CN1216467A - 西沙必利的速释pH－非依赖性固体剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及西沙必利的部分特定盐,具体地讲西沙必利－(L)－酒石酸盐、西沙必利－(D)－酒石酸盐、西沙必利－硫酸盐或西沙必利柠檬酸盐的口服剂型,所述口服剂型避免了药物食物的相互作用并允许与增高胃pH的药物共同给药。本发明特别涉及适于快速溶解的固体口服剂型。本发明也涉及可以通过直接压片制备的片剂。

Description

西沙必利的速释pH-非依赖性固体剂型
本发明涉及西沙必利的特定盐的固体剂型，具体地讲西沙必利-(L)-酒石酸盐、西沙必利-(D)-酒石酸盐、西沙必利硫酸盐或西沙必利柠檬酸盐，它们可以避免药物与食物的相互作用并可与增加胃pH的药物共同给药。本发明特别涉及适于快速崩解和溶解的固体口服剂型。本发明也涉及可以通过直接压片制备的片剂。
前言
一般而言，已知任何特定的治疗药物的吸收和生物利用度在口服时受多种因素的影响。此类因素包括胃肠(GI)道中存在的食物，因为一般而言药物在胃肠停留的时间通常在食物存在时比空腹状态下要长。如果由于GI道中食物的存在而影响药物的生物利用度超过一定点时，那么就说该药物显示了“食物效应”或显示了药物食物的相互作用。与服用药物显示食物效应有关的危险性是由于这样一个事实，即吸收进入血流可能由于未能在正确时点及时服药而受到不利的影响，因此患者有服药未充分吸收以缓解适于该药治疗的疾病的危险。
欧洲专利号0076530公开胃前动力(gastroprokinetic)药物西沙必利及其组合物。西沙必利具有下列结构式：
Figure A9719398700061
西沙必利的系统化学名为顺-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(4-氟-苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺。西沙必利为两种对映体的外消旋的混合物。西沙必利具有优良的胃肠动力刺激特性并被报道缺乏抗多巴胺能的活性。已广泛报道它在各种胃肠疾病中的用途。现已将其投放市场作为治疗胃-食管反射疾病、特别是食管炎、负上消化不适和肠假梗塞的药物。西沙必利的一水化物目前可由商业获得以下列商标注册的片剂、悬浮剂和颗粒剂：例如PREPULSIDTM、PROPULSIDTM、PROPULSINTM、ACENALINTM、ALIMIXTM(此表没有全包括)。
西沙必利一水化物的形式具有pH-依赖性的溶解度和溶解曲线。因此，西沙必利或西沙必利一水化物的生物利用度是pH-依赖性的。当存在于中性或碱性环境时，西沙必利一水化物具有较低的溶解度和低的溶解性。因此，西沙必利一水化物的说明书中提到该药物应在饭前15至30分钟服用。其原理为包含西沙必利一水化物的固体剂型到达或多或少排空的胃，此时pH较低，因此西沙必利可以溶解。随后，当病人于服药后15至30分钟进食时，所述固体剂型在胃的酸性环境保留相对较长的时间。一旦西沙必利一水化物进入肠道的近似中性的环境时，西沙必利一水化物的溶解度急剧降低。
结果为西沙必利一水化物显示出食物效应，可用在进食状态的AUC与空腹状态的AUC的比率表示(AUC为曲线下面积的缩写，它是存在于血液中活性组分的量的指标)。西沙必利一水化物在进食状态的AUC与空腹状态的AUC的比率约为1.35(p＞0.01)。显示无食物效应药物的比率为1(理想状态)。
因此，服用西沙必利一水化物的病人必须严格遵守上述的治疗方案以为西沙必利一水化物的高生物利用度创造理想的条件，从而从所服用的药物中获得最大的收益。病人不总是必须遵循在最佳时间服用药物。因而，其生物利用度不依赖于食物(或任何其它事件)的剂型意味着对西沙必利一水化物现有领域口服剂型的重大改进并减少病人之间吸收的变化的程度。
因此如果在病人感觉将要发生与胃食管反射有关的疼痛时，立即服用西沙必利将是有用的，而不必在服用西沙必利15至30分钟后才进食。对于现有的西沙必利的可用的剂型而言，为了获得西沙必利一水化物的最大吸收病人必须进食。从胃食管反射常常在夜间发生和食管引起疼痛这些事实来看，很明显病人没有真正倾向进食任何东西。因此，具有可以不依赖于食物给药的西沙必利形式将是有利的。
也有与西沙必利一水化物的儿科应用有关的问题。西沙必利一水化物可以开处方给幼儿(一岁儿童)。西沙必利一水化物必须在饭前30分钟给药这一事实暗示父母常常必须唤醒该幼儿，给其服用西沙必利一水化物，然后等半小时再给其吃东西。所述方法非常不实际，因此找到在饭前或甚至饭后或最好完全不依赖于何时进食的西沙必利的形式将是非常有意义的。
关于西沙必利一水化物口服剂型的另一问题如下。如上所述，西沙必利可以用于治疗具有胃或食管问题的人。这些病人常常共同服用了增加胃pH的药物。此类合并用药的实例有抗酸剂，例如含有铝的抗酸药像氢氧化铝，含有钙的抗酸药像碳酸钙或含有镁的抗酸药像氢氧化镁；H2-拮抗剂像西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁(roxatidine)等；或质子泵抑制剂像奥美拉唑、兰索拉唑、rabeprazole。现在优选的共同服用的处方为质子泵抑制剂。
现有技术
WO 94/01112和WO 94/01111(1994年1月20日公开，转让给Sepracor Inc)公开了分别用(-)-西沙必利和(+)-西沙必利以及其治疗可接受的盐治疗胃食管反射疾病和其它疾病的极其普通的方法。在所述申请中没有特别提到本公开的盐的应用及其性质。也没有提到形成本发明基础的问题。WO 95/34284(1995年12月21日公开，转让给Gergely)提到在其它的西沙必利中具有疏水活性物质的药物制剂、泡腾剂系统以及制备所述制剂的方法。该应用仅仅提到与本公开的发明完全不同的泡腾剂系统。
EP 670160(1995年9月6日公开，转让给Gergely)公开了颗粒产物或片剂(含有泡腾剂系统和活性药用物质)，及其制备方法。在所述文件的实施例5中描述西沙必利泡腾剂片剂。同样，该申请仅仅提到与本公开的发明完全不同的泡腾剂系统。
WO 95/01803(1995年1月19日公开)公开H2拮抗剂和胃肠动力药的联合用药。所述专利公开特别提到在所述联合用药中使用西沙必利。所述先有技术联合用药的不利为抗酸药、H2-拮抗剂和特别是质子泵抑制剂在胃中可以引起pH可观的升高。使用抗酸药胃的pH(正常在1和1.5之间)可以升至4.5，而使用质子泵抑制剂胃的pH升至约6.5。在此环境下，西沙必利一水化物不能足够快速的溶解以得到快速适当的缓解。
我们共同未决的申请PCT/EP95/04198公开基质制剂，其中将西沙必利-(L)-酒石酸盐包埋于粘性聚合物的混合物中。所述共同未决的申请也公开了西沙必利-(L)-酒石酸盐制剂。在所述申请中，已经公开西沙必利-(L)-酒石酸盐为非对映体[(3R4S)(2R3R)]和[(3S4R)(2R3R)]的混合物，以1∶1的比例作为复盐结晶(经X-衍射证实)。(3R4S)和(3S4R)分别指西沙必利的对映体，(2R3R)指光学纯的L-酒石酸盐。也已表明含有西沙必利-(L)-酒石酸盐的制剂以外消旋体的形式即以等量的(+)-西沙必利和(-)-西沙必利的形式释放西沙必利，或换句话说非对映体盐形式的(+)-西沙必利-(L)-酒石酸盐和(-)-西沙必利-(L)-酒石酸盐具有意料之外的相同溶解速率。而且，也发现在西沙必利-(L)-酒石酸盐制备过程中，两种非对映体的盐形式中的任一种的量未能多至足以检出。
