CZ332598A3 - Pevná dávková forma cisapridu - Google Patents

Pevná dávková forma cisapridu Download PDF

Info

Publication number
CZ332598A3
CZ332598A3 CZ983325A CZ332598A CZ332598A3 CZ 332598 A3 CZ332598 A3 CZ 332598A3 CZ 983325 A CZ983325 A CZ 983325A CZ 332598 A CZ332598 A CZ 332598A CZ 332598 A3 CZ332598 A3 CZ 332598A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cisapride
tablet
dosage form
tartrate
solid dosage
Prior art date
Application number
CZ983325A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Marie Victor Gilis
Guido Franciscus Smans
Guido Jozef Maria Gijs
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ332598A3 publication Critical patent/CZ332598A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky:
Předložený vynález se týká pevných dávkových forem konkrétních solí cisapridu, ještě přesněji cisaprid-(L)-tartaratu, cisaprid-(D)-tartaratu, cisapridsulfatu, nebo cišapridcitratu, které zamezují interakci mezi léčivem a potravou a které umožňují společnou medikaci látek, které zvyšují pH'v žaludku. Vynález se-1konkrétně 'týká pevných orálních dávkových forem vhodných pro rychlý rozpad a rozpouštění. Předložený vynález se také týká tablet, které mohou být připraveny přímým lisováním.
Dosavadní stav techniky:
Je známo, že absorpce a biologická dostupnost některých konkrétních terapeutických činidel může být při podávání orálně ovlivněna řadou faktorů. Tyto faktory zahrnují přítomnost potravy v gastrointestinálním traktu (GI), protože, obecně, doba zdržení léčiva v žaludku je obvykle výrazně delší v přítomnosti potravy, než ve stavu nalačno. Pokud je biologická dostupnost léčiva ovlivněna za určitým bodem díky přítomnosti potravy v GI traktu, říká se, že léčivo vykazuje potravinový efekt nebo vykazuje interakci s potravou. Ri2iko obsažené v braní léků vykazujících potravinový efekt se odvozuje ze skutečností, že absorpce do toku krve může být nepříznivě ovlivněna neužitím léku ve správném čase, takže pacient riskuje nedostatečnou absorpci pro nápravu stavu, kvůli kterému je léčivo podáváno.
Evropský patent č. 0 076 530 popisuje gastroprokinetickou látku cisaprid a jeho prostředky. Cisaprid má následující strukturní vzorec '
Systematický chemický název cisapridu je lí cis-4-amino-5-chlor-N-[1 -[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-methoxy7
-4-piperidinyl3-2-methoxybenzamid. Cisaprid je racemická směs -$· -*·-· dvou -‘•'z enantiomerů. Cisaprid má1 vynikájící -vlastnost i stimulující gastrointestinální mobilitu a uvádí se, že je zbaven antidopaminergické aktivity. Jeho použití v řadě gastrointestinálníeh poruch již bylo podrobně popsáno.
V současnosti - je......... označován jako léčivo pro - léčení žaludečné-jícnových refluxníeh poruch, inter alia ezofagitidy, gastroparezy, negativních potíží horních trávících cest á intestinálních pseudo-obstrukcí. Cisaprid monohydrát je běžně konerčně dostupný jako tablety, suspenze a granule pod registrovanými ochrannými jmény, jako je PREPULSID™, PROPILSIĎ™, PROPULSIN™, ACENALIN™, ALIMIX™ (tento seznam není vše vyčerpávající).
Cisaprid ve své formě monohydrátu má na pH závislou rozpustnost a disoluční profil. Tudíž je biologická dostupnost cisapridu nebo monohydrátu cisapridu závislá na pH. Cisaprid monohydrát má nízkou rozpustnost a malou
I rozpadavost v neutrálním nebo zásaditém prostředí.
i
V informačních letácích o cisaprid monohydrátu se uvádí, že se má lék brát 15 až 30 minut před jídlem. Je rozumné, pokud pevná dávková forma obsahující cisaprid monohydrát přichází do více či méně prázdného žaludku, kde je pH přiměřeně nízké, a tudíž se může cisaprid rozpustit. Následně, pokud se pacient nají 15 až 30 minut poté, co je podána pevná dávková forma, zůstává pevná dávková forma o něco déle v kyselém prostředí žaludku. Pokud se dostane cisaprid monohydrát do více či méně neutrálního prostředí střeva, rozpustnost cisaprid monohydrátu se rapidně snižuje.
V důsledku toho vykazuje cisaprid monohydrát potravinový efekt, který lze vyjádřit jako poměr mezi AUC při nasycení ku AUC ve stavu nalačnou, (AUC je zkratka Area Under the Curve, tedy plocha - pod.křivkou,'.která .je: indikací množství-akti vní složky, která je přítomná v krvi). Poměr AUC cisaprid monohydrátu v sytém stavu ku AUC ve stavu nalačno je kolem 1,35 (p >0,01). Léčiva, která nevykazují potravinový efekt, budou mít poměr 1 ( v ideálním případě).
Proto pacient užívající cisaprid monohydrát musí dodržovat výše popsaný režim poměrně striktně, aby byly vytvořeny optimální podmínky pro vysokou biologickou dostupnost cisaprid· monohydrátu; a v důsledku toho byl maximal izován užitek z užívaného léčiva. Pacienti však nejsou vědy tak nezbytně disciplinovaní, aby si brali svůj lék v optimálním čase. Proto dávková forma, která by byla biologicky dostupná nezávisle na jídle (nebo z jakéhokoliv jiného důvodu) bude znamenat velké zlepšení orálních dávkových forem cisaprid monohydrátu oproti dosavadnímu stavu techniky, a sníží rozsah proměnlivosti mezi pacienty.
V souladu s tím by tedy bylo vhodné, pokud by byl cisaprid podán pacientům bezprostředně tehdy, když cítí, že začíná bolest spojená s gastro-jícnovým refluxem, bez toho, še by za 15 až 30 minut po podání cisaprídu požil jídlo. Při současně dostupných dávkových formách cisapridu musí pacienti alespoň něco sníst, aby byla získáno maximum absorpce cisaprid monohydrátu. Vzhledem ke gastro-jlenový reflux často nastává a vzhledem ke skutečnosti, že jícen je příčinou bolesti, je zřejmé, Se pacient ve skutečnosti nemá snahu cokoliv sníst. Tudíž by bylo výhodné mít formu cisapridu, která může být podávána nebo přijímána nezávisle na potravě.
skutečnosti, Se v průběhu noci,
Existuje rovněž problém spojený s dětským užíváním cisaprid monohydrátu, Cisaprid monohydrát je předepisován pro kojence ( děti do 1 roku). Fakt, Se cisaprid monohydrát musí být podán do 30 minut před podáním potravy vede k tomu, že rodiče dětí často vzbudí, podají mu cisaprid monohydrát a potom čekají půl hodiny, než dítě nakrmí. Tento postup je vel íce......neprakt ický a ~ bylo - -by- -velmi zaj-ímavé nalézt formu cisapridu, která by byla vhodná pro podávání kojencům těsně před krmením, nebo dokonce po jídle, nebo, ještě lépe, zcela nezávisle na tom, kdy je jídlo podáváno.
DalšLúkol předložených“‘orálních dávkových forem cisaprid-’monohydrátu je následující. Jak bylo zmíněno výše, je cisaprid používán pro léčení lidí, kteří mají žaludeční problémy nebo problémy s jícnem. Tito pacienti často dostávají současně další léky - na zvýšení -pH- v žaludku. Příklady takových společných léků jsou antacida, jako antácida obsahující hliník, například ňl(0H)3, antacida obsahující vápník, například CaC03, nebo antacida obsahující hořčík, například Mg(0H)a; H2-antagonisty, například cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin, roxatidin a podobné: inhibitory protonové pumpy, například omeprazol, lansoprazol, rabeprazol. V současnosti jsou preferovanou předepisovanou ko-medikácí inhibitory protonové pumpy.
Dosavadní stav
KO 94/01112 a W0 94/01111, zveřejněné 20. ledna 1994, patřící Sepracor lne, popisují velice obecně postupy používající í-)-cisaprid, respektive (+)-cisaprid, stejně jako jejich terapeuticky přijatelné soli, pro léčeni poruch gastro-jlenového refluxu a jiných chorob. V uvedených přihláškách není konkrétní zmínka o použiti zde popsaných solí a jejich vlastností. Rovněž chybí jakákoli zmínka o problému, který tvoří základ předloženého vynálezu.
KO 95/34284, zveřejněný 21. prosince 1995, patřící Gergely, zmiňuje farmaceutické přípravky s hydrofobní aktivní
1$ látkou, mezí jinými cisapridem, a šumivým systémem, a způsob přípravy uvedených přípravků. Tato přihláška pouze zmiňuje šumivý systém, který je naprosto odlišný od zde popsaného vynálezu.
- EF 670 160, zveřejněný- 6·.·- září - 1995, patřící Gergely; popisuje granulový produkt nebo tabletu obsahující šumivý systém a účinnou farmaceutickou látku, stejně jako postup jejich přípravy. V příkladu 5 uvedeného dokumentu jsou popsány šumivé tablety cisapridu. Opět jsou v této přihlášce uvedehý pouze'šumívé' systémy?1 !¥tkteré jsou naprosto odlišné· od popsaných v tomto vynálezu.
WO 95/01803, zveřejněný 19.ledna 1995, popisuje kombinace H2 antagonistú a látek pro úpravu gastrointestinální motility. Uvedená patentová přihláška zmiňuje konkrétně použití cisapridu v této kombinaci. Nevýhodou této kombinace ze stavu techniky je to, že antacida, H2 antagonisty a zejména inhibitory protonové pumpy mohou způsobovat zmiňované zvýšení pH v žaludku. S antacidy se pH v žaludku, které je běžně mezi mezi 1 a 1,5, může zvýšit na asi 4,5, as inhibitory protonové pumpy se může pH v žaludku zvýšit až na asi 6,5. V takovém prostředí se nero2pouští cisaprid monohydrát dostatečně rychle, aby vytvořil dostatečně rychlý prof i 1.
Naše související přihláška PCT/EP 95/04198 popisuje složení matrice, kde je cisaprid-(L)-tartarat uložen do matrice viskozních polymerů. Uvedená související přihláška také popisuje přípravu cisaprld-(L)-tartaratu. V uvedené přihlášce již bylo uvedeno, že sůl cisaprid-/L)-tartaratu je směs diastereomerů [(3R4S)(2R3R)] a [<3S4R)(2R3R)1, že krystalizují jako podvojné soli v poměru 1=1. (To bylo stanoveno pomocí rentgenového záření). (3R4S) a (3S4R) označují enantiomery cisapridu, a (2R3R) označuje opticky čistý L-tartarat. Rovněž bylo uvedeno, že složení obsahující cisaprid-(L)-tartarat uvolňovalo cisaprid v racemické formě, tedy ve shodných množstvích (+)-cisapridu a (-)-cisapridu nebo, jinými- slovy, formy diastereomerních solí (+)-cisaprid-(L)-tartaratu a (-)-cisaprid-(L)-tartaratu mají neočekávaně shodné disolučni rychlostí. Navíc bylo také zjištěno, že během přípravy cisaprid-(L)-tartaratu nebylo
- detekováno žádné obohacení .......jedné ze - dvou forem diastereomerních solí.
Ve stavu techniky uvedená složení matrice se však nerozkládají a nerozpouštějí tak rychle, jak je požadováno pro mpevné’ ‘orální dávkové formy -z’ předloženého vynálezu.·’··»·« Naopak, složení matrice ze stavu techniky jsou označována jako poskytující trvalé uvolňování cisapridu po mohem delší časové období.
Podstata vynálezu :
Výše zmiňované problémy a/nebo nevýhody spojené s prostředky známými ze stavu techniky jsou řešeny pevnými dávkovými formami obsahujícími sůl cisapridu s kyselinou vybranou z kyseliny sírové,. kyseliny (L)-tartarové, kyseliny (D)-tartarové nebo kyseliny citrónové, přednostně je cisaprid-(L)-tartarat vhodný pro rychlé rozpouštění. Prostředky jsou zejména vhodné pro rychlý rozpad stejně jako rozpouštění. Výhodnými prostředky jsou pevné orální dávkové formy.
Výraz vhodný pro rychlé rozpouštění označuje tu skutečnost, že z pevných dávkových forem podle předloženého vynálezu se může aktivní složka rozpustit z více než 60 % během 1 hodiny v rozmezí pH od 1 do 7. Uvedená disoluce může být měřena standardními postupy popsanými v Evropském lékopisu, nebo jak je stanoveno v USP testu <711> USP-2 disolučního zařízení. Teno test je popsán v US lékopisu XXIX, str. 1578-1579.
Neočekávaně bylo zjištěno, že některé soli cisapridu mají lepší rozpustnost v umělé žaludeční šťávě než jiných: těmito solemi jsou (L)-tartarat, (D)-tartarat, sulfát a citrát. Navíc uvedené soli cisapridu vykazují disoluční profil, který je v podstatě na pH nezávislý. Je třeba poznamenat, že forma soli cisapridu s kyselinou chlorovodíkovou stejně jako s — - -kyselinou maleinovou se rozpouští pomaleji, než c-ísapriď monohydrát sám.
·*»
Termín pevné orální tablety (obě, v pouze v·-a kapsle. Proto mohou předloženého vynálezu želat i nových kapslí nebo dávkové formy obecně označuje polykatelné nebo žvýkáte 1né formě) *být formy · sol· í-*· cisapridu «podle formulovány do tablet, tobolek, kapslí.
- Tento vynález se- týká formulací obsahuj ících sol i · cisapridu podle předloženého vynálezu a dále obsahujících látky, které mohou ovlivnit kyselost žaludku. Uvedené látky mohou být jakýmkoliv léčivem, které zvyšuje pH v žaludku (jinými slovy: umožňuje , aby byl žaludek více zásaditý). Jako příklady takových léků, které zvyšují PH v žaludku, lze uvést antacida, H2-antagoni sty nebo inhibitory protonové pumpy.
Vynález se také týká produktů obsahujících jakékoliv formy solí cisapridu podle předloženého vynálezu, výhodně cisaprid-AL)-tartarat, a antacidum nebo H2-antagonistu nebo zejména inhibitor protonové pumpy, jako kombinovaného přípravku pro současné, samostatné nebo postupné použití při léčení gastointestinálních poruch, zejména stavů týkajících se gastro-jlenového refluxu.
Prostředky podle předloženého vynálezu mohou výhodně zahrnovat látky proti nadýmání, jako je simethlkon, alfa-D-galaktosidaza a podobné.
Uvedené produkty zahrnující kombinace antacidů, H2-antagonisty nebo inhibitory protonové pumpy na jedné ·
• 4 • 4 4
4*
4 4 4
4 4 straně a formy soli cisapridu na straně druhé, popřípadě dále kombinované s látkou proti nadýmání, poskytují dvojnásobně účinný přístup k léčení gastrointestinálních poruch, popsaných ve WO 95/01803, tedy sůl cisapridu jako látky ovlivňující gastrointestinální motilitu umožňuje zvýšení motility,“ zatímco antacidum, 'H2-antagonista nebo inhibitory protonové pumpy umožňují systémové účinky na snížení tvorky kyseliny,
Předložený vynález tedy dále poskytuje způsob prevence, léčení áv zmírňování pálení“žáhy, trávících'potížií kyselého žaludku, důsledků přejídáni se a pití, gastro-jícnového refluxu, zácpy, dyspepsie nebo jiných gastrointestinálních poruch, a gastrointestinálních poruch, a popřípadě nadýmání, u savců, včetně lidí, kteří potřebují toto léčení, zahrnující podání tomuto organismu:
(i) terapeuticky účinného množství antacida, H2-antagonisty nebo inhibitoru protonové pumpy, a (i i) terapeuticky účinného množství formy soli cisapridu podle předloženého vynálezu, a popřípadě (iii) terapeuticky účinného množství látky působící proti nadýmání, zvláště simethikonu nebo alfa-D-galaktosidazy (ADG).
Antacida, která se používají ve ’ výše uvedených kombinacích, jsou běžně dostupná, H2-antagonisty jako je famotidin, ranitidin a cimetidin jsou také komerčně dostupné pod různými ochrannými známkami. Inhibitory protonové pumpy, jako je omeprazol, lansopražol, rabeprazol a podobné, jsou bud komerčně dostupné, nebo jsou ve stavu techniky známé. Simethikon je velmi dobře známá a komerčně dostupná látka proti nadýmání. Alfa-D-galaktosidáza ADG je komerčně dostupný enzymatický přípravek používaný k hydrolýze nestravitelných cukrů nalezených ve fazolích nebo fazolových produktech. Účinné složky, jiné než jsou soli cisapridu, jsou tedy snadno komerčně dostupné.
Dávkování každé z účinných složek bude záviset na závažnosti stavu a konkrétní biochemii a potřebách pacienta. Dávkováni účinných složek závisí také na tom, zda jsou účinné složky podávány v tabletové nebo kapalné formě, nebo některou jinou dávkovači metodou. Lékaři a klinici snadno — -určí výhodné dávky. - .....
Tablety nebo kapsle podle vynálezu zahrnují formy soli cisapridu, výhodně cisaprid-(L)-taratrat, které jsou pro některá užití přednostně v mikrojemné nebo mikronizované formě. Mikroni20váné cisaprid - (L)-tartaratu.
formy soli cisapridu; zejména mohou být připraveny mikronízačnimi technikami známými ze stavu techniky, například mletím v příslušných mlýnech a prosýváním přes vhodná síta.
Konkrétní velikost povrchu uvedeného raikronizovaného materiálu by měla být alespoň kolem 10 x 103 cm2/g (1 x 103 ma/kg), přednostně by měla mít specifická plocha povrchu velikost více než 14 x 103 cm3/g (1,4 x 103 m3/kg).
Charakteristiky mikronizovaných forem solí cisapridu podle tohoto vynálezu, zejména cisaprid-(L)tartaratu, vyjádřených různými způsoby, jsou následující. Nanejvýše 50 % částic může mít průměr větší než 24 pm (tedy 24 x 10 _6m), tudíž dlso má maximální hodnotu 24 ym (dl platí pro průměr měřený pomoci laserové difrakce).
V některých případech může být vhodné použít hrubší materiál (než je mikronizovaný nebo mikrojemný materiál) zde popsaných solí cisapridu. Například v případě přímého lisování tablet obsahujících soli podle předloženého vynálezu v průmyslovém měřítku. Pokud je účinná látka příliš jemná, mohou nastat problémy při výrobě tablet přímým lisováním v průmyslových (vysokorychlostních) zařízeních. Když je materiál příliš jemný, vykazují tablety nízké zkušební hodnoty, například díky tomu, že se mikronizovaný materiál lepí na stěny kontejnerů.
• ·♦· ♦ · · * · ·· • · * · » · · · * • · fc i · * · » • · ··» ··» ·· ·* ··
Na druhou stranu, pokud je materiál příliš hrubý, muže nastat problém s jednotnosti obsahu, která je kritickým parametrem. Zejména při výrobě farmaceutických přípravků, která je řízena přísnými režimy GMP (správná výrobní praxe).
* ' Zaj ímavé rozmezí vel ikosti částic‘vyjádřené v—dlso je od asi 10 ym do asi 150 um. Zajímavější rozmezí je od asi 20 um do 100 um. Pro prostředky, kde se používá mikronizovaný materiál, je výhodný dlso asi 24 um. Pro prostředky, kde je použit hrubší materiál, je výhodný dlso asi 50 um.
Pevná orální dávková forma, když je v jednotkové dávkové formě, obsahuje ekvivalent asi 0, 1 mg až 100 mg cisapridu v jeho zásadité formě, ještě přesněji jsou představovány
-'•-dávkovými formami, které obsahuji ekvivalent asi 5 mg,- kolem 10 mg, a asi 20 mg cisapridu v jeho zásadité formě. To znamená, například pro cisaprid-(L)-tartarat, od asi 0,13 mg do asi 130 mg cisaprid-(L)-tartaratu. Ještě přesněji jsou představovány dávkovými formami obsahujícími asi 6,5 mg, asi 13 mg a asi 26 mg cisaprid-(L)-tartaratu.
Vzhledem ke skutečnosti, že předložené orální dávkové formy jsou označovány jako poskytující rychlé rozpouštění účinné látky, měly by být excipienty v pevných dávkových formách předloženého vynálezu vybrány tak, aby umožnily rychlé rozpouštění účinných složek.
Přednost se dává dvěma pevným orálním dávkovým formám, tedy tabletám a kapslím.
T-ai5o» 1 eťy
Konkrétně u tablet je výběr pomocných látek důležitý. Excipienty by měly umožnit rychlý rozpad a na druhou stranu by měly umožňovat běžnou průmyslovou výrobu tablet s přiměřeným vzhledem, přiměřenou drobivostí a dostatečnou tvrdost í.
« » »
Tablety musí mít příslušnou tvrdost a drobivost hlavně proto, že uvedené tablety musí být vyráběny v průmyslovém měřítku tlaky s vysokou rychlostí, a uvedené tablety musí být baleny nebo plněny do všech druhů balení. Pokud má tableta nedostatečnou tvrdost, nebo je drobivější, může se tableta, když si ji bere.....pacient, rozlámat, nebo ' se mohou' část i tablety rozdrobit na prášek. Důsledkem této nedostatečné tvrdosti nebo drobivostí si nemůže být pacient nadále jist, že si vzal správné množství léku.
Minimální požadovaná tvrdost tablet by měla být ód asi 1,5 daN (dekaNewtonů) , měřeno testem popsaným v Evropském lékopise (3.vydání, 1997) na str, 135, odolnost nebo drcení tablet.
Je třeba poznamenat, že tvrdost tablet, mezi jinými vlastnostmi, je 2ávislá na tvaru tablet.
Podle předloženého vynálezu se mohou použít různé tvary tablet. Tablety mohou být kulaté nebo oválné nebo podlouhlé, nebo mohou mít nějaký jiný tvar, který je známý ze stavu techniky. Tablety mohou být dělené. Je třeba poznamenat, že také tvar tablet může například ovlivnit rychlost rozpadavost i.
Rozpadavost tablet je měřena farmaceutickými technickými postupy popsanými v Evropském lékopise, 3. vydání, (1977), str. 127, Doba rozpadavosti uvedených tablet by měla být menší než asi 30 minut, výhodně méně než 20 minut, a ještě lépe méně než asi 15 minut. Výhodné tablety dokonce mají dobu rozpadavosti menší než asi 3 minuty, dokonce méně než asi 1,5 minut.
Tablety podle předloženého vynálezu obsahují tabletovací dezintegrátory, jako je škrob, předgelovaný škrob, sodný glykolát škrobu (ExplotabtR>), zesítěný povidon, zesltěná Sodná karboxymethy1 celulóza, jíly, raikrokrystalická'celulóza
·· · · • 9 (typu dostupného pod zapsanou ochrannou známkou Avicelťft>), algináty, gumy a jiné známé ze stavu techniky.
