CN1168094A - 可直接压制的高负荷扑热息痛制剂 - Google Patents

可直接压制的高负荷扑热息痛制剂 Download PDF

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Abstract

公开了一种直接压制的固体药物剂型，它包括：a)约40-95重量％的扑热息痛；b)约1-60重量％包括微晶纤维素的直接压制赋形剂；和c)约0.01-4.0重量％药学上可接受的润滑剂。在足以将扑热息痛和直接压制赋形剂转变成均质颗粒而不发生降解的高剪切条件下，混合扑热息痛和直接压制赋形剂。在本发明的优选方面，还在高剪切条件下将润滑剂与扑热息痛和直接压制赋形剂混合。还公开了制备直接压制的固体药物剂型的方法和用该剂型治疗的方法。这些方法特别适合制备含有高负荷(即可高达80％或更高)量的扑热息痛的直接压制剂型(按总片重计)。

Description

可直接压制的高负荷扑热息痛制剂
发明背景
本发明涉及用直接压制技术制备固体剂型的方法。具体地，本发明涉及直接压制的含有较高数量扑热息痛(按总片剂重量计)的片剂的方法。
为了制备含有一种或多种活性成分(如药物)的固体剂型，则用于压制剂型的材料必需具有某些物理特性，这些特性使它们能适应固体剂型加工过程。除其他性质之外，待压制的材料必需是可自由流动的，必需是润滑的，而且重要的是必需具有足够的粘聚性以保证固体剂型在压制之后保持完整。
在片剂的情况下，通过将压力施加于片压机上待压片的材料而形成片剂。片压机包括一从底部冲入模的下冲头和一具有对应形状和尺寸的上冲头，当压片材料填入模槽之后，该上冲头从上方进入模具腔。通过将压力施加于下冲头和上冲头而形成片剂。为了保证均匀地填入模具以及材料从材料源如进料斗连续移动，则材料自由流入模具的能力是至关重要的。在制备固体剂型时材料的润滑性是关键的，因为压制的材料必须能轻易地从冲头表面上出料。
因为大多数药物没有或仅有部分这些特性，所以开发了片剂配制方法以便将这些所需的特性赋予需压成固体剂型的材料。典型地，在制剂中加入赋形剂，赋形剂会将良好的流动性和压制性赋予待压制的材料的整体。这些特性一般是通过预加工步骤如湿成粒、击块制粒(slugging)、喷雾干燥、团成球状(spheronization)或结晶而被赋予这些赋形剂。有用的直接压制赋形剂，其中包括经加工的形式的纤维素、糖和磷酸二钙二水合物。
一般加入润滑剂以避免被压片的材料粘于冲头。通常使用的润滑剂包括硬脂酸镁和硬脂酸钙。这些润滑剂在最终的压片产品中的含量通常低于1重量％。
此外，固体剂型常含有稀释剂。常加入稀释剂以便增加待压片材料的总重量，从而使片剂具有可压制的实际尺寸。在药物的剂量较小的情况下，这通常是必要的。
另一类在固体剂型中常用的赋形剂是粘合剂。粘合剂是将粘结性赋予粉末材料的物质。常用的粘合剂包括淀粉、和糖类如蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖。
常包含崩解剂以便保证最终制备的压制固体剂型在使用环境(如肠胃道)中有可接受的崩解速度。典型的崩解剂包括淀粉衍生物和羧甲基纤维素盐。
在压制之前，有3种通用方法可制备固体剂型中所包含的材料：(1)干成粒；(2)湿成粒；和(3)直接压制。
当一种组分(或者是药物或者是稀释剂)具有足够的内聚性可被压片时，可采用干成粒程序。该方法包括：将各成分与润滑剂混合(如果需要)，击块，干筛，润滑和最后压制这些成分。
湿成粒过程包括：将待掺入剂型中的粉末在例如双壳混合器或双锥混合器中于剪切混合条件下混合，然后向混合的粉末中加入粘合剂溶液以成粒。随后，在例如6目或8目的筛网上过筛湿材料，再干燥(例如托盘干燥或流化床干燥)。湿成粒工艺因其加工步骤而相当费时，而且还被认为是较昂贵的。此外，已知湿成粒会减少包括微晶纤维素在内的某些药物成分的压制性。
另一方面，直接压制被认为是较快的方法，其中包含在固体剂型中的粉末材料在不改变其物理特性的情况下被直接压制。通常，在被压制成片剂之前，在双壳混合器或类似的低剪切设备中混合活性成分、直接压制赋形剂和其他辅助性物质如提高片剂颗粒流速的助流剂和防止片剂材料粘附于压片机的冲头和模具表面上的润滑剂。这种组分的混合被认为是制备药学上可接受的剂型所必需的。例如Remington′s药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，16版(1980)，Arthur Osol，Ed.，提醒技术人员，润滑剂被加入制剂的方式必须小心控制。因此，通常通过轻柔的混合而将润滑剂加入颗粒。在第1556页，Remington′s警告道：“润滑剂和颗粒的长时间混合会大大影响所形成片剂的硬度和崩解时间。”。此外，本领域技术人员长久以来相信，润滑剂与颗粒成分的过分混合会导致包裹颗粒和降低片剂硬度或压制片的片剂强度。因此，至少出于这些原因，高剪切混合条件没有被用于制备直接压制的剂型。
相对湿成粒或干成粒技术而言，药物制造商常优选使用直接压制技术，因为其具加工时间和成本优势。然而，直接压制通常局限于药物或活性成分具有形成药学上可接受的片剂所需的必要的晶体结构和物理性能的那些场合。但是，在使用直接压制方法之前，通常要将一种或多种赋形剂与活性成分混合，因为许多活性成分并没有必需的特性。因为每种加入于制剂中的赋形剂都必然增加成品的片剂大小，所以技术人员通常仅将直接压制技术用于每一压制片含有较低负荷的活性成分的制剂。只有在药物本身具有其成分直接压制所需的足够的物理特性(如内聚性)时，含有以较高负荷或剂量施用的药物的固体剂型(例如药物本身占总压制片重的相当比例)才能被直接压制。
例如，扑热息痛(一种广泛使用的止痛剂)被认为是高负荷活性成分。大多数商业性压制片剂每一成品片剂无论如何含有70-85重量％扑热息痛。活性成分的这种高负荷以及对于直接压制而言相当差的物理性能使得制造商不能使用直接压制技术来制备最终的片剂。以前的用微晶纤维素来直接压制扑热息痛的尝试不能提供可接受的产品。终产品有软和顶裂(capping)的倾向，另外在商业上不利即因为尺寸大而难以吞咽。所以，必须使用更费时和昂贵的湿成粒技术。
因此，直接压制作为片剂制造方法的另一局限性在于压制片剂的潜在大小。如果活性成分的含量高，那么药物配制师可选择用其他赋形剂来使活性成分湿成粒，从而获得具有所需含量的扑热息痛的、大小可接受的片剂。一般，在湿成粒中所需的填充剂/粘合剂或赋形剂的数量小于直接压制中所需的数量，因为湿成粒过程对所需的片剂物理性能会有某种程度的贡献。
微晶纤维素(一种加工过的纤维素)，已被广泛地作为固体剂型的直接压制赋形剂而用于制药业。微晶纤维素可以商品名EMCOCEL从Edward Mendell Co.，Inc.以及以Avicel从FMC Corp.购得。与其他的直接压制赋形剂相比，一般认为微晶纤维素具有优异的压制性和崩解性，只要它在压制前没有湿成粒过。
