SK144698A3

SK144698A3 - Immediate release ph-independent solid dosage form of cisapride

Info

Publication number: SK144698A3
Application number: SK1446-98A
Authority: SK
Inventors: Paul M V Gilis; Guido F Smans; Guido J M Gijs
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1996-04-23
Filing date: 1997-03-20
Publication date: 1999-05-07
Also published as: CZ332598A3; EA199800861A1; KR100204115B1; ATE220543T1; ZA973449B; JPH10510559A; BR9708585A; DE69713948D1; CN1216467A; KR970069038A; AU720582B2; NO984016D0; PL328917A1; CA2201264A1; AR006790A1; US6030988A; EE03552B1; EA000804B1; TR199802139T2; CA2201264C

Description

0b3.esĽ techniky f’red.l.ožený vynál.ez sa týka pevných dávkových foriem konkrétnych soli cisapridu, ešte presnejšie oi.saprid-C L) -tartarátu. cisapr id-< D)-tartarátu, cisapridsulfátu alebo cisapridcitrátu, ktoré zamedzujú interakcii medz j. liečivom a potravou a ktoré umožňujú spoločnú medikáciu látok, ktoré zvyšujú pH v žaJ.údku. Vynález sa konkrétne týka pevných orálnych dávkových foriem vhodných pre rýchly rozpad a rozpustenie. Predložený vynález sa tiež týka tabliet, ktoré môžu byť.

pripravené priamym lisovaním.

Dntera iší stav techniky

Je známe, že absorpcia a biologická dostupnosť niektorých konkrétnych terapeutických Činidiel môže byť pri podávaní orálne ovplyvnená mnohými faktormi. Tieto faktory zahrnujú prítomnosť potravy v gastrointestiriálnom trakte CGI), pretože, všeobecne, doba zdržania sa lieCiva v žalúdku je obvykle výrazne dlhšia v prítomnosti potravy. ako v stave rialaCno. Ak je biologická dostupnosť lieCiva ovplyvnená za určitým bodom vďaka prítomnosti poLravy v GI trakte, hovorí sa, že liečivo vykazuje potravinový efekt alebo vykazuje interakciu s potravou. Riziko obsiahnuté v braní liekov vykazujúcich potravinový efekt sa odvodzuje zo skutočnosti, že absorpcia do toku krvi môže byť nepriaznivo ovplyvnená neužitím lieku v správnom čase. takže pacient riskuje nedostatočnú absorpciu pre nápravu stavu, kvôli ktorému ju liečivo podávané.

Európsky patent č. 0 076 530 popisuje látku cisaprid a jeho prostriedky. Cisaprid gastroprokinetickú má tento štruktúrny vzorec s

Systematický chemický názov c.i.saprldu ju ci.s: 4 -aini.rκi- b-chlór-N -1.1 -l 3 -<4~ fluór f enox.y)pr npyl] -3 -metoxy- 4 -pj.per Id i.nyl.l -2 metoxyberizamid. Cisaprid je racemická zmes dvoch cnantlomérov. Cisaprid má vynikajúce vlastnosti stimulujúce gastr < i i ilcsLinál.nu mútili tu a uvádza sa, že .in zbavený anLidrip>uin.i norg i cke i aktivity. Jeho použi tie pr :i. mnohých gastruinLestlnáXnych p>or uchách už bolo podrobne popísané. V súčasnosti .je označovaný ako liečivo na liečenie žalúdočne-pažerákových refl.uxných porúch, inter alia ezofagitídy, gastroparézy, negatívnych problémov horných tráviacich ciest a intostinálnych pscudn-ι ibštr ukc i í . Cj.naprld monohydrát je bežne komerčne dostupný ako tablety, suspenzia a grariulky pod registrovanými ochrannými menami, ako je PREPULSID™, PROPILSID™. PROPULSJ.N™. ACENALTN™. ALINIX™ (tento zoznam nie je však vyčerpávajúci).

Ctsaprid vo svojej forme monohydrátu má od pH závislú rozpustriosĽ a dlsolučný profil. Teda je biologická dostupnosľ. c.i sapridu alebo moriohydrátu cisapridu závislá od pH. Cisaprid monohydrát má nízku rozpustriosĽ a malú rozpadavosĽ v neutrálnom alebo zásaditom prostredí. V informačných letákoch o cisaprid monohydráte sa uvádza, že sa má liek braĽ 15 až 30 minút pred jedlom. Je rozumné, ak pevná dávková forma obsahujúca cisaprid monohydrát prichádza do viacmenej prázdneho žalúdka, kde je pH primerane nízke a teda sa môže cisaprid rozpustil'.. Následne, ak sa pacient naje 15 až 30 minút potom, ako je podaná pevná dávková forma, zostáva pevná dávková forma trocha dlhšie v kyslom prostredí žalúdka. Ak sa dostane cisaprid monohydrát do viacmenej neutrálneho prostredia čreva, rozpustnosť cisaprid monohydrátu sa rapídne znižuje.

V dOsledku toho vykazuje cisaprid monohydrát potravinový efekt, ktorý .je možné vyjadri.Ľ ako pomer medzi ALÍC pri. nasýtení k AUC v stave nalačno. (AUC je skratka Area Urider Lhe Curve, teda plocha pod krivkou, ktorá .je indikácia množstva aktívnej zložky, ktorá je prítomná v krvi.) . Pomer AUC cisaprid monohydrátu v sýtom stave k AUC v stave nalačno je okolo 1,35 C p > (1, 113 ) . Liečivá, ktoré nevykazujú potravinový efekt, budú ma Ľ pomer- i (v ideálnom pr í.pado) .

Pr c ti i paclen L· užíva júc .1. ci sapr id mui ιοί iydr ú L mur* i a di idr ž i a va Ľ vyššie popínaný režim pomer rie s tr j k tne, aby bnl.i vytvorené tjpLj máli n: podmienky pre vysokú biologickú dostupnosť cd sapr i.d monohydr átu a v dôsledku Lobo bol max J mul j.žuvaný úž.i.Luk z užívaného liečivu. Pacienti však iiJu kú vždy Lak nevyhnutne disciplinovaní, aby si bral j. svoj liek v opi imdlnom čase. Preto dávková f'ur ma, ktorá by bola biologicky dostupná nezávisí.e od jedla (alebo z akéhokoľvek iného dôvodu) bude znamenal veľkí? zlepšenie orálnych dávkových foriem cisaprid monohydrátu oproti doterajšiemu stavu techniky a zníži rozsah premenlivosti medzi pacientmi.

V súlade k tým by teda bolo vhodné, ak by hol cisaprid podaný pacientom bezprostredne vtedy, keď cítia, že začína bolesť spojená s gastro-pažerákovýin refluxom, bez toho. aby o 15 až 30 minút po podaní cisapridu požil jedlo. Pri súčasne dostupných dávkových formách cisapridu musia pacienti aspoň niečo zjesť, aby bolo získané maximum absorpcie cisaprid monohydrátu. Vzhľadom na skutočnosť, že gastro-pažerákový reflux často nastáva v noci a vzhľadom na skutočnosť. že pažerák je príčinou bolesti, je zrejmé, že pacient v skutočnosti nemá snahu čokoľvek zjesť. Teda by bolo výhodné mať formu cisapridu, ktorá môže byť podávaná alebo prijímaná nezávisle od potravy.

Existuje takisto problém spojený s detským užívaním cisapridu monohydrátu. Cisaprid je predpisovaný pre dojčatá (deti do 1 roku). Fakt, že cisaprid monohydrát musí byť podaný do 30 minút pred podaním potravy vedie k tomu. že rodičia deti často zobudia, podajú mu cisaprid monohydrát a potom čakajú pol hodiny, pokiaľ dieťa nakŕmia. Tento postup .je veľmi nepraktický a bo'Lo by veľmi zaujímavé nájsť formu cisapridu, ktorá by bola vhodná na podávanie dnjčatám tesne pred kŕmením. alebo dokonca po jedle, alebo ešte lepšie, úplne nezávisle od toho. kedy je jedln podávané.

Ďalšia úloha prcdlnžei lýt :l i or ál r iyi :l i dávkuvýcl i ľi.ir .Lem i : i sapr j.d mor ichydr-átu Je nasledujúca. Ako bolo uvedené vyššie, jc cl sapr ld používaný na liečení ľudí. k bor í majú žalúdočnú problémy alebo problémy s pažerákom. ľíto pacienti čnelo dostávajú súčasnú ďalšie lieky na zvýšenie pil v žalúdku. Príkladmi takýchto spoločných liekov sú antacidá, ako antacidá obsahujúco hliník, napríklad AIÍOH)^. antacidá obsahujúce: vápnik. napríklad ĽaCU.₃. alebo antacidá obsahujúce horčík, napríklad MgCOH)-.; Ha-anlagonisti, napríklad cimetidin. r anilidin, famoti.din, nizatidin, roxatidin a podobné; inhihí.tory protónovej pumpy, napríklad omeprazol, 1ansoprazol, rabeprazol. V súčasnosti sú preferovanou predpisovanou ko-medikáuiou inhibítory protónovej pumpy.

Doterajší stav

UIO 94/01112 a UIO 94/01111. zverejnené 20. januára 1994. patriace Sepracor Inc... popisujú veľmi všeobecne postupy používajúce <-> -cisapr J.d, respektíve C+)-ci.sapr i.d, rovnako ako ich terapeuticky prijateľné soli, na liečenie porúch gastro-pažerákového refluxu a iných chorôb. V uvedených prihláškach nie je konkrétna zmienka o použití tu popísaných soli a ich vlastností. Takisto chýba akákoľvek zmienka o probléme, ktorý tvári základ predloženého vynálezu.

UIO 95/34284. zverejnený 21. decembra 1995, patriaci Gergely, uvádza farmaceutické prípravky s hydrofóbnou aktívnou látkou, okrem iného cisapr1 dom a šumivým systémom a spôsob prípravy uvedených prípravkov. Táto prihláška len uvádza šumivý systém, ktorý je úplne odlišný od tu popísaného vynálezu.

ΙΞΡ 670 160, zverejnený 6. septembra 1995, patriaci Gergely, popisuje granulový produkt alebo tabletu obsahujúcu šumivý systém a účinnú farmaceutickú látku, rovnako ako postup ich prípravy. V príklade 5 uvedeného dokumentu sú popísané šumivé tablety cisapridu. Opäť. sú v tejto prihláške uvedené len šumJ.vé systémy, ktoré sú úplne odlišné od popísaných v tomto vynálezu.

Wr I 95/Π1803, zverejnený l.í'-l. január a .1995, pi.iFdyu.ji: kombinácie H2 ant,igonistov a látok na úpravu gantr oii itest'J núl ne j nuiti ILty . Uvedená patentová prihláška uvádza konkr ή tne použitie cisapridu v tejto kombinácii. Nevýhodou tejto kombinácie zu otavu techniky je to, že antar.ldá, H2 ai itaguni uti a predovšetkým inhibítory protónovej pumpy môžu spôsobovať uvádzané zvýšenie pil žalúdka. S antaeldami sa pH v žalúdku, ktorú .je bežne medzi 'J a 1,5, môže zvýšiť na asi 4,5 a :: i.nh í h f.Lorini protónovej pumpy on môže pil v žalúdku zvýšiť až na asi 5,5. V takomto prostredí sa nerozpúšťa cisaprid monohydrát dostatočne rýchlo, aby vytvoril dostatočne rýchly profil.

Naša súvisiaca prihláška PCT/RP 95/04190 popisuje zložení.e matrice. kde je cisaprj d -C L)-LarLarát uložený do matrice viskóznych polymérov. Uvedená súvisiaca prihláška tiež popisuje prípravu cisaprid--C L)-tar tarátu. V uvedenej prihláške už bolo uvedené, že soľ cisapr id -<l.) -tar Lar á tu je zmes diastereomérov C C3R4SX2R3R)! a C <3S4R) C2R3IO 1. že kr yštalizujú ako podvojné soli v pomere lil. C To bolo stanovené pomocou rfcintgenového žiarenia). C3R4S) a C3S4R) .označujú enantioméry cisapridu a C2R3R) označuje opticky čistý L-tartarát. Takisto bolo uvedené, že zloženie obsahujúce cisaprld-CL)-Lartarát uvoľňovalo cisaprid v racemickej forme. Leda v zhodných množstvách (+)-cisapridu a C-)-cisapridu alebo, inými slovami., formy diastereomérriych solí C+)-cisaprid-CL)-tartarátu n C-)-cisaprid-CL)-tartarátu majú neočakávane zhodné disolučrié rýchlostí. Navyše bolo tiež zistené, že počas prípravy cisaprid-CL)-tartarátu nebolo detegované žiadne obohatenie jednej z dvoch foriem diastereomérnych solí.

V stave techniky uvedené zloženia matrice sa však nerozkladajú a nerozpúšťajú tak rýchlo, ako je požadované pre pevné orálne dávkové formy z predloženého vynálezu. Naopak, zloženia matrice zo stavu techniky sú označované ako poskytujúce trvalé uvoľňovanie cj.sapri.du ovčia dlhší čass.

ti

Pt ido La La vynálezu

Vyňš i.e uvádzané problémy dÁilctm nevýhody spojené o pr o«tr iedkaml známymi zo otavu techniky sú r iešené pevnými, dávkovým:!, formami, obsahujúcimi soľ o i sapr i du h kysol i iiou vybranou 7. kyseliny sír ovej. kyseliny CD Lar tarovo j. kyseliny CD)-barbarovej alebo kyseliny ulbrónovej, prednostne je clsaprid-CL)-tartarát vhodný pre rýchle rozpúšťanie. Prootriedky sú predovšetkým vhodné pre: rýchly rozpad rovnako ako rozpúšťaniu. Výhodnými, prostriedkami sú pevné orálne dávkové formy.

Výraz vhodný pre rýchle rozpúšťanie označuje Lú skutočnosť, že z pevných dávkových for lem podľa predloženého vynálezu sa môže akblvna zložka rozpustiť z viac ako 00 % počas 1 hodiny v rozmedzí pH od 1 do 7. Uvedená disolúcia mOže byť meraná štandardnými postupmi popísanými v Európskom 11ekopice, alebo ako je stanovené v USP teste <711> USP-2 disolučného zariadenia. Ttťnto test je popísaný v US liekopise XXII, str . 1578-1579.

Neočakávane sa zistilo, že niektoré soli cisapridu majú lepšiu rozpustnosť v umelej žalúdočnej šťave ako iné: týmito solárni sú (L) --tartarát. C D)-bar Larát, aulfát a oitrát. Navyše uvedené soli cisapridu vykazujú disolučriý profil, ktorý je v podstate od pH nezávislý. Je nutné poznamenať, že forma soli cisapridu s kyselinou chlorovodíkovou, rovnako ako s kyselinou maleínovou, sa rozpúšťa pomalšie ako cjsaprid monuhydrát sám.

Termín pevné orálne dávkové Formy všeobecne označuje tablety (obidve, v len prehítucc.j alebo žuvacej forme) a kapsulky. Preto môžu byt formy solí cisapridu podľa predloženého vynálezu formulované do tabliet, kapsúl, želatínových kapsuliek alebo kapsuliek.

Tento vynálezu sa týka formulácií obsahujúcich soli cisapridu podľa predloženého vynálezu a ďalej obsahujúcich látky, ktoré môžu ovplyvniť kyslosť žalúdka. Uvedenú látky môžu byť akékoľvek liečivo, ktoré zvyšuje pH v žalúdku C inými slovami, s umožňuje. aby tmi ža'J údnk viac zásaditý). Ako príklady takýchto J i.eknv, ktoré zvyšujú pil v žalúdku, .je; možné uvu:hľ anLac.i dá,

112 -antagunistuv alebo j nhj ti/Lnr y prutónové j pumpy.

Vynález sa t1 ož býka produktov obsahujúcich akékoľvek formy isul / cisapridu podľa predloženého vynálezu, výhodne c'Lsapr.i d-C L) i I l?-anĽagonisLu a'J ebo predovšetkým ako kombinovaného prípravku pre postupné pnužj tie pri liečení predovšetkým istavov týkajúcich sa

-Lartarat a aritacjdum aJ«:tn. i.nhib.CLor protónovej pumpy, súčasné, samostatné alebo qastroln Leštil sálnycl s pt trúci t. gastro-pažerákového refluxu.

Prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu výhodne zahrnovať látky proti nadúvaniu. ako je slmethikon. alfa-D-galaktozidáza a pndohné.

Uvedené produkty zahrnujúce kombinácie aritacidov. 112-antagonl.stov alebo Inhibítory protónovej pumpy na jednej strane a formy soli cisapridu na strane druhej, poprípade ďalej kombinované s látkou proti nadúvaniu. poskytujú dvojnásobne účinný prístup k liečeniu gasLrointestlnálnyeh porúch, popísaných vo UIO 95/01803. Leda soľ cisapridu ako látky ovplyvňujúcej gastrointestinálnu mobilitu. ktorá zvyšuje mobilitu, zatiaľ čo aritacidum. H2-antaguriista alebo inhibítory protónovej pumpy umožňujú systémové účinky na zníženie tvorby kyseliny.

Predložený vynález teda ďalej poskytuje spôsob prevencie, liečenia a zmierňovania pálenia záhy, tráviacich problémov, kyslého žalúdka, dôsledkov prejedania sa a pitia, gastro-pažerákového refluxu, zápchy, dispepsie alebo iných gastr oiriLestinálny ch porúch a gastrnintestlnálnych porúch a poprípade nadúvania, u cicavcov, vrátane ľudí, ktoré potrebujú toto liečenie, zahrnujúci podanie tomuto or gáni.zrnu s (j.) terapeuticky účinného množstva antac.Lda. H2-aritagoriistu alebo ínhibítora protónovej pumpy a

C i.i) terapeuticky účinného množstva formy soli cisapridu podľa

Η predloženého vynálezu a poprípade <111) terapeuticky účinného množstva látky pô: -.oti i aeo j proti nadúvaniu, na jinä s; i.meli d krmu alebo al ľa ľ) qal ak Loz i dázy

CADG).

AnLacidá. ktoré sa používajú vo vyššie uvedených kombináciách. sú bežne dostupné. 112-antagoiiisLJ, ako .je famotldin. raniditiri a ci met i dl n. sú tiež komerčne dostupné pud rôznymi ochrannými známkami.. TnhJ.bítory protónovej pumpy, ako je omepr azol, lansoprazol, rabeprazol a podobné, sú buď komerčne dostupné, alebo sú zo stavu techniky známe. SJ.mnlhJkrm je veľmi dohre známa a komerčne dostupná látka proti nadúvaniu. Alfa-D-galaktozidáza ADG je komerčne dostupný erizymatický prípravok používaný na hydrulýzu nestráviteľných cukrov nájdených vo fazuliach alebo -Fazuľových produktoch. Účinné zložky, iné ako sú soli. cisapridu, sú teda ľahko komerčne dostupné.

Dávkovanie každej z účinných zložiek bude závisieť od závažnosti otavu a konkrétnej biochémie a potrieb pacienta. Dávkovanie účinných zložiek závisí tiež od toho. či. sú účinné zložky podávané v tabletovej alebo kvapalnej forme, alebo niektorou inou dávkovacou metódou. Lekári a kliriici ľahko určia výhodné dávky.

Tablety alebo kapsulky podľa vynálezu zahrnujú formy soli cisapridu, výhodne cisaprid-CL)-tartarát, ktoré sú pre niektoré použitia prednostne v mikrojemnej alebo mikronizovanej forme, ľlikroriizované formy solí cisapridu, predovšetkým cisaprid-CL)-tartarátu, môžu byť pripravené mikronizačnými technikami, známymi zo stavu techniky, napríklad mletím v príslušných mlynoch a preoslevaniin cez vhodné sitá.

Konkrétna veľkosť povrchu uvedeného mikrónLzovaného materiálu by mala byť aspoň okolo 1.0 x 1.0³ cm^/g (1 x LO^-3 m^a/kg). prednostne by mala inať špecifická plocha povrchu veľkosť viac ako 14 x 10³ cm^a/q <1,4 x 10³ nŕVkg) .

H

Char akti-irist i ky mikr nniziivaných foriem solí cisapridu pndľa tohutn vynálezu, F>r cduvšctkýin e.i.saprld -CI.) Lar tarátu, vyjadrených rôznymi spôsobmi, sú nasledujúco. Najviac 5Γ1 % čas Líc môže ma Ľ priemer väčší ako 24 nm C Leda 24 x 10 ^Λ m). Leda d].»·:· má max.imd1.nu hodnú ku 24 um C dl. platí pre priemer meraný pumí iónu laser nve j di ľr akcie) .

V niektorých prípadoch môže by Ľ vhodné použiť hrubší, materiál C ako je mi.kronizovaný alebo mikro jemný materiál) tu popísaných solí cisapridu. Napríklad v prípadu priameho lisovania tabliet obsahujúcich sol.i podlá predloženého vynálezu v priemyslom rozsahu. Ak je účinná látka príliš jemná, môžu nastať problémy pr.i výrobe tabliet priamym lisovaním v priemyslových Cvysokorýchlontných) zariadeniach. Keď je materiál príliš jemný, vykazujú tablety nízke skúšobné hodnoty, napríklad vďaka tomu, že sa mikronizovaný materiál lepí na steny kontajnerov.

Na druhú stranu, ak je materiál príliš hrubý, môže nastať, problém s jednotnosťou obsahu, ktorá je kritickým parametrom. Predovšetkým pri výrobe farmaceutických prípravkov, ktoré sú • riadené prísnymi režimami. GNP C správna výrobná prax).

• Zaujímavé rozmedzie velkostl častíc vyjadrené v dl_so je od asi 10 um do asi. 150 um. Zaujímavejšie rozmedzie je od asi. 20 um do 100 um. Pre prostriedky, kde sa používa mikronizovaný materiál, je výhodný dl_so asi 24 um. Pre prostriedky, kde je použitý hrubší materiál, je výhodný dl-so asi 50 uin.

Pevná orálna dávková forma, keď je v jednotkovej dávkoví¹:j forme, obsahuje ekvivalent asi 0,1 mg až 100 mg cisapridu v jeho zásaditej forme, ešte presnejšie sú predstavované dávkovými formami, ktoré obsahujú ekvivalent asi 5 mg, okolo .1.0 mg a asi. 20 mg cisapridu v jeho zásaditej forme. To znamená, napríklad pre cisaprid-CL) --Lar Larát, od asi 0,13 mg do asi 130 m«j cisapr id -CL)-tartarátu. Ešte presnejšie sú predstavované dávkovými formami obsahujúcimi asi. 6, R mg. asi. 13 mg a asi 26 mg cisaprid-CL)-tartarátu.

Vzhľadom ria skuLnčnnnť, žu predložené uráliie dávkové formy mú označované ako poskytujúce: rýchlu rcizpuulenJc účinne j látky, mail by by Ľ uxu1 p i ur ity v F’cvnýuh dávkových formách pr edloženéhu vynálezu vybrané tak,aby umožnili rýchlu rozpusteniu účinných zlož tuk .

Prednosť, sa dáva dvom pevným orálnym dávkovým formám, teda tabletám a kapsulkám.

Tablety

Konkrétne pre tablety .je výber pomocných látok dôležitý. Exclplonty by mal.i umožniť, rýchly rozpad a na druhú stranu by mali. umožňovať bežnú priemyslovú výrobu tabliet s primeraným vzhľadom, primeranou drub Lvursťou a dostatočnou tvrdosťou.

Tablety musia mať. príslušnú tvrdosť, a drobívosť hlavne preto, že uvedené tablety musia byť vyrábané v priemyslovom rozsahu tlakmi s vysokou rýchlosťou a uvedené tablety musia byť balené alebo naplňované do všetkých druhov balenia. Ak má tablety nedostatočnú tvrdosť, alebo .je drobivejšia, môže sa tableta, keď si je berie pacient, rozlámať,, alebo sa môžu časti tablety rozdrobiť na prášok. V dôsledku tejto nedostatočnej tvrdosti alebo drobí vostl s j. nemôže byť. pacient potom istý, že si vzal správne množstvo lieku.

Minimálna požadovaná tvrdosť tablety by mala byť. od asi 1, 5 daN (dekaNeuton). merané testom popísaným v Európskom liekopise <3. vydanie, 1997), na wtr. 135, odolnosť alebo drvenie tabliet.

Je nutné poznamenať. že tvrdosť tabliet, medzi inými, vlastnosťami, je závislá od tvaru tabliet.

Podľa predloženého vynálezu sa môžu použi, ť rôzne tvary tabliet. Tablety môžu byť guľaté alebo oválne alebo podlhovasté.

íl alebo mAžu maĽ nejaký j ný tvar. ktorý je zriániy zo obavu techniky. ľatiLety môžu byĽ oddelené. Je nutné poznamená Ľ. žr: tiež tvar tabliet mOže napríklad ovplyvní Ľ rýchlo:.! Ľ rozpadavosti.

Rozpadavos:Ľ tabliet je meranú Farmaceutickými technickými pusLupmi popísanými v Európskom 1lekopise, 3. vydanie. ¢1997), str. '127. Doba rozpadavosti uvedených tabliet by mala byĽ menšia ako asi 3(3 minút, výhodne menej ako 20 minút a ešte J.epňie menej ako asi 15 minút. Výhodné tablety dokonca majú dobu rozpadavosti men&Lu ako asi 3 minúty, dokonca menej ako asi í, 5 minút.

Tablety podľa predloženého vyná.l.ezu obsahujú tabl.eLovac.Le dezintegrátory, ako .je Škrob, prcdgélovaný Škrob, sodný glykolát Škrobu CIZxplotab^ťR’), zosieĽnvaný povidón, zosleĽovaná sodná karboxymetylcelulúza. íly, inikrokr ySLallcká celulóza C typu dostupného pod zapísanou ochrannou známkou Av.tcel‘ ’ ), alg ináty, gumy a iné známe zo stavu techniky.

Tablety podľa predloženého vynálezu prednostne obsahujú ako dezintegrátor zošle Ľovanú britský schválený názov sodnú karinelózu (Carmellose Sod.ium je pre karboxymetylcelulúzu sodnú, teda sodnú soľ éteru celulózy, pozri Mar tindale. Extra Hekopis, 29. vydanie, str. 1433) . Uvedená zosieťovaná karmelóza sodná .je označená ako croscarmel.lose sodium C USP IMF, 1995 vydanie, str. 2238).

Dezintegračný prostriedok mOže byĽ prítomný v množstve asi 2 7Ĺ (hmotn. /hmotn.) až asi 15 % Chmotn./hmotn.). Zaujímavé rozmedzie dezintegračných prostriedkov je od asi 3 % (hmotn./hmotn.) do asi 10 % (hmotn./hmotn.). Ak sa tu používajú percentá, potom sú tieto percentá hmotnosLrie/hmotriostné Chmotn./hmotu.) a znamenajú pomer C v percentách) zložky alebo excipieriLu na cel.kovú hmotnou Ľ LableLy C alebo v prípade potiahnutých tabliet na jadro tablety). Jadru tablety“ jo tableta bez poťahu. Ak sa použije postup, kde .je zahrnutý aj granulačný stupeň. inGže byĽ výhodné maĽ dezintegrátor vo vnútornej fáze a vo vonkajšej fáze. Termín vnútorná fáza sa týka zloženia granullek a zl i ižui d.a J ioovai in j zmnn j .

dezdntegrátora uo vonkajšej dezintegračný a d.i solučný proTableta môže byť, f ur mul exuipierity, v závislosti od μ>η ochuťovadlá. puf r e, riedidlá, kĺzadlá. Nj.ektoré excipierity mu termín vonkajší u fúza »«1 týka I3o'Jij pozorovanú, že tablety z a vnútornej fáze výkazu jú lepšie =1.1 .

ivaná Lak, že obsahu je rôzne bežnú :snúho zloženia. aku sú spojivá, farbivá. mazadlá, sladidlá a 'u slúžiť, na viacerú ciele.

Poprípade môžu byť do prostriedkov ktorú môžu byť vybranú z umelých a ochuĽovacích arómatizačných a/alebo extraktov z listov rastlín, kvetov, kombinácií. Tie môžu zahrnovať.

primiešané pri chuti, aromatických olejov prírodných olejov, ovocia a tak ďalej a ich Škoricovú silicu, silicu ľubovníka, pepermintovú silicu, vavrínovú silicu, anízový olej.

eukalyptus. olej z materinej vhodné vanilka, citrus, vrátane dúSky. Aku príchuti sú takisto citróna. pomaranča. hrozno, lipa a grapefruit a ovocné esencie, vrátane jablka, banánu, hruSky, broskyne, jahody, maliny, čerešne, slivky, ananásu, marhule a tak ďalej. Množstvo príchuti závisí od faktorov zahrnujúcich požadované organoleptickó účinky. Všeobecne, ak sa použije príchuť, bude prítomná v množstve od asi 0,5 % <hmotn./hmotn.) do asi 3, 0 X <hmotn./hmotn.).

Mnoho materiálov môže byť použitých ako plnivá alebo riedidlá. Príkladom je sprejovo sušená alebo bezvodá látka, sacharóza. dextróza, manitol., sorbitol, Škrob, celulóza C napr. mikrokryštalická celulóza; Avicel), dehydrátovaný alebo bezvodý dihydrogenfosforečnan vápenatý a iné známe zo stavu techniky. Tableta môže obsahovať jedno samosLatné plnivo alebo riedidlo alebo zmes plnív alebo riedidiel. Napríklad je možné použiť zmes laktózy a mikrokryštalickej celulózy. Laktóza sa používa ako čisté riedidlo, zatiaľ čo mikrokryštalická celulóza je plnivo, ktoré má vlastnosť získaných tabliet s príslušnou tvrdosťou a má dezintegračné vlastnosti, keďže vlákna celulózy pri styku s vodou napučiavajú.

Výhodnou Formou laktózy Je laktóza inonohydrát ľ)C, ktorú korešponduje o PharmaLóse DĽI. 1.1, ktorá jr: kmncr čnc dostupná od DI*IW International., Holandsko; uvedená laktóza nionohydr át Dl'. Je i ipr i: jovo suSei lá 1 ak tóza inonohydrát.

Plnivá alebo riedidlá môžu byť prítomné v rozmedzí nd asi Fifl % Chmotn./hmntn.) do asi 95 Z (hmotn./hmotn. vztiahnuté na celkovú hmotnosť, tablety «alebo jadra tablety. Výhodne: leží množstvo plnív ( hmotn./hmotn.) množstvo plnív alebo riedidiel v rozmedzí nd ai:J B5 Z do asi 90 Z (hmotn./hmotn.). Výhodnejúl e leží alebo riedidiel v rozmedzí nd asi BR Z

Chmotn./hmotn.) do asi 86 Z Chmotn./hmotn.).

Výhodne je možné použiť sprejovo sušenú zmes laktózy monohydrátu a mikrokryštalickej celulózy v pomere asi 75 Z hmotnosti lakLózy monohydrátu a asi 25 Z hmotnosťj mikrokryštalickej celulózy. Táto zmes je komerčne dostupná pod registrovaným ochranným menom ľlICROCELAC‘^R. Táto sprejovo sušená zmes laktózy monohydrátu a mikrokryštalickej celulózy má tu výhodu. že podporuje usporiadané miešanie. ktoré zlepšuje jednotnosť obsahu tabliet. Pravda, pevné dávkové orálne formy obsahujú relatívne malé množstvá účinnej zložky vo veľkom množstve plniva. Pri takýchto podmienkach je: jednotnosť obsahu určitým problémom, to znamená, že tablety pripravené v rovnakej šarži nemusia mať všetky rovnaký obsah účinnej látky vďaka segregácii počas výroby. Vzhľadom na to, že riadiace úrady často vyžadujú veľmi prísne pravidlá pre jednotnosť obsahu pevných orálnych dávkových foriem, vrecká s tabletami, ktoré nemajú jednotný obsah, musia byť odstránené. Sprejovo sušená zmes laktózy monohydrátu a mikrokryštalickej celulózy má pórovitú štruktúru, kam môže byť účinná zložka ciuaprid-<L)-tartarátu vložená a vedie k usporiadanému miešaniu «λ teda dobrej jedi lotnosti obsahu.

Uvedený ľlICROCELAC ‘^R’ je prítomný v množstve ležiacom od asi 80 Z (hmotn./hmotn.) do 95 Z Chmotn./hmotn.). vztiahnuté na celkovú limotnosť tablety alebo jadra tablety v prípade FLlnimn F>(.i Liahnu tých tabliet. Výhodne je MICROCT.LAr: ‘^R’ prítomný v množstvo asi 87 % (hmotn./hmotn.).

Prj výrobe niektorých dávkových foriem na tie? iihjžu puuž.i Ľ mazadlá a obvykle sa používajú pri výrobe tabliet. Príkladmi mazadiel sú stearát horečnatý, kyselina stearová, steary'l.ťumarát sodný, laurylsulfát sodný. I lydrognnizovaný rastlinný nie.j a ďalSie známe zo stavu techniky. Výhodnými mazadlami oú stearát horečnatý a wtearylfumarát sodný.

Mazadlá sú včeobeerie prítomné v množstvách ležiacich od asi 0,2 % Chmotn./hmotn.) do 7. 0 X (hmotn./hmotn.), vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety alebo jadra tablety v prípade filmom potiahnutých tabliet. Výhodne «.sú mazadlá prítomné v množstvách ležiacich od asi 0,5 % Chmotn./hmotn.) do ast 3,0 % (hmotn./hmotn.). Prednostne sú mazadlá prítomné v množstvách ležiac ich v rozmedzí od asi 0, 9 % C hmotn. /hmotn. ) do asi 1. 25 % ( i imotn. /hmotn. ) .

Pri. výrobe tabliet a tiež kapsuliek sa normálne používajú kĺzadlá. Zaujímavými kĺzadlami sú kremičitan vápenatý, kremičitan horečnatý, koloidná bezvodá silika alebo mastenec. Takistu je možné použiť zmesi kĺzadiel. Vhodným kĺzadlom pre jadrá tabliet alebo kapsulky podľa tohoto vynálezu je koloidná bezvodá silika. Normálne používaný typ je komerčne dostupný pod obchodným menom Aerosil‘^R’. KÍzadlá sú normálne prítomné v množstvo ležiacom od asi 0,05 % Chmotn./hmotn.) do asi 1 % (hmotn./hmotn.), vztiahnuté ria celkovú hmotnosť obsahu jadra tablety. Výhodné množstva kĺzadla je asi. 0,3 Z.

Spojivom môže byť arabská guma. kyselina algíriová. karbaxymetylcelulúza (sodná). celulóza (mikrokryStalická), dextríri. e tyl celulóza, želatína, glukóza (kvapalná), guajarová guma, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropyl.metylcelulúza, metylcelulóza, polyetylénoxid, povi.dún, «Škrob (predqélovaný) alebo sirup. Zaujímavými spoji.vami. sú hydroxypropylmetyl.cel.ulóza.

p»r edi ivčetkýiii r iízkoviskuzitná hydroxyprupyl mety 11 :el u J rt/u. Výhodným spojivom je hydroxypropylmetylce.l uJ éza 2HII.I, ktnrýi.h 2% vodný ruztuk prd. 20 ^eC má viskozitu 15 mPa.s.

Ďalšie excipienty. ako sú farbivá a pjqmenty. môžu byť tiež pridanú do tabliet podľa predloženého vynálezu. Tartiivá a pLqnicn Ly zahrnujú oxid titaničitý a/alebo farby schválené pre použi 1.1.e v potravinách a Farmaceutických prostricdkoch. Farb Laco činidlo je voliteľná zložka v tablete podľa predloženého vynálezu, ale ak sa použije, bude farbiace činidlo prítomné v množstve do 3, 5 % Chmotn./hmotn.), vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety alebo jadro tablety v prípade filmom potiahnutých tabliet.

Výhodne je farbiace činidlo prítomné v poťahu tablety, kde môže by Ľ farbiace činidlo opäť prítomné v množstve ležiacom v rozmedzí od 0.01 % C hmotn./hmôt n. ) do asj. 10 % <hmotn./hmotn.), vztiahnuté ria celkovú hmotnosť poťahu; zaujímavé rozmedzie začína od asi 0.20 % C hmotn./hmotn. > do asi 7.5 % (hmotn./hmotn.).

vztiahnuté na celkovú hmotnosť poťahu.

Ako je známe z doterajšieho stavu techniky, môže byť tabletovacia zmes pred tabletovaním granulovaná za sucha alebo granulovaná za mokra. Neočakávane bolo zistené, že ak sa použi.je cisaprid-CD-tartarát, je možné pripraviť tablety použitím priamych lisovacích postupov. Ak sa použije cisaprid inonohydrát ako účinná látka, vyžaduje formulácia povrchovo aktívne činidlo, pre získanie nevyhnutnej namáčavosti cisaprid inonohydrátu. Avšak preto, aby sa pridala povrchovo aktívna látka do zloženia tablety, je požadovaný krok grariulácie za mokra. Teda, ako ďalšia realizácia predloženého vynálezu, bude uvedená tá skutočnosť, že tablety podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené priamym lisovaním. teda obvyklý krok grariulácle za mokra môže byť vynechaný. Dôsledkom toho je zníženie výrobných nákladov pri výrobe týchto tabliet.

Takisto bolo zistené, že tablety pripravené priamym lisovaním majú lepšiu disolučný profil ako analogické tablety pripravené cez krok mokrej «jranulácie.

Tablety podlá predložené! iu vynálezu môžu by Ľ potiahnuté fjimoni, ktorý umožni jednoduché napučanie, maskovanie chuti a prijemný vzhlad. Je známe, že mnoho polymérriyc:h materiálov ako fiJrn na potahovanie. Známymi filmom pu ťal lujúcl mi činidlami sú karboxymetylcelulóza sodná, acetát celulózy. acetát-ftalát celulózy, etylcelulóza. želatína, farmaceuti cká glazúra, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylme tylcelulóza, ftalá L hydroxypropylmetylceli.il úzy, kopolymér kyseliny meLakrylovej, metylcelulúza, polyetylériglykol., polyv.inylacetát-f talát, šelak, sacharóza, oxid titariičitý. vosk, zein. Výhodným mater J.álom na potahovanie f Umom je hydroxypropylmetylcelulóza (ΗΡΙΊΟ . HPľlC je možné získať, komerčne.

Látky na potahovanie sú normálne prítomné v množstvách ležiacich od asi 50 % C hmotn. /hmotn.) du asi 95 % (hmotn./hmotn.), vztiahnuté na celkovú hmotnosť poťähovaného filmu. Zaujímavé rozmedzie je od asi 50 % (hmotn./hmotu.) do asi 65 X (hmotn./hmotn.).

Antiadhezlva sú bežne používané v postupoch ria potahovanie filmom, aby sa zabránilo lepiacim účinkom počas vzniku f Limu a sušenia. Výhodným aritiadhezívom pre tieto ciele je mastenec. Antiadhezívum a predovšetkým mastenec je prítomný vo filmových poťahoch v množstve asi 5 % (hmotn./hmotn.) do 15 % (hmotn./hmotn.), vztiahnuté na celkovú hmotnosť poťahu.

Ďalšími prísadami filmových poťahov môžu byť plastifikátory, ako je ricínový olej, d.Lacetylo varič munuglycer.i.dy. dibutylsebakát, diéty f'talát, glycerín, polyetylériglykol, propylénglykol, trlacetín. trietylcitrát. Takisto môžu byť použité zmesi plášti, f ikátor ov . Typ plastif ikátor a závisí od typu poťahovacej látky. Výhodným p]astifikátorom podlá predloženého vynálezu je propylénglykol. Uvedený plastifikátor je bežne prítomný v množstve ležiacom v rozmedzí od 5 % (hmotn./hmotu.> du 30 % (hmotn./hmotri.), vztiahnuté na celkovú hmotnosť poťahovaného filmu. Výhodní': r nanndz.1 e pl.usL.i.f Lká tur n ju od asi '12 % (i um j tr i. /hmotn. ) du as.i '1 6 % CI íniotn. /1 nm i Li i. 5, vz L.i al mu t ú i ia ciíikovú hmotnosť poťahovanélin filmu. Výhodné množstvo propylénglykolu podľa predloženého vynálezu je asi J 4 % ( him i tn. /hmotn. ) .

Takisto môže byť priturniié kal.idln, ako je oxj.d tlLaničitý, v množstve ležiacom od ar.J. JO % (hmotn./hmstri.) do asi 20 % (hmotn./hmotn.), vztiahnuté na celkovú hmotnosť poťahu.

Ak sú vyžadované zafarbené· tablety, potom sa farba normálne aplikuje do poťahu. V dôsledku toho môžu byť farbivá a pigmenty prítomné v poťahujúnom filme. Výhodnými farbiacimi látkami sú oxidy železa, ktoré môžu byť Červené, žl.té. Čierne alebo ich zmesi.

Uvedený postup poťahnvania filmom sa môže uskutočňovať použitím zariadenia na sprejové nanášanie, veľmi dobre známeho zo stavu techniky. Typicky sa poťahovanle uskutočňuje v perforovanej panve, ako je panva vyrobená pod obchodným menom Glatt^<R* (napríklad Glatt Coater 750) AcelaCora^(F” a HiCoater‘^R*.

Postup tabletovania je sám o sebe inak Štandardný a ľahko uskutočniteľný formovaním tabliet z požadovanej zmesi zložiek do požadovaného tvaru použitím bežného tabletovacieho tlaku. Použité tlaky ležia v rozmedzí od asi 0,5 tori/cm- (zodpovedá asi 50 MPa) až asi 2,0 ton/cm® (zodpovedá asi 200 MPa). Pod spodnou hranicou nevykazujú vytvorené tablety príslušnú tvrdosť a riad hornou hranicou môžu byť tablety tak tvrdé, že sa viac nerozpúšťajú. Výhodné rozmedzie je od asd .1,1. ton/cm® (zodpovedá asi 1.10 PlPa) do asi 1,7 ton/cm® (zodpovedá asi 170 MPa).

Kapsúlky

Kapsulky podľa predloženého vynálezu obsahujú aktívnu zložku, plnivá, klzadlá. mazadlá a dozintegrátory.

j η

V kapsulkách Je možné použiť plnivá, klzndlá a mazadlá, ako sú uvedené pre vySSJLe popísané tablety. Výhodným pdiiivoni jc laktóza. Výhodným kĺzadlom sú koloidný oxid Ljtan.ičjtý a mastenec. Mastenec takisto poskytuje prutίIopjvé vlastnosti potrebné pre manipuláciu s práškovým materiál nm. Výhodným mazadlom Je stearát horečnatý. Kukuričný ňkrnti môže byť použitý ako dezintegračný prostriedok, ktorý Je nevyhnutnou pr ísadou pre obsah kapsúliek v prípade, že zar ladenie na nap.l ňanlo· kapsúl.lek používa ubíjanie. V zariadení na napĺňanie kapsuliek, ktoré používa ubíjadlo, ..je obsah kapsu l.iek balený dokopy niekoľkými. po sebe nasledujúcimi nárazmi a aspoň nárazom je obsah balených kapsúl.iek vytláčaný do kapsull.ek.

Plnivá sú prítomné v množstvách ležiacich od asi 60 X C hmotn. /hmotn.) do asi. 90 X Chmotn./hmotn.), vztiahnuté na celkovú hmotnosť obsahu kapsúl.iek. Výhodne sú plnivá prítomné v množstvách ležiacich od asi 70 % (hmotu./hmotn.) do asi 80 X Chmotn./hmotn.), vztiahnuté na celkovú hmotnosť obsahu kapsulky. Výhodne sú plnivá prítomné v množstvách okolo 75 X C hmotn./hmotn.).

KÍzadlá sú prítomné v množstve okolo 4 X Chmotn./hmotn.) až asi 7 X Chmotn./hmotn.), vztiahnuté na celkovú hmotnosť obsahu kapsulky. Výhodne sú kĺzadlá prítomné v množstve asi 6 X (hmotn./hmotn.), vztiahnuté na celkovú hmotnosť obsahu kapsulky.

Mazadlo alebo mazadlá sú prítomné v množstve ležiacom v rozmedzí od asi 0,5 X C hmo tri./hmotn.) do asi 2,0 X Chmotn./hmotn.). Výhodne Je mazadlo alebo mazadlá prítomné v množstve od asi 1,25 X Chmotn./hmotn.). vztiahnuté na celkovú hmotnosť obsahu kapsulky.

Kapsulky sa bežne pripravujú z želatíny, môžu byt mäkkej alebo tvrdé želatínové kapsulky.

Kapsulky sa pripravujú bežnými spôsobmi. Plnivo, napríklad laktóza, sa melie dokopy s účinnou látkou a preosieva sa. Získaná

ΙΗ zmes sa pridá du zmus.i. zvyšných excipi.entuv a miesi sa v PLunetovum miesič.i, až duk.inľ sa nuz/ska 11111110901111,1 znie;·!. Tónin prášok sa plní do kapsu! iek použitím známych <automat! ck ýcl 1) zariadení na napĺňanie kapsuliuk.

Použitie

Výhodou predloženej pevnej dávkovej or álnu.i tur my ju to, žu dokonca keď ešte nie je pevná oráLna dávková forma podlá predloženého vynálezu úplne rozpustená v kyslom prontrmll žalúdka a prechádza do čriev, kde je prostredie približne neutrálne, teda oveľa menej kyslé, ešte potom je schopný sa cj.sapr.1d tartarút rozpúšťa K rýchlo, čo v pripadli cisapr.id monohydr átu nie je.

Farmaceutická dávková forma, predmet tohnto vynálezu, sa používa ako liečivo na liečenie gastrointestinálnych porúch, ako ..ie gastr oparéza. buď idiopatická alebo spojená ti diabetickou neuropatiou, nervová ariorexia, po vagotňmii alebo čiastočnej gastrektúmlí C symptómy sú hlave zložené z predčasného pocitu sýtosti anorexie, nauzey a zvracania); symptómov ožiarenia rtg lúčmi, alebo endoskopie negatívnych problémov horného tráviaceho traktu, charakterizovaných skorým nasýtením, postprandíálriou plnosťou, neschopnosťou skončiť jedlo s normálnou veľkosťou, plyriatosťou, nadbytočným rihariím, anorexiou, nauzeou, zvracaním alebo problémami podobnými vredom Ceptgastrické pálenie alebo bolesť), poruchami gastro-pažerákuvého refluxu, vrátane liečivého a upravovacíeho liečenia ezofagitídy; u detí: chronickým a nadbytočným opakovaným zvracaním alebo nevoľnosťou, keď polohové a dietetické opatrenia zlyhali; lntestlnálne pseudo-obštrukcie. spojené s dysfunkciami motility, z ktorých vyplýva nedostatočná propulzívna peristaltika a hromadenie žalúdkového a črevného obsahu; náhrada propu'lzívnej motility hrubého čreva pri dlhodobom liečení chronickej zápchy. Preto predložený vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia gar.Lrointest J.nálnych porúch, predovšetkým porúch gastro-pažerákouéhn refluxu.

Vďaka vlastnostiam predložených tabliet, je popísané použitie

2ί I c: i.sapr.ld-C L )-Lar tarátu, cisapr j.d-C D)-bar Lar átu, r: i.napr id nu.l fátu. cisapr i d ci.tr átu gre výrobu orálnej dávkovej formy buz vzájomnej Interakcie medzi liečivom a potravou na liečenie gastrointestinálnych porúch. Tiež je nárokovanú použitie ci.sapr id-CI.)-tar tar átu, c isnprid-CD)-Lar tarátu, c i saprtd sulfátu, cisaprid ci.tr átu pre výrobu liečiva na .1 j.očenJe yasl.roi otesĽi nál nych porúch u pacientov prijímajúcich Jječivu, ktoré zvyšujú pl I v žalúdku všeobecne. aletm pre výrobu liečiva na liečenie yastrointestInálnyeh pacientov. prijímajúcich jnhibítory protónovej pumpy. H2-inhjbítory alebo antacidá.

Pevné orálne dávkové formy cisapridu objavené a popísané vyššie môžu byť podávané cicavcom, vrátane ľudí. ktorí potrebujú toto liečenie, keď cicavec jedol, bez ohľadu na to, ako nedávno a ako povahu a kvalitu malo jedlu. bez vzniku nepriaznivého a ešte ako ďalší predmet tento vynález terapeutické potravinového efektu. Okrem toho predloženého vynál.ezu. poskytuje balenie vhodné pre komerčný predaj, obsahujúce kontajner, orálnu dávkovú formu cisapridu, ktorá nevykazuje nepriaznivý potravinový efekt, v ňom obsiahnutú a spojenú s uvedeným balením, písaný Cteda tlačený) materiál, neurčujúci., či dávková forma môže byť braná s alebo bez potravy. Písané tlačivo je typu obsahujúceho informáciu a/alebo inštrukcie pre lekára, farmaceuta alebo pacienta. Písaný materiál je neurčujúci, či dávková forma môže byť braná u alebo bez potravy na základe neobsaho varila ustanovenia, či ário alebo či nemusí byť dávková forma braná s alebo bez potravy, teda ustanovenie je nečinné vo vzťahu k potravi.novým efektom. Podobne, písaný materiál môže byť neurčujúci obsiahnutím jedného alebo viacerých ustanovení kladne informujúcich užívateľa Cteda pacienta, farmaceuta alebo lekára), že uvedená orálna dávková forma môže byť braná alebo podávaná pacientrivi bez ohľadu na to. či má pacient jesť alebo iným spôsobom vstrebávať potravu (poprípade napríklad tiež uvedením bez ohľadu na typ a množstvo obsahovať obmedzenie pokiaľ ide dávková forma nemôže byť braná niečoho podobného. ako je potravy). Tlačivo nemôže o potravu, teda

Táto s potravinami.” alebo Táto dávková forma môže byt podaná len pntrnn. keď «a pacient nasýti a podobné.

Kontajner môže ma Ľ akýkoľvek bežný Lu.ir alebo formu, akri sú známe zo otavu tochni.ky, byť. vyrobený z farmaceutický prijateľného materiálu, napríklad sú to papierové al.etm J epenkové škatule, sklenená alebo umelohmotná fľaša alebo nádoba, upätuvrir: uzatvárateľné vrecko alebo b’I.Lstrové balení e ·.: jednotlivými dávkami na vytlačenie z balenia podľa liečebného predpisu. F’oužitý kontajner závisí, od presnej dávkové.j formy v ňom obniahnutej.

Vzhľadom na skutočnosť. že predLožená dávkovú forma cisapridu sa mOže brať alebo podávať pacientovi nezávisle od jedla. môže byť dávková forma podávaná pre re riata. To znamená, že podúvanie dávkovej formy môže byť riadené symptómami. Inými slovami·, pacient si môže zohrať uvedenú dávkovú formu, keď cíti jeden z príznakov spojených s gastrointesLlriálnou poruchou, ktorou trpí. To pacientovi veľmi vyhovuje. keďže namiesto toho, aby myslel na to, že si má zobrať tento liek po jedle, môže si. zobrať pacient liek vtedy, keď cíti príznaky.

Príklady realizácie

Príklad i: Tableta A

Nasl.edu júce zložky boli dokonale premiešané v planetovom miešači s Clsaprld-CLl-tar tarát (13.23 mg, 7,35 %

C hmotn. /hmotn. ), sprejovo sušená zmes laktúzy moriohydrátu (75 XD a míkrokryštalickej celulózy (25 X) ( MICROCIZLAC * ** ’ > (157, 23 mg,

87,35 % (hmotn./hmotn. )), kruskar melúza sodná (7.2 mg, (4.00 % (hmotn./hmotn.)), koloidná kiczvodá silika (0,54 mg, 0.3 % (hmotn./hmotn.)). s Lear á t hnrečnatý (1,0 mg, 1,00 X! (hmotn./hmotn.) ) a zlisnvané v tabletovacom zarí.adení (typ Knrsch alebo Courtoy RO 2EHS, s rýchlosťou lisovania 36000 tbl./hod) za prípravy tabliet 180 mg.

Tablety pripravené	podľa vyššie i	uvedeného	pr	í kladu obsahujú:
r:i.sapri.d-< L1 -tartarát	'1 3. 23 mg	7. 35	Z	< 1 unoti i. /1 mintri. 1
MICROCELAC‘^R’	1 57. 23 mg	87. 35	Z	<hmotn./hmotn. 1
kr oskarmelóza sodná	7, 2 mg	4. no	Z	< hmotn . /1 miotn. 1
koloidná bezvodá silika	0. 54 mg	0. 3	Z	<hmotn./hmotn. 1
stearát horečnatý	1. 0 mg	1. 00	Z	< hmoti i. /hmotn. 1

Príklad 2 s Tableta R

Nasledujúce zložky premieňané v planetovorn boli dokonal.e miešači: Ci.saprld-<L)-tar tarát <13,23 mg, 7,35 Z (hmotn./hmotn. 1, laktóza OR <166,57 ing, 64,76 Z <hmotn./hmotn. mikrokryštal.ická celulóza <Avicel‘^R>)<38, 86 mg. 21.59 Z <hmotn./hmotn.)). kroskarmelúza sodná <7.2 mg, <4.00 Z < hmotn. /hmotn.)), koloidná bezvodá silika <0,54 mg, 0,3 Z <hmotn./hmotn.)). stearylfumar á t sodný <3.6 ing. 2.00 Z <hmotn./hmotn. a zlisované v tabletovacom zariadení <typ Korsch alebo Courtoy R0 2EHS, s rýchlosťou lisovania 36000 tbl./hodl za prípravy tabliet 180 mg.

Tablety pripravené podľa vyššie uvedeného príkladu obsahujú:

Cisaprl.d-< L! -tartarát	1.3. 23	mg	7. 35	Z	< hmotn./hmotn.1
laktóza 0C	116. 57	mg	64. 76	Z	< hmotn./hmotn.1
mikrokryštal. celulóza	38. 86	mg	21. 59	Z	< hmotn./hmotn.)
kroskarmelóza sodná	7. 2	mg	4. 00	Z	< hmotn./hmotn.)
koloidná bezvodá silika	0, 54	mg	0. 3	Z	< hmotn./hmotn.1
stear ylf urnar át sodný	3. 6	mg	2, 00	Z	< hmotn./hmotn.)
Príklad 3: Tableta C
Analogickým spôsobom.	ako bol popi	saný v	príkladoch 1. a 2

boli pripravené tablety m nasl.edu júcim zložením:

Císaprid-<L1 -tartarát 6,61 mg 3,68 Z <hmotn./hmotn. 1 laktóza 123.18 mg 68,44 Z < hmotn./hmotn. 1

mi.kr ukryštal. celulóza	38. 86 mq	21.59 ’Jt	' C1 nno tn. /1 nno Ln . )
krot-kar melóza sodná	7. 2 mg	4. 011 X	’ < 1 minti i./hmotn . )
koloidná bezvodá silika	0. 64 mg	ľl. 3 x! < i unot11. /hmi i tri. )
stearát horečnatý	1. fl mg	l. 00 X	í C1 imotri. /1 miotn. )
Príklad 4 s Tableta D
Analogickým spôsobom.	ako bol popísaný v	pr tkladocli 1 a 2,
boli pripravené tablety s	nasledujúcim	zložení m i
Cisaprid-<l_) -tartarAt	26, 44 mg	14, 72 ž	í <1 nno tn. /1 imo ti i. )
laktóza	103, 18 mg	58. 39 S	K < 1 nno tn. /1 imotn. )
mikrokryšLal. celulóza	38.86 mg	21.59 5	ľ- ( hmotn. /hmo t n.)
kroskarmelóza sodná	7, 2 mg	4. 00 ž	K < 1 mio tn. /hmotn. )
koloidná bezvodá silika	0, 54 mg	0.3 % <hmotn./hmotn.)
stearát horečnatý	1, 8 mg	1, 00 % <1 miotn. /hmotn. )
Príklad 5* Tableta E
Analogickým spôsobom.	ako bol popísaný v	príkladoch 1 a 2.
boli pripravené tablety s	nasledujúcim	zl.ožením
Cisaprid-<L)-tartarát	13, 23 mg	7. 35 :	K C hmotn./hmotn.)
famotldin	10. 00 mg	5. 5Ε» X < hmotn. /hmo tn. )
MICROCELAC‘^R’	147. 23 mg	87. 35 :	X (hmotn./hmotn.)
kroskarmelóza sodná	7,2 mg	4, 00 ;	x <1 imotn. /hmotn.)
koloidná bezvodá silika	0, 54 mg	0.3 :	X C hmotn./hmotn.)
stearát horečnatý	1, 8 mg	i, oo :	X (. hmo tn. /hmo tn. )

Do každého z vyššie uvedených zložení sa môže pridať, v kombinácii símethikori alebo alfa-D-galaktozidáza s cieľom poskytnutia úľavy od nadúvania. Množstvo sinie tl d.konu podávaného pacientovi, ktorý potrebuje toto liečenie, sa môže meniť podľa potreby pacienta, ale môže byĽ. naprf.k1.ad, v typickom známom dávkovom množstve pre liečenie plynaLosbi. <20 - 40 mg na tabletu), alebo môže tiež byť, ak je to nevyhnutné, zvýšené. Obvyklé množstvo ADG, ktoré sa môže použiĽ vo vyššie uvedených zloženiach, leží v rozmedzí od asi 675 do as.::L 2250 GaTU, alekm môže by Ľ zvýšené, ak .je to nevyhnutné.

Príklad En Príprava tabliet potiahnutých filmom použitím granulácie za mokra pre jadrá Lab'l.loLs Tableta F

8a) Príprava roztoku spojiva

5,280 kg purifikovanej vody sa prenesie do nádoby s plášťom vyhr j.evaným parou a zahreje sa na teplotu okolo 80 **C. Voda sa prenesie do nádoby z. nehrdzavejúcej ocele 25 litrov a rozpustí sa 792 g HPPIC 2910 15 mPa.s pri miešaní počas 5 minút vrtulovým miešadlom C150-500 ot./inin). Opäť sa pridá 12,32 kg vody pri miešaní počas 3 minút. Potom sa roztok odvzdušní miešaním pri rýchlosti 80-150 o t./mi n počas 3.0 minút. Takto pripravený roztok spojiva sa ponechá stáť minimálne 8 hodín.

6b) Granulácia vzduchu m³/hod.

23, 700 kg laktózy monohydrátu 200 mesh, 2,911 g cisaprj.d-( L)-tartarátu a 7,920 kg nemodifikovaného kukuričného škrobu sa postupne prenesie do zásobníka produktu s fluidným lôžkom granulátorového typu GPGC 30. Začne sa postup s fluidným lôžkam a prísady sa miešajú, dokiaľ nedosiahne vstupná teplota vzduchu okolo 28 °C (spracovateľské parametre: obvyklý talk 5 bar (0,5 l*IPa), rýchlosť boku vzduchu od asi. 300 do 600 doba trepania: 7 sekúnd, interval doby trepania: 3Εϊ sekúnd, teplota vstupného vzduchu: od asi 45 °C do asi 55 °C, teplota výstupného vzduchu: od asi 27 °C do asi 29 °C).

Roztok spojiva pripravený postupom popísaným v 6a) sa sprejovo rozpráši na práškovú zmes (spracovateľské parametre: rýchlosť toku vzduchu: od asi 400 do asi 1000 m^s/hod, doba trepania: okolo 7 sekúnd, interval dnt»y trepania: okolo 35 sekúnd, priemer dýzy: 1,8 mm. umiestenie dýzy: hlava, rozprašovací tlak: 3 bary (0,3 l*lPa), rýchlosť rozprašovania: od asi 200 do 300 g/mi.ri, teplota vstupného vzduchu: od asi 45 C do asj 60 T, teplota výstupného vzduchu: od asJ 2.1 °Π do ani 24 •‘ΙΌ . Po sprejovom nanosení sa získajú homogénne navlhčené grai iuI ky.

Proces sušenia začína bezprostredne po sprejovom procese. Sušenie pokračuje, až dokiaľ teplota výstuF>ného vzduchu dosiahne okolo 38 ‘‘‘C C spracovateľské parametre: rýchlosť toku vzduchu: od asi. 4011 do 1000 m³/hod. doba trepania·. 7 «.sekúnd, interval dolu y trepania: 35 sekúnd, teplota vstupného vzduchu· od asi 7ΓΙ dn asi. 75 '‘C, teplota výstupného vzduchu: od asi. 37 ^rT.‘. do a«.d 39 °C) .

6c) Príprava lisovanej zmesi

Sušené granulky pripravené postupom popísaným v 6b) boli pretláčané cez oscilačné precsievacie zariadenie typu Freuitt (mesh otvory: 1 mm, hrúbka drôtu» 0,65 mm) spolu s 2,772 kg mikrokryštalickej celulózy, 1,188 kg kroskarmelózy sodnej. 118 bezvodej koloi.dnej siliky a 198 g stearátu horečriatého. Preosiaty prášok sa spoji v nádobe pianeLového miešadla typu Collete ΙΊΡ 90 (rýchlosť, miešania: miešacie rameno» 45 ot./min. a plošina»20 ot./miri) a mieša sa 5 minút až dokiaľ sa nezíska homogénna zmes.

fid) Li.sovanie

Lisovaná zmes pripravená postupom popísaným v 6c) sa lisuje do tabliet použitím Killianovho rotačného tabletovacieho lisu. Týmto spôsobom sa získajú bikonvexrié biele kruhové tablety s menovitou hmotnosťou 180 ing. Tieto tablety budú ďalej označované ako .jadro tablety.

Rh) Pr íprava poťahovanej suspenzie 6,307 kg puriľikovanej vody s»i zahreje v nádobe s plášťom ohrievaným parou na teplotu ležiacu od asi 70 °C do asi 75 °C. Voda sa prenesie do 25-1itrovej nádoby z nehrdzavejúcej ocele a pri miešaní vo vrtuľovom mixéri sa pridá 880 g HPľlC 2910 5 mPa.s a 220 g propyléiigl.ykol.u (rýchlosť miešania· od asi 400 do asi R00 ot./min). Táto zmes je označená zri ako zmes Λ.

3,153 g pur i.f'.i kovanej vody, 170 g mastenca, 264 g oxidu titariiči.tého a 33 g žltého oxidu železitého sa prenesie dn 10-llLrového zásobníka z nehrdzavejúcej ocele a humngcni.zu je sa 10 až 15 m i.núl. použi tím homogenizéra Sil ver sui i 2LH. Táto zmes je označená ako zmes Π.

Zmes 13 sa pri miešaní vo vrtuľovom miešač.i. pridá do zmesi Λ (rýchlosť miešania: od asi 200 do asi. 400 ot./min.). Celá zmes sa mieša J.20 minút s cieľom ďalšieho odvzdušnenia po ťahové, i suspenzie.

6f) Poťahovanie tabliet

11,033 kg poťahovanej suspenzie pripravenej postupom popísaným v 6e) sa prenesie do 25-lltrovéhu zásobníka z nehrdzavéjúcej ocele. Tablety pripravené postupom popísaným v 6a) až 6d) sa prenesú do naťahovacieho zariadenia GC 750 a tablety sa zahrejú. (Spracovateľské parametre: teplota vstupného vzduchu> od asi- 80 °C do asi 90 °C, teplota výstupného vzduchu po ohriati: od asi 47 °C do asi. 49 °C. Poťahová suspenzia sa nanáša postrekom na tablety použitím nasledujúcich parametrov: rýchlosť rotácie panvy: 8 až 10 ot./min., teplota vstupného vzduchu: od asi 80 .°C do 90 ‘’C, teplota výstupného vzduchu: od asi 48 °C do asi. 49 '’C, objem vstupného vzduchu: od asi 750 m³ do asi 850 m³, spracovateľský U ak člena < 100 l*IPa, tlak rozprašovacieho vzduchu: od 2.5 do 3,5 bar (0,25 až 0,35 ľlPa), teplota poťahovanej suspenzie je teplota miestnosti, rýchlosť rozprašovania: od 90 do 100 g/miri.

Po ukončení rozprašovacieho proceou sa tablety udržiavajú v rotácii a putom sa ponechajú ochladiť, až dokiaľ sa nedosiahnu výstupná teplota vzduchu 30 °C.

Získané pritiahnuté tabl.ety sú kruhové, konkávne a potiahnuté žltým filmom.

Tablety sa naplnia dn polyetylénových Fliaš a Per’lcn Lr .i s tar ových b'Lls Lr-nv.

VySSle pi.i\|:iÍ!saným postupom :;a	pripravia nasledujúce tablety:
Jadro tablety F s
zložka	obsah		% Clnn.	/hm. )
			proti	jadru tbl.
niwaprid-<L>-tartarát	13. 23	mg	7, 35	%
laktóza monnhydrát 200 mesľi (*1)	107. 73	mg	59. 85	%
riemodlfikovaný kukuričný Skrotí	36. 00	mg	20. 00	%
HPMC 2910 15 mPa.s C*2)	3. 60	mg	2. 00	%
mikrokryštalická celu!óza	12. 60	mg	7, 00	%
kroskarinelóza sodná	5. 40	mg	3, 00	%
koloidná bezvodá silika	0. 54	mg	0. 30	%
stearát horečnatý	0. 90	mg	0. 50	%
celková hmotnosť jadra tablety:	100, 00	mg

Film na potiahnutie tablety F a

zložka	obsah	7f. (. hm. /hm. ) proti poťahu
HPMC 2910 5 mPa.s	4, 00 mg	55. 95 Z
propylénglykol	1. 00 mg	13, 99 %
ox.1.d tltaničitý	1, 20 mg	16. 78 Z
mastenec	0, 80 mg	1]. 19 Z
žltý oxid titanlčj.tý (E172/C177492)	0, 15 mg	2. 10 Z
celková hmotnosť poťahu:	7, 15 mg

<*1) 200 inesh je označením použitého typu laktózy monohydrátu < *2) Ι-ΙΡΠΓ: znamená iiydroxypr ripylmeLylce'J ul rtza. počet 29111 označuje typ použitej hydn ixypr npy'l metyInc I ul úzy. Prvú dve číslice, 29 znamenajú percentný priemer ineti ixyskup fii a tretia a štvrtá číslica Ί.0 znamená percentný priemer I iy droxy propy lsk upi i i.

Tiež je uvedená viskozita CJh mPa.s) 2% vodného roztoku, merané pri 2U °C. Je indikác.iou molekulovej hmotnosti použi l.r: j HPMC.

Príklady 7: Tableta G

Postupom popísaným v príklade 6 sa pripravia nasledujúce tablety s c i sapr i.d-C L) - tar tar á Ľ laktóza monohydrát 200 inetih nemodlfikovaný kukuričný škrob kroskarmelóza sodná C*)

HPMC 2910 15 mPa.s mlkrokryštalická celulóza kroskarmelóza sodná C*) koloidná bezvodá silika stearát horečnatý celková hmotnosť tablety:

28, 46	my	12, 03	%
3.13. 48	mg	50. 67	X
44, 00	mg	20. 00	%
4, 95	mg	2. 25	%
2. 75	mg	1, 25	%
11. 00	mg	5. 00	X
17. 60	mg	8, 00	%
0, 66	mg	0, 30	%
1. 10	mg	0. 50	*

220, 00 mg

C*) Skutočnosť, že kroskarmelóza je uvedená dvakrát znamená, že kroskarmelóza sodná je obsiahnutá v granulovanej zmesi, a v tabletovacej zmesi.. Teda je kroskarmelóza sodná prítomná v tzv. vnútornej fáze Cgranulát) a tzv. vonkajšej fáze C Labletovaco-lisovacia zmes). S kroskarmelózou sodnou prítomnou vo vnútornej a vonkajšej fáze je disolučný profil takto pripravenej tablety lepší ako pre tabletu, kde je kroskarmelóza prítomná len vo vonkajšej fáze.

Tableta .je potiahnutá, ako je to popísané v príklade 6.

Príklad R i Tableta H

Postupom popísaným v príklade f	5 sa pripravia	t i.e to	Lak	.ilety:
císaprid-C 1.) - tartarát	28. 46	mg	3 2.	03	X
laktóza monohydrát 200 mesh	119. .18	mg	54.	17	X
nemod.i.fikovaný kukuričný škrob	44. no	mg	20.	00	X
krnskarinelóza sodná C*)	4. 40	mg	2.	00	X
HPMC 2910 3.5 mPa.s	2. 20	mg	1.	00	X
mikrokryStalická celulóza	4. 40	mg	2,	00	X
kroskarmelúza sodná C*)	17. 60	mg	8.	00	X
koloidná bezvodá silika	0, 66	mg	0,	30	X
stearát horečnatý	1, 3.0	mg	0,	60	X
celková hmotnosť tablety:	220, 00	mg

(. *) pozr i vysvetlivky uvedené v príklade 7 pre krnskar melózu vu vonkajšej a vnútornej fáze.

Tableta je potiahnutá podľa príkladu 6.

Príklad 9i Tableta I: tableta obsahujúca ekvivalent 5 mg bázy rzisapridu

Postupom popísaným v príklade R sa pripravia tieto tablety:
cisaprid-CL)-tartarát	6. 62	mg	6. 62	X
laktóza monohydrát 200 mesh	60. 59	mg	60. 59	X
nemodifIkovaný kukuričný Škrob	20. on	mg	20, 00	x
l-IPPIC 2910 15 mPa.s	2. 00	mg	2. 00	x
mikrokryStalická celulóza	7. 00	mg	7. 00	x
kroskarmelúza sodná	3, 00	mg	3, 00	x
koloidná bezvodá silika	0. 30	mg	0, 30	x
stearát horečnatý	0, 50	mg	0, 50	x

celková hmotnosť tablety:

100, 00 mg

HPMC 2910 5 mPa.s	3, 00 mg	57, 03
propylénglykol	0. 75 mg	J.4, 26
ex i.d titaničltý	0, 90 mg	1.7. 11
mastenec	0, 60 mg	11,41
žltý oxid titaničltý	0, 01. mg	Π, 23
celková hmotnosť poťahu:	5, 26 mg

Príklad 10; Tableta .b tableta obsahujúca ekvivalent JO mg bázy c j saprJ.du

Postupom popísaným v príklade sa príprav j.a clsaprid-CL) -tar tarát laktóza monohydrát 200 mesh nemndlfikovaný kukuričný škrob ΗΡΠ6 2910 15 mPa.s mikrokryštalická celulóza kroskarmelóza sodná koloidná bezvodá silika stearát horečnatý celková hmotnosť tablety:

HPMC 2910 5 mPa.s propylénglykol oxid titaničltý mastenec žltý oxid titaničltý celková hmotnosť poťahu:

1.3. 23	mg
107. 73	mg
36. 00	mg
3, 60	mg
12. 60	mg
5. 40	mg
0, 54	mg
0, 90	mg
180. 00	mg
4, 00	mg
1. 00	mg
1. 20	mg
0. 80	mg
0. 15	ing

7, 15 mg tieto tatilel.y

7. 35 % 59,85 %

20, 00 X

2, 00 Z

7. 00 X

3. 00 %

0. 30 X

0. 50 %

55,94 % 13.99 X 16. 78 X 11, 19 X

2, 1.0 X

Príklad 1,1: Tableta K: tableta obsahujúca ekvivalent 20 nig bázv cisapridu

Postupom popísaným v príklade 6 sa pripravia tieto tablety:

:π

o.i.sapr j d-CI ) - tur bar á L· 1.ak Lóža innimhydrát 200 niesli i ifíinod i f ikovat iý kukur i.šný Sk r i ib	26, 46 3.23.. 30 44, nn	mg mg mg	1 2, (13 55. 3 7 20. 00	% X X
HPMC 293 0 3 5 tnPa.s	4. 40	111« η	2, 00	%
mlkr ukrySLalická celu]óza	3.5, 40	mg	7, 00	%
kroskarmelóza sodná	6, 60	mg	3. 00	X
koloidná bezvodá sllika	0, 66	mg	(1. 30	%
s Lear á L bor ečr ia t ý	1, 10	mg	0, 50	%
ce] ková 1 imo Lnos Ľ babí e Ly:	220. 00	mg
HPMC 2930 5 mPa.s	6. 00	mg	52. 06	X
propyléiiglyknl	3., 50	mg	13. 23	X
oxid titani.čltý	3.. 80	mg	15. 86	X
mastenec	1, 20	mg	3.0. 57	%
žltý oxid Lltariiči L ý	0. 85	mg	7. 49	X
celková hmotnosť poťahu s	3.1. 35	mg

Príklad 12» Kapsulka A

zložka		obsah		% C hm. /hm. vztiahnu bé na celkovú hmotnosť obsahu
cisaprid-C L.) -tartarát		6. 62	mg	4. 14 X
laktóza 125 mesh		61. 00	mg	38. 1.3 X
laktóza 200 mesh		60. 98	mg	38, 1.1. X
kukuričný škrob		20. 00	mg	12. 50 X
mastenec		9. 00	mg	5. 60 X
stearát horečnatý		2, 00	mg	1., 25 X
koloidná bezvodá slILka	C Aerosil‘^R’)	0. 40	mg	n. 25 x
celková hmotnosť obsahu	kapsulky:	1.60, 00	mg

Prášok je naplnený	do kapsúl j.ek ;	; vcTkosťi.	u 4 .
Príklad 13» Kapsu]ka B
zložka		nbsal i		% (lnri. /hm.
				vztiahnuté
				na celkovú
				hmotnosť
				obsahu
cisaprid-(L)-tartarát		13. 23	mg	6. 01 %
lak téza 125 niesli		82. 00	mg	37. 27 %
laktóza 200 mesh		81. 57	mg	37. 08 Z
kukuričný škrob		27. 50	mg	12. 50 %
mastenec		12. 40	mg	5. 64 %
stearát horečnatý		2, 75	mg	1, 25 %
koloidná hezvodá s:ilika	(Aerosil^{ť R} *)	0. 55	mg	0.25 Z
celková hmotnosť obsahu	kapsulkys	220. 00	mg

Prášok je naplnený do kapsuliek s veľkosťou 2.

Vyššie popísané kapsulky boli pripravené zmiešaním zložiek v planefcovom miešači a plnením prášku do vhodných kapsuliek.

Príklad 14·. Príklady rozpustnosti

Rozpustnosť tabliet obsahujúcich clsaprid-(l.)-tartarát so zložením a pripravených podľa príkladu 1 bola porovnávaná s tabletami obsahujúcimi cisaprid inonohydrát namiesto cisaprid-(L)-tartarátu (ostatné zložky a príprava sú rovnaké) pri rOznych hodnotách pH.

Experimentálny postup»

Testovaná tableta bola vložená do skleneného zásobníka obsahujúceho 900 ml určl.túl bulu uskutočnenú 1opabkamL Tento test Je uvedený v zarladení. Tento test Jc .1578-1.579.

a) pH = + 1,5 CHCI ·. 0. I N) i puf r a pri Lepí ote 37 °i:. Mi.ečanii:

pri r o Lačne j rýchlosti 50 n L./m in. l.i::;Lu USP <71J > v USP-2 d i sol učňom popínaný v US liekopiise XXTT, str .

doba Cminúty)	X rozpustenej clsaprid-L-Lar
0	0. 00
5	82. 79
15	89. 33
30	91. 35
45	92. 12
60	91. 95

tablety X rozpustenej tablety Larátu n i.napr i d -munnhydr á tu

0, 00 80. 35 94. 06 94. 91 94. 59 94. 27 záver s rozpustnosť cisapridtar Larátu a nisaprid monohydrátu je porovnateľná v 0, 1 N ΗΓ3 C pH - t 1, 5) .

b) pH - 4.5 (USP pufer)

doba Cminúty)	X rozpustenej tablety cisaprid-L-tar Larátu	X rozpustené.j tablety cisaprid-inor lohydrátu
0	0. 00	0. 00
5	84. 56	54. 03
15	97. 31	88. 78
30	97. 54	97. 88
45	97. 15	98. 24
60	96. 89	97. 94

záver: rozpustnosĽ cisaprid-l -LarLarátu je jasne 1epSla ako cisapríd monohydrátu pri pH 4,5.

c) pH »- 6.5 C USP pufer)

di iba C minúty)	% rozpustenej Lab'LuLy cisapr id-L-tartar átu	% rozpustenej tablety c.i «apr 1 d-moi lohydrábu
11	0. 00	0. CIO
5	63. 10	4. 93
15	72. 24	7. 73
30	73. 16	1 0, 33.
45	74. 23	3.2, on
60	73. 79	3 3, 33

záver s rozpustnosť cisaprid-L-tartarátu je výrazne lepšia ako cisaprid monohydrátu pri. pH 6,5.

Príklad 15» Farmakologický príklad

V otvorenej StvorspOsobuvej krížovej fázovej I skúške bola

2 subjektom. 8 mužom a 4 ženám, náhodne podaná jednotí.ivá dávka 10 mg cisapridu ako soľ Lartnrátu a ako monohydrát, s a bez štandardných raňajok.

Všetky subjekty boli podrobené nasledujúcim 4 liečeniam s

l.ieCenie A: jediný príjem tablety cisaprid-CL)-tartarátu. 2 hodiny pred štandardnými raňajkami, teda v stave nalačno

Liečenie B s jediný príjem tablety clsaprid-CL)-tartarátu, bezprostredne po štandardných raňajkách

Liečenie C s jediný príjem tablety cisaprid monohydrátu Cpredpísaná tableta Prepulsldu) 2 hodiny pred štandardnými raňajkami, Leda v stave nalačno

Liečenie D: jediný príjem tablety cisaprid monohydrátu C predpísaná tableta Pr epul.sidu) po štandardných raňajkách :ΐ5

Štandardmi raňajky tmi.i. zložené zri štyroch krajíčkov chleba, jedného plátku šunky, masla, že l.é a dvoch čálkuv kávy alebo čaju o mliekom a/alebo cukrom, podľa želania. Počas liečenia F) a ľ) dostali subjekty najprv svoje raňajky a bezprostredne po i r:h dokončení si vzali svoj skúšobný l.i ek . Potom subjekty pokračoval.! v ovejej obvyklej diéte.

Skúšobné lieky bol.j hrané so Ί.ΠΟ ml vody.

Po 4H hodinách po dávkovaní, boli odobrané vzorky krvi. Plazmové koncentrácie cisapri.du bol.i stanovené pomcicou schváleného postupu HPI.C (medza kvantif ikácie - 2 ng/ml) .

Farmakokinetická analýza

Na základe jednotlivých plazmových koncentrácií v časí?, puužitlm vzorknvaclch časov, boli. stanovene nasledujúce Farmakokinetická parametre cisapridu pre každé zo štyroch liečení«

Cmax - pík plazmovej koncentrácie. stanovený vizuálnym zhodnotením údajov tinax - doba dosiahnutia piku plazmovej koncentrácie, stanovená vizuálnym zhodnotením údajov

AUCposl.edný - plocha pod krivkou plazmovej koncentrácie v závislosti od času. od času 0 do posledného bodu času (posledná kvantifikovateľná koncentrácia, vypočítaná lineárnym súčtom rôznobežnikov)

ALICrn - plocha pod krivkou plazmovej koncentrácie v závislosti od času; extrapolované na nekonečno tixaterm - terminálny polčas, definovaný ako 0, 693/Vel. (Sz)

Relatívna biologická dostupnosť cisapr.idu tmia vypučíLaná ako pomery Cmax a AUC pr.i. rGznyeh 1 tečeniach.

Výsledky

Požadovaný závažný nepriaznivý účinok ncbiol. zaznamenaný a požadované liečenie nebolo ukončené pre nepriaznivé účinky.

Farmakukinetlcké výsledky sú zhrnuté v ďalej uvedenej tabulke:

Parameter	Ί tečenie A	liečer	i.i.e R	liečenie C	1 tečenie 0
tmax, hod	1. 4 + 0. 4	2. 3 ±	0. 7	1. 7 + 0, 5	2. 3 ± 0, 6
Cmax, ng/ml	61, 7 ± 16. 7	65. 6 d	!j 3.7. 7	50, 6 ± 18, 4	65. 4	i: 16,
tjzaterm, hod	8,8 t 2,9	8,3 +	2.1	9.1 i 2.8	7. 3 ± 1, 2
AUCposl.. ng.hod/ml	533 i 388	619 ±	221.	454 ± 139	599 ± 152
AUCm ng.hod/ml	578 ± 203	662 ±	243	497 + 143	638 i	163

Diskusia

Stredná hodnota tmax cisapridu počas pokusného liečenia po nočnom pOste bola dosiahnu Lá po 1,4 ± 0,4 hod (As cisaprid tartarát - nalačno) a 1,7 ± 0.5 hod (cisaprid monohydrát nalačno) . Vpi yv jedla oneskoril tmax na 2. 1 ± 0,7 hod (B s cisaprid tartarát -- po raňajkách) a 2, 3 ± 0, 6 hod (Ds cisaprid monohydrát - po raňajkách).

Stredný pík plazmových koncentrácii cisapridu bol spriemerriený na 61,7 ± 16,7 ng/ml (nalačno) a 65,6 ± 17,7 ng/ml (po raňajkách) pre tartarátovú soľ a 50,6 + 18.4 ng/ml. (nalačno) a 65,4 ± 16,9 mg/inl (po raňajkách) pre riadne predávaný cisaprid monohydrát.

Geometrický stred Cmax pomerov hol. 107 Z (B proti A). 80 Z (C proti A), 133 Z (D proti C) a 3.00 Z (B proti D), s pripojenými, klasickými 90Z-i.ntervalmi spoľahlivosti 98 Z - 13.6 Z. 74 - 87 Z, '1.22 145 % a 92 - 109 Z. Geometrický HLreiJ AlICiu pi mier nu tm! 114 % CB proti A), 00 % <0 fruLl A), 1.29 % CD proti. Π) a 101. % CO proti D), s pripojenými klasickými 9n#-1.nLer valmi spoľahlivosti. LOK - 1.23 %. OL - 94 %. 120 - 139 % a 92 - 1.07 %.

S ol iľai Jmri na r:el kuvú expozíciu CAlJCui) je ti J oek vi valencia demonštrovaná pre Lar Larátciuú soľ porovnaním podarila po štandardných raňajkách a pn hladovaní (B proti A). Pn hladovaní je relatívna In i nl.ogtoká dostupnosť riadne piredávanej tablety CO) oproti novo vyvinutej tartarátovej so.li C A) Liež v medzi ach kritérií pre tiluekvivalenciu. Clsaprid monohydrát podávaný po raňajkách CD) má za následok 29# zvýšenie expozície a 33# zvýšenie piku hladín cisapridu v porovnaní so stavmi pôstu CD proti C) . Obidve zloženia cisapridu sú bl.oekvlvaj.entné, keď sú užívané pr.i jedle CD proti B).

Z výsledkov tejto skúšky, porovnaním biologickej dostupnosti, novo vyvinutého clsaprid tartarátu s riadne predávaným monohydrátom po jednotlivom príjme a úCinkov potravy, je možné vyvodiť Lotos

Nasýtenie alebo pôst majú malý vplyv na absorpciu, hladiny piku a celkovú expozíciu novo vyvinutého cisapridu tartarátu.

Riadne predávaný clsaprid monohydrát má tendenciu k 30 # zníženiu biologickej dostupnosti v stave sýtosti.

Ak sa prijímajú so štandardným jedlom, sú clsaprid tartarát a monohydrát bioekvivalentné.

Claims

p λ τ r n r n v ŕ nároky

J... Pevná dávková forma uhnutiu júcu fur maceut Luky pr.i jute.ľný nosič a ako účinnú zložku formu s sni .i c.isapr i du, vyhranú z clsaprid-CD-Lartarábu, cisaprj.d-CD)-tartarátu, cisapri.d-su'.l fátu, oisaprid cj.brábu, v y z n a č u j ú c a s a L ý m, ?n su účinná zložka rozpustí z viac ako 6Π X v rozpätí. 1 hodiny pr j pil ležiacom v rozmedzí od 3. dri 7,5, keď na testuje podľa ustaníiveri.iu USP testu <711> v USP-2 disolučným zariadení, akn je popísané v US Liekopi.se XXII. str. 1570-1579.
2. Pevná dávková forma podlá nároku 1. vyznačujúcu sa t ý m, 2e sa účinná zložka rozpustí z viac ako 70 X počas G0 minút pri. pH 6,5 CUSP-pufer), keď sa testuje, ako je uvedené v nároku 1.
3. Pevná dávková forma podlá nároku 3. alebo 2, vyzná čujúca sa t ý m, že formou soli. je cisaprid-CL)-tartarát.
4. Pevná dávková forma podľa nároku 3, vyznačujúca sa t ý in, že priemer práškovej účinnej zložky leží v rozmedzí od 10 um do 150 um, merané laserovou difrakciou.
5. Pevná dávková forma podľa nároku 4, vyznačujúcu sa tým, že prášková úči.nná zložka má špecifickú plochu povrchu väčšiu ako 34 x 10³⁹ cm²/g <1,4 x 10^-3 in²/kg).

G. Pevná dávková forma podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa L ý m. že pevnou dávkovou farmou je orálna pevná dávková formu.
7. Pevná dávková forma podľa nároku G, v y z n a č u j ú r: u sa t ý m, že orálnou dávkovou formou je kapsulka.
8. Pevná dávková forma podľa nároku 6, vyznačujú c a s a l. ý m, že je tvarovaná akrj table La.
9. Pevná dávková Forma podľa nároku G, v y z u a č u j ú o a n a L ý m, že ďalej obsahuje antaci duru, H·.·, -antagonistu a.lehri i.rihjti.fLor protónovej pumpy.

J.O. Pevná dávková forma podľa nároku 6, vyzná č u j ú r; a w a L ý m, že vykazuje hodnotu <AUCnasýtenie)/< AUCnalacrin) menšiu akn 1.25.

11. Tableta podľa nároku 8, vyznačujúca sa L ý m, že obsahuje lak tózu monohydrát a mikr okr yštalJ.ckú m.l ul úzu ako p] nivií. 12. Tableta podľa nároku 1.1, vyznačujúca sa

t ý m, že množstvo plniva leží v rozmedzí, od 50 Z hmotn./hmotn. do 95 Z hmotn./hmotn. vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety alebo jadra tablety.
13. Tableta podľa nároku 12, vyznačujúca sa r L ý m, že množstvo plniva leží v rozmedzí od 66 Z hmotn./hmotn.

do 86 Z hmotn./hmotn.. vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety ¹ alebo jadra tablety.
14. Tableta podľa nároku 13, vyznačujúca sa t ý m, že dezlntegrátorom je zosieťovaná karboxymetylcelulóza sodná Ckroskarmelúza sodná).
15. Tableta podľa nároku 8 až 14, v y z n a č u , že tabletou je filmom potiahnutá tableta.

16.

L ý m. že

Tableta podľa nároku 15, v y z n a č u tableta má jadro tablety s týmto zložením:

cisapr td-C L)-tartarát laktóza monohydrát 200 inesh <*1) nemodlfikovaný kukuričný škrob

13, 23 mg 1.07.73 rng

36, 00 mg

7,35 Z 59. 85 Z 20, 00 Z

ΗΡΠΠ 293.0 15 mPa.s 3. 60 mg 2. 00 Z m Lkr i ikr yštali.cká relu3 óza 3 2, 60 mg 7, on Z kruukarmelóza sodná 5. 40 mg 3, 00 Z koloidná bezvodá silika 0, 54 mg 0. 30 Z stearát horečnatý 0, 90 mg n. 50 z a poLiahnutie s nasledujúcim zloženíms HPMC 2910 5 mPa.s 4. 00 mg 55, 94 Z propylénglykol 1, 00 mg ] 3. 99 Z oxid titanlčitý 1, 20 mg 3 fí. 78 Z mastenec 0. 80 mg 3.3.19 Z žltý oxid titanlčitý 0. 3.5 mg 2, :io Z

kde percentá zložiek jadra tablety sú Z Hmotn./hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť, jadra tablety a percentá potiahnutia tablety sú Z hmotn./hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť, potiahnutia tablety.

17. Tableta podľa nároku 8 až 16. vyznačujúca sa r tým. že má tvrdosť aspoň 1.5 daN. merané testom popísaným v

Európskom liekopise (1997) na strane 3.35.

»
18. Spôsob prípravy orálnej pevnej dávkovej formy podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov. vyznačujúci sa t ý m. že sa účinná zložka dokonale premieša s nosičom a buď sa naplňuje do kapsuliek alebo sa ďalej formuje do tabliet.
19. Spôsob podlá nároku 18, vyznačujúci sa t ý m, že sa účinná zložka a pomocné látky zm Leša jú, lisujú sa do tabliet a poprípade sa potiahnu filmom.
20. Produkt, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje pevnú dávkovú formu podľa niektorého z nárokov 1 až '17 a antacidum, H_ffi-antagonistu alebo inliibítor protónovej pumpy, ako kombinovaný prípravok pre súčasné. samostatné alebo postupné užitie pri liečení gastrointestínálnych porúch, predovšetkým stavov týkajúcich sa gastro-pažerákového refluxu.
21. Farmaceutické baleniu vhodné pre komerčný predaj, v y z n a č u j ú c r: «sa t ý m, že obsahuje zásobník, orálnu (dávkovú formu cisapridu, ktorá nevykážu je nepriazni vý potravinový efekt a v spojení «.» uvedeným balení m, písaný materiál, neobmedzujúci. či sa má dávková forma užíval*, s putravuu alebo bez pritr a vy.
22. Použitie cisapr jri-CIJ-Lartarátu, cisaprld-(D)-tar tarátu. cisaprid-sulfátu, cisaprid citrátu pre výrobu orálnej dávkovej formy bez vzájomnej interakcie liečivo-potrava, na liečenie gastrolntestinálnych porúch.
23. Použitie podľa nár oku byť podávaná nezávisle od jedl,
24. Použitie podľa nároku byť podávaná počas jedla.
25. Použitie podľa nároku byť podávaná spoločne s Hss-antagonistorn alebo aritacido,

22. kde orálna dávková forma môže 22, kde orálna dávková forma mňže 22. kde orálna dávková forma môže

inhlbitorom protónovej pumpy.
26. Použitie podľa nároku 22, kde orálna dávková forma mOže byť podávaná pre re nata.

2Ί. Použitie cisapr j.d-ζ L.)-tartarátu, cisaprid-C D)-tartarátu, cisaprid-sulfátu, cisaprid citrátu pre výrobu liečiva na liečenie gastrolntestinálnych porúch u pacientov užívajúcich liek, ktorý zvyšuje pH v žalúdku.
28. Použitie podľa nároku 27, kde je iiekom, ktorý zvyšuje pH v žalúdku, inhibítor protónovéj pumpy, H_a-inhlbltor alebo anbacidum.