Tablety podle předloženého vynálezu přednostně obsahují jako dezintegrátor zesítěnou sodnou karmelozu (Carmellose
- Sodium je britský schválený název pro karboxymethylcelulozusodnou, tedy sodnou sůl etheru celulózy, viz Martindale, Extra lékopis, 29.vydání, str.1433). Uvedená zesítěná karměloza sodná je označena jako croscarmellose sodium (USP NF, 1995 vydání, str.2238).
Dezintegrační prostředek může být přítomen v množství asi 2 % (hmotn./hmotn.) až asi 15 % (hmotn./hmotn.). Zajímavé rozmezí dezintegračn1ch prostředků je od asi 3 % (hmotn./hmotn.) do asi 10 % (hmotn./hmotn.). Pokud se zde .
používají procenta, pak jsou tato procenta hmotnostně/hmotnostní (hmotn./hmotn.) a znamenají poměr (v procentech) složky nebo excipientu vztažený na celkovou hmotnost tablety (nebo v případě potažených tablet na jádro tablety). Jádro tablety je tableta bez povlaku. Pokud se. použije postup, kde je zahrnut i granulační stupeň, může být výhodné mít dezintegrátor ve vnitřní fázi a ve vnější fázi. Termín vnitřní fáze se týká složení granulí a termín “vnější fáze se týká složení lisované směsi. Bylo pozorováno, že tablety s dezintegrátoru ve vnější a vnitřní fázi vykazuje lepší dezintegrační a disoluční profil.
Tableta může být dále formulována tak, že obsahuje různé běžné excipienty, v závislosti na přesném složení, jako jsou pojivá, ochucovadla, pufry, ředidla, barviva, mazadla, sladidla a klouzadla. Některé excipienty mohou sloužit více účelům.
Popřípadě mohou být do prostředků přimíšeny příchutě, které mohou být vybrány z umělých aromatických olejů a ochucovacích aromatizačnich a/nebo přírodních olejů, extraktů z listů rostlin, květů, ovoce a tak dále a jejich
I · * * · « • · fl v· ·» kombinací. Ty mohou zahrnovat skořicovou silici, silici libavky položené, peprmintovou silici, vavřínovou silici, anýzový olej, eukalyptus, mateřídouškový olej. Jako příchutě jsou rovněž vhodné vanilka, citrus, včetně citronu, pomeranče, hroznové víno, lípa a grapefruit, a ovocné esence, včetně” jablka, banánu, hrušky, - broskve, jahody, mal i ny, třešně, švestky, ananasu, meruňky a tak dále. Množství příchutě závisí na faktorech zahrnujících požadované organoleptické účinky. Obecně, pokud se použije příchuť, bude přítomna v množství od asi 0, 5 % (hmotn./hmotn.) do asi 3,0 % ( hmotni./hmotn. ) . ’ · - ‘ - * -» ··, -> Rada materiálů může být použita jako plniva nebo ředidla. Příkladem je sprejově sušená nebo be2vodá laktoza, sacharoza, dextroza, manitol, sorbitol, škrob, celulóza (např. mikrokrystalícká celulóza; Avicel), dehydratovaný nebo bezvodý dihydrogenfosforečnan vápenatý, a jiné známé ze stavu techniky. Tableta může obsahovat jedno samostatné plnivo nebo ředidlo nebo směs plniv nebo ředidel. Například lze použít směs laktozy a mikrokrystalické celulózy. Laktoza se používá jako čisté ředidlo, zatímco mikrokrystalická celulóza je plnivo, které má vlastnost získaných tablet s příslušnou tvrdostí, a má dezintegrační vlastnosti, neboť vlákna celulózy při styku s vodou botnají.
Výhodnou formou laktozy je laktoza monohydrát DC, která koresponduje s Pharmatoše DCL 11, která je komerčně dostupná od DMV International, Nizozemí: uvedená laktoza monohydrát DC je sprejově sušená laktoza monohydrát.
Plniva nebo ředidla mohou být přítomna v rozmezí od asi 50 % (hmotn./hmotn.) do asi 95 % (hmotn./hmotn.), vztaženo na celkovou hmotnost tablety nebo jádra tablety. Výhodně je množství plniv nebo ředidel v rozmezí od asi 65 % % (hmotn./hmotn.). Výhodně leží (hmotn./hmotn. ) množství plniv do asi nebo ředidel v rozmezí od asi (hmotn./hmotn.) do asi 86 % (hmotn./hmotn.).
. .·· #4 * * · ··.
. · * · . t · ··· * · . · · · . .
.. ··· ... *» «ν ··
Výhodně lze použít sprejově sušenou směs laktozy monohydrátu a mikrokrystalické celulózy v poměru asi 75 % hmotnosti laktozy monohydrátu a asi 25 % hmotnosti mikrokrystalické celulózy. Tato směs je komerčně dostupná pod registrovaným ochranným jménem MICŘOCELAC *R>. Tato sprejově sušená směs1 Taktozy monohydrátu a mikrokrystalické celulózy má tu výhodu, že podporuje uspořádané míšení, které zlepšuje jednotnost obsahu tablet. Ovšem pevné dávkové orální formy obsahují relativně malá množství účinné složky ve velkém množství plniva. Za takových podmínek je jednotnost obsahu určitým problémem;·' to znamená; 'ůže! tablety' připravené ve “ stejné šarži nemusí mít všechny stejný obsah účinné látky díky segregaci během výroby. Vzhledem k tomu, že řídící úřady často vyžadují velice přísná pravidla pro jednotnost obsahu
- pevných orálních dávkových forem,’ sáčky s tabletami;.....které .......nemají jednotný obsah, musí být odstraněny. Sprejově sušená směs laktozy monohydrátu a mikrokrystalické celulózy má porézní strukturu, kam může být účinná složka cisaprid-(L)tartaratu vložena, a vede k uspořádanému míšení a tudíž dobré jednotnosti obsahu.
Uvedený MICŘOCELAC*R) je přítomen v množství ležícím od asi 80 % (hmotn./hmotn.) do 95 % (hmotn./hmotn.), vztaženo na celkovou hmotnost tablety nebo jádra tablety v případě filmem potažených tablet. Výhodně je MICŘOCELAC*R> přítomen v množství asi 87 % íhmotn./hmotn.).
Při výrobě některých dávkových forem se také mohou použít mazadla, a obvykle se používají při výrobě tablet. Příklady mazadel jsou stearát hořečnatý, kyselina stearová, stearylfumarát sodný, 1aury1sul fát sodný, hydrogenovaný rostlinný olej a další známé se stavu techniky. Výhodnými mazadly jsou stearát hořečnatý a stearylfumarát sodný.
Mazadla jsou obecně přítomna v množstvích ležících od asi 0,2 % (hmotn./hmotn.) do 7,0 % (hmotn./hmotn.) vztaženo na celkovou hmotnost tablety nebo jádra tablety v případě filmem potažených tablet. Výhodně jsou mazadla přítomna v množstvích ležících od asi 0,5 % í hmotn./hmotn.) do asi 3,0 % (hmotn./hmotn.) Přednostně jsou mazadla přítomna v množstvích ležících v rozmezí od asi 0,9 % (hmotn./hmotn.) do asi 1,25 % (hmotn./hmotn.).
Při výrobě tablet a také kapslí se normálně používají klouzadla. Zajímavými klouzadla jsou křemičitan vápenatý, křemičitan hořečnatý, koloidní bezvodá silika nebo talek. Rovněž lze použít směsi klouzadel. Vhodným klouzadlem pro jádra’tablet- nebo kapsle podle’ tohoto vynálezu je-” koloidní bezvodá silika. Normálně používaný typ je komerčně dostupný pod obchodním jménem AerosiltR). Klouzadla jsou normálně přítomna v množství ležícím od asi 0,05 % (hmotn./hmotn.) do •asi 1 %·( hmotn./hmotn. ) vztaženo na celkovou hmotnost obsahu jádra tablety. Výhodné množství klouzadla je asi 0,3 %.
Pojivém může být arabská guma, kyselina alginová, karboxymethylceluloza (sodná), celulóza (míkrokrystalická), dextrin, ethy1ce1uloza, želatina, glukóza (kapalná), guajarová guma, hydroxypropylceluloza, hydroxypropylmethylceluloza, methylceluloza, polyethylenoxid, povidon, škrob (předgelováný) nebo sirup. Zajímavými pojivý jsou hydroxypropylmethylcelulóza, zejména nízkoviskozitní hydroxypropylmethylceluloza. Výhodným pojivém je hydroxypropylmethylceluloza 2910, jejíž 2% vodný roztok při 20 °C má v iskozitu 15 mPa.s.
Další excipienty, jako jsou barviva a,pigmenty, mohou být také přidány do tablet podle předloženého vynálezu. Barviva a pigmenty zahrnují oxid titaníčitý a/nebo barvy schválené pro použití v potravinách a farmaceutických prostředcích. Barvicí činidlo je volitelná složka v tabletě podle předloženého vynálezu, ale pokud se použije, bude barvící činidlo přítomno v množství do 3,5 % (hmotn,/hmotn.) vztaženo na celkovou hmoLnost tablety nebo jádro tablety v případě filmem potažených tablet.
* · · * ·«· * · • * · »♦ ··
Výhodně je barvící Činidlo přítomno v povlaku, tablety, kde může být barvící činidlo opět přítomno v množstvích ležících v rozmezí od 0,01 % (hmotn./hmotn.) do asi 10 % (hmotn./hmotn.) vztaženo na celkovou hmotnost povlaku: zajímavé rozmezí začíná od asi 0,20 % (hmotn./hmotn.) do asi •7,5·%· ( hmotn·./hmotn. ) vztaženo na celkovou hmotnost- povlaku.
Jak je známo z dosavadního stavu techniky, může být tabletovací směs před tabletováním granulována za sucha nebo granulována za mokra. Neočekávaně bylo zjištěno, že pokud se pouěi je *čisaprid-(L) -tartarat'; i&‘ možné' -připravit tablety použitím přímých lisovacích postupu. Pokud se použije cisaprid monohydrát jako účinná látka, vyžaduje formulace povrchově aktivní činidlo k získáni nezbytné smáčivosti cisaprid monohydrátu. Avšak proto,· aby se přidala povrchově aktivní látka do složení tablety, je požadován krok granulace za mokra. Tudíž, jako další provedení předloženého vynálezu, bude zmíněna ta skutečnoat, že tablety podle předloženého mohou být připraveny přímým lisováním, tedy granulace za mokra může být vynechán.
Důsledkem toho je snížení výrobních nákladů při výrobě těchto tablet.
vynálezu obvyklý” krok
Rovněž bylo zjištěno, že tablety připravené přímým lisováním mají lepší disoluční profil než analogické tablety připravené přes krok mokré granulace.
Tablety podle předloženého vynálezu mohou být potažené filmem, který umožní snadné botnání, maskování chuti a příjemný vzhled. Je známo mnoho polymerních materiálů jako filmem povlékajícími činidly sodná, acetát celulózy, ethylceluloza, želatina, hydroxyfilmu pro povlékání. Známými jsou karboxymethylceluloza acetat-ftalat celulózy, farmaceutická glazura, hydroxypropylceluloza, propylmethyl celulóza, ftalat hydroxypropy1 methyl celulózy, kopolymer kyseliny methakrylové, methylceluloza, polyethylenglykol, polyvinylacetat-ftalat, šelak, sacharoza,
I f ( * » » · i ·» aaa aa a· oxid titaničitý, vosk, zein. Výhodným materiálem pro povlékání filmem je hydroxypropylmethylceluloza (HPMC). HPMC lze získat komerčně.
sou normálně přítomny v množstvích (hmotn./hmotn.) . do. ási 95 % na celkovou hmotnost potahového od asi 50 % (hmotn./hmotn.) do asi
Látky pro povlékáni j ležících od asi 50 % (hmotn./hmotn.) vztaženo filmu. Zajímavé rozmezí je 65 % (hmotn,/hmotn.) .