这样，尽管直接压制有诸如减少加工时间和成本的优点，但是湿成粒在药业中被广泛使用以制造固体剂型。目前，本领域的许多技术人员相对于直接压制还是优选湿成粒，因为湿成粒有更大的可能性可以克服与配方中各种成分的物理性能相关的问题，从而使提供的材料具有必要的为获得可接受的固体剂型所需的流动性和内聚性。
与直接压制法相比，湿成粒法的流行程度基于至少3种有利因素。首先，湿成粒提供的待压制材料具有更佳的湿化性能，尤其在疏水性药物物质的情况下。添加亲水的赋形剂可使疏水性药物的表面更亲水、易于崩解和溶出。其次，固体剂型的含量均匀性一般通过湿成粒方法都可加以改善，因为这样获得的所有颗粒通常含有大体等量的药物。因此，能避免待压制的各种材料成分的分离(偏析)(因为不同的物理性能如密度)。对于直接压制法，偏析是一个潜在的问题。最后，粒子(构成待压制的颗粒)的粒子尺寸和形状可以通过湿成粒过程而优化。这是因为当干固体被湿成粒时，粘合剂会将粒子粘在一起，从而使它们在或多或少为球形的颗粒中团聚起来。
尽管有湿成粒法提供的各种优点，许多制造商仍欢迎含有扑热息痛的直接压制片剂，尤其是含有高负荷扑热息痛和/或微晶纤维素的片剂。
因此，在工业上仍有对技术和药物赋形剂的需求，这些技术和赋形剂能使技术人员制备含有较高含量的扑热息痛(重量)的直接压制的剂型，从而避免湿成粒法所花费的时间和成本。
发明目的和概要
本发明的一个目的是提供直接压制技术的改良法。
本发明的另一个目的是提供湿成粒的扑热息痛制剂的一种有成本效益的替代品，从而可制备含有较高比例(与剂型的总重量相比)的药物的固体剂型。
本发明的另一目的是提供可在体内和体外快速地崩解的、直接压制的扑热息痛口服固体剂型。
本发明的另一目的是提供一种直接压制剂型，它不依赖流化床或湿成粒技术而实现扑热息痛的控释。
本发明的另一目的是提供一种固体剂型，它含有扑热息痛而且是用此处所述的方法制备的。
根据上述目的以及对本领域技术人员而言显而易见的其他目的，本发明包括一种直接压制的固体药物剂型，它含有
a)约40-95重量％扑热息痛；
b)约1-60重量％包括微晶纤维素的直接压制赋赋形剂；和
c)约0.01-4.0重量％药学上可接受的润滑剂。
包含在直接压制剂型中的扑热息痛和直接压制赋形剂在剪切混合条件下混合，该剪切混合条件足以将扑热息痛和直接压制赋形剂转变成均质的颗粒而不造成降解。
在本发明该方面的优选例子中，固体剂型含有约60-85重量％的扑热息痛而且扑热息痛呈颗粒状。因此，固体剂型可含有约10-1000毫克扑热息痛。在一个特别优选的例子中，直接压制赋形剂包括微晶纤维素，它已与约0.1-20重量％二氧化硅一起加工，从而使微晶纤维素和二氧化硅相互紧密接触并提供直接压制剂型所需的更高的压制性。另一种优选例子包括：制备直接压制固体药物剂型，从而含有约0.1-1重量％药学上可接受的润滑剂如硬脂酰富马酸钠。润滑剂作为含有扑热息痛和直接压制赋形剂的均质混合物的一部分而被包括，而且润滑剂优选是在形成均质混合物所用的相同或相似的高剪切条件下与这些成分混合的。
在另一例子中，本发明的直接压制剂型含有约0.1-5.0重量％二氧化硅。优选在与用于将各成分转变成均质混合物的相同的高剪切混合条件下，将二氧化硅与含有扑热息痛和直接压制赋形剂的均质混合物混合。
在本发明的另一例子中，直接压制剂型包括崩解剂，该崩解剂优选地被高剪切地与上述的扑热息痛、直接压制赋形剂和润滑剂混合。
本发明的一种特别优选的固体剂型含有至少约75重量％扑热息痛，而且当均质的含有扑热息痛和微晶纤维素的颗粒在约25kN的压力下直接压制时，平均片剂硬度约6.5kP。
本发明的片剂还具有较快的崩解度，该速度可与用湿成粒技术制备的扑热息痛片剂相媲美。在某些优选例子中，本发明片剂的崩解度符合USP23 1994 United StatesPharmacopeial Convention，Inc.中所述的要求。此外，本发明片剂的溶出度据信也可与湿成粒化的APAP产品相媲美，在某些例子中甚至更佳。在某些优选例子中，本发明片剂还符合USP 23法定专刊中所提出的扑热息痛片的溶出度要求。例如，在900毫升pH 5.8的磷酸盐缓冲液中，直接压制的APAP片剂最好在30分钟内溶出。此处所指的“溶出度要求”和“崩解要求”是用上述的USP 23中所述的设备和测试方法进行测试的。
在本发明的另一方面，提供了制备直接压制的含扑热息痛的固体药物剂型的方法。本发明的该方面包括：先将有效量的扑热息痛与含有微晶纤维素的直接压制赋形剂，在足以将扑热息痛和直接压制赋形剂转变成第一均质颗粒而不造成降解的剪切条件下，加以混合。然后，将均质颗粒与药学上可接受的润滑剂，或者通过类似的高剪切条件或者通过其他干混合条件，加以混合。随后将形成的含有润滑剂的均质颗粒压制成固体药物剂型。
此处描述的本发明方法的其他方面包括：形成含有二氧化硅(优选胶质形式的二氧化硅)的高剪切混合物。一种特别优选的方法包括：在于高剪切条件下加入润滑剂之前，先形成第一高剪切混合物，该混合物含有扑热息痛和包含微晶纤维素的直接压制赋形剂和二氧化硅。
本发明方法的另一方面包括：直接压制固体药物剂型的制备是通过混合扑热息痛、直接压制赋形剂和可选的二氧化硅和/或崩解剂而制备第一高剪切混合物。接着，将第一高剪切混合物与润滑剂在独立的剪切混合步骤中混合，从而形成最终的均质颗粒。然而在本发明的这一方面，第二个剪切混合步骤是在比第一剪切混合步骤中所用的更温和的条件下进行。
出于本发明目的，术语“高负荷”用于表示，按重量计，扑热息痛占固体口服剂型的相当比例。本领域的技术人员知道，含有至少约40重量％扑热息痛的压制片剂是“高负荷”片剂。
出于本发明目的，术语“粒状”意指平均横截面直径为约50-500微米的粒子。粒状粒子与粒径小于约50微米而且通常在10-20微米范围内的粉末状粒子是要区别开的。
出于本发明目的，术语“环境流体”包括例如水溶液或肠胃液。
出于本发明目的，“缓释”指扑热息痛以受控的速度从固体剂型中释放出来，从而可以在长时间内维持活性成分在血中的治疗有效水平(但低于中毒水平)，如提供12小时或24小时的剂型。
出于本发明目的，“控释”指扑热息痛以预定的速度从固体剂型中释放出来，从而可以在一段时间内维持在血中的治疗有效水平。
出于本发明目的，“生物可利用的”指扑热息痛从剂型中被吸收并在机体的预定作用部位可被利用。
出于本发明目的，“初级粒子大小”指粒子没有团聚。团聚对二氧化硅颗粒而言是常见的，它造成平均较大的团聚粒径。
对于直接压制技术而言，本发明的方法和组合物给药物制造者提供了多种优点。例如，这些方法能使技术人员可在直接压制剂型中包含高负荷量的扑热息痛。在以前，含有扑热息痛的高负荷口服固体剂型只能用湿成粒技术制造，因为赋予必要的物理特性如硬度和尺寸所需的额外的赋形剂数量使得最终的剂型对于制造商和消费者而言都不能接受。
