KR100236326B1

KR100236326B1 - 아세트아미노펜 함량이 높은 직접 압축식 제형

Info

Publication number: KR100236326B1
Application number: KR1019970704826A
Authority: KR
Inventors: 에드워드 에이. 허터; 밥 이. 셔우드; 조셉 에이. 젤리닉
Original assignee: 존브이.텔리.쥬니어; 에드워드 멘델 컴파니 인코포레이티드
Priority date: 1995-11-15
Filing date: 1996-11-12
Publication date: 1999-12-15
Also published as: JPH10506412A; AU709212B2; EA199700110A1; MX9705281A; WO1997017947A1; JP3334885B2; JP2002060338A; AU1123997A; US5965166A; EP0805675A1; EA000223B1; CA2208322C; CA2208322A1; TW518237B; NO973123D0; NO973123L; US6217907B1; BR9607710A; US5733578A; CN1168094A

Abstract

본원에는 a) 약 40중량% 부터 약 95중량% 까지의 아세트아미노펜 ; b) 약 1중량% 부터 약 60중량% 까지의 미결정 셀룰로오스를 포함하는 직접압축 부형제 ; 및 c) 약 0.01%중량% 부터 약 4.0중량% 까지의 제약학상-허용가능한 윤활제를 포함하는 직접압축 고형 약제 용량 형태가 개시된다. 아세트아미노펜 및 직접압축 부형제는 상기 아세트아미노펜과 상기 직접압축 부형제를 붕괴 없이 균질 과립으로 전화시키는데 충분한 전단 혼합 조건하에서 화합된다. 본 발명의 바람직한 양상에서는, 윤활제가 상기 아세트아미노펜과 상기 직접압축 부형제와 고전단 조건하에서 혼합된다. 본원에는 직접압축 고형 용량 형태의 제조방법 및 본원에 개시된 용량형태에 의한 치료방법도 개시된다. 상기 방법은 정제의 총중량 기준으로 고증량(즉, 80중량% 이상)의 아세트아미노펜을 함유하는 직접압축 용량 형태의 제조에 특히 적합하다.

Description

[발명의 명칭]

아세트아미노펜 함량이 높은 직접압축식 제형

[발명의 상세한 설명]

[기술분야]

본 발명은 직접악축기술(direct compression techniques)을 이용하여 고형 제형(solid dosage forms)을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 정제의 총중량을 기준으로 상대적으로 많은 양의 아세트아미노펜을 함유하는 정제를 직접압축하는 방법에 관한 것이다.

[배경기술]

1종 이상의 활성 성분(예컨대, 약제)을 포함하는 고형 투여용 제형를 제조하기 위해서는, 투여용 제형으로 압축시킬 재료들이 고형 투여용 제형으로 공정처리될 수 있는 특수한 물리적 특성을 구비하는 것이 필요하다. 여러가지 조건들중에서도, 압축될 재료들은 자유-유동성(free-flowing)이어야 하고, 윤활성이 있어야 하며, 더욱 중요한 것은 고형 투여용 제형이 압축 후에도 원래의 형태를 유지하도록 보장하는 충분한 응집성(cohesiveness)을 구비해야만 한다는 것이다.

정제(tablet)의 경우에, 정제는 정제 프레스(tablet press)에 의해 정제화될 재료에 가해지는 압력에 의해 만들어진다. 정제 프레스는 하부로부터 다이(die)에 짜맞추어지는 하부 펀치(lower punch)와 정제화 재료가 다이 캐비티에 충진된 후에 정상(top)으로부터 다이 캐비티에 삽입되는 동등한 형태 및 크기의 상부 펀치(upper punch)를 구비한다. 정제는 하부 및 상부 펀치들에 걸리는 압력에 의해 형성된다. 재료가 다이내로 자유롭게 유동하는 능력은 다이를 균일하게 충진시키고 재료가 재료의 공급원, 예컨대, 공급호퍼(feeder hopper)로부터 연속적으로 이동하기 위하여 중요하다. 재료의 윤활성(lubricity)은 압축된 재료가 펀치 면으로부터 쉽게 이동되어야하기 때문에 고형 투여용 제형의 제조에 중요하다.

대부분의 약물들이 이러한 성질들을 전혀 갖지 않거나 일부만을 갖기 때문에, 정제 제형화 방법은 고형 투여용 제형로 압축될 재료(들)에게 이러한 바람직한 특성들을 부여하도록 개발되어 왔다. 전형적으로, 압축될 재료 전체에 우수한 유동성 및 압축 특성을 부여하는 부형제들이 제형에 첨가된다. 이러한 특성들은 전형적으로 습식과립화(wet granulation), 슬러지화(slugging), 분무식 건조(spray drying), 예비처리 단계(pre-processing step)를 통해 이러한 부형제들에 부여된다. 유용한 직접압축용 부형제들(direct compression excipients)은 여러가지가 있으나, 셀룰로오스, 당 및 인산이칼슘 이수화물(dicalcium phosphate dihydrate) 형태를 포함한다.

윤활제는 일반적으로 정제화될 재료(들)이 펀치에 점착되는 것을 방지하기 위하여 첨가된다. 흔히 사용되는 윤활제로는, 스테아린산 마그네슘 및 스테아린산 칼슘이 있다. 이러한 윤활제들은 일반적으로 최종 정제화 제품에 1중량% 미만의 양으로 포함된다.

또한, 고형 투여용 제형에는 희석제(diluent)가 포함되는 경우가 많다. 희석제들은 정제를 압축하기 위한 실제 크기(practical size)로 만들기 위해서 정제화될 재료의 용적 중량(bulk weight)을 증가시키기 위해 이용된다. 이것은 종종 약물 투여량이 상대적으로 적은 경우에 필요하다.

고형 투여용 제형내의 흔히 이용되는 다른 클래스의 부형제는 결합제(binder)이다. 결합제는 분말화된 재료(들)에 응집성(cohesive qualities)을 부여하는 약제이다. 일반적으로 이용되는 결합제는 전분, 및 수크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 및 락토오스와 같은 당류이다.

붕해제(disintegrants)는 종종 최종적으로 제조된 압축 고형 투여용 제형이 이용환경(위장관, 등)에서 허용가능한 붕해속도(disintegration rate)를 갖도록 하기 위하여 첨가된다. 전형적인 붕해제는 전분 유도체 및 카르복시메틸셀룰로오스의 염들을 포함한다.

압축 이전에 고형 투여용 제형에 포함될 재료들을 제조하는 3가지 일반적인 방법이 있다. : (1) 건식과립화(dry granulation) ; (2) 습식과립화(wet granulation) ; 및 직접압축(direct compression) 방법.

건식과립화 방법은 성분들중 약물 또는 희석제 중의 하나가 정제화될 수 있는 충분한 응집특성을 갖는 경우에 이용될 수 있다. 상기 방법은 성분들을, 필요에 따라 윤활제와 혼합하는 과정, 성분들을 슬러지화하는 과정, 건식 선별(dry screening)하는 과정, 그리고 최종적으로 성분들을 압축하는 과정을 포함한다.

습식과립화 방법은 전단 혼합 조건(shear mixing condition)하에서 투여용 제형내에 혼입될 분말들을 예컨대, 트윈 쉘 배합기(twin shell blender) 또는 더블-콘 배합기(double-cone blender)로 혼합하는 과정, 및 그 다음의 혼합된 분말에 결합제 용액을 첨가하여 과립을 수득하는 단계를 포함한다. 그 다음으로, 예컨대, 6- 또는 8- 메쉬 스크린으로 습윤 덩어리(damp mass)를 선별하고 나서 예컨대, 트레이 건조 또는 유동층 건조에 의해 건조시킨다. 습식과립화 기술은 공정 단계때문에 시간이 더 많이 소요되고 비교적 고가인 것으로 생각될 수 있다. 또한, 습식으로 과립하게 되는 미결정 셀룰로오스를 포함하는 일부 약제 성분들의 압축성을 저하시키는 것으로 알려져 있다.

한편, 직접압축법은 고형 투여용 제형내에 포함된 분말 재료들이 자체의 물리적 특성의 변화없이 직접 압축되는 방법으로, 비교적 빠른 방법으로 간주된다. 보통, 활성 성분, 직접압축 부형제 및 정제 과립의 유동 속도를 향상시키는 활주제(glidant), 및 정제 재료가 정제 프레스의 다이 및 펀치에 점착하는 것을 방지하는 윤활제와 같은 다른 보조 물질들을 정제로 압축시키기 전에 트윈 셀 배합기 또는 이와 유사한 저전단 장치(low shear apparatus)에 의해 혼합된다. 이러한 유형의 성분들의 혼합은 제약학상 허용가능한 투여용 제형을 제고하기 위해서 필수적인 것으로 생각된다. 예를들어, Remington's Pharmaceutical Sciences [16판(1980), Arthur Osol, Ed.]에서는 당업자들에게 제형에 대한 윤활제의 첨가방법을 주의깊게 조절해야 한다는 것을 주의시킨다. 결론적으로, 윤활제는 과립에 매우 점차적인 혼합방법(gentle mixing)으로 첨가된다. 페이지 1556에서, Remington's는 "윤활제와 과립을 오래 혼합하면 그 결과로서 수득되는 정제의 경도와 분해속도에 상당한 영향을 미칠 수 있다"고 경고하고 있다. 더욱이, 당업자들은 윤활제와 과립 성분들 간의 과도한 혼합은 과립을 중복 코팅하게되어 압축 정제의 정제 경도(hardness) 또는 정제 강도(strength)를 감소시킨다고 오랫동안 믿어왔다. 따라서, 적어도 이러한 이유때문에, 고전단 혼합조건(high shear mixing conditions)은 직접압축 투여용 제형의 제조시에는 이용되지 않았다.

