JPH11180875A - テオフィリン徐放性錠剤及びその製造方法 - Google Patents
テオフィリン徐放性錠剤及びその製造方法Info
- Publication number
- JPH11180875A JPH11180875A JP9363718A JP36371897A JPH11180875A JP H11180875 A JPH11180875 A JP H11180875A JP 9363718 A JP9363718 A JP 9363718A JP 36371897 A JP36371897 A JP 36371897A JP H11180875 A JPH11180875 A JP H11180875A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- theophylline
- weight
- tablet
- parts
- sodium lauryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Abstract
(57)【要約】
【課題】 １日１回投与が可能であり、小型で調製が容
易なテオフィリン徐放性錠剤を提供する。 【解決手段】 主としてテオフィリンとラウリル硫酸ナ
トリウムからなる均一な混合物を顆粒化または加湿、加
熱処理等を行うことなく、そのまま圧縮成型することに
より得られるテオフィリン徐放性錠剤。
易なテオフィリン徐放性錠剤を提供する。 【解決手段】 主としてテオフィリンとラウリル硫酸ナ
トリウムからなる均一な混合物を顆粒化または加湿、加
熱処理等を行うことなく、そのまま圧縮成型することに
より得られるテオフィリン徐放性錠剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はテオフィリンの徐放
性錠剤に関し、更に詳しくは、小型で安価な徐放性錠剤
に関する。
性錠剤に関し、更に詳しくは、小型で安価な徐放性錠剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】テオフィリンは気管支喘息の対症療法剤
として繁用されている有用な薬物である。しかしそのテ
オフィリンは有効血中濃度範囲が狭く、約１０〜２０μ
g/mlであることが研究者の間ではほぼ一致している。テ
オフィリンの血中濃度が２０μg/mlを超えると、時には
心血管系及び中枢神経系に対して重篤な副作用が現れる
ことが指摘されている。また個人間における血中濃度の
較差が大きく、かつ各種病態（心不全、肝臓、腎臓疾患
等）、年齢差、喫煙の有無等によっても大きく影響され
る。更に、テオフィリンはその生物学的半減期が成人で
約６時間と短く、有効血中濃度を維持するためには１日
４回６時間毎の投与が必要とされるが、このような頻回
投与は患者にとって煩わしいこととなり、患者のコンプ
ライアンスを低下させ、より病態を悪化させる。特に気
管支喘息の発作は明け方に起こることが多いが、就寝前
にテオフィリンを服用したとしても、その生物学的半減
期との関係から、明け方の発作に対して充分な効果を期
待することができない。このため、従来から徐放性のテ
オフィリン製剤を開発するための努力が続けられてお
り、既にいくつかの製剤が市販されるに至っている。
として繁用されている有用な薬物である。しかしそのテ
オフィリンは有効血中濃度範囲が狭く、約１０〜２０μ
g/mlであることが研究者の間ではほぼ一致している。テ
オフィリンの血中濃度が２０μg/mlを超えると、時には
心血管系及び中枢神経系に対して重篤な副作用が現れる
ことが指摘されている。また個人間における血中濃度の
較差が大きく、かつ各種病態（心不全、肝臓、腎臓疾患
等）、年齢差、喫煙の有無等によっても大きく影響され
る。更に、テオフィリンはその生物学的半減期が成人で
約６時間と短く、有効血中濃度を維持するためには１日
４回６時間毎の投与が必要とされるが、このような頻回
投与は患者にとって煩わしいこととなり、患者のコンプ
ライアンスを低下させ、より病態を悪化させる。特に気
管支喘息の発作は明け方に起こることが多いが、就寝前
にテオフィリンを服用したとしても、その生物学的半減
期との関係から、明け方の発作に対して充分な効果を期
待することができない。このため、従来から徐放性のテ
オフィリン製剤を開発するための努力が続けられてお
り、既にいくつかの製剤が市販されるに至っている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】これまでに知られてい
るテオフィリン徐放性製剤には、不溶性の合成樹脂又は
脂質からなるマトリックス中に薬効成分を分散させて徐
放化するタイプのもの（例えば特開昭５６−１２２３１
１号、米国特許第４５９００６２号等）、及びカプセ
ル、錠剤中に放出速度の異なる数種の小粒子（ビーズ）
が含まれていて、これら小粒子は核の周囲に活性成分の
層と不溶性脂質の層とが交互に形成されてなる構造をも
つタイプのもの（例えば米国特許第３８７２９９８号
等）等がある。これらテオフィリン徐放性製剤の中には
既に市販されているものがあるが、それぞれ実用上無視
できない欠点を有しており、いずれのタイプのものも徐
放性製剤として未だ完全なものとは称しがたい。
るテオフィリン徐放性製剤には、不溶性の合成樹脂又は
脂質からなるマトリックス中に薬効成分を分散させて徐
放化するタイプのもの（例えば特開昭５６−１２２３１