Ant i adhez i va . , jsou .běžně.,, používaná v .„postupech pro i, povlékání filmem, aby se zabránilo lepicím účinkům během vzniku filmu a sušení. Výhodným antiadhezivem pro tyto účely je talek. Antiadhezivum a zejména talek je přítomen ve f i.lmových povlacích v . množství asi 5 % ( hmotn./hmotn. ) do ,15 % (hmotn./hmotn.) vztaženo na celkovou hmotnost povlaku.
Dalšími přísadami filmových povlaků mohou být plast ifikátory, jako je ricínový olej, diacetylované monoglyceridy, dibutylsebakát, diethylftalat, glycerin, polyethylenglykol, proylenglykol, triačetin, triethylcitrat. Rovněž mohou být použity směsi plastifikátoru. Typ plast ifikátoru závisí na typu povlékací látky. Výhodným plast ifikátorem podle předloženého propylenglykol. Uvedený pláštifikátor je množství ležícím v rozmezí od 5 % (hmotn./hmotn.) do 30 % (hmotn./hmotn. ) vztaženo na celkovou hmotnost povlakového rozmezí plastifikátoru je od asi 12 % do asi 16 % (hmotn./hmotn.) vztaženo na celkovou hmotnost povlakového filmu. Výhodné množství propylenglykolu podle předloženého vynálezu je asi 14 % (hmotn./hmotn.) vynálezu je běžně přítomen v filmu. Výhodné (hmotn./hmotn.)
Rovněž může být přítomno kalidlo, jako oxid titaničitý, v množství ležícím od asi 10 % C hmotn./hmotn.) do asi 20 % (hmotn./hmotn.) vztaženo na celkovou hmotnost povlaku.
» » -» ♦ ·# · · • « · ·* ·*
Pokud jsou vyžadovány zbarvené tablety, potom se barva normálně aplikuje, do potahu. V důsledku toho mohou být barviva a pigmenty přítomny v potahujícím filmu. Výhodnými barvícími látkami jsou oxidy železa, které mohou být červené, žluté, černé, nebo jejich směsi.
Uvedený postup povlékání filmem se může provádět použitím zařízení pro sprejové nanášení, velmi dobře známým ze stavu techniky. Typicky se povlékání provádí v perforované pánvi, jako je pánev vyrobená pod obchodním jménem Glatt ťR) (například Glatt Coater 750)’AcelaCorá<R>'a HiCoaterÍR>.
Postup tabletování jé s sám o sobě jinak standardní a snadno proveditelný formováním tablet z požadované směsí složektdo požadovaného tvaru použitím běžného-tabletovacího tlaku. Použité tlaky jsou v rozmezí od asi 0,5 tun/cm2 (odpovídá asi 50 MPa) až asi 2,0 tun/cm2 (odpovídá asi 200 MPa). Pod spodní hranicí nevykazují vytvořené tablety příslušnou tvrdost a nad horní hranicí mohou být tablety tak tvrdé, že se více nerozpouštějí, Výhodné rozmezí je od asi 1,1 tun/cm2 (odpovídá asi 110 MPa) až asi 1,7 tun/cm2 (odpovídá asi 170 MPa).
Kaips 1 θ
Kapsle podle předloženého vynálezu obsahují aktivní složku, plniva, klouzadla, mazadla a dezintegrátory.
V kapslích lze použit stejná plniva, klouzadla a mazadla, jako jsou uvedena u výše popsaných tablet. Výhodným plnivem je laktoza. Výhodným klouzadlem jsou koloidní oxid křemičitý a talek. Talek rovněž poskytuje proti lepivé vlastnosti potřebné k manipulaci s práškovým materiálem. Výhodným mazadlem je stearát hořečnatý. Kukuřičný škrob může být použit jako dezintegrační prostředek, který je nezbytnou přísadou pro obsah kapslí v případě, že zařízení pro plnění kapslí používá pěchování. V zařízení pro plněni kapslí, které * ·** * * · * * ·· * * · · »·· · · * · ♦ · · ·*« ·· ·· ·· používá pěchování, je obsah kapslí balen dohromady několika po sobě jdoucími nárazy a alespoň nárazem je obsah balených kapslí vytlačen do kapslí.
Plniva jsou přítomna v množstvích ležících od asi 60 % ( hmotn .“/hmotn.) do asi 90 % (hmotn./hmotn.) - vztaženo na celkovou hmotnost obsahu kapslí. Výhodně jsou plniva přítomna v množstvích ležících od od asi 70 % (hmotn./hmotn.) do asi 80 % (hmotn./hmotn.) vztaženo na celkovou hmotnost obsahu
kapsle. Výhodně jsou plniva přítomna v množstvích kolem 75 %
* ( hmotn./hmotn.) . J • ·Μ· f1 > . — #I-J· 1 - >*
Klouzadla jsou přítomna v , množství kolem 4 %
(hmotn./hmotn.) až asi 7 % (hmotn./hmotn. ) vztaženo na
celkovou hmotnost obsahu kapsle'. Výhodně j sou klouzadla
přítomna v množství asi 6 % (hmotn./hmotn.) vztaženo na celkovou hmotnost obsahu kapsle.
Mazadlo nebo mazadla jsou přítomna v množství ležícím v rozmezí od asi 0,5 % (hmotn./hmotn.) do asi 2,0 % (hmotn./hmotn.). Výhodně je mazadlo nebo mazadla přítomno v množství od asi 1,25 % (hmotn,/hmotn.) vztaženo na celkovou hmotnost obsahu kapsle.
Kapsle se běžně připravují z želatiny, mohou být měkké nebo tvrdé želat i nové kapsle.
Kapsle se připravují běžnými způsoby. Plnivo, například laktoza, se mele dohromady s účinnou látkou a prosívá se. Získaná směs se přidá do směsi zbývajících excipientů a mísí se v planetovém mlsíči, až se získá homogenní směs. Tento prášek se plní do kapslí použitím známých (automatických) zařízení pro plnění kapsli.
Pouái h í
Výhodou předložené pevné orální dávkové Formy je to, že • ··· *' · · · · ·· · · ·#······· « « · # · · ♦ · «* Μ» ··· ·· ·♦ · dokonce když ještě není pevná orální dávková forma podle předloženého vynálezu zcela rozpuštěna v kyselém prostředí žaludku a prochází do střev, kde je prostředí přibližně neutrální, tedy mnohem méně kyselé, ještě potom je schopen se cisaprid tartarat rozpouštět rychle, což v případě cisaprid monohydrátu není. ..... .....
zvracení); symptomů negativních potíží
Farmaceutická dávková forma, předmět tohoto vynálezu, se používá jako .léčivo pro léčení gastrointestinálních poruch, jako je gastropareza, bud idiopatická nebo spojená s- di abe Vičkou‘•neuropat ř í, * nervová Janorexře, ’ po vagotom řř nebo částečné gastrektomi i (symptomy hlavně sestávají z časného pocitu sytosti, anorexie, náuzey a ozáření rtg paprsky, nebo endoskopie horního· trávicího traktu, charakterizovaných -časným nasycením, postprandiální plností, neschopností skončit jídlo normální velikosti, plynatostí, přebytečným říháním, anorexií, nauzeou, zvracením, nebo potížemi podobnými vředům (epigastrické pálení nebo bolest), poruchami gastro-jícnového refluxu, včetně léčivého a upravovači ho léčení ezofagitidy; u dětí: chronickým opakovaným zvracením nebo a nadbytečným když polohová nevolnost í, a dietetická opatřeni selhala; intestinání pseudo-obstrukce, spojené s disfunkcemi motility, z nichž vyplývá nedostatečná propulzivní peristaltika a městnání žaludečního a střevního obsahu; náhrada propulzivní motility tračníku při dlouhodobém léčení chronické zácpy. Proto předložený vynález' dále poskytuje způsob léčeni gastrointestinálních poruch, zejména poruch gastro-jícnového refluxu.
Díky vlastnostem předložených tablet je popsáno použiti cisaprid-(L)-tartaratu, cisaprid-(D)-tartaratu, cisaprid sulfátu, cisaprid citrátu pro výrobu orální dávkové formy bez vzájemné interakce mezi léčivem a potravou pro léčení gastrointestinálních poruch. Také je nárokováno použití cisaprid-( L)-tartaratu, cisaprid-(D)-tartaratu, cisaprid sulfátu, cisaprid citrátu pro výrobu léčiva pro léčení ·· *
* «
• »· • · « »· · * · · » » ·?; · · · ·· •1 · * · ···· · * · * · · · ··· · ·· ·· gastrointestinálních poruch u pacientů, přijímajících léčivo, které zvyšuje pH v žaludku obecně, nebo pro výrobu léčiva pro léčení gastrointestinálních pacientů, přijímajících inhibitory protonové pumpy, H2-inhibitory nebo antacida.
Pevné orální dávkové formy cisapridu nalezené a popsané výše mohou být podávány savcům, včetně lidí, kteří potřebují toto léčení, když savec jedl, bez ohledu na to, jak nedávno a jaké povahy, a kvality bylo jídlo, bez vzniku nepříznivého potravinového efektu. K tomu, a jako další předmět ‘ předloženého vynálezu-,”· poskytuje tento vynález'terapeutické balení vhodné pro komerční prodej, obsahující kontejner, orální dávkovou formu cisapridu, která nevykazuje nepříznivý potravinový efekt, v něm obsaženou, a spojenou s uvedeným balením, psaný (tedy tištěný) materiál,·* neurčující, zdá dávková forma může být brána s nebo bez potravy. Psaný tiskopis je typu obsahujícího informaci a/nebo instrukce pro lékaře, farmaceuta nebo pacienta. Psaný materiál je neurčující, zda dávková forma může být brána s nebo bez potravy na základě neobsažení ustanovení, zda ano či zda nemusí být dávková forma brána s nebo bez potravy, tedy ustanovení je nečinné ve vztahu k potravinovým efektům. Obdobně, psaný materiál může být neurčující obsažením jednoho nebo více ustanovení kladně informujících uživatele (tedy pacienta, farmaceuta nebo lékaře), že uvedená orální dávková forma může být brána nebo podávána pacientovi bez ohledu na j i ným způsobem vstřebávat také změněním něčeho to, zda má pacient potravu (popřípadě, jist nebo například podobného, jako bez ohledu na typ a množství potravy”). Tiskopis nemůže obsahovat omezení řečí, co se týká potravy, tedy “Tato dávková forma nemůže být brána s potravinami nebo Tato dávková forma může být podána pouze potom, když se pacient nasytí a podobné.
Kontejner může být jakéhokoliv běžného tvaru nebo formy, jako jsou známé ze stavu techniky, vyrobený z farmaceuticky přijatelného materiálu, například papírová nebo lepenková ·· * »···«*·· • ··· ·? » · » · ·· » * · · · · · »·· · · * * ·· · · · · ··· ··· ··· ·· ·· ·· krabíce, skleněná nebo plastiková láhev nebo nádoba, opětovně uzavírátelný sáček, nebo blistrové baleni s jednotlivými dávkami pro vymáčknutí z baleni podle léčebného předpisu. Použitý kontejner závisí na přesné dávkové formě v něm obsažené,
Vzhledem ke skutečnosti, že předložená dávková forma cisapridu se může brát nebo podávat pacientovi nezávisle na jídle, může být dávková forma podávána pro re nata. To znamená, že podávání dávkové formy může být řízeno symptomy. Jinými”'slovy; pacient si “může vsít -uvedenou dávkovou formu, když cítí jeden z příznaků spojených s gastrointestinálnl poruchou, kterou trpí. To pacientovi velice vyhovuje, neboť namísto toho, aby myslel na to, že si má vzít tento lék po jídle, může si vzít pacient lék tehdy, když cítí příznaky.
