剤。
（１１）共粉砕混合物が、日本薬局方の散剤の粒度試験法に従う４８メッシュの篩通過試験で全体の９０％以上が通過する、上記（１０）に記載のフルタミド固形製剤。
（１２）共粉砕混合物が、フルタミド１重量部に対し賦形剤０．３〜２．０重量部であり、溶解補助剤０．００５〜０．５重量部である上記（１０）に記載の固形製剤。
（１３）賦形剤として結晶セルロース、溶解補助剤としてラウリル硫酸ナトリウムを含む前記（１）〜（１２）いずれかに記載の固型製剤。
（１４））フルタミドおよび賦形剤及び／または溶解補助剤を粉砕機を用いて共粉砕し、共粉砕混合物を製剤化する事を特徴とするフルタミド製剤の製法。
（１５）共粉砕をボールミルを用いて行う前記（１４）記載の製法。
（１６）共粉砕を表面改質機を用いて行う上記（１４）記載の製法。
（１７）あらかじめ溶解補助剤をボールミルを用いて粉砕し、ついでボールミルにフルタミド及び賦形剤を加え共粉砕し、製剤化する事を特徴とする上記（１４）記載のフルタミド製剤の製法。
（１８）あらかじめフルタミド、賦形剤及び溶解補助剤を混合後、表面改質機を用いて共粉剤し、製剤化する事を特徴とする上記（１４）記載のフルタミド製剤の製法。
（１９）賦形剤として結晶セルロース、溶解補助剤としてラウリル硫酸ナトリウムを含む前記（１４）〜（１８）いずれかに記載のフルタミド製剤の製法。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明において、固形製剤としては特に限定されず、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などが挙げられ、特に錠剤が好ましい。
本発明における固形製剤からのフルタミドの溶出量は前記溶出試験法によって測定した場合に、試験開始後３０分において５０％以上であり、好ましくは６０％以上であり、更に好ましくは７０％以上であり、特に好ましくは８５％以上であり、中でも９０％以上であることが好ましい。
【０００８】
本発明において、医薬用添加剤とは賦形剤（崩壊剤、結合剤としての作用をするものも含む），溶解補助剤、滑沢剤等の固形製剤に通常使用できる添加剤を示す。
本発明において製剤中に含まれる賦形剤の種類は特に限定されず、前記フルタミド溶出量となるような製剤とすることができる賦形剤（下記する崩壊剤または結合剤としての作用をかねるものも含む）であればいずれも使用でき、２種以上併用して用いてもさしつかえない。例えば、ブドウ糖，果糖、乳糖、無水乳糖、しょ糖、麦芽糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなどの糖類、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン、バレイショデンプン、コムギデンプンなどのデンプン類、結晶セルロースなどのセルロース類などが挙げられる。
【０００９】
更に、本発明の製剤は溶解補助剤、その他成分として崩壊剤、滑沢剤、結合剤などの通常使用される添加剤を含むことができる。溶解補助剤としては例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート，レシチン等の種々の界面活性剤などが挙げられる。本願では特に、ラウリル硫酸ナトリウムを用いるのが好ましい。崩壊剤としては例えば、セルロース及びその誘導体である、結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプン及びその誘導体である、クロスカルメロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース、部分アルファー化デンプンなどが挙げられる。結合剤としては例えば、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドンポリビニルアルコールなどがあげられる。滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどが挙げられる。
【００１０】
本発明において、製剤中に含まれるフルタミドの量は約５−約８０重量％であることが好ましく、特に約２０−約４０重量％であることが好ましい。製剤中に含まれる医薬用添加剤の量は約２０−約９５重量％であることが好ましく、特に約６０−約８０重量％であることが好ましい。
【００１１】
本発明において好ましい製剤は、製剤全体に対しフルタミド約１５〜約５０重量％、好ましくは約２０〜約４０重量％および残部が医薬用添加剤とからなるものであり、より好ましくは医薬用添加剤が賦形剤及び／又は溶解補助剤を含み、それらの製剤全体に対する割合が賦形剤約５０〜約８５重量％、より好ましくは約６０〜約８０重量％であり、溶解補助剤は特に使用する必要はないが、好ましくは約０．０１〜約５０重量％、より好ましくは約０．１〜約５重量％含むものが好ましい。 製剤１回の投与量中に含まれるフルタミドの含量は通常３０〜３００ｍｇで投与できるが、本発明の製剤は後述のとおり従来の製剤と比べフルタミド投与量を３０−８０％に減じても同等の血中濃度を示すので、１回の投与量中に含まれるフルタミドの量を例えば、３０−２００ｍｇ、好ましくは３０−１００ｍｇ、より好ましくは５０−９０ｍｇとすることもできる。
【００１２】
本発明の製剤の具体例としては、例えば次の処方の製剤（１回投与量あたり）が挙げられる。
フルタミド ５０−１８０ｍｇ
結晶セルロース ４０−２４０ｍｇ
ＳＤＳ ０．１−２０ｍｇ
無水乳糖 ３０−１４０ｍｇ
部分アルファー化デンプン １０−８０ｍｇ
ＨＰＣ １−２０ｍｇ
カルメロース ５−８０ｍｇ
滑沢剤 ０．１−１０ｍｇ
【００１３】
本発明の製剤は、フルタミドと賦形剤または溶解補助剤による共粉砕混合物、好ましくはフルタミドと賦形剤及び溶解補助剤による共粉砕混合物を必要により造粒する方法、あるいはフルタミド、賦形剤及び溶解補助剤を混合して加熱処理を行い、これを加熱造粒して製造する方法が挙げられる。本願においては、好ましくは共粉砕混合物を作成し、これに製剤化に必要な添加剤を加え造粒する方法が好ましい。造粒法としては湿式造粒、乾式造粒、加熱造粒が用いられるが、特に本願においては湿式造粒が好ましい。
【００１４】
共粉砕する際に使用する粉砕機としてはボールミル、スピードミル、ピンミル、ハンマーミル、表面改質機（ハイブリダイザーR 、奈良機械製作所、東京）などをあげることができるが、特にボールミル及び表面改質機を用いるのが好ましい。また、ボールミルを用いてフルタミドと賦形剤を共粉砕（回転数：６０回転／分、３０〜６０分間）する際に、あらかじめボールミル中で溶解補助剤を粉砕（回転数：６０回転／分、３〜１０分間）しておくことが好ましい。表面改質機を用いてフルタミドと賦形剤を共粉砕する際に、あらかじめフルタミドと賦形剤と、溶解補助剤を混合しておくことが好ましい。共粉砕組成物の成分割合は、フルタミド１重量部に対し、賦形剤は０．３〜２．０重量部好ましくは０．６〜１．２重量部程度であり、溶解補助剤は０．００５〜０．５重量部好ましくは０．０１〜０．３重量部程度が好ましい。本願で共粉砕混合物を作成する場合の賦形剤、溶解補助剤としては前記したものが適用されるが、特に賦形剤として結晶セルロース、マンニトールを、溶解補助剤としてＳＤＳを含む場合が好ましい。
【００１５】
例えば、共粉砕混合物の組成として以下のもの挙げられる。
組成物 配合比
フルタミド ６０部
結晶セルロース ４８部
ＳＤＳ １．８部
共粉砕を行う前の上記組成物の混合品は、日局製剤総則の散剤の粒度試験法に従い試験を行うと、４８ｍｅｓｈのふるいを通過する割合は全体の８０％以下である。しかしながら、共粉砕を行うことで、フルタミド自身の凝集性は改善され、それに伴い流動性も改善される。４８ｍｅｓｈのふるいを通過する共粉砕品の全体に対する割合は９０％以上であり、好ましくは９５％以上、更に好ましくは９７．５％以上である。
粒度試験法は、試料を１０．０ｇ正確に量り、４８ｍｅｓｈのふるいに入れ、上ふたした後、３分間水平に揺り動かしながら、時々軽くたたいてふるった後、ふるいの残留物の重量を量る。この試験に用いるふるいの枠の内径は７５ｍｍとする。
フルタミドは疎水性であり、フルタミド自身の再凝集性のために速やかに再凝集し溶解速度はさらに低下するとされている。本発明の共粉砕混合品を用いることで溶解速度が改善された製剤を得ることが可能となった。
【００１６】
本発明の製剤は、経口剤として投与される。日本国内では１回フルタミド１２５ｍｇ（オダイン錠 １錠）、諸外国では２５０ｍｇ（例えば米国ではＥＵＬＥＸＩＮカプセルを２カプセル：１カプセル中フルタミド１２５ｍｇ含有）が１日３回経口投与されている（１日総投与量：日本３７５ｍｇ、諸外国７５０ｍｇ）。本発明品の製剤は従来の製法にて製造された製剤と比べて、１回のフルタミド投与量を３０％から８０％に低減しても同等の血中濃度を示すので、より少ない投与量で同等の効果が期待される。
【００１７】
本発明の製剤は、溶解速度が速く、１回投与量中のフルタミドの含量が従来のフルタミド製剤とくらべて少なくても、従来のフルタミド製剤と同等の血中濃度を得ることができる。また本発明の製剤を用いた場合、個体間のばらつきを抑えることが可能である。
【００１８】
【実施例】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。
【００１９】
実施例１
先ず、ボールミルでＳＤＳを１．８ｇ粉砕した（回転数：６０回転／分、５分間）。続いて、結晶セルロース４８ｇ及びフルタミド６０ｇを加えて、共粉砕を行った（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕物に無水乳糖５６．６５ｇ、部分アルファー化デンプン２４．３ｇ、ＨＰＣ５ｇ、カルメロース２３．２５ｇを混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム１ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が２２０ｍｇ下記処方の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ６０ｍｇ
結晶セルロース ４８ｍｇ
ＳＤＳ １．８ｍｇ
無水乳糖 ５６．６５ｍｇ
部分アルファー化デンプン ２４．３ｍｇ
ＨＰＣ ５ｍｇ
カルメロース ２３．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【００２０】
実施例２
先ず、ボールミルでＳＤＳを２．４ｇ粉砕した（回転数：６０回転／分、５分間）。続いて、結晶セルロース６４ｇ及びフルタミド８０ｇを加えて、共粉砕を行った（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕物に無水乳糖４５．０５ｇ、部分アルファー化デンプン１９．３ｇ、ＨＰＣ５ｇ、カルメロース２３．２５ｇを混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム１ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が２４０ｍｇの下記処方の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ８０ｍｇ
結晶セルロース ６４ｍｇ
ＳＤＳ ２．４ｍｇ
無水乳糖 ４５．０５ｍｇ
部分アルファー化デンプン １９．３ｍｇ
ＨＰＣ ５ｍｇ
カルメロース ２３．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【００２１】
実施例３
先ず、ＳＤＳを１．８ｇ、結晶セルロース４８ｇ及びフルタミド６０ｇを加えて混合し、表面改質機（ハイブリダイザー、奈良機械製作所、東京）で共粉砕を行った（回転数：４８００回転／分、１分間）。得られた共粉砕物に無水乳糖５６．６５ｇ、部分アルファー化デンプン２４．３ｇ、ＨＰＣ５ｇ、カルメロース２３．２５ｇを混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム１ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が２２０ｍｇの下記処分の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ６０ｍｇ
結晶セルロース ４８ｍｇ
ＳＤＳ １．８ｍｇ
無水乳糖 ５６．６５ｍｇ
部分アルファー化デンプン ２４．３ｍｇ
ＨＰＣ ５ｍｇ
カルメロース ２３．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【００２２】
実施例４
先ず、ボールミルでＳＤＳを１２．５ｇ粉砕した（回転数：６０回転／分、５分間）。続いて、結晶セルロース５０ｇ及びフルタミド６２．５ｇを加えて、共粉砕を行った（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕物に無水乳糖５６．５ｇ、部分アルファー化デンプン２４．２５ｇ、ＨＰＣ５ｇ、カルメロース２３．２５ｇを混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム１ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が２３５ｍｇの下記処方の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ６２．５ｍｇ
結晶セルロース ５０ｍｇ
ＳＤＳ １２．５ｍｇ
無水乳糖 ５６．５ｍｇ
部分アルファー化デンプン ２４．２５ｍｇ
ＨＰＣ ５ｍｇ
カルメロース ２３．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【００２３】
実施例５
先ず、ボールミルで結晶セルロース６２．５ｇ及びフルタミド６２．５ｇを加えて、共粉砕を行った（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕物に無水乳糖５６．５ｇ、部分アルファー化デンプン２４．２５ｇ、ＨＰＣ５ｇ、カルメロース２３．２５ｇを混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム１ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が２３５ｍｇの下記処方の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ６２．５ｍｇ
結晶セルロース ６２．５ｍｇ
無水乳糖 ５６．５ｍｇ
部分アルファー化デンプン ２４．２５ｍｇ
ＨＰＣ ５ｍｇ
カルメロース ２３．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【００２４】
実施例６
先ず、ボールミルでＳＤＳを６．２５ｇ粉砕した（回転数：６０回転／分、５分間）。続いて、結晶セルロース５６．２５ｇ及びフルタミド６２．５ｇを加えて、共粉砕を行った（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕物に無水乳糖５６．５ｇ、部分アルファー化デンプン２４．２５ｇ、ＨＰＣ５ｇ、カルメロース２３．２５ｇを混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム１ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が２３５ｍｇの下記処方の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ６２．５ｍｇ
結晶セルロース ５６．２５ｍｇ
ＳＤＳ ６．２５ｍｇ
無水乳糖 ５６．５ｍｇ
部分アルファー化デンプン ２４．２５ｍｇ
ＨＰＣ ５ｍｇ
カルメロース ２３．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【００２５】
実施例７
先ず、ボールミルでＳＤＳを１．９ｇ粉砕した（回転数：６０回転／分、５分間）。続いて、結晶セルロース３７．１ｇ及びフルタミド６０ｇを加えて、共粉砕を行った（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕物に無水乳糖２８．１ｇ、トウモロコシデンプン３８．２ｇ、部分アルファー化デンプン５ｇを混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム０．７ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が１７１ｍｇの下記処方の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ６０ｍｇ
結晶セルロース ３７．１ｍｇ
ＳＤＳ １．９ｍｇ
無水乳糖 ２８．１ｍｇ
トウモロコシデンプン ３８．２ｍｇ
部分アルファー化デンプン ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．７ｍｇ
【００２６】
実施例８
先ず、ボールミルでＳＤＳを２ｇ粉砕した（回転数：６０回転／分、５分間）。続いて、結晶セルロース４８ｇ及びフルタミド６０ｇを加えて、共粉砕を行った（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕物に無水乳糖２８ｇ、部分アルファー化デンプン１３ｇ、ＨＰＣ３ｇ、カルメロース２０ｇを混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム１ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が１７５ｍｇ下記処方の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ６０ｍｇ
結晶セルロース ４８ｍｇ
ＳＤＳ ２ｍｇ
無水乳糖 ２８ｍｇ
部分アルファー化デンプン １３ｍｇ
ＨＰＣ ３ｍｇ
カルメロース ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【００２７】
実施例９
先ず、ボールミルでＳＤＳを１．８ｇ粉砕した（回転数：６０回転／分、５分間）。続いて、マンニトール４８ｇ及びフルタミド６０ｇを加えて、共粉砕を行った（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕物に無水乳糖５６．６５ｇ、部分アルファー化デンプン２４．３ｇ、ＨＰＣ５ｇ、カルメロース２３．２５ｇを混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム１ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が２２０ｍｇの下記処方の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ６０ｍｇ
マンニトール ４８ｍｇ
ＳＤＳ １．８ｍｇ
無水乳糖 ５６．６５ｍｇ
部分アルファー化デンプン ２４．３ｍｇ
ＨＰＣ ５ｍｇ
カルメロース ２３．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【００２８】
実施例１０
先ず、フルタミド６２．５ｇ、無水乳糖９２ｇ、ポリエチレングリコール（４０００）２０ｇ、ＳＤＳ２０ｇ、クロスカルメロースナトリウムｌ４０ｇを加えて、混合し加熱処理（６５℃、１５分）を行い、加熱造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が２３５ｍｇ下記処方の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ６２．５ｍｇ
無水乳糖 ９２ｍｇ
ポリエチレングリコール４０００ ２０ｍｇ
ＳＤＳ ２０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
【００２９】
実施例１１
先ず、ボールミルでＳＤＳを２０ｇ粉砕した（回転数：６０回転／分、５分間）。続いて、フルタミド６２．５ｇを加えて、共粉砕を行った（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕物に、無水乳糖９２ｇ、ポリエチレングリコール（４０００）２０ｇ、クロスカルメロースナトリウム４０ｇを加えて混合し加熱処理（６５℃、１５分）を行い、加熱造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が２３５ｍｇ下記処方の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ６２．５ｍｇ
無水乳糖 ９２ｍｇ
ポリエチレングリコール４０００ ２０ｍｇ
ＳＤＳ ２０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
【００３０】
実施例１２
先ず、ボールミルでＳＤＳを２５ｇ粉砕した（回転数：６０回転／分、５分間）。続いて、フルタミド１２５ｇを加えて、共粉砕を行った（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕物に、α−乳糖−水和物／結晶セルロース物理混合物（マイクロセラック、メグレ社）２８５．３ｇ、ポリエチレングリコール（４０００）２０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１０ｇを加えて、混合し加熱処理（６５℃、１５分）を行い、加熱造粒を行い、整粒し、軽質無水ケイ酸２．３５ｇ，ステアリン酸マグネシウム２．３５ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が２３５ｍｇの下記処方の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ６２．５ｍｇ
マイクロセラック １４２．６５ｍｇ
ポリエチレングリコール４０００ １０ｍｇ
ＳＤＳ １２．５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ５ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １．１７５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．１７５ｍｇ
【００３１】
次に、本発明品の溶出試験および動物試験結果を具体的に示す。
試験例１． 溶出試験
１． 試料
対照：オダイン錠（フルタミド含有１２５ｍｇ製剤：日本化薬（株））
本発明品：実施例１の錠剤
【００３２】
２． 試験方法及び試験結果
各試料について第１３改正日本薬局法溶出試験法第２法（パドル法）により溶出試験を行った。試験条件は前記のとおりであり、パドルの回転数は５０回転／分，試験液は１％ＳＤＳ水溶液、９００ｍＬである。溶出したフルタミドの量から、溶出率を算出した。得られた結果を図１に示す。図１から明らかなように本発明品の溶出速度の方が著しく速い。
溶出率（％）＝（溶出したフルタミドの量／試料に含まれるフルタミドの量）×１００
【００３３】
試験例２． 本発明品の動物試験結果
１． 試料
対照：オダイン錠製剤（フルタミド含有１２５ｍｇ製剤：日本化薬（株））本発明品：実施例１の錠剤
【００３４】
２． 試験方法及び試験結果
製剤投与前１８時間以上絶食したビーグル犬９匹に、各々試験製剤１錠を水５０ｍＬと共に投与し、経時的に前肢静脈から５ｍＬずつ採血した。血漿を取り出し、高速液体クロマトグラフィーにて代謝物の２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（ＯＨ−フルタミド）を測定した。その結果を図２に示した。さらに、その結果の血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）と最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を表１に示す。
【００３５】
【表１】
【００３６】
対照群と本発明品の血中動態がほぼ同等であることが示された。また、ＡＵＣのばらつきも本発明品の方が小さいことが示された。従って、本発明品は１２５ｍｇのフルタミドを含有するオダイン錠よりも、少ない含量の製剤であるが、ほぼ同等のバイオアベィラビリティーを示す製剤であり、しかもバイオアベィラビリティーのバラツキが小さい製剤であることが示された。
【００３７】
試験例３．本発明品の臨床試験結果
１．試料
対照：オダイン錠（フルタミド含有１２５ｍｇ製剤：日本化薬（株））
本発明品：実施例１、２（フルタミド含量６０、８０ｍｇ）の錠剤
【００３８】
２．試験方法及び試験結果
製剤投与前１２時間以上絶食した９名の健康成人男性に、各々試験製剤１錠を水１００ｍＬと共に投与し、経時的に７ｍＬずつ採血した。血漿を取り出し、高速液体クロマトグラフィーにて代謝物のＯＨ−フルタミドを測定した。その結果の血中濃度推移を図３に示した。さらに、その結果のＡＵＣとＣｍａｘを表２に示す。
【００３９】
【表２】
【００４０】
ヒトにおいても対照群と比較し本発明品の血中動態がほぼ同等であることが示された。従って、本発明品は比較例に対し、少ない含量の製剤でほぼ同等のバイオアベィラビリティーを示す製剤であることが示された。
【００４１】
【本発明の効果】
本発明の製剤は、溶出速度が速く、経口吸収性が向上した製剤である。すなわち、少ないフルタミド含量で高いバイオアベィラビリティーを示す製剤である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１に本発明品とオダイン錠の溶出試験を示す。
【図２】図２に本発明品とオダイン錠の犬での吸収実験の結果を示す。
【図３】図３に本発明品とオダイン錠のヒトでの吸収実験を示す。
【発明の属する技術分野】
本発明はフルタミド製剤及びその製法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
フルタミド製剤は抗ガン剤として使用されている。たとえば、その製剤例としては、ＵＳＰ４４７４８１３号公報に記載がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
フルタミドは疎水性であり、フルタミド自身の再凝集性のために速やかに再凝集し溶解速度はさらに低下するとされている。本発明の目的はフルタミド含量が少なくても従来のフルタミド製剤と同等の効果を示す製剤及びその製法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、本発明を完成した。すなわち本発明は、
（１）第１３改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）により溶出試験を行った場合、試験開始後３０分におけるフルタミドの溶出量が製剤中のフルタミドの５０％以上である、フルタミドを含む固形製剤。（なお、第１３改正日本薬局方溶出試験法第２法による上記溶出試験法は以下の通りである。すなわち、装置は半円球の底を持つ容器（１０００ｍｌ）、パドル、恒温水槽及びモーターからなる。パドルの回転翼は、半径４１．５ｍｍ，厚さ４．０±１．０ｍｍの円盤を、下弦４２．０ｍｍ、高さ１９．０±０．５ｍｍとなるように平行な弦で切ったもので、翼の左右上端の丸みは半径１．２ｍｍとする。回転軸は幅９．４±１．０ｍｍとする。翼は下弦が回転軸の下端と同一面で水平になるよう回転軸の中心を貫通して、回転軸と垂直になるように固定する。パドルの回転軸上端は電動機によって回転運動させるようにした受軸に取り付ける。パドルをあらかじめ温度を調節した（３７±０．５℃）容器の試験液（１％ＳＤＳ溶液、９００ｍＬ）に浸し、パドルを５０回転／分にて回転させる。操作中、パドルの下端と容器内底との距離は２５±２ｍｍ以上隔たらないように回転軸を固定する。試験は、試料１個（散剤の場合は試料２２０ｍｇ）を容器内底の中心部に沈めた後、直ちに所定の位置でパドルを回転させる。３０分経過後溶出液を採取し、薬物の溶出率を算出する。）
【０００５】
（２）フルタミドの溶出量が製剤中のフルタミドの７５％以上である上記（１）記載の固形製剤。
（３）フルタミドの溶出量が製剤中のフルタミドの８５％以上である上記（１）記載の固形製剤。
（４）フルタミド及び医薬用添加剤を含む上記（１）−（３）いずれかに記載の固形製剤。
（５）医薬用添加剤として結晶セルロースを含む上記（４）記載の固形製剤。
（６）フルタミド含量が１回投与量あたり３０−２００ｍｇである上記（１）−（５）いずれか記載の固形製剤。
（７）フルタミド含量が１回投与量あたり５０−９０ｍｇである上記（１）−（５）いずれかに記載の固形製剤。
【０００６】
（８）固形製剤が錠剤である上記（１）−（７）のいずれかに記載の製剤。
（９）製剤全体に対しフルタミド２０〜４０重量％含み、残部が医薬用添加剤からなる上記（４）記載の固形製剤。
（１０）フルタミドと賦形剤及び／又は溶解補助剤からなる共粉砕混合物を製剤化した上記（１）記載の固形製剤。
（１１）共粉砕混合物が、日本薬局方の散剤の粒度試験法に従う４８メッシュの篩通過試験で全体の９０％以上が通過する、上記（１０）に記載のフルタミド固形製剤。
（１２）共粉砕混合物が、フルタミド１重量部に対し賦形剤０．３〜２．０重量部であり、溶解補助剤０．００５〜０．５重量部である上記（１０）に記載の固形製剤。
（１３）賦形剤として結晶セルロース、溶解補助剤としてラウリル硫酸ナトリウムを含む前記（１）〜（１２）いずれかに記載の固型製剤。
（１４））フルタミドおよび賦形剤及び／または溶解補助剤を粉砕機を用いて共粉砕し、共粉砕混合物を製剤化する事を特徴とするフルタミド製剤の製法。
（１５）共粉砕をボールミルを用いて行う前記（１４）記載の製法。
（１６）共粉砕を表面改質機を用いて行う上記（１４）記載の製法。
（１７）あらかじめ溶解補助剤をボールミルを用いて粉砕し、ついでボールミルにフルタミド及び賦形剤を加え共粉砕し、製剤化する事を特徴とする上記（１４）記載のフルタミド製剤の製法。
（１８）あらかじめフルタミド、賦形剤及び溶解補助剤を混合後、表面改質機を用いて共粉剤し、製剤化する事を特徴とする上記（１４）記載のフルタミド製剤の製法。
（１９）賦形剤として結晶セルロース、溶解補助剤としてラウリル硫酸ナトリウムを含む前記（１４）〜（１８）いずれかに記載のフルタミド製剤の製法。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明において、固形製剤としては特に限定されず、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などが挙げられ、特に錠剤が好ましい。
本発明における固形製剤からのフルタミドの溶出量は前記溶出試験法によって測定した場合に、試験開始後３０分において５０％以上であり、好ましくは６０％以上であり、更に好ましくは７０％以上であり、特に好ましくは８５％以上であり、中でも９０％以上であることが好ましい。
【０００８】
本発明において、医薬用添加剤とは賦形剤（崩壊剤、結合剤としての作用をするものも含む），溶解補助剤、滑沢剤等の固形製剤に通常使用できる添加剤を示す。
本発明において製剤中に含まれる賦形剤の種類は特に限定されず、前記フルタミド溶出量となるような製剤とすることができる賦形剤（下記する崩壊剤または結合剤としての作用をかねるものも含む）であればいずれも使用でき、２種以上併用して用いてもさしつかえない。例えば、ブドウ糖，果糖、乳糖、無水乳糖、しょ糖、麦芽糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなどの糖類、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン、バレイショデンプン、コムギデンプンなどのデンプン類、結晶セルロースなどのセルロース類などが挙げられる。
【０００９】
更に、本発明の製剤は溶解補助剤、その他成分として崩壊剤、滑沢剤、結合剤などの通常使用される添加剤を含むことができる。溶解補助剤としては例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート，レシチン等の種々の界面活性剤などが挙げられる。本願では特に、ラウリル硫酸ナトリウムを用いるのが好ましい。崩壊剤としては例えば、セルロース及びその誘導体である、結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプン及びその誘導体である、クロスカルメロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース、部分アルファー化デンプンなどが挙げられる。結合剤としては例えば、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドンポリビニルアルコールなどがあげられる。滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどが挙げられる。
【００１０】
本発明において、製剤中に含まれるフルタミドの量は約５−約８０重量％であることが好ましく、特に約２０−約４０重量％であることが好ましい。製剤中に含まれる医薬用添加剤の量は約２０−約９５重量％であることが好ましく、特に約６０−約８０重量％であることが好ましい。
【００１１】
本発明において好ましい製剤は、製剤全体に対しフルタミド約１５〜約５０重量％、好ましくは約２０〜約４０重量％および残部が医薬用添加剤とからなるものであり、より好ましくは医薬用添加剤が賦形剤及び／又は溶解補助剤を含み、それらの製剤全体に対する割合が賦形剤約５０〜約８５重量％、より好ましくは約６０〜約８０重量％であり、溶解補助剤は特に使用する必要はないが、好ましくは約０．０１〜約５０重量％、より好ましくは約０．１〜約５重量％含むものが好ましい。 製剤１回の投与量中に含まれるフルタミドの含量は通常３０〜３００ｍｇで投与できるが、本発明の製剤は後述のとおり従来の製剤と比べフルタミド投与量を３０−８０％に減じても同等の血中濃度を示すので、１回の投与量中に含まれるフルタミドの量を例えば、３０−２００ｍｇ、好ましくは３０−１００ｍｇ、より好ましくは５０−９０ｍｇとすることもできる。
【００１２】
本発明の製剤の具体例としては、例えば次の処方の製剤（１回投与量あたり）が挙げられる。
フルタミド ５０−１８０ｍｇ
結晶セルロース ４０−２４０ｍｇ
ＳＤＳ ０．１−２０ｍｇ
無水乳糖 ３０−１４０ｍｇ
部分アルファー化デンプン １０−８０ｍｇ
ＨＰＣ １−２０ｍｇ
カルメロース ５−８０ｍｇ
滑沢剤 ０．１−１０ｍｇ
【００１３】
本発明の製剤は、フルタミドと賦形剤または溶解補助剤による共粉砕混合物、好ましくはフルタミドと賦形剤及び溶解補助剤による共粉砕混合物を必要により造粒する方法、あるいはフルタミド、賦形剤及び溶解補助剤を混合して加熱処理を行い、これを加熱造粒して製造する方法が挙げられる。本願においては、好ましくは共粉砕混合物を作成し、これに製剤化に必要な添加剤を加え造粒する方法が好ましい。造粒法としては湿式造粒、乾式造粒、加熱造粒が用いられるが、特に本願においては湿式造粒が好ましい。
【００１４】
共粉砕する際に使用する粉砕機としてはボールミル、スピードミル、ピンミル、ハンマーミル、表面改質機（ハイブリダイザーR 、奈良機械製作所、東京）などをあげることができるが、特にボールミル及び表面改質機を用いるのが好ましい。また、ボールミルを用いてフルタミドと賦形剤を共粉砕（回転数：６０回転／分、３０〜６０分間）する際に、あらかじめボールミル中で溶解補助剤を粉砕（回転数：６０回転／分、３〜１０分間）しておくことが好ましい。表面改質機を用いてフルタミドと賦形剤を共粉砕する際に、あらかじめフルタミドと賦形剤と、溶解補助剤を混合しておくことが好ましい。共粉砕組成物の成分割合は、フルタミド１重量部に対し、賦形剤は０．３〜２．０重量部好ましくは０．６〜１．２重量部程度であり、溶解補助剤は０．００５〜０．５重量部好ましくは０．０１〜０．３重量部程度が好ましい。本願で共粉砕混合物を作成する場合の賦形剤、溶解補助剤としては前記したものが適用されるが、特に賦形剤として結晶セルロース、マンニトールを、溶解補助剤としてＳＤＳを含む場合が好ましい。
【００１５】
例えば、共粉砕混合物の組成として以下のもの挙げられる。
組成物 配合比
フルタミド ６０部
結晶セルロース ４８部
ＳＤＳ １．８部
共粉砕を行う前の上記組成物の混合品は、日局製剤総則の散剤の粒度試験法に従い試験を行うと、４８ｍｅｓｈのふるいを通過する割合は全体の８０％以下である。しかしながら、共粉砕を行うことで、フルタミド自身の凝集性は改善され、それに伴い流動性も改善される。４８ｍｅｓｈのふるいを通過する共粉砕品の全体に対する割合は９０％以上であり、好ましくは９５％以上、更に好ましくは９７．５％以上である。
粒度試験法は、試料を１０．０ｇ正確に量り、４８ｍｅｓｈのふるいに入れ、上ふたした後、３分間水平に揺り動かしながら、時々軽くたたいてふるった後、ふるいの残留物の重量を量る。この試験に用いるふるいの枠の内径は７５ｍｍとする。
フルタミドは疎水性であり、フルタミド自身の再凝集性のために速やかに再凝集し溶解速度はさらに低下するとされている。本発明の共粉砕混合品を用いることで溶解速度が改善された製剤を得ることが可能となった。
【００１６】
本発明の製剤は、経口剤として投与される。日本国内では１回フルタミド１２５ｍｇ（オダイン錠 １錠）、諸外国では２５０ｍｇ（例えば米国ではＥＵＬＥＸＩＮカプセルを２カプセル：１カプセル中フルタミド１２５ｍｇ含有）が１日３回経口投与されている（１日総投与量：日本３７５ｍｇ、諸外国７５０ｍｇ）。本発明品の製剤は従来の製法にて製造された製剤と比べて、１回のフルタミド投与量を３０％から８０％に低減しても同等の血中濃度を示すので、より少ない投与量で同等の効果が期待される。
【００１７】
本発明の製剤は、溶解速度が速く、１回投与量中のフルタミドの含量が従来のフルタミド製剤とくらべて少なくても、従来のフルタミド製剤と同等の血中濃度を得ることができる。また本発明の製剤を用いた場合、個体間のばらつきを抑えることが可能である。
【００１８】
【実施例】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。
【００１９】
実施例１
先ず、ボールミルでＳＤＳを１．８ｇ粉砕した（回転数：６０回転／分、５分間）。続いて、結晶セルロース４８ｇ及びフルタミド６０ｇを加えて、共粉砕を行った（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕物に無水乳糖５６．６５ｇ、部分アルファー化デンプン２４．３ｇ、ＨＰＣ５ｇ、カルメロース２３．２５ｇを混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム１ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が２２０ｍｇ下記処方の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ６０ｍｇ
結晶セルロース ４８ｍｇ
ＳＤＳ １．８ｍｇ
無水乳糖 ５６．６５ｍｇ
部分アルファー化デンプン ２４．３ｍｇ
ＨＰＣ ５ｍｇ
カルメロース ２３．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【００２０】
実施例２
先ず、ボールミルでＳＤＳを２．４ｇ粉砕した（回転数：６０回転／分、５分間）。続いて、結晶セルロース６４ｇ及びフルタミド８０ｇを加えて、共粉砕を行った（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕物に無水乳糖４５．０５ｇ、部分アルファー化デンプン１９．３ｇ、ＨＰＣ５ｇ、カルメロース２３．２５ｇを混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム１ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が２４０ｍｇの下記処方の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ８０ｍｇ
結晶セルロース ６４ｍｇ
ＳＤＳ ２．４ｍｇ
無水乳糖 ４５．０５ｍｇ
部分アルファー化デンプン １９．３ｍｇ
ＨＰＣ ５ｍｇ
カルメロース ２３．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【００２１】
実施例３
先ず、ＳＤＳを１．８ｇ、結晶セルロース４８ｇ及びフルタミド６０ｇを加えて混合し、表面改質機（ハイブリダイザー、奈良機械製作所、東京）で共粉砕を行った（回転数：４８００回転／分、１分間）。得られた共粉砕物に無水乳糖５６．６５ｇ、部分アルファー化デンプン２４．３ｇ、ＨＰＣ５ｇ、カルメロース２３．２５ｇを混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム１ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が２２０ｍｇの下記処分の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ６０ｍｇ
結晶セルロース ４８ｍｇ
ＳＤＳ １．８ｍｇ
無水乳糖 ５６．６５ｍｇ
部分アルファー化デンプン ２４．３ｍｇ
ＨＰＣ ５ｍｇ
カルメロース ２３．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【００２２】
実施例４
先ず、ボールミルでＳＤＳを１２．５ｇ粉砕した（回転数：６０回転／分、５分間）。続いて、結晶セルロース５０ｇ及びフルタミド６２．５ｇを加えて、共粉砕を行った（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕物に無水乳糖５６．５ｇ、部分アルファー化デンプン２４．２５ｇ、ＨＰＣ５ｇ、カルメロース２３．２５ｇを混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム１ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が２３５ｍｇの下記処方の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ６２．５ｍｇ
結晶セルロース ５０ｍｇ
ＳＤＳ １２．５ｍｇ
無水乳糖 ５６．５ｍｇ
部分アルファー化デンプン ２４．２５ｍｇ
ＨＰＣ ５ｍｇ
カルメロース ２３．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【００２３】
実施例５
先ず、ボールミルで結晶セルロース６２．５ｇ及びフルタミド６２．５ｇを加えて、共粉砕を行った（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕物に無水乳糖５６．５ｇ、部分アルファー化デンプン２４．２５ｇ、ＨＰＣ５ｇ、カルメロース２３．２５ｇを混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム１ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が２３５ｍｇの下記処方の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ６２．５ｍｇ
結晶セルロース ６２．５ｍｇ
無水乳糖 ５６．５ｍｇ
部分アルファー化デンプン ２４．２５ｍｇ
ＨＰＣ ５ｍｇ
カルメロース ２３．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【００２４】
実施例６
先ず、ボールミルでＳＤＳを６．２５ｇ粉砕した（回転数：６０回転／分、５分間）。続いて、結晶セルロース５６．２５ｇ及びフルタミド６２．５ｇを加えて、共粉砕を行った（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕物に無水乳糖５６．５ｇ、部分アルファー化デンプン２４．２５ｇ、ＨＰＣ５ｇ、カルメロース２３．２５ｇを混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム１ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が２３５ｍｇの下記処方の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ６２．５ｍｇ
結晶セルロース ５６．２５ｍｇ
ＳＤＳ ６．２５ｍｇ
無水乳糖 ５６．５ｍｇ
部分アルファー化デンプン ２４．２５ｍｇ
ＨＰＣ ５ｍｇ
カルメロース ２３．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【００２５】
実施例７
先ず、ボールミルでＳＤＳを１．９ｇ粉砕した（回転数：６０回転／分、５分間）。続いて、結晶セルロース３７．１ｇ及びフルタミド６０ｇを加えて、共粉砕を行った（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕物に無水乳糖２８．１ｇ、トウモロコシデンプン３８．２ｇ、部分アルファー化デンプン５ｇを混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム０．７ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が１７１ｍｇの下記処方の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ６０ｍｇ
結晶セルロース ３７．１ｍｇ
ＳＤＳ １．９ｍｇ
無水乳糖 ２８．１ｍｇ
トウモロコシデンプン ３８．２ｍｇ
部分アルファー化デンプン ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．７ｍｇ
【００２６】
実施例８
先ず、ボールミルでＳＤＳを２ｇ粉砕した（回転数：６０回転／分、５分間）。続いて、結晶セルロース４８ｇ及びフルタミド６０ｇを加えて、共粉砕を行った（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕物に無水乳糖２８ｇ、部分アルファー化デンプン１３ｇ、ＨＰＣ３ｇ、カルメロース２０ｇを混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム１ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が１７５ｍｇ下記処方の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ６０ｍｇ
結晶セルロース ４８ｍｇ
ＳＤＳ ２ｍｇ
無水乳糖 ２８ｍｇ
部分アルファー化デンプン １３ｍｇ
ＨＰＣ ３ｍｇ
カルメロース ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【００２７】
実施例９
先ず、ボールミルでＳＤＳを１．８ｇ粉砕した（回転数：６０回転／分、５分間）。続いて、マンニトール４８ｇ及びフルタミド６０ｇを加えて、共粉砕を行った（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕物に無水乳糖５６．６５ｇ、部分アルファー化デンプン２４．３ｇ、ＨＰＣ５ｇ、カルメロース２３．２５ｇを混合し湿式造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム１ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が２２０ｍｇの下記処方の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ６０ｍｇ
マンニトール ４８ｍｇ
ＳＤＳ １．８ｍｇ
無水乳糖 ５６．６５ｍｇ
部分アルファー化デンプン ２４．３ｍｇ
ＨＰＣ ５ｍｇ
カルメロース ２３．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【００２８】
実施例１０
先ず、フルタミド６２．５ｇ、無水乳糖９２ｇ、ポリエチレングリコール（４０００）２０ｇ、ＳＤＳ２０ｇ、クロスカルメロースナトリウムｌ４０ｇを加えて、混合し加熱処理（６５℃、１５分）を行い、加熱造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が２３５ｍｇ下記処方の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ６２．５ｍｇ
無水乳糖 ９２ｍｇ
ポリエチレングリコール４０００ ２０ｍｇ
ＳＤＳ ２０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
【００２９】
実施例１１
先ず、ボールミルでＳＤＳを２０ｇ粉砕した（回転数：６０回転／分、５分間）。続いて、フルタミド６２．５ｇを加えて、共粉砕を行った（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕物に、無水乳糖９２ｇ、ポリエチレングリコール（４０００）２０ｇ、クロスカルメロースナトリウム４０ｇを加えて混合し加熱処理（６５℃、１５分）を行い、加熱造粒を行い、整粒し、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が２３５ｍｇ下記処方の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ６２．５ｍｇ
無水乳糖 ９２ｍｇ
ポリエチレングリコール４０００ ２０ｍｇ
ＳＤＳ ２０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
【００３０】
実施例１２
先ず、ボールミルでＳＤＳを２５ｇ粉砕した（回転数：６０回転／分、５分間）。続いて、フルタミド１２５ｇを加えて、共粉砕を行った（回転数：６０回転／分、４０分間）。得られた共粉砕物に、α−乳糖−水和物／結晶セルロース物理混合物（マイクロセラック、メグレ社）２８５．３ｇ、ポリエチレングリコール（４０００）２０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１０ｇを加えて、混合し加熱処理（６５℃、１５分）を行い、加熱造粒を行い、整粒し、軽質無水ケイ酸２．３５ｇ，ステアリン酸マグネシウム２．３５ｇを混合した後、打錠機を用いて圧縮成形し、１錠あたり全量が２３５ｍｇの下記処方の錠剤となし本発明品を得た。
原材料名 組成（ｍｇ）
フルタミド ６２．５ｍｇ
マイクロセラック １４２．６５ｍｇ
ポリエチレングリコール４０００ １０ｍｇ
ＳＤＳ １２．５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ５ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １．１７５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．１７５ｍｇ
【００３１】
次に、本発明品の溶出試験および動物試験結果を具体的に示す。
試験例１． 溶出試験
１． 試料
対照：オダイン錠（フルタミド含有１２５ｍｇ製剤：日本化薬（株））
本発明品：実施例１の錠剤
【００３２】
２． 試験方法及び試験結果
各試料について第１３改正日本薬局法溶出試験法第２法（パドル法）により溶出試験を行った。試験条件は前記のとおりであり、パドルの回転数は５０回転／分，試験液は１％ＳＤＳ水溶液、９００ｍＬである。溶出したフルタミドの量から、溶出率を算出した。得られた結果を図１に示す。図１から明らかなように本発明品の溶出速度の方が著しく速い。
溶出率（％）＝（溶出したフルタミドの量／試料に含まれるフルタミドの量）×１００
【００３３】
試験例２． 本発明品の動物試験結果
１． 試料
対照：オダイン錠製剤（フルタミド含有１２５ｍｇ製剤：日本化薬（株））本発明品：実施例１の錠剤
【００３４】
２． 試験方法及び試験結果
製剤投与前１８時間以上絶食したビーグル犬９匹に、各々試験製剤１錠を水５０ｍＬと共に投与し、経時的に前肢静脈から５ｍＬずつ採血した。血漿を取り出し、高速液体クロマトグラフィーにて代謝物の２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（ＯＨ−フルタミド）を測定した。その結果を図２に示した。さらに、その結果の血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）と最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を表１に示す。
【００３５】
【表１】
対照群と本発明品の血中動態がほぼ同等であることが示された。また、ＡＵＣのばらつきも本発明品の方が小さいことが示された。従って、本発明品は１２５ｍｇのフルタミドを含有するオダイン錠よりも、少ない含量の製剤であるが、ほぼ同等のバイオアベィラビリティーを示す製剤であり、しかもバイオアベィラビリティーのバラツキが小さい製剤であることが示された。
【００３７】
試験例３．本発明品の臨床試験結果
１．試料
対照：オダイン錠（フルタミド含有１２５ｍｇ製剤：日本化薬（株））
本発明品：実施例１、２（フルタミド含量６０、８０ｍｇ）の錠剤
【００３８】
２．試験方法及び試験結果
製剤投与前１２時間以上絶食した９名の健康成人男性に、各々試験製剤１錠を水１００ｍＬと共に投与し、経時的に７ｍＬずつ採血した。血漿を取り出し、高速液体クロマトグラフィーにて代謝物のＯＨ−フルタミドを測定した。その結果の血中濃度推移を図３に示した。さらに、その結果のＡＵＣとＣｍａｘを表２に示す。
【００３９】
【表２】
ヒトにおいても対照群と比較し本発明品の血中動態がほぼ同等であることが示された。従って、本発明品は比較例に対し、少ない含量の製剤でほぼ同等のバイオアベィラビリティーを示す製剤であることが示された。
【００４１】
【本発明の効果】
本発明の製剤は、溶出速度が速く、経口吸収性が向上した製剤である。すなわち、少ないフルタミド含量で高いバイオアベィラビリティーを示す製剤である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１に本発明品とオダイン錠の溶出試験を示す。
【図２】図２に本発明品とオダイン錠の犬での吸収実験の結果を示す。
【図３】図３に本発明品とオダイン錠のヒトでの吸収実験を示す。
Claims (9)
- フルタミド、賦形剤として糖類、デンプン類およびセルロース類からなる群から選択される１種以上、及び溶解補助剤としてラウリル硫酸ナトリウムを粉砕機を用いて共粉砕し、共粉砕混合物を製剤化する事を特徴とするフルタミド固形製剤の製法。
- 共粉砕をボールミルを用いて行う請求項１記載の製法。
- 共粉砕を表面改質機を用いて行う請求項１記載の製法。
- あらかじめ溶解補助剤をボールミルを用いて粉砕し、ついでボールミルにフルタミド及び賦形剤を加え共粉砕し、製剤化する事を特徴とする請求項１記載のフルタミド固形製剤の製法。
- あらかじめフルタミド、賦形剤及び溶解補助剤を混合後、表面改質機を用いて共粉砕し、製剤化する事を特徴とする請求項１記載のフルタミド固形製剤の製法。
- 賦形剤として結晶セルロース、溶解補助剤としてラウリル硫酸ナトリウムを含む請求項１〜５のいずれか一項に記載のフルタミド固形製剤の製法。
- 共粉砕混合物が、フルタミド１重量部に対し賦形剤０．３〜２．０重量部であり、溶解補助剤０．００５〜０．５重量部である請求項１〜６のいずれか一項に記載のフルタミド固形製剤の製法。
- 請求項１〜７のいずれか一項に記載の製法により得られたフルタミド固形製剤。
- 錠剤である請求項８に記載のフルタミド固形製剤。
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