１号、米国特許第４５９００６２号等）、及びカプセ
ル、錠剤中に放出速度の異なる数種の小粒子（ビーズ）
が含まれていて、これら小粒子は核の周囲に活性成分の
層と不溶性脂質の層とが交互に形成されてなる構造をも
つタイプのもの（例えば米国特許第３８７２９９８号
等）等がある。これらテオフィリン徐放性製剤の中には
既に市販されているものがあるが、それぞれ実用上無視
できない欠点を有しており、いずれのタイプのものも徐
放性製剤として未だ完全なものとは称しがたい。
【０００４】即ち、前者のタイプの製剤は薬効成分を分
散させるための担体・賦形剤の比率が主薬に対して５０
％以上にも達するため、薬効成分の含量の低下並びに錠
剤の大型化は避けられず、また薬効成分の放出が不完全
になるという欠点がある。また後者のタイプの製剤はそ
の調製に複雑な操作を必要とするために高度の熟練を必
要とし、製造コストも高くなるなどの欠点がある。近
年、上記のような徐放性製剤に代わるタイプの製剤が特
許化されている（特公平１−３６４４４号、同平７
−２９９２７号公報）。即ち、は、ほとんどテオフィ
リンのみからなる非崩壊性の薄い平板状の錠剤である。
しかしテオフィリンのみの錠剤は、本発明の比較例でも
説明しているように溶出性が悪くなり、吸収量の低下が
懸念される。また、は基本的にテオフィリンとエチル
セルロースからなる混合物を直打法により圧縮成型して
得られる錠剤である。この錠剤はテオフィリンを５０〜
２００ｍｇ含有する小さい錠剤のときには、公知製剤と
ほぼ同じ吸収量を示すことがわかっているが、テオフィ
リンを４００ｍｇ以上含有するような大きな錠剤では消
化管において溶出が不完全となり、吸収量が低下して十
分な血中濃度を維持することができない。
散させるための担体・賦形剤の比率が主薬に対して５０
％以上にも達するため、薬効成分の含量の低下並びに錠
剤の大型化は避けられず、また薬効成分の放出が不完全
になるという欠点がある。また後者のタイプの製剤はそ
の調製に複雑な操作を必要とするために高度の熟練を必
要とし、製造コストも高くなるなどの欠点がある。近
年、上記のような徐放性製剤に代わるタイプの製剤が特
許化されている（特公平１−３６４４４号、同平７
−２９９２７号公報）。即ち、は、ほとんどテオフィ
リンのみからなる非崩壊性の薄い平板状の錠剤である。
しかしテオフィリンのみの錠剤は、本発明の比較例でも
説明しているように溶出性が悪くなり、吸収量の低下が
懸念される。また、は基本的にテオフィリンとエチル
セルロースからなる混合物を直打法により圧縮成型して
得られる錠剤である。この錠剤はテオフィリンを５０〜
２００ｍｇ含有する小さい錠剤のときには、公知製剤と
ほぼ同じ吸収量を示すことがわかっているが、テオフィ
リンを４００ｍｇ以上含有するような大きな錠剤では消
化管において溶出が不完全となり、吸収量が低下して十
分な血中濃度を維持することができない。
【０００５】本発明者らはテオフィリン単独ないしはテ
オフィリンに対し滑沢剤を１％以下になるように添加し
て錠剤化したとき、テオフィリンの溶出性が驚くほど悪
くなることを見出した。更に、テオフィリンの溶出性を
促進させるために水溶性の高い糖類（白糖、乳糖等）及
び崩壊性添加剤（トウモロコシ澱粉等）を溶出制御の目
的に用いると食事の影響を大きく受けることも判明し
た。そこで、テオフィリン含有率が高い錠剤で１日１回
の投与で、テオフィリンの吸収率を下げず、食事の影響
も受けずに有効な血中濃度を維持できる製剤を目標とし
て鋭意研究を重ねた結果、テオフィリンに少量のラウリ
ル硫酸ナトリウムを添加した均一な混合物を直接圧縮成
型することによって得られる錠剤が、食事の影響を全く
受けずに極めて安定でかつ良好な徐放性効果を示すとい
うことを見出し、本発明を完成するに至った。
オフィリンに対し滑沢剤を１％以下になるように添加し
て錠剤化したとき、テオフィリンの溶出性が驚くほど悪
くなることを見出した。更に、テオフィリンの溶出性を
促進させるために水溶性の高い糖類（白糖、乳糖等）及
び崩壊性添加剤（トウモロコシ澱粉等）を溶出制御の目
的に用いると食事の影響を大きく受けることも判明し
た。そこで、テオフィリン含有率が高い錠剤で１日１回
の投与で、テオフィリンの吸収率を下げず、食事の影響
も受けずに有効な血中濃度を維持できる製剤を目標とし
て鋭意研究を重ねた結果、テオフィリンに少量のラウリ
ル硫酸ナトリウムを添加した均一な混合物を直接圧縮成
型することによって得られる錠剤が、食事の影響を全く
受けずに極めて安定でかつ良好な徐放性効果を示すとい
うことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明はテオフィリンとラウリル
硫酸ナトリウムからなるテオフィリン徐放性錠剤に関す
る。更に詳しくは、テオフィリンとラウリル硫酸ナトリ
ウムからなる均一な混合物を直打法（直接粉末圧縮法）
により、即ち、顆粒化または加湿・加熱処理等を行うこ
となく、そのまま圧縮成型することにより得られるテオ
フィリン徐放性錠剤に関する。該錠剤中のテオフィリン
に対するラウリル硫酸ナトリウムの比率は前者１００重
量部に対して後者０．１〜２０重量部、好ましくは１．
０〜１０重量部である。本発明によれば上記のテオフィ
リン徐放性錠剤は、テオフィリンとラウリル硫酸ナトリ
ウムを両者の比率がテオフィリン１００重量部に対して
ラウリル硫酸ナトリウム０．５〜１０重量部、好ましく
は１．０〜１０重量部となるように加え、さらに必要に
応じてこれに少量の添加剤を加え均一に混合したのち、
該混合物を直打法により所望の大きさに圧縮成型するこ
とにより調製される。
硫酸ナトリウムからなるテオフィリン徐放性錠剤に関す
る。更に詳しくは、テオフィリンとラウリル硫酸ナトリ
ウムからなる均一な混合物を直打法（直接粉末圧縮法）
により、即ち、顆粒化または加湿・加熱処理等を行うこ
となく、そのまま圧縮成型することにより得られるテオ
フィリン徐放性錠剤に関する。該錠剤中のテオフィリン
に対するラウリル硫酸ナトリウムの比率は前者１００重
量部に対して後者０．１〜２０重量部、好ましくは１．
０〜１０重量部である。本発明によれば上記のテオフィ
リン徐放性錠剤は、テオフィリンとラウリル硫酸ナトリ
ウムを両者の比率がテオフィリン１００重量部に対して
ラウリル硫酸ナトリウム０．５〜１０重量部、好ましく
は１．０〜１０重量部となるように加え、さらに必要に
応じてこれに少量の添加剤を加え均一に混合したのち、
該混合物を直打法により所望の大きさに圧縮成型するこ
とにより調製される。
【０００７】本発明において使用されるテオフィリンと
しては、通常市販の粉末製品をそのままあるいは適宜粉
砕して用いられるが、所望により予め乾式法によりテオ
フィリン顆粒に調製したものを用いることも可能であ
る。またラウリル硫酸ナトリウムは上記したテオフィリ
ンと均一に混合することができるものであればよく、日
本薬局方に記載されるものが使用できる。本発明のテオ
フィリン徐放性錠剤におけるテオフィリンの溶出速度
は、主にテオフィリンに対するラウリル硫酸ナトリウム
の混合割合を変えることにより調節することができる。
テオフィリンの好適な徐放効果を得るためには、テオフ
ィリンに対するラウリル硫酸ナトリウムの混合割合をテ
オフィリン１００重量部に対してラウリル硫酸ナトリウ
ム０．１〜２０重量部、好ましくは１．０〜１０重量部
とすることが望ましい。即ち、ラウリル硫酸ナトリウム
の混合割合が上記範囲より多くなるとテオフィリンの溶
出速度が早くなりすぎ所定の徐放効果が得られなくな
り、また上記範囲より少なくなるとテオフィリンの溶出
が不十分となって効果を期待できなくなる。
しては、通常市販の粉末製品をそのままあるいは適宜粉
砕して用いられるが、所望により予め乾式法によりテオ
フィリン顆粒に調製したものを用いることも可能であ
る。またラウリル硫酸ナトリウムは上記したテオフィリ
ンと均一に混合することができるものであればよく、日
本薬局方に記載されるものが使用できる。本発明のテオ
フィリン徐放性錠剤におけるテオフィリンの溶出速度
は、主にテオフィリンに対するラウリル硫酸ナトリウム
の混合割合を変えることにより調節することができる。
テオフィリンの好適な徐放効果を得るためには、テオフ
ィリンに対するラウリル硫酸ナトリウムの混合割合をテ
オフィリン１００重量部に対してラウリル硫酸ナトリウ
ム０．１〜２０重量部、好ましくは１．０〜１０重量部
とすることが望ましい。即ち、ラウリル硫酸ナトリウム
の混合割合が上記範囲より多くなるとテオフィリンの溶
出速度が早くなりすぎ所定の徐放効果が得られなくな
り、また上記範囲より少なくなるとテオフィリンの溶出
が不十分となって効果を期待できなくなる。
【０００８】また本発明のテオフィリン徐放性錠剤は、
基本的にはテオフィリンとラウリル硫酸ナトリウムから
なるものであるが、更に必要に応じて賦形剤、滑沢剤等
の添加剤を適宜含有することも可能である。添加剤の使
用量はテオフィリンの溶出に対して著しい影響を与えな
い程度であれば差し支えなく、錠剤全体に占める割合が
およそ２５重量％以下である。これら添加剤は圧縮成形
による製剤化に際して、必要により成形性、結合性、打
錠性を改善する目的で使用され、例えば賦形剤としては
乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット等が用いられ、また
滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等が
用いられる。
基本的にはテオフィリンとラウリル硫酸ナトリウムから
なるものであるが、更に必要に応じて賦形剤、滑沢剤等
の添加剤を適宜含有することも可能である。添加剤の使
用量はテオフィリンの溶出に対して著しい影響を与えな
い程度であれば差し支えなく、錠剤全体に占める割合が
およそ２５重量％以下である。これら添加剤は圧縮成形
による製剤化に際して、必要により成形性、結合性、打
錠性を改善する目的で使用され、例えば賦形剤としては
乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット等が用いられ、また
滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等が
用いられる。
【０００９】本発明のテオフィリン徐放性錠剤の製造方
法は特に限定されないが、好ましくは、テオフィリンと
ラウリル硫酸ナトリウムからなる均一な混合物を直打法
により直接圧縮成型することにより製造される。この方
法は他の錠剤成型法に比較して顆粒化等の中間工程を省
略でき、かつ極めて操作が簡単であり時間的、経済的に
有利である。本発明のテオフィリン徐放性錠剤は他の添
加剤を必ずしも必要としないことから、得られる錠剤の
大きさが、従来のテオフィリン含有製剤に比較して著し
く小さな形態とすることができるという利点があり、更
にテオフィリンの溶出速度が消化液のｐＨや酵素によっ
て影響を受けることなく、溶出速度の均一性が高く、か
つテオフィリンの溶出がほぼ完全に行われるという利点
がある。またこれを実際に人に経口投与したとき、投与
直後のテオフィリン血中濃度の過度の上昇を抑制し、速
やかに至適血中濃度へ到達せしめ、長時間に亘りテオフ
ィリンの安定した有効血中濃度を維持することができる
ため、投与回数を１日１〜２回にすることができる。
法は特に限定されないが、好ましくは、テオフィリンと
ラウリル硫酸ナトリウムからなる均一な混合物を直打法
により直接圧縮成型することにより製造される。この方
法は他の錠剤成型法に比較して顆粒化等の中間工程を省
略でき、かつ極めて操作が簡単であり時間的、経済的に
有利である。本発明のテオフィリン徐放性錠剤は他の添
加剤を必ずしも必要としないことから、得られる錠剤の
大きさが、従来のテオフィリン含有製剤に比較して著し
く小さな形態とすることができるという利点があり、更
にテオフィリンの溶出速度が消化液のｐＨや酵素によっ
て影響を受けることなく、溶出速度の均一性が高く、か
つテオフィリンの溶出がほぼ完全に行われるという利点
がある。またこれを実際に人に経口投与したとき、投与
直後のテオフィリン血中濃度の過度の上昇を抑制し、速
やかに至適血中濃度へ到達せしめ、長時間に亘りテオフ
ィリンの安定した有効血中濃度を維持することができる
ため、投与回数を１日１〜２回にすることができる。
【実施例】以下に本発明のテオフィリン徐放性錠剤の実
施例を示し、更に得られた錠剤の溶出試験及び経口投与
試験の試験例を詳細に説明する。
施例を示し、更に得られた錠剤の溶出試験及び経口投与
試験の試験例を詳細に説明する。
【００１０】実施例１ テオフィリン８０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム８ｇ、ス
テアリン酸カルシウム０．８８ｇ、カープレックス（塩
野義製薬（株））０．４４ｇを容器に取り、各成分を均
一に混合した後異型杵（長径１３ｍｍ、短径６．５ｍ
ｍ）を用い、１．０〜１．５ｔで圧縮成型して重量４４
７ｍｇ、厚さ５．１ｍｍの錠剤とした。
テアリン酸カルシウム０．８８ｇ、カープレックス（塩
野義製薬（株））０．４４ｇを容器に取り、各成分を均
一に混合した後異型杵（長径１３ｍｍ、短径６．５ｍ
ｍ）を用い、１．０〜１．５ｔで圧縮成型して重量４４
７ｍｇ、厚さ５．１ｍｍの錠剤とした。
【００１１】実施例２ テオフィリン８０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム２ｇ、ス
テアリン酸カルシウム０．８２ｇ、カープレックス（塩
野義製薬（株））０．４１ｇを容器に取り、各成分を均
一に混合した後異型杵を用い、１．０〜１．５ｔで圧縮
成型して重量４１７ｍｇ、厚さ４．９ｍｍの錠剤とし
た。
テアリン酸カルシウム０．８２ｇ、カープレックス（塩
野義製薬（株））０．４１ｇを容器に取り、各成分を均
一に混合した後異型杵を用い、１．０〜１．５ｔで圧縮
成型して重量４１７ｍｇ、厚さ４．９ｍｍの錠剤とし
た。
【００１２】実施例３ テオフィリン８０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．８
ｇ、ステアリン酸カルシウム０．８ｇ、カープレックス
（塩野義製薬（株））０．４ｇを容器に取り、各成分を
均一に混合した後異型杵を用い、１．０〜１．５ｔで圧
縮成型して重量４１０ｍｇ、厚さ４．８ｍｍの錠剤とし
た。
ｇ、ステアリン酸カルシウム０．８ｇ、カープレックス
（塩野義製薬（株））０．４ｇを容器に取り、各成分を
均一に混合した後異型杵を用い、１．０〜１．５ｔで圧
縮成型して重量４１０ｍｇ、厚さ４．８ｍｍの錠剤とし
た。
【００１３】実施例４ テオフィリン８０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．４
ｇ、ステアリン酸カルシウム０．８ｇ、カープレックス
（塩野義製薬（株））０．４ｇを容器に取り、各成分を
均一に混合した後異型杵を用い、１．０〜１．５ｔで圧
縮成型して重量４０８ｍｇ、厚さ４．８ｍｍの錠剤とし
た。
ｇ、ステアリン酸カルシウム０．８ｇ、カープレックス
（塩野義製薬（株））０．４ｇを容器に取り、各成分を
均一に混合した後異型杵を用い、１．０〜１．５ｔで圧
縮成型して重量４０８ｍｇ、厚さ４．８ｍｍの錠剤とし
た。
【００１４】実施例５ テオフィリン８０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム８ｇ、ス
テアリン酸カルシウム０．８８ｇ、カープレックス（塩
野義製薬（株））０．４４ｇを容器に取り、各成分を均
一に混合した後糖衣型杵（９ｍｍφ、）を用い、１．０
〜１．５ｔで圧縮成型して重量２２３ｍｇの錠剤とし
た。
テアリン酸カルシウム０．８８ｇ、カープレックス（塩
野義製薬（株））０．４４ｇを容器に取り、各成分を均
一に混合した後糖衣型杵（９ｍｍφ、）を用い、１．０
〜１．５ｔで圧縮成型して重量２２３ｍｇの錠剤とし
た。
【００１５】実施例６ テオフィリン８０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム８ｇ、ス
テアリン酸カルシウム０．８８ｇ、カープレックス（塩
野義製薬（株））０．４４ｇを容器に取り、各成分を均
一に混合した後糖衣型杵（７ｍｍφ、）を用い、１．０
〜１．５ｔで圧縮成型して重量１１２ｍｇの錠剤とし
た。
テアリン酸カルシウム０．８８ｇ、カープレックス（塩
野義製薬（株））０．４４ｇを容器に取り、各成分を均
一に混合した後糖衣型杵（７ｍｍφ、）を用い、１．０
〜１．５ｔで圧縮成型して重量１１２ｍｇの錠剤とし
た。
【００１６】参考例１ テオフィリン８０ｇ、ステアリン酸カルシウム０．８
ｇ、カープレックス（塩野義製薬（株））０．４ｇを容
器に取り、各成分を均一に混合した後異型杵を用い、
１．０〜１．５ｔで圧縮成型して重量４０６ｍｇ、厚さ
４．８ｍｍの錠剤とした。
ｇ、カープレックス（塩野義製薬（株））０．４ｇを容
器に取り、各成分を均一に混合した後異型杵を用い、
１．０〜１．５ｔで圧縮成型して重量４０６ｍｇ、厚さ
４．８ｍｍの錠剤とした。
【００１７】参考例２ テオフィリン８０ｇ、エチルセルロース４ｇ、乳糖８
ｇ、トウモロコシデンプン６ｇ、ステアリン酸カルシウ
ム０．９８ｇ、カープレックス（塩野義製薬（株））
０．４９ｇを容器に取り、各成分を均一に混合した後異
型杵を用い、１．０〜１．５ｔで圧縮成型して重量４９
７ｍｇ、厚さ５．７ｍｍの錠剤とした。（Ｅ錠）
ｇ、トウモロコシデンプン６ｇ、ステアリン酸カルシウ
ム０．９８ｇ、カープレックス（塩野義製薬（株））
０．４９ｇを容器に取り、各成分を均一に混合した後異
型杵を用い、１．０〜１．５ｔで圧縮成型して重量４９
７ｍｇ、厚さ５．７ｍｍの錠剤とした。（Ｅ錠）
【００１８】参考例３ テオフィリン８０ｇ、エチルセルロース４ｇ、トウモロ
コシデンプン４ｇ、ステアリン酸カルシウム０．８８
ｇ、カープレックス（塩野義製薬（株））０．４４ｇを
容器に取り、各成分を均一に混合した後異型杵を用い、
１．０〜１．５ｔで圧縮成型して重量４４７ｍｇ、短径
６．５ｍｍ、厚さ５．２ｍｍの錠剤とした。（Ａ錠）
コシデンプン４ｇ、ステアリン酸カルシウム０．８８
ｇ、カープレックス（塩野義製薬（株））０．４４ｇを
容器に取り、各成分を均一に混合した後異型杵を用い、
１．０〜１．５ｔで圧縮成型して重量４４７ｍｇ、短径
６．５ｍｍ、厚さ５．２ｍｍの錠剤とした。（Ａ錠）
【００１９】参考例４ テオフィリン８０ｇ、低置換度ヒドロオキシプロピルセ
ルロース８ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４ｇ、ステアリ
ン酸カルシウム０．８８ｇ、カープレックス（塩野義製
薬（株））０．４４ｇを容器に取り、各成分を均一に混
合した後異型杵を用い、１．０〜１．５ｔで圧縮成型し
て重量４６７ｍｇ、厚さ５．５ｍｍの錠剤とした。（Ｌ
錠）
ルロース８ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４ｇ、ステアリ
ン酸カルシウム０．８８ｇ、カープレックス（塩野義製
薬（株））０．４４ｇを容器に取り、各成分を均一に混
合した後異型杵を用い、１．０〜１．５ｔで圧縮成型し
て重量４６７ｍｇ、厚さ５．５ｍｍの錠剤とした。（Ｌ
錠）
【００２０】試験例１（溶出試験） 第１３改正日本薬局方（以下「日局」と省略）溶出試験
法の第２法（パドル法）に従い、実施例１〜実施例４及
び参考例１により作成した錠剤を試料として日局崩壊試
験法第１試験液（以下「日局１液」と省略）及び第２試
験液（以下「日局２液」と省略）を用いて溶出試験を行
った。試験開始後、経時的に各試料の溶出液を採取し
た。採取液は０．１Ｎ塩酸で希釈後、２７１ｎｍの吸光
度でテオフィリンの溶出量を算出した。結果を図１およ
び図２に示した。日局１液で溶出試験を行った結果、ラ
ウリル硫酸ナトリウム含量に応じて溶出が速くなり、ラ
ウリル硫酸ナトリウム添加量でテオフィリンの溶出を制
御できることが認められた。日局２液においては、ラウ
リル硫酸ナトリウム添加することで参考例１よりも明ら
かに溶出を速くすることが可能である。
法の第２法（パドル法）に従い、実施例１〜実施例４及
び参考例１により作成した錠剤を試料として日局崩壊試
験法第１試験液（以下「日局１液」と省略）及び第２試
験液（以下「日局２液」と省略）を用いて溶出試験を行
った。試験開始後、経時的に各試料の溶出液を採取し
た。採取液は０．１Ｎ塩酸で希釈後、２７１ｎｍの吸光
度でテオフィリンの溶出量を算出した。結果を図１およ
び図２に示した。日局１液で溶出試験を行った結果、ラ
ウリル硫酸ナトリウム含量に応じて溶出が速くなり、ラ
ウリル硫酸ナトリウム添加量でテオフィリンの溶出を制
御できることが認められた。日局２液においては、ラウ
リル硫酸ナトリウム添加することで参考例１よりも明ら
かに溶出を速くすることが可能である。
【００２１】試験例２（ヒトでの経口投与試験） ２０〜３０歳、体重５０〜８０ｋｇの男性ボランティア
（６名）に、参考例２と３により作成した錠剤及び実施
例１により作成した錠剤を絶食下及び摂食下において経
口投与した。投与後、経時的に採血を行い、テオフィリ
ンの血中濃度変化を調べた。テオフィリンの血中濃度は
ＨＰＬＣ法により算出した。結果を表１に示した。
（６名）に、参考例２と３により作成した錠剤及び実施
例１により作成した錠剤を絶食下及び摂食下において経
口投与した。投与後、経時的に採血を行い、テオフィリ
ンの血中濃度変化を調べた。テオフィリンの血中濃度は
ＨＰＬＣ法により算出した。結果を表１に示した。
【００２２】
【表１】
【００２３】参考例２により作成した錠剤は、経口投与
後テオフィリンの血中濃度は速やかに上昇するが、絶食
時及び摂食時とではテオフィリンの血中濃度推移が異な
った。更に、この錠剤はテオフィリンの溶出性を促進さ
せるために崩壊性の添加剤としてトウモロコシ澱粉が含
まれており、食事を摂取することにより大きく影響を受
けていることが解る。一方、実施例１により作成した錠
剤を経口投与した場合は、テオフィリンの血中濃度は速
やかに上昇した。また、絶食時と摂食時とでは全く同じ
血中濃度推移を示す結果であり、本錠剤は食事による影
響を全く受けず、安定かつ良好な徐放性効果を有するこ
とが認められた。
後テオフィリンの血中濃度は速やかに上昇するが、絶食
時及び摂食時とではテオフィリンの血中濃度推移が異な
った。更に、この錠剤はテオフィリンの溶出性を促進さ
せるために崩壊性の添加剤としてトウモロコシ澱粉が含
まれており、食事を摂取することにより大きく影響を受
けていることが解る。一方、実施例１により作成した錠
剤を経口投与した場合は、テオフィリンの血中濃度は速
やかに上昇した。また、絶食時と摂食時とでは全く同じ
血中濃度推移を示す結果であり、本錠剤は食事による影
響を全く受けず、安定かつ良好な徐放性効果を有するこ
とが認められた。
【００２４】また、下記に現在市販されているテオドー
ル錠２００（テオフィリンとして２００ｍｇ含有）（日
研化学（株））を２錠経口投与したときのテオフィリン
の動態パラメータを表２に示したが、本発明の錠剤を絶
食時に経口投与した時のＡＵＣ及びＣmaxは市販のテオ
ドール錠２００（日研化学（株））を２錠経口投与した
ときの結果（例えば、川勝一雄、武山正治、川合満 ア
レルギー、37、256 (1988)1).また、森下間莉子、永井
恒司、石崎高志、菅沼利之、串田圭子、峰岸明美 アレ
ルギー、35、1099 (1986)2)）と同様の値であり、本錠
剤は気管支喘息の発作に対してきわめて有用であること
が認められた。
ル錠２００（テオフィリンとして２００ｍｇ含有）（日
研化学（株））を２錠経口投与したときのテオフィリン
の動態パラメータを表２に示したが、本発明の錠剤を絶
食時に経口投与した時のＡＵＣ及びＣmaxは市販のテオ
ドール錠２００（日研化学（株））を２錠経口投与した
ときの結果（例えば、川勝一雄、武山正治、川合満 ア
レルギー、37、256 (1988)1).また、森下間莉子、永井
恒司、石崎高志、菅沼利之、串田圭子、峰岸明美 アレ
ルギー、35、1099 (1986)2)）と同様の値であり、本錠
剤は気管支喘息の発作に対してきわめて有用であること
が認められた。
【００２５】
【表２】
【００２６】
【発明の効果】本発明のテオフィリン徐放性錠剤は、投
与直後におけるテオフィリン血中濃度の過度な上昇を抑
制し、かつ速やかに至適血中濃度へ到達することが可能
である。更に、従来のものに比べて小型で安価に製造す
ることができ、食事による影響を受けにくく、テオフィ
リンの安定した有効血中濃度を長時間にわたり維持する
ことができる。
与直後におけるテオフィリン血中濃度の過度な上昇を抑
制し、かつ速やかに至適血中濃度へ到達することが可能
である。更に、従来のものに比べて小型で安価に製造す
ることができ、食事による影響を受けにくく、テオフィ
リンの安定した有効血中濃度を長時間にわたり維持する
ことができる。
【図１】 実施例１〜実施例４、及び参考例１で得られ
た錠剤の溶出試験（第２法、５０回転、日局１液）の結
果を示したグラフである。
た錠剤の溶出試験（第２法、５０回転、日局１液）の結
果を示したグラフである。
【図２】 実施例１〜実施例４、及び参考例１で得られ
た錠剤の溶出試験（第２法、５０回転、日局２液）の結
果を示したグラフである。
た錠剤の溶出試験（第２法、５０回転、日局２液）の結
果を示したグラフである。
Claims (7)
- 【請求項１】 主としてテオフィリンとラウリル硫酸ナ
トリウムからなるテオフィリン徐放性錠剤。 - 【請求項２】 主としてテオフィリンとラウリル硫酸ナ
トリウムからなる均一な混合物を顆粒化または加湿、加
熱処理等を行うことなく、そのまま圧縮成型することに
より得られるテオフィリン徐放性錠剤。 - 【請求項３】 テオフィリンに対するラウリル硫酸ナト
リウムの比率が前者１００重量部に対して後者０．１〜
２０重量部であることを特徴とする請求項１または請求
項２記載のテオフィリン徐放性錠剤。 - 【請求項４】 テオフィリンに対するラウリル硫酸ナト
リウムの比率が前者１００重量部に対して後者１．０〜
１０重量部であることを特徴とする請求項１または請求
項２記載のテオフィリン徐放性錠剤。 - 【請求項５】 主としてテオフィリンとラウリル硫酸ナ
トリウムからなる均一な混合物を顆粒化または加湿、加
熱処理等を行うことなく、直打法によって圧縮成型する
ことを特徴とするテオフィリン徐放性錠剤の製造方法。 - 【請求項６】 テオフィリンに対するラウリル硫酸ナト
リウムの比率が前者１００重量部に対して後者０．１〜
２０重量部であることを特徴とする請求項５記載のテオ
フィリン徐放性錠剤の製造方法。 - 【請求項７】 テオフィリンに対するラウリル硫酸ナト
リウムの比率が前者１００重量部に対して後者１．０〜
１０重量部であることを特徴とする請求項５記載のテオ
フィリン徐放性錠剤の製造方法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP36371897A JP4221068B2 (ja) | 1997-12-17 | 1997-12-17 | テオフィリン徐放性錠剤及びその製造方法 |
| PCT/JP1998/005471 WO1999030714A1 (fr) | 1997-12-17 | 1998-12-04 | Preparation de theophylline a liberation prolongee et procede de fabrication associe |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP36371897A JP4221068B2 (ja) | 1997-12-17 | 1997-12-17 | テオフィリン徐放性錠剤及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11180875A true JPH11180875A (ja) | 1999-07-06 |
| JP4221068B2 JP4221068B2 (ja) | 2009-02-12 |
Family
ID=18480017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP36371897A Expired - Fee Related JP4221068B2 (ja) | 1997-12-17 | 1997-12-17 | テオフィリン徐放性錠剤及びその製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4221068B2 (ja) |
| WO (1) | WO1999030714A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011051995A (ja) * | 2001-11-07 | 2011-03-17 | Synthon Bv | 放出調節型タムスロシン錠 |
| CN110898019A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-03-24 | 上海宣泰海门药业有限公司 | 多索茶碱片及其制备方法 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1300160T3 (da) * | 2000-05-24 | 2014-03-24 | Otsuka Pharma Co Ltd | Fremgangsmåde til stabilisering af en sammensætning |
| EP2422772A3 (en) | 2002-09-20 | 2012-04-18 | Alpharma, Inc. | Sequestering subunit and related compositions and methods |
| HUE032156T2 (en) | 2006-06-19 | 2017-09-28 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical preparations |
| US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2135879B (en) * | 1983-03-07 | 1986-05-21 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical preparations with uniform elution properties |
| JPH0729927B2 (ja) * | 1983-04-09 | 1995-04-05 | 日研化学株式会社 | テオフィリン徐放性製剤 |
| US5419917A (en) * | 1994-02-14 | 1995-05-30 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release hydrogel formulation |
-
1997
- 1997-12-17 JP JP36371897A patent/JP4221068B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-04 WO PCT/JP1998/005471 patent/WO1999030714A1/ja active Application Filing
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011051995A (ja) * | 2001-11-07 | 2011-03-17 | Synthon Bv | 放出調節型タムスロシン錠 |
| CN110898019A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-03-24 | 上海宣泰海门药业有限公司 | 多索茶碱片及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4221068B2 (ja) | 2009-02-12 |
| WO1999030714A1 (fr) | 1999-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1315202C (en) | Oral sustained release acetaminophen formulation and process | |
| KR100236326B1 (ko) | 아세트아미노펜 함량이 높은 직접 압축식 제형 | |
| US4968509A (en) | Oral sustained release acetaminophen formulation and process | |
| US5004613A (en) | Oral sustained release pharmaceutical formulation and process | |
| TWI326602B (en) | Guaifenesin sustained release formulation and tablets | |
| US4692337A (en) | Sustained release pharmaceutical tablet of theophylline and production process thereof | |
| US5073380A (en) | Oral sustained release pharmaceutical formulation and process | |
| US6955821B2 (en) | Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients | |
| US4609675A (en) | Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing | |
| US6248357B1 (en) | Solid pharmaceutical preparation with improved buccal disintegrability and/or dissolubility | |
| JP3443574B2 (ja) | トラマドール又はその塩を含む鎮痛剤 | |
| EP0636370A1 (en) | Sustained release compositions containing morphine | |
| JPS63280021A (ja) | イブプロフェン除放性錠剤及びその製造方法 | |
| KR20000018064A (ko) | 서방성 제형 (알부테롤) | |
| EP3020416A1 (en) | Ultrafast-disintegrating tablet and method for manufacturing same | |
| JPH11180875A (ja) | テオフィリン徐放性錠剤及びその製造方法 | |
| US20020028248A1 (en) | Rapid-release microdispersible ecadotril preparation | |
| JP2906528B2 (ja) | 吸収を促進した内服用固形製剤 | |
| Yasmeen et al. | Comparative study of different formulations of atenolol | |
| JPH0729927B2 (ja) | テオフィリン徐放性製剤 | |
| EP3345626A1 (en) | Super-rapid disintegrating tablet, and method for producing same | |
| TWI356711B (en) | Saquinavir mesylate oral dosage form | |
| JP6328138B2 (ja) | Ｎ−［５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ベンズアミドの医薬製剤 | |
| CN112156096A (zh) | 叶酸缓释组合物、缓释制剂及其应用 | |
| US6607754B1 (en) | Delivery of Hypericum perforatum (St. John's Wort) in tablet form |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041209 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20070622 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20070622 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080812 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081014 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20081111 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20081117 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111121 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111121 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121121 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131121 Year of fee payment: 5 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |