EA000804B1

EA000804B1 - Твердая лекарственная форма, содержащая производные цизаприда, способ ее получения, продукт, содержащий твердую лекарственную форму, фармацевтическая упаковка

Info

Publication number: EA000804B1
Application number: EA199800861A
Authority: EA
Inventors: Пауль Мари Виктор Гилис; Гвидо Францискус Сманс; Гвидо Йозеф Мария Гейс
Original assignee: Жансен Фармасетика Н.В.
Priority date: 1996-04-23
Filing date: 1997-03-20
Publication date: 2000-04-24
Also published as: NZ331705A; IL125979A0; BG102812A; KR970069038A; SK144698A3; WO1997039744A1; NO984016D0; BR9708585A; JPH10510559A; US6030988A; KR100204115B1; NO984016L; AU2290497A; EA199800861A1; TR199802139T2; EE9800269A; DE69713948D1; AU720582B2; ATE220543T1; CA2201264A1

Description

Настоящее изобретение относится к твердым лекарственным формам некоторых солей цизаприда, конкретнее - цизаприда-(Ь)-тартрата, цизаприд-(В)-тартрата, цизаприда сульфата или цизаприда цитрата, которые не вступают во взаимодействие с пищей и допускают одновременное назначение лекарственных средств, повышающих рН в желудке. Это изобретение в частности относится к твердым лекарственным формам, способным быстро распадаться и растворяться. Настоящее изобретение также относится к таблеткам, которые можно изготавливать путем непосредственного прессования.

Введение

Общеизвестно, что на всасывание и биодоступность любого терапевтического агента, который принимают внутрь, может влиять множество факторов. Эти факторы включают наличие в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), поскольку, в общем, время пребывания лекарства в желудке обычно значительно больше при наличии в нем пищи, нежели натощак. Если на биодоступность лекарства оказывает влияние наличие пищи в ЖКТ, про такое лекарственное средство говорят, что оно имеет пищевой эффект или демонстрирует взаимодействие лекарство - пища. Риск при приеме таких препаратов заключается в том, что на всасывание лекарства в кровоток может неблагоприятно влиять прием лекарства не в должное время, и пациент рискует получить уровень всасывания лекарства, недостаточный для лечения состояния, по поводу которого принимается препарат.

Европейский патент № 0 076 530 описывает гастрокинетический агент цизаприд и композиции на его основе. Цизаприд имеет следующую структурную формулу:

С1

Химическое название цизаприда - цис-4амино-5-хлор-Ы-[1-[3-(4-фторфенокси)пропил]3-метокси-4-пиперидинил]-2-метоксибензамид. Цизаприд является рацемической смесью двух энантиомеров. Цизаприд обладает отличными свойствами стимулировать моторику желудочно-кишечного тракта и, как сообщают, лишен антидофаминергических свойств. Уже существует множество сообщений о его пригодности для лечения различных заболеваний желудочно-кишечного тракта. В настоящее время он продается как лекарственное средство для лечения заболеваний, связанных с гастроэзофагеальным рефлюксом, inter alia, эзофагита, пареза желудка, дискомфорта в области верхних отделов ЖКТ, связанного с пищеварением, и ложной кишечной непроходимости. Цизаприда моногидрат в настоящее время доступен в виде таблеток, суспензии и гранул, под зарегистрированными товарными знаками, такими как PREPULSID™, PROPULSID™, PROPULSIN™,

ACENALIN™, ALIMIX™ (этот перечень не является исчерпывающим).

Цизаприд в его моногидратной форме имеет растворимость и характеристики растворения, зависящие от рН. Таким образом, биодоступность цизаприда моногидрата является рНзависимой. Цизаприда моногидрат имеет низкую растворимость и плохо растворяется в нейтральной и основной среде. Следовательно, в инструкции-вкладыше по применению цизаприда моногидрата упоминается о том, что это лекарство следует принимать за 15-30 мин до приема пищи. Это делается для того, чтобы твердая лекарственная форма, содержащая цизаприда моногидрат, попадала в более или менее пустой желудок, где рН еще достаточно низок и, следовательно, цизаприд может раствориться. Затем, когда пациент принимает пищу через 15-30 мин после приема такой твердой лекарственной формы, последняя еще какое-то время остается в кислой среде желудка. Когда цизаприда моногидрат достигает более или менее нейтрального содержимого кишечника, его растворимость резко уменьшается.

В результате цизаприда моногидрат демонстрирует пищевой эффект, который можно выразить как отношение между ППК в состоянии сытости и ППК натощак. (ППК - это аббревиатура для площади под кривой, которая является показателем количества активного ингредиента, присутствующего в крови). Отношение для цизаприда моногидрат между ППК в состоянии сытости и ППК натощак составляет предпочтительно 1,35 (р > 0,01). Лекарство, не имеющее пищевого эффекта, должно иметь это отношение, равное 1 (в идеальном случае).

Таким образом, пациент, принимающий цизаприда моногидрат, должен довольно строго придерживаться описанной выше схемы приема лекарства, чтобы создать оптимальные условия для достижения высокой биодоступности цизаприда моногидрата и, в результате, получить максимальную пользу от принимаемого лекарства. Пациенты не всегда дисциплинированы настолько, чтобы принимать назначенное лекарство в оптимальные сроки. Таким образом, лекарственная форма, биодоступность которой не будет зависеть от приема пищи (или от любого другого события, влияющего на факторы биодоступности), обеспечит серьезное улучшение ранее существовавших пероральных лекарственных форм цизаприда моногидрата и уменьшит различия в уровнях всасывания лекарства у разных пациентов.

Соответственно, будет полезно, если цизаприд можно будет немедленно принимать пациентам, которые чувствуют боль восходящего характера, связанную с гастроэзофагеальным рефлюксом, без необходимости принимать пищу через 15-30 мин после приема цизаприда. При использовании существующих в настоящее время лекарственных форм цизаприда пациент должен что-нибудь съесть, чтобы обеспечить максимальное всасывание цизаприда моногидрата. Учитывая то, что гастроэзофагеальный рефлюкс часто наблюдается ночью и то, что боль причиняет пищевод, ясно, что пациент в этом случае действительно не склонен что-либо есть. Таким образом, полезно будет иметь такую форму цизаприда, которую можно будет вводить или принимать независимо от приема пищи.

Существует также проблема, связанная с применением цизаприда моногидрата у детей. Цизаприда моногидрат назначают маленьким детям (в возрасте до 1 года). Тот факт, что цизаприда моногидрат нужно вводить до 30 мин перед приемом пищи, часто вынуждает родителей будить детей, давать им цизаприда моногидрат, а затем ждать еще полчаса, чтобы накормить детей. Названная процедура очень непрактична, и было бы очень интересно создать такую форму цизаприда, которая была бы удобной для введения детям непосредственно перед едой или даже после еды, или, еще лучше, совершенно независимо от приема пищи.

Еще одной проблемой, связанной с существующими в настоящее время пероральными лекарственными формами цизаприда моногидрата, является следующая. Как отмечалось выше, цизаприд используется для лечения людей, имеющих проблемы с желудком или пищеводом. Часто такие пациенты получают одновременное лечение препаратами, повышающими рН желудка. Примерами таких препаратов являются антациды, такие как антациды, содержащие алюминий, например, А1(ОН)₃, антациды, содержащие кальций, например, СаСО₃, или антациды, содержащие магний, например, Мд(ОН)₂; Н₂-антагонисты, например, циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин и т. п.; или ингибиторы протонного насоса, например, омепразол, лансопразол, рабепразол. В настоящее время предпочтительным сопутствующим лечением является назначение ингибиторов протонного насоса.

Описание предшествующего уровня

WO 94/01112 и WO 94/01111, опубликованные 20 января 1994 г., права на которые переуступлены Sepracor Inc., описывают очень распространенные способы применения (-)цизаприда и (+)-цизаприда, а также их терапевтически приемлемых солей для лечения болезни гастроэзофагеального рефлюкса и других заболеваний. В указанных заявках нет конкретного упоминания о применении описанных в настоящем документе солей и об их свойствах. Нет также упоминания о проблеме, которая составляет основу настоящего изобретения.

WO 95/34284, опубликованная 21 декабря 1995 г., права на которую переуступлены Gergely, упоминает фармацевтические препараты с гидрофобным активным веществом, в том числе препараты цизаприда, а также систему шипучей формы, и способ изготовления таких препаратов. Эта заявка упоминает только шипучие формы, которые полностью отличны от настоящего изобретения.

ЕР 670160, опубликованный 6 сентября 1995 г., права на который переуступлены Gergely, описывает гранулированный продукт или таблетку, содержащие шипучую систему и активное фармацевтическое вещество, а также способ их изготовления. В примере 5 указанного документа описаны шипучие таблетки цизаприда. И в этом документе также описаны только шипучие системы, которые полностью отличны от настоящего изобретения.

WO 95/01803, опубликованная 19 января 1995 г., описывает комбинации Н₂-антагонистов и агентов, регулирующих моторику желудочно-кишечного тракта. Указанная патентная заявка конкретно упоминает применение цизаприда в указанной комбинации. Недостатком этой комбинации является то, что антациды, Н2-антагонисты и, особенно, ингибиторы протонного насоса могут вызвать значительный подъем рН желудка. При использовании анатацидов рН желудка, который в норме колеблется от 1 до 1,5, может увеличиться предпочтительно до 4,5, а при использовании ингибиторов протонного насоса рН желудка может увеличиться предпочтительно до 6,5. В такой среде цизаприда моногидрат не может растворяться достаточно быстро, чтобы обеспечить быстрое облегчение пациенту.

Наша одновременно рассматриваемая заявка РСТ/ЕР95/04198 описывает композициюматрикс, в которой цизаприд-О-тартрат помещается в смесь вязких полимеров. Указанная одновременно рассматриваемая заявка также описывает препарат цизаприд-О-тартрата. В указанной заявке уже было описано, что соль цизаприд-Щ)-тартрат является смесью диастереомеров [(3R4S) (2R3R] и [(3S4R) (2R3R)], которая кристаллизуется как двойная соль в соотношении 1:1 (подтверждено рентгенографически). (3R4S) и (3S4R) относятся к соответствующим энантиомерам цизаприда, а (2R3R) относится к оптически чистому L-тартрату. Было показано также, что композиции, содержащие цизаприд-Щ)-тартрат, высвобождают цизаприд в рацемической форме, т.е. равные количества (+)-цизаприда и (-)-цизаприда, или, другими словами, диастереомерные солевые формы (+)цизаприд-Щ)-тартрат и (-)-цизаприд-О-тартрат, как неожиданно оказалось, имеют одинаковую скорость растворения. Более того, установили также, что в процессе изготовления цизаприд(Б)-тартрата невозможно обнаружить обогащения одной из двух диастереомерных солевых форм.

Указанные существующие матриксные композиции, однако, не распадаются настолько быстро, насколько это требуется для твердых пероральных лекарственных форм настоящего изобретения. Напротив, существующие матриксные композиции составляются таким образом, чтобы обеспечивать замедленное высвобождение цизаприда в течение гораздо более продолжительного периода времени.

Описание существа изобретения

Вышеупомянутые проблемы и/или недостатки, связанные с предыдущими композициями, разрешаются с помощью твердых лекарственных форм, включающих соль цизаприда, образованную с кислотой, выбранной из серной кислоты, (Ь)-винной кислоты, (О)-винной кислоты или лимонной кислоты, предпочтительно, цизаприд-(Ь)-тартрат, удобный для быстрого растворения. Эти композиции являются удобными для быстрого распада, а также растворения. Предпочтительными композициями являются пероральные твердые лекарственные формы.

Выражение удобный для быстрого растворения относится к тому факту, что активный ингредиент из твердых лекарственных форм настоящего изобретения может растворяться более чем на 60% в течение 1 ч при рН от 1 до 7. Упомянутое растворение можно измерить с помощью стандартных методик, описанных в Европейской Фармакопее, или по тесту <711> Фармакопеи Соединенных Штатов (USP) на аппарате для измерения растворения USP-2. Этот последний тест описан в Фармакопее Соединенных Штатов XXII, стр. 1578-1579.

Неожиданно мы обнаружили, что некоторые соли цизаприда обладают лучшей по сравнению с другими растворимостью в искусственном желудочном соке: этими солями являются (Ь)-тартрат, (Э)-тартрат. сульфат и цитрат. Помимо этого указанные соли цизаприда демонстрируют профиль растворения, практически не зависящий от значения рН. Следует отметить, что солевая форма цизаприда с хлористоводородной кислотой, а также с малеиновой кислотой, растворяются медленнее, чем сам цизаприда моногидрат.

Термин твердые пероральные лекарственные формы в целом относится к таблеткам (как для глотания, так и к жевательным) и капсулам. Следовательно, настоящая композиция солевых форм цизаприда может изготавливаться в форме таблеток, каплет, твердых и мягких капсул.

Это изобретение охватывает композиции, включающие соли цизаприда по настоящему изобретению, а также включающие вещество, которое может влиять на кислотность желудка. Указанным веществом может быть любое лекарственное средство, повышающее рН желудка (иными словами, делающее содержимое желудка более основным). Примерами такого лекарственного средства, которое повышает рН желудка, могут служить уже упоминавшиеся антациды, Н2-антагонисты или ингибиторы протонного насоса.

Это изобретение относится также к продуктам, содержащим любую из солевых форм цизаприда по настоящему изобретению, предпочтительно, цизаприд-(Е)-тартрат, и антацид или Н2-антагонист или, в особенности, ингибитор протонного насоса, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, особенно состояний, связанных с гастроэзофагеальным рефлюксом.

Композиции настоящего изобретения могут, необязательно, включать средство против метеоризма, такое как симетикон, альфа-Dгалактозидазу и т.п.

Указанные продукты, включающие комбинации антацидов, Н2-антагонистов или ингибиторов протонного насоса, с одной стороны, и солевые формы цизаприда, с другой, далее, необязательно, объединенные со средством против метеоризма, обеспечивают двойной подход к лечению заболеваний желудочно-кишечного тракта, как описано в WO 95/01803, т.е., соль цизаприда в качестве агента, действующего на моторику желудочно-кишечного тракта, обеспечивает усиление моторики, в то время как антацид, Н2-антагонист или ингибитор протонного насоса обеспечивают системный эффект по снижению выработки соляной кислоты.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает также способ профилактики, лечения и облегчения изжоги, расстройства пищеварения, повышенной кислотности желудочного содержимого, переедания, гастроэзофагиального рефлюкса, запора, диспепсии и других заболеваний и расстройств деятельности желудочнокишечного тракта, а также, необязательно, метеоризма, у млекопитающих, включая человека, которые нуждаются в таком воздействии;

упомянутый способ включает введение в организм:

(i) терапевтически эффективного количества антацида, Н₂-антагониста или ингибитора протонного насоса и (ii) терапевтически эффективного количества солевой формы цизаприда по настоящему изобретению, и, необязательно, (iii) терапевтически эффективного количества средства против метеоризма, в частности, симетикона или альфа^-галактозидазы (ADG).

Антациды, которые следует использовать в упомянутой выше комбинации, имеются в продаже. Н2-антагонисты, такие как фамотидин, ранитидин и циметидин также коммерчески доступны под различными торговыми наименованиями. Ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол, лансопразол, рабепразол и т.п. также имеются в продаже или известны специалистам. Симетикон является хорошо известным средством против метеоризма и также имеется в продаже. Альфа^-галактозидаза ADG является коммерчески доступным ферментным препара7 том, предназначенным для гидролиза трудно перевариваемых сахаров, имеющихся в бобовых культурах. Таким образом, все активные ингредиенты, кроме солей цизаприда, можно легко приобрести.

Дозировки каждого из активных ингредиентов могут меняться в зависимости от тяжести состояния и, особенно, от биохимических данных и потребностей пациента. Дозировки активных ингредиентов также могут меняться в зависимости от того, вводятся активные ингредиенты в форме таблеток или в жидкой лекарственной форме или же посредством других подходящих способов доставки лекарства в организм. Лечащий врач легко может определить нужные дозы.

Таблетки или капсулы по настоящему изобретению включают целевые формы цизаприда, предпочтительно, цизаприд-(Ь)-тартрат, которые предпочтительно для некоторых целей тонко измельчены или микронизированы. Микронизированные формы солевых форм цизаприда, особенно, цизаприд-(Ь)-тартрата, можно изготовить посредством известных технологических процессов микронизации, например, путем помола в соответствующем смалывающем оборудовании и просеивания через подходящие сита.

Удельная площадь поверхности указанного микронизированного материала должна составлять по меньшей мере около 10 х 10³ см²/г (1 х 10³ м²/кг), предпочтительно, удельная площадь поверхности должна составлять 1 2 х 1 0³см²/г (1,2 х 10³ м²/кг), наиболее предпочтительно, удельная площадь поверхности должна составлять более 14 х 10³ см²/г (1,4 х 10³ м²/кг).

Согласно настоящему изобретению, характеристики микронизированных солевых форм цизаприда, особенно цизаприд-(Ь)-тартрата, выраженные различными способами, следующие. Самое большее 50% частиц могут иметь диаметр более 24 мкм (т.е., 24 х 10^-6 м), следовательно, дл₅₀ имеет максимальное значение 24 мкм (дл означает диаметр, измеренный посредством лазерной дифракции).

В некоторых случаях имеет смысл использовать более грубый материал (чем микронизированный или тонко измельченный материал) описанный в настоящей заявке солей цизоприда. Например, в случае прямого прессования таблеток, включающих соли по настоящему изобретению, в промышленном масштабе. Когда активный ингредиент слишком сильно измельчен, могут возникнуть проблемы при изготовлении таблеток путем прямого прессования на промышленном (высокоскоростном) оборудовании. Когда материал слишком сильно измельчен, таблетки дают низкий выход, который может происходить, например, из-за того, что микронизированный материал прилипает к стенкам контейнера.

С другой стороны, если материал слишком грубый, могут возникнуть проблемы с однородностью содержимого, которая является крайне важным параметром, особенно для производства фармацевтических композиций, при которых руководствуются строгими требованиями GMP (Good Manufacturing Practices).

Представляет интерес диапазон размеров частиц, выраженных в дл50, приблизительно от 10 мкм до 150 мкм. Еще больший интерес представляет диапазон приблизительно от 20 до 1 00 мкм. Для композиций, в которых используется микронизированный материал, предпочтительный дл₅₀ составляет около 24 мкм. Для композиций, в которых используется более грубый материал, предпочтительный дл50 составляет около 50 мкм.

Твердая пероральная лекарственная форма, если она представлена в форме дозированных единиц, включает эквивалент приблизительно от 0,1 мг до 100 мг цизаприда в его основной форме, более конкретно, предусматривается, что лекарственные формы будут содержать эквивалент около 5 мг, около 1 0 мг и около 20 мг цизаприда в его основной форме. Это означает, например, для цизаприд-(Ь)-тартрата, приблизительно от 0,13 мг до 130 мг цизаприд-(Ь)тартрата. Более конкретно, предусматривается, что лекарственные формы будут содержать около 6,5 мг, около 13 мг и около 26 мг цизаприд(Ь)-тартрата.

Учитывая тот факт, что настоящие пероральные лекарственные формы производятся таким образом, чтобы обеспечивать быстрое растворение активного ингредиента, следует выбирать такие наполнители для этих пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению, которые будут обеспечивать быстрое растворение активных ингредиентов.

Предпочтительными являются две твердые пероральные лекарственные формы, а именно, таблетки и капсулы.

Таблетки

Для таблеток особенно важен выбор наполнителей. Эти наполнители должны обеспечивать быстрое растворение и, с другой стороны, эти наполнители должны быть удобными для промышленного изготовления таблеток, должную прочность и достаточную твердость.

Таблетки должны иметь достаточную твердость и прочность, главным образом, потому, что в промышленных условиях их изготавливают на прессах с высокой скоростью, и они должны паковаться или ими должны наполняться все виды контейнеров. Если таблетки недостаточно твердые или слишком хрупкие, то такие таблетки при использовании пациентом могут ломаться или ее части могут раздавливаться в порошок. Следствием такой недостаточной твердости или прочности является то, что пациент не будет уверен, что принимает лекарство в должном количестве.

Минимальная требующаяся твердость для таких таблеток должна составлять приблизи9 тельно от 1,5 daN (декаНьютон), по результатам определения с помощью теста, описанного в Европейской Фармакопее (3-е издание, 1997) на стр. 135, устойчивость таблеток при раздавливании.

Следует отметить, что твердость таблеток, помимо других свойств, зависит от их формы.

При осуществлении настоящего изобретения можно использовать различные формы таблеток. Таблетки могут быть круглыми, сплющенными у полюсов или продолговатыми или любой другой известной формы. На них могут быть нанесены риски. Следует отметить, что и форма таблеток может повлиять, например, на скорость ее распада.

Распад таблеток измеряют согласно фармацевтической процедуре, описанной в Европейской Фармакопее, 3-е издание, (1997), на стр. 127. Время распада таблеток по настоящему изобретению должно быть приблизительно менее 30 мин, желательно, менее 20 мин, и наиболее предпочтительно, приблизительно менее 1 5 мин. Предпочтительные таблетки распадаются даже приблизительно менее, чем за 3 мин, даже приблизительно менее чем за 1,5 мин.

Таблетки по настоящему изобретению включают разрыхлители для таблеток, такие как крахмал, прежелатинизированный крахмал, гликолят натрий-крахмала (Explotab®), повидон с поперечными сшивками, натрий-карбоксиметилцеллюлозу с поперечными сшивками, глины, микрокристаллическую целлюлозу (сорт, продающийся под зарегистрированным товарным знаком Avicel®, альгинаты, камеди и другие известные агенты).

Таблетки по настоящему изобретению предпочтительно включают в качестве разрыхлителя натрийкармеллозу с поперечными сшивками (Натрийкармеллоза - принятое в Великобритании название натрий-карбоксиметилцеллюлозы, т.е. натриевой соли эфира целлюлозы, см. Matindale, дополнение к Фармакопее, 29е издание, стр. 1433). Указанная поперечносшитая натрийкармеллоза упоминается как натрийкроскармеллоза (Добавление к Американской Фармакопее, Издание 1995, стр.2238).

Разрыхлитель может быть представлен в количестве приблизительно от 2 вес.% до 1 5 вес.%. Оптимальные пределы количества разрыхлителя составляют приблизительно от 3 вес.% до 10 вес.%. При упоминании процентных долей имеются в виду отношения весов в процентах (вес.%) ингредиента или наполнителя к общему весу таблетки (или, в случае покрытых оболочкой таблеток, к общему весу ядра таблетки). Ядро таблетки - это таблетка без оболочки. При использовании процесса, в котором есть этап гранулирования, имеет смысл вводить разрыхлитель во внутреннюю фазу и во внешнюю фазу. Термин внутренняя фаза относится к составу гранул, а термин внешняя фаза относится к составу смеси для прессования. Было замечено, что таблетки, содержащие разрыхлители во внутренней и внешней фазах, лучше распадаются и лучше растворяются.

В состав таблеток можно дополнительно вводить стандартные наполнители, в зависимости от конкретной композиции, такие как связывающие агенты, корригенты, буферы, разбавители, красители, смазывающие агенты, подсластители и агенты, обеспечивающие скольжение. Некоторые наполнители могут выполнять одновременно несколько функций.

В композиции можно включать, необязательно, корригенты, которые можно выбирать из синтетических ароматических масел и других веществ и/или из натуральных масел, экстрактов из листьев растений, цветов, фруктов и т.п. и их комбинаций. Они могут включать масло корицы, масло грушанки, масло мяты перечной, лавровое масло, анисовое масло, эвкалиптовое масло, тимьяновое масло. В качестве корригентов полезны также ваниль, цитрусовые масла, включая лимон, апельсин, виноград, лайм и грейпфрут, и фруктовые эссенции, включая яблоко, банан, грушу, персик, землянику, малину, вишню, сливу, ананас, абрикос и т.п. Количество корригента может зависеть от ряда факторов, включая желательный орга-нолептический эффект. В общем, корригент будет представлен в количестве приблизительно от 0,5 до 3 вес.%.

В качестве наполнителей и разбавителей можно использовать множество материалов. Примерами могут служить высушенная распылением или безводная лактоза, сахароза, декстроза, маннит, сорбит, крахмал, целлюлоза (например, микрокристаллическая целлюлоза, Avicel), дигидратированный или безводный вторичный кислый фосфат кальция и другие известные специалистам агенты. Таблетки могут включать один наполнитель или разбавитель или смесь наполнителей или разбавителей. Например, можно использовать смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы. Лактозу используют как чистый разбавитель, в то время как микрокристаллическая целлюлоза является наполнителем, который обладает свойствами придавать таблеткам нужную твердость и свойствами разрыхлителя, поскольку волокна целлюлозы при контакте с водой набухают.

Предпочтительной формой лактозы является моногидрат лактозы DC, который соответствует Pharmatose DLC 11, которую можно приобрести у компании DMV International, Нидерланды; указанный моногидрат лактозы DC является моногидратом лактозы, высушенным распылением.

Наполнители или разбавители могут присутствовать в количестве приблизительно от 50 до 95 вес.% от общего веса таблетки или ядра таблетки. Желательно количество наполнителей или разбавителей приблизительно от 65 до 90 вес.%, предпочтительно, количество наполните11 лей или разбавителей варьирует приблизительно от 66 до 86 вес.%.

Представляет интерес использование высушенной распылением смеси моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы в соотношении около 75 вес.% моногидрата лактозы и около 25 вес.% микрокристаллической целлюлозы. Эту смесь продают под зарегистрированным торговым наименованием MICROCELAC®. Эта высушенная распылением смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы имеет то преимущество, что она способствует хорошему перемешиванию, которое улучшает однородность таблеточной смеси. В самом деле, твердые пероральные лекарственные формы содержат относительно малые количества активного ингредиента в большом количестве наполнителя. В этих условиях однородность смеси может представлять проблему, т. е. таблетки, изготовленные в одной серии, не все могут содержать одинаковое количество активного ингредиента из-за сегрегации во время изготовления. Учитывая тот факт, что Regulatory Authorities часто предъявляют достаточно жесткие требования к однородности содержимого твердых пероральных лекарственных форм, серии, содержащие таблетки с плохой однородностью состава, должны отбраковываться. Высушенная распылением смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы имеет пористую структуру, в которую может встраиваться активный ингредиент цизаприд-(Ь)-тартрат. что обеспечивает хорошее перемешивание и, следовательно, хорошую однородность состава.

Указанный MICROCELAC^® присутствует в количестве приблизительно от 80 до 95 вес.% от общего веса таблетки или ядра таблетки, в случае таблеток в оболочке. Предпочтительно, MICROCELAC^® присутствует в количестве приблизительно 87 вес.%.

При изготовлении некоторых лекарственных форм могут также применяться смазывающие агенты; обычно их всегда применяют при изготовлении таблеток. Примерами смазывающих агентов являются стеарат магния, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия, лаурилсульфат магния, гидрированное растительное масло и другие известные специалистам агенты. Предпочтительными смазывающими агентами являются стеарат магния и стеарилфумарат натрия.

Смазывающие агенты обычно присутствуют в количестве приблизительно от 0,2 до 7,0 вес.% от общего веса таблетки или ядра таблетки, в случае таблеток в оболочке. Представляет интерес содержание смазывающих агентов в диапазоне приблизительно от 0,5 до 3,0 вес.%. Предпочтительно, смазывающие агенты присутствуют в количестве приблизительно от 0,9 до 1,25 вес.%.

Агенты, обеспечивающие скольжение, обычно применяют при изготовлении таблеток, а также капсул. Представляют интерес такие агенты, обеспечивающие скольжение, как силикат кальция, силикат магния, коллоидный безводный диоксид кремния и тальк. Можно использовать также смеси агентов, обеспечивающих скольжение.

Предпочтительным агентом, обеспечивающим скольжение, для таблеточного ядра или капсулы по настоящему изобретению является коллоидный безводный диоксид кремния. Обычно используется сорт, продающийся под торговым наименованием Aerosil®. Агенты, обеспечивающие скольжение, обычно присутствуют в количестве приблизительно от 0,05 до 1 вес.% от общего веса таблеточного ядра. Предпочтительное количество агента, обеспечивающего скольжение, составляет приблизительно 0,3 вес.%

Связывающими агентами могут быть аравийская камедь, альгиновая кислота, карбоксиметилцеллюлоза (натрий), целлюлоза (микрокристаллическая), декстрин, этилцеллюлоза, желатин, глюкоза (жидкая), гуаровая камедь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, полиэтиленоксид, повидон, крахмал (прежелатинированный) или сироп. Представляют интерес такие связывающие агенты как гидроксипропилметилцеллюлозы, особенно, гидроксипропилметилцеллюлозы низкой вязкости. Предпочтительным связывающим агентом является гидроксипропилметилцеллюлоза 2910, 2% водный раствор которой при 20°С имеет вязкость 15 мПуаз.

Другие наполнители, такие как красители и пигменты, также можно добавлять в таблетки по настоящему изобретению. Красители и пигменты включают диоксид титана и/или красители, разрешенные для применения в пищевых продуктах и лекарственных средствах. Краситель является необязательным ингредиентом в таблетках по настоящему изобретению, но когда он все же применяется, то его количество составляет до 3,5 вес.% от общего веса таблетки или таблеточного ядра, в случае таблеток в оболочке.

Предпочтительно, краситель присутствует в оболочке таблетки, в которой он также может присутствовать в количестве приблизительно от 0,01 до 10 вес.% от общего веса оболочки;

представляет интерес количество красителя приблизительно от 0,20 до 7,5 вес.% от общего веса оболочки.

Как известно, таблеточные смеси перед таблетированием можно подвергать сухому или влажному гранулированию. Неожиданно было установлено, что при использовании цизаприд(Ъ)-тартрата возможно изготовление таблеток посредством технологии прямого прессования. Когда в качестве активного ингредиента используется цизаприда моногидрат, в компози13 цию необходимо добавлять поверхностноактивное вещество для необходимого увлажнения цизаприда моногидрата. Однако, для того, чтобы добавить поверхностно-активное вещество в таблеточную композицию, требуется введение этапа влажного гранулирования. Следовательно, в качестве еще одного варианта практического осуществления настоящего изобретения следует упомянуть тот факт, что таблетки по настоящему изобретению могут быть изготовлены посредством прямого прессования, т.е., обычный этап влажного гранулирования может быть опущен. Это приводит к значительному удешевлению производства этих таблеток.

Было установлено также, что таблетки, изготовленные путем прямого прессования, лучше растворяются по сравнению с аналогичными таблетками, изготовленными с использованием влажного гранулирования.

Таблетки по настоящему изобретению можно покрывать оболочкой, что облегчает их проглатывание, маскирует неприятный вкус и придает таблеткам элегантный внешний вид. Известно множество полимерных материалов для изготовления пленочного покрытия (оболочки). Известными материалами для изготовления пленочного покрытия являются карбоксиметилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы, этилцеллюлоза, желатин, фармацевтическая глазурь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер метакриловой кислоты, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, поливинилацетатфталат, шеллак, сахароза, диоксид титана, воск, цеин. Предпочтительным материалом для изготовления пленочного покрытия является гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ). ГПМЦ имеется в продаже.

Агенты, составляющие оболочку, обычно присутствуют в количестве приблизительно от 50 до 95 вес.% от общего веса пленочной оболочки. Представляет интерес количество этих агентов приблизительно от 50 до 65 вес.%.

В процессе изготовления пленочного покрытия обычно используют антиадгезивы, чтобы избежать эффекта прилипания при формировании пленки и сушке. Предпочтительным антиадгезивом для этой цели является тальк. Антиадгезив и, особенно, тальк, присутствуют в пленочном покрытии в количестве приблизительно от 5 до 15 вес.% от общего веса покрытия.

Остальные ингредиенты пленочного покрытия могут представлять пластификаторы, такие как касторовое масло, диацетилированные моноглицериды, дибутилсебекат, диэтилфталат, глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триацетин, триэтилцитрат. Можно использовать также смеси пластификаторов. Тип пластификатора зависит от типа агента, из которого формируют оболочку. Предпочтительным пластификатором для использования в настоящем изобретении является пропиленгликоль. Указанный пластификатор обычно присутствует в количестве приблизительно от 5 до 30 вес.% от общего веса пленочного покрытия. Представляет интерес количество пластификатора приблизительно от 12 до 16 вес.% от общего веса пленочного покрытия. Предпочтительное количество пропиленгликоля, согласно настоящему изобретению, составляет приблизительно 14 вес.%.

Агент, создающий непрозрачность, такой как диоксид титана, также может присутствовать в количестве приблизительно от 10 до 29 вес.% от общего веса оболочки.

Если требуются цветные таблетки, то краситель обычно добавляют в оболочку. Следовательно, в пленочном покрытии могут присутствовать красители и пигменты. Предпочтительными красителями являются оксиды железа, которые могут иметь красный, желтый, черный цвета, или их смеси.

Упомянутый процесс формирования пленочного покрытия может осуществляться на оборудовании для нанесения покрытия распылением, которое хорошо известно специалистам. Обычно нанесение покрытия осуществляют на перфорированных поддонах, таких как выпускаемые под торговым наименованием Glatt® (например, Glatt Coater 750), AccelaCota® и HiCoater®.

В других отношениях сам по себе процесс таблетирования достаточно стандартный и легко осуществляется путем формирования таблеток подходящей формы из нужной смеси ингредиентов на обычных таблеточных прессах. Давление обычно составляет приблизительно от 0,5 т/см² (что соответствует приблизительно 50 МПа) до 2 т/см² (что соответствует приблизительно 200 МПа). При давлении ниже нижней границы сформированные таблетки не будут обладать нужной твердостью, а при давлении выше верхней границы таблетки могут получиться такими твердыми, что практически не будут растворяться. Предпочтительный диапазон давления составляет приблизительно от 1,1 т/см² (что соответствует приблизительно 110 МПа) до 1,7 т/см² (что соответствует приблизительно 1 70 МПа).

Капсулы

Капсулы по настоящему изобретению включают, помимо активного ингредиента, наполнители, агенты, обеспечивающие скольжение, смазывающие агенты и разрыхлители.

В капсулах можно использовать те же наполнители, агенты, обеспечивающие скольжение, и смазывающие агенты, которые описаны выше изготовления таблеток. Предпочтительным наполнителем является лактоза. Предпочтительными агентами, обеспечивающими скольжение, являются коллоидный диоксид кремния и тальк. Тальк также обеспечивает ан15 тиадгезивные свойства, необходимые при манипуляции с порошками. Предпочтительным смазывающим агентом является стеарат магния. В качестве разрыхлителя можно использовать кукурузный крахмал, который является необходимым ингредиентом для содержимого капсул, если при работе оборудования для наполнения капсул используется трамбование. При работе оборудования для наполнения капсул с использованием трамбования содержимое для наполнения капсул пакуется серией последовательных толчков, а последним толчком компактное содержимое помещается в капсулу.

Наполнители присутствуют в количестве приблизительно от 60 до 90 вес.% от общего веса содержимого капсулы. Предпочтительно, наполнители присутствуют в количестве приблизительно от 70 до 80 вес.% от общего веса содержимого капсулы. Предпочтительно, наполнители присутствуют в количестве приблизительно 75 вес.%.

Агенты, обеспечивающие скольжение, присутствуют в количестве приблизительно от 4 до 7 вес.% от общего веса содержимого капсулы. Предпочтительно, агенты, обеспечивающие скольжение, присутствуют в количестве приблизительно 6 вес.% от общего веса содержимого капсулы.

Смазывающий агент (агенты) присутствуют в количестве приблизительно от 0,5 % до 2,0 вес.%. Предпочтительно, смазывающий агент (агенты) присутствуют в количестве приблизительно 1,25 вес.% от общего веса содержимого капсулы.

Капсулы обычно изготавливают из желатина; они могут быть мягкими или твердыми.

Эти капсулы изготавливают обычным способом. Наполнитель, например, лактозу, смалывают вместе с активным ингредиентом и просеивают. Полученную смесь добавляют к смеси оставшихся наполнителей и перемешивают на планетарной мешалке до получения гомогенной смеси. Этим порошком наполняют капсулы с помощью известного (автоматического) оборудования для наполнения капсул.

Применение

Преимуществом настоящей твердой пероральной лекарственной формы является то, что даже когда эта твердая пероральная лекарственная форма по настоящему изобретению не до конца растворяется в кислом содержимом желудка и проходит далее в кишечник, где среда приближается к нейтральной, т.е., гораздо менее кислотна, то все равно цизаприда тартрат сохраняет способность быстро растворяться, чего не происходит с цизаприда моногидратом.

Фармацевтическая лекарственная форма, согласно настоящему изобретению, предназначена для применения в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний желудочнокишечного тракта, таких как парез желудка, как идиопатический, так и связанный с диабетической нейропатией, анорексия нейрогенного происхождения, после ваготомии или частичной гастрэктомии (симптомы которой заключаются, в основном, в быстром чувстве насыщения, анорексии, тошноте и рвоте); симптомы дискомфорта в области верхних отделов ЖКТ, при отрицательных результатах рентгенологического исследования или эндоскопии, которые заключаются в быстром чувстве насыщения, ощущении переполнения после приема пищи, неспособности съедать нормальный объем пищи, вздутии живота, отрыжке, анорексии, тошноте и рвоте или характеризуется жалобами, похожими на жалобы при язвенной болезни (жжение или боль в эпигастрии), заболевания, связанные с гастроэзофагеальным рефлюксом, включая основное или поддерживающее лечение эзофагита; у детей: постоянное и чрезмерное срыгивание или рвота, если меры, касающиеся положения тела и диеты, не дали результатов; ложная кишечная непроходимость, связанная с моторными дисфункциями, приводящей к недостаточной пропульсивной перистальтике и к стазу желудочного и кишечного содержимого; восстановление пропульсивной моторики толстого кишечника в качестве долгосрочного лечения хронического запора. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает также способ лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, особенно болезни гастроэзофагеального рефлюкса.

Благодаря свойствам настоящих таблеток раскрывается применение цизаприд-(Ь)тартрата, цизаприд-(Э)-тартрата, цизаприд сульфата, цизаприд цитрата для изготовления пероральной лекарственной формы, не взаимодействующей с пищей, для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта. Также заявляется применение цизаприд-(Ь)-тартрата, цизаприд(Э)-тартрата, цизаприд сульфата, цизаприд цитрата для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта у пациентов, принимающих препараты, повышающие рН желудка, вообще, или для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов, страдающих заболеваниями желудочно-кишечного тракта, которые принимают, в частности, ингибиторы протонного насоса, Н2-ингибиторы или антациды.

Раскрытые и описанные выше твердые пероральные лекарственные формы цизаприда могут вводиться млекопитающим, включая человека, которые нуждаются в таком лечении, когда эти млекопитающие уже приняли пищу, независимо от того, в какое время и от характера и количества этой пищи; при этом не наблюдается неблагоприятного воздействия пищевого фактора. С этой точки зрения и в качестве дополнительного признака, настоящее изобретение обеспечивает упаковку лекарственного средства, удобную для продажи, которая включает контейнер, пероральную лекарственную форму цизаприда, не взаимодействующую не17 благоприятным образом с пищей, которая помещена в указанный контейнер, написанную (т.е. напечатанную) инструкцию по применению, в которой не указано ограничений по приему препарата с пищей или натощак. Эта инструкция содержит информацию и/или указания для врача, фармацевта и пациента. В этом письменном материале может не быть ограничений по приему препарата с пищей или натощак в том смысле, что в нее не включается положение, касающееся того, принимать этот препарат с пищей или натощак, т.е. ничего не говорится о пищевых взаимодействиях. Альтернативно, этот письменный материал может быть не ограничивающим путем включения в него одного или более положений, информирующих потребителя (т.е. пациента, фармацевта или врача) о том, что указанная переральная лекарственная форма может приниматься или назначаться пациенту независимо от приема пищи (необязательно, также может быть положение независимо от типа или количества пищи). Этот письменный материал не должен содержать ограничивающих выражений, относящихся к пище, например, Этот препарат не должен приниматься вместе с пищей или Этот препарат может приниматься пациентом только натощак и т.п.

Контейнер может быть любой удобной формы или вида, которые известны специалистам, и сделан из фармацевтически приемлемого материала, например, в виде бумажной или картонной коробки, стеклянной или пластиковой бутылки или другого сосуда, закрывающегося мешочка или блистерной упаковки, в которой отдельные дозы выдавливаются из упаковки, согласно терапевтической схеме. Тип применяющегося контейнера может зависеть от конкретной лекарственной формы, которая будет в нем помещаться.

Учитывая тот факт, что настоящая лекарственная форма цизаприда может приниматься или вводиться пациенту независимо от приема пищи, ее можно назначать pro re nata. Это означает, что введение этой лекарственной формы может осуществляться в зависимости от появления симптомов, т.е. по потребности. Иными словами, пациент может принимать эту лекарственную форму, когда чувствует один из симптомов заболевания желудочно-кишечного тракта, которым он страдает. Это в большей степени улучшает адекватное выполнение пациентом схемы и режима лечения, поскольку вместо того, чтобы все время думать о приеме лекарства во время еды, пациент может принимать его при появлении симптомов.

Экспериментальная часть

Пример 1. Таблетки А.

Следующие ингредиенты перемешивали до однородности в планетарной мешалке: цизаприд-(Ь)-тартрат (13,23 мг, 7,35 вес.%), высушенная распылением смесь моногидрата лактозы (75%) и микрокристаллической целлюлозы (25%) (MICROCELAC®) (157,23 мг, 87,35 вес.%), натрийкроскармеллоза (7,2 мг 4,00 вес.%), коллоидный безводный диоксид кремния (0,54 мг, 0,3 вес.%), стеарат магния (1,8 мг, 1 ,00 вес.%) и смесь прессовали на таблетирующей машине (типа Korsch или Courtoy RO 2EHS, со скоростью прессования 36 000 таблеток в час), изготавливая таблетки по 180 мг.

Таблетка, изготовленная согласно примеру, описанному выше, включает:

Цизаприд-(Ц-тартрат	13,23 мг	7,35 вес.%
MICROCELAC®	157,23 мг	87,35 вес.%
Натрийкроскармеллоза	7,2 мг	4,00 вес.%
Коллоидный безводный диок-
сид кремния	0,54 мг	0,3 вес.%
Стеарат магния	1,8 мг	1,00 вес.%

Пример 2. Таблетки В.

Следующие ингредиенты перемешивали до однородности в планетарной мешалке: цизаприд-^)-тартрат (13,23 мг, 7,35 вес.%), лактоза DC (116,57 мг, 64,76 вес.%), микрокристаллическая целлюлоза (AVICEL®) (38,86 мг, 21,59 вес.%), натрийкроскармеллоза (7,2 мг 4,00 вес.%), коллоидный безводный диоксид кремния (0,54 мг, 0,3 вес.%), стеарилфумарат натрия (3,6 мг, 2,00 вес.%) и смесь прессовали на таблетирующей машине (типа Korsch или Courtoy RO 2EHS, со скоростью прессования 36 000 таблеток в час), изготавливая таблетки по 180 мг.

Таблетка, изготовленная согласно приме-

ру, описанному выше, включает:
Цизаприд-(Ц)-тартрат	1 3,23 мг	7,35 вес.%
Лактоза DC	116,57 мг	64,76 вес.%
Микрокристаллическая целлюлоза	38,86 мг	21,59 вес.%
Натрийкроскармеллоза	7,2 мг	4,00 вес.%
Коллоидный безводный диоксид
кремния	0,54 мг	0,3 вес.%
Стеарилфумарат натрия	3,6 мг	2,00 вес.%
Пример 3. Таблетка С.
Согласно процедуре, описанной	в приме-

рах 1 и 2, были изготовлены таблетки следующего состава:

Цизаприд-(Ц)-тартрат	6, 61 мг	3,68 вес.%
Лктоза	123,18 мг	68,44 вес.%
Мкрокристаллическая целлюлоза	38,86 мг	21,59 вес.%
Натрийкроскармеллоза	7,2 мг	4,00 вес.%
Коллоидный безводный диоксид	0,54 мг	0,3 вес.%
кремния
Стеарат магния	1,8 мг	1,00 вес.%

Пример 4. Таблетка D.

Согласно процедуре, описанной в приме-

рах 1 и 2, были изготовлены таблетки	следую-
щего состава:
Цизаприд-(Ц)-тартрат	26,44 мг	14,72 вес.%
Лактоза	103,34 мг	58,39 вес.%
Микрокристаллическая целлюлоза	38,86 мг	21,59 вес.%
Натрийкроскармеллоза	7,2 мг	4,00 вес.%
Коллоидный безводный диоксид	0,54 мг	0,3 вес.%
кремния
Стеарат магния	1,8 мг	1,00 вес.%

Пример 5. Таблетка Е.

Согласно процедуре, описанной в примерах 1 и 2, были изготовлены таблетки следующего состава:

Цизаприд-(Ь)-тартрат	13,23 мг	7,35 вес.%
Фамотидин	10,00 мг	5,56 вес.%
MICROCELAC®	147,23 мг	87,35 вес.%
Натрийкроскармеллоза	7,2 мг	4,00 вес.%
Коллоидный безводный диоксид	0,54 мг	0,3 вес.%
кремния
Стеарат магния	1,8 мг	1,00 вес.%
Для получения комбинированных	компо-

зиций можно добавлять симетикон или альфаD-галактозидазу в любую из описанных выше композиций для получения эффекта против метеоризма. Количество симетикона, назначаемо го пациенту, который нуждается в таком лечении, может меняться в зависимости от потребности пациента, но может составлять например, обычное известное количество, которое используется для устранения метеоризма (20-40 мг на таблетку) или может при необходимости увеличиваться. Обычно количество ADG, которое можно применять в упомянутых выше композициях, варьирует приблизительно от 675 до 2250 ГаМЕ или может при необходимости увеличиваться.

Пример 6. Изготовление таблеток в пленочной оболочке с применением при изготовлении ядер таблеток этапа влажного гранулирования. Таблетки F.

6а) Приготовление связывающего раствора.

5,280 кг очищенной воды помещали в сосуд с нагреваемым паром кожухом и нагревали до температуры приблизительно 80°С. Воду переливали в контейнер из нержавеющей стали емкостью 25 л и растворяли в ней 792 г ГПМЦ 2910 15 сПуаз, при перемешивании в течение 5 мин с помощью пропеллерной мешалки (150500 об./мин). Вновь добавляли 12,32 кг воды при перемешивании в течение 2 мин. Затем раствор деаэрировали путем перемешивания со скоростью 60-150 об./мин в течение 10 мин. Приготовленный таким образом связывающий раствор оставляли стоять минимум на 8 ч.

6b) Гранулирование.

23,700 кг моногидрата лактозы (просеянного, меш 200), 2,911 кг цизаприд-(Ь)-тартрата и 7,920 кг немодифицированного кукурузного крахмала переносили в контейнер для продукта гранулятора с псевдоожиженным слоем типа GPCG 30. Начинали процесс псевдоожиженного слоя и ингредиенты перемешивали до достижения воздухом на выходе температуры 28°С (параметры процесса: общее давление воздуха: 5 бар, скорость воздушного потока: приблизительно от 300 до 600 м³/ч, время встряхивания: 7 с, интервал между встряхиваниями 35 с, температура воздуха на входе: приблизительно от 45 до 55°С, температура воздуха на выходе: приблизительно от 27 до 29°С).

Связывающий раствор, приготовленный как описано в пункте 6а), распыляли в порошкообразную смесь (параметры процесса: скорость воздушного потока: приблизительно от 400 до 1 000 м³/час, время встряхивания: около 7 с, интервал между встряхиваниями около 35 с, диаметр форсунки: 1,8 мм, расположение форсунки: верхушка, давление распыления 3 бара, скорость распыления: приблизительно от 200 до 300 г/мин, температура воздуха на входе: приблизительно от 45 до 60°С, температура воздуха на выходе: приблизительно от 21 до 24°С). После распыления были получены равномерно увлажненные гранулы.

Процесс сушки начинался немедленно после процесса распыления. Процесс сушки продолжали до тех пор, пока температура воздуха на выходе не достигла приблизительно 38°С. (Параметры процесса: скорость воздушного потока: приблизительно от 400 до 1 000 м³/ч, время встряхивания: около 7 с, интервал между встряхиваниями около 35 с, температура воздуха на входе: приблизительно от 70 до 75°С, температура воздуха на выходе: приблизительно от 37 до 39°С).

6с) Приготовление смеси для прессования.

Высушенные гранулы, приготовленные как описано в пункте 6b), пропускали через вибрационный просеивающий аппарат типа Frewitt (меш: 1 мм, толщина жгута: 0,65 мм) вместе с 2,772 кг микрокристаллической целлюлозы, 1,188 кг натрийкроскармеллозы, 118 г коллоидного безводного диоксида кремния и 198 г стеарата магния. Просеянный порошок собирали в чашу планетарной мешалки типа Collette MP 90 (скорость перемешивания: перемешивающая лопасть: 45 об./мин и плато: 20 об./мин) и перемешивали в течение 5 мин до получения гомогенной смеси.

6d) Прессование.

Смесь для прессования, приготовленную как описано в пункте 6с), прессовали в таблетки на ротационном таблеточном прессе Killian. Таким способом изготавливали двояковыпуклые, белые круглые таблетки с номинальным весом 180 мг. Эти таблетки выше упоминались как таблеточные ядра.

6е) Приготовление покрывающей суспензии.

6,307 кг очищенной воды нагревали в сосуде с нагреваемым паром кожухом до температуры приблизительно от 70 до 75°С. Воду переливали в контейнер из нержавеющей стали емкостью 25 л и добавляли 880 г ГПМЦ 2910 5 мПуаз и 220 г пропиленгликоля, при перемешивании с помощью пропеллерной мешалки (скорость перемешивания: приблизительно от 400 до 600 об./мин). Эту смесь обозначили как смесь А.

3,153 кг очищенной воды, 176 г талька, 264 г диоксида титана и 33 г желтого оксида железа помещали в контейнер из нержавеющей стали емкостью 10 ли гомогенизировали в течение 10-15 мин с помощью гомогенизатора Siverson 2LR. Эту смесь обозначили как смесь В.

Смесь В добавляли к смеси А при перемешивании пропеллерной мешалкой (скорость перемешивания: приблизительно от 200 до 400 об./мин). Всю смесь перемешивали в течение 120 мин для дополнительной деаэрации покрывающей суспензии.

6f) Нанесения покрытия на таблетки.

11,033 кг покрывающей суспензии, приготовленной как описано в пункте 6е) , переливали в контейнер из нержавеющей стали емкостью 25 л. Таблетки, приготовленные как описано в пункте 6n)-6d). помещали в аппарат для нанесения покрытия GC 750 и подогревали таблетки. (Параметры процесса: температура воздуха на входе: приблизительно от 80 до 90°С, температура воздуха на выходе: после подогревания приблизительно от 47 до 49°С). Покрывающую суспензию распыляли на таблетки при следующих параметрах: скорость вращения поддона: 810 об./мин, температура воздуха на входе: приблизительно от 80 до 90°С, температура воздуха на выходе: приблизительно от 46 до 49°С, объем воздуха на входе: приблизительно от 750 м³ до 850 м³, рабочее давление в камере, 100 мПа, давление распыляющего воздуха: от 2,5 до 3,5 бар, температура покрывающей суспензии комнатная, скорость распыления от 90 до 100 г/мин.

По окончании процесса распыления таблетки продолжали вращать и давали им остывать до тех пор, пока температура воздуха на выходе не достигла 30°С.

Полученные таблетки с пленочным покрытием были круглыми (диаметр = 8 мм), выпуклыми и имели желтую пленочную оболочку. Этими таблетками наполняли полиэтиленовые бутылки и блистерные упаковки Perlen tristar.

Согласно описанным выше процессам бы-

ли изготовлены следующие таблетки.
Ядро таблетки F	% Веса ядра таблетки
Ингредиент	Количество, мг
Цизаприд-(Ц-тартрат	1 3,23	7,35
Моногидрат лактозы меш 200 (*1 )	107,73	59,85
Немодифицированный кукурузный
крахмал	36,00	20,00
ГПМЦ 291 0 1 5 мПуаз (*2)	3,60	2,00
Микрокристаллическая целлюлоза	12,60	7,00
Натрийкроскармеллоза	5,40	3,00
Колоидный безводный диоксид
кремния	0,54	0,30
Стеарат магния	0,90	0,50

Общий вес ядра таблетки: 180,00

Пленочное покрытие таблетки F

Ингредиент	Количе-	% от веса
ство, мг	покрытия
ГПМЦ 291 0 5 мПуаз	4,00	55,95
Пропиленгликоль	1,00	1 3,99
Диоксид титана (Е171)	1,20	16,78
Тальк Желтый оксид железа	0,80	11,19
(Е1 72/С177492)	0,15	2,10
Общий вес покрытия	7,1 5

(*1) 200 меш является характеристикой типа использованного моногидрата лактозы.

(*2) ГПМЦ означает гидроксипропилметилцеллюлозу, номер 2910 относится к типу использованной гидроксипропилметилцеллюлозы. Первые две цифры 29, представляют приблизительный процент метоксильных групп, а третья и четвертая цифры, 10, представляют приблизительный процент гидроксипропильных групп. Указана также вязкость (15 мПуаз) 2% водного раствора, измеренная при 20°С. Это является показателем молекулярного веса использованной ГПМЦ.

Пример 7. Таблетка G.

Согласно процедуре, описанной в примере 6, были изготовлены таблетки следующего состава:

Цизаприд-(К)-тартрат	26,46 мг	12,03%
Моногидрат лактозы меш 200	111 ,48 мг	50,67%
Немодифицированный кукурузный
крахмал	44,00 мг	20,00%
Натрийкроскармеллоза (*)	4,95 мг	2,25%
ГПМЦ 291 0 1 5 мПуаз	2,75 мг	1,25%
Микрокристаллическая целлюлоза	11,00 мг	5,00%
Натрийкроскармеллоза (*)	17,60 мг	8,00%
Коллоидный безводный диоксид
кремния	0,66 мг	0,30%
Стеарат магния	1,1 0 мг	0,50%
Общий вес таблетки:	220,00 мг

(*) Тот факт, что натрийкроскармеллоза указана дважды, указывает, что натрийкроскармеллоза содержится в грануляционной смеси и в смеси для прессования. Таким образом, натрийкроскармелоза представлена в так называемой внутренней фазе (в грануляте) и в так называемой внешней фазе (в смеси для прессования). При наличии натрийкроскармеллозы во внутренней и во внешней фазах характеристики растворения приготовленных таким образом таблеток лучше по сравнению с таблетками, в которых натрийкроскармеллоза представлена только во внешней фазе.

На эту таблетку наносили покрытие, как описано в примере 6.

Пример 8. Таблетка Н.

Цизаприд-(К)-тартрат 26,46 мг

Моногидрат лактозы меш 200 119,18 мг

Немодифицированный кукурузный крахмал 44,00 мг

Натрийкроскармеллоза (*) 4,40 мг

ГПМЦ 2910 15 мПуаз 2,20 мг

Микрокристаллическая целлюлоза 4,40 мг Натрийкроскармеллоза (*) 17,60 мг

Коллоидный безводный диоксид кремния 0,66 мг

Стеарат магния 1,10 мг

Общий вес таблетки: 220,00 мг

12,03%

54,17%

20,00%

2,00% ,00% 2,00% 8,00%

0,30%

0,50% (*) см. примечание о кроскармеллозе во внутренней и внешней фазах под примером 7.

Пример 9. Таблетка I: таблетка, содержащая эквивалент 5 мг цизаприда в форме основания.

Цизаприд-(Ь)-тартрат	6,62 мг	6,62%
Моногидрат лактозы меш 200	60,59 мг	60,59%
Немодифицированный кукурузный
крахмал	20,00 мг	20,00%
ГПМЦ 2910 15 мПуаз	2,00 мг	2,00%
Микрокристаллическая целлюлоза	7,00 мг	7,00%
Натрийкроскармеллоза	3,00 мг	3,00%
Коллоидный безводный диоксид
кремния	0,30 мг	0,30%
Стеарат магния	0,50 мг	0,50%
Общий вес ядра таблетки	100,0 мг
ГПМЦ 291 0 5 мПуаз	3,00 мг	57,03%
Пропиленгликоль	0,75 мг	14,26%
Диоксид титана	0,90 мг	17,11%
Тальк	0,60 мг	11 ,41 %
Желтый оксид железа	0,01 мг	0,23%
Общий вес покрытия:	5,26 мг

Пример 10: Таблетка J: таблетка, содержащая эквивалент 10 мг цизаприда в форме основания.

Цизаприд-(Ь)-тартрат	1 3,23 мг	7,35%
Моногидрат лактозы меш 200	1 07,73 мг	59,85%
Немодифицированный кукурузный
крахмал	36,00 мг	20,00%
ГПМЦ 291 0 1 5 мПуаз	3,60 мг	2,00%
Микрокристаллическая целлюлоза	12,60 мг	7,00%
Натрийкроскармеллоза	5,40 мг	3,00%
Коллоидный безводный диоксид	0,54 мг	0,30%
кремния
Стеарат магния	0,90 мг	0,50%
Общий вес ядра таблетки:	1 80,0 мг
ГПМЦ 291 0 5 мПуаз	4,00 мг	55,94%
Пропиленгликоль	1,00 мг	1 3,99%
Диоксид титана	1 ,20 мг	16,78%
Тальк	0,80 мг	11, 1 9%
Желтый оксид железа	0,1 5 мг	2,1 0%
Общий вес покрытия:	7,15 мг
Пример 11. Таблетка К:	таблетка,

содержащая эквивалент 20 мг цизаприда в форме основания.

Цизаприд-(Ь)-тартрат	26,46 мг	12,03%
Моногидрат лактозы меш 200	1 21 ,38 мг	55,17%
Немодифицированный кукурузный
крахмал	44,00 мг	20,00%
ГПМЦ 291 0 1 5 мПуаз	4,40 мг	2,00%
Микрокристаллическая целлюлоза	15,40 мг	7,00%
Натрийкроскармеллоза	6,60 мг	3,00%
Коллоидный безводный диоксид
кремния	0,66 мг	0,30%
Стеарат магния	1,1 0 мг	0,50%
Общий вес ядра таблетки:	220,00 мг
ГПМЦ 291 0 5 мПуаз	6,00 мг	52,86%
Пропиленгликоль	1,50 мг	1 3,21 %
Диоксид титана	1,80 мг	15,86%
Тальк	1 ,20 мг	10,57%

Желтый оксид железа 0,85 мг 7,49%

Общий вес покрытия: 11,35 мг

Пример 12. Капсула А.

Ингредиент Количество, % от общего веса

	мг	содержимого
Ццизаприд-(Ь)-тартрат	6, 62	4,1 4
Лактоза меш 125	61,00	38,13
Лактоза меш 200	60,98	38,11
Кукурузный крахмал	20,00	12,50
Тальк	9,00	5,60
Стеарат магния	2,00	1 ,25
Коллоидный безводный диок-
сид кремния (Aerosil®)	0,40	0,25
Общий вес содержимого кап-	160,00

сулы

Этим порошком заполняли капсулы № 4. Пример 13. Капсула В.

Ингредиент	Количество, мг	% от общего веса содержимого
Ццизаприд-(Ь)-тартрат	1 3,23	6,01
Лактоза меш 1 25	82,00	37,27
Лактоза меш 200	81,57	37,08
Кукурузный крахмал	27,50	12,50
Тальк	12,40	5,64
Стеарат магния	2,75	1 ,25
Коллоидный безводный диок-
сид кремния (Aerosil®)	0,55	0,25
Общий вес содержимого кап-
сулы	220,00

Этим порошком заполняли капсулы № 2.

Описанные выше капсулы изготавливали путем смешивания ингредиентов в планетарной мешалке и наполнения этим порошком подходящих капсул.

Пример 1 4. Эксперименты по растворению.

Растворение таблеток, включающих цизаприд-(Ъ)-тартрат, которые имеют состав и были изготовлены как описано в примере 1 , сравнивали с таблетками, включающими цизаприда моногидрат вместо цизаприд-(Ъ)-тартрата (остальная композиция и изготовление те же) при различных значениях рН.

Экспериментальный метод.

Испытуемую таблетку помещали в стеклянный контейнер, содержащий 900 мл особого буфера при температуре 37°С. Перемешивание осуществляли с помощью лопатки при скорости вращения 50 об./мин (оборотов в минуту). Этот тест выполняли в аппарате для изучения растворения USP-2, по процедуре теста <711> Фармакопеи Соединенных Штатов. Этот тест описан в Фармакопее Соединенных Штатов XXII на стр. 1578-1579.

а) рН = ± 1,5 (НО: 0,1 Н).

Время (минуты)	% Растворившейся таблетки цизаприд-(Ь)тартрата	% Растворившейся таблетки цизаприда моногидрата
0	0,00	0,00
5	82,79	80,36
15	89,33	94,06
30	91,35	94,91
45	92,12	94,59
60	91,95	94,27

Заключение: В 0,1 Н НС1 (рН = ± 1,5) растворение цизаприда тартрата и цизаприда моногидрата сравнимо.

b) рН = 4,5 (UPS-буфер).

Время (минуты)	% Растворившейся таблетки цизаприд-(Ь)тартрата	% Ррастворившейся таблетки цизаприда моногидрата
0	0,00	0,00
5	84,56	54,03
15	97,31	88,78
30	97,54	97,88
45	97,15	98,24
60	96,89	97,94

Заключение: при рН = 4,5 растворение цизаприд-(Ь)-тартрата значительно лучше, чем цизаприда моногидрата.

с) рН = 6,5 (UPS-буфер).

время (минуты)	% растворившейся таблетки цизаприд-(Ь)тартрата	% растворившейся таблетки цизаприда моногидрата
0	0,00	0,00
5	63,10	4,93
15	72,24	7,73
30	73,16	10,31
45	74,23	12,00
60	73,79	13,33

Заключение: при рН =4,5 растворение цизаприд-(Ь)-тартрата отчетливо превосходит растворение цизаприда моногидрата.

Пример 15. Фармакокинетический пример.

В открытом четырехкомпонентном перекрестном испытании фазы I, 12 лиц: 8 мужчин и 4 женщины, рандомизировали для получения однократных доз 10 мг цизаприда как в форме тартрата, так и форме моногидрата, с получением или без получения обычного завтрака.

Все участники получали следующие 4 вида лечения.

Лечение А: однократный прием таблетки цизаприд-(Ь)-тартрата за 2 ч перед обычным завтраком, т. е. натощак.

Лечение В: однократный прием таблетки цизаприд-(В)-тартрата немедленно после обычного завтрака.

Лечение С: однократный прием таблетки цизаприда моногидрата (обычной таблетки Prepulsid), за 2 ч перед обычным завтраком, т.е. натощак.

Лечение D: однократный прием таблетки цизаприда моногидрата (обычной таблетки Prepulsid), после обычного завтрака.

Обычный завтрак состоял из четырех ломтиков хлеба, одного ломтика ветчины, одного ломтика сыра, масла, джема и двух чашек кофе или чая, по желанию, с молоком и/или сахаром. При лечение В и D участники сначала завтракали, а затем сразу принимали испытуемое лекарство. Затем они придерживались своей обычной диеты.

Испытуемый препарат запивали 100 мл воды.

Образцы крови на анализ отбирали до 48 ч после приема препарата. Определяли концентрации цизаприда в плазме крови путем утвержденного метода ЖХВР (предел разрешения = 2 нг/мл).

Фармакокинетический анализ

На основе индивидуальных данных зависимости концентрации в плазме крови от времени с привязкой к реальному времени отбора образцов крови, для каждого из 4 видов лечения определяли следующие фармакокинетические параметры цизаприда:

Сиих - пиковая концентрация в плазме, определенная визуальным анализом данных;

tmax - время, за которое достигалась пиковая концентрация в плазме, определенное визуальным анализом данных;

ППКпосл. - площадь под кривой зависимо сти концентрации в плазме от времени от точки 0 до последней временной точки (последняя определяемая концентрация, рассчитанная путем линейного суммирования трапеций);

ППК» - площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, экстраполированной до бесконечности;

Н/2конеч. - конечный полупериод существования, определявшийся как 0,693/Sz.

Относительную биодоступность цизаприда рассчитывали как отношение Си ах и ППК при различных видах лечения.

Результаты.

Не было обнаружено неблагоприятных эффектов, и ни один вид лечения не был прекращен из-за неблагоприятных эффектов.

Фармакокинетические данные суммированы в таблице ниже.

Таблица

Параметр	Лечение А	Лечение В	Лечение С	Лечение D
tmax, ч	1,4±0,4	2,1±0,7	1,7±0,5	2,3±0,6
Стах, нг/мл	61,7±16,7	65,6±17,7	50,6±18,4	65,4±16,9
Н/2конеч., ч	8,8±2,9	8,3±2,1	9,1+2,8	7,3±1,2
ППКпосл., нг.ч/мл	533±188	619±221	454±139	599±152
ППК«< нг.ч/мл	578±203	62±243	497±143	638±163

Обсуждение.

Среднее tmax цизаприда после приема испытуемого препарата после ночного воздержания от пищи достигалось спустя 1,4 ± 0,4 ч (А: цизаприд-(Ь)-тартрат - натощак) и 1,7 ± 0,5 ч (С: цизаприда моногидрат - натощак). Влияние пищи выражалось в задержке tmax до 2,1 ± 0,7 ч (В: цизаприд-(В)-тартрат - после завтрака) и 2,3 ± 0,6 ч (D: цизаприда моногидрат - после завтрака).

Средние пиковые концентрации в плазме крови составили в среднем 61,7 ± 16,7 нг/мл (натощак) и 65,6 ± 17,7 нг/мл (после завтрака) для тартрата и 50,6 ± 18,4 нг/мл (натощак) и 65,4 ± 16,9 нг/мл (после завтрака) для обычного имеющегося в продаже цизаприда моногидрата.

Геометрические средние отношения Стах составили 107% (В против А), 80% (С против А), 133% (D против С) и 100% (В против D), со связанными классическими 90% доверительными интервалами 98-116%, 74-87%, 122-145% и 92-109%. Геометрические средние отношения ППК» составили 114% (В против А), 88% (С против А), 129% (D против С) и 101% (В против D), со связанными классическими 90% доверительными интервалами 106-123%, 81-94%, 120139% и 92-107%.

С точки зрения общего воздействия (ППК») продемонстрирована биоэквивалентность для соли тартрата, при сравнении приема после обычного завтрака и натощак (В против А). Натощак относительная биодоступность обычных продающихся таблеток (С) по сравнению с вновь разработанным тартратом (А) также отвечает критериям биоэквивалентности. Цизаприда моногидрат, принятый после завтрака (D), обеспечивал экспозицию на 29% выше и пиковые уровни цизаприда на 33% выше по сравнению с условиями натощак (D против С). Обе композиции цизаприда являются биоэквивалентными в случае приема после еды (D против В).

По результатам этого испытания по сравнению биодоступности вновь разработанного цизаприда тартрата и обычного продающегося моногидрата после однократного приема и с учетом влияния пищи, можно сделать следующие выводы:

состояние сытости и натощак мало влияют на всасывание, пиковые уровни и общую экспозицию вновь разработанного цизаприда тартрата;

обычный продающийся цизаприда моногидрат на 30% повышает свою биодоступность в состоянии после приема пищи;

при приеме с обычной пищей цизаприд тартрат и цизаприда моногидрат являются биоэквивалентными.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Твердая лекарственная форма, включающая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, цизаприд в форме соли, выбранный из цизаприд-(Ь)тартрата, цизаприд-Щ)-тартрата, цизаприд сульфата, цизаприд цитрата, отличающаяся тем, что активный ингредиент растворяется более чем на 60% в течение 1 ч при значениях рН от 1 до 7,5, по результатам теста <711> Фармакопеи Соединенных Штатов (UPS), описанного в Фармакопее Соединенных Штатов XXII, стр. 1578-1579, на аппарате для измерения растворения UPS-2.
2. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент растворяется более чем на 70% в течение 60 мин при рН 6,5 (UPS-буфер), при испытаниях, описанных в п. 1 .
3. Твердая лекарственная форма по п.1 или 2, в которой солью является цизаприд-(Ь)тартрат.
4. Твердая лекарственная форма по п.3, отличающаяся тем, что диаметр частиц порошкообразного активного ингредиента варьирует от 1 0 до 1 50 мкм при измерениях посредством лазерной дифракции.
5. Твердая лекарственная форма по п.4, отличающаяся тем, что удельная площадь поверхности порошкообразного активного ингредиента составляет более 14 х 10³ см²/г (1,4 х 10³м²/кг).
6. Твердая лекарственная форма по любому из предыдущих пунктов, которая является пероральной твердой лекарственной формой.
7. Твердая лекарственная форма по п.6, отличающаяся тем, что пероральной лекарственной формой является капсула.
8. Твердая лекарственная форма по п.6, отличающаяся тем, что ей придана форма таблетки.
9. Твердая лекарственная форма по п.6, отличающаяся тем, что дополнительно включает антацид, Н2-антагонист или ингибитор протонного насоса.
10. Твердая лекарственная форма по п.6, отличающаяся тем, что имеет величину отношения (ППК с приемом пищи)/(ППК натощак) менее 1,25.
11. Таблетка по п.8, отличающаяся тем, что включает моногидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу в качестве наполнителей.
1 2. Таблетка по п. 11, отличающаяся тем, что количество наполнителей варьирует от 50 до 95 вес.% от общего веса таблетки или ядра таблетки.
1 3. Таблетка по п. 1 2, отличающаяся тем, что количество наполнителей варьирует от 66 до 86 вес.% от общего веса таблетки или ядра таблетки.
14. Таблетка по п. 13, отличающаяся тем, что разрыхлителем является поперечно-сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза (натрийкросскармеллоза).
1 5. Таблетка по пп.8-1 4, отличающаяся тем, что представляет собой таблетку в пленочной оболочке.

16. Таблетка по п.15, отличающаяся тем, что таблетка имеет ядро следующего состава:

Цизаприд-(Ь)-тартрат 13,23 мг 7,35 вес.% Моногидрат лактозы меш 200 107,73 мг 59,85 вес.% Немодифицированный кукурузный крахмал 36,00 мг 20,00 вес.% ГПМЦ 2910 15 мПуаз 3,60 мг 2,00 вес.% Микрокристаллическая целлюлоза 12,60 мг 7,00 вес.% Натрийкроскармеллоза 5,40 мг 3,00 вес.% Коллоидный безводный диоксид кремния 0,54 мг 0,30 вес.% Стеарат магния 0,90 мг 0,50 вес.%

а пленочное покрытие имеет следующий состав:

ГПМЦ 2910 5 мПуаз 4,00 мг 55,94 вес.% Пропиленгликоль 1,00 мг 13,99 вес.% Диоксид титана 1 ,20 мг 16,78 вес.% Тальк 0,80 мг 11,19 вес.% Желтый оксид железа 0,1 5 мг 2,10 вес.%

где процентный состав ингредиентов ядра таблетки представляет % от общего веса ядра таблетки, а процентный состав ингредиентов оболочки таблетки составляет % от общего веса оболочки таблетки.

17. Таблетка по пп.8-16, отличающаяся тем, что таблетка имеет твердость, по меньшей мере, 1,5 декаНьютон, определенную согласно тесту, описанному в Европейской Фармакопее (1997) на стр.135.
18. Способ получения твердой пероральной лекарственной формы по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что активный ингредиент однородно смешивают с носителем и наполняют этой смесью капсулы или придают ей форму таблеток.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что ингредиент и наполнители смешивают, прессуют в таблетки и, необязательно, покрывают оболочкой.
20. Продукт, содержащий твердую лекарственную форму по любому из пп.1-17 и антацид, или Н2-антагонист, или ингибитор протонного насоса как комбинированный препарат для одновременного, раздельного и последовательного применения для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, особенно состояний, связанных с гастроэзофагеальным рефлюксом.
21 . Фармацевтическая упаковка, удобная для продажи, которая включает контейнер и пероральную лекарственную форму цизаприда, не взаимодействующую неблагоприятным образом с пищей, и связанную с указанной упаковкой письменную инструкцию по применению, в которой не указано ограничений по приему препарата с пищей или натощак.
22. Применение цизаприд-(Ь)-тартрата. цизаприд-(Л)-тартрата. цизаприд сульфата, цизаприд цитрата для производства пероральной лекарственной формы, не взаимодействующей с пищей, для лечения заболеваний желудочнокишечного тракта.
23. Применение по п.22, отличающееся тем, что пероральную лекарственную форму можно принимать независимо от приема пищи.
24. Применение по п.22, отличающееся тем, что пероральную лекарственную форму можно принимать во время еды.
25. Применение по п.22, отличающееся тем, что пероральную лекарственную форму можно принимать вместе с ингибитором протонного насоса, Н₂-антагонистом или антацидом.
26. Применение по п.22, отличающееся тем, что пероральную лекарственную форму можно принимать pro re nata.
27. Применение цизаприд-^)-тартрата, цизапридЩ)-тартрата, цизаприд сульфата, цизаприд цитрата для производства лекарственного средства для лечения заболеваний желудочнокишечного тракта у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые повышают рН в желудке.
28. Применение по п.27, отличающееся тем, что лекарственным средством, которое повышает рН в желудке, является ингибитор протонного насоса, Н₂-антагонист и антацид.