本发明的另一优点是，现在可以通过将制剂进行高剪切混合而增加含扑热息痛的固体剂型的片剂硬度。在一种或多种制剂成分如一种额外的活性成分不能进行湿成粒的场合下，该技术特别有利。
为了更好地理解本发明以及其他的和另外的目的，结合附图参见下列的描述，而本发明的范围将在所附的权利要求中指出。
附图简述
下列附图用于说明本发明的实施例，它们不用于限定本发明的范围。范围由权利要求所限定。
图1图示了根据实施例3-5，7，8而制备的高负荷APAP片剂、根据实施例6制备的对照高负荷APAP片剂以及用已有技术制备的第二种对照片剂的抗拉强度。
图2图示了根据实施例8和9-11而制备的片剂以及对照的高负荷APAP制剂的抗拉强度的比较。
图3是根据本发明而制备的一批片剂和市售的APAP片剂之间崩解时间差异的示意图。
发明详述
在本发明的一个方面，提供了直接压制的固体药物剂型，它含有
a)约40-95重量％的扑热息痛；
b)约1-60重量％的包括微晶纤维素的直接压制赋形剂；和
c)约0.01-4.0重量％的药学上可接受的润滑剂。
扑热息痛和直接压制赋形剂在剪切混合条件下混合，该剪切混合条件足以将扑热息痛和直接压制赋形剂转变成均质的颗粒而不造成降解。包含在剂型中的润滑剂也与均质颗粒混合。在这方面，优选高剪切条件，尽管这并不是必需的。
扑热息痛
用于本发明的直接压制剂型中的扑热息痛(acetaminophen，以下简称APAP)，优选粒状形式而且其平均横截面直径为约50-500微米。然而更佳地，粒状APAP的横截面直径为约250-300微米。具有这些物理性能的扑热息痛是有供应的，例如从Mallinkrodt，St.Louis，MO USA。另一种也是Mallinkrodt供应的扑热息痛是DC-90。应理解，本发明并不限于这些类型的粒状APAP。其他来源的APAP也在考虑之中，只要APAP具有上述的粒状特征。
优选用于本发明剂型中的的粒状APAP与粉末形式的该活性成分不同。这类粉末形式的APAP的横截面直径为约10-20微米，不选择用于此处。尽管申请人不想受理论的束缚，但是据信，为了成功地承受高剪切混合条件需要一个临界粒子尺寸，该高剪切混合条件将高负荷量的APAP和直接压制赋形剂转变成能够被直接压制成具有足够硬度和其他与可接受的剂型相关的物理特性的固体剂型的可流动的颗粒。
在本发明的一个优选方面，固体剂型含有约60-85重量％的扑热息痛。当然，包含在本发明的剂型中的扑热息痛的具体数量取决于技术人员所考虑的片剂大小和剂量。目前，APAP片剂一般被配制成含有约160-650毫克的药物。含约325毫克和约500毫克的片剂也是常见的。数种其他的APAP制剂也有市售。本发明的片剂含有约10-1000毫克APAP，较佳地含有约80-750毫克APAP，最佳地含有约120-650毫克APAP。
在本发明的另一方面，制备的直接压制的扑热息痛片剂含有额外的活性成分，比如那些在APAP产品中常见的活性成分。非限制性的一系列可与APAP混合的合适成分包括麻醉止痛剂如磷酸可待因、羟考酮(oxycodone)和氢吗啡酮(hydromorphone)，窦和/或鼻减充血剂成分如伪麻黄碱，和抗组胺剂如苯海拉明。
直接压制赋形剂
用于本发明的固体剂型中的直接压制赋形剂占固体剂型重量的约1-60％，而且包括微晶纤维素(MCC)。较佳地，固体剂型含有约2-25重量％，而且最佳地含有约5-20重量％的直接压制赋形剂。
微晶纤维素是公知的片剂稀释剂和崩解剂。其优于其他赋形剂的主要优点是它能被直接压制成具有自粘性的片剂，而且当该片剂置于水中时会快速的崩解。这种广泛使用的成分，其制备是对从纤维植物材料获得的浆状的纤维素用稀矿酸溶液进行部分解聚。在水解之后，获得的水解纤维素通过过滤而纯化，水性浆状物被喷雾干燥而形成干燥的、白色无臭无味的、尺寸分布广的多孔粒子的结晶粉末。另一种制备微晶纤维素的方法公开于美国专利No.3,141,875。该文献公开，让纤维素在沸腾温度下经受盐酸的水解作用，从而去除无定形的纤维素材料并形成结晶纤维素的聚集体。通过过滤收集聚集体，用水和氨水洗涤，然后用剧烈的机械手段如搅切器解体成小片段(常称为纤维素微晶)。微晶纤维素有多个品级可供应，它们的平均粒径为20-200微米。
微晶纤维素是水不溶性的，但是该材料可通过毛细管作用将流体吸入片剂。一旦接触水，片剂便溶胀，因此微晶纤维素就作为崩解剂。该材料具有足够的自润滑性能，从而与其他赋形剂相比可以使用较少的润滑剂。
典型地，微晶纤维素疏松粉末的表观密度为约0.28克/立方厘米，而振动密度(tapdensity)为约0.43克/立方厘米。药用赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，pp.53-55。
当用于药物时，微晶纤维素一般在湿成粒和直接压制制剂中被用作片剂粘合剂/稀释剂，用量为制剂的5-30％或更多。但是，已知取决于制剂的要求，可在药物产品中使用更多或更少的微晶纤维素。尽管已知可在直接压制的制剂中包含MCC，但是仅通过APAP和MCC的双壳混合，不能提供可被直接压制成可接受的固体剂型的混合物。
在本发明的一个优选例子中，直接压制赋形剂包括已与约0.1-20％二氧化硅经共处理的微晶纤维素。这种经共处理的直接压制赋形剂是微晶纤维素和二氧化硅的附聚物，其中微晶纤维素和二氧化硅相互间紧密接触，如一起转让的美国专利申请No.08/370,576中所述，该申请所公开的内容在此引用作为参考。对这些共处理的粒子的放大图显示，二氧化硅结合于微晶纤维素粒子表面，或部分涂布于微晶纤维素粒子的表面。
在共处理后赋形剂中两种成分的确切关系目前还不清楚；然而，出于描述的目的，共处理的粒子在此处被描述为包括相互紧密接触的微晶纤维素和二氧化硅的附聚物。“紧密接触”指二氧化硅以某种方式与微晶纤维素粒子结合，如通过微晶粒子的部分涂布，这与两种成分的化学相互作用不同。所以，出于本描述的目的，术语“紧密接触”被认为与“结合”或“混合”是同义的。共处理的粒子未必是均一的或均质的。相反，在放大情况下，例如在500倍扫描电子显微镜下，以优选百分比包含的二氧化硅似乎是“边缘涂层(edge-coating)”。
压制赋形剂的堆积(疏松)密度为约0.2-0.6克/毫升，更佳地为约0.35-0.55克/毫升。共处理的赋形剂的振动密度(tapped density)为约0.25-0.65克/毫升，更佳地为约0.35-0.55克/毫升。粒子的pH最好是接近中性，尽管颗粒的pH可以为约3.0-8.5。赋形剂颗粒的水含量可在约0.5-15重量％之间，较佳地为约1.5-7重量％，最佳地为约3.0-5重量％。
共处理的赋形剂可以单独使用，或者与“现成的”MCC以任何所需的比例混合使用，以形成新剂型中所包括的直接压制赋形剂。
在本发明的该方面中，与微晶共处理的二氧化硅最好其平均初级粒子大小为约1纳米-1,000微米。然而更佳地，二氧化硅的平均初级粒子大小为约5纳米-40微米。
与MCC共处理的二氧化硅优选衍生自胶质二氧化硅。而且较佳地按微晶纤维素的重量计，占共处理材料的约0.5-10重量％；更佳地按微晶纤维素的重量计，占附聚物的约1.25-5重量％。
润滑剂
本发明的固体剂型还含有足量的润滑剂。在本发明的优选方面，选择的润滑剂是硬脂酰富马酸钠。然而替代物包括硬脂酸镁、氢化植物油、LUBRITAB(Edward Mendell Co.，Inc.)、硬脂酸、PEG和其他本领域技术人员已知的润滑剂。在这方面，润滑剂的用量为约0.01-4.0重量％剂型。约0.1-1.0重量％的用量是优选的，而约0.2-0.45％的用量是最佳的。
根据本发明，润滑剂与含有APAP和直接压制赋形剂的均质混合物进行混合。已意外地发现，将润滑剂与均质颗粒进行高剪切混合不会对直接压制剂型的片剂硬度造成不利影响。本申请人不受理论的束缚，而且提出，高剪切混合条件会将物理性能传递给含润滑剂的颗粒，这与人们所预期的情况完全相反，而对颗粒的直接压制是有利的。
额外成分
A.二氧化硅
在本发明的某些优选方面，直接压制的药物剂型含有一定量的二氧化硅，这些二氧化硅独立于并在与共处理的MCC一起包括的二氧化硅(如果使用)之外。在该方面，二氧化硅最好是胶质二氧化硅，而且其用量为约0.1-5重量％剂型；然而，二氧化硅的优选用量为约0.15-0.9重量％，最佳地为约0.40-0.75重量％剂型。
通过在硅酸钠溶液中使溶解的氧化硅不溶解而获得二氧化硅。当通过将硅酸钠加入矿酸而获得时，产物被称为硅胶。当获得是通过使硅酸钠溶液以某种方式去稳定从而产生非常细的粒子时，产物被称为沉淀氧化硅。二氧化硅在水中是不溶的。二氧化硅，尤其是胶质二氧化硅主要被用作压片和制胶囊时的助流剂和防粘剂，以促进颗粒的流动性。药用赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，◎1986，美国制药协会，p.255。这部分是因为这一事实，即增加待压片的混合物中二氧化硅的含量会导致混合物流动得太好，造成压片领域技术人员所知的“溢流”现象。如果混合物流动得太好，可形成不同的片剂重量，其中具有不稳定的含量均一性。
本领域的技术人员知道，本发明中所用的二氧化硅的名称和/或制备方法并不是产品有用性的决定因素。相反，已意外地发现，将二氧化硅与其他制剂成分进行高剪切混合出乎意料地提高了直接压制剂型的片剂硬度。
本发明包括平均初级粒子大小为约1纳米-100微米，和/或表面积为10-500平方米/克的所有形式的二氧化硅。
用于本发明的二氧化硅是颗粒大小非常细的类型。在本发明的最佳例子中，所用的二氧化硅是胶质二氧化硅。胶质二氧化硅是亚微米经熏蒸的硅石，其制备是通过对硅化合物如四氯化硅的蒸气相水解(如在1110℃)。产物本身是亚微米的、松散的、轻的、疏松的、蓝白色的、无臭和无味的无定形粉末，它可从多种渠道购得，包括CabotCorporation(商品名为Cab-O-Sil)；Degussa，Inc.(商品名为Aerosil)；E.I.DuPont & Co.；和W.R.Grace &Co.。胶质二氧化硅还已知作为胶质氧化硅、熏蒸(fumed)硅石、轻无水硅酸、硅酸酐和经熏蒸的二氧化硅等。各种商业级的胶质二氧化硅是通过改变制造方法而生产的。这些改变并不影响氧化硅含量、比重、折射率、颜色或无定形形式。然而，已知这些改变会使胶质二氧化硅产品的粒径、表面积和堆积密度发生变化。
用于本发明的优选种类的二氧化硅的表面积为约50-500平方米/克。用于本发明的优选种类的二氧化硅的平均初级粒子直径为约5-50纳米。然而，在市售的胶质二氧化硅产品中，这些粒子有不同程度的附聚或聚集。用于本发明的优选种类的二氧化硅的堆积密度为约20-100克/升。
商业上有供应的胶质二氧化硅产品有，例如，约50±15m2/g(Aerosil OX50)至约400±20m2/g(Cab-O-Sil S-17)或约390±40m2/g(Cab-O-Sil EH-5)的BET表面积。商业上有供应的粒子大小为7纳米的公称粒子直径(如Cab-O-Sil S-17或Cab-O-Sil EH-5)至40纳米的平均初级粒子大小(Aerosil OX50)。这些产品的密度为72.0±8g/l(Cab-O-Sil S-17)至36.8g/1(如Cab-O-Sil M-5)。这些产品在4％水分散体中的pH为pH3.5-4.5。描述这些市售产品仅仅是为了举出具有可接受性能的优选类型的二氧化硅，这种描述并不用于以任何方式限制本发明的范围。
在本发明的二氧化硅是药物剂型一部分的另一些情况下，优选在与产生均质的固体剂型成分混合物的相同的高剪切条件下，将二氧化硅与扑热息痛、直接压制赋形剂和润滑剂进行混合。或者，可以在与润滑剂混合之前，将二氧化硅与扑热息痛和直接压制赋形剂进行高剪切混合。
B.崩解剂
崩解剂也可与其他固体剂型成分一起包括并进行高剪切混合，从而成为均质混合物的一部分。在本发明的一个优选情况下，崩解剂是淀粉甘醇酸钠(sodiumstarch glycolate，SSG)，其用量为剂型的约0.01-4.0重量％，较佳地为约0.1-2.0重量％，最佳地为约1.00-1.50重量％剂型。一种特别有用的崩解剂是可从EdwardMendell Co.，Inc.以商标ExplotabTM获得的崩解剂。其他的崩解剂包括，例如，用量与上述相似的羧甲基纤维素、交联的聚乙烯吡咯烷酮，以及用量为约4-5％的淀粉。
C.辅助性药物成分
固体剂型还可包含惰性药物填充剂，如单糖、二糖、多元醇、无机磷酸盐、硫酸盐或碳酸盐、和/或它们的混合物。合适的惰性药物填充剂的例子包括：蔗糖、右旋糖、乳糖、木糖醇、果糖、山梨糖醇、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙、及它们的混合物等。如果包括，则惰性填充剂的数量应是这样的数量，即它不会降低用此处说明的新方法使之增加的片剂硬度。在这种情况下，数量小于片剂重量的10％。
剪切混合条件
本发明包括，在不会使各成分降解的剪切条件下，将扑热息痛、直接压制赋形剂和可选的药学上可接受的润滑剂转变成均质颗粒。出于本发明的目的，各成分混合的剪切条件一般被描述为一组条件，包括温度和机械力的组合，这些条件允许形成均质颗粒但不会使进行加工的材料降解。出于本发明的目的，这些混合条件被描述为高剪切，以便与通过双壳混合或鼓转过程而实现的标准混合相区别。用于进行此处构思的高剪切混合的合适设备可包括高速混合器，它具有在靠近混合简底部处围绕中心轴旋转的叶轮或搅拌桨以及一个或一系列的切碎器，装在混合筒中的切碎器由快速旋转的臂或刀片构成。这种混合和切碎的组合可将机械影响或力施加于APAP和MCC，从而将它们转变成按重量计即使APAP占颗粒的大部分也能被直接压制的均质混合物。一种具有叶轮和高剪切切碎器的高剪切成粒机可从Baker-Perkins获得。尽管这类设备通常是用于制备湿颗粒的，已发现当设备在于混合条件下运行时，它能够在剪切条件下将固体剂型成分转变成均质混合物。在这种具体的设备中，叶轮与切碎器的一起运行创造出剪切混合环境。用这一设备产生必要的高剪切条件的一组有用的参数包括：叶轮为约100-300rpm而切碎器为约200-1200rpm。然而，应理解，叶轮和切碎器的速度可以超出提供给代表性设备的范围，而且对其他的剪切混合设备而言的最佳运行条件对技术人员来说不经过过分的试验便可确定。已发现，叶轮和切碎器的同时作用可卓越地将固体剂型成分转变成可直接压制成固体药物剂型的混合物，而该剂型具有足够硬度和适合口服的尺寸(即使是高负荷的片剂)。然而，应理解，上述的Baker-Perkins设备仅仅是可用于转变剂型成分的代表性的设备类型。本领域的技术人员会知道，可以使用其他的高剪切混合设备，如Patterson-Kelly双壳混合设备，它装有增强杆以有利于混合、切碎、剪切力和各成分的相对旋转。还可使用可从Machines Collette，Inc.Totowa，NJ获得的，在干燥条件下运行的Gral高剪切混合器。
在本发明的另一方面，用于转变APAP和直接压制赋形剂的剪切混合条件以机械加工剧烈程度的测量值表示。一个这样的测量值是相对扫掠体积，即叶轮每秒所经过的体积与筒体积之比。扫掠体积的大小可这样计算：将每个叶轮片的面积分成垂直部分，然后根据叶轮速度计算出叶轮片每秒经过的体积。
在本发明的优选方面，本发明的固体剂型是用均质颗粒制备的，而该颗粒是用两步法高剪切混合工艺制造的。在第一步中，扑热息痛、直接压制赋形剂和可选的崩解剂和/或二氧化硅在高剪切条件下混合，从而形成第一高剪切混合物，它最好含有均匀分布的各组分。第二步骤包括将第一高剪切混合物与润滑剂在高剪切条件下混合，从而形成最终的均质颗粒。在该例子的优选情况下，用于将润滑剂与第一高剪切混合物混合的剪切力小于用于混合第一高剪切混合物成分的剪切力。
APAP颗粒的直接压制
本发明还包括通过直接压制制备含有APAP的固体药物剂型的方法。如上所指出，直接压制技术包括在不改变任何成分的物理性质的情况下直接压制片剂成分。因此，在这方面，该方法包括：
a)将约40-95重量％扑热息痛和约1-60重量％包括微晶纤维素的直接压制赋形剂，在足以将扑热息痛和直接压制赋形剂转变成第一均质颗粒的剪切条件下进行混合；
b)将第一均质颗粒与约0.01-4.0％药学上可接受的润滑剂进行混合；
c)将含有润滑剂的均质颗粒压制成固体药物剂型。
应理解，上述的混合步骤优选在上述的高剪切混合设备中进行。
在本发明的一个优选例子中APAP是粒径约250-500微米的粒状形式，而直接压制赋形剂包括经共处理的MCC。
本发明的另一方法包括：将约0.1-5重量％二氧化硅与APAP和直接压制赋形剂混合，然后让该混合物进行此处所述的剪切混合。在该高剪切混合物(此处称为第一均质颗粒)中还可含有崩解剂。润滑剂与第一均质颗粒的混合可以通过额外的高剪切混合，或者通过其他的混合工艺如双壳混合。然而，优选的是通过额外的高剪切混合而将润滑剂与第一均质颗粒混合。在这方面，优选的是，用于加入润滑剂的高剪切混合是在小于用于制备第一均质颗粒的剪切条件下进行的。因此，润滑剂优选在这样的剪切条件下加入，其中混合参数中有一个或多个下降，即更低的混合或切碎rpm和/或更短的混合时间。
然后，将数量足以制造一批均匀片剂的完全均质的高剪切混合物，在常规的生产规模的直接压片机于机器的通常压力如约1500-10,000磅/平方英寸下进行压片。混合物不应被压制到这样的程度，即随后暴露于胃液时难以发生水合作用。
如上所述，本发明的固体剂型可含有约10-1000毫克APAP。因此，直接压制片剂的平均片剂大小为约50-2000毫克。根据本发明而制备的其他制剂，为其他用途或部位例如其他的体腔如牙周袋、手术伤口、阴道，可以被制成合适的形状。对于某些用途如抗酸片剂、阴道片剂以及植入物，片剂可以大一些。
一种特别优选的本发明固体剂型含有至少约75重量％APAP，而且当均质颗粒在约25kN的压力下直接压制时，平均片剂硬度约6.5kP。
在本发明的某些例子中，片剂涂有足量的疏水性聚合物，从而使制剂能够释放药物，这样获得12小时或24小时的制剂。疏水性聚合物可选自本领域技术人员熟知的材料，如丙烯酸衍生物。在本发明的其他例子中，除了疏水性聚合物包衣之外片剂包衣还可含有肠溶包衣材料，或者用于替换疏水性聚合物包衣。合适的肠溶聚合物的例子包括：醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、甲基丙烯酸共聚物、紫胶、琥珀酸羟基丙基甲基纤维素、乙酸苯三酸纤维素，以及它们的混合物。一种合适的市售肠溶材料的例子是以商品名EudragitTM L100-555供应的。
在进一步的例子中，在上述包衣之外或代替上述包衣，剂型还可包有亲水包衣。可用作亲水包衣的合适材料的例子是羟基丙基甲基纤维素(如Opadry，可从Colorcon，West Point，Pennsylvania获得)。
包衣可用本领域技术人员已知的任何药学上可接受的方式进行。例如，在一个例子中，通过流化床或在包衣锅中进行包衣。例如，包衣后的片剂可以在包衣锅中于约60-70℃干燥约3-4小时。用于疏水聚合物或肠溶包衣的溶剂可以是有机的、水性的、或有机和水性溶剂的混合物。例如，有机溶剂可以是异丙醇、乙醇等，可含水或不含水。
可任选地施涂于本发明的压制固体剂型上的包衣占最终固体剂型重量的约0.5-30％。
在本发明的其他例子中，将载片(support platform)用于根据本发明而制得的片剂上。合适的载片是本领域技术人员熟知的。一种合适的载片的例子在例如美国专利No.4,839,177中公开，该专利在此引用作为参考。在该专利中，载片部分地包裹片剂，而且由在水性液体中不溶的聚合物材料构成。载片可以被，例如，设计成在将治疗活性药物转移过程中维持其不可渗透性。将载片施用于片剂可以通过例如压制涂覆在部分的片剂表面，或者通过将构成载片的聚合物材料喷涂在全部或部分的片剂表面，或者通过将片剂浸入聚合物材料的溶液中。
如果通过压制而施涂，载片的厚度为约2毫米，如果通过喷涂或浸涂法而施涂，则约10微米。一般，在本发明的将疏水性聚合物或肠溶包衣施涂于片剂的例子中，片剂被包衣至增加重量约1-20％，在某些例子中优选为约5-10％。
用于本发明的疏水性包衣和载片的材料包括丙烯酸的衍生物(如丙烯酸、甲基丙烯酸的酯，及其共聚物)、纤维素及其衍生物(如乙基纤维素)，聚乙烯醇等。
在本发明的某些例子中，片剂核心包括额外剂量的药物即APAP，该药物包含在疏水性包衣或肠溶包衣中，或包含在包在片剂核心(没有疏水性包衣或肠溶包衣)外表面上的额外包衣中，或者包在包括疏水性包衣或肠溶包衣的基础包衣的表面作为第二层包衣。在例如制剂首先暴露于胃液时便需要有负荷量的APAP可提供治疗有效的血液水平的场合，这是有利的。包含在包衣层中的药物的负荷量可以是例如包含在制剂中的药物总量的约10-40％。
本发明的固体制剂还可含有其他的局部活性物质，如芳香剂和甜味剂。一般可以使用任何的芳香添加剂或食品添加剂，比如在食品加工中所用的化学品(ChemicalsUsed in Food Processing)，pub 1274，National Academy of Sciences，p63-258。一般，最终的产品可含有约0.1-5重量％芳香剂。
本发明的片剂还可含有有效量的着色剂(如二氧化钛、F.D.&C.和D.&C.染料；参见Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology，Vol.5，pp.857-884，该文献在此引用作为参考)、稳定剂、粘合剂、气味控制剂和防腐剂。
或者，新型的均质高剪切颗粒可用于它不经压制的其他用途。例如，颗粒可被装入胶囊。颗粒还可被模制成不同于通常与片剂相关的形状。例如，颗粒与扑热息痛可被模制，以“适合”使用环境的特定区域(如植入剂)。所有这些用途可以为本领域的技术人员所想到，因而被认为由所附的权利要求书范围所包括。
本发明的另一个例子是一种在哺乳动物中实现止痛的方法。该方法包括，向需要治疗的哺乳动物施用此处所述的、含有有效量APAP的剂型。在该例子的优选方面，剂型含有约10-1000毫克APAP，更佳地含有约120-750毫克APAP。出于本发明目的，术语“有效量”应理解为，为了实现对轻微至中度疼痛止痛而通常接受的APAP的数量。治疗方法还可包括，按需要，每隔4-6小时以单剂量或多剂量形式施用有效量。
本发明的另一方面是可用作药物中间产品的均质高剪切颗粒。该颗粒包括：
a)约94-99.99重量％包括微晶纤维素的直接压制赋形剂；和
b)约0.01-6.0重量％药学上可接受的润滑剂。
在足以将直接压制赋形剂和药学上可接受的润滑剂转变为均质颗粒而不引起降解的剪切条件下，混合直接压制赋形剂和药学上可接受的润滑剂。这样，中间产品便适合与一种或多种活性成分混合(如通过另外的高剪切混合)，以及随后被直接压制成固体药物剂型。
中间产品成分混合的剪切条件与上述用于制备APAP制剂的条件类似。此外，所有其他的直接压制成分如崩解剂等，也可包括在中间产品中。
优选实施例的详细描述
下列实施例阐述了本发明的各个方面。然而，它们不应理解为以任何方式限制权利要求。
实施例阐述了含有高负荷活性成分扑热息痛(APAP)和基于微晶纤维素的赋形剂的药物组合物的制备方法。用每种组合物制备片剂，并且测试每种片剂制剂的抗拉强度。
 实施例1-2
制备共处理的MCC-SiO2组合物及其颗粒
实施例1
MCC-SiO2产品-5％ w/w SiO2
在该例子中，将约6.2千克湿饼形式的微晶纤维素(MCC)(Mendell Co.，Inc.Patterson，NY)与5.2千克水在混合罐中混合，形成含有约15％固体的浆料。用约3毫升氨水将pH调至近中性。再混合浆料约15分钟，然后与5％w/w胶质二氧化硅(CSD)，200平方米/克(CaboSil，PTG级，可从Cabot Corp.，Tuscola，IL获得)混合。在让材料充分混合后，用Niro Production Minor(Niro，Columbia，MD)将浆料喷雾干燥，其中入口温度-215℃，出口温度-125℃，雾化轮速度为22,300rpm，从而获得平均粒径为40-60微米的MCC-SiO2。
实施例2
MCC-SiO2产品-2％ w/w SiO2
在该实施例中，重复实施例1的过程，不同点在于使用2％ w/w胶质二氧化硅来形成产品。
实施例3-11
在这些实施例中，含有高负荷(80重量％)的粒状扑热息痛(APAP)的各批压制片是用此处所述的技术制备的，并且与所有成分经V-混合然后压制成片剂的上述的高负荷(80重量％)APAP制剂进行比较。
在每种情况下，用冲头尺寸为3/8＂而目标重量约245mg±5mg的Korsch压片机制备片剂。每种前述颗粒都包括在5次独立的压片操作中，各次压片操作分别采用6、12、18、24和30kN的压力。来自每次操作的10片片剂被称重，测量其直径和在Erweka TBH 30片剂硬度测试仪上测试厚度和硬度以确定最终产品的抗拉强度。分析的结果图示于图1-2，作为抗拉强度对压力的比较图。
用于比较对照片剂的批料配方如下：
对照批料
    成分     批料％     克/批
微晶纤维素(MCC)     17.80％     44.50
APAP     80.00％     200.00
淀粉甘醇酸钠(SSG)     2.00％     5.00
硬脂酸镁     0.20％     0.50
             总计     100.00％     250.00
将MCC、APAP和SSG加入2夸脱的V-混合器中，混合15分钟。然后，将硬脂酸镁加入混合器中，再混合5分钟。所有的成分混合都是在相对湿度约10％的室内进行的。接着从混合器中取出混合物，然后以用于制备本发明片剂的相同方式进行压片。
实施例3
在该实施例中，含有APAP的压制片是用如下的批料配方制备的。使用的微晶纤维素是如实施例1中所述的与5.0％二氧化硅共处理的MCC。
    成分     批料％     克/批
与5％CSD共处理的MCC     17.60％     88.00
APAP     80.00％     400.00
胶质二氧化硅(CSD)     0.50％     2.50
淀粉甘醇酸钠(SSG)     1.50％     7.50
硬脂酰富马酸钠(SSF)     0.40％     2.00
                总计     100.00％     500.00
片剂用下列程序制备：将共处理的MCC和APAP、CSD及SSG加入Baker-Perkins 10升高剪切成粒机中。加入的CSD是除了包含在共处理的MCC中的CSD之外的。各成分在干燥的高剪切条件下混合3分钟，其中叶轮调为200rpm而切碎器为1000rpm。随后，将硬脂酰富马酸钠PRUVTM(Edward Mendell Co.，Inc.)加入高剪切成粒机中，然后在叶轮为200rpm和切碎器500rpm的情况下再混合25秒。在该混合步骤结束时，取出干颗粒，并用上述的Korsch PH-100压片机和压力直接压制成片剂。
实施例4
在该实施例中，重复实施例3的程序，不同点在于使用的MCC是“现成的”MCC(Emcocel，Edward Mendell Co.，Inc.)而不是实施例1的与二氧化硅共处理的材料。片剂是用如下的批料配方制备的：
    成分     批料％     克/批
MCC(现成的)     17.60％     88.00
APAP     80.00％     400.00
胶质二氧化硅(CSD)     0.50％     2.50
淀粉甘醇酸钠(SSG)     1.50％     7.50
硬脂酰富马酸钠(SSF)     0.40％     2.00
                总计     100.00％     500.00
实施例5
在该实施例中，重复实施例3的程序，不同点在于在高剪切混合的各成分中不包含额外的CSD。片剂是用如下的批料配方制备的：
    成分     批料％     克/批
与5％CSD共处理的MCC     18.10％     90.50
APAP     80.00％     400.00
淀粉甘醇酸钠(SSG)     1.50％     7.50
硬脂酰富马酸钠(SSF)     0.40％     2.00
                总计     100.00％     500.00
实施例6
在该实施例中，在受控的相对湿度约40％的环境中，通过将现成的MCC与其他成分进行V-混合而制备额外的对照颗粒。该颗粒也不包含任何添加的二氧化硅。片剂是用如下的批料配方制备的：
    成分     批料％     克/批
MCC     18.10％     90.50
APAP     80.00％     400.00
淀粉甘醇酸钠(SSG)     1.50％     7.50
硬脂酰富马酸钠(SSF)     0.40％     2.00
               总计     100.00％     500.00
实施例7
在该实施例中，按照实施例3的程序。然而在该批料中，使用的MCC是实施例中的含有2.0％二氧化硅的共处理产物。该批料在高剪切混合物中也不含有单独加入的CSD。
    成分     批料％     克/批
与2％CSD共处理的MCC     18.10％    90.50
APAP     80.00％    400.50
淀粉甘醇酸钠(SSG)     1.50％    7.55
硬脂酰富马酸钠(SSF)     0.40％    2.00
                总计     100.00％    500.00
实施例8
在该实施例中，用实施例3的程序制备含有APAP的直接压制片剂，不同点在于使用的MCC是实施例2中的共处理微晶纤维素。使用如下的批料配方：
    成分     批料％     克/批
与2％CSD共处理的MCC     17.60％     88.00
APAP     80.00％     400.00
胶质二氧化硅(CSD)     0.50％     2.50
淀粉甘醇酸钠(SSG)     1.50％     7.50
硬脂酰富马酸钠(SSF)     0.40％     2.00
               总计     100.00％     500.00
讨论
现参见图1，讨论对直接压制的高负荷片剂的抗拉强度测试的结果。当与V-混合的对比实施例的片剂相比，每种根据本发明而制备的含高负荷APAP的片剂都具有满意的片剂硬度曲线。
还可看出，在直接压制之前仅对成分进行干混合不能提供可接受的抗拉强度。即使在湿度增至约40％的实施例6的情况下，结果仍不能达到用本发明的高剪切混合所获得的结果。此外，对APAP和基于MCC的压制赋形剂进行高剪切混合的优势在更高的压力下特别明显。数据还强调这样的事实，即用与二氧化硅共处理的MCC制备的高负荷片剂(即实施例3和8)以及含有单独加入的二氧化硅的片剂(即实施例4)具有特别有利的片剂硬度曲线。
总体而言，本发明组合物所获得的结果完全出乎意料，因为本领域的技术人员充分意识到将片剂润滑剂如硬脂酰富马酸钠与其他的片剂成分在高剪切条件下混合时的有关问题。与预期的情况相反，直接压制的高负荷片剂具有更高的抗拉强度而不是更低的抗拉强度。没有观察到预期的、会大大降低片剂硬度的润滑剂对颗粒的过分涂覆的现象。此外，粒状APAP会提供剂型所需的物理性能从而可以形成直接压制的、硬度可接受的高负荷片剂，这也是出乎意料的。所以，可以看出，此处所述的对基于MCC的赋形剂的高剪切混合直接针对已有技术中的缺点。
实施例9
在该实施例中，片剂用如下的批料配方制备：
    成分     批料％     克/批
与2％CSD共处理的MCC     17.60％     88.00
APAP     80.00％     400.00
胶质二氧化硅(CSD)     0.50％     2.50
淀粉甘醇酸钠(SSG)     1.50％     7.50
硬脂酰富马酸钠(SSF)     0.40％     2.00
               总计     100.00％     500.00
在该实施例中，MCC、APAP、CSD和SSG的最初的高剪切混合是与上述实施例4相同方式进行的(即使用200rpm叶轮和1000rpm切碎器的高剪切混合器3分钟)。然而，在这个第一次的高剪切混合步骤之后，将所有的成分取出，转移至2夸脱的V-混合器中。不进一步进行高剪切混合。相反，将硬脂酰富马酸钠加入混合物，并进行5分钟的V混合。再按上述的程序制备片剂。
实施例10
重复实施例11的程序，不同点在于用等量的硬脂酸镁替换实施例11中在直接压制片剂之前的V-混合步骤中所用的硬脂酰富马酸钠。
    成分     批料％     克/批
与2％CSD共处理的MCC     17.60％     88.00
APAP     80.00％     400.00
胶质二氧化硅(CSD)     0.50％     2.50
淀粉甘醇酸钠(SSG)     1.50％     7.50
硬脂酸镁     0.40％     2.00
                总计     100.00％     500.00
实施例11
在该实施例中，重复实施例4的两步高剪切混合程序，不同点在于用硬脂酸镁替换最初所述的硬脂酰富马酸钠。与实施例4的情况相同，对于最初的共混和最后的混合，都使用高剪切混合。
    成分     批料％     克/批
MCC(现成的)     17.60％     88.00
APAP     80.00％     400.00
CSD     0.50％     2.50
SSG     1.50％     7.50
硬脂酸镁     0.40％     2.00
       总计     100.00％     500.00
讨论
图2图示了实施例8中两步高剪切混合的直接压制片剂与实施例9和10中先高剪切后低剪切混合的片剂及V共混的对照制剂的比较结果。该图还提供了实施例11的两步高剪切制剂的结果，在该实施例中于第二次高剪切混合步骤中用硬脂酸镁替换硬脂酰富马酸钠。
在每种情况下可以看到，即使在低剪切条件下混合润滑剂，也可实现片剂硬度的提高。在所有的情况下，从用至少一次高剪切混合步骤制备的颗粒而制得的片剂优于完全用V混合的对照片剂。
实施例12
在该实施例中，测定实施例8中制备的片剂的平均崩解时间，并将其与市场上以Tylenol品牌出售的APAP片剂进行比较。测试根据U.S.P.标准，用Ven-Kel崩解装置进行。具体地，将6片用实施例8程序制备的片剂和6个Tylenol片剂单个地在该装置上加以评估，以确定在37℃去离子水并不使用装置的篮式盘片(basket disk)的情况下的崩解时间。然后计算每组中6片片剂的平均崩解时间，并示于图3。
从图中可以看出，根据本发明制备的片剂其平均崩解时间比市售制剂所需的一半崩解时间还短。这种快速的崩解特征说明了本发明制剂的另一优点。
尽管已经描述了目前认为是本发明优选例子的情况，但是本领域的技术人员知道，在不背离本发明精神的前提下可对其进行各种改变和改动。这些变化和改动都落在本发明的真实范围内。

Claims (27)

1.一种直接压制的固体药物剂型，其特征在于，它包括：
a)约40-95重量％的扑热息痛；
b)约1-60重量％的包括微晶纤维素的直接压制赋形剂；和
c)约0.01-4.0重量％的药学上可接受的润滑剂，
该扑热息痛和直接压制赋形剂在剪切条件下混合，该剪切条件足以将该扑热息痛和直接压制赋形剂转变成均质颗粒而不发生降解，而该均质颗粒被直接压制成固体药物制剂。
2.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，该药物剂型含有约60-85重量％的扑热息痛。
3.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，该微晶纤维素已与约0.1-20重量％的二氧化硅共处理过，从而使该微晶纤维素和该二氧化硅相互间紧密接触。
4.如权利要求3所述的固体剂型，其特征在于，该二氧化硅的平均初级粒子大小为1纳米-约100微米。
5.如权利要求4所述的固体剂型，其特征在于，该二氧化硅衍生自胶质二氧化硅，而且按该微晶纤维素的重量计，该二氧化硅以约0.5-10重量％存在。
6.如权利要求5所述的固体剂型，其特征在于，按该微晶纤维素的重量计，该二氧化硅以约1.25-5重量％存在。
7.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，该润滑剂是硬脂酰富马酸钠，而且该润滑剂的存在量是约0.1-1.0重量％。
8.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，该均质颗粒还含有二氧化硅。
9.如权利要求3、5或8所述的固体剂型，其特征在于，该二氧化硅已与该扑热息痛和直接压制赋形剂在高剪切条件下混合。
10.如权利要求8所述的固体剂型，其特征在于，该二氧化硅是胶质二氧化硅。
11.如权利要求8所述的固体剂型，其特征在于，该二氧化硅的数量为该剂型的约0.1-5重量％。
12.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，还包括崩解剂，而该崩解剂已与该扑热息痛和直接压制赋形剂在高剪切条件下混合。
13.如权利要求12所述的固体剂型，其特征在于，该直接压制赋形剂的存在量是该固体剂型的约2-25重量％。
14.如权利要求5所述的固体剂型，其特征在于，该二氧化硅与该扑热息痛和直接压制赋形剂混合形成第一高剪切混合物，随后在该剪切条件下将第一高剪切混合物与润滑剂混合形成该均质颗粒。
15.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，扑热息痛至少占该固体剂型的约75重量％，而且当均质颗粒在约25kN的压力下直接压制时，固体剂型的平均片剂硬度约6.5kP。
16.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，该药物剂型含有约10-1000毫克扑热息痛。
17.一种制备直接压制的固体药物剂型的方法，其特征在于，它包括：
a)将约40-95重量％扑热息痛和约1-60重量％包括微晶纤维素的直接压制赋形剂，在足以将扑热息痛和直接压制赋形剂转变成第一均质颗粒的剪切条件下进行混合；
b)将第一均质颗粒与约0.01-4.0％药学上可接受的润滑剂进行混合；和
c)将含有润滑剂的均质颗粒压制成固体药物剂型。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，该药物剂型含有约60-85重量％扑热息痛。
19.如权利要求17所述的方法，其特征在于，该扑热息痛是粒状的。
20.如权利要求17所述的方法，其特征在于，该微晶纤维素已与约0.1-20重量％二氧化硅共处理过，从而使该微晶纤维素和该二氧化硅相互间紧密接触。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，该二氧化硅是胶质二氧化硅，其平均初级粒子大小为1纳米至约100微米，而且按该微晶纤维素的重量计，该二氧化硅以约0.5-10重量％存在。
22.如权利要求18所述的方法，其特征在于，该润滑剂是硬脂酰富马酸钠，而且其存在量是约0.01-4.0重量％。
23.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该第一均质颗粒还含有占该剂型约0.1-5重量％的二氧化硅，而且该二氧化硅已与该扑热息痛和直接压制赋形剂在该高剪切条件下混合过。
24.如权利要求22所述的方法，其特征在于，该二氧化硅是胶质二氧化硅。
25.如权利要求18所述的方法，其特征在于，还包括在该高剪切条件下将崩解剂与该扑热息痛和该直接压制赋形剂混合。
26.如权利要求17所述的方法，其特征在于，该直接压制赋形剂的存在量为该固体剂型的约2-25重量％。
27.如权利要求23所述的方法，其特征在于，在与润滑剂混合之前，将该二氧化硅与扑热息痛和直接压制赋形剂混合以形成第一高剪切混合物。
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