KR100204115B1 - 시사프라이드의 즉시 방출형 피에이치-비의존성 고형 제제 - Google Patents

시사프라이드의 즉시 방출형 피에이치-비의존성 고형 제제 Download PDF

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디르크 반테
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Abstract

본 발명은 약제-식품의 상호작용을 방지하고, 위의 pH를 증가시키는 제제와의 동시 투여를 가능하게 하는 시사프라이드의 특정 염, 특히 시사프라이드-(L)-타르트레이트, 시사프라이드-(D)-타르트레이트, 시사프라이드 설페이트 또는 시사프라이드 시트레이트의 고형 제제에 관한 것이다. 본 발명은 특히는 신속한 용해에 적합한 경구용 고형 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 직접적인 압축에 의해 제조될 수 있는 정제에 관한 것이다.

Description

시사프라이드의 즉시 방출형 PH-비의존성 고형 제제
본 발명은 약제-식품의 상호작용을 방지하고, 위의 pH를 증가시키는 제제와의 동시 투여를 가능하게 하는 시사프라이드의 특정 염, 특히 시사프라이드-(L)-타르트레이트, 시사프라이드-(D)-타르트레이트, 시사프라이드 설페이트 또는 시사프라이드 시트레이트의 고형 제제에 관한 것이다. 본 발명은 특히는 신속한 붕해 및 용해에 적합한 경구용 고형 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 직접적인 압축에 의해 제조될 수 있는 정제에 관한 것이다.
일반적으로, 특정 치료제의 흡수 및 생체이용성(bioavailability)은 경구적으로 투약되는 경우에 여러 요인에 의해 영향을 받을 수 있는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 약제의 위장 체류 시간이 보통 공복 상태에서 보다 식품의 존재하에서 훨씬 더 길기 때문에 위장(GI)관에서의 식품의 존재가 이런 요인에 해당된다. 약제의 생체이용성이 위장관에서 식품의 존재로 인해 특정 정도 이상으로 영향을 받는 경우, 이 약제는 식품 효과를 나타내거나 또는 약제-식품 상호작용을 나타낸다고 한다. 식품-효과를 나타내는 약제를 섭취함에 따른 위험은 혈류내에 약제가 정확한 시점에서 흡수되지 않음으로 해서 환자가 약제가 투여되는 목적의 질환을 치료하기에 충분한 정도로 흡수되지 않기 때문에 불리하게 영향 받을 수 있다는 사실로부터 유래된다.
유럽 특허 제0,076,530 호는 위장관운동조절제인 시사프라이드 및 그의 조성물을 기재하고 있다. 시사프라이드는 하기 구조를 갖는다.
Figure kpo00001
시사 프라이드의 계통적인 화학명은 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 이다.시사프라이드는 두 거울상이성체의 라세미 혼합물이다. 시사프라이드는 우수한 위장 운동 촉진작용을 가지며, 항도파민작용 활성이 없는 것으로 보고되었다. 각종 위장 질환에서의 그의 유용성은 이미 광범하게 보고되었다. 그것은 현재 위-식도관 역류 질환, 특히 식도염, 위마비, 상부 소화 불쾌감 및 가성 장폐색을 치료하기 위한 약제로서 시판되고 있다. 시사프라이드 모노하이드레이트는 현재 프레풀시드
Figure kpo00002
(PREPULSIDTM), 프로풀시드
Figure kpo00003
(PROPULSIDTM), 프레풀신
Figure kpo00004
(PROPULSINTM), 아세날린
Figure kpo00005
(ACENALINTM), 알리믹스
Figure kpo00006
(ALIMIXTM)(이 리스트는 포괄적인 것이 아니다)와 같은 등록 상품명으로 정제, 현탁액 및 과립제로서 상업적으로 이용되고 있다.
시사 프라이드의 모노하이드레이트 제제는 pH-의존성 용해 및 분해 성질을 나타낸다. 따라서, 시사프라이드 또는 시사프라이드 모노하이드레이트의 생체 이용성은 pH에 영향을 받는다. 시사프라이드 모노하이드레이트는 중성 또는 염기성 환경에 놓이는 경우에 용해도 및 분해도가 낮게 나타난다. 그러므로, 시사프라이드 모노하이드레이트의 설명서에는 이 약제가 식사 15 내지 30 분전에 섭취 되어야 한다고 기재되어 있다. 시사프라이드 모노하이드레이트를 포함하는 고형제제가 거의 공복 상태의 위에 도착하여 상당히 낮은 pH에서 시사프라이드가 용해되도록 하는 것이 이상적이다. 그후, 환자가 경구용 고형 제제의 투여 15 내지 30 분후 음식물을 섭취하게 되면, 고형 제제는 위의 산 환경에서 다소 오래 남아 있게 된다. 시사프라이드 모노하이드레이트가 다소 중성 상태인 장에 들어가게 되면 시사프라이드 모노하이드레이트의 용해도는 급속히 떨어진다.
따라서, 시사프라이드 모노하이드레이트는 음식물 섭취 상태에서의 AUC/공복 상태에서의 AUC 비율로 볼 때 식품 효과를 나타낸다(AUC는 곡선 아래 면적(Area Under the Curve)의 줄임말이며, 혈액에 존재하는 활성 성분의 양을 표시한다.) 시사프라이드 모노하이드레이트의 공복 상태에서의 AUC에 대한 음식물 섭취 상태에서의 AUC의 비율은 약 1.35(p 0.01)이다. 식품 효과를 나타내지 않는 이상적인 약제는 1의 비를 갖는다.
그러므로, 시사프라이드 모노하이드레이트가 투여되는 환자는 시사프라이드 모노하이드레이트의 높은 생체이용성에 최적인 상태를 이룸으로써 섭취된 약제로부터 이익을 최대화하기 위하여 상술한 지시를 매우 엄격히 따라야 한다. 환자가 항상 최적기에 약물을 투여하는데 필요한 조건을 갖는 것은 아니다. 따라서, 음식물에(또는 그외의 다른 어떤 것으로부터) 비의존적인 생체이용성을 갖는 제형은 시사프라이드 모노하이드레이트의 선행 기술의 경구용 제제를 상당히 개선 시킨 것을 의미하고, 환자간의 흡수의 변화 정도를 감소시킨다.
따라서, 시사프라이드가 시사프라이드를 투여하고 15 내지 30 분후에도 음식물을 섭취함이 없이, 위-식도관 역류에 수반되는 통증을 느끼는 환자에게 즉시 투여될 수 있는 것이 유용하다. 시사프라이드의 현재 입수가능한 제형에 있어서는, 환자는 시사프라이드 모노하이드레이트의 최대 흡수를 위하여 무언가를 먹어야 한다. 위-식도관 역류가 종종 밤중에 발생하고, 식도가 통증을 유발한다는 사실에 비추어 볼 때, 환자는 실제로 어떤 것도 먹을 의향이 없는 것이 분명하다. 그러므로, 음식물과 무관하게 투여될 수 있거나 섭취될 수 있는 시사프라이드의 제제가 유리하다.
시사프라이드 모노하이드레이트를 소아과적으로 사용할 때 또한 문제가 발생한다. 시사프라이드 모노하이드레이트는 유아(1년 이하의 어린이)에 대해 처방된다. 시사프라이드 모노하이드레이트가 음식물 섭취전 30 분 이내에 투여 되어야 한다는 사실은 부모가 종종 앞서 말한 어린이를 깨운 후, 시사프라이드 모노하이드레이트를 투여하고, 30분을 기다렸다가 음식을 먹여야 함을 의미한다. 이 과정은 매우 비실용적이며, 따라서 음식물 섭취 바로 전 또는 후에, 또는 더욱 좋게는 음식물 섭취와 완전히 무관하게 유아에게 투여하기에 적합한 시사프라이드 제제를 찾아내는 데에 매우 많은 관심이 쏠리고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 음식물 섭취와 무관하게 복용할 수 있는, 즉 어떤 pH에서도 신속히 용해될 수 있는 시사프라이드 유도체 또는 염을 찾아내는데 있다.
시사프라이드모노하이드레이드의 본 경구용 제제에 대한 또 다른 이슈는 다음과 같다. 상기 언급한 바와 같이, 시사프라이드는 위 또는 식도에 문제가 있는 사람들을 치료하는데 사용된다. 때때로, 이들 환자는 위의 pH를 증가시키는 약제가 동시에 투여된다. 이와 같은 동시 투여되는 약제의 예로는 알루미늄을 함유하는 제산제, 예를 들어 Al(OH)3, 칼슘을 함유하는 제산제, 예를 들어 CaCO3, 또는 마그네슘을 함유하는 제산제, 예를 들어 Mg(OH)2; H2-길항제, 예를들어 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘, 록사티딘 등; 또는 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor), 예를 들어 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸이 있다. 바람직한 동시 투여 약제는 프로톤 펌프 억제제이다.
Sepracor Inc. 에 양도되고 1994년 1월 20일에 공개된 WO 1994/01112 및 WO 1994/01111 호에는 위-식도관 역류 질환 및 그 밖의 다른 질환을 치료하기 위한 (-)-시사프라이드 및 (+)-시사프라이드 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 아주 일반적인 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이 출원에는 본 발명에 기재된 염의 사용방법 및 그의 성질에 대해 특별한 언급이 되어 있지 않다. 이 출원에는 또한 본 발명의 기본을 이루는 문제에 대한 언급이 전혀 없다.
Gergely 에 양도되고 1995년 12월 21일에 공개된 WO 1995/34284 호에 소수성 활성 물질, 그중에서도 시사프라이드 및 기포(effervescent) 시스템을 갖는 약제학적 제제 및 그의 제조방법이 언급되어 있다. 이 출원은 본 발명에 기재된 것과는 전혀 다른 기포 시스템만을 기재하고 있다.
Gergely 에 양도되고 1995년 9월 6일에 공개된 EP 670160 호에 기포 시스템 및 활성 약제학적 물질을 함유하는 과립 생성물 또는 정제, 및 그의 제조방법이 기재되어 있다. 이 출원의 실시예 5에 시사프라이드 기포 정제가 기술되어 있다. 마찬가지로, 이 출원에도 본 발명에 기재된 것과는 전혀 다른 기포 시스템만이 기재되어 있다.
1995년 1월 19일에 공개된 WO 1995/01803 호에 H2길항제 및 위장 운동제의 배합물이 기재되어 있다. 이 특허 출원에는 상기 배합물내에서 시사프라이드의 사용에 대해 구체적으로 언급되어 있다. 이러한 선행 기술의 배합물의 단점은 제산제, H2-길항제 및 특히 프로톤 펌프 억제제가 위에서 pH를 상당히 상승시킬 수 있다는 것이다. 제산제에 의해 보통 1 내지 1.5인 위의 Ph는 약 4.5로 상승될 수 있으며, 프로톤 펌프 억제제에 의해 pH는 약 6.5로 상승될 수 있다. 이러한 환경에서, 시사프라이드 모노하이드레이트는 고통을 신속하게 적절히 경감시키기에 충분한 정도로 빨리 용해되지 않는다.
본 출원과 함께 계류중인 출원 PCT/EP95/04198 호는 시사프라이드-(L)-타르트레이트가 점성 중합체의 혼합물에 혼입된 매트릭스-제제를 기재하고 있다. 이 출원은 또한 시사프라이드-(L)-타르트레이트의 제조방법을 기재하고 있다. 이 출원에는 이미 시사프라이드-(L)-타르트레이트 염이 부분입체이성체 [(3R4S)(2R3R)] 및 [(3S4R)(2R3R)]의 혼합물이며, 1:1 비율의 이중 염으로서 결정화되는 것으로 기술되어 있다. (이것은 X-레이에 의해 확인된다). (3R4S) 및 (3S4R)은 시사프라이드의 각각의 거울상이성체이며, (2R3R)은 광학적으로 순수한 L-타르트레이트이다. 시사프라이드-(L)-타르트레이트를 함유하는 제제는 라세미 형태의 시사프라이드, 즉 동량의 (+)-시사프라이드 및 (-)-시사프라이드를 방출하거나, 또 달리는 부분입체이성체 염 형태인 (+)-시사프라이드-(L)-타르트레이트 및 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트는 예기치 않게 동일한 용해 속도를 갖는 것으로 또한 밝혀졌다. 또한 시사프라이드-(L)-타르트레이트의 제조동안에 두 부분 입체이성체 염 형태중 한 성분이 더 풍부한 것으로는 조사되지 않았다.
그러나, 상기 선행 기술의 매트릭스 제제는 시사프라이드를 장기간에 걸쳐 서서히 방출되도록 디자인된 것으로 본 발명의 경구용 고형 제제에 필요한 신속한 붕해나 용해와는 관계가 없다.
본 발명자들은 pH에 관계없이 신속히 분해되고 용해 흡수될 수 있는 시사프라이드의 유도체나 염을 찾아내기 위하여 여러 가지 유도체 및 염을 제조하고 여러 가지 다른 pH에서 그 용해도를 비교 실험해본 결과 시사프라이드의 타르타르산염, 시트르산염 및 황산염이 광범위한 pH에서 우수한 용해도를 나타내었고, 특히 타르타르산염이 가장 바람직한 것으로 확인하였다. 따라서, 본 발명은 이렇게 신속한 용해에 적합한 시사프라이드염을 함유한 고형 제제에 관한 것이며, 바람직하기로는 경구용 고형 제제에 관한 것이다.
신속한 용해에 적합한이란 의미는 본 발명의 고형 제제로부터 활성성분이 1 내지 7.5 범위의 pH내에서 1시간내에 60% 이상이 용해될 수 있음을 의미한다. 용해도는 유럽 약전에 기술된 표준 방법 또는 USP-2 용해 장치에서 USP 시험 711 에 기술된 방법에 따라 측정될 수 있다. USP 시험 711은 US 약전 XXII, pp 1578-1579에 기술되어 있다.
예기치 않게, 본 발명자는 시사프라이드의 특정 염, 즉 (L)-타르트레이트,(D)-타르르트레이트, 설페이트 및 시트레이트가 다른 것 보다도 인공 위액에서 더 좋은 용해도를 나타냄을 밝혀냈다. 또한, 상기 시사프라이드 염은 실질적으로 pH 비의존성인 용해 성질을 나타낸다. 시사프라이드의 염산 및 또한 말레인산과의 염 형태는 시사프라이드 모노하이드레이트 그 자체보다 느리게 용해된다.
용어 경구용 고형 제제는 일반적으로 정제(연하가능하고 저작가능한 형태) 및 캅셀제를 의미한다. 따라서 시사프라이드의 염 형태의 본 발명의 조성물은 정제, 카플렛(caplet), 젤캡(gelcap) 또는 캅셀제로 제형화될 수 있다.
본 발명은 본 발명에 따른 시사프라이드의 염 및 추가로 위의 산도에 영향을 줄 수 있는 물질을 함유하는 제제를 포함한다. 위의 산도에 영향을 줄 수 있는 물질은 위의 pH를 증가시키는(달리 말하면 위를 더 염기성으로 만드는)약제라면 어떠한 것도 가능하다. 위의 pH를 증가시키는 약제의 예로는 제산제, H2-길항제 또는 프로톤 펌프 억제제가 언급된다.
본 발명은 또한 위장 질환, 특히는 위-식도관 역류와 관련한 질환을 치료 하는데 있어서 동시에, 분리하여 또는 연속적으로 사용하기 위한 배합 제제로서 제산제 또는 H2-길항제 또는 특히 프로톤 펌프 억제제 및 본 발명의 시사프라이드의 가능한 염 형태, 바람직하게는 시사프라이드-(L)-타르트레이트를 함유하는 제품에 관한 것이다.
본 발명의 제제는 임의로 시메티콘, 알파-D-갈락토시다제 등과 같은 항팽만제를 포함할 수 있다.
시사프라이드 염 형태 및 제산제, H2-길항제 또는 프로톤 펌프 억제제의 배합물(임의로 항팽만제와 추가로 배합)을 함유하는 상기 제품은 WO 1995/01803 에 기술된 위장 질환의 치료를 위한 이중 작용(즉, 이 이중 작용은 위장 운동제로서 시사프라이드의 염이 향상된 운동성을 제공하는 반면에, 제산제, H2-길항제 또는 프로톤 펌프 억제제는 전신적으로 산 생성을 감소시키는 효과를 나타내는 것이다)을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가로 인간을 포함한 포유 동물을 치료하는데 있어서 이들에게 (i) 치료학적으로 유효한 양의 제산제, H2-길항제 또는 프로톤 펌프 억제제, (ii) 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 시사프라이드의 염 형태, 및 임의로 (iii) 치료학적으로 유효한 양의 항팽만제, 특히 시메티콘 또는 알파-D-갈락토시다제(ADG)를 투여함을 특징으로 하여, 가슴앓이, 소화장애, 위쓰림, 오버인덜전스(overindulgence), 위-식도관 역류, 변비, 소화불량 및 그밖의 다른 위장 질환, 및 임의로 고장을 예방, 치료 및 경감하는 방법을 제공한다.
상기 언급한 배합제에 사용된 제산제는 상업적으로 구입가능하다. 파모티딘, 라니티딘 및 시메티딘과 같은 H2-길항제는 또한 상이한 상품명으로 상업적으로 구입 가능하다. 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 등과 같은 프로톤 펌프 억제제는 상업적으로 구입 가능하거나, 당 업계에 공지되어 있다. 시메티콘은 공지되어 있고, 상업적으로 구입가능한 항팽만제이다. 알파-D-갈락토시다제 ADG는 콩 또는 콩 제품에서 발견된 소화되지 않는 당을 가수분해시키기 위해 사용된 상업적으로 구입가능한 효소이다. 따라서, 시사프라이드의 염 이외의 활성 성분은 상업적으로 용이하게 입수가능하다.
각 활성 성분의 복용량은 상태 중증도 및 환자의 특정 생화학 및 필요 정도에 따라 달라질 수 있다. 활성 성분의 복용량은 또한 활성 성분이 정제 또는 액체형으로 투여되는지 또는 그밖의 다른 전달 방법으로 투여되는 지에 따라 달라질 수 있다. 의사 또는 임상가는 적합한 복용량을 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 정제 또는 캅셀제는 시사프라이드의 염 형태, 바람직하게는 시사프라이드-(L)-타르트레이트를 바람직하게는 특정 용도를 위해 미분 형태(microfine) 또는 미소화 형태로 포함한다. 시사프라이드의 염 형태, 바람직하게는 시사프라이드-(L)-타르트레이트의 미소화 형태는 당 업계에 공지된 미소화 기술에 의해, 예를 들어 적당한 분쇄기에서 분쇄하고 적절한 체를 통해 체질하여 제조할 수 있다.
상기 미소화된 물질의 비표면적(specific surface area)은 적어도 약 10×103㎠/g(1×103m2/kg) 이어야 하고, 바람직하게는 비표면적은 12×103㎠/g(1.2×103m2/kg) 이상이어야 하며, 가장 바람직하게는 비표면적은 14×103㎠/g(1.4×103m2/kg) 이상이어야 한다.
본 발명에 따라, 또 다른 방법으로 표시된 시사프라이드의 미소화된 염 형태, 특히 미소화된 시사프라이드-(L)-타르트레이트의 특성은 다음과 같다. 많아야 입자의 50%가 24μm(즉 24×10-6m) 이상의 직경을 가질 수 있으며, 따라서 dl50은 24μm의 최대값을 갖는다(dl은 레이저 회절에 의해 측정된 직경을 나타낸다).
일부의 경우에, 본 원에 기재된 시사프라이드의 염의 굵은 물질을 사용하는 것이 미소화 물질 또는 미분 물질을 사용하는 것 보다 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 염을 함유하는 정제를 공업적 규모로 직접 압축하는 경우가 포함된다. 활성 성분이 너무 미세하면 공업적(고속) 기계 상에서 직접 압축하여 정제를 생산하는 경우에 문제가 발생할 수 있다. 물질이 너무 미세하면 정제는 낮은 분석값을 나타내며, 이는 예를 들어 미소화 물질이 용기의 벽에 들러 붙는 사실에 의할 수 있다.
한편 물질이 너무 크면, 특히 GMP(Good Manufacturing Practices)의 엄격한 요구조건을 만족하는 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 중요한 파라미터인 함량 균일성에 문제를 일으킬 수 있다.
유용한 범위의 입자 크기는 dl50으로 표시하여 약 10μm 내지 약 150μm이다. 더욱 유용한 범위는 약 20μm 내지 100μm이다. 미소화 물질이 사용된 제제의 경우에, 바람직한 dl50은 약 24μm이다. 굵은 물질이 사용된 제제의 경우에, 바람직한 dl50은 약 50μm이다.
경구용 고형 제제가 단위 복용형인 경우에 약 0.1mg 내지 100mg 상당의 염기형의 시사프라이드를 함유하며, 더욱 특별한 복용형은 약 5mg, 약 10mg 및 약 20mg 상당의 염기형의 시사프라이드를 함유한다. 이것은 예를 들어 시사프라이드-(L)-타르트레이트에 대해 약 0.13mg 내지 약 130mg을 의미한다. 더욱 특히 약 6.5mg, 약 13mg 및 약 26mg의 시사프라이드-(L)-타르트레이트를 함유하는 복용형이 고려된다.
본 발명의 경구용 제제가 활성 성분이 신속히 용해되도록 디자인 되었다는 사실로 미루어 볼 때, 본 발명의 경구용 제제의 부형제는 활성 성분을 신속히 용해시키는 것으로 선택되어야 한다.
두가지 경구용 고형 제제, 즉 정제 및 캅셀제가 바람직하다.
[정제]
특히 정제의 경우에, 부형제의 선택이 중요하다. 부형제는 신속히 용해되어야 하며, 또한 부형제는 적절한 모양, 적당한 부스러짐 및 충분한 경도를 갖는 정제를 공업적으로 편리하게 제조하도록 해야 한다.
정제는 고속으로 압축되어 공업적 규모로 제조되기 때문에 적당한 경도 및 부스러짐을 가져야 하며, 모든 종류의 용기에 포장되거나 충진되어야 한다. 정제가 불충분한 경도를 갖거나 잘 부스러지면, 환자에 의해 섭취되는 정제는 파괴 될 수 있거나, 또는 정제의 일부가 분말로 부스러질 수 있다. 이렇게 불충분한 경도를 갖거나 잘 부스러지면, 환자는 더 이상 정확한 양을 섭취할 수 없게 된다.
정제의 필요한 최소 경도는 유럽 약전(3판, 1997)의 135페이지에 기술된 시험(정제의 분쇄 저항성(resistance to crushing of tablets))에 의해 측정된 것으로 약 1.5 daN(데카 뉴톤) 이어야 한다.
정제의 다른 성질중에서도 경도는 정제의 형태에 의존한다는 것을 주목해야 한다.
다른 형태의 정제가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 정제는 원형, 편원형, 장방형 또는 당 업계에 공지된 그밖의 다른 형태일 수 있다. 정제는 분할(scored)될 수 있다. 정제의 형태는 또한 예를 들어 붕해 속도에 영향을 줄 수 있다.
정제의 붕해 속도는 유럽 약전(3판, 1997)의 127페이지에 기술된 약제학적 기술 방법에 따라 측정된다. 본 발명의 정제의 붕해 시간은 약 30분 미만, 유용하게는 20분 미만 및 더욱 유용하게는 약 15분 미만이어야 한다. 바람직한 정제는 심지어 약 3분 미만, 더욱이는 약 1.5분 미만의 붕해 시간을 갖는다.
본 발명의 정제는 전분, 예비-젤라틴화된 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트(Explotab
Figure kpo00007
), 가교결합된 프로비돈, 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 점토, 미세결정성 셀룰로오즈 (등록 상품명 아비셀
Figure kpo00008
(Avicel
Figure kpo00009
)로 시판되는 형태의), 알기네이트, 검 및 당 업계에 공지된 그밖의 다른 것과 같은 정제 붕해제를 함유한다.
본 발명의 정제는 바람직하게는 붕해제로서 가교결합된 카멜로오즈 나트륨(카멜로오즈 나트륨은 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈의 영국 승인명, 즉 셀룰로오즈의 에테르의 나트륨 염이다. Martindale, the Extra Phharmcopeia, 29th edition, page 1433 참조)을 함유한다. 상기 가교결합된 카멜로오즈 나트륨은 크로스카멜로오즈 나트륨으로서 언급된다(USP NF, 1995 edition, page 2238).
붕해제는 약 2% (w/w) 내지 약 15% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다. 붕해제에 대한 유용한 범위는 약 3%(w/w) 내지 약 10% (w/w)이다. 퍼센트가 사용되는 경우에, 이들 퍼센트는 중량에 대한 중량(w/w)이며, 정제(또는 코팅 정제의 경우에 정제 코어)의 총 중량을 기준으로 한 성분 또는 부형제의 비율(퍼센트)을 나타낸다. 정제코어는 코팅이 없는 정제이다. 과립화 단계가 있는 방법을 사용하는 경우에, 내부 상 및 외부 상에 붕해제를 갖는 것이 유리 할 수 있다. 용어 내부 상은 과립의 조성물을 의미하며, 용어 외부 상은 압축 혼합물의 조성물을 의미한다. 내부 상 및 외부 상에 붕해제를 갖는 정제는 뛰어난 붕해 및 용해 성질을 나타내는 것으로 관찰되었다.
정제는추가로 엄밀한 제형화에 따라 결합제, 향미제, 완충액, 희석제, 착색제, 윤활제, 감미제 및 활주제와 같은 여러 통상적인 부형제를 포함하도록 제형화 될 수 있다. 일부의 부형제는 여러 목적을 제공할 수 있다.
임의로, 합성 향유 및 향비 방향족 화합물 및/또는 천연 오일, 식물 잎, 꽃, 열매 등으로부터 추출된 추출물 및 이들의 배합물중에서 선택될 수 있는 향미제를 조성물에 혼입시킬 수 있다. 이들로는 신나몬 오일, 윈터그린 오일, 패퍼민트 오일, 월계수 기름, 아니스 오일, 유칼리, 백리향 오일이 포함될 수 있다. 향미제로는 또한 바닐라, 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 그레이프프루트를 포함한 감귤류 오일, 및 사과, 바나나, 배, 복숭아, 딸기, 라즈베리, 체리, 플럼, 파인애플, 살구등을 포함한 과일 에센스가 유용하다. 향미제의 양은 목적하는 감각 수용 효과를 포함한 다수의 요인에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 향미제가 사용된 경우, 향미제는 약 0.5%(w/w) 내지 약 3.0% (w/w)의 양으로 존재할 것이다.
여러 물질이 충진제 또는 희석제로서 사용될 수 있다. 이들의 예로는 분무-건조되거나 무수의 락토오즈, 수크로오즈, 덱스트로오즈, 만니톨, 소르비톨, 전분, 셀룰로오즈(예를 들어 미세결정성 셀룰로오즈; 아비셀(Avicel)), 이수화되거나 무수의 이염기성 인산칼슘, 및 당 업계에 공지된 그밖의 다른 것이 있다. 정제는 하나의 단일 충진제 또는 희석제 또는 충진제와 희석제의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 락토오즈 및 미세결정성 셀룰로오즈의 혼합물이 사용될 수 있다.
락토오즈는 순수한 희석제로 사용되며, 미세결정성 셀룰로오즈는 적당한 경도를 갖는 정제를 제공하는 성질을 갖는 충진제이고, 이는 셀룰로오즈 섬유가 물과 접촉시 팽윤하기 때문에 붕해제 성질을 갖는다.
바람직한 락토오즈의 형태는 DMV International, The Netherlands 로부터 상업적으로 입수가능한 파마토오즈(Pharmatose) DCL 11에 상응하는 락토오즈 모노하이드레이트 DC 이며, 이 락토오즈 모노하이드레이트 DC는 분무-건조된 락토오즈 모노하이드레이트이다.
충진제 또는 희석제는 정제 또는 정제 코어의 총 중량을 기준으로 하여 약 50%(w/w) 내지 약 95%(w/w)의 양으로 존재할 수 있다. 유용하게는 충진제 또는 희석제의 양은 약 65%(w/w) 내지 약 90%(w/w)이다. 바람직하게는, 충진제 또는 희석제의 양은 약 66%(w/w) 내지 약 86%(w/w)이다.
유용하게는 약 75 중량% 의 락토오즈 모노하이드레이트 및 약 25 중량%의 미세결정성 셀룰로오즈 비율의 락토오즈 모노하이드레이트와 미세결정성 셀룰로오즈의 분무-건조된 혼합물이 사용될 수 있다. 이 혼합물은 마이크로세락
Figure kpo00010
(MICROCELAC
Figure kpo00011
)등록 상품명으로 상업적으로 이용되고 있다. 상기 락토오즈 모노하이드레이트와 미세결정성 셀룰로오즈의 분무-건조된 혼합물은 균질한 혼합을 촉진하여 정제의 함량 균일성을 향상시키는 장점을 갖는다. 실제로, 경구용 고형제제는 다량의 충진제중에 비교적 소량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 상황하에서, 함량 균일성의 문제가 제기되며, 즉 동일한 배치(batch)에서 제조된 정제가 모두 제조동안에 분리로 인해 동일한 활성 성분의 함량을 갖지 않을 수 있다. 당국의 규정이 경구용 고형 제제의 함량 균일성에 대해 매우 엄격한 규정을 적용한다는 사실로 비추어 볼 때, 함량 균일도가 우수하지 않은 정제가 있는 배치는 배제 되어야만 한다. 락토오즈 모노하이드레이트와 미세결정성 셀룰로오즈의 분무-건조된 혼합물은 활성 성분 시사프라이드-(L)-타르트레이트가 삽입될 수 있는 다공성 구조를 가짐으로서 균질한 혼합을 이루어 우수한 함량 균일도를 제공할 수 있다.
상기 마이크로세락
Figure kpo00012
은 정제 또는 필름 코팅된 정제의 경우에 정제 코어의 총 중량을 기준으로 하여 약 80%(w/w) 내지 95%(w/w)의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 마이크로세락
Figure kpo00013
은 약 87%(w/w)의 양으로 존재한다.
특정의 복용형을 제조하는데 있어서 윤활제가 또한 사용될 수 있으며, 일반적으로 정제를 제조하는 경우에 사용될 것이다. 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 수소 첨가된 야채유 및 당 업계에 공지된 그 밖의 다른 것이다. 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다.
윤활제는 일반적으로 정제 또는 필름 코팅된 정제의 경우에 정제 코어의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.2%(w/w) 내지 7.0%(w/w)의 양으로 존재한다. 유용하게는, 윤활제는 약 0.5% (w/w) 내지 약 3.0%(w/w)의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 윤활제는 약 0.9%(w/w) 내지 약 1.25%(w/w)의 양으로 존재한다.
활주제는 통상 정제 및 또한 캅셀제를 제조하는데 사용된다. 유용한 활주제는 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 콜로이드성 무수 실리카 또는 활석이다. 활주제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 정제 코어 또는 캅셀에 대해 바람직한 활주제는 콜로이드성 무수 실리카이다. 통상 사용 형태는 에어로실
Figure kpo00014
(Aerosil
Figure kpo00015
) 상품명으로 상업적으로 이용되고 있다. 활주제는 통상 정제코어 함량의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.05%(w/w) 내지 약1%(w/w)의 양으로 존재한다. 활주제의 바람직한 양은 약 0.3%이다.
결합제는 아카시아, 알긴산, 카복시메틸셀룰로오즈(나트륨), 셀룰로오즈(미세결정성), 덱스트린, 에틸셀룰로오즈, 젤라틴, 글루코오즈(액체), 구아검, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌 옥사이드, 포비돈, 전분(예비-젤라틴화된) 또는 시럽일 수 있다. 유용한 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 특히 저-점도 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈이다. 바람직한 결합제는 20℃에서 2% 수용액이 15mPa.s의 점도를 갖는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 2910이다.
착색제 및 안료와 같은 그밖의 다른 부형제가 또한 본 발명의 정제에 첨가될수 있다. 착색제 및 안료로는 이산화티탄 및/또는 식품 및 약품에 사용되도록 승인된 염료가 포함된다. 착색제는 본 발명의 정제에서 임의적인 성분이지만, 사용되는 경우, 착색제는 정제 총 중량 또는 필름-코팅된 정제의 경우에 정제 코어의 총 중량을 기준으로 하여 3.5%(w/w) 이하로 존재한다.
바람직하게는, 착색제는 정제의 코팅에 존재하며, 이때에 착색제는 코팅의 총 중량을 기준으로 하여 0.01%(w/w)내지 약10%(w/w)의 양으로 존재 할 수 있고, 유용한 범위는 코팅의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.20%(w/w)내지 약 7.5%(w/w)이다.
당 업계에 공지된 것으로, 정제 혼합물은 타정전에 건식-과립화되거나 습식-과립화 될 수 있다. 예기치 않게, 시사프라이드-(L)-타르트레이트를 사용하는 경우에 직접 압축 기술을 이용하여 정제를 제조할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
시사프라이드 모노하이드레이트를 활성 성분으로 사용하는 경우에, 제제는 시사프라이드모노하이드레이트의 필요한 습윤도를 얻기 위하여 계면활성제를 필요로 한다. 그러나, 정제 제제에 계면활성제를 첨가하기 위하여 습식 과립 단계가 필요하다. 따라서, 본 발명의 추가의 구체예로서, 본 발명의 정제가 직접 압축에 의해 제조될 수 있다는, 즉 통상의 습식 과립화 단계가 생략된다는 사실이 언급된다. 이것은 정제를 제조하는데 있어서 상당한 비용 절감 효과를 나타낸다.
직접 압축에 의해 제조된 정제는 습식 과립화 단계를 경유하여 제조된 유사한 정제 보다 훨씬 더 좋은 용해 성질을 나타냄이 또한 밝혀졌다. 본 발명의 정제는 삼키기 쉽고, 맛을 차폐하고, 외관상 보기 좋게 하기 위하여 필름-코팅될 수 있다. 많은 중합체 필름-코팅 물질이 당 업계에 공지되어 있다. 공지된 필름-코팅제는 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로오즈, 젤라틴, 약제학적 글레이즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 메틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셸락, 수크로오즈, 이산화티탄, 왁스, 제인이다. 바람직한 필름-코팅 물질은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC) 이다. HPMC는 상업적으로 구입할 수 있다.
코팅제는 통상 필름 코팅의 총 중량을 기준으로 하여 약 50%(w/w) 내지 약 95% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다. 유용한 범위는 약 50%(w/w) 내지 약 65% (w/w)이다.
항점착제는 통상 필름 형성 및 건조동안에 달라 붙는 효과를 방지하기 위하여 필름 코팅 과정에 사용된다. 이 목적을 위해 바람직한 항점착제는 활석이다. 항점착제 및 특히는 활석은 코팅의 총 중량을 기준으로 하여 약5%(w/w) 내지 15% (w/w)의 양으로 존재한다.
필름 코팅의 그밖의 다른 성분은 캐스터 오일, 디아세틸화된 모노글리세라이드, 디부틸 세마케이트, 디에틸 프탈레이트, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트와 같은 가소제일 수 있다. 또한 가소제의 혼합물이 사용될 수 있다. 가소제의 형태는 코팅제의 형태에 따라 달라진다. 본 발명에 따른 바람직한 가소제는 프로필렌 글리콜이다. 가소제는 통상 필름 코팅의 총 중량을 기준으로 하여 약 5%(w/w) 내지 30%(w/w)의 양으로 존재한다. 가소제의 유용한 범위는 필름 코팅의 총 중량을 기준으로 하여 약 12%(w/w) 내지 약 16%(w/w)이다. 본 발명에 따른 프로필렌 글리콜의 바람직한 양은 약14%(w/w)이다.
이산화 티탄과 같은 오우패시파이어(opacifier)가 또한 코팅의 총 중량을 기준으로 하여 약 10% (w/w) 내지 약 20%(w/w)의 양으로 존재할 수 있다.
착색된 정제를 원하는 경우에, 착색제를 통상 코팅에 적용한다. 따라서, 착색제 및 안료는 필름 코팅내에 존재할 수 있다. 바람직한 착색제는 레드, 옐로우, 블랙 또는 이들의 혼합물일 수 있는 산화제2철이다.
상기 필름-코팅 과정은 당 업계에 공지된 분무-코팅 장치를 사용하여 수행할 수 있다. 일반적으로 코팅은 글래트
Figure kpo00016
(Glatt
Figure kpo00017
)(예를 들어 Glatt Coater 750), 아셀라코타
Figure kpo00018
(AccelaCota
Figure kpo00019
) 및 하이코터
Figure kpo00020
(HiCoater)의 상품명으로 시판되는 것과 같은 다공 팬(perforated pan)에서 수행할 수 있다.
타정 과정은 그 자체가 표준이며, 통상적인 정제 압착을 이용하여 목적하는 성분들의 혼합물로부터 정제를 적당한 형태로 만듦으로써 용이하게 실행된다. 약 0.5톤/㎠(약 50MPa에 해당) 내지 약 2.0톤/㎠(약 200 MPa에 해당)의 압력이 사용된다. 하한선 이하에서 형성된 정제는 적절한 경도를 나타내지 않을 것이며, 상한선 이상에서 형성된 정제는 또한 너무 딱딱해서 더 이상 용해되지 않을 것이다. 바람직한 범위는 약 1.1톤/㎠(약 110 MPa에 해당) 내지 약 1.7톤/㎠(약 170 MPa에 해당) 이다.
[캅셀제 ]
본 발명에 따른 캅셀제는 활성 성분 이외에 충진제, 활주제, 윤활제 및 붕해제를 포함한다.
정제에 대해 상기 언급된 것과 동일한 충진제, 활주제 및 윤활제가 캅셀제에 사용될 수 있다. 바람직한 충진제는 락토오즈이다. 바람직한 활주제는 콜로이드성 이산화실리콘 및 활석이다. 활석은 또한 분말을 취급하는데 요구되는 항-점착성을 제공한다. 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 옥수수 전분이 또한 탬핑(tamping)을 이용한 캅셀 충진 장치의 경우에 캅셀 내용물에 필요한 성분인 붕해제로 사용될 수 있다. 탬핑을 이용한 캅셀 충진 장치에서, 캅셀 내용물을 수회 연속 타격하면서 패킹하고, 마지막 타격시 캅셀 내용물을 캅셀에 도입한다.
충진제는 캅셀 내용물의 총 중량을 기준으로 하여 약 60%(w/w) 내지 약 90%(w/w)의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 충진제는 캅셀 내용물의 총 중량을 기준으로 하여 약 70% (w/w) 내지 약 80%(w/w)의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 충진제는 약 75%(w/w)의 양으로 존재한다.
활주제는 캅셀 내용물의 총 중량을 기준으로 하여 약 4%(w/w) 내지 7%(w/w)의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 활주제는 캅셀 내용물의 총 중량을 기준으로 하여 약 6%(w/w)의 양으로 존재한다.
윤활제(들)는 약 0.5%(w/w) 내지 약 2.0%(w/w)의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 윤활제(들)는 캅셀 내용물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.25%(w/w)의 양으로 존재한다.
캅셀은 통상 젤라틴으로부터 제조되며, 이들은 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀일 수 있다.
캅셀제는 통상적인 방법으로 제조된다. 충진제, 예를 들어 락토오즈는 활성 성분과 함께 분쇄되고 체질된다. 생성된 혼합물을 나머지 부형제의 혼합물에 가하고, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 플래너터리 믹서(planetary mixer)에서 혼합한다. 이 분말을 당해 기술에 공지된 (자동) 캅셀 충진 장치에 충진한다.
[용도 ]
본 발명의 경구용 고형 제제의 장점은 본 발명에 따른 경구용 고형 제제가 위의 산 환경에서 완전히 용해되지 않고 장을 통과하더라도 환경이 대략 중성, 즉 아주 약한 산성 상태로 변하면 시사프라이드 타르트레이트는 신속히 용해될 수 있다는 것이며, 이것은 시사프라이드 모노하이드레이트에서는 나타나지 않는 현상이다.
본 발명의 목적 약제학적 복용형은 특발성이거나 또는 당뇨병성 신경병증과 관련한 위마비, 미주신경절단술 또는 부분 위절제술후 신경성 식욕부진(이 증상은 주로 초기 포만, 식욕부진, 구역 및 구토로 구성된다); 초기 포만을 특징으로 하는 X-레이 또는 내시경검사의 상부 소화 불쾌감 증상, 식후 허실, 보통 크기의 음식물을 먹을 수 없는 상태, 고장, 과다 트림, 식욕 부진, 구역, 구토 또는 궤양성 질환(상복부 작열통 또는 동통), 식도염의 치료 및 유지 처지를 포함한 위-식도관 역류 질환; 갓난아이에게서 체위 및 규정식 측정이 실패한 후 만성 및 과다 토출 또는 구토; 운동 기능 장애로 인한 위 및 장 내용물 울체 및 추진성이 불충분한 연동과 관련해서 가성 장폐색; 만성 변비의 장기간 치료에 의한 결장의 추진 운동성의 회복과 같은 위장질환을 치료하기 위한 의약품으로 사용된다. 따라서, 본 발명은 추가로 위장 질환, 특히는 위-식도관 역류 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 정제의 특성에 기인하여, 위장 질환을 치료하는데 있어서 약제-식품의 상호작용이 없는 경구용 제제를 제조하기 위한 시사프라이드-(L)-타르트레이트, 시사프라이드-(D)-타르트레이트, 시사프라이드 설페이트, 시사프라이드 시트레이트의 용도가 기재되었다. 또한, 일반적으로 위의 pH를 증가시키는 약제를 섭취하는 환자에게서 위장 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하거나 프로톤 펌프 억제제, H2-억제제 또는 특히 제산제를 섭취하는 환자에게서 위장 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 시사프라이드-(L)-타르트레이트, 시사프라이드-(D)-타르트레이트, 시사프라이드 설페이트, 시사프라이드 시트레이트의 용도가 청구되었다.
이후 및 상기에 언급된 시사프라이드 경구용 고형 제제는 포유동물이 음식물을 먹는 경우, 역 식품 효과를 나타냄이 없이, 식품의 질 및 양, 및 또한 얼마나 최근에 먹었는지에 관계없이 치료를 받고자 하는 인간을 포함한 포유 동물에 투여 될 수 있다. 마지막으로, 및 또한 본 발명의 추가의 특징으로, 본 발명은 용기, 용기내에 함유되어 있고 역 식품 효과를 나타내지 않는 시사프라이드의 경구용 제제 및 이 포장에 부착된 것으로서 제제가 음식물과 함께 또는 음식물 없이 섭취할 수 있는 지에 대해서 한정하지 않은 활자물(인쇄물)을 포함하는 상업적 스케일에 적합한 치료용 포장을 제공한다. 활자물은 의사, 약제사 또는 환자에 대한 정보 및/또는 지시를 포함한 형태이다. 활자물은 제제가 음식물과 함께 또는 음식물 없이 섭취할 수 있는 지에 대한 언급을 포함하지 않음으로써, 즉 식품 효과에 대해 언급하지 않음으로써 제제가 음식물과 함께 또는 음식물 없이 섭취할 수 있는 지에 대해 한정하지 않을 수 있다. 또 한편으로, 활자물은 사용자(즉, 환자, 약제사 또는 의사)에게 상기 경구용 제제가 환자가 섭취한 음식물에 무관하게(임의로, 예를 들어 또한 식품의 형태 또는 양에 관계없다는 등의 문구를 언급함으로써) 환자에게 섭취 또는 투여될 수 있다는 하나 이상의 정보를 긍정적으로 표시함으로써 비제한적일 수 있다. 활자물은 식품 등에 대한 제한 문구, 예를 들어 이 제제는 음식물과 함께 섭취할 수 없다 또는 이 제제는 환자가 공복후에만 섭취할 수 있다라는 문구를 포함하지 않을 수 있다.
용기는 약제학적으로 허용되는 물질, 예를 들어 종이 또는 판지 박스, 유리 또는 플라스틱 병 또는 자(jar), 재-봉합가능한 백, 또는 치료 스케줄에 따라 팩으로부터 압착되는 개별 복용량을 갖는 투명한 팩으로 제조된 당해 기술에 공지된 통상적인 형태 또는 모양의 어떤 것일 수 있다. 사용된 용기는 포함된 정확한 제제에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 시사프라이드의 복용형이 음식물과는 무관하게 섭취되거나 투여 될 수 있다는 사실로, 제제는 필요에 따라 투여될 수 있다. 이것은 제제를 증상에 따라 투여할 수 있음을 의미한다. 달리 말하면, 환자는 그가 고통받는 위장질환과 관련있는 증상중의 하나를 느끼는 경우에 본 발명의 제제를 섭취할 수 있다. 이것은 환자가 음식물과 약제를 함께 고려해야 하는 것 대신에 증상이 나타날 때 약제를 섭취할 수 있기 때문에 환자의 편의를 대단히 향상시킨 것이다.
[실험 부분 ]
[실시예 1 : 정제 A]
시사프라이드-(L)-타르트레이트(13.23 mg, 7.35%(w/w)), 락토오즈 모노하이드레이트(75%)와 미세결정성 셀룰로오즈(25%)의 분무 건조된 혼합물(마이크로세락
Figure kpo00022
)(157.23 mg, 87.35%(w/w)), 크로스카멜로오즈 나트륨(7.2 mg, 4.00%(w/w) ), 콜로이드성 무수 실리카(0.54mg, 0.3%(w/w)), 마그네슘 스테아레이트 (1.8mg, 1.00%(w/w))의 성분을 플래너터리 믹서에서 완전히 혼합하고, 타정 기계 (Korsch 또는 Courtoy RO 2EHS 타입, 36000 정제/시간의 압축 속도)에서 압축하여 정제 180 mg을 제조한다.
상기 실시예에 따라 제조된 정제는 하기 조성을 갖는다 :
시사프라이드-(L)-타르트레이트 13.23 mg, 7.35%(w/w)
마이크로세락
Figure kpo00023
157.23 mg. 87.35%(w/w)
크로스카멜로오즈 나트륨 7.2 mg, 4.00%(w/w)
콜로이드성 무수 실리카 0.54 mg, 0.3%(w/w)
마그네슘 스테아레이트 1.8 mg, 1.00%(w/w)
[실시예 2 : 정제 B]
시사프라이드-(L)-타르트레이트(13.23 mg, 7.35%(w/w)), 락토오즈 DC(116.57 mg, 64.76%(w/w)), 미세결정성 셀룰로오즈(아비셀
Figure kpo00024
)(38.86 mg, 21.59%(w/w)), 크로스카멜로오즈 나트륨(7.2 mg, 4.00%(w/w)), 콜로이드성 무수 실리카(0.54mg, 0.3%(w/w)), 나트륨 스테아릴 푸마레이트 (3.6mg, 2.00%(w/w))의 성분을 플래너터리 믹서에서 완전히 혼합하고, 타정 기계 (Korsch 또는 Courtoy RO 2EHS 타입, 36000 정제/시간의 압축 속도)에서 압축하여 정제 180 mg을 제조한다.
시사프라이드-(L)-타르트레이트 13.23 mg, 7.35%(w/w)
락토오즈 DC 116.57 mg, 64.76%(w/w)
미세결정성 셀룰로오즈 38.86 mg 21.59%(w/w)
크로스카멜로오즈 나트륨 7.2 mg, 4.00%(w/w)
콜로이드성 무수 실리카 0.54 mg, 0.3%(w/w)
나트륨 스테아릴 푸마레이트 3.6 mg, 2.00%(w/w)
[실시예 3 : 정제 C]
실시예 1 및 2에 기재된 방법과 유사한 방법으로 하기 조성을 갖는 정제를 제조한다:
시사프라이드-(L)-타르트레이트 6.61 mg, 3.68%(w/w)
락토오즈 123.18 mg, 68.44%(w/w)
미세결정성 셀룰로오즈 38.86 mg, 21.59%(w/w)
크로스카멜로오즈 나트륨 7.2 mg, 4.00%(w/w)
콜로이드성 무수 실리카 0.54 mg, 0.3%(w/w)
마그네슘 스테아레이트 1.8 mg, 1.00%(w/w)
[실시예 4 : 정제 D]
실시예 1 및 2에 기재된 방법과 유사한 방법으로 하기 조성을 갖는 정제를 제조한다:
시사프라이드-(L)-타르트레이트 26.44 mg, 14.72%(w/w)
락토오즈 103.34 mg, 58.39%(w/w)
미세결정성 셀룰로오즈 38.86 mg, 21.59%(w/w)
크로스카멜로오즈 나트륨 7.2 mg, 4.00%(w/w)
콜로이드성 무수 실리카 0.54 mg, 0.3%(w/w)
마그네슘 스테아레이트 1.8 mg, 1.00%(w/w)
[실시예 5 : 정제 E]
실시예 1 및 2에 기재된 방법과 유사한 방법으로 하기 조성을 갖는 정제를 제조한다:
시사프라이드-(L)-타르트레이트 13.23 mg, 7.35%(w/w)
파모티딘 10.00 mg, 5.56%(w/w)
마이크로세락
Figure kpo00025
147.23 mg, 87.35%(w/w)
크로스카멜로오즈 나트륨 7.2 mg, 4.00%(w/w)
콜로이드성 무수 실리카 0.54 mg, 0.3%(w/w)
마그네슘 스테아레이트 1.8 mg, 1.00%(w/w)
배합 제제에서 항팽만감을 부여하기 위하여 시메티콘 또는 알파-D-갈락토시다제(ADG)를 각 배합 제제에 첨가할 수 있다. 치료를 요하는 환자에 투여되는 시메티콘의 양은 환자의 요구에 따라 달라질 수 있지만, 예를 들어 팽만감을 치료하기 위해 일반적으로 공지된 복용 범위(정제당 20 내지 40 mg)일 수 있거나, 필요에 따라 증가될 수 있다. 일반적으로, 상기 제제에 사용될 수 있는 ADG의 양은 약 675 내지 약 2250 GaIU 범위일 수 있거나, 필요에 따라 증가시킬 수 있다.
[실시예 6 : 정제 코어에 대해 습식 - 과립화 단계를 사용하여 필름 - 코팅된 정제를 제조하는 방법 : 정제 F]
6a) 결합제 용액의 제조
정제수 5.280 kg을 스팀 가열된 자켓이 장치된 용기에 도입하고, 약 80℃의 온도로 가열한다. 물을 25ι의 스테인레스강 용기에 도입하고, 792g의 HPMC 2910 15 mPa.s.를 프로펠러 믹서(150 내지 500 rpm)로 5분 동안 혼합하여 용해시킨다. 물 12.32 kg을 첨가하여 2분동안 혼합한다. 이어서, 용액을 60 내지 150 rpm 의 속도로 10분 동안 혼합함으로써 탈기화시킨다. 제조한 결합제 용액을 최소 8시간 동안 정치시킨다.
6b) 과립화
200 메쉬의 락토오즈 모노하이드레이트 23.700 kg, 시사프라이드-(L)-타르트레이트 2.911 kg 및 개질되지 않은 옥수수 전분 7.920 kg을 GPCG 30 타입의 유동층 과립화기의 제품 용기에 차례로 도입한다. 유동층 공정을 개시하고, 성분들을 배출 공기 온도가 약 28℃가 될 때까지 혼합한다(공정 파라미터 : 일반 공기압 : 5바, 공기유량 : 약 300 내지 600 ㎥/h, 진탕 시간 : 7초, 진탕 시간 간격 : 35초, 유입 공기 온도 : 약 45℃ 내지 약 55℃, 배출 공기 온도 : 약 27℃ 내지 약 29℃).
상기 6a)에 따라 제조된 결합제 용액을 분말상 혼합물상에 분무한다(공정 파라미터: 공기 유량: 약 400 내지 약 1000㎥/h, 진탕 시간 : 약 7초, 진탕 시간 간격 : 약 35초, 노즐 직경 : 1.8 mm, 노즐 위치 : 상부, 분무압 : 3바, 분무 속도 : 약 200 내지 300 g/분, 유입 공기 온도 : 약 45℃ 내지 약 60℃, 배출 공기 온도 : 약 21℃ 내지 약 24℃). 분무후, 균질하게 습윤된 과립을 수득한다.
분무 공정후 즉시 건조 공정을 개시한다. 배출 공기 온도가 약 38℃가 될 때까지 건조 공정을 계속한다(공정 파라미터: 공기 유량 : 약 400 내지 1000㎥/h, 진탕 시간 : 7초, 진탕 시간 간격 : 35초, 유입 공기 온도 : 약 70℃ 내지 약 75℃, 배출 공기 온도 : 약 37℃ 내지 약 39℃).
6c) 압축 혼합물의 제조
상기 6b)에 따라 제조된 건조 과립을 미세결정성 셀룰로오즈 2.772 kg, 크로스카멜로오즈 나트륨 1.188 kg, 콜로이드성 무수 실리카 118g 및 마그네슘 스테아레이트 198g과 함께 Frewitt 타입의 진동 체 장치(메쉬 기공 : 1mm, 와이어 두께 : 0.65mm)에 통과시킨다. 체질된 분말을 Collette MP 90 타입의 플래너터리 믹서(혼합 속도 : 혼합 팔 : 45 rpm 및 플래토우(plateau) : 20 rpm)의 용기에 수집하고, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 5분동안 혼합한다.
6d) 압축
상기 6c)에 따라 제조한 압축 혼합물을 Killian 회전 정제 압축기를 사용하여 정제로 압축한다. 이 공정에 의해 백색의 양철 원형 정제 180mg(공칭)이 제조된다. 이 정제를 이후 정제 코어로 언급한다.
6e) 코팅 현탁액의 제조
정제수 6.307 kg을 스팀 가열된 자켓이 장치된 용기에서 약 70 내지 약 75℃의 온도로 가온한다. 물을 25ι의 스테인레스강 용기에 도입하고, 880g의 HPMC 2910 5 mPa.s. 및 프로필렌 글리콜 220 g을 프로펠러 믹서(혼합 속도 : 약 400 내지 약 600 rpm)로 혼합하면서 가한다. 이 혼합물을 이후 혼합물 A로 언급한다.
정제수 3.153 kg, 활석 176g, 이산화티탄 264g 및 옐로우 산화제2철 33g을 10ι의 스테인레스 강에 도입하고, Silverson 2LR 호모지나이저를 사용하여 10 내지 15분 동안 균질화시킨다. 이 혼합물을 이후 혼합물 B로 언급한다.
혼합물 B를 혼합물 A에 프로펠러 믹서(혼합 속도 : 약 200 내지 약 400 rpm)로 혼합하면서 가한다. 전체 혼합물을 120분동안 혼합하여 코팅 현탁액을 추가로 탈기화시킨다.
6f) 정제 코팅
상기 6e)에 따라 제조한 코팅 현탁액 11.033 kg을 25ι의 스테인레스강 용기에 도입한다. 상기 6a) 내지 6d)에서 제조한 정제를 GC 750 코팅 장치에 도입하고, 정제를 가온한다(공정 파라미터 : 유입 공기 온도 : 약 80℃ 내지 약 90℃, 가온후 배출 공기 온도 : 약 47℃ 내지 약 49℃). 코팅 현탁액을 하기 파라미터를 사용하여 정제에 분무한다: (팬의 회전 속도 : 8 내지 10 rpm, 유입 공기 온도 : 약 80℃ 내지 약 90℃, 배출 공기 온도 : 약 46℃ 내지 약 49℃, 유입 공기 부피 : 약 750㎥ 내지 약 850 ㎥, 공정 챔버압 100 mPa, 분무 공기압 : 약 2.5 내지 3.5 바, 코팅 현탁액의 온도 : 실온, 분무 속도 : 90 내지 100g/분).
분무 공정후, 정제의 회전을 유지하고, 배출 공기 온도가 30℃에 도달 할 때까지 냉각시킨다.
생성된 필름-코팅된 정제는 황색 필름으로 코팅된 오목한 원형(직경 = 8mm)이다.
정제를 폴리에틸렌 병 및 페를렌 트리스타 블라이스터(Perlen tristar blister)에 충진한다.
상기 제조예에 따라 하기 정제가 제조된다:
[정제 F의 정제 코어 ]
성분 양 정제코어에 대한%(w/w)
시사프라이드-(L)-타르트레이트 13.23 mg 7.35%(w/w)
200 메쉬의 락토오즈 모노하이드레이트(*1) 107.73 mg 59.85%(w/w)
개질되지 않은 옥수수 전분 36.00 mg 20.00% (w/w)
HPMC 2910 15 mPa.s(*2) 3.60 mg 2.00%(w/w)
미세결정성 셀룰로오즈 12.60 mg 7.00%(w/w)
크로스카멜로오즈 나트륨 5.40 mg 3.00%(w/w)
콜로이드성 무수 실리카 0.54 mg 0.3%(w/w)
마그네슘 스테아레이트 0.90 mg 0.50%(w/w)
정제 코어의 총 중량 : 180.00 mg
[정제 F의 필름 코팅]
성분 양 정제코어에 대한%(w/w)
HPMC 2910 15 mPa.s 4.00 mg 55.95%(w/w)
프로필렌 글리콜 1.00 mg 13.99%(w/w)
이산화티탄(E171) 1.20 mg 16.78%(w/w)
활석 0.80 mg 11.19%(w/w)
옐로우 산화제2철(E172/C177492) 0.15 mg 2.10%(w/w)
코팅의 총 중량 : 7.15 mg
(*1) 200 메쉬는 사용한 락토오즈 모노하이드레이트 타입을 나타낸다.
(*2) HPMC는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈를 의미하며, 숫자 2910은 사용한 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 타입을 나타낸다. 첫 번째 두 숫자29 는 메틸 그룹의 대략적인 퍼센트를 나타내고, 세 번째 및 네 번째 숫자 10은 하이드록시프로필 그룹의 대략적인 퍼센트를 나타낸다.
또한 20℃에서 측정된 2% 수용액의 점도 (15 mPa.s)가 제시되어 있다. 이것은 사용한 HPMC의 분자량을 나타낸다.
[실시예 7 : 정제 G]
실시예 6에 기재된 방법에 따라 하기 정제를 제조한다 :
시사프라이드-(L)-타르트레이트 26.46 mg 12.03%
200 메쉬의 락토오즈 모노하이드레이트 111.48 mg 50.67%
개질되지 않은 옥수수 전분 44.00 mg 20.00%
크로스카멜로오즈 나트륨(*) 4.95 mg 2.25 %
HPMC 2910 15 mPa.s 2.75 mg 1.25%
미세결정성 셀룰로오즈 11.00 mg 5.00%
크로스카멜로오즈 나트륨(*) 17.60 mg 8.00%
콜로이드성 무수 실리카 0.66 mg 0.30%
마그네슘 스테아레이트 1.10 mg 0.50%
정제의 총 중량 : 220.0mg
(*) 크로스카멜로오즈 나트륨을 두 번 언급한 것은 크로스카멜로오즈 나트륨이 과립화 혼합물 및 압축 혼합물에 포함되는 것을 나타내기 위한 것이다. 따라서, 크로스카멜로오즈 나트륨은 소위 내부상(과립물) 및 소위 외부상(압축 혼합물)에 존재한다. 내부상 및 외부상 에 존재하는 크로스카멜로오즈 나트륨으로 제조된 정제는 크로스카멜로오즈 나트륨이 외부상에만 존재하는 정제 보다 용해 성질이 훨씬 좋다.
정제를 실시예6에 기재된 바와 같이 코팅하였다.
[실시예 8 : 정제 H]
실시예 6에 기재된 방법에 따라 하기 정제를 제조한다 :
시사프라이드-(L)-타르트레이트 26.46 mg 12.03%
200 메쉬의 락토오즈 모노하이드레이트 119.18 mg 54.17%
개질되지 않은 옥수수 전분 44.00 mg 20.00%
크로스카멜로오즈 나트륨(*) 4.40 mg 2.0 %
HPMC 2910 15 mPa.s 2.20 mg 1.00%
미세결정성 셀룰로오즈 4.40 mg 2.00%
크로스카멜로오즈 나트륨(*) 17.60 mg 8.00%
콜로이드성 무수 실리카 0.66 mg 0.30%
마그네슘 스테아레이트 1.10 mg 0.50%
정제의 총 중량 : 220.0mg
(*) 실시예 7에 기재된 내부상 및 외부상에 존재하는 크로스카멜로오즈 참조.
정제를 실시예 6에 기재된 바와 같이 코팅하였다.
[실시예 9 : 정제 I : 5mg 상당의 시사프라이드 베이스를 함유하는 정제]
실시예 6에 기재된 방법에 따라 하기 정제를 제조한다 :
시사프라이드-(L)-타르트레이트 6.62 mg 6.62%
200 메쉬의 락토오즈 모노하이드레이트 60.59 mg 60.59%
개질되지 않은 옥수수 전분 20.00 mg 20.00%
HPMC 2910 15 mPa.s 2.00 mg 2.00%
미세결정성 셀룰로오즈 7.00mg 7.00%
크로스카멜로오즈 나트륨 3.00 mg 3.00%
콜로이드성 무수 실리카 0.30 mg 0.30%
마그네슘 스테아레이트 0.50 mg 0.50%
정제코오의 총 중량 : 100.0mg
HPMC 2910 15 mPa.s 3.00 mg 57.03%
프로필렌 글리콜 0.75 mg 14.26%
이산화티탄 0.90 mg 17.11%
활석 0.60 mg 11.41%
옐로우 산화제2철 0.01 mg 0.23%
코팅의 총 중량 : 5.26 mg
[실시예 10 : 정제 J : 10 mg 상당의 시사프라이드 베이스를 함유하는 정제 ]
실시예 6에 기재된 방법에 따라 하기 정제를 제조한다 :
시사프라이드-(L)-타르트레이트 13.23 mg 7.35%
200 메쉬의 락토오즈 모노하이드레이트 107.73 mg 59.85%
개질되지 않은 옥수수 전분 36.00 mg 20.00%
HPMC 2910 15 mPa.s 3.60 mg 2.00%
미세결정성 셀룰로오즈 12.60 mg 7.00%
크로스카멜로오즈 나트륨 5.40 mg 3.00%
콜로이드성 무수 실리카 0.54 mg 0.30%
마그네슘 스테아레이트 0.90 mg 0.50%
정제의 총 중량 : 180.00mg
HPMC 2910 5 mPa.s 4.00 mg 55.94%
프로필렌 글리콜 1.00 mg 13.99%
이산화티탄 1.20 mg 16.78%
활석 0.80 mg 11.19%
옐로우 산화제2철 0.15 mg 2.10%
코팅의 총 중량 : 7.15 mg
[실시예 11 : 정제 K : 20 mg 상당의 시사프라이드 베이스를 함유하는 정제]
실시예 6에 기재된 방법에 따라 하기 정제를 제조한다 :
시사프라이드-(L)-타르트레이트 26.46 mg 12.03%
200 메쉬의 락토오즈 모노하이드레이트 121.38 mg 55.17%
개질되지 않은 옥수수 전분 44.00 mg 20.00%
HPMC 2910 15 mPa.s 4.40 mg 2.00%
미세결정성 셀룰로오즈 15.40 mg 7.00%
크로스카멜로오즈 나트륨 6.60 mg 3.00%
콜로이드성 무수 실리카 0.66 mg 0.30%
마그네슘 스테아레이트 1.10 mg 0.50%
정제의 총 중량 : 220.0mg
HPMC 2910 5 mPa.s 6.00 mg 52.86%
프로필렌 글리콜 1.50 mg 13.21%
이산화티탄 1.80 mg 15.86%
활석 1.20 mg 10.57%
옐로우 산화제2철 0.85 mg 7.49%
코팅의 총 중량 : 11.35 mg
[실시예 12 : 캅셀제 A ]
성분 양 내용물의 총 중량을 기준으로 한%(w/w)
사프라이드-(L)-타르트레이트 6.62 mg 4.14%
125 메쉬의 락토오즈 61.00 mg 38.13%
200 메쉬의 락토오즈 60.98 mg 38.11%
옥수수 전분 20.00 mg 12.50%
활석 9.00 mg 5.60%
마그네슘 스테아레이트 2.00 mg 1.25%
콜로이드성 무수 실리카(에어로실) 0.40 mg 0.25%
캅셀 내용물의 총 중량 : 160.00 mg
분말을 4번 타입 캅셀에 충진하였다.
[실시예 13 : 캅셀제 B]
성분 양 내용물의 총 중량을 기준으로 한 % (w/w)
시사프라이드-(L)-타르트레이트 13.23 mg 6.01%
125 메쉬의 락토오즈 82.00 mg 32.27%
200 메쉬의 락토오즈 81.57 mg 37.08%
옥수수 전분 27.50 mg 12.50%
활석 12.40 mg 5.64%
마그네슘 스테아레이트 2.75 mg 1.25%
콜로이드성 무수 실리카(에어로실
Figure kpo00026
) 0.55 mg 0.25%
캅셀 내용물의 총 중량 : 220.00 mg
분말을 2번 타입 캅셀에 충진하였다.
상기 언급된 캅셀제는 성분들을 플래너터리 믹서에서 혼합하고, 분말을 적합한 캅셀에 충진함으로써 제조하였다.
[실시예 14 : 용해 실험]
실시예 1에 따른 조성을 갖고 이에 따라 제조된 시사프라이드-(L)-타르트레이트를 함유하는 정제의 용해도를 시사프라이드-(L)-타르트레이트 대신 시사프라이드 모노하이드레이트를 함유하는 정제(나머지 조성 및 제제는 동일하다)와 상이한 pH 값에서 비교하였다.
[실험 방법 ]
시험 정제를 37℃의 온도에서 지정 완충액 900㎖를 함유하는 유리 용기에 도입한다. 교반을 50 rpm(분당 회전)의 회전 속도에서 패들에 의해 수행한다. 이 시험은 USP-2 용해 장치에서 USP 시험 711에 기술된 방법에 따른다. USP 시험 711은 US 약전 XXII, pp 1578-1579에 기술되어 있다.
a) pH = ±1.5(HCL : 0.1 N)
Figure kpo00027
결론 : 시사프라이드 타르트레이트 및 시사프라이드 모노하이드레이트의 용해
도는 0.1 N HCl (pH = ± 1.5)에서 유사하다.
b) pH = 4.5 (USP-완충액)
Figure kpo00028
결론 : 시사프라이드-(L)-타르트레이트의 용해도는 pH 4.5에서 시사프라이드
모노하이드레이트 보다 명백히 더 좋다.
c) pH = 6.5 (USP-완충액)
Figure kpo00029
결론 : 시사프라이드 타르트레이트의 용해도는 pH 6.5에서 시사프라이드 모노
하이드레이트보다 명백히 뛰어나다.
[실시예 15 : 약력학적 실시예 ]
공개적인 네가지 교차 페이즈(phase)-I 실험에서, 8명의 남성 및 4명의 여성으로 구성된 총 12명의 대상자에게 표준 아침 식사를 제공하거나 제공함이 없이 무작위로 10 mg의 시사프라이드를 타르트레이트 염 및 모노하이드레이트로서 단일 투여하였다.
대상자 모두에게 다음과 같은 네가지 처치를 시행하였다 :
처치 A : 표준 아침 식사 2시간 전에, 즉 공복 상태에서 시사프라이드-(L)-타르트레이트 정제를 단일 섭취시켰다.
처치 B : 표준 아침 식사후 즉시 시사프라이드-(L)-타르트레이트 정제를 단일 섭취시켰다.
처치 C : 표준 아침 식사 2시간 전에, 즉 공복 상태에서 시사프라이드 모노하이드레이트 정제(통상적인 프레풀시드(Prepulsid) 정제)를 단일 섭취시켰다.
처치 D : 표준 아침 식사후 즉시 시사프라이드 모노하이드레이트 정제(통상적인 프레풀시드 정제)를 단일 섭취시켰다.
표준 아침 식사는 빵 네 조각, 햄 한 조각, 치즈 한 조각, 버터, 젤리 및 경우에 따라 우유 및/또는 설탕이 첨가된 커피 또는 차 2컵으로 구성된다. 처치 B 및 D 동안에, 대상자는 우선 아침 식사를 마치고, 식사후 즉시 그의 실험 약물을 섭취한다. 그후, 대상자는 그의 평상시 식사를 계속할 수 있다.
실험 약물은 100 ㎖의 물과 함께 섭취한다.
약물을 복용하고 48시간이 지난 다음, 혈액 샘플을 채취한다. 시사프라이드의 혈중 농도를 확실한 HPLC 방법(양의 제한선 = 2 ng/㎖)에 의해 측정한다.
약력학적 분석
개개인의 혈중 농도-시간 데이터를 기본으로 하여, 실제 샘플링 시간을 사용하여 시사프라이드의 하기 약력학적 파라미터를 각각의 네가지 처치후 측정한다 :
Cmax : 데이터를 육안관찰하여 측정한 최고 혈중 농도.
tmax : 데이터를 육안관찰하여 측정한 최고 혈중 농도에 다다른 시간.
AUClast : 0 시간에서 마지막 시간에 이르기까지의 혈중 농도-시간 커브 아래의 면적 (마지막 양적인 농도는 선형 사변형법(linear trapezoidal summation)에 계산한다).
AUC∞ : 무한대까지의 외삽한 혈중 농도-시간 커브 아래의 면적.
t1/2term : 0.693/Sz 로서 정의되는 종말 반감기
시사프라이드의 상대적인 생체이용성은 각종 처치에서 Cmas 및 AUC의 비율로서 계산한다.
[결과]
심각한 부작용은 보고되지 않았으며, 부작용으로 인해 처치를 중단한 경우는 없었다.
약력학적 결과를 하기 표에 요약하였다 :

Claims (17)

  1. 환자에 의한 음식물의 섭취 또는 위의 pH를 증가시키기 위해 동시 투여되는 약제의 섭취와 무관하게 환자에게 필요한 언제든지 경구적으로 투여됨으로써 위장 질환을 치료하기 위한, 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성성분으로서 시사프라이드-(L)-타르트레이트, 시사프라이드-(D)-타르트레이트, 시사프라이드 설페이트 및 시사프라이드 시트레이트 중에서 선택된 시사프라이드의 염 형태를 함유하는 즉시 방출형 고형 제제.
  2. 제1항에 있어서, 위장 질환이 위-식도관 역류와 관련된 질환인 고형 제제.
  3. 제1항에 있어서, 음식물 섭취전, 음식물을 섭취하는 동안 또는 음식물 섭취후 치료학적으로 효과적인 고형 제제.
  4. 제1항에 있어서, 동시 투여되는 약제가 프로톤 펌프 억제제, H2-억제제 또는 제산제를 함유하는 고형 제제.
  5. 제4항에 있어서, 제산제, H2-길항제 또는 프로톤 펌프 억제제를 추가로 함유하는 고형 제제.
  6. 제1항 내지 5항중의 어느 하나에 있어서, 염 형태가 시사프라이드(L)-타르트레이트인 고형 제제.
  7. 제6항에 있어서, dl50으로 표시된 활성 성분의 분말 입자 크기가 10㎛ 내지 150㎛ 범위인 고형 제제.
  8. 제6항에 있어서, 사용된 분말상 활성 성분이 14×103㎠/g(1.4×103㎡/kg) 이상의 비표면적을 갖는 고형 제제.
  9. 제1항에 있어서, 복용형이 캅셀제인 고형 제제.
  10. 제1항에 있어서, 정제로 성형된 고형 제제.
  11. 제10항에 있어서, 충진제로서 락토오즈 모노하이드레이트 및 미세결정성 셀룰로오즈를 함유하는 정제.
  12. 제11항에 있어서, 충진제의 양이 정제 또는 정제 코어의 총 중량을 기준으로 하여 50%(w/w) 내지 95% (w/w)인 정제.
  13. 제12항에 있어서, 충진제의 양이 정제 또는 정제 코어의 총 중량을 기준으로 하여 66%(w/w) 내지 86%(w/w)인 정제.
  14. 제13항에 있어서, 붕해제가 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈 (크로스카멜로오즈 나트륨)인 정제.
  15. 제10항 내지 13항중의 어느 하나에 있어서, 필름-코팅된 정제.
  16. 제15항에 있어서, 정제 코어의 총 중량을 기준으로 하여
    시사프라이드-(L)-타르트레이트 13.23 mg 7.35%(w/w)
    200 메쉬의 락토오즈 모노하이드레이트 107.73 mg 59.85%(w/w)
    개질되지 않은 옥수수 전분 36.00 mg 20.00%(w/w)
    HPMC 2910 15 mPa.s 3.60 mg 2.00 %(w/w)
    미세결정성 셀룰로오즈 12.60 mg 7.00%(w/w)
    크로스카멜로오즈 나트륨 5.40 mg 3.00%(w/w)
    콜로이드성 무수 실리카 0.54 mg 0.3%(w/w)
    마그네슘 스테아레이트 0.90 mg 0.50%(w/w)
    의 조성을 갖는 정제 코어 및 정제 코팅의 총 중량을 기준으로 하여
    HPMC 2910 15 mPa.s 4.00 mg 55.94%
    프로필렌 글리콜 1.00 mg 13.99%
    이산화티탄 1.20 mg 16.78%
    활석 0.80 mg 11.19%
    옐로우 산화제2철 0.15 mg 2.10%
    의 조성을 갖는 코팅을 포함하는 정제.
  17. 제10항 내지 16항중의 어느 하나에 있어서, 유럽 약전 시험(1997)의 135페이지에 기술된 시험에 따라 측정된 것으로 1.5 daN 이상의 경도를 갖는 정제.
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