Příklady provedení:
Přiklad 1= Tableta A
Následující složky byly dokonale promíseny v planetovém mísiči; Cisaprid-(L)-tartarat (13,23 mg, 7,35 % (hmotn./hmotn.) , sprejově sušená směs laktozy monohydrátu (75 %) a mikrokrystalické celulózy (25 ’4) (MICR0CELACtR>)(157,23 mg, 87,35 % (hmotn,/hmotn.)), kroskarmeloza sodná (7,2 mg, (4,00 % (hmotn./hmotn.)) , koloidní bezvodá silika (0,54 mg,
0,3 % (hmotn./hmotn.)) , stearát hořečnatý (1,8 mg, 1,00 % (hmotn./hmotn.)) a slisují se v tabletovacím zařízení (typ Korsch nebo Courtoy R0 2EHS, s rychlostí lisování 36000 tbl./hod) za přípravy tablet 180 mg.
Tablety připravené podle výše uvedeného příkladu obsahu j i'
Cisaprid-(L)-tartarat 13,23 mg 7,35 * ί (hmotn./hmotn
tlICR0CELAC<R> 157,23 mg 87,35 5 í (hmotn./hmotn
kroskarrae1oza sodná 7,2 mg, 4,00 a 5 (hmotn./hmotn
koloidní bezvodá silika 0,54 mg, 0,3 Ϊ ί (hmotn./hmotn
stearát hořečnatý 1,8 mg. 1,00 5 > (hmotn./hmotn
*· * ·* » · · * · * • ·♦· <1 · · · · • · · ·’ » · · ♦·· * · e · ·:»· » » · »·· ♦·· ·· ·« ·♦
Přiklad 2: Tableta B
Následující složky byly dokonale promíseny v planetovém mísiči: Cisaprid-(L)-tartarat (13,23 mg, 7,35 % ( hmotn./hmotn1aktoza DC (116,57 mg, 64,76 % .(hmotn. /hmotn, mikrokrystal ická celulóza (Avi čel.4 .*??)( 38, 86 mg, 21,59 % (hmotn./hmotn.)), kroskarmelosa sodná (7,2 mg, (4,00 % (hmotn./hmotn.)), koloidní bezvodá silika (0,54 mg,
0,3 % (hmotn./hmotn.)), stearylfumarát sodný (3,6 mg,
2,00 % (hmotn./hmotn.)) a slisovány v tabletovacím zařízení
- ů- (typ-Korsčh hebo Couřtóy R0 2EHS, s rychlost í. 1 i sován í 36000 tbl./hod) za přípravy tablet o 180 mg.
Tablety připravené podle výše uvedeného příkladu obsahují:
C i sapr i d-(L)-tartarat 13,23 mg 7, 35 % (hmotn./hmotn. )
laktoza DC 116,57 mg 64, 76 % (hmotn./hmotn.)
mikrokrystal. celulóza 38,86 mg 21,59 % (hmotn./hmotn.)
kroskarmeloza sodná 7,2 mg, 4, 00 % (hmotn./hmotn.)
koloidní bezvodá silika 0,54 mg, 0, 3 % (hmotn./hmotn.)
stearylfumarát sodný 3,6 mg, 2, 00 % (hmotn./hmotn.)
Přiklad 3: Tableta C
Analogickým způsobem, jako byl popsán v příkladech 1 a 2,
byly připraveny tablety s následujícím složením:
Cisaprid-(L)-tartarat 6,61 mg 3,68 * í (hmotn./hmotn.)
laktoza 123,18 mg 68,44 S í (hmotn./hmotn,)
mikrokrystal. celulóza 38, 86 mg 21,59 S í (hmotn./hmotn,)
kroskarmeloza sodná 7,2 mg, 4,00 Ϊ í (hmotn./hmotn.)
koloidní bezvodá silika 0,54 mg, 0,3 5 í (hmotn./hmotn.)
stearat hořečnatý 1,8 mg, 1,00 a ; (hmotn./hmotn.)
·* · · « · * * a;- A ·'· · · «»
A « A A A«A · ♦
A A A A A A
AA«i ·♦ «Α AA
Příklad 4= Tableta D
Analogickým způsobem, jako byl popsán v příkladech 1 a 2, byly připraveny tablety s následujícím složením:
Cisapríd-(L)-tartarat 26, 44 mg 14-, 72. 3 í- ( hmotn:./ hmotn
laktoza 103,34 mg 58,39 -S 5 (hmotn./hmotn
mikrokrystal. celulóza 38, 86 mg 21,59 3 > (hmotn./hmotn
kroskarmel02a sodná 7,2 mg, 4,00 S í (hmotn./hmotn
koloidní besvodá silika 0, 54 mg, 0,3 da ί (hmotn./hmotn
stearát hořečnatý .1,8 mg, 1., 00 3 ír( hmotn. / hmotn
Příklad 5: Tableta E
Analogickým způsobem, jako byl popsán v příkladech 1 a 2, byly připraveny tablety s následujícím složením:
C isaprid-(L)-tartarat 13. 23 mg 7,35 % (hmotn./hmotn
famot idin 10, 00 mg 5, 56 % (hmotn./hmotn
microcelac<R> 147,23 mg 87, 35 % (hmotn./hmotn
kroskarmeloza sodná 7,2 mg. 4, 00 % (hmotn./hmotn
koloidní bezvodá silika 0, 54 mg, 0, 3 % (hmotn./hmotn
stearát hořečnatý 1,8 mg, 1,00 % (hmotn./hmotn
Do každého z výše uvedených složení se může přidat
kombinaci simethikon nebo alfa-D-galaktosidaza k poskytnuti úlevy od nadýmání. Množství simethikonu podávaného pacientovi, který potřebuje toto léčení, se může měnit podle potřeby pacienta, ale může být, například, v typickém známém dávkovém množství k léčení plynatosti (20 - 40 mg na tabletu), nebo může být, pokud je to nezbytné, zvýšeno. Obvykle množství ADG, které se může použít ve výše uvedených složeních, leží v rozmezí od asi 675 do asi 2250 Galií, nebo může být zvýšeno, pokud je to nezbytné.
Přiklad 6: Příprava tablet potažených filmem použitím granulace za mokra pro jádra tablet: Tableta F
··· • ♦ • · · • · ·· • · • · *·· • · * · • · • ♦ ·*
6a) Příprava roztoku pojivá
5,280 kg purífikované vody se přenese do nádoby s pláštěm vyhřívaným parou a zahřeje se na teplotu kolem 80 °C, Voda se přenese do nádoby z nerezové oceli 25 litrů a rozpustí se 792- g HPMC'2910 15 mPa.s za míchání po dobu 5 minut vrtulovým míchadlem (150-500 ot./min). Opět se přidá 12,32 kg vody za míchání 3 minuty. Potom se roztok odvzdušní mícháním při rychlosti 60-150 ot./min po 10 minut. Takto připravený roztok pojivá se ponechá stát minimálně 8 hodin.
6b) Granulace
200 mesh, 2,911 g kg- 1 ^nemodifikovaného
23,700 kg laktozy monohydrátu čisaprid4L)-tartaratu a - 7,920 kukuřičného škrobu se postupně přenese do zásobníku produktu s fluidním ložem granulátorového typu GPCC 30. Zahájí se postup s fluidním ložem a přísady se mísí, dokud nedosáhne výstupní teplota vzduchu kolem 28 °C (zpracovatelské parametry: obvyklý tlak vzduchu: 5 bar (0,5 MPa) , rychlost toku vzduchu: od asi 300 do 600 m3/hod, doba třepání· 7 sekund, interval doby třepání: 35 sekund, teplota vstupního vzduchu: od asi 45 °C do asi 55 °C, teplota výstupního vzduchu: od asi 27 °C do asi 29 °C),
Roztok pojivá připravený postupem popsaný v 6a) se sprejově rozpráší na práškovou směs (zpracovatelské parametry: rychlost toku vzduchu: od asi 400 do asi 1000 m3/hod, doba třepání: kolem 7 sekund, interval doby třepání: kolem 35 sekund, průměr trysky 1,8 mm, umístěni trysky: hlava, rozprašovací tlak: 3 bary (0,3 MPa), rychlost rozprašování: od asi 200 do 300 g/min, teplota vstupního vzduchu : od asi 45 °C do asi 60 °C, teplota výstupního vzduchu: od asi 21 °C do asi 24 °C). Po sprejovém nanesení se získají homogenně zvlhčené granule.
Proces sušení začíná bezprostředně po sprejovém procesu.
• 9 ·
• 444 « « ·» « t * - 4 · 4 •1 · · · · ··
4 4 · 4··4 4
4 4 4 4 4
444· ·4 44 44
Sušení pokračuje, aš teplota výstupního vzduchu dosáhne kolem °C (zpracovatelské parametry: rychlost toku vzduchu: od asi 400 do 1000 m3/hod, doba třepání: 7 sekund, interval doby třepání: 35 sekund, teplota vstupního vzduchu: od asi 70 °C do asi 75 °C, teplota výstupního vzduchu: od asi 37 °C do asi °C.)
6c) Příprava lisované směsi
Sušené granule připravené postupem popsaným v 6b) byly protlačeny přes osci lační' prosívací září žen í* typu Frewitt'· ·' (mesh otvory: t mm, tloušťka drátu: 0,65 mm) spolu s 2,772 kg mikrokrystalické celulózy, 1,188 kg kroskarmelozy sodné, 118 bezvodé koloidní soliky a 198 g stearátu hořečnatého. Prošitý prášekse spojí v nádobě planetového míchadla typu Collette HP 90 ( rychlost míchání: míchací rameno: 45 ot./min.
a plošina:20 ot./min.) a míchá se 5 minut aš se získá homogenní směs.
6d) Lisováni
Lisovaná směs připravená postupem popsaným v 6c) se lisuje do tablet použitím Kil liánová rotačního tabletovacího lisu. Tímto způsobem se získají bikonvexní bílé kruhové tablety s jmenovitou hmotností 180 mg. Tyto tablety budou dále označovány jako jádro tablety.
6e) Příprava potahové suspenze
6,307 kg purifikované vody se zahřeje v nádobě s pláštěm ohřívaným parou na teplotu ležící od asi 70 °C do asi 75 ^C. Voda se přenese do 25 litrové nádoby z nerezové oceli a za míchání ve vrtulovém mixeru se přidá 880 g HPMC 2910 5 mPa.s a 220 g propylenglykolu (rychlost míchání: od asi 400 do asi 600 ot./min.). Tato směs je označena jako směs A.
3,153 g purifikované vody, 176 g talku, 264 g oxidu ·· · • · ·· • » • · * * · ·» « • · · · · · · · • » · · ··· · · • * e · · · • m ·· ·· *·
Li táničitého a 33 g Žlutého oxidu železítého se přenese do 10 litrového zásobníku z nerezové oceli a homogenizuje se 10 až 15 minut použitím homogenizeru Silverson 2LR. Tato směs je označena jako směs B.
Směs B se za míchání ve vrtulovém mísiči přidá do směsí-A (rychlost míchání: od asi 200 do asi 400 ot./min.). Celá směs se míchá 120 minut k dalšímu odvzdušnění potahové suspenze.