약제 제조자들은 종종 시간 및 비용상의 이점 때문에 건식과립화 또는 습식과립화보다 직접압축법을 이용하는 것을 더 선호한다. 그러나 직접악축법은 약물 또는 활성성분이 약제학상 허용가능한 정제의 제조에 요구되는 필수 결정구조 및 물리적 특성을 구비하는 경우만으로 응용이 제한된다. 그러나, 다수의 활성 성분들은 필요로 하는 특성을 갖지 않기 때문에, 직접압축방법의 적용 이전에 종종 하나 이상의 부형제들이 활성성분과 혼합되어야만 한다. 제형에 첨가되는 각각의 부형제는 반드시 최종제품의 정제 크기를 증가시키기 때문에, 당업자들은 직접압축 기술을 압축 정제당 활성성분의 중량이 비교적 낮은(low load) 제형에만 이용하도록 제한을 받는다. 비교적 높은 중량 또는 투여량으로 투여될 약물(약물 자체가 전체 압축정제 중량의 상당한 비율을 차지하는)을 포함하는 고형 투여용 제형은, 약물 자체가 직접 압축될 성분들에 대하여 요구되는 충분한 물리적 특성(예컨대, 응집성)을 갖는 경우에 한하여 직접압축될 수 있다.

예를 들어, 광범위하게 이용되는 진통제인 아세트아미노펜은 장약량이 많은 활성 성분(high load active ingredients)으로 간주된다. 대부분의 시판 압축 정제 제형은 어떠한 경우라도 최종 정제당 70부터 85 중량%까지의 아세트아미노펜을 포함한다. 직접 압축하기에 매우 부족한 물리적 특성을 갖는 이러한 고함량 활성성분들은 약제 조제자들이 최종 정제를 위해서 직접 압축 기술을 이요할 수 없게 한다. 아세트아미노펜을 미결정 셀룰로오스와 함께 직접압축하려는 이전의 시도들은 허용가능한 제품을 제공하는데 실패하였다. 최종 제품은 연질인 경향이 있고 캐핑(capping)되는 경향이 있으며, 그렇지 않으면 크기가 커서 삼키기 어렵기 때문에 상업적으로 바람직하지 않다. 따라서, 더 시간이 많이 걸리고 비용이 고가인 습식과립화 기술을 이용해야만 했다.

따라서, 직접압축법의 정제 제조방법으로서의 다른 제한은 압축 정제의 크기이다. 활성성분의 양이 많다면, 약제를 제형화하는 사람은 바람직한 양의 아세트아미노펜을 포함하는 허용가능한 크기의 정제를 수득하기 위하여 활성성분과 다른 부형제들을 습식과립화하는 방법을 선택할 수 있다. 습식과립화 공정이 어느 정도 정제의 목적 물리적 특성에 기여하기 때문에, 대개 습식과립화에서 필요로 하는 충전제/결합제 또는 부형제들의 양은 집적압축법에서 요구되는 것보다 적다.

가공된 셀룰로오스인, 미결정 셀룰로오스는 고형 투여용 제형를 위한 직접압축 부형제로 제약산업 분야에서 광범위하게 이용되어 왔다. 미결정 셀룰로오스는 에드워드 멘델 컴퍼니 인코퍼레이티드로부터의 EMOCOCEL, 및 FMC 코퍼레이션으로부터의 Avicel 이라는 상표명 하에 구배할 수 있다. 다른 직접압축 부형제에 비하여, 미결정 셀룰로오스는 그것이 압축 이전에 습식과립화되지 않는 한, 일반적으로 탁월한 압축성 및 붕해 특성을 실현하는 것으로 간주된다.

따라서, 처리시간의 단축 및 비용절감이라는 직접압축법의 장점에도 불구하고, 습식과립화가 고형 투여용 제형 제조 산업분야에서 널리 이용되고 있다. 현재, 습식과립화는 제형내의 여러 가지 성분들의 물리적 특성과 연관된 문제점들을 극복하여, 허용가능한 고형 투여용 제형에 요구되는 필수유동 및 응집 특성을 갖는 재료를 제공할 가능성이 더 높기 때문에, 많은 당업자들은 직접압축법보다 습식과립화를 선호한다.

직접압축법에 비하여 습식과립화가 더 선호되는 것은 적어도 3가지 이점 때문이다. 첫째, 습식과립화는 압축될 재료에 더 나은 습윤특성(wetting properties)을 제공하는데, 특히 소수성 약 물질(hydrophobic drug substances)의 경우에 그러하다. 친수성 부형제의 첨가는 소수성 약물의 표면을 친수성으로 만들어 정제분해 및 용출을 촉진한다. 둘째, 고형 투여용 제형의 성분 균일성(content uniformity)은 일반적으로 습식과립화 방법에 의해 향상되는데, 이것은 그에 의해서 수득되는 모든 과립들이 거의 동일한 약의 약물을 포함하기 때문이다. 따라서, 밀도와 같은 상이한 물리적 특성에 기인하는 압축될 재료중의 서로 상이한 성분들간의 분리(segregation)가 방지된다. 분리는 직접압축법에서 당면할 가능성이 있는 문제이다. 끝으로, 압축될 과립을 포함하는 입자들의 입도 및 형태는 습식과립화 방법을 통해서 최적화된다. 이것은 건조 고체가 습식과립화될 때, 결합제가 입자들을 서로 "접착시켜", 입자들이 다소 구형인 과립상으로 응집하게 된다는 사실에 기인한다.

전술한 습식과립화 방법의 장점에도 불구하고, 다수의 제조자들은 아세트아미노펜, 특히 고증량의 아세트아미노펜 및/또는 미결정 셀룰로오스를 함유하는 정제를 직접압축하는 것을 선호한다.

따라서, 본 발명이 속하는 산업분야에는 여전히 당업자들이 비교적 높은 적재량(중량비)의 아세트아미노펜을 포함하는 직접압축식 제형을 제조하여 습식과립화의 시간 및 비용 문제를 극복할 수 있게 하는 기술 및 약제 부형제에 대한 요구가 존재한다.

[본 발명의 목적 및 요약]

본 발명의 하나의 목적은 개선된 직접압축식 제형의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은, 투여용 제형의 총중량에 비해 비교적 높은 비율의 약물을 함유하는 고형 투여용 제형의 제조를 위한, 아세트아미노펜 제형의 습식 과립화 방법에 비해 비용효율이 높은 대체적 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 생체내 및 생체외에서 빨리 붕해되는 직접압축식 아세트아미노펜 경구용 고형 투여용 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 유동층 또는 습식과립화 기술에 의존하지 않고 아세트아미노펜의 서방성을 제공하는 직접압축된 투여용 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 또 하나의 목적은 아세트아미노펜을 포함하고 본원에 기술된 방법에 의해 제조된 고형 투여용 제형을 제공하는 것이다.

상술한 목적들 및 당업자들에게 자명하게 될 기타의 목적에 따라, 본 발명은 다음 것들을 포함하는 직접압축식 고형 약제 제형을 포함한다 :

a) 약 40 중량% 내지 약 95 중량%의 아세트아미노펜 ;

b) 약 1 중량% 내지 약 60 중량%의 미결정 셀룰로오스를 포함하는 직접압축 부형제 ; 및

c) 약 0.01 중량% 내지 약 4.0 중량%의 제약학상-혀용가능한 윤활제.

직접압축식 고형 투여용 제형내에 포함된 아세트아미노펜과 직접압축 부형제는 아세트아미노펜과 직접압축 부형제를 붕해없이 균질 과립으로 전환시키는데 충분한 전단혼합 조건(shear mixing conditions)하에서 화합된다.

이와 같은 본 발명의 바람직한 실시양태에 있어서, 고형 투여용 제형은 약 60중량% 내지 약 85중량%의 과립 형태의 아세트아미노펜을 포함한다. 따라서, 고형 투여용 제형은 약 10 내지 약 1000㎎까지의 아세트아미노펜을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 실시양태에 있어서, 직접압축식 부형제는 미결정 셀룰로오스와 이산화규소가 서로 밀접하게 결합되어 직접압축 투여용 제형에 향상된 압축 특성을 제공하게 하기 위하여, 약 0.1 내지 약 1 중량%까지의 소디움 스테아릴 푸마레이트와 같은 제약학상 허용가능한 윤활제를 포함하도록 제조하는 것을 포함한다. 윤활제는 아세트아미노펜과 직접압축 부형제를 포함하는 균질한 혼합물의 일부로 첨가되고, 바람직하게 이러한 성분들과 그 균질한 혼합물을 제조하는데 이용되었던 것과 동일 또는 유사한 고전단 조건하에서 혼합된다.

다른 실시양태에 있어서, 본 발명의 직접 압축 투여용 제형은 약 0.1 부터 약 5.0중량%까지의 이산화규소를 포함한다. 이산화규소는 바람직하게 아세트아미노펜과 직접압축 부형제를 균질한 혼합물로 변환시키는데 이용된것과 동일한 고전단 혼합 조건하에서 아세트아미노펜과 직접압축 부형제를 포함하는 균질한 혼합물과 화합된다.

본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 직접압축 투여용 제형은 바람직하게 전술한 아세트아미노펜, 직접 압축 부형제 및 윤활제와 고전단 혼합된 붕해제(disintegrants)를 포함한다.

본 발명의 하나의 특히 바람직한 고형 투여용 제형는 적어도 약 75중량%의 아세트아미노펜을 포함하고 아세트아미노펜과 미결정 셀룰로오스를 포함하는 균질과립이 약 25 kN의 압축력에 의해 직접 압축될 때 약 6.5 kP의 평균 정제 경도(average tablet hardness)를 갖는다.

본 발명의 정제는 습식과립화 기술을 이용하여 제조된 아세트아미노펜 정제에 못지 않은 비교적 빠른 붕해속도(disintegration rate)를 갖는다. 특정한 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명의 정제의 붕해속도는 USP 23 ⓒ 1994 미합중국 약전에 기술된 요구도를 충족시킨다. 더욱이, 본 발명의 정제의 용출속도는 습식과립화된 APAP 제품에 못지 않고, 특정한 실시양태에 있어서는 습색과립화된 APAP 제품을 능가하는 것으로 생각되기도 한다. 특정한 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명의 정제는 USP 23 약전 모노그래프에 규정된 아세트아미노펜 정제에 대한 용출 요구를 충족시킨다. 예를 들어, 직접 압축된 APAP 정제는 900ml의 pH 5.8의 인산염 완충액에서 30분내에 잘 녹는다. 본원에 언급된 "용출 요구(dissolution requirment)" 및 "붕해 요구(disintegration requirement)"는 전술한 USP 23에 기술된 장치 및 시험방법을 이용하여 수행된다.

본 발명의 다른 양상에 있어서, 아세트아미노펜을 함유하는 직접 압축된고형 약제 투여용 제형의 제조방법이 제공된다. 본 발명의 이러한 양상은 우선 아세트아미노펜과 직접압축 부형제를 붕해시키지 않고 첫번째 균질과립(first homogenous granulate)으로 변환시키기에 충분한 전단 조건하에서 유효량의 아세트아미노펜과 미결정 셀룰로오스를 포함하는 직접압축 부형제를 화합하는 과정을 포함한다. 다음으로, 균질 과립은 약제상 허용가능한 윤활제와 유사한 고전단에 의해 또는 다른 건식 혼합 조건에 의해 화합되고, 이어서 그 결과로서 수득된 윤활제를 포함하는 균질 과립은 고형 약제 투여용 제형으로 압축된다.

본 발명 방법의 다른 양상은 이산화규소를, 바람직하게 콜로이드 이산화규소의 형태로 포함하는 고전단 혼합물(high shear mixture)을 형성하는 단계를 포함한다. 특히 바람직한 한가지 방법은 고전단 조건하에서 윤활제를 첨가하기 이전에 아세트아미노펜과 미결정 셀룰로오스를 포함하는 직접압축용 부형제와, 이산화규소를 포함하는 제1고전단 화합물(first high shear mixture)을 형성하는 과정을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양상은 아세트아미노펜, 직접압축 부형제, 선택적인 이산화규소 및/또는 붕해제를 화합하여 제1고전단 혼합물을 제조함으로써 직접압축식 고형 약제투여용 제형을 제조하는 과정을 포함한다. 다음으로, 상기 제1고전단 혼합물은 별도의 고전단 혼합 단계에 의해 윤활제와 혼합되어 최종 균질 혼합물로 만들어진다. 그러나 본 발명의 이러한 양상에 있어서, 제2전단 혼합단계는 제1전단 혼합단계의 실시에 이용되었던 것보다 온화한 조건하에서 실시된다.

본 발명의 목적상, "고-함유량(high load)"이라는 용어는 고형 경구용 투여용 제형중에 아세트아미노펜이 중량 기준으로 높은 비율로 구성되는 것을 의미한다. 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자들은 약 40중량% 이상의 아세트아미노펜을 포함하는 압축 정제가 "고-함유량" 정제라는 것을 인식할 것이다.

본 발명의 목적상, "과립상(granular)"이라는 용어는 평균 단면직경이 약 50 내지 약 500㎛인 입자를 의미한다. 과립상 입자들은 약 50㎛ 미만, 및 더욱 바람직하게는 10 내지 20㎛ 범위의 입도를 갖는 분말상 입자들과 구별되어야 한다.

본 발명의 목적상, "환경 유체(environmental fluid)"이라는 용어는 활성 성분의 치료상 유리한 혈중농도(단, 독성 농도 미만)가 예컨대, 12 시간 또는 24 시간 투여용 제형을 제공하는 것과 같이 긴 기간동안 유지되도록, 아세트아미노펜이 고형 투여용 제형으로부터 느린 속도로 방출되는 것을 의미한다.

본 발명의 목적상, "서방성(controlled release)"이라는 용어는 치료상 유리한 혈중농도가 긴 기간동안 유지되도록 하는 소정의 속도로 아세트아미노펜이 고투여용 제형로부터 방출되는 것을 의미한다.

본 발명의 목적상, "생체이용성(bioavailabile)"이라는 용어는 아세트아미노펜이 투여용 제형로부터 흡수되어 체내의 목적 작용 부위에서 이용할 수 있게 되는 것을 의미한다.

본 발명의 목적상, "일차 입도(primary particle size)"이라는 용어는 입자들이 응집되지 않은 것을 의미한다. 응집(agglomeration)은 이산화규소 입자에서는 흔히 일어나, 비교적 큰 응집된 평균입도를 결과시킨다.

본 발명의 방법 및 조성물은 직접 압축 기술과 관련하여 약제 제형의 제조에 몇가지 장점들을 제공한다. 예를 들어, 본 발명 방법은 당업자들이 직접압축 투여용 제형내에 고함량의 아세트아미노펜을 포함시킬 수 있게 한다. 과거에는, 아세트아미노펜을 함유하는 고함량 경구용 고형 튜여용 제형은 경도 및 크기와 같은 필요로 하는 물리적 특성을 부여하기 위해 요구되는 추가 부형제의 양이 최종 투여용 제형를 제조자 및 소비자 모두가 허용할 수 없도록 만들었기 때문에 습식과립화에 의해서만 제조되었었다.

본 발명의 추가의 장점은 제형을 고전단 혼합(high shear blending)함으로써 아세트아미노펜-함유 고형 투여용 제형의 정제 경도(tablet hardness)를 증가시킬 수 있게 되었다는 것이다. 이러한 기술은 추가의 활성 성분과 같은 하나 이상의 제형 성분들이 습식과립화될 수 없는 경우에 특히 유익하다.

이하에서는 첨부된 도면을 참고로 본 발명을 더욱 상세히 설명하고 본 발명의 범위를 첨부된 특허청구범위에 특정하였다.

[도면의 간단한 설명]

이하의 도면들은 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 조금이라도 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 의도가 아니다.

도1은 실시예 3 내지 5, 7 및 8에 의해 제조된 공증량 APAP 정제, 실시예 6에 따라 제조된 대조표준 고함량 APAP 정제, 및 종래 기술에 따라 제조된 제2대조 표준의 인장강도를 도시한 그래프도이다.

도2은 실시예 8 및 9 내지 11에 의해 제조된 정제와 시판 APAP 제형의 인장강도를 비교도시한 그래프도이다.

도3은 본 발명에 따라 제조된 단일 배치의 정제와 시판 APAP 정제의 붕해속도의 차이를 도시한 그래프도이다.

본 발명의 일면에 따르면, 다음을 포함하는 직접압축 고형 약제 투여용 제형이 제공된다 :

a) 약 40 중량% 내지 약 95 중량%의 아세트아미노펜 :

c) 약 0.01 중량% 내지 4.0 중량%의 제약학적으로 허용되는 윤활제.

아세트아미노펜과 직접압축 부형제는 아세트아미노펜과 직접압축 부형제를 붕해없이 균질 과립으로 전환시키는데 충분한 전단 혼합 조건(shear mixing conditions)하에서 화합된다. 투여용 제형내에 포함된 윤활제도 균질 과립과 화합된다. 이와 관련하여 고전단 조건이 반드시 필요한 것은 아니지만 바람직하다.

[아세트아미노펜]

본 발명의 직접압축 투여용 제형에 이용된 아세트아미노펜(이하에서는 APAP라 한다)은 바람직하게 과립 형태이고 약 50 미트론부터 약 500 미크론 까지의 평균단면 직경을 갖는다. 더욱 바람직하게, 과립상 APAP는 약 250-300㎛의 평균 단면 직경을 갖는다. 이러한 물리적 특성을 갖는 아세트아미노펜은 예를 들어 맬린크로드트(Mallinkrodt, St. Louis, MO, U. S. A.)로부터 구매할 수 있다. 맬린크로드트로부터 구매가능한 다른 아세트아미노펜은 DC-90이다. 그러나, 본 발명은 반드시 이러한 과립상 아세트아미노펜으로 국한되지 않는다. APAP가 상술한 과립 특성을 갖는 한, 다른 공급원을 사용할 수 있다는 것도 예상할 수 있다.

바람직하게, 본 발명의 투여용 제형에 이용된 과립상 APAP는 분말 형태의 활성 약물과 뚜렷한 차이를 보인다. 이와 같은 분말상 APAP는 약 10-20㎛의 단면직경을 갖는 것으로서, 본원에 이용될 수 없을 것으로 예상된다. 본 출원인은 이론에 구애받지 않고, 고함량의 APAP와 직접압축 부형제를 허용가능한 투여용 제형이 되기 위해 요구되는 충분한 경도 및 기타의 물리적 특성을 구비하는 고형 투여용 제형로 직접 압축될 수 있는 유동성 과립(flowable granulate)이 요구되는 것으로 생각된다.

본 발명의 바람직한 양상에 있어서, 고형 투여용 제형은 약 60중량%부터 약 85중량%까지의 아세트아미노펜을 포함한다. 물론, 본 발명의 투여용 제형내에 포함된 아세트아미노펜의 정확한 양은 당업자에 의해 예상되는 정제의 크기 및 1회 투여량(dosage amount)에 의존할 것이다. 현재, APAP정제는 자주 약 160㎎부터 약 650㎎까지의 약물을 포함하도록 제형화된다. 약 325 및 약 500㎎을 함유하는 정제도 흔히 발견된다. 몇몇 다른 APAP 제형들도 구매할 수 있다.

본 발명의 정제들은 약 10 내지 약 1000㎎, 바람직하게는 약 80 내지 750㎎, 가장 바람직하게는 약 120 내지 약 650㎎의 APAP를 포함한다.

본 발명의 다른 일면에 있어서, 직접압축 아세트아미노펜 정제는 APAP제품에서 일반적으로 발견되는 것과 같은 추가 활성 성분을 포함하도록 제조된다. APAP와 화합될 수 있는 적당한 성분들의 비-제한적인 리스트는 코데인 포스페이트, 옥시코돈 및 히드로모르폰과 같은 마취성 진통제, 슈도에페드린과 같은 공동부(sinus) 및/또는 비측(nasal) 충혈제거제, 그리고 디펜히드라민과 같은 항히스타민제를 포함한다.

[직접압축 부형제(DIRECT COMPRESSION VEHICLE)]

본 발명의 고형 투여용 제형에 이용된 직접압축 부형제는 고형 투여용 제형의 약 1 중량% 내지 약 60 중량%를 구성하고, 미결정 셀룰로오스(MCC)를 포함한다. 바람직하게, 고형 투여용 제형은 약 2 내지 약 25 중량%, 가장 바람직하게 약 5 중량% 내지 약 20중량%의 직접압축 부형제를 포함한다.

미결정 셀룰로오스는 잘 알려진 정제 희석제 및 붕해제이다. 미결정 셀룰로오스의 다른 부형제를 능가하는 가장 중요한 이점은 물속에서 빨리 붕해될 수 있는 자가-결합 정제(self-binding tablet)로 직접 압축될 수 있다는 것이다. 이와 같이 폭넓게 사용되는 성분은 섬유상 식물 재료로부터 펄프로 수득한 셀룰로오스를 희석된 무기산 용액에 의해 해중합함으로써 제조된다. 가수분해에 이어, 그렇게 하여 수득된 히드로셀룰로오스는 여과에 의해 정제되고 수성 슬러리는 분무건조에 의해 건조되어 넓은 크기 분포를 갖는 다공성 입자들이 건조된 백색 무향, 무미 결정성 분말로 제조된다. 미결정 셀룰로오스를 제조하는 다른 방법은 미합중국특허 제 3,141,875호에 기술되어 있다. 이러한 참고문헌에는 무정형셀룰로오스 물질이 제거되고 결정성 셀룰로오스 물질의 응집체가 형성될 수 있도록 비등 온도에서 셀룰로오스를 염산의 가수분해 작용을 받도록 하는 방법이 개시되어 있다. 이어서 응집체들은 여과에 의해 회수되고, 물 및 암모니아수로 세정되고 블렌더와 같은 강력한 기계적 수단에 의해 종종 셀룰로오스 미소결정으로 불리우는 작은 단편들로 붕해된다. 미결정 셀룰로오스는 평균입도가 20부터 200 미크론 까지인 여러 가지 등급으로 구매할 수 있다.

미결정 셀룰로오스는 수불용성이지만, 모세관현상에 의해 유체를 정제내로 끌어들이는 능력을 갖는다. 이어서 정제는 접촉시 팽윤되고 이렇게 해서 미결정 셀룰로오스는 붕해제로 작용하게 된다. 상기 물질은 다른 부형제에 비해서 낮은 농도의 윤활제가 사용될 수 있도록 하기 위한 충분한 자가-윤활 특성을 갖는다.

전형적으로, 미결정 셀룰로오스 벌크 분말은 약 0.28 g/㎤의 겉보기 밀도(apparent density)와 약 0.43g/㎤의 탭 밀도(tap density)를 갖는다. Handbook of Pharmaceutical Excipients, pages 53-55 참조.

약제 용도로 이용되는 경우에, 미결정 셀룰로오스는 전형적으로 습식과립화 및 직접압축 제형화에서는 제형의 5-30%의 양으로 정제 결합제/희석제로 이용된다. 그러나, 제형의 요구에 의존하여 약간의 미결정 셀룰로오스를 약제 제품에 이용하는 것은 공지되어 있다. 직접 압축 제형에 미결정 셀룰로오스가 포함되는 것이 공지되어 있음에도 불구하고, APAP와 MCC의 단순한 트윈 쉘 블렌딩이 허용가능한 고형 투여용 제형로 직접압축될 수 있는 혼합물을 제공하지는 못했다.

본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에 있어서, 직접압축 부형제는 약 0.1부터 약 20%의 이산화규소와 공동처리된 미결정 셀룰로오스를 포함한다. 이러한 공동처리된, 직접압축 부형제는 미결정 셀룰로오스와 이산화규소가 본원에 참고자료로 첨부된 미합중국특허출원 제 08/370,576호에 기술된 바와 같이 서로 밀접하게 결합되어 있는 셀룰로오스와 이산화규소의 응집체이다. 이러한 공동처리된 입자들을 확대해 보면, 이산화규소가 미결정 셀룰로오스 입자의 표면에 융합되어 있거나 부분적으로 코팅하고 있는 것으로 나타난다.

공동처리(coprocessing) 후의 부형제내에서의 이들 두 가지 성분들의 정확한 관계는 현재까지 밝혀져 있지 않다. 그러나, 설명의 목적상, 공동처리된 입자들은 서로 밀접하게 결합되어 있는 미결정 셀룰로오스와 이산화규소의 응집체를 포함하는 것으로 설명한다. "밀접한 결합(intimate association)"이라는 용어는 본 발명의 목적상 "융합된(integrated)" 또는 "결합된(united)"과 동의어로 간주된다. 공동처리된 입자들은 반드시 균일하거나 균질한 것은 아니다. 그보다, 예컨대 주사 전자현미경으로 500배 확대했을때, 바람직한 백분율로 함유된 이산화규소는 "모서리-코팅체(edge-coating)"인 것으로 보인다.

압축 부형제는 약 0.2 g/ml 내지 약 0.6 g/ml, 가장 바람직하게 약 0.35 g/ml 내지 약 0.55 g/ml 범위의 벌크 용적 밀도를 갖는다. 직접 압축 부형제는 약 0.25 g/ml 내지 약 0.65 g/ml, 가장 바람직하게 약 0.35 g/ml 내지 약 0.55 g/ml 범위의 탭 밀도를 갖는다. 입자들의 pH는 약 3.0 내지 약 8.5가 가능하다고 하더라도, 거의 중성인 것이 가장 바람직하다. 부형제 입자들의 수분 함량은 약 0.5% 내지 약 15%, 바람직하게 약 1.5% 내지 약 7%, 가장 바람직하게 약 3.0% 내지 약 5%까지로 광범위할 것이다.

공동처리된 부형제는 신규한 투여용 제형내에 포함된 직접 압축 부형제를 만들기 위해서 단독으로 사용되거나 또는 다른 "기성품" MCC와 임의의 바람직한 비율로 혼합 사용될 수 있다.

본 발명의 이러한 양상에서 미결정 셀룰로오스와 공동처리된 이산화규소는 바람직하게 약 1nm 내지 약 1,000㎛까지의 평균 일차 입도(average primary particle size)를 갖는다. 더욱 바람직하게 이산화규소는 약 5nm 내지 약 40㎛의 평균 일차 입도를 갖는다.

미결정 셀룰로오스와 공동처리된 이산화규소는 바람직하게 콜로이드 이산화규소로부터 유래되고, 바람직하게 미결정 셀룰로오스 중량 기준으로 약 0.5 중량%부터 10 중량%까지의 공동처리된 재료를 포함하고, 더욱 바람직하게 미결정 셀룰로오스 중량 기준으로 약 1.25 중량%부터 5중량%까지의 응집체를 포함한다.

[윤활제(LUBRICANTS)]

본 발명의 고형 투여용 제형은 충분한 양의 윤활제를 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 있어서, 선택된 윤활제는 소디움 스테아릴 푸말레이트이다. 그러나, 대용품으로는 스테아린산 마그네슘, 수소첨가 식물성유, LUBRITAB

(에드워드 멘델 컴퍼니 인코퍼레이티드), 스테아르산, PEG, 및 당업자들에게 공지되어 있는 다른 윤화제들을 포함한다. 이와 관련하여, 윤활제는 투여용 제형의 약 0.01 중량% 내지 약 4.0 중량% 범위의 양으로 존재한다. 약 0.1 중량% 내지 약 1.0 중량%의 양이 바람직하고, 약 0.2 중량% 내지 약 0.45 중량%의 양이 가장 바람직하다.

본 발명에 따라, 윤활제는 APAP와 직접압축 부형제를 포함하는 균질한 혼합물과 화합된다. 놀랍게도 윤활제와 균질 과립의 고전단 혼합이 직접압축된 투여용 제형의 정제 경도에 나쁜 영향을 미치지 않는다는 사실이 발견되었다. 이론에 얽메이지 않을 때, 고전단 혼합 조건이 윤활제-함유 과립에 예상되는 것과 완전히 반대인 과립의 직접 압축에 바람직한 여러 가지 물리적 특성을 부여하는 것으로 제안된다.

[추가 성분 (ADDITIONAL INGREDIENTS)]

A. 이산화규소 (Silicon Dioxide)

본 발명의 특정한 바람직한 실시양태에 있어서, 직접 압축 약제 투여용 제형은 공동처리된 MCC(이용되는 경우)에 포함된 이산화규소에 부가하여 별도로 일정한 양의 이산화규소를 포함한다. 이와 관련하여, 이산화규소는 바람직하게 콜로이드이산화규소이고, 투여용 제형의 약 0.1 중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재한다. 그러나, 바람직하게 이산화규소는 약 0.15 중량% 내지 약 0.9 중량%의 양으로 존재하고, 가장 바람직하게 약 0.4 중량% 내지 약 0.75 중량%의 양으로 존재한다.

이산화규소는 용출된 실리카를 규산나트륨 용액내에서 불용화함으로써 수득된다. 무기산에 규산나트륨을 첨가하여 수득될 때, 그 제품을 실리카겔이라 한다. 매우 미세한 입자들을 수득할 수 있는 방법으로 규산나트륨의 용액을 불안정화(destabilization)시켜서 수득될 때, 그 제품을 침강 실리카(precipitated silica)라 한다. 이산화규소는 물에 불용성이다. 이산화규소, 특히 콜로이드 이산화규소는 주로 과립의 유동성을 향상시키기 위해서 정재화 공정 및 캡슐화공정에서 활제(glidant) 및 항-점착제로 이용된다. Handbook of Pharmaceutical Excifients, ⓒ 1986 American Phamaceutical Association, p 255. 이것은 정제화될 혼합물내 이산화규소의 양의 증가가 혼합물이 너무 잘 유동하게 만들어, 정제화 분야의 당업자들에게 "플러딩(flooding)"으로 알려진 현상을 유발한다는 사실에 부분적으로 기인한다. 만약 혼합물이 너무 잘 유동한다면, 함량이 균일하지 않은 다양한 중량의 정제가 만들어질 수 있다.

당업자들은 본 발명에 이용된 이산화규소의 명칭 및/또는 제조방법이 제품의 용성을 한정하는 것이 아님을 이해할 것이다. 그 대신에, 이산화규소와 다른 제형 성분들의 고전단 혼합이 의외로 직접압축 투여용 제형에서 정제 경도를 향상시킨다는 놀라운 사실이 밝혀졌다.

본 발명은 약 1nm부터 약 100㎛까지의 평균 일차입도 및/또는 약 10㎡/g부터 약 500㎡/g까지의 표면적을 갖는 모든 형태의 이산화규소를 포함한다.

본 발명에 이용된 이산화규소는 매우 미세한 입도 다양성를 갖는 것이다. 본 발명의 가장 바람직한 실시양태에 있어서, 이용된 이산화규소 콜로이드 이산화규소이다. 콜로이드 이산화규소는 사염화규소와 같은 실리콘 화합물의 퓸드 가수분해(vapor-phase hydrolysis)(예컨대, 1110℃에서)에 의해 제조된 1 미크론 이하의 퓸드 실리카(fumed silica)이다. 제품 자체는 캐봇트 코퍼레이션(Cabot Corporation, 상표명 Cab-O-Sil) ; 디거사 인코퍼레이티드(Degussa Inc., 상표명 ; Aerosil), 이. 아이. 듀퐁 앤 컴퍼니 ; 및 더블 유. 알. 그레이스 앤 컴퍼니, 등의 판매원으로부터 구매할 수 있는 1 미트론 이하이고, 푹신하고, 밝고 푸석푸석하고 청백색인, 무향, 및 무미의 무정형 분말이다. 콜로이드 이산화규소는 다른 것 중에서도 콜로이드 실리카, 퓸드 실리카, 밝은 색 무수 규산, 규산 무수물, 및 퓸드 이산화규소로도 알려져 있다. 여러가지 등급의 콜로이드 이산화규소가 제조 방법을 변형시킴으로써 생산된다. 변형은 실리카 함량, 비중, 굴절률, 색상 또는 무정형 형태에 영향을 미치지 않는다. 그러나, 이러한 변형들은 콜로이드 이산화규소 제품의 입도, 표면적, 및 용접밀도를 변화시키는 것으로 알려져 있다.

본 발명에 이용된 바람직한 클래스의 이산화규소의 표면적은 약 50㎡/gm 부터 약 500㎡/gm까지이다. 본 발명에 이용된 바람직한 클래스의 이산화규소의 평균 일차 입차직경은 약 5nm부터 약 50 nm 까지이다. 그러나, 시판 콜로이드 이산화규소 제품에서, 이러한 입자들은 다양한 정도로 응집 또는 집합된다. 본 발명에 이용된 바람직한 클래스의 이산화규소의 용적밀도는 약 20 g/l 내지 약 100 g/l의 범위이다.

시판되는 콜로이드 이산화규소 제품은 예를 들어, 약 50±15 ㎡/gm (Aerosil OX50)부터 약 400±20 ㎡/gm (Cab-O-Sil S-17) 또는 390±40 ㎡/gm (Cab-O-Sil EH-5)까지의 범위의 BET 표면적을 갖는다. 시판 입도 범위는 7nm의 공칭 입경(예컨대, Cab-O-Sil S-17 또는 Cab-O-Sil EH-5)부터 40 nm의 평균일차입도(Aerosil OX50)까지의 범위이다. 이러한 제품들의 밀도는 72.0±8 g/l (Cab-O-Sil S-17)부터 36.8 g/l (Cab-O-Sil M-5)까지의 버위이다. 4%분산액에서 이러한 제품들의 pH는 pH 3.5-4.5 범위이다. 이러한 시판 제품들은 바람직한 클래스의 이산화규소의 허용가능한 특성을 예시하기 위한 목적으로 기술된 것뿐으로, 이러한 설명이 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것을 의미하는 것은 아니다.

이산화규소가 약제 투여용 제형의 일부분인 본 발명의 양상에 있어서는, 이산화규소가 고형 투여용 제형 성분들의 균질한 혼합물을 만드는데 이용된 것과 동일한 고전단 조건하에서, 아세트아미노펜, 직접압축 부형제, 및 윤활제와 화합되는 것이 바람직하다. 그렇지 않으면, 이산화규소는 첨가되기 이전에 아세트아미노펜 및 직접압축 부형제와 고전단 혼합될 수 있다.

B. 붕해제 (DISINTEGRANT)

붕해제도 다른 투여용 제형 성분들과 함께 포함되고 고전단 혼합되어 균질한 혼합물의 일부분이 될 수 있다. 본 발명의 하나의 바람직한 양상에 있어서, 붕해제는 소디움 스타치 글리콜레이트이고 투여용 제형의 0.01 중량%부터 약 4.0 중량%까지, 바람직하게 투여용 제형의 약 0.1 중량%부터 약 2.0 중량%까지, 가장 바람직하게 투여용 제형의 1.00 중량%부터 약 1.50 중량%까지 범위의 양으로 존재할 것이다. 하나의 특히 유용한 붕해제는 에드워드 멘델 컴퍼니 인코퍼레이티드로부터 Explotab^tm라는 상표명 하에 구매할 수 있다. 다른 붕해제로는 예를 들어, 상술한 바와 유사한 양의 카르복시메틸셀룰로오스, 가교 폴리비닐 피롤리돈 또는 약 4부터 약 5%까지의 양의 전분을 포함한다.

C. 보조 약제성분 (ANCILLARY PHARMACEUTICAL INGREDIENTS)

고형 투여용 제형은 단당류, 이당류, 다가알콜, 무기인산염, 황산염, 또는 탄산염 및/또는 그의 혼합물과 같은 불활성 약제 충전제(inert pharmaceutical filler)를 포함할 수도 있다. 적합한 불활성 약제 충전제의 예들은 수크로오스, 덱스트로오스, 락토오스, 크실리톨, 프럭토오스, 소르비톨, 인산칼슘, 황상칼슘, 탄산칼슘, 이들의 혼합물 등을 포함한다. 포함되는 경우, 불활성 약제 충전제의 양은 본원에 기술된 신규한 방법에 의해 달성되는 향상된 정제 경도를 감소시키지 않는 양일 것이다. 이와 관련하여 약제 충전제의 양은 정제의 10중량% 미만이 될 것이다.

[전단 혼합 조건 (SHEAR MIXING CONDITIONS)]

본 발명은 아세트아미노펜, 직접압축 부형제, 및 선택적으로 제약학상-허용가능한 윤활제를 성분들의 특성을 저하시키지 않는 전단 조건하에서 균질 과립(homogeonus granulate)으로 변환시키는 과정을 포함한다. 본 발명의 목적상, 성분들이 화합되는 전단 조건은 일반적으로 균질 과립을 형성시키지만 그 과정을 수행하는 재료들을 파괴시키지는 않는 온도 및 기계적 힘(mechanical force)의 조합을 포함하는 하나의 셋트의 조건들로 기술될 수 있다. 본 발명의 목적상, 상기 조건들은 트윈 셀 혼합 또는 텀블링에 의해 이루어지는 표준적인 혼합과 구별하기 위하여 고전단(high shear)으로 기술된다. 본원에서 기도된 고전단 혼합을 수행하기 위한 적합한 장치는 믹싱 보울의 바닥에 근접한 중심 샤프트 주위로 회전하는 임펠러(impeller) 또는 믹싱 블레이드(mixing blade) 및 믹싱 보울내에 삽입된 나이프들 또는 고속 회전암들로 구성된 쵸퍼 또는 일군의 쵸퍼들을 구비하는 고속 믹서(high speed mixer)를 포함한다. 이러한 믹싱과 쵸핑의 결합은 APAP가 중량 기준으로 과립의 대다수를 차지한다고해도 직접압축될 수 있는 균질한 혼합물로 APAP와 MCC를 변환시키는 기계적인 영향 또는 힘을 부여한다. 임펠러 및 고전단 쵸퍼를 갖는 하나의 고전단 제립기는 Baker-Perkins로부터 구매할 수 있다. 흔히 이러한 장치는 습식과립화에 이용되지만, 이러한 장치를 건식 혼합 조건하에서 작동시키면, 고형 투여용 제형 성분들을 전단 조건하에서 균질한 혼합물로 변화시킬 수 있다는 것이 발견되었다. 이러한 특정한 장치에서 쵸퍼와 함께하는 임펠러의 작동은 전단 혼합 환경을 만들어낸다. 이러한 장치가 필요로 하는 고전단 조건을 부여하기 위한 하나의 유용한 파라미터의 세트는 임펠러가 약 100 내지 300 rpm으로 작동하고 쵸퍼가 약 200부터 약 1,200 rpm으로 작동하는 것을 포함한다. 그러나, 임펠러 및 쵸퍼의 속도가 설명의 목적을 위해 제시된 범위 이상으로 확대될 수 있다는 것이 이해되어야 하고, 다른 전단 혼합 장치에 대해 최적 작동 조건은 불필요한 시험을 거치지 않고도 당업자들에게 자명해질 것이다. 임펠러와 쵸퍼의 동시 작동은 고함량-함유 정제의 경구 전달에 적합한 충분한 경도 및 크기 특성을 갖는 고형 약제 투여용 제형로 직접압축될 수 있는 혼합물로 고형 투여용 제형 성분들을 변환시킨다는 사실이 밝혀졌다. 그러나, 상술한 Baker-Perkins 장치는 단순히 투여용 제형 성분들의 변환에 유용한 장치의 유형을 예시한 것일뿐이다. 당업자들은 혼합, 쵸핑, 전단력 및 성분들의 반대방향으로의 회전을 촉진하기 위한 증강장치(intensifier)가 장착된 Patterson-Kelly 트윈 셀 혼합 장치와 같은 다른 고전단 혼합장치가 이용될 수 있다는 것을 깨달을 것이다. 건조 조건하에서 작동하는 Machines Collette, Inc., Totowa, NJ로부터의 Gral 고전단 혼합기도 이용될 수 있다.

본 발명의 다른 양상에서, APAP와 직접압축 부형제를 변환시키는데 이용된 전단 혼합 조건은 기계적 처리의 강력함의 치수로 표현된다. 하나의 이러한 치수는 매초 임펠러가 그것을 통해 이동한 용적 대 보울의 용적비인 상대 스웹트 용적(relative swept volume)이다. 스웹트 용적의 크기는 각 임펠러 블레이드의 면적을 수직 세그멘트와 임펠러 속도로 나누어, 초당 그 사이를 통한 임펠러 블레이드의 이동 용적을 계산함으로써 산출될 수 있다.

본 발명의 하나의 바라직한 양상에 있어서, 본 발명의 고형 투여용 제형은 2단계, 고전단 혼합 기술의 결과로 제조된 균질 과립들로부터 제조된다. 첫번째 단계에서는, 아세트아미노펜, 직접압축 부형제, 및 선택적으로, 붕해제 및/또는 이산화규소가 고전단 조건하에서 화합되어, 바람직하게 균질하게 분포되어 있는 성분들을 포함하는 첫번째 고전단 혼합물을 형성한다. 두번째 단계는 첫번째 고전단 혼합물과 윤화제를 고전단 조건하에서 화합시켜 최종 균질 과립을 형성하는 단계를 포함한다. 이러한 실시양태의 바람직한 양상에 있어서, 윤활제와 첫번째 고전단 혼합물을 화합하는데 이용된 전단력은 첫번째 고전단 혼합물의 성분들을 화합하는데 이용되었던 것보다 적다.

[APAP 과립의 직접압축 (DIRECT COMPRESSION OF APAP GRANULATE)]

본 발명은 또한 직접압축법에 의해 APAP를 포함하는 고형 약제 투여용 제형을 제조하는 방법에도 관계한다. 위에서 지적한 바와 같이, 직접압축법 기술은 정제 성분들을 각 성분들의 물리적 특성을 변경시키지 않고 직접적으로 압축하는 과정을 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법은

a) 약 40 중량%부터 약 95 중량%까지의 아세트아미노펜과 약 1 중량%부터 약 60 중량%까지의 미결정 셀룰로오스를 포함하는 직접압축 부형제를 아세트아미노펜과 직접압축 부형제를 첫번째 균질 과립으로 변환시키기에 충분한 전단 조건하에서 화합하는 단계 ;

b) 첫번째 균질 과립을 약 0.01%부터 약 4.0%까지의 제약학상-허용 가능한 윤활제와 화합하는 단계 ; 및

c) 윤활제를 포함하는 균질 과립을 고형 약제 투여용 제형로 압축하는 단계.

상술한 화합 단계는 바람직하게 상술한 고전단 혼합 장치에 의해 수행되는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 있어서, APAP는 약 250부터 약 500미크론 까지의 입도를 갖는 과립상이고 직접압축 부형제는 공동-처리된 MCC를 포함한다.

본 발명에 따른 다른 방법은 약 0.1 중량%부터 약 5중량%까지의 이산화규소와 APAP 및 직접압축 부형제를 화합하여 이 혼합물을 본원에 기술된 고전단 혼합 조건하에 혼합하는 과정을 포함한다. 붕해제도 본원에서 첫번째 균질 혼합물로 정해진 고전단 혼합물내에 포함될 수 있다. 윤활제는 추가의 고전단 혼합에 의해 또는 트윈 셀 블렌딩과 같은 다른 혼합 기술에 의해 첫번째 균질 혼합물과 화합될 수 있다. 그러나, 윤활제가 첫번째 균질 혼합물과 추가의 고전단 혼합에 의해 화합되는 것이 바람직하다. 이와 관련하여, 윤활제를 혼입시키기 위한 고전단 혼합은 첫번째 균질 혼합물을 제조하기 위해 이용된 것 보다 낮은 고전단 조건하에서 수행되는 것이 바람직하다. 따라서, 윤활제는 바람직하게 하나 이상의 혼합 파라미터가 감소된 전단조건, 즉 낮은 혼합 또는 쵸핑 rpm 및/또는 짧은 혼합시간을 포함하는 전단 조건하에서 참가될 것이다.

이어서 균일한 배치의 정제를 만들기에 충분한 양의 완전히 균질한 고전단 혼합물은 보통 생산 규모 직접 압축 타정기에 의해 그 장치에 대한 보통 압축 압력, 예컨대, 1500-10,000 lbs/sq in.으로 정제화된다. 혼합물은 위액에 노출될 때 수화가 곤란할 정도로 압축되어서는 안된다.

위에서 지적한 바와 같이, 본 발명의 고형 투여용 제형는 약 10 밀리그램부터 약 1000 밀리그램의 APAP를 포함할 것이다. 따라서 직접압축 정제의 평균 정제 크기는 약 50㎎부터 2000㎎까지 범위일 것이다. 본 발명에 따라 제조된 다른 제형은 다른 용도 또는 다른 체강(body cavity), 예컨대, 치주막 포켓, 외구 상처부위, 질과 같은 다른 위치용으로 적합하게 성혈될 수 있다. 특정한 용도, 예컨대, 제산제 정제, 질 정제 및 임플런트용으로 정제가 더 커질 것이다.

본 발명의 하나의 특히 바람직한 고형 투여용 제형은 적어도 약 75 중량%의 APAP를 포함하고 균질 과립이 약 25kN의 압축력으로 직접압축될 때 약 6.5 kP의 평균정제경도를 갖는다.

본 발명의 특정한 바람직한 실시양태에 있어서, 정제는 제형이 12 시간 또는 24 시간 정제가 수득되도록 하는 약물의 방출을 제공할 수 있도록 충분한 양의 소수성 중합체에 의해 코팅된다. 소수성 중합체는 아크릴산 유도체들과 같은 당업자들에게 잘 알려져 있는 재료들로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 정제 코팅체는 소수성 코팅체에 부가하여 또는 그 대신에 장용 코팅(enteric coating) 물질을 포함할 수 있다. 적당한 장용 중합체들의 예들은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 셸락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 및 전술한 것들의 임의의 혼합물을 포함한다. 적합한 시판중인 장용 물질의 일례는 Eudragit^TML 100-555라는 상표명하에 판매되는 것이다.

다른 실시양태에 있어서, 투여용 제형는 상술한 코팅체들에 부가하여 또는 그 대신에 친수성 코팅체에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 친수성 코팅체로 이용될 수 있는 적당한 코팅 물질의 일례는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (예컨대, Opadry Colorcon, West Point, Pennsylvania로부터 구매 가능)이다.

상기 코팅체들은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자들에게 알려져 있는 모든 약제학상 허용가능한 방법으로 적용될 수 있다. 예를 들어, 하나의 실시양태에 있어서, 코팅체는 유동층(fluidized bed)을 통해서 또는 코팅팬(coating pan)에 의해 적용된다. 예를 들어, 코팅된 정제들은, 예컨대, 약 60-70℃에서 약 3-4 시간동안 코팅 팬을 이용하여 건조될 수 있다. 소수성 중합체 또는 장용 코팅체용 용매는 유기 용매, 수성 용매 또는 유기 용매와 수성 용매의 혼합물일 수 있다. 유기 용매는, 예를 들어, 수분을 포함하거나 포함하지 않는 이소프로필 알콜, 에탄올등 일 수 있다.

본 발명의 압축된 고형 투여용 제형에 선택적으로 적용될 수 있는 코팅체들은 최종 고형 투여용 제형의 약 0. 중량%부터 약 30 중량%까지를 구성할 수 있다.

본 발명의 추가의 실시양태에 있어서, 지지 플래트폼(support platform)이 본 발명에 따라 제조된 정제에 적용된다. 적합한 지지 플래트폼은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자들에게 잘 알려져 있다. 적합한 지지 플래트폼의 일례는 본원에 참고자료로 첨부된 미합중국특허 제 4,839,177호에 기술되어 있다. 이 특허에서 지지 플래트폼은 부분적으로 정제를 코팅하고 수성 액체에 대해 불용성인 중합체 재료로 구성된다. 상기 플래트폼은, 예를 들어, 치료 활성 약물의 이송중에 불투과 특성을 유지하도록 설계될 수 있다. 지지 플래트폼은, 예컨대, 정제 표면의 일부에 대해 압축코팅(compression coatiog)을 하거나, 정제 표면의 전부 또는 일부 상에 지지 플래트폼을 구성하는 중합체 재료를 분무코팅하거나 또는 정제를 중합체 재료의 용액에 침지시킴으로써 정제에 적용될 수 있다.

지지 플래트폼은, 예컨대, 압축법(compression)에 의해 적용되는 경우에는 약 2㎜의 두께를 가질 수 있고, 분무-코팅(spray-coating) 또는 침지-코팅(immersion-coating)을 통해서 적용되는 경우에는 약 10㎛의 두께를 가질 수 있다. 일반적으로, 정제에 소수성 중합체 또는 장용 코팅체가 적용되는 본 발명의 실시양태에서, 정제는 약 1%부터 약 20%까지의 중량 증가(weight gain)되도록 코팅되고, 특정한 실시양태에서는 바람직하게 약 5%부터 약 10%까지의 중량 증가로 코팅된다.

본 발명의 소수성 코팅체 및 지지 플래트폼에 이용가능한 재료는 아크릴산의 유도체들(아크릴산, 메타크릴산, 및 이들의 공중합체의 에스테르와 같은) 셀룰로오스, 및 이들의 유도체들(에틸셀룰로오스 등), 폴리비닐알콜등을 포함한다.

본 발명의 특정한 실시양태에 있어서, 정제 코어(tablet core)는 소수성 코팅체 또는 장용 코팅체 중 하나에 또는 정제 코어의 외표면 상에 코팅되거나(소수성 또는 장용 코팅체를 포함하지 않는) 또는 제2코팅층으로 소수성 또는 장용 코팅체 물질을 포함하는 베이스 코팅체의 표면에 부가적인 오버코트내에 포함된 추가 도스의 약물, 즉, APAP를 포함한다. 이것은, 예를 들어, APAP의 로딩 도스(loading dose)가 제형이 위액에 처음 노출 될 때 치료상 유효한 혈중농도를 제공하는 것이 요구되는 경우에 바람직하다. 코팅층에 포함된 약물의 로딩 도스는, 예를 들어, 제형 내에 포함된 약물 총량의 약 10%부터 약 40%까지일 수 있다.

본 발명의 고형 제형은 풍미제(flavoring agent) 및 감미료와 같은 국부적 활성 약제들을 포함할 수 있다. 일반적으로 Chemicals Used in Food Processing (pub 1274, National Academy of Sciences, pages 63-258)에 기술된 바와 같은 임의의 식품 첨가제 또는 풍미제가 이용될 수 있다. 일반적으로 최종 제품은 0.1 중량% 내지 5 중량%의 풍미제를 포함할 수 있다.

본 발명의 정제들은 유효량의 착색제 (예컨대, 이산화티탄, F. D. &C. 및 D.&C. 염료 : 본원에 첨부된 Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Vol. 5, pp. 857-884 참조), 안정제, 결합제, 향기 조절제, 및 보존제를 포함할 수도 있다.

대안으로, 본 발명의 신규한 균질 고전단 과립은 과립이 압축되지 않는 다른 응용예에 이용될 수 있다. 예를 들어, 과립들은 캡슐내에 충진될 수 있다. 과립들은 추가로 일반적인 정제 형태 이외의 형태로 성형될 수 있다. 예를 들어, 과립들과 아세트아미노펜은 특수한 이용환경 (예컨대, 임플런트)내의 특수한 지역에 "맞도록" 성형될 수 있다. 이러한 모든 용도들은 당업자들에 의해 예상되는 것으로 첨부된 특허청구범위내에 포함되는 것으로 생각된다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 포유동물의 진통방법에 관계한다. 이러한 방법은 유효량의 APAP를 함유하는 본원에 기술된 투여용 제형를 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 과정을 포함한다. 이러한 실시양태의 바람직한 양상에 있어서, 투여용 제형은 약 10부터 약 1000 밀리그램의 APAP, 더욱 바람직하게 약 120 내지 약 750 밀리그램의 APAP를 포함한다. 본 발명의 목적상, "유효량(effective amount)"이라는 용어는 약하거나 중간정도의 통증을 진통시키기 위한 목적으로 일반적으로 허용되는 양의 APAP를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 치료방법은 유료량을 단일 투여량, 또는 필요할 때마다 매 4시간 내지 매 6시간 마다 투여되는 복수의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또다른 일면에 따르면, 약제 중간생성물로 이용될 수 있는 균질 고-전단 과립(homogenous high-shear granulates)를 포함한다. 과립들은 다음을 포함한다 :

a) 약 94 중량% 내지 약 99.99 중량%의 미결정 셀룰로오스를 포함하는 직접압축 부형제 ; 및

b) 약 0.01 중량% 내지 약 6.0 중량%의 제약학상-허용가능한 윤활제.

직접압축 부형제와 제약학상-허용가능한 윤활제는 직접압축 부형제와 제약학상-허용가능한 윤활제를 붕해시키지 않으면서 균질 과립으로 변화시키는데 충분한 전단 조건하에서 화합된다. 따라서 중간생성물은 추가의 고전단 혼합 및 그 이후의 고형 약제 형태로의 직접압축 등에 의해 하나 이상의 활성 성분들과 혼합하기에 적당하다.

중간생성물 성분들이 화합되는 전단 조건은 상술한 APAP 제형화에 이용된 것과 유사하다. 또한, 붕해제 등과 같은 모든 다른 직접압축 성분들도 당연히 중간생성물 제품에 첨가될 수 있다.

[실시예]

이하의 실시예들은 본 발명을 오로지 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 조금이라도 본 발명의 범위를 제한하는 의미로 해석되어서는 안된다.

실시예들은 고함량의 활성 성분 아세트아미노펜(APAP)과 미결정 셀룰로오스계 부형제를 포함하는 약제 조성물의 제조를 기술한 것이다. 정제들은 각각의 조성물로 제조되었고 각 정제 조제들은 인장강도(tensile strength)에 대해 시험되었다.

[실시예 1-2]

공동처리된 MCC-SiO₂, 그의 조성물 및 과립의 제조

[실시예 1]

MCC-SiO₂, 제품-5% w/w SiO₂

본 실시예에서, 습윤한 케익 형태의 약 6.2 킬로그램의 미결정 셀룰로오스(MCC)(멘델 컴퍼니 인코퍼레이티드, 패터슨, 뉴욕)를 5.2 킬로그램의 물과 혼합탱크내에서 혼합하여 약 15% 고형분을 포함하는 슬러리를 제조하였다. pH는 약 3 ml의 수산화 암모니움을 이용하여 중성에 가깝게 조절하였다. 슬러리를 혼합되도록 15분간 방치한 후 5% w/w 콜로이드 이산화규소(CSD), 200 ㎡/g(CaboSil, PTG 그레이드, Cabt Corp., Tuscola, IL)와 혼합하였다. 재료들이 즉시 화합되도록 방치한 후에, 슬러리를 Niro Columbia, MD)를 이용하여 입구 온도-215℃, 출구온도-125℃, 분무기 휠 속도 22,300 rpm에서 분무건조하여 40-60 미크론의 평균입도를 갖는 MCC-SiO₂를 제조하였다.

[실시예 2]

MCC-SiO₂, 제품-5% w.w SiO₂

본 실시예에서, 2% w/w 콜로이드 이산화규소를 이용하여 제품을 제조한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하였다.

[실시예 3-11]

본 실시예에서는, 본원에 기술된 기술들을 이용하여 과립상 아세트아미노펜(APAP)을 고함량(80 중량%)으로 함유하는 압축된 정제의 배치들을 제조하고 모든 성분들이 정제로 압축되기 이전에 V-혼합된 상술한 고함량(80 중량%) APAP 제형과 비교하였다.

각각의 경우에, 정제들은 펀치 크기가 3/8"이고 목표 중량이 약 245±5㎎인 Korsch 정제 프레스를 이용하여 제조하였다. 전술한 각각의 과립들을 각각 6, 12, 18, 24 및 30 KN인 압축력을 이용하여 5개의 별도의 과정으로 처리하였다. 각 과정으로부터의 10개의 정제들의 중량을 측정하고, 직경을 측정하고, 최종 제품의 인장강도를 평가하기 위하여 Erweka TBH 30 정제경도 시험기를 이용하여 두께 및 경도에 대해 시험하였다. 분석의 결과를 도1-2에 인장강도 대 압축력의 비교로 그래프로 도시하였다.

비교 대조표준 정제의 배치(batch) 조성은 다음과 같다.

비교 배치(COMPARATIVE BATCH)

MCC, APAP, 및 SSG를 투 쿼트 V-혼합기(two-quart V-blender)에 넣고 15분간 혼합하였다. 이어서, 스테아린산 마그네슘을 혼합기에 넣고 혼합을 5분간 더 계속하였다. 성분들의 모든 혼합은 상대 습도가 약 10%인 방안에서 진행하였다. 이어서 혼합물을 혼합기로부터 꺼내어 본 발명의 정제의 제조에 이용된 것과 동일한 방법으로 정제화하였다.

[실시예 3]

본 실시예에서는, 이하에 기술된 배치 조성에 따라 아세트아미노펜(APAP)을 함유하는 압축 정제들을 제조하였다. 이용된 셀룰로오스는 실시예 1에 기술된 바와 같은 5.0% SiO₂에 의해 공동처리된 MCC이었다.

정제는 다음 방법에 따라 제조하였다 :

공동처리된 MCC를 APAP, CSD 및 SSG와 함께 Baker-Perkins 10L 고전단 제립기에 투입하였다. 첨가된 CSD는 처리된 MCC에 포함된 것에 부가하여 첨가된 것이다. 성분들을 임펠러를 200 rpm으로 설정하고 쵸퍼를 1,00 rpm으로 설정하여 건조한, 고전단 조건하에서 3분간 혼합하였다. 이어서, 소디움스테아릴 푸마레이트, PRUV^tM, 에드워드 멘델 컴퍼니 인코퍼레이티드를 고전단 제립기에 넣고 임펠러를 200 rpm으로 설정하고 쵸퍼를 500 rpm으로 설정하여 추가 25초간 혼합을 계속하였다. 혼합 단계가 끝났을 때, 건조 과립들을 꺼내어 상술한 Korsch PH-100 정제 프레스 및 압축력을 이용하여 정제로 직접압축하였다.

[실시예 4]

본 실시예에서, MCC로 실시예 1의 이산화규소 공동처리 재료 대신에 "기성품" MCC(EMOCOCEL

, 에드워드 멘델 컴퍼니 인코퍼레이티드)를 이용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 실시하였다. 정제들은 다음의 배치 조성을 이용하여 제조하였다 :

[실시예 5]

본 실시예에서, 성분들의 고전단 혼합에 추가 CSD를 포함시키지 않은 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 실시하였다. 다음의 배치 조성을 이용하였다.

[실시예 6]

본 실시예에서, 상대습도가 약 40%인 조절된 환경하에서 기성품 MCC와 다른 성분들을 V-혼합기를 이용하여 추가 대조표준 과립을 제조하였다. 과립은 첨가된 이산화규소도 전혀 포함하지 않았다. 제형은 다음의 배치 조성을 이용하여 제조하였다 :

[실시예 7]

본 실시예에서는, 실시예 3의 방법을 반복 실시하되, 이 배치에서, 이용된 MCC는 2.0% SiO₂를 포함하는 실시예 2의 공동처리 제품이었다. 또한 배치는 고전단 혼합물내에 별도의 양의 첨가된 CSD를 포함하지 않았다.

[표 6]

본 실시예에서, MCC로 실시예 2의 공동처리된 미결정 셀룰로오스를 이용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 실시하여 APAP를 함유하는 직접압축 정제를 제조하였다. 다음의 배치 조성을 이용하였다 :

[표 7]

[논의 (DISCUSSION)]

도1을 참고하여, 직접-압축 고함량 정제들에 대한 인장강도 시험의 결과들이 논의된다. 본 발명에 따라 제조된 각각의 고함량-함유 APAP 정제들은 V-혼합 비교예에 비하여 바람직한 정제 경도 거동을 구비하였다.

직접 압축 이전에 단순히 성분들을 혼합하는 것만으로는 허용가능한 인장강도를 수득할 수 없다는 것도 확인할 수 있다. 습도가 40%까지 상승된 실시예 6의 경우 조차, 결과는 본 발명의 고전단 혼합에 의해 수득되는 것에 필적하지 못했다. 더욱이, APAP와 MCC-계 압축 부형제의 고전단 혼합의 이점들은 보다 높은 압축력에서 특히 명백하게 나타났다. 이러한 결과들은 별도의 추가량의 SiO₂를 포함하는 고증량 정제들, 즉 실시예 4는 물론 SiO₂에 의해 공동처리된 MCC에 의해 제조된 고증량 정제들, 즉 실시예 3 및 8은 특히 바람직한 정제 경도 거동을 갖는 것을 지적해 준다.

일반적으로, 당업자들은 소디움 스테아릴 푸마레이트와 같은 정제 윤활제를 고전단 조건하에서 다른 정제 성분들과 혼합하는 것과 관련된 문제들을 잘 알고 있기 때문에, 본 발명의 조성물에 의해 수득되는 결과들은 전혀 예측하지 못했던 것이다. 예상과 정반대로, 직접압축된 고증량 정제들은 낮지 않은 높은 인장강도를 구비하였다. 더욱이, 예상된 바와 같이 과립들을 윤활제로 중복코팅하는 것이 정제 경도를 현저하게 저하시키는 것은 관찰되지 않았다. 또한, APAP의 과립상 형태가 허용가능한 수준의 경도를 갖는 직접압축 고증량 정제들의 제조를 가능케하는 필요한 물리적 특성을 제형에 부여할 것이라는 것도 의외이다. 따라서, 본원에 기술된 바와 같은 MCC-계 부형제들의 고전단 혼합이 종래기술들의 문제점을 극복할 수 있다는 것을 확인할 수 있다.

[실시예 9]

본 실시예에서, 정제들은 다음의 배치 조성에 따라 제조되었다 :

본 실시예에서, MCC, APAP, CSD 및 SSG의 초기 고전단 혼합은 실시예 4에 기술된 것과 동일한 방법(즉, 임펠러를 200 rpm으로 설정하고 쵸퍼를 1,00 rpm으로 설정하여 고전단 혼합기로 3분간 혼합)으로 실시하였다.다만, 이러한 첫번째 고전단 혼합 단계 이후에, 모든 성분들을 꺼내어 투쿼트 V-혼합기로 옮겼다. 더 이상의 고전단 혼합은 실시하지 않았다. 그 대신에, 혼합물에 소디움 스테아릴 푸마레이트를 가하여 5분간 V-혼합기로 혼합하였다. 이어서 정제들을 상술한 방법에 따라 제조하였다.

[실시예 10]

실시예 11의 방법을 반복하되, 실시예 11에 사용된 소듐 스테아릴 푸마레이트 대신에 이와 동일한 양의 스테아르산 마그네슘을 정제의 직접압축전의 V-벤딩단계에 사용하였다.

[실시예 11]

본 실시예에서는, 처음 설명된 소디움 스테아릴 푸마레이트 대신에 스테아린산 마그네슘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4의 2단계 고전단 혼합 방법을 반복 실시하였다. 실시예 4에서와 마찬가지로, 최초 및 최종 혼합을 행하기 위해 고전단 혼합을 이용하였다.

[논의(DISCUSSION)]

도2는 실시예 8의 2 단계 고전단 혼합된, 직접압축 정제들과 실시예 9 및 10의 고전단 이후의 저전단 혼합 제형 및 V-혼합 대조표준 제형들을 비교한 결과를 그래프로 도시한 것이다. 상기 그래프에는 2번째 고전단 혼합 단계에서 소디움 스테아릴 푸마레이트 대신에 스테아린산 마그네슘을 포함한 실시예 11의 2 단계 고전단 제형의 결과도 나타내었다.

각각의 경우에, 정제 경도의 증가가 윤활제가 저전단 조건하에서 혼합되는 경우 조차도 달성되는 것을 확인할 수 있다. 모든 경우에, 적어도 하나의 고전단 혼합 단계를 이용하여 제조된 과립으로부터 제조된 정제들은 완전히 V-혼합된 대조표준에 비하여 효능이 우수하였다.

[실시예 12]

본 실시에서, 실시예 8에 제조된 정제들의 평균 붕해시간을 측정하여 Tylenol 상표명으로 시판되는 APAP 정제의 평균 붕해시간과 비교하였다. 시험은 Van-Kel 붕해장치를 이용하여 U. S. P. 가이드라인에 따라 행하였다. 특히, 6개의 Tylenol 정제는 물론 실시예 8의 방법에 의해 제조된 6개의 정제들을 개별적으로 상기 장치로 평가하여 장치의 배스킷 디스크는 이용하지 않고 37℃ 탈이온수 내에서의 붕해속도를 측정하였다. 이어서 각 그룹의 6개의 정제들의 평균 붕해시간을 산출하여 도3에 그래프로 도시하였다.

상기 그래프를 통해서 확인되는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 정제들의 평균용출시간은 시판 제형들에 대해서 요구되는 것의 1/2 미만이었다. 이와 같이 빠른 붕해 특성은 본 발명에 따른 제형의 추가의 장점을 나타내 준다.

이상에서는 본 발명을 구체적인 실시예를 중심으로 설명하였지만, 당업자라면 본 발명의 사상과 범위 이내에서 다양한 변화 및 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다.

Claims

직접압축 고형 약제 제형으로서, a) 40중량% 내지 95중량%의 아세트아미노펜 ; b) 1중량 % 내지 60중량%의 미결정 셀룰로오스를 포함하는 직접압축 부형제 ; 및 c) 0.01중량 % 내지 4.0중량%의 제약학적으로 허용되는 윤활제를 포함하고, 상기 아세트아미노펜 및 상기 직접압축 부형제가 상기 아세트아미노펜과 상기 직접압축 부형제를 붕해없이 균질 과립으로 전환시키기에 충분한 전단혼합 조건하에서 화합되는 고형 약제 제형으로 직접압축된 것을 특징으로 하는 직접압축 고형 약제 제형.
제1항에 있어서, 상기 약제 제형이 60중량% 내지 85중량%의 아세트아미노펜을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제1항에 있어서, 상기 미결정 셀룰로오스가 0.1중량% 내지 20중량%의 이산화규소에 의해 공동처리되어, 상기 미결정 셀룰로오스와 상기 이산화규소가 서로 밀접하게 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제3항에 있어서, 상기 이산화규소가 1nm 내지 100㎛의 평균 1차 입도를 갖는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제4항에 있어서, 상기 이산화규소가 콜로이드 이산화규소로 내지 유래되고 여기서 이산화규소가 상기 미결정 셀룰로오스의 중량을 기준으로 0.5중량% 내지 10중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제5항에 있어서, 상기 이산화규소가 상기 미결정 셀룰로오스의 중량을 기준을 1.25중량% 내지 5중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제1항에 있어서, 상기 윤활제가 소디움 스테아릴푸말레이트이고 상기 윤활제가 0.1중량% 내지 1.0중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제1항에 있어서, 상기 균질 과립이 이산화규소를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제3항, 제5항 또는 제8항중 어느 한 항에 있어서, 상기 이산화규소가 상기 아세트아미노펜 및 상기 직접압축 부형제와 고전단 조건하에서 화합된 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제8항에 있어서, 상기 이산화규소가 콜로이드 이산화규소인 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제8항에 있어서, 상기 이산화규소의 양이 상기 제형의 0.1중량% 내지 5중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제1항에 있어서, 상기 고형 제형이 붕해제를 추가로 포함하고 상기 붕해제가 고전단 조건하에서 상기 아세트아미노펜 및 상기 직접압축 부형제와 화합된 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제12항에 있어서, 상기 직접압축 부형제가 상기 제형의 2중량% 내지 25중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제5항에 있어서, 상기 이산화규소가 상기 아세트아미노펜 및 상기 직접압축 부형제와 제1고전단 혼합물을 형성하도록 화합된 후, 상기 제1고전단 혼합물이 상기 윤활제와 상술한 전단 조건하에서 화합되어 상기 균질 과립을 형성하도록 된 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제1항에 있어서, 상기 아세트아미노펜이 상기 고형 제형의 75중량% 이상을 구성하고, 상기 균질 과립이 25kN의 압축력에 의해 직접압축될 때 상기 고형 제형이 6.5kP의 평균 정제 경도를 갖는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제1항에 있어서, 상기 약제 제형이 10 내지 1000㎎의 아세트아미노펜을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
직접압축 고형 약제 제형의 제조방법으로서, a) 40중량% 내지 95중량%의 아세트아미노펜과 1중량% 내지 60중량%의 미결정 셀룰로오스를 포함하는 직접압축 부형제를 아세트아미노펜과 직접압축 부형제를 제1균질 과립으로 변환시키기에 충분한 전단 조건하에서 화합하는 단계 ; b ) 상기 제 1 균질과립을 0.01중량% 내지 4.0중량%의 제약학적으로 허용되는 윤활제와 화합하는 단계 ; 및 c) 윤활제를 포함하는 상기 균질 과립을 고형 약제 제형으로 압축하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 직접압축 고형 약제 제형의 제조방법.
제17항에 있어서, 상기 약제 제형이 60중량% 내지 85중량%의 아세트아미노펜을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제17항에 있어서, 상기 아세트아미노펜이 과립상인 것을 특징으로 하는 방법.
제17항에 있어서, 상기 미결정 셀룰로오스가 0.1중량% 내지 20중량%의 이산화규소에 의해 공동처리되어, 상기 미결정 셀룰로오스와 상기 이산화규소가 서로 밀접하게 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제20항에 있어서, 상기 이산화규소가 콜로이드 이산화규소로 1nm 내지 100㎛까지의 평균일차 입도를 갖고, 상기 이산화규소가 상기 미결정 셀룰로오스의 중량을 기준으로 0.5중량% 내지 10중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
제18항에 있어서, 상기 윤활제가 0.01중량% 내지 4중량%의 양으로 존재하는 소디움 스테아릴 푸말레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
제17항에 있어서, 상기 제1균질 과립이 고형 제형의 0.1중량% 내지 5중량%의 이산화규소를 추가로 포함하고, 상기 이산화규소가 상기 아세트아미노펜 및 상기 직접압축 부형제와 고전단 조건하에서 화합된 것을 특징으로 하는 방법.
제22항에 있어서, 상기 이산화규소가 콜로이드 이산화규소인 것을 특징으로 하는 방법.
제18항에 있어서, 상기 방법이 고전단 조건하에서 붕해제를 상기 아세트아미노펜 및 상기 직접압축 부형제와 화합하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제17항에 있어서, 상기 직접압축 부형제가 상기 고형 제형의 2중량% 내지 25중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
제23항에 있어서, 상기 이산화규소가 상기 윤활제의 혼입 이전에 상기 아세트아미노펜 및 상기 직접압축 부형제와 고전단 조건하에서 화합되어 제1고전단 혼합물을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.