然而，所述先有技术的基质制剂未能如本发明固体口服剂型所需的那样快速崩解和溶解。相反，将先有技术的基质制剂设计为在更长的时间内缓慢释放西沙必利。
本发明
通过含有西沙必利的选自下列酸的盐的固体剂型解决了上述问题和/或与先有技术制剂有关的不利：硫酸、(L)-酒石酸、(D)-酒石酸或柠檬酸，优选适于快速释放的西沙必利-(L)-酒石酸盐。优选所述制剂适于快速崩解和溶解。优选的制剂为口服固体剂型。
术语“适于快速溶解”指这样一个事实，即在pH1至7范围内，在1小时内活性组分可以从本发明的固体剂型中溶解大于60％。根据欧洲药典所述的标准的方法或USP试验<711>提出的方法在USP-2溶解装置中可以测定所述溶解。后一试验在US药典ⅩⅫ第1578-1579页描述。
我们意料之外地发现西沙必利的某些盐在人工胃液中比其它盐能更好地溶解：这些盐为(L)-酒石酸盐、(D)-酒石酸盐、硫酸盐和柠檬酸盐。而且，所述的西沙必利盐显示pH非依赖性溶解曲线。应该注意西沙必利盐酸盐以及西沙必利马来酸盐比西沙必利一水化物本身溶解的慢。
术语“固体口服剂型”一般指片剂(仅能吞咽形式和咀嚼形式)和胶囊剂。因此，西沙必利盐形式的本发明组合物可以制成片剂、caplets、gelcaps、胶囊剂。
本发明包括根据本发明的西沙必利盐的制剂并且还包括可以影响胃酸性的物质。所述物质可以为提高胃pH的任何药物(换句话说：提高胃的碱性)。提高胃pH的药物的实例为提到的抗酸药、H2-拮抗剂或质子泵抑制剂。
本发明也涉及含有本发明的任何西沙必利盐(优选西沙必利-(L)-酒石酸盐)形式、抗酸药或H2-拮抗剂或特别是质子泵抑制剂作为联合制剂用于同时、单独或顺序给药治疗胃肠疾病，特别是胃-食管反射相关的疾病的产品。
本发明的制剂可任选包括抗气胀剂例如二甲基硅油、α-D-半乳糖苷酶等。
一方面含有抗酸药、H2-拮抗剂或质子泵抑制剂另一方面含有西沙必利盐形式的所述产物任选进一步同抗气胀剂联合以在治疗胃肠疾病时提供双重作用，如WO 95/01803中所述，即作为胃肠动力药的西沙必利盐提供增强的运动性，同时抗酸剂、H2-拮抗剂或质子泵抑制剂提供降低酸产生的系统性效应。
因此，本发明进一步提供在需要此治疗的哺乳动物(包括人类)，预防、治疗和缓解胃灼热、食滞、胃酸、暴饮暴食(overindulgence)、胃-食管反射、便秘、消化不良和其它胃肠疾病，胃肠疾病并包括气胀的方法，所述方法包括给予此类有机体：
(ⅰ)治疗有效量的抗酸药、H2-拮抗剂或质子泵抑制剂；
(ⅱ)治疗有效量的本发明的西沙必利的盐的形式，并任选
(ⅲ)治疗有效量的抗气胀剂，特别是二甲基硅油、α-D-半乳糖苷酶(ADG)。
在上述联合用药中使用的抗酸药是商业上可得到的。H2-拮抗剂例如法莫替丁、雷尼替丁和西米替丁也可以在不同的商标下由商业获得。质子泵抑制剂例如奥美拉唑、兰索拉唑、rabeprazole等或者由商业获得或者为本领域已知的。二甲基硅油是熟知的并可从商业得到的抗气胀剂。α-D-半乳糖苷酶(ADG)是商业可获得的酶制剂用于水解在大豆或豆制品中发现的难消化的糖。因此除西沙必利的盐之外的活性组分是容易由商业获得的。
每种活性组分的用量可以根据疾病的严重程度和特定的生化指标以及病人的需要而变化。每种活性组分的用量也可以根据活性组分是以片剂还是以液体形式还是通过其它适当的给药方法而变化。医师和临床医师可以容易地决定适当的用量。
根据本发明片剂或胶囊剂包括西沙必利的盐形式，优选西沙必利-(L)-酒石酸盐，优选以微细或微粉化的形式应用。西沙必利的盐，特别是西沙必利-(L)-酒石酸盐的微粉化的形式可以通过本领域已知的微粉化技术制备，例如通过在适当的磨中研磨并通过适当的筛过筛。
所述微粉化物质的表面积至少为约10×103cm2/g(1×103m2/kg)，优选表面积大于12×103cm2/g(1.2×103m2/kg)，更优选表面积大于14×103cm2/g(1.4×103m2/kg)。
根据本发明西沙必利的盐，特别是西沙必利-(L)-酒石酸盐微粉化盐形式的特征用下列不同的方法表示。至多有50％的颗粒直径大于24μm(即24×10-6m)，因此dl50最大值为24μm(dl代表由激光衍射测定的直径)。
在某些情况下，使用西沙必利的所述盐的粗糙的物质(比微粉化或微细物质)可能有用。例如，在对含有本发明的盐进行工业规模的直接压片的情况下。当活性组分太细时，在工业(高速)机器上直接压片生产片剂时可能产生问题。当所述物质太细时，片剂显示低的测定值，可能是例如由于这样的事实，即微粉化的物质粘附于容器壁上。
另一方面，当所述物质过于粗糙时，产生含量均一性(关键的参数)的问题。特别是在生产由GMP(生产管理规范)严格要求控制的药用组合物时。
以dl50表示的重要的粒径范围为约10μm至约150μm。更重要的范围为约20μm至100μm。对于使用微粉化物质的制剂，优选的dl50为约24μm，而对于使用较粗糙物质的制剂，dl50为约50μm。
所述固体口服剂型当为单位剂量形式时含有相当于约0.1mg至100mg碱形式的西沙必利，特别是含有约相当于5mg、约10mg和约20mg碱形式的西沙必利的设计(envisaged)剂型。其意思为例如西沙必利-(L)-酒石酸盐为约0.13mg至约130mg西沙必利-(L)-酒石酸盐。更特别是设计含有约6.5mg、约13mg和约26mg西沙必利-(L)-酒石酸盐的剂型。
从设计本发明口服剂型以得到活性组分的快速溶解这一事实的观点来看，应该选择本发明的口服剂型的赋形剂使活性组分快速溶解。
优选两种口服剂型，即片剂和胶囊剂。
片剂
特别是片剂中赋形剂的选择是重要的。赋形剂应允许快速溶解，另一方面应该便于工业生产具有适当的外观、适当的脆性和足够的硬度的片剂。
片剂应该具有适当的硬度和脆性主要是因为所述片剂必须以工业规模在高速压力下生产，而且必须将所述片剂包装或装入各种容器。如果所述片剂不具有足够的硬度或易碎的话，那么病人服用的片剂可能是破碎的或部分片剂可能已破碎为粉。由于这种硬度不够或易碎性使病人不能确定他是否服用了正确的量。
根据欧洲药典(第3版，1997)第135页“片剂的破碎阻力”中所述的试验测定，片剂所需的硬度的最小值为约1.5daN(10牛顿)。
应该注意的是在其它性质中片剂的硬度取决于片剂的形状。
根据本发明可以使用不同形状的片剂。片剂可以是圆形或扁圆形或长方形或本领域已知的任何其它的形状。片剂可以刻痕。应该注意的是片剂的形状可能例如对崩解率有影响。
根据欧洲药典(第3版，1997)第127页所述的药用技术方法测定片剂的崩解。本发明片剂的崩解时间应少于约30分钟，重要的是少于20分钟，更重要的是少于约15分钟。优选的片剂甚至崩解时间少于约3分钟，更甚至少于约1.5分钟。
本发明的片剂含有片剂崩解剂，例如淀粉、预胶化的淀粉、淀粉羟乙酸钠(Expotab)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、粘土、微晶纤维素(在Avicel注册商标下可获得)、藻酸盐、胶和其它的本领域所知的崩解剂。
本发明的片剂优选含有作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠(Carmellose钠为羧甲基纤维素钠的英国批准的名称，即纤维素醚的钠盐，见Martindale,the Extra Pharmacopeia，第29版，第1433页)。所述交联Carmellose钠指交联羧甲基纤维素钠（USP NF,1995版，第2238页)。
崩解剂可以以约3％(w/w)至约15％(w/w)的量存在。重要的是崩解剂为约3％(w/w)至约10％(w/w)。当使用百分比时，这些百分比为重量与重量之比(w/w)，并代表组分或赋形剂占片剂的总重量(或在包衣片的情况下为片芯的重量)的比率(百分比)。“片芯”为未包衣的片剂。当采用具有制粒步骤的方法时，在“内相”和“外相”含有崩解剂较有利。术语“内相”指颗粒的组合物，术语“外相”指压片混合物的组合物。观察到在内相和外相含有崩解剂的片剂显示较好的崩解和较好的溶解曲线。
根据确定的制剂，所述片剂可以进一步制成含有各种常规的赋形剂，例如粘合剂、矫味剂、缓冲剂、稀释剂、着色剂、润滑剂、甜味剂和助流剂。部分赋形剂可用于多种目的。
任选将矫味剂掺入组合物中，它们可选自合成的矫味的油和矫味的芳香剂和/或天然油，从植物叶、花、果实等得到的提取物以及它们的组合物。这些可以包括桂皮油、冬青油、薄荷油、玉桂油、茴香油、桉树油和百里香油。也可以使用的有香草，柑桔油包括柠檬、桔子、葡萄、酸橙和柚子，以及果精，包括苹果、香蕉、梨、桃、草莓、红莓、樱桃、李子、菠萝、杏等。矫味剂的量取决于包括所需的感官效应在内的多种因素。一般而言当使用矫味剂时，矫味剂以约0.5％(w/w)至约3.0％(w/w)的量存在。
可以将各种材料用作填充剂或稀释剂。实例有喷雾干燥或无水乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、纤维素(如微晶纤维素；Avicel)、二水或无水二碱式磷酸钙和本领域所知的其它物质。片剂可以含有一种单独的填充剂或稀释剂或填充剂或稀释剂的混合物。例如，可以使用乳糖和微晶纤维素的混合物。将乳糖单纯用作稀释剂，而微晶纤维素为填充剂，所述填充剂具有使片剂具有适当的硬度的性质，并且由于纤维与水接触时膨胀因此它具有崩解剂的性质。
优选的乳糖形式为乳糖一水化物DC，相应于Pharmtose DCL11，可以由DMV International(Netherlands)商业获得，所述乳糖一水化物DC为喷雾干燥的乳糖一水化物。
填充剂或稀释剂存在的量的范围为根据片剂或片芯总重量的约50％(w/w)至约95％(w/w)。重要的填充剂或稀释剂的量的范围为约65％(w/w)至约90％(w/w)。优选填充剂或稀释剂的量的范围为约66％(w/w)至约86％(w/w)。
重要的是，使用的乳糖一水化物和微晶纤维素喷雾干燥混合物的比率为约75％重量的乳糖一水化物和约25％重量的微晶纤维素。该混合物在MICROCELAC注册商标下可由商业获得。该喷雾干燥的乳糖一水化物和微晶纤维素具有下列优点，即它可以促进有序地混合，提高片剂含量的均一性。所述固体口服剂型的确在大量的填充剂中含有相对少量的活性组分。在此条件下，含量均一性可能是问题，即由于生产过程中的分离现象使在同一批中制备的片剂可能并不全部具有相同含量的活性组分。从管理机构对于固体口服剂型常常实施严格的标准这一事实出发，不具有良好的含量均一性片剂的批次必须弃置。喷雾干燥的乳糖一水化物和微晶纤维素具有孔状结构，活性组分西沙必利-(L)-酒石酸盐可以进入，导致有序混合并因此产生良好的含量均一性。
所述MICROCELAC可以根据片剂的总量或在薄膜包衣的情况下以片芯的重量的约80％(w/w)至95％(w/w)存在。优选，MICROCELAC以约87％(w/w)存在。
在一定的剂型生产中也可以使用润滑剂，并在生产片剂时经常使用。润滑剂的实例有硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰基富马酸钠、十二烷基硫酸镁、氢化蔬菜油和本领域所知的其它物质。优选的润滑剂为硬脂酸镁和硬脂酰基富马酸钠。
润滑剂一般以可以根据片剂的总量或在薄膜包衣的情况下片芯的重量的约0.2％(w/w)至7.0％(w/w)存在。重要的是润滑剂存在的量为约0.5％(w/w)至约3.0％(w/w)范围。优选润滑剂存在的量为约0.9％(w/w)至约1.25％(w/w)范围。
助流剂正常用于片剂的生产中，也用于胶囊剂。重要的助流剂为硅酸钙、硅酸镁、胶体无水二氧化硅或滑石。也可以使用助流剂的混合物。本发明片芯或胶囊剂优选的助流剂为胶体无水二氧化硅。通常使用的类型在Aerosil商标下由商业获得。助流剂正常存在的量为基于片芯含量总量的约0.05％(w/w)至约1％(w/w)。优选的助流剂的量为约0.3％。
粘合剂可以为阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素(钠)、纤维素(微晶纤维素)、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖(液体)、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉(预胶化)或糖浆。重要的粘合剂有羟丙基甲基纤维素，特别是低粘度的羟丙基甲基纤维素。优选的粘合剂为羟丙基甲基纤维素2910，在20℃时，其2％的水溶液的粘度为15mPa.s。
也可以将其它的赋形剂例如着色剂和色素加至本发明的片剂中。着色剂和色素包括二氧化钛和/或批准的用于食物和药物的染料。着色剂任选为本发明片剂的组分，但是在使用时，着色剂以基于片剂总量或在薄膜包衣片的情况下片芯重量的3.5％(w/w)存在。
优选着色剂存在于片剂的包衣中，同样着色剂以基于包衣总量的约0.01％(w/w)至约10％(w/w)存在，重要的范围为基于包衣总量的约0.20％(w/w)至约7.5％(w/w)。
如本领域所知，在制片之前片剂掺合物可以是干燥-颗粒或湿-颗粒。意料之外地发现当使用西沙必利-(L)-酒石酸盐时可以用直接压片技术制备片剂。当将西沙必利一水化物用作活性组分时，所述制剂需要表面活性剂以获得西沙必利一水化物的必要的润湿性。然而，为将表面活性剂加至片剂制剂中，需要湿法制粒步骤。因此，本发明的进一步的实施方案应该提到这样一个事实，即本发明的片剂可以直接压片制备，也就是说“通常”的湿法制粒步骤可以省略。这会引起这些片剂生产成本大大降低。
也发现通过直接压片制备的片剂比通过湿法制粒步骤制备的相似的片剂具有更好的溶解曲线。
本发明的片剂可以为薄膜包衣片，以便易于吞咽、掩盖味道并使外观更佳。许多聚合的薄膜包衣物质是本领域所知的。已知的薄膜包衣剂为羧甲基纤维素钠、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、明胶、药用釉料、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素、异丁烯酸共聚物、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙酸邻苯二甲酸酯、虫胶、蔗糖、二氧化钛、蜡、玉米蛋白。优选的薄膜包衣物质为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。HPMC可以由商业获得。
包衣剂正常以基于薄膜包衣总量的约50％(w/w)至约95％的量存在。重要的范围为约50％(w/w)至约65％(w/w)。
正常在薄膜包衣过程中使用抗粘附剂以避免在薄膜形成和干燥中的粘附效应。用于此目的的优选的粘附剂为滑石。在薄膜包衣中抗粘附剂特别是滑石以基于包衣总量的约5％(w/w)至15％(w/w)存在。
薄膜包衣中的其它组分可以有增塑剂，例如蓖麻油、二乙酰化的单甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、聚乙二醇、1,2-丙二醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯。也可以使用增塑剂的混合物。增塑剂的类型取决于包衣剂的类型。根据本发明优选的增塑剂为1,2-丙二醇。所述增塑剂以基于薄膜包衣总量的约5％(w/w)至30％(w/w)存在。重要的范围为约12％(w/w)至约16％(w/w)。根据本发明优选的1,2-丙二醇的量为约14％(w/w)。
遮光剂像二氧化钛也可以以基于包衣总量的约10％(w/w)至约20％(w/w)存在。
当需要对片剂着色时，正常将颜色用于包衣中。因而，着色剂和色素可以存在于薄膜包衣中。优选的着色剂为氧化铁，它可以为红色、黄色、黑色或其混合色。
所述薄膜包衣过程可以用本领域熟知的喷雾包衣设备进行。一般所述包衣在穿孔锅，例如在Glatt(例如Glatt Coater 750)AccelaCota和HiCoater商标下生产的穿孔锅中进行。
制片过程本身不是标准的，并容易通过由所需的混合物或组分的混合物用常规的压片成适当的形状形成片剂。使用的压力范围为约0.5吨/平方厘米(相当于约50MPa)至约2.0吨/平方厘米(相当于约200MPa)。低于该下限，形成的片剂显示不适当的硬度，而高于该上限，所述片剂可能太硬以致于不溶解。优选的范围为约1.1吨/平方厘米(相当于约110MPa)至约1.7吨/平方厘米(相当于约170MPa)。
胶囊剂
根据本发明的胶囊剂除活性组分外还含有填充剂、助流剂、润滑剂和崩解剂。
上述用于片剂的相同的填充剂、助流剂和润滑剂可以用于胶囊剂中。优选的填充剂为乳糖。优选的助流剂为胶体二氧化硅和滑石。滑石也可以提供处理粉末所需要的抗粘附的性质。优选的润滑剂为硬脂酸镁。玉米淀粉可以用作崩解剂，在胶囊填充设备使用填充物的情况下其为胶囊内容物的必要的组分。在使用填充物的胶囊填充设备中，将所述胶囊的内容物于数次连续的冲程压缩在一起，在最后一次冲程时将压缩的胶囊内容物装入胶囊。
填充剂存在的量为基于胶囊内容物的总量的约60％(w/w)至约90％(w/w)。优选填充剂存在的量为基于胶囊内容物的总量的约70％(w/w)至约80％(w/w)。优选填充剂存在的量为约75％(w/w)。
助流剂存在的量为基于胶囊内容物的总量的约4％(w/w)至7％(w/w)。优选助流剂存在的量为基于胶囊内容物的总量的约6％(w/w)。
润滑剂存在的量为基于胶囊内容物的总量的约0.5％(w/w)至约2.0％(w/w)。优选润滑剂存在的量为基于胶囊内容物的总量的约1.25％(w/w)。
胶囊一般由明胶制备，可以为软胶囊或硬明胶胶囊。
用常规的方法制备所述胶囊剂。将填充剂例如乳糖与活性组分一起研磨并过筛。将产生的混合物加至其余赋形剂的混合物中并在行星式混合器中混合至得到均一的混合物。将该粉末用本领域已知(自动的)的胶囊填充设备填充至胶囊中。
应用
本发明固体口服剂型的优点为即使根据本发明的固体口服剂型在胃酸性环境下没有完全溶解并通过肠道(环境为约中性，即极弱的酸性)时，西沙必利仍能够快速溶解，而西沙必利一水化物却不是这样。
本发明的目的是将药用剂型作为药物用于治疗胃肠疾病，例如自发性的或与糖尿病性神经有关的胃轻瘫，迷走神经切断术或部分胃切除后的神经性食欲缺乏(症状主要有早期饱满感、食欲缺乏、恶心和呕吐)；X-射线或内窥镜检查负性的上部消化不适，其特征为早期饱满感、饭后食胀、不能完成正常体积的食物、鼓胀、过度嗳气、食欲缺乏、恶心、呕吐或溃疡样病(上腹部灼热或疼痛)，胃食管反射疾病包括食管炎的治疗或保养治疗；于婴儿：当姿势和饮食性方法失败后的慢性及过度反胃或恶心；肠假梗阻，运动性功能失调导致的不充分的推进性蠕动和胃及肠内容物的滞留；作为慢性便秘的长期治疗的结肠推进运动性的恢复。因此，本发明进一步提供治疗胃肠紊乱，特别是胃食管反射疾病的方法，
由于本发明片剂的性质，公开西沙必利-(L)-酒石酸盐、西沙必利-(D)-酒石酸盐、西沙必利硫酸盐、西沙必利柠檬酸盐在生产没有药物食物相互作用的治疗胃肠疾病的口服剂型中的用途。也将沙必利-(L)-酒石酸盐、西沙必利-(D)-酒石酸盐、西沙必利硫酸盐、西沙必利柠檬酸盐用于在服用一般的增高胃pH的药物的病人中治疗胃肠疾病的药物生产中，或者用于在服用质子泵抑制剂，H2-抑制剂或者抗酸药(特别是权利要求)的病人中治疗胃肠疾病的药物生产中。
上述公开或描述的固体口服西沙必利剂型可以给予需要此治疗的哺乳动物，包括人，当所述哺乳动物服用时，不管进食的时间、食物性质和数量，而不显示食物的不利的作用。最后，作为对本发明的补充，本发明提供适于商业销售的治疗包装，包括容器，含于其内的口服剂型的西沙必利(它不显示不利的食物作用)，并与所述包装有关的书面(即印刷品)非限定性材料，所述材料涉及到本剂型是否可与食物或无食物时服用。此类印刷品包含有对医生、药剂师或病人的信息和/或指导。所述印刷品可以是“对是否与食物或无食物时服用是非限定性的”是由于它不包括任何关于是否将所述剂型与食物或无食物时服用的说明，即关于食物效应并未提及。或者，所述书面材料通过包括一项或多项说明指示使用者(即病人、药剂师或医师)所述口服剂型可以服用或给予病人而不管病人是否进食或吸收食物(任选，例如也说明像“不论食物的类型或数量如何”)进行非限定。所述书面材料就食物而言，不能含有限定性语言如“该剂型不能与食物一起服用”或“该剂型仅可在病人空腹时服用”等。
所述容器可为任何本领域所知的常规形状或形式，由药学上可接受的材料制成，例如纸或纸盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封的袋子或具有独立剂量根据治疗方法而压挤的水泡眼(blrister)包装。所使用容器由内含的准确剂型确定。由于本发明的西沙必利剂型可以服用或给予病人而不依赖于进食，因此所述剂型可以“需要时”给药。这意思是剂型的给予根据症状而定。换句话说，病人在感觉到他正在忍受与胃肠疾病有关的症状时服用本发明的剂型。这将极大地改进病人的依从性，因为病人可在症状出现时服用药物而不是想着在进食时服药。
试验部分
实施例1：片剂A
将下列组分在行星式混合器中紧密混合：西沙必利-(L)-酒石酸盐(13.23mg,7.35％(w/w))、喷雾干燥的乳糖一水化物(75％)和微晶纤维素(25％)(MICROCELAC)(157.23mg,87.35％(w/w))、交联羧甲基纤维素钠(7.2mg,(4.00％(w/w))、胶体无水二氧化硅(0.54mg,0.3％(w/w))、硬脂酸镁(1.8mg,1.00％(w/w)，并在压片机(Korsch或Courtoy RO 2EHS，压片速率为36000片/小时)上压制成180mg的片剂。
根据上述实施例制备含有下列成分的片剂：西沙必利-(L)-酒石酸盐    13.23mg     7.35％(w/w)MICROCELAC            157.23mg    87.35％(w/w)交联羧甲基纤维素钠        7.2mg      4.00％(w/w)胶体无水二氧化硅          0.54ng     0.3％(w/w)硬脂酸镁                  1.8mg      1.00％(w/w)
实施例2：片剂B
将下列组分在行星式混合器中紧密混合：西沙必利-(L)-酒石酸盐(13.23mg,7.35％(w/w))、乳糖DC(116.57mg,64.76％(w/w))、微晶纤维素(Avicel)(38.86mg,21.59％(w/w))、交联羧甲基纤维素钠(7.2mg,(4.00％(w/w))、胶体无水二氧化硅(0.54mg,0.3％(w/w))、十八烷基富马酸钠(3.6mg,2.00％(w/w)，并在压片机(Korsch或Courtoy RO 2EHS，压片速率为36000片/小时)上压制成180mg的片剂。
根据上述实施例制备含有下列成份的片剂：西沙必利-(L)-酒石酸盐    13.23mg     7.35％(w/w)乳糖DC                  116.57mg    64.76％(w/w)微晶纤维素               38.86mg    21.59％(w/w)交联羧甲基纤维素钠        7.2mg      4.00％(w/w)胶体无水二氧化硅          0.54mg      0.3％(w/w)十八烷基富马酸钠          3.6mg        2.00％(w/w)
实施例3：片剂C
用实施例1和2中所述相似的方法，制备具有下列组合物的片剂：西沙必利-(L)-酒石酸盐     6.61mg     3.68％(w/w)乳糖                    123.18mg    68.44％(w/w)微晶纤维素               38.86mg    21.59％(w/w)交联羧甲基纤维素钠        7.2mg      4.00％(w/w)胶体无水二氧化硅          0.54mg      0.3％(w/w)硬脂酸镁                  1.8mg        1.00％(w/w)
实施例4：片剂D
用实施例1和2中所述相似的方法，制备具有下列组合物的片剂：西沙必利-(L)-酒石酸盐    26.44mg    14.72％(w/w)乳糖                    103.34mg    58.39％(w/w)微晶纤维素               38.86mg    21.59％(w/w)交联羧甲基纤维素钠        7.2mg    4.00％(w/w)胶体无水二氧化硅    0.54mg    0.30％(w/w)硬脂酸镁            1.8mg     1.00％(w/w)
实施例5：片剂E
用实施例1和2中所述相似的方法，制备具有下列组合物的片剂：西沙必利-(L)-酒石酸盐    13.23mg    7.35％(w/w)法莫替丁                 10.00mg    5.56％(w/w)MICROCELAC           147.23mg    87.35％(w/w)交联羧甲基纤维素钠        7.2mg      4.00％(w/w)胶体无水二氧化硅          0.54mg     0.30％(w/w)硬脂酸镁                  1.8mg       1.00％(w/w)
在联合制剂中可以将二甲基硅油或α-D-半乳糖苷酶加至上述制剂的每一种之中以提供抗气胀缓解。根据病人的需要，给予需要治疗的病人的二甲基硅油的量可以变化，但是可以为例如一般所知治疗气胀的剂量范围(每片20-40mg)或可以根据需要增加。一般而言，在上述制剂中可以使用的ADG的量为约675至约2250 GaIU或根据需要增力。
实施例6：用湿法制粒步骤进行片芯薄膜包衣片剂的制备：片剂F
6a)粘合溶液的制备
将5.280kg纯净水转移至蒸汽加热的夹套容器内并加热至约80℃。将上述水转移至251的不锈钢容器内，将792g HPMC2910 15mPa.s溶解同时用螺旋桨搅拌器搅拌(150-500rpm)5分钟。再加入12.32kg水，同时搅拌2分钟。随后通过在60-150rpm搅拌10分钟使所述溶液脱气。将如此获得的粘合溶液静置至少8小时。
6b)制粒
将23.700kg乳糖一水化物200目、2.911kg西沙必利-(L)-酒石酸盐和7.920kg未改性的玉米淀粉顺序转移至GPCG 30型流化床制粒器的产物容器内。进行流化床过程并混合组分至出口空气温度达到约28℃(过程参数：一般空气压力：5巴，空气流速：约300至600m3/h，振摇时间：7秒，振摇间隔35秒，入口空气的温度：约45℃至约55℃，出口空气的温度：约27℃至约29℃)。
将如6a)中所述制备的粘合的溶液喷雾于所述粉混合物上(过程参数：流速：约400至1000m3/h，振摇时间：7秒，振摇间隔35秒，喷嘴的直径：1.8mm，喷嘴的位置：上部，喷雾的压力3巴，喷雾速率：约200至300g/min，入口空气的温度：约45℃至约60℃，出口空气的温度：约21℃至约24℃)。
喷雾过程后立即开始干燥过程。继续干燥过程至出口空气温度达到约38℃。(过程参数：空气流速：约400至1000m3/h，振摇时间：7秒，振摇间隔35秒，入口空气的温度：约70℃至约75℃，出口空气的温度：约37℃至约39℃)。
6c)压片混合物的制备
将如6b)所述制备的干燥的颗粒与2.772kg微晶纤维素、1.188kg交联羧甲基纤维素钠、118g胶体无水二氧化硅和198g硬脂酸镁一起过Frewitt型震荡筛装置(目径：1mm，网线厚度：0.65mm)。将过筛的粉末收集于Collette MP 90型的行星式混合器的桶中(混合速率：混合机臂：45rpm，托盘(platean)：20rpm)并混合5分钟至获得均一的混合物。
6d)压片
用Killian旋转压片机，Biconvex将如6c)所述制备的压片混合物压成片剂，用该方法制备标示重量为180mg的白色圆形片剂。这些片剂指上述的片芯。
6e)包衣悬浮液的制备
将6.307kg纯净水在蒸汽加热的夹套容器内加热至约70℃至约75℃温度范围内。将水转移至251的不锈钢容器内，在螺旋桨搅拌机的搅拌下加入880g HPMC 2910 5mPa.s和220g 1,2-丙二醇(搅拌速率：约400至约600rpm)。该混合物指混合物A。
将3.153kg纯净水、176g滑石、264g二氧化钛和33g黄色氧化铁转移至10L的不锈钢容器内，并用Silverson 2LR匀浆机匀化10至15分钟。该混合物指混合物B。
在用螺旋桨搅拌机搅拌下将混合物B加至混合物A中(搅拌速率：约200至约400rpm)。在将全部的混合物搅拌120分钟，期间使包衣悬浮液进一步脱气。
6f)片剂包衣
将如6e)所述制备的11.033kg包衣悬浮液转移至25L的不锈钢容器内。将如6a)至6d)所述制备的片剂转移至包衣设备GC 750中并加热片剂。(过程参数：入口空气的温度：约80℃至约90℃，加热后出口空气的温度：约47℃至约49℃。用下列参数将包衣悬浮液喷雾于所述片剂上：锅的旋转速率：8至10rpm，入口空气的温度：约80℃至约90℃，出口空气的温度：约46℃至约49℃，入口空气的体积：约750m3至约850m3，加工室内压力＜100mPa，喷雾空气压力：约2.5至3.5巴，包衣悬浮液的温度为室温，喷雾速率：90至100g/min)。
喷雾干燥过程后，使所述片剂保持于旋转状态并冷却至出口空气温度达到30℃。
产生的薄膜包衣片剂为圆形(直径=8mm)、凹面并为黄色薄膜包衣的片剂。
将所述片剂分装于聚乙烯瓶和Perlen tristar blisters中。
根据上述制备方法制备下列片剂：
片剂F的片芯：
组分                    用量    ％(w/w)相对于片芯西沙必利-(L)-酒石酸盐    13.23mg     7.35％(w/w)乳糖一水化物200目(*1)  107.73mg    59.85％(w/w)未改性的玉米淀粉         36.00mg    20.00％(w/w)HPMC 2910 15mPa.s         3.60mg     2.00％(w/w)微晶纤维素               12.60mg     7.00％(w/w)交联羧甲基纤维素钠    5.40mg    3.00％(w/w)胶体无水二氧化硅      0.54mg    0.30％(w/w)硬脂酸镁              0.90mg    0.50％(w/w)
片芯的总量：180.00mg
片剂F的薄膜包衣组分                        用量    ％(w/w)相对于包衣HPMC 2910 5mPa.s            4.00mg    55.95％(w/w)1,2-丙二醇                  1.00mg    13.99％(w/w)二氧化钛(E171)              1.20mg    16.78％(w/w)滑石                        0.80mg    11.19％(w/w)黄色氧化铁(E 172/C177492)   0.15mg     2.10％(w/w)
包衣的总量：7.15mg
(*1)200目为所用的乳糖一水化物类型的指标。
(2*)HPMC为羟丙基甲基纤维素，数值“2910”指所用的羟丙基甲基纤维素的类型。前两个数值“29”代表甲氧基基团的大约的比例，第三个和第四个“10”代表羟丙基的大约的比例。
也应指明的是2％水溶液的粘度(15mPa.s)是在20℃测定的。这是所用的HPMC分子量的指标。
实施例7：片剂G
根据实施例6所述的方法制备下列片剂：西沙必利-(L)-酒石酸盐        26.46mg    12.03％乳糖一水化物200目           111.48mg    50.67％未改性的玉米淀粉             44.00mg    20.00％交联羧甲基纤维素钠(*)         4.95mg     2.25％HPMC 2910 5mPa.s              2.75mg     1.25％微晶纤维素                   11.00mg     5.00％交联羧甲基纤维素钠(*)        17.60mg     8.00％胶体无水二氧化硅              0.66mg     0.30％硬脂酸镁    1.10mg    0.50％
片剂的总量：220.00mg
(*)两次提到交联羧甲基纤维素钠(*)表明制粒混合物中和压片混合物中都包括交联羧甲基纤维素钠。因此，在所谓的内相(颗粒)和所谓的外相(压片混合物)中都存在交联羧甲基纤维素钠。因为交联羧甲基纤维素钠存在于“内相”和“外相”，因此如此制备的片剂比仅存在于“外相”的片剂更好的溶解分布图。
如实施例6所述对片剂进行包衣。
实施例8：片剂H
根据实施例6所述的方法制备下列片剂：西沙必利-(L)-酒石酸盐    26.46mg    12.03％乳糖一水化物200目       119.18mg    54.17％未改性的玉米淀粉         44.00mg    20.00％交联羧甲基纤维素钠(*)     4.40mg     2.00％HPMC 2910 15mPa.s         2.20mg     1.00％微晶纤维素                4.40mg     2.00％交联羧甲基纤维素钠(*)    17.60mg     8.00％胶体无水二氧化硅          0.66mg     0.30％硬脂酸镁                  1.10mg     0.50％
片剂的总量：220.00mg
(*)参见实施例7下所述交联羧甲基纤维素钠的外相和内相的说明
根据实施例6所述对片剂进行包衣。
实施例9：片剂I：含有相当于5mg西沙必利碱的片剂
根据实施例6所述的方法制备下列片剂西沙必利-(L)-酒石酸盐     6.62mg     6.62％乳糖一水化物200目        60.59mg    60.59％未改性的玉米淀粉         20.00mg    20.00％HPMC 2910 15mPa.s         2.00mg     2.00％微晶纤维素            7.00mg    7.00％交联羧甲基纤维素钠    3.00mg    3.00％胶体无水二氧化硅      0.30mg    0.30％硬脂酸镁              0.50mg    0.50％
片芯的总量：100.00mg
片剂F的膜包衣HPMC 2910 5mPa.s    3.00mg    57.03％1,2-丙二醇          0.75mg    14.26％二氧化钛            0.90mg    17.11％滑石                0.60mg    11.41％黄色氧化铁          0.01mg     0.23％
包衣的总量：5.26mg
实施例10：片剂J：含有相当于10mg西沙必利碱的片剂
根据实施例6所述的方法制备下列片剂西沙必利-(L)-酒石酸盐     13.23mg     7.35％乳糖一水化物200目        107.73mg    59.85％未改性的玉米淀粉          36.00mg    20.00％HPMC 2910 15mPa.s          3.60mg     2.00％微晶纤维素                12.60mg     7.00％交联羧甲基纤维素钠          5.40mg    3.00％胶体无水二氧化硅            0.54mg    0.30％硬脂酸镁                    0.90mg    0.50％
片芯的总量：180.00mgHPMC 2910 5mPa.s    4.00mg    55.94％1,2-丙二醇          1.00mg    13.99％二氧化钛            1.20mg    16.78％滑石                0.80mg    11.19％黄色氧化铁    0.15mg    2.10％
包衣的总量：7.15mg
实施例11：片剂K：含有相当于20mg西沙必利碱的片剂
根据实施例6所述的方法制备下列片剂西沙必利-(L)-酒石酸盐    26.46mg     12.03％乳糖一水化物200目       121.38mg     55.17％未改性的玉米淀粉         44.00mg     20.00％HPMC 2910 15mPa.s         4.40mg      2.00％微晶纤维素               15.40mg      7.00％交联羧甲基纤维素钠        6.60mg      3.00％胶体无水二氧化硅          0.66mg      0.30％硬脂酸镁                  1.10mg      0.50％
片芯的总量：220.00mgHPMC 2910 5mPa.s          6.00mg     52.86％1,2-丙二醇                1.50mg     13.21％二氧化钛                  1.80mg     15.86％滑石                      1.20mg     10.57％黄色氧化铁                0.85mg      7.49％
包衣的总量：11.35mg
实施例12：胶囊A
组分                用量    基于内容物总量的％
(w/w)西沙必利-(L)-酒石酸盐     6.62mg    4.14％乳糖125目                61.00mg    38.13％乳糖200目                60.98mg    38.11％玉米淀粉                 20.00mg    12.50％滑石                      9.00mg     5.60％硬脂酸镁                  2.00mg     1.25％胶体无水二氧化硅    0.40mg    0.25％(Aerosil)
胶囊内容物的总量：160.00mg
将所述粉装填至4号胶囊
实施例13：胶囊B
组分                    用量    基于内容物总量的％
(w/w)西沙必利-(L)-酒石酸盐    13.23mg     6.01％乳糖125目                82.00mg    37.27％乳糖200目                81.57mg    37.08％玉米淀粉                 27.50mg    12.50％滑石                     12.40mg     5.64％硬脂酸镁                  2.75mg     1.25％胶体无水二氧化硅          0.55mg     0.25％(Aerosil)
胶囊内容物的总量：220.00mg
将所述粉装填至2号胶囊
通过在行星式混合器中混合并将粉装填于适当的胶囊中制备上述胶囊剂。
实施例14：溶解试验
比较含有实施例1所述的组方并制备的西沙必利-(L)-酒石酸盐的片剂和用西沙必利一水化物代替西沙必利-(L)-酒石酸盐(组合物的其它组分与制剂的相同)的片剂在不同的pH值时的溶解。
试验方法：
于37℃下，将受试片剂置于含有900ml特定缓冲液的玻璃容器内。以50rpm(每分钟的旋转)的旋转速率用桨进行搅拌。该试验在USP试验<711>提出在USP-2溶液装置中进行。该后一试验在美国药典ⅩⅫ，第1578-1579页描述。
a)pH=±1.5(HCl:0.1N)
时间(分钟) 西沙必利-(L)-酒石酸盐片溶解的％ 西沙必利一水化物片溶解的％
    0515304560     0.0082.7989.3391.3592.1291.95     0.0080.3694.0694.9194.5994.27
结论：在0.1N HCl(pH=±1.5)中西沙必利酒石酸盐和西沙必利一水化物的溶解是可比较的。
b)pH=4.5(USP-缓冲液)
时间(分钟) 西沙必利-(L)-酒石酸盐片溶解的％ 西沙必利一水化物片溶解的％
    0515304560     0.0084.5697.3197.5497.1596.89     0.0054.0388.7897.8898.2497.94
结论：在pH=4.5时，西沙必利酒石酸盐比西沙必利一水化物的溶解性好。
c)pH=6.5(USP-缓冲液)
时间(分钟) 西沙必利-(L)-酒石酸盐片溶解的％ 西沙必利一水化物片溶解的％
    05     0.0063.10     0.004.93
    15304560     72.2473.1674.2373.79     7.7310.3112.0013.33
结论：在pH=6.5时，西沙必利-(L)-酒石酸盐显著优于西沙必利一水化物的溶解性。
实施例15：药代动力学实施例
在开放式、四方向交叉相-I试验中，将总数为12的受试者，8男和4女随机接受单剂量的10mg西沙必利的酒石酸盐和水化物，用过和没有用过标准早餐。
给予所有的受试者下列四种治疗：
治疗A：在标准早餐前两小时，即空腹状态下，单独服用西沙必利-(L)-酒石酸盐片。
治疗B：在标准早餐后立即单独服用西沙必利-(L)-酒石酸盐片。
治疗C：在标准早餐前两小时，即空腹状态下，单独服用西沙必利一水化物片(常规Prepulsid片剂)。
治疗D：在标准早餐后立即单独服用西沙必利一水化物片(常规Prepulsid片剂)。
标准早餐含有四片面包，一片火腿，一片干酪，奶油、果汁和两杯咖啡或茶(如果需要加入牛奶和/或糖)。在治疗B和治疗D期间，受试者首先食用早餐并食完后立即服用受试药物。此后，受试者恢复正常饮食。
受试药物与100ml水一起服用。
服药后48小时采集血样。用验证的HPLC方法(定量的限制=2ng/ml)测定西沙必利的血浆浓度。
药代动力学分析
基于单独的血浆浓度-时间数据，用实际的采样时间，在四种治疗的每种治疗后测定西沙必利的下列药代动力学参数：
Cmax达峰血浆浓度，用数据的目测法测定
tmax达到峰血浆浓度的时间，用数据的目测法测定
AUClast从0时间至最后时间点的血浆浓度-时间曲线下的面积(最后一个可定量的浓度，根据线性梯度总和计算)。
AUC∞血浆浓度-时间外延至无穷下的面积
消除t1/2(t1/2term)消除半衰期(terminal half-life)，根据0.693/Sz定义
根据在各种治疗中Cmax与AUC的比值计算西沙必利的相对生物利用度
结果
没有报道严重的副作用，没有由于副作用终止治疗。
将药代动力学结果总结于下表中：
表
参数 治疗A 治疗B 治疗C 治疗D
 tmax,h  1.4+0.4     2.1+0.7  1.7+0.5    2.3+0.6
 Cmax,ng/ml  61.7+16.7    65.6±17.7  50.6±18.4    65.4±16.9
代谢t1/2,h   8.8±2.9     8.3±2.1   9.1±2.8     7.3±1.2
AUClast,ng.h/ml   533+188     619±221  454±139    599±152
AUC∞,ng.h/ml    578±203     662±243  497±143     638+163
讨论
过夜空腹状态下，服用受试药物西沙必利的平均tmax在1.4±0.4h(A：西沙必利酒石酸盐-空腹)和1.7+0.5h(西沙必利一水化物-空腹)达到。食物对其影响使tmax延缓至2.1+0.7h(B：西沙必利酒石酸盐-早餐后)和2.3±0.6h(D：西沙必利一水化物-早餐后)。
西沙必利酒石酸盐的平均血浆浓度平均为61.7±16.7ng/ml(空腹时)和65.6±17.7ng/ml(早餐后)，市场上的西沙必利一水化物为50.6±18.4ng/ml(空腹时)和65.4±16.9ng/mll(早餐后)。
Cmax的几何平均值为107％(B对A),80％(C对A),133％(D对C)和100％(B对D)，相关的90％可信限为98％-116％,74％-87％,122％-145％和92％-109％。AUC∞的几何平均值为114％(B对A),98％(C对A),129％(D对C)和101％(B对D)，相关的90％可信限为106-123％,81-94％,120-139％和92-107％。
就总暴露(AUC∞)而言，比较标准早餐后和空腹状态(B对A)下给药，证实酒石酸盐的生物等效性。当空腹时，通常的市场上的片剂(C)对新开发的酒石酸盐(A)片剂的相对生物利用度也在设定的生物等效性的标准内。早餐后服用西沙必利一水化物(D)与空腹状态相比(D对C)，产生高于29％的暴露和33％的高峰水平的西沙必利。当在饭后服用时，两种西沙必利制剂具有生物等效性。
从该试验的结果中，经单独给药后和食物的作用，对新开发的西沙必利酒石酸盐和通常的市场上的一水化物的生物利用度进行比较，可以得出下列结论：
进食或空腹状态对于新开发的西沙必利酒石酸盐的吸收、峰水平和总暴露几乎无影响。
通常的市场的西沙必利一水化物在进食状态下生物利用度提高30％。
当食用标准早餐后，西沙必利酒石酸盐和一水化物具有生物等效性。

Claims (28)

1．固体剂型，它含有药学上可接受的载体和作为活性组分的选自下列盐形式的西沙必利：西沙必利-(L)-酒石酸盐、西沙必利-(D)-酒石酸盐、西沙必利硫酸盐、西沙必利柠檬酸盐，其特征为在pH 1至7.5范围内，当在USP-2溶解装置中，用USP试验<711>提出的方法测定时，1小时内活性组分溶解大于60％。
2．权利要求1的固体剂型，其中所述固体剂型为口服固体剂型。
3．前述权利要求的任何一项的固体剂型，在pH 6.5(USP-缓冲液)时，当在USP-2溶解装置中，周USP试验<711>提出的方法测定时，60分钟后活性组分从固体剂型溶解大于70％。
4．前述权利要求的任何一项的固体剂型，其中所述盐形式为西沙必利-(L)-酒石酸盐。
5．前述权利要求的任何一项的固体剂型，其中以dl50表示的所述活性组分的粉化的粒径范围为约10μm至约150μm。
6．前述权利要求的任何一项的固体剂型，其中所用的粉化的活性组分具有大于14×103cm2/g(1.4×103m2/kg)的特定的表面积。
7．前述权利要求的任何一项的固体剂型，其中所述口服剂型为胶囊。
8．前述权利要求的任何一项的固体剂型为片剂形状。
9．权利要求8的含有乳糖一水化物和微晶纤维素作为填充剂的片剂。
10．权利要求9的片剂，其中所述填充剂的量为基于片剂或片芯总量的约50％(w/w)至约95％(w/w)。
11．权利要求10的片剂，其中所述填充剂的量为基于片剂或片芯总量的约66％(w/w)至约86％(w/w)。
12．权利要求11的片剂，其中所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠(Crosarmellose钠)。
13．权利要求8-12的片剂，其中所述片剂为薄膜包衣片。
14．权利要求13的片剂，其中所述片剂具有下列组分的片芯：西沙必利-(L)-酒石酸盐     13.23mg     7.35％乳糖一水化物200目        107.73mg    59.85％未改性的玉米淀粉          36.00mg    20.00％HPMC 2910 15mPa.s          3.60mg     2.00％微晶纤维素                12.60mg     7.00％交联羧甲基纤维钠           5.40mg     3.00％胶体无水二氧化硅           0.54mg     0.30％硬脂酸镁                   0.90mg     0.50％和具有选自组分的包衣组分                用量    ％(w/w)相对于包衣HPMC 2910 5mPa.s    4.00mg    55.94％1,2-丙二醇          1.00mg    13.99％二氧化钛            1.20mg    16.78％滑石                0.80mg    11.19％黄色氧化铁          0.15mg    2.10％
其中片芯组分的百分比为基于片芯总量的％(w/w)，片包衣的百分比为基于片包衣总量的％(w/w)。
15．权利要求8-14的片剂，其中根据欧洲药典试验(1997)第135页所述试验测定的所述片剂的硬度至少为1.5 daN。
16．前述权利要求的任何一项的固体口服剂型进一步含有抗酸药、H2-拮抗剂或质子泵抑制剂。
17．制备前述权利要求的任何一项的固体口服剂型的方法，其中将所述活性组分与载体紧密混合并或装填于胶囊或进一步制成片剂。
18．权利要求17的方法，其中将所述活性组分和赋形剂混合、压制成片并任选薄膜包衣。
19．含有根据权利要求1-15的任何一项的固体剂型和抗酸药、H2-拮抗剂或质子泵抑制剂的产物作为联合制剂同时、分别或顺序使用用于治疗胃肠疾病，特别是胃-食管反射相关的疾病。
20．西沙必利-(L)-酒石酸盐、西沙必利-(D)-酒石酸盐、西沙必利-硫酸盐、西沙必利柠檬酸盐在生产用于治疗胃肠疾病的没有药物食物相互作用的口服剂型中的用途。
21．西沙必利-(L)-酒石酸盐、西沙必利-(D)-酒石酸盐、西沙必利硫酸盐、西沙必利柠檬酸盐在生产用于治疗服用增加胃pH药物的病人的胃肠疾病的药物中的用途。
22．西沙必利-(L)-酒石酸盐、西沙必利-(D)-酒石酸盐、西沙必利硫酸盐、西沙必利柠檬酸盐在生产用于治疗服用质子泵抑制剂，H2-抑制剂或抗酸药的病人的胃肠疾病的药物中的用途。
23．西沙必利-(L)-酒石酸盐、西沙必利-(D)-酒石酸盐、西沙必利硫酸盐、西沙必利柠檬酸盐在生产用于治疗胃肠疾病的口服剂型中的用途，所述口服剂型可以不依赖于食物而给药。
24．西沙必利-(L)-酒石酸盐、西沙必利-(D)-酒石酸盐、西沙必利硫酸盐、西沙必利柠檬酸盐在生产用于治疗胃肠疾病的口服剂型中的用途，所述口服剂型可以在进食时给药。
25．西沙必利-(L)-酒石酸盐、西沙必利-(D)-酒石酸盐、西沙必利硫酸盐、西沙必利柠檬酸盐在生产用于治疗胃肠疾病的口服剂型中的用途，所述口服固体剂型可以与质子泵抑制剂，H2拮抗剂或抗酸药一起给药。
26．适合商业销售的药用包装，它包括容器，不显示不利食物作用的西沙必利的口服剂型，与所述包装相关的关于是否可以与或不可与食物一起服用所述剂型的书面非限定材料。
27．西沙必利-(L)-酒石酸盐、西沙必利-(D)-酒石酸盐、西沙必利硫酸盐、西沙必利柠檬酸盐的口服剂型，所述剂型显示(AUC进食)(AUC空腹)值小于1.25。
28．西沙必利-(L)-酒石酸盐、西沙必利-(D)-酒石酸盐、西沙必利硫酸盐、西沙必利柠檬酸盐在生产用于治疗胃肠疾病的口服剂型中的用途，所述口服剂型可以在需要时服用。
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