6f) Potahování tablet
11,033 kg potahové suspenze připravené postupem popsaným v 6e) se přenese do 25 litrového zásobníku z nerezové oceli.
Tablety připravené postupem popsaným v 6a) přenesou do potahovacl-ho zařízení - GC 750 a (Zpracovatelské parametry:
zahřej í vzduchu až 6d) se tablety se teplota vstupního od asi 80 °C do asi 90 °C, teplota výstupního do asi 49 °C.
na tablety rotace pánve:
Potahová použit í m 8 až 10 vzduchu po ohřátí: od asi 47 °C suspenze se nanáší postřikem následujících parametrů: rychlost ot./min., teplota vstupního vzduchu: od asi 80 °C do 90 °C, teplota výstupního vyduchu: od asi 46 °C do asi 49 °C, objem vstupního vzduchu: od asi zpracovatelský tlak členu < vzduchu : od 2,5 do 3,5 bar potahové suspenze je teplota rozprašování : od 90 do 100 g/inin.
750 do asi
850 m100 MPa, tlak rozprašovacího (0,25 až 0,35 MPa), teplota místnosti, rychlost
Po ukončení rozprašovacího procesu se tablety udržují v rotaci a potom se ponechají ochladit, až dosáhne výstupní teplota vzduchu 30 °C.
Získané potažené tablety jsou kruhové, konkávní a potažené žlutým filmem.
Tablety se plní do polyethylenových lahví a Perlen tristarových blistrů.
·* · « ··· »· » · · » » · • · · · · · · • · » · ···· • · » · · · *·* »· »· ··
Výše popsaným postupem se připraví následující tablety:
Jádro tablety F:
složka obsah %C hm.!hm.) proti jádru tbl
cisaprid-CL)-tartarat 13,23 mg 7,35 %
laktoza monohydrát 200 mesh(xl) 107,73 mg 59,85 %
nemodifikovaný kukuřičný škrob 36,00 mg 20,00 %
HPMC 2910 15 mPa.s (*2) - • 3,60 mg - · 2,00%
mikrokrystalická celulóza 12,60 mg 7, 00 %
kroskarmeloza sodná 5,40 mg 3,00 %
koloidní bezvodá silika 0,54 mg 0, 30 .%
steárat hořečnatý 0,90 mg 0,50 %
celková hmotnost jádra tablety: 180,00 mg
Film pro potažení tablety F
složka obsah % ( hm./hm,) proti potahu
HPMC 2910 5 mPa.s 4, 00 mg 55,95 %
propylenglykol 1,00 mg 13,99 %
oxid titaní čitý 1,20 mg 16,78 %
tal ek 0,80 mg 11,19 %
žlutý oxid titaničitý (El72/Cl77492) 0,15 mg 2, 10 %
celková hmotnost potahu: 7,15 mg
(xl) 200 mesh je označením použitého typu laktozy raonohydrátu (*2) HPMC znamená hydroxypropylmethylcelulóza, počet 2910 označuje typ použité hydroxypropylmethylcelulozy. První dvě Číslice, 29 znamenají procentický průměr • t * • ···’ • · · · • < »·, ♦·» · · • · · »· ·· methoxyskupin a třetí a čtvrtá číslice, 10, znamená procentický průměr hydroxypropylskupin.
Také je uvedena viskosita (15 mPa.s) 2% vodného roztoku, měřená při 20 °C. Je indikací molekulové hmotnosti použité HPMC.
Přiklad 7· Tableta G
Postupem popsaným v příkladu 6 se připraví tablety: , následuj ící
cisaprid-(L)-tartarat 26, 46 mg 12,03 %
laktoza monohydrát 200 mesh 111,48 mg 50,67 %
nemodifikovaný kukuřičným škrob 44, 00 mg 20,00 %
kroskarmeloza sodná (x) 4, 95 mg 2,25 %
HPMC 2910 15 raPa.s 2, 75 mg 1,25 %
mikrokrystalická celulóza 11,00 mg 5,00 %
kroskarmeloza sodná (x) 17, 60 mg 8,00 %
koloidní bezvodá silika 0, 66 mg 0,30 %
stearat hořečnatý 1, 10 mg 0,50 ?í
celková hmotnost tablety: 220,00 mg
(x) Skutečnost. že kroskarmeloza je uvedena dvakrát
znamená, že kroskarmeloza sodná je obsažena v granulované
směsi a v tabletovací směsi. .Tudíž je kroskarmeloza sodná
přítomna v takzvané vnitřní fázi (granulát) a tak zvané
vnější fázi (tabletovací- 1isovací směs). S
kroskarmelozou sodnou přítomnou ve vnitřní a vnější
fázi je disolůční profil takto připravené tablety lepší než u tablety, kde je kroskarmeloza sodná přítomna pouze ve vnější fází.
Tableta je potažena, jak je popsáno v příkladu 6.
« · • ·«· *· I · * · « • · · · «·· ·· » « « ► · ·· ««· · · • » · ·· ··
Příklad 8: Tableta H
Postupem popsaným v příkladu 6 se připraví následující tablety:
cisaprid-(L)-tartarat 26,46 mg 12,03 %
laktoza monohydrat 200 mesh 119,18 mg 54, 17 %
nemod i f i kovaný kukuř i čný škrob 44,00 mg 20,00 %
kroskarmeloza sodná (χ) 4,40 mg 2,00 %
HPMC 2910 15 mPa.s 2,20 mg 1,00 %
mikrokrystalická celulóza 4,40 mg 1 2,00 %
kroskarmeloza sodná (χ) 17,60 mg 8,00 %
koloidní bezvodá silika 0,66 mg 0, 30 %
stearat horečnatý 1,10 mg 0, 50 %
celková hmotnost tablety: 220,00 mg
(χ) viz vysvětlivky uvedené v příkladu 7 pro kroskarme1ozu
ve vnější a vnitřřni fázi.
Tableta je potažena podle příkladu 6.
Příklad 9= Tableta I tableta obsahující ekvivalent 5 m<4 báze
cisapridu
Postupem popsaným v příkladu 6 se připraví následuj ící
tablety:
cisapri d-(L)-tartarat 6,62 mg 6,62 %
laktoza monohydrat 200 mesh 60,59 mg 60,59 %
nemodifikovaný kukuřičný škrob 20,00 mg 20,00 %
HPMC 2910 15 mPa.s 2,00 mg 2,00 %
mikrokrystalická celulóza 7,00 mg 7,00 %
kroskarmelosa sodná 3,00 mg 3,00 %
koloidní bezvodá silika 0,30 mg 0, 30 %
stearat hořečnatý 0,50 mg 0,50 %
* ♦«· • · • ·
999 999 • · · • · 9 9 • · · ··· 4» · ·· »·· 4 · '4 4 4 • 4 »4
celková hmotnost jádra tablety: 100,00 mg
HPMC 2910 5 mPa.s 3,00 mg 57, 03
propylenglykol 0,75 mg 14, 26
oxid titaničitý 0,90 mg 17, 11
ta lek 0,60 mg 11,41
žlutý oxid titaničitý 0,01 mg 0,23
celková hmotnost potahu: 5,26 mg
Přiklad 10= Tableta J: tableta obsahující ekvivalent 10 mg báze cisapridu
Postupem popsaným v příkladu 6 se při prav í následuj
tablety:
cisapr id-(L)-tartarat 13,23 mg 7,35 %
laktoza monohydrát 200 mesh 107,73 mg 59,85 %
nemodifikovaný kukuřičný škrob 36,00 mg 20,00 %
HPMC 2910 15 mPa.s 3,60 mg 2, 00 %
mikrokrystalická celulóza 12,60 mg 7,00 %
kroskarmeloza sodná 5, 40 mg 3,00 %
kolo i dní besvodá silika 0, 54 mg 0,30 %
stearat hořečnatý 0,90 mg 0, 50 %
celková hmotnost jádra tablety:. 180,00 mg
HPMC 2910 5 mPa.s 4, 00 mg 55, 94 %
propylenglykol 1,00 mg 13,99 %
oxid titaničitý 1,20 mg 16, 78 %
talek 0,80 mg 11,19 %
žlutý oxid titaničitý 0,15 mg 2, 10 %
celková hmotnost potahu:
7,15 mg ·*« * 1 • · <
·· ··
Příklad 11: Tableta K: tableta obsahujicí ekvivalent 20 mg báze cisapridu
Postupem popsaným.v příkladu 6. se př i prav i následuj
tablety:
c i saprid-(L)-tartarat 26, 46 mg 12,03 %
laktoza monohydrat 200 mesh 121,38 mg 55, 17 %
nemodifikovaný kukuřičný škrob 44, 00 mg 20,00 %
HPMC 2910 15 mPa.s 4, 40 mg 2,00 %
mikrokrystalická celulóza ·.· • 15;40 mg • 7,00 %
kroskarmeloza sodná 6, 60 mg 3, 00 %
koloidní bezvodá silika 0, 66 mg 0,30 %
stearat hořečnatý 1, 10 mg 0,50 %
celková hmotnost jádra tablety: 220,00 mg
HPMC 2910 5 mPa.s 6, 00 mg 52,86 %
propy1engIyko1 1,50 mg 13,21 %
oxid titaničitý 1,80 mg 15,86 %
talek 1,20 mg 10,57 %
žlutý oxid titaničitý 0, 85 mg 7,49 %
celková hmotnost potahu: 11,35 mg
Příklad 12= Kapsle A
složka obsah % (hm. 1 hm
vztaženo na celkovou hmotn. obsahu
cisaprid-(L)-tartarat 6, 62 mg 4, 14
laktoza 125 mesh 61,00 mg 38, 13
laktoza 200 mesh 60, 98 mg 38, 11
kukuřičný škrob 20, 00 mg 12,50
talek 9, 00 mg 5, 60
*
• * · · • * · • » » · · • « · « « « · · « « ·* ·· · » ·
stearat hořečnatý 2, 00 mg 1,25
koloidní nezvodá silika (AerosiltR>) 0, 40 mg 0, 25
celková hmotnost obsahu kapsle1 160,00 mg
Prášek je naplněn do kapsli velikosti 4.
Přiklad 13: Kapsle B složka obsah Sí ( hm. / hra. ) vztaženo na celkovou hraotn. obsahu
cisaprid-(L)-tartarat 13, 23 mg 6,01
laktoza 125 mesh 82, 00 mg 37, 27
laktoza 200 mesh 81,57 mg 37, 08
kukuřičný škrob 27,50 mg 12, 50
talek 12, 40 mg 5, 64
stearat hořečnatý 2, 75 mg 1,25
kol0 i dní nezvodá silika (Aeros i 1ť R>) 0,55 mg 0, 25
celková hmotnost obsahu kapsle '· 220,00 mg
Prášek je naplněn do kapslí velikosti 2,
Výše popsané kapsle byly připraveny smísením složek v planetovém mlsiči a plněním prášku do vhodných kapslí.
Přiklad 14= Příklady rozpustnosti
Rozpustnost tablet obsahujících cisaprid-( L)-tartarat se složením a připravených podle příkladu 1 byla porovnávána s tabletami obsahujícími ciSaprid monohydrát namísto cisaprid-(L)-tartaratu (ostatní složky a příprava jsou stejné) při různých hodnotách pH.
Experimentální postup:
Testovaná tableta byla vložena do skleněného zásobníku obsahujícího 900 ml určitého pufru při teplotě 37 °C. Míchání bylo prováděno lopatkami při rotační rychlosti 50 ot./min. Tento test je uveden v testu USP <711> v USP-2 disolučním
zařízení, Tento test je popsán v US lékopise XXII, str.
1578-1579,
a) pH « i 1.5 (HC1 : 0, 1 N)
doba % rozpuštěné % rozpuštěné
(minuty ) tablety cisaprid- tablety cisaprid
'-L-tartaratu monohydrátu
0 0,00 0,00
5 82,79 80, 36
15 89, 33 94, 06
30 91,35 94,91
45 92, 12 94, 59
60 91,95 94, 27
závěr: rozpustnost cisapridtartaratu a cisaprid monohydrátu
je srovnatelná v 0,1 N HC1 (pH = ± 1,5) .
b) pH = 4, 5 (USP puf r)
doba % rozpuštěné % rozpuštěné
(minuty ) tablety cisaprid- tablety cisaprid-
-L-tartaratu monohydrátu
0 0, 00 0, 00
5 84,56 54, 03
15 97,31 88,78
30 97, 54 97. 88
45 97, 15 98, 24
60 96,89 97,94
• * ·· • 9 9
9 9 · • 9 9 · · · ·« • · » · » · · · 99 «9 závěr: rozpustnost cisaprid-L-tartaratu je jasně lepší, než cisaprid monohydrátu při pH 4,5.
b) pH = 6, 5 (USP pufr)
doba % rozpuštěné \ % rozpuštěné
(minuty ) tablety cisaprid- tablety cisaprid-
-L-tartaratu monohydrátu
0 0 , 00 0, 00
5 63,10 4, 93
15 72, 24 7,73
30 73, 16 10,31
45 74, 23 12,00
60 73,79 13, 33
závěr: rozpustnost cisaprid-L-tartaratu j é výrazně 1epš1, než
cisaprid monohydrátu při pH 6,5.
Příklad 15: Farmakokinetický přiklad
V otevřené čtyř-způsobové křížové fázové I zkoušce byla 12 subjektům, 8 mužům a 4 ženám, nahodile podána jednotlivá dávka 10 mg cisapridu jako soli tartaratu a jako monohydrátu, s a bez standardní snídaně.
Všechny subjekty byly podrobeny následujícím 4 léčením:
Léčení A: jediný příjem tablety cisaprid-(L)-tartaratu, 2 hodiny před standardní snídaní, tedy ve stavu nalačno.
Léčení B= jediný příjem tablety cisaprid-(L)-tartaratu, bezprostředně po standardní snídani.
Léčeni C: jediný příjem tablety cisaprid monohydrátu (předepsaná tableta Frepulsidu) 2 hodiny před standardní snídaní, tedy ve stavu nalačno.
Léčení D= jediný příjem tablety cisaprid monohydrátu
0 0 • 0 0 04 0 0 · »0 00 000 · • 0 0 0 0 0 0 0 0 4<0 e 4 0 »*· *00 000 0* 00 00 (předepsaná tableta Prepulsidu), po standardní snídani.
Standardní snídaně sestávala ze čtyř krajíčků chleba, jednoho plátku šunky, másla, želé a dvou šálků kávy nebo čaje s mlékem a/nebo cukrem, podle přání. Během léčení B a D dostaly subjekty nejprve svou snídani a bezprostředně po jejím ukončení si vzaly svůj zkušební lék. Potom subjekty pokračovaly ve své obvyklé dietě.
Zkušební léky byly brány se 100 ml vody.
Po 48 hodinách po dávkování byly odebrány vzorky krve. Plazmové koncentrace cisapridu byly stanoveny pomocí schválenéhé postupu HPLC (mez kvantifikace = 2ng/ml).
Farmakokinetícká analýza
Na základě jednotlivých plazmových koncentrací v čase, použitím vzorkovacích časů, byly stanoveny následující farmakokinetické parametry cisapridu pro každé ze čtyř léčení
Cmax - pík plazmové koncentrace, stanovený vizuelním zhodnocením údajů tmax - doba dosažení píku plazmové koncentrace, stanovená vizuelním zhodnocením údajů.
AlICpos lední - plocha pod křivkou plazmové koncentrace v závislosti na čase, od času 0 do posledního bodu času (poslední kvantifikovatelná koncentrace, vypočtená lineárním součtem různoběžníků.
AUCro - plocha pod křivkou plazmové koncentrace v závislosti na čase extrapolované na nekonečno.
t%term - terminální poločas, definovaný jako 0,693/Vel,(Sz)
Relativní biologická dostupnost cisapridu byla vypočtena jako poměry Cinax a AUC při různých léčeních.
• i · • ·
Výsledky
Žádný závažný nepříznivý účinek nebyl zaznamenán a žádné léčení nebylo ukončeno pro nepříznivé účinky.
Farmakokinetické výsledky jsou shrnuty v dále uvedené tabulce:
Parametr léčení A léčení B léčení C léčení D
tmax,hod 1,4 ± 0,4 2,1 ±0,7 1,7 + 0,5 2, 3 ± 0, 6
Cmax, ng/ml 61,7±16,7 65,6 + 17, 7 50,6+18,4 65,4+16,9
ttfterm, hod 8,8 + 2,9 8,3 ± 2,1 9,1 ± 2, 8 7,3 + 1,2
AUCposl., ·<
ng.hod/ml 533 + 188 619 + 221 454 ± 139 599 + 152
AUC«
ng.hod/ml 578 + 203 662 ± 243 497 + 143 638 + 163
Diskuse
Střední hodnota traax cisapridu v průběhu pokusného léčení po nočním půstu byla dosažena po 1,4 i 0,4 hod (A: cisaprid tartarat - na lačno) a 1,7 ± 0,5 hod (cisaprid monohydrát - na lačno). Vliv jídla zpozdil tmax na 2,1 ±0,7 hod (B: cisaprid tartarat - po snídani) a 2,3 + 0,6 hod (D·- cisaprid monohydrát - po snídani).
Střední pík plazmových koncentrací cisapridu byl žprůměrován na 61,7 ± 16,7 ng/ml (na lačno) a 65,6 + 17,7 ng/ml (po snídani) pro tartaratovou sůl a 50,6 + 18,4 ng/ml (na lačno) a 65,4 ± 16,9 ng/ml (po snídani) pro řádně prodávaný cisaprid monohydrát.
Geometrický střed Cmax poměrů byl 107 % (B proti-A), 80 % • · » · · » * t « » * ♦ · ·· • v » » ··· · · « « · · · · • · » V· ·) · · ·
CC proti A), 133 % (D proti C) a 100 % CB proti D), s připojenými klasickými 90%-intervaly spolehlivosti 98 %
- 116 %, 74 - 87 %, 122 - 145 % a 92 - 109 %. Geometrický střed AUCeo poměru byl 114 % (B proti A) , 88 % (C proti A),
129 % CD proti C) a 101 % (B proti D), s připojenými klasickými 90%intervaly spolehlivosti 106 - 123 %, 81-94 %, 120 - 139 % a 92 - 107 %.
S ohledem na celkovou expozici (AUCeo) je bioekvivalence demonstrována pro tartaratovou sůl porovnáním podání po standardní snídani a po hladovění (B proti· A)1.’ Po hladovění je relativní biologická dostupnost řádně prodávané tablety (Č) oproti nově vyvinuté tartaratové soli (A) také v mezích kriterií pro bioekvivalenci. Cisaprid monohydrát podávaný po snídani (D) má za následek 29% zvýšení expozice a 33% zvýšení píku hladin cisapridu ve srovnání se stavy půstu CD proti C) .
Obě složení cisapridu jsou bioekvivalentní, když jsou užívány po jídle CD proti B).
Z výsledků této zkoušky, srovnáním biologické dostupnosti nově vyvinutého cisaprid tartarátu s řádně prodávaným monohydrátem po jednotlivém příjmu, a účinků potravy, lze vyvodit následující:
Nasycení nebo půst mají malý vliv na absorpci, hladiny píku a celkovou exposici nově vyvinutého cisaprid tartaratu.
v*
Rádně prodávaný cisaprid monohydrát má tendenci ke 30% snížení biologické dostupnosti ve stavu sytosti.
Pokud se přijímají se standardním jídlem, jsou cisaprid tartarat a monohydrát bioekvivalentní.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY pozměněné nároky
    1. Pevná dávková forma obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a jako účinnou složku formu soli cisapridu, vybranou z cisaprid-(L)-tartaratu, cisaprid-(D)-tartaratu, cisapridsulfatu, cisaprid citrátu vyznačuj ící že se účinná složka rozpustí z více než 60 % v hodiny při pH ležícím od 1 do 7,5, když se testuje podle ustanovení USP testu <711> v USP-2 disolučním zařízení, jak je popsáno v US Lékopise XXII, str. 1578-1579.
    se tím, rozpětí 1
  2. 2. Pevná dávková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že se účinná složka rozpustí z více než 70 % po 60 minutách při pH 6,5 (USP-pufr), když se testuje, jak je uvedeno v nároku 1.
  3. 3. Pevná dávková forma podle nároku 1 nebo 2 vyznačuj ící cisaprid-(L)-tartarat.
    se tím, že formou sol i je
  4. 4. Pevná dávková forma podle nároku 3 vyznačující se tím, že průměr práškové účinné složky leží v rozmezí od 10 um do 150 pm, měřeno laserovou difrakcí,
  5. 5. Pevná dávková forma podle nároku 4 vyznačující se t í m, že prášková účinná složka má specifickou plochu povrchu větší než 14 x 103 cm2/g (1,4 x 103 m2/kg).
  6. 6. Pevná dávková forma podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že pevnou dávkovou formou je orální pevná dávková forma.
  7. 7. Pevná dávková forma podle nároku 6 vyznačuj ící se t í m, že orální dávkovou formou je kapsle.
    ·« 9 * « » • * · ·· · ··
  8. 8. Pevná dávková forma podle se tím, še je tvarována nároku 6 vyznačuj jako tableta.
  9. 9. Pevná dávková forma podle nároku 6 se t í m, še dále obsahuje antacidum, inhibitor protonové pumpy.
    vyznačuj ící Hz-antagonistu nebo
  10. 10, Pevná dávková forma podle nároku 6 vyznačující se t í m, še vykazuje hodnotu (AUCnasycení)/(AUCnalačno) mens í neš 1,25.
  11. 11. Tableta podle nároku 8 vyznačující se tím, še obsahuje laktozu monohydrát a mikrokrystalickou celulózu jako plniva.
  12. 12. Tableta podle nároku 11 vyznačuj ící se tím, še množství plniva leží v rozmezí od 50 % hmotn,/hmotn. do 95 % hmotn./hmotn. vztaženo na celkovou hmotnost tablety nebo jádra tablety,
  13. 13. Tableta podle nároku 12 vyznačující se tím, že množství plniva leží v rozmezí od 66 % hmotn./hmotn. do
    86 % hmotn./hmotn. vztaženo na celkovou hmotnost tablety nebo jádra tablety.
  14. 14. Tableta podle nároku 13 vyznačující se tím, že dezintegrátorem je zesíténá karboxymethylceluloza sodná (kroskarmeloza sodná).
  15. 15. Tableta podle nároku 8 až 14 vyznačující se t í m, že tabletou je filmem potažená tableta.
  16. 16. Tableta podle nároku 15 vyznačující se tím, še tableta má jádro tablety s následujícím složením:
    cisaprid-(L)-tartarat laktoza monohydrát 200 mesh
    13,23 mg 107,73 mg
    7,35 % 59,85 % nemodifikovaný kukuřičný škrob HPMC 2910 15 mPa.s mikrokrystalická celulóza kroskarmeloza sodná koloidní bezvodá silika stearat hořečnatý
    4 4 4 t 44 4 4 •4« 444 4 • 4 4 4 36, 00 mg 20,00 % 3,60 mg 2. 00 % 12, 60 mg 7,00 % 5, 40 mg 3,00 % 0, 54 mg 0, 30 % 0,90 mg 0,50 %
    • 4 4 4 I
    4 4 <
    4 4 4 4 a potažení s následujícím složením:
    HPMC 2910 5 mPa.s própylenglýkoT oxid titaničitý talek žlutý oxid titaničitý
    4, 00 mg 55, 94 1,00 mg ' 13, 99 1,20 mg 16, 78 0, 80 mg 11,19 0, 15 mg 2, 10
    kde procenta složek jádra tablety jsou % hmotn./hmotn. vztažená ná celkovou hmotnost jádra tablety, a procenta potažení tablety jsou % hmotn./hmotn. vztažená na celkovou hmotnost potažení tablety.
  17. 17. Tableta podle nároků 8 až 16 vyznačující se t í m, že tableta má tvrdost alespoň 1,5 daN, měřeno testem popsaným v Evropském lékopise (1997) na straně 135.
  18. 18. Způsob přípravy orální pevné dávkové formy podle některého z předchozích nároků vyznačující se t í m, že se účinná složka dokonale promísí s nosičem a bud se plní do kapslí nebo se dále formuje do tablet.
  19. 19. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že se účinná složka a pomocné látky smísí, lisují se do tablet a popřípadě se potáhnou filmem.
  20. 20. Produkt vyznačující se tím, že obsahuje pevnou dávkovou formu podle některého z nároků 1 až 17 a antacidum, H2-antagoni stu nebo inhibitor protonové pumpy, jako kombinovaný přípravek pro současné, samostatné nebo «* * • · 99 • · * ·' ♦ · · · * • · · · · · · • · b' fc «·« · * « « · · · * ··· « ·» «» postupné ušití při léčení gastrointestinálních poruch, zejména stavů týkajících se gastro-jícnového refluxu.
  21. 21. Farmaceutické balení vhodné pro komerční prodej, vyznačující se tím, še obsahuje zásobník, orální dávkovou formu cisapridu, která nevykazuje nepříznivý potravinový efekt, a, ve spojení s uvedeným balením, psaný materiál neomezující, zda se má dávková forma užívat s potravou nebo bez potravy.
  22. 22, Použití cisaprid-(L)-tartaratu, cisaprid-.(D)-tartaratu, cisaprid-sulfátu, cisaprid citrátu pro výrobu orální dávkové formy bez vzájemné interakce léčívo-potrava, pro léčení gastrointestinálních poruch.
    23. Pouš i t i podle nároku 22, kde orální dávková forma může být podávána nezávisle na j ídle. 24. Pouš i t í podle nároku 22, kde orální dávková forma můše být podávána během j ídla. 25. Použit í podle nároku 22, kde orální dávková forma může být podávána společně s i nhib i torem protonové pumpy,
    Hz-antagoni stou nebo antacidem.
    26. Použití podle nároku 22, kde orální dávková forma může být podávána pro re 1 nata. 27. Použ i t í cisaprid-(L)-tartaratu, cisaprid-(D)- tartaratu, cisaprid-sulfátu, cisaprid citrátu pro výrobu léčiva pro
    léčeni gastrointestinálních poruch u pacientů užívajících lék, který zvyšuje pH v žaludku.
    28. Poušití podle nároku 27, kde je lékem, které zvyšuje pH v žaludku, inhibitor protonové pumpy, H2-inhibitor nebo antacidum.
CZ983325A 1996-04-23 1997-03-20 Pevná dávková forma cisapridu CZ332598A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201078 1996-04-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ332598A3 true CZ332598A3 (cs) 1999-01-13

Family

ID=8223900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ983325A CZ332598A3 (cs) 1996-04-23 1997-03-20 Pevná dávková forma cisapridu

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6030988A (cs)
JP (1) JPH10510559A (cs)
KR (1) KR100204115B1 (cs)
CN (1) CN1216467A (cs)
AR (1) AR006790A1 (cs)
AT (1) ATE220543T1 (cs)
AU (1) AU720582B2 (cs)
BG (1) BG102812A (cs)
BR (1) BR9708585A (cs)
CA (1) CA2201264C (cs)
CZ (1) CZ332598A3 (cs)
DE (1) DE69713948D1 (cs)
EA (1) EA000804B1 (cs)
EE (1) EE03552B1 (cs)
ID (1) ID16666A (cs)
IL (1) IL125979A0 (cs)
NO (1) NO984016L (cs)
NZ (1) NZ331705A (cs)
PL (1) PL328917A1 (cs)
SK (1) SK144698A3 (cs)
TR (1) TR199802139T2 (cs)
WO (1) WO1997039744A1 (cs)
ZA (1) ZA973449B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US20030138485A1 (en) * 1998-01-14 2003-07-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Disintegrant
ATE526022T1 (de) * 1998-04-20 2011-10-15 Eisai R&D Man Co Ltd Stabilisierte zusammenstellungen die benzimidazole enthalten
TW407058B (en) * 1998-07-17 2000-10-01 Dev Center Biotechnology Oral cisapride dosage forms with an extended duration
US6353005B1 (en) * 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
RU2259828C2 (ru) 1999-10-20 2005-09-10 Эйсай Ко., Лтд. Способы стабилизации соединений на основе бензимидазола
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
SE0100200D0 (sv) * 2001-01-24 2001-01-24 Astrazeneca Ab New film coating
US6407128B1 (en) 2001-12-03 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Method for increasing the bioavailability of metaxalone
US7714006B1 (en) 2001-12-03 2010-05-11 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Methods of modifying the bioavailability of metaxalone
DE10164510A1 (de) * 2001-12-20 2003-07-10 Schering Ag Orale Fludara reinst Formulierung mit schneller Freisetzung des Wirkstoffes
EP1321142A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-25 Novartis AG Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod
HRP20020124A2 (en) * 2002-02-11 2003-10-31 Pliva D D Sustained/controlled release solid formulation as a novel drug delivery system with reduced risk of dose dumping
GB2390541A (en) * 2002-07-12 2004-01-14 Reckitt Benckiser Healthcare Medicinal composition comprising fibre or saccharide bulking agents
US20060167069A1 (en) * 2002-09-02 2006-07-27 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition of metaxalone with enhanced oral bioavailability
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
EP1648416A4 (en) * 2003-07-18 2012-03-28 Santarus Inc PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR INHIBITING THE ACIDIC ACIDIFICATION AND MANUFACTURING AND USE METHOD
JP2006528182A (ja) * 2003-07-18 2006-12-14 サンタラス インコーポレイティッド 薬学的製剤および酸に起因する消化器疾患の治療法
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
US8138204B2 (en) * 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
JP2007522217A (ja) * 2004-02-10 2007-08-09 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤および非ステロイド系抗炎症薬の組み合わせ
EP1742630A4 (en) * 2004-04-16 2010-01-20 Santarus Inc COMBINATION OF INHIBITOR OF PROTON PUMP, BUFFER AND PROKINETIC AGENT
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8022053B2 (en) * 2004-11-02 2011-09-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol
AU2006249349B2 (en) 2005-05-26 2012-01-12 Teva Women's Health, Inc. Oral dosage forms comprising progesterone and methods of making and using the same
CN1935264B (zh) * 2005-09-23 2010-05-05 北京德众万全医药科技有限公司 一种用于缓控释片的含有hpmc的新型复合辅料
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
TW200843802A (en) * 2007-02-09 2008-11-16 Drugtech Corp Compositions for improving gastrointestinal nutrient and drug absorption
CN104352465B (zh) * 2014-11-17 2017-04-12 成都新恒创药业有限公司 一种不含二氧化硅的琥珀酸普芦卡必利药物组合物及其制备方法
CN109394711A (zh) * 2018-11-06 2019-03-01 威海贯标信息科技有限公司 一种酒石酸西尼必利片组合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4962115A (en) * 1981-10-01 1990-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
CA2139638A1 (en) * 1992-07-07 1994-01-20 Nancy M. Gray Methods of using (-) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders
CA2139636A1 (en) * 1992-07-07 1994-01-20 Nancy M. Gray Methods of using (+) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders
EP0707492A1 (en) * 1993-07-06 1996-04-24 Merck & Co. Inc. H 2? antagonist-gastrointestinal motility agent combinations
ES2136157T3 (es) * 1994-03-01 1999-11-16 Gerhard Gergely Producto granular o comprimido que contiene un sistema efervescente y una sustancia farmaceutica activa, asi como un procedimiento para su preparacion.
CH686865A5 (de) * 1994-06-15 1996-07-31 Gergely Gerhard Pharmazeutische Zubereitung mit einem hydrophoben Wirkstoff und einem Brausesystem, sowie Verfahren zur Herstellung der Zubereitung.
ZA959221B (en) * 1994-11-02 1997-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cisapride extended release

Also Published As

Publication number Publication date
ID16666A (id) 1997-10-30
IL125979A0 (en) 1999-04-11
EE9800269A (et) 1999-02-15
NO984016L (no) 1998-12-23
TR199802139T2 (xx) 1999-03-22
NZ331705A (en) 1999-11-29
ATE220543T1 (de) 2002-08-15
CA2201264A1 (en) 1997-10-23
AU2290497A (en) 1997-11-12
CA2201264C (en) 1999-08-10
EE03552B1 (et) 2001-12-17
AR006790A1 (es) 1999-09-29
BR9708585A (pt) 1999-08-03
JPH10510559A (ja) 1998-10-13
AU720582B2 (en) 2000-06-08
DE69713948D1 (de) 2002-08-22
KR970069038A (ko) 1997-11-07
ZA973449B (en) 1998-10-22
WO1997039744A1 (en) 1997-10-30
EA199800861A1 (ru) 1999-02-25
SK144698A3 (en) 1999-05-07
KR100204115B1 (ko) 1999-06-15
CN1216467A (zh) 1999-05-12
EA000804B1 (ru) 2000-04-24
US6030988A (en) 2000-02-29
PL328917A1 (en) 1999-03-01
BG102812A (en) 1999-05-31
NO984016D0 (no) 1998-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100204115B1 (ko) 시사프라이드의 즉시 방출형 피에이치-비의존성 고형 제제
KR101965002B1 (ko) 급속 분산성 과립, 구강 붕해성 정제 및 방법
KR101752014B1 (ko) 고용량 및 저용량 약물들의 조합을 포함하는 구강붕해정 조성물
US8486450B2 (en) Method of producing solid preparation disintegrating in the oral cavity
JP5854476B2 (ja) 圧縮性コーティングで被覆された医薬組成物及び錠剤並びに製造方法
US7741374B1 (en) Methods of use of fenofibric acid
US20090169620A1 (en) Orally disintegrating tablet compositions of temazepam
JPH09500910A (ja) パラセタモール及びドンペリドンのフィルムコーティング錠
WO2019130749A1 (ja) 新規微粒子コーティング（薬物含有中空粒子及びその製法）
CN107530294B (zh) 含有质子泵抑制剂的肠溶包衣丸剂
US20150050336A1 (en) Taste Masking System For Non-Plasticizing Drugs
EP0803251B1 (en) Immediate release pH-independent solid dosage form of cisapride
WO1998056364A1 (en) IMMEDIATE RELEASE pH-INDEPENDENT SOLID DOSAGE FORM OF (+)- OR (-)-CISAPRIDE
US8653135B1 (en) Alternating sympathomimetic therapy for the treatment of respiratory aliments
MXPA98008710A (en) Dosage form solid independent of the ph, of immediate release

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic