MXPA06011820A

MXPA06011820A - Combinacion de inhibidor de bomba de proton, agente regulador del ph y agente procinetico.

Info

Publication number: MXPA06011820A
Application number: MXPA06011820A
Authority: MX
Inventors: Gerald T Proehl; Warren Hall; Kay Olmstead; Bonnie Hepburn
Original assignee: Santarus Inc
Priority date: 2004-04-16
Filing date: 2005-04-15
Publication date: 2006-12-15
Also published as: JP2007532677A; US20050239845A1; WO2005117870A2; AU2005249367A1; WO2005117870A3; CA2561700A1; EP1742630A2; EP1742630A4

Abstract

Se describen composiciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor de bomba de proton, uno o mas agentes reguladores el pH y un agente procinetico. Se describen metodos para el tratamiento de alteraciones relacionadas con el acido gastrico, utilizando composiciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor de bomba de proton, un agente regulador del pH y un agente procinetico.

Description

destruidos rápidamente en un ambiente de pH ácido en el estómago. Por consiguiente, los inhibidores de bomba de protón son frecuentemente administrados como formas de dosificación con recubrimiento entérico con el fin de permitir la liberación del fármaco en el duodeno después de haber pasado a través del estómago. Si el recubrimiento entérico de estos productos formulados es alterado (por ejemplo, durante la trituración a un compuesto una forma de dosificación liquida o mediante masticado de una cápsula o tableta granular con recubrimiento entérico) o si un agente regulador del pH co-administrado falla para neutralizar suficientemente el pH gastrointestinal, el fármaco sin recubrir es expuesto al ácido del estómago y puede ser degradado. El omeprazol, un aril-imidazol biciclico sustituido, 5~metoxi-2- [ ( 4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -IH-bencimidazol, es un inhibidor de bomba de protón que inhibe la secreción de ácido gastrointestinal. La patente estadounidense No. 4,786,505 expedida a Lovgren et al., enseña que una forma de dosificación sólida oral farmacéutica de omeprazol debe ser protegida del contacto con el jugo gastrointestinal ácido mediante un recubrimiento entérico para mantener su actividad farmacéutica y describe una preparación de omeprazol con recubrimiento entérico que mantiene uno o más sub-recubrimientos entre el material del núcleo y el recubrimiento entérico. También se han descrito composiciones farmacéuticas recubiertas sin recubrimiento entérico, que facilitan liberación inmediata del ingrediente farmacéuticamente activo al estómago y permite la absorción en el estómago de agentes farmacéuticos. El uso de composiciones sin recubrimiento entérico involucra la administración de uno o más agentes reguladores del pH con un inhibidor de bomba de protón ácido-lábil. Se piensa que el agente regulador del pH impide la degradación sustancial del agente farmacéutico ácido-lábil en el ambiente ácido del estómago al elevar el pH del estómago. Véanse, por ejemplo patentes estadounidenses Nos. 5,840,737; 6,489,346; 6,645,998; y 6,699,885. Los inhibidores de bomba de protón son descritos comúnmente para el tratamiento a corto plazo de úlceras duodenales activas, úlceras gastrointestinales, enfermedad de reflujo gastroesofagal (GERD) , esofagitis erosiva severa, GERD sintomática deficientemente sensib-le y condiciones hipersecretorias patológicas tales como síndrome de Zollinger Ellison. Estas condiciones enlistadas anteriormente surgen comúnmente en pacientes saludables o criticamente enfermos de todas las edades y pueden estar acompañadas por sangrado gastrointestinal superior significativo. Se cree que el omeprazol, lansoprazol y otros agentes inhibidores de bomba de protón reducen la producción de ácido gastrointestinal al inhibir H+/K+-ATPase de la célula parietal, que es la ruta común final para la secreción de ácido gastrointestinal. Véase, por ejemplo, Fellenius et al., Substituted Benzimidazoles Inhibit Gastrointestinal Acid Secretion by Blocking H+/ +-ATPase, Nature, 290:159-161 (1981); Wallmark et al., The Relationship Between Gastrointestinal Acid Secretion and Gastrointestinal H+/K+-ATPase Activity, J. Biol. Chem. 260: 13681-13684 (1995); y Fryklund et al., Function and Structure of Parietal Cells After H+/H+-ATPase Blockade, AM. J. Physiol. , 254 (1988) . Los inhibidores de bomba de protón que tienen la capacidad para actuar como bases débiles que llegan a las células parietales de la sangre y se difunden al canaliculi secretorio. Ahí, los fármacos se vuelven protonados y mediante esto atrapados. El compuesto protonado se puede luego reacomodar para formar una sulfanemida la cual puede interactuar covalentemente con grupos sulfhidrilo en los sitios críticos en el dominio extracelular (luminal) de la HV ^-ATPasa que abarca la membrana. Véase, por ejemplo, Hardman et al., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 907 (9a Ed. 1996) . Como tal, los inhibidores de bomba de protón son pro-fármacos que deben ser activados dentro de las células parietales para ser efectivos. La especificidad de los efectos de los agentes inhibidores de bomba de protón también es dependiente de: (a) la distribución selectiva de H+/K+-ATPasa; (b) el requerimiento de condiciones ácidas para catalizar la generación del inhibidor reactivo y (c) el atrapamiento del fármaco protonado y la sulfanemida catiónica dentro del canaliculi ácido y adyacente a la enzima objetivo.

Agentes Procinéticos Los agentes procinéticos pueden ser prescritos en el tratamiento de varias enfermedades gastrointestinales, tales como enfermedad de reflujo gastroesofagal (GERD) , enfermedad de intestino inflamatorio o para tratar desordenes de movilidad gastrointestinal primario, tales como espasmo esofagal difuso o síndrome de intestino irritable. Los desordenes de movilidad del sistema gastrointestinal pueden ser provocados por disfunción neural, muscular o disfunción por daños del receptor. Ejemplos de daños o disfunción neural, muscular o del receptor incluyen (pero no están limitados a) gastroparesis diabética, escleroderma o el síndrome carcinoide. Por ejemplo, los desordenes de movilidad pueden ocurrir, cuando los nervios en el sistema gastrointestinal están extraviados, inmaduros o dañados, por ejemplo por infecciones o toxinas. Los desordenes de movilidad pueden también ocurrir cuando los nervios son influenciados adversamente por sustancias químicas desde el interior del cuerpo o el exterior del cuerpo. Adicionalmente, los desordenes de movilidad pueden ocurrir cuando los músculos GI están enfermos - ya sea de un defecto genético (tales como algunas formas de distrofia muscular) o una alteración adquirida (tal como, por ejemplo esclerosis sistémica progresiva y amiloidosis) . Por supuesto, hay otros desordenes de movilidad para los cuales la etiología no es conocida, tales como síndrome de intestino irritable o dispepsia funcional. Pirosis y constipación o estreñimiento son dos de los síntomas más comunes de los desordenes de movilidad. Otros síntomas incluyen, por ejemplo vómito crónico, náuseas, calambres, picaduras o hinchazón, distensión abdominal y diarrea después de comer. La alteración de movilidad más común es denominada "síndrome de intestino irritable" que suma por aproximadamente 50% de todos los pacientes. La pseudo-obstrucción intestinal crónica es el nombre dado a un grupo de alteraciones de los nervios y músculos raros que afectan severamente la movilidad gastrointestinal. Muchos niños y adultos con pseudo-obstrucción intestinal crónica requieren alimentaciones de tubo o nutrición parenteral. Los agentes procinéticos serían útiles en terapia concomitantes con inhibidores de bomba de protón para tratar pacientes con GERD, esofagitis erosiva o dispepsia funcional. PPI y combinaciones de agente procinéticos incrementan el tono del esfínter esofagal inferior, disminuyen el número de relajaciones esofagales inferiores transitorias e incrementan el vaciado gástrico en tanto que el inhibidor de bomba de protón es administrado que disminuye el volumen de jugo gástrico disponible para el reflujo al esófago e incrementa el pH, de tal manera que el contenido gástrico de reflujo son mucho menos dañinos a la mucosa esofagal.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Composiciones farmacéuticas que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un inhibidor de bomba de protón ácido-lábil, (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algunos de los inhibidores de bomba de protón en el fluido gástrico y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente procinético, son provistos en la presente. Se proporciona métodos para el tratamiento de alteraciones relacionadas con el ácido gástrico de un sujeto, utilizando composiciones farmacéuticas de la presente invención. Los inhibidores de bomba de protón incluyen pero no están limitados a, omeprazol, hidroxiomeprazol, esomeprazol, tenatoprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, dontoprazol, habeprazol, periprazol, ransoprazol, pariprazol, leminoprazol, o una base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo o profármaco del mismo. En una modalidad^, el inhibidor de bomba de protón es omeprazol o una base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfa o profármaco del mismo. Las composiciones pueden contener entre aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg del inhibidor de bomba de protón, específicamente alrededor de 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 60 mg o aproximadamente 80 mg del inhibidor de bomba de protón. En modalidades alternativas, las composiciones pueden contener entre aproximadamente 250-3000 mg de inhibidor de bomba de protón. Los agentes procinéticos incluyen pero no están limitados a inhibidores de 5-HT tales como inhibidores de 5-HT3 (por ejemplo ondasetron, granisetron, y dolanserton) e inhibidores de 5-HT4 (por ejemplo cisapride) , agentes formadores de volumen tales como filium, policarbofilo y fibra; agentes intraluminales tales como bismuto, agentes antimobilidad tales como loperamide y clonidine; laxantes salinos y agentes osmóticos luminalmente activos tales como sulfato de magnesio y fosfato de sodio. Otros agentes procinéticos similares incluyen mosapride, metoclopramide, domperidona, clebopride, eritromicina (por ejemplo, etilsuccinato de eritromicina y lactobionato de eritromicina) , betanecol y cloruro de betanecol, norcisapride y neostigmina. Las composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de omeprazol, (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos uno de los inhibidores de bomba de protón en el fluido gástrico y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de un receptor 5-HT3 son proporcionados en la presente. Composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de omeprazol, (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algunos de los inhibidores de bomba de protón en el fluido gástrico y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de un receptor de 5-HT4 son provistos en la presente. Las composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de omeprazol, (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algunos de los inhibidores de bomba de protón en el fluido gástrico y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente procinético seleccionado de ondasetron, granisetron, dolanserton, cisapride, norcisapride, loperamide, clonidina, metaclopramide, domperidona, mosapride, itopride, levopride, tiropramide, clebopride, dropreidol, prometazina, proclorperazina, etilsuccinato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, betanecol, cloruro de betanecol, norcisapride y neostigmina son provistos en la presente. Composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de lansoprazol, (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algunos de los inhibidores de bomba de protón en el fluido gástrico y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de un receptor 5-HT3 son provistos en la presente. Composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de lansoprazol, (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algunos de inhibidores de bomba de protón en el fluido gástrico y (c) una cantidad-terapéuticamente efectiva de un receptor 5-HT3 son provistos en la presente. Las composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de lansoprazol, (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algunos de inhibidores de bomba de protón en el fluido gástrico y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente procinético seleccionado de ondansetron, granisetron, dolanserton, cisapride, norcisapride, loperamida, clonidina, metaclopramide, domperidona, mosapride, itopride, levopride, tiropramide, clebopride, dropreidol, prometazina, proclorperazina, etilsuccinato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, betanecol, cloruro de betanecol, norcisapride y neostigmina son provistos en la presente. Composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de s-omeprazol, (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algunos de los inhibidores de bomba de protón en el fluido gástrico y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de un receptor de 5-HT3 son provistos en la presente. Composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de s-omeprazol, (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algunos de los inhibidores de bomba de protón en el fluido gástrico y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de un receptor de 5-HT4 son provistos en la presente. Composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de s-omeprazol, (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algunos de los inhibidores de bomba de protón en el fluido gástrico y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente procinético seleccionado de ondansetron, granisetron, dolanserton, cisapride, norcisapride, loperamide, clonidina, metaclopramide, domperidona, mosapride, itopride, levopride, tiropramide, clebopride, dropreidol, prometazina, proclorperazina, etilsuccinato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, betanecol, cloruro de betanecol, norcisapride y neostigmina son provistos en la presente. Las composiciones son provistas de tal manera que una concentración inicial en el suero del inhibidor de bomba de protón es mayor de aproximadamente 100 ng/ml en cualquier tiempo en el transcurso de aproximadamente 30 minutos después de la administración de la formulación. La concentración inicial en el suero del inhibidor de bomba de protón puede ser mayor de aproximadamente 100 ng/ml en cualquier tiempo en el transcurso de aproximadamente 15 minutos. La concentración inicial en el suero del inhibidor de bomba de protón puede ser mayor de aproximadamente 200 ng/ml a cualquier tiempo en el transcurso de aproximadamente 1 hora después de la administración, mayor de aproximadamente 300 ng/ml en cualquier tiempo en el transcurso de aproximadamente 45 minutos después de la administración. Las composiciones son proporcionadas de tal manera que una concentración en el suero mayor de aproximadamente 0.1 µg/ml puede ser mantenida desde por lo menos aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora después de la administración de la composición. Las composiciones son proporcionadas de tal manera que una concentración en el suero del inhibidor de bomba de protón mayor de aproximadamente 100 ng/ml puede ser mantenida de por lo menos aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 30 minutos. Las composiciones son proporcionadas de tal manera que una concentración en el suero mayor de aproximadamente 100 ng/ml puede ser mantenida de por lo menos aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 45 minutos. Las composiciones son proporcionadas de tal manera que una concentración en el suero mayor de aproximadamente 250 ng/ml puede ser mantenida de por lo menos aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora. Las composición son proporcionadas de tal manera que una concentración en el suero mayor de aproximadamente 250 ng/ml puede ser mantenida de por lo menos aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 45 minutos. Las composiciones son proporcionadas de tal manera que una concentración en el suero mayor de aproximadamente 250 ng/ml puede ser mantenida de por lo menos aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 30 minutos. Las composiciones de la invención pueden ser administradas en una cantidad para mantener una concentración en el suero del inhibidor de bomba de protón mayor de aproximadamente 150 ng/ml de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora después de la administración. Las composiciones de la invención pueden ser administradas en una cantidad para mantener una concentración en el suero del inhibidor de bomba de protón mayor de aproximadamente 150 ng/ml de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1.5 horas después de la administración. Las composiciones de la invención pueden ser administradas en una cantidad para mantener una concentración en el suero del inhibidor de bomba de protón mayor de aproximadamente 100 ng/ml de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1.5 horas después de la administración. Las composiciones de la invención pueden ser administradas en una cantidad para mantener una concentración en el suero del inhibidor de bomba de protón mayor de aproximadamente 150 ng/ml de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 30 minutos después de la administración. Las composiciones de la invención pueden ser administradas en una cantidad para obtener una concentración inicial en el suero del inhibidor de bomba de protón mayor de aproximadamente 150 ng/ml en cualquier tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 30 minutos después de la administración. Las composiciones de la invención pueden ser administradas en una cantidad para obtener una concentración inicial en el suero del inhibidor de bomba de protón mayor de aproximadamente 150 ng/ml en cualquier tiempo en el transcurso de aproximadamente 30 minutos después de la administración . Las composiciones son proporcionadas en donde, después de la administración oral al sujeto, la composición proporciona un perfil farmacocinético, de tal manera que por lo menos aproximadamente 50% del área total bajo la curva de tiempo de concentración en el suero (AüC) para el inhibidor de bomba de protón ocurre en el transcurso de aproximadamente 2 horas después de la administración de una sola dosis de la composición al sujeto. Las composiciones son proporcionadas en donde, después de la administración oral al sujeto, el área bajo la curva del tiempo de concentración en el suero (AÜC) para el inhibidor de bomba de protón en las primeras dos horas es por lo menos aproximadamente 60% del área total. Se proporcionan composiciones en donde el área bajo la curva de tiempo de concentración en el suero (AüC) para el inhibidor de bomba de protón en las primeras dos horas es por lo menos aproximadamente 70% del área total. Se proporcionan composiciones en donde por lo menos aproximadamente 50% del área total bajo la curva del tiempo de concentración en el suero (AÜC) para el inhibidor de bomba de protón ocurre en el transcurso de aproximadamente 1.75 horas después de la administración de una sola dosis de la composiciones al sujeto. Se proporcionan composiciones en donde por lo menos aproximadamente 50% del área total bajo la curva de tiempo de concentración en el suero (AÜC) para el inhibidor de bomba de protón ocurre en el transcurso de aproximadamente 1.5 horas después de la administración de una sola dosis de la composición al sujeto. Se proporcionan composiciones en donde por lo menos aproximadamente 50% del área total bajo la curva de tiempo de concentración en el suero (AUC) para el inhibidor de bomba de protón ocurre en el transcurso de aproximadamente 1 hora después de la administración de una sola dosis de la composición al sujeto. Se proporcionan composiciones en donde, después de la administración oral al sujeto, la composición proporciona un perfil farmacocinético, de tal manera que el inhibidor de bomba de protón alcanza una concentración máxima en el suero en el transcurso de aproximadamente 1 hora después de la administración de una sola dosis de la composición. Se proporcionan composiciones en donde la concentración máxima en el suero se alcanza en el transcurso de aproximadamente 30 minutos después de la administración de la composición. Se proporcionan composiciones en donde la concentración máxima en el suero es alcanzada en el transcurso de aproximadamente 30 minutos después de la administración de a composición. Se proporcionan composiciones en donde por lo menos algunos de los inhibidores de bomba de protón es microencapsulado con un material que mejora la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica. Se proporcionan composiciones en donde por lo menos algunos de los agentes procinéticos son microencapsulados con un material que mejora la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica. Se proporcionan composiciones en donde algunos del inhibidor de bomba de protón y algunos de los agentes procinéticos son microencapsulados con un material que mejora la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica. Los materiales que mejoran la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica incluyen, pero no están limitados a, hidroxipropil éteres de celulosa, hidroxipropil éteres con baja sustitución, hidroxipropil metil éteres de celulosa, polímeros de etil celulosa, etilcelulosas y mezclas de los mismos, alcohol polivinílico, hidroxietil celulosas, carboximetil celulosas y sales de carboximetil celulosas, copolímeros de alcohol polivinílico y polietilenglicol, monoglicéridos, triglicéridos, polietilenglicoles, almidón alimenticio modificado, polímeros acrílieos, mezclas de polímeros acrílicos con éteres de celulosa, acetato ftalato de celulosa, sepipelículas , ciclodextrinas y mezclas de los mismos. El hidroxipropil éter de celulosa puede ser pero no está limitado a Klucel® o Nisso HPC. El hidroxipropil metil éter de celulosa puede ser, pero no está limitado a Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Opadry YS, PrimaFlo, BenecelMP824 o BenecelMP843. La mezcla de polímeros de metilcelulosa e hidroxipropil y metilcelulosa puede ser, pero no está limitada a Methocel®, Benecel-MC o Metolose®. La etilcelulosa o mezcla de la misma puede ser pero no está limitada a Ethocel®, BenecelM043, Celacal, Cumibak NC, y E461. El alcohol polivinílico puede ser, pero no está limitado a Opadry AMB. Los polímeros acrílicos o mezclas de los mismos incluyen, pero no están limitados a Eudragits® EPO, Eudragits® RD100, y Eudragits® E100. Otros materiales que mejoran la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica incluyen, pero no están limitados a Natrosol®, Aqualon®-CMC y Kollicoat IR®. El material que mejora la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica puede incluir además otros materiales compatibles tales como antioxidante, un plastificante, un agente regulador del pH y mezclas de los mismos . Se proporcionan composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un inhibidor de bomba de protón ácido-lábil en donde por lo menos algo del inhibidor de bomba de protón, (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algo del inhibidor de bomba de protón en el fluido gástrico, (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente procinético y (d) por lo menos un agente espesante, en donde la forma de dosificación es un polvo para suspensión. En algunas modalidades, el polvo para suspensión es sustancialmente uniforme o crea una suspensión sustancialmente uniforme cuando es mezclado. Se proporcionan composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un inhibidor de bomba de protón ácido-lábil en donde por lo menos algo del inhibidor de bomba de protón es microencapsulado, (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algo del inhibidor de bomba de protón en el fluido gástrico, (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente procinético y (d) por lo menos un agente espesante, en donde la forma de dosificación es un polvo para suspensión. En algunas modalidades, el polvo para suspensión es sustancialmente uniforme o crea una suspensión sustancialmente uniforme cuando es mezclado. Se proporcionan composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un inhibidor de bomba de protón ácido-lábil, (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algo del inhibidor de bomba de protón en el fluido gástrico, (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente procinético, en donde por lo menos algo del agente procinético es recubierto, y (d) por lo menos un agente espesante, en donde la forma de dosificación es un polvo para suspensión. En algunas modalidades, el polvo para suspensión es sustancialmente uniforme. Composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un inhibidor de bomba de protón ácido-lábil, (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algo del inhibidor de bomba de protón en el fluido gástrico, y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente procinético, en donde las composiciones están libres de sucralfato son provistas en la presente. Se proporcionan composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un inhibidor de bomba de protón ácido-lábil, en donde por lo menos algo del inhibidor de bomba de protón es recubierto, (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algo del inhibidor de bomba de protón en el fluido gástrico, y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente procinético, en donde el inhibidor de bomba de protón es útil para tratar una alteración relacionada con el ácido gástrico. Se proporcionan composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un inhibidor de bomba de protón ácido-lábil, (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algo del inhibidor de bomba de protón en el fluido gástrico, y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente procinético, en donde el agente procinético es un inhibidor de 5-HT. Se proporcionan composiciones en donde el inhibidor de 5-HT es un inhibidor de 5-HT3 o 5-HT4. Composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un inhibidor de bomba de protón ácido-lábil, (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algo del inhibidor de bomba de protón en el fluido gástrico, y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente procinético, en donde el agente regulador del pH es una sal de metal alcalinotérreo o un metal del grupo IA seleccionado de una sal de bicarbonato de un metal del grupo IA, una sal de carbonato de un metal del grupo IA. El agente regulador del pH puede ser, pero no está limitado a, un aminoácido, una sal de metal alcalino de un aminoácido, hidróxido de aluminio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/carbonato de magnesio/carbonato de calcio, hidróxido de aluminio magnesio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio, glicinato de aluminio, acetato de calcio, bicarbonato de calcio, borato de calcio, carbonato de calcio, citrato de calcio, gluconato de calcio, glicerofosfato de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, ftalato de calcio, fosfato de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, fosfato de sodio dibásico, hidrógeno fosfato de dipotasio, fosfato de dipotasio, hidrógeno fosfato de disodio, succinato de disodio, hidróxido gel de aluminio seco, L-arginina, acetato de magnesio, aluminato de magnesio, borato de magnesio, bicarbonato de magnesio, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, gluconato de magnesio, hidróxido de magnesio, lactato de magnesio, · metasilicato aluminato de magnesio, óxido de magnesio, ftalato de magnesio, fosfato de magnesio, silicato de magnesio, succinato de magnesio, tartrato de magnesio, acetato de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, borato de potasio, citrato de potasio, metafosfato de potasio, ftalato de potasio, fosfato de potasio, polifosfato de potasio, pirofosfato de potasio, succinato de potasio, tartrato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, borato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio, gluconato de sodio, hidrógeno fosfato de sodio, hidróxido de sodio, lactato de sodio, ftalato de sodio, fosfato de sodio, polifosfato de sodio, pirofosfato de sodio, sesquicarbonato de sodio, succinato de sodio, tartrato de sodio, tripolifosfato de sodio, hidrotalcita sintética, pirofosfato de tetrapotasio, pirofosfato de tetrasodio, fosfato de tripotasio, fosfato de trisodio, trometamol y mezclas de los mismos. En particular, el agente regulador del pH puede ser bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de aluminio y mezclas de los mismos . Se proporcionan composiciones como se describe en la presente, en donde la proporción de agente regulador del pH a inhibidor de bomba de protón es por lo menos 10:1, por lo menos 12:1; por lo menos 15:1; por lo menos 20:1; por lo menos 22:1; por lo menos 25:1; por lo menos 30:1; por lo menos 35:1 y por lo menos 40:1. Se proporcionan composiciones como se describe en la presente, en donde el agente regulador del pH es bicarbonato de sodio y está presente en aproximadamente 0.1 miliequivalentes/mg de inhibidor de bomba de protón a aproximadamente 5 mEq/mg de inhibidor de bomba de protón. Se proporcionan composiciones como se describe en la presente, en donde el agente regulador del pH es una mezcla de bicarbonato de sodio e hidróxido de magnesio y cada agente regulador del pH está presente en aproximadamente 0.1 mEq/mg de inhibidor de bomba de protón a aproximadamente 5 mEq/mg de inhibidor de bomba de protón. Se proporcionan composiciones como se describe en la presente, en donde el agente regulador del pH es una mezcla de bicarbonato de sodio, carbonato de calcio e hidróxido de magnesio y cada agente regulador del pH está presente en aproximadamente 0.1 mEq/mg de inhibidor de bomba de protón a aproximadamente 5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protón. Se proporcionan composiciones como se describe en la presente, en donde el agente regulador del pH esta presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 mEq/ml a aproximadamente 5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protón o aproximadamente 0.25 mEq/mg a aproximadamente 3 mEq/mg del inhibidor de bomba de protón o aproximadamente 0.3 mEq/mg a aproximadamente 2.5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protón o aproximadamente 0.4 mEq/mg a aproximadamente 2.0 mEq/mg del inhibidor de bomba de protón o aproximadamente 0.5 mEq/mg a aproximadamente 1.5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protón. Se proporcionan composiciones como se describe en la presente, en donde el agente regulador del pH está presente en una cantidad de por lo menos 0.25 mEq/mg a aproximadamente 2.5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protón o por lo menos aproximadamente 0.4 mEq/mg del inhibidor de bomba de protón. Se proporcionan composiciones como se describe en la presente, en donde la composición incluye aproximadamente 200 a 3000 mg del agente regulador del pH o aproximadamente 500 a aproximadamente 2500 mg de la regulador del pH o aproximadamente 1000 a aproximadamente 2000 mg del agente regulador del pH o aproximadamente 1500 a aproximadamente 2000 mg del agente regulador del pH. Composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un inhibidor de bomba de protón ácido-lábil, (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algo del inhibidor de bomba de protón en el fluido gástrico, y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente procinético son proporcionadas, en donde por lo menos algo del agente procinético es recubierto. Recubrimientos apropiados incluyen, pero no están limitados a, recubrimientos resistente al jugo gástrico, tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación controlada, recubrimientos enzimáticos-controlados, recubrimientos de película, recubrimientos de liberación sostenida, recubrimientos de liberación inmediata y recubrimientos de liberación retardada. Composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un inhibidor de bomba de protón ácido-lábil, (b) por lo menos un agente regulador del pH seleccionado de bicarbonato de sodio, carbonato de calcio e hidróxido de magnesio, en donde el agente regulador del pH está presente en una cantidad suficiente para incrementar el fluido gástrico y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente procinético son proporcionadas. Composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un inhibidor de bomba de protón ácido-lábil, (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algo del inhibidor de bomba de protón en el fluido gástrico, y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente procinético, en donde la composición está en una forma de dosificación seleccionada de un polvo, una tableta, una tableta de mordida-desintegración, una tableta masticable, una cápsula, un polvo efervescente, una tableta de desintegración rápida o una suspensión acuosa producida a partir del polvo. Composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un inhibidor de bomba de protón ácido-lábil, (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algo del inhibidor de bomba de protón en el fluido gástrico, y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente procinético, en donde la composición está en forma de una tableta y la tableta consiste de una primera capa y una segunda capa, en donde la primera capa comprende por lo menos algo del agente procinético y la segunda capa comprende por lo menos algo del inhibidor de bomba de protón y el agente regulador del pH. Se proporcionan composiciones como se describe en la presente, que incluyen además uno o más excipientes que incluyen, pero no están limitados a, activadores de célula parietal, facilitadores de erosión, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, facilitadores de difusión, antioxidantes y materiales portadores seleccionados de aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes de relleno, surfactantes, solubilizadores, estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes, diluyentes, anti-adherentes y agentes anti-espumado . Se proporcionan métodos para tratar una alteración relacionada con el ácido gástrico al administrar al sujeto una composición farmacéutica que incluye (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un inhibidor de bomba de protón ácido-lábil, (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algo del inhibidor de bomba de protón en el fluido gástrico, y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente procinético, en donde el inhibidor de bomba de protón trata la alteración relacionada con el ácido gástrico. Se proporcionan métodos en donde la composición como se describe en la presente es formulada para administración en el estómago de por lo menos algo del inhibidor de bomba de protón. Se proporciona métodos en donde la composición como se describe en la presente es formulada para alimentación duodenal de algo del inhibidor de bomba de protón. Se proporcionan métodos para tratar una alteración relacionada con el ácido gástrico al administrar a un caballo una composición farmacéutica que incluye (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un inhibidor de bomba de protón ácido-lábil, (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algo del inhibidor de bomba de protón en el fluido gástrico, y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente procinético. Se proporcionan métodos para tratar una alteración relacionada con el ácido gástrico que incluye, pero no está limitada a, enfermedad de úlcera duodenal, enfermedad de úlcera gástrica, enfermedad de reflujo gastroesofagal, esofagitis erosiva, enfermedad de reflujo gastroesofagal sintomática deficientemente sensible, enfermedad hipersecretoria gastrointestinal patológica, síndrome de Zollinger Ellison, pirosis, alteración esofagal y dispepsia ácida. Se proporciona un método en donde el inhibidor de bomba de protón trata un episodio de alteración relacionada con el ácido gástrico. Se proporcionan métodos en donde la composición farmacéutica impide o trata una alteración relacionada con ácido gástrico que incluye NSAID. Se proporciona métodos para tratar una alteración relacionada con el ácido gástrico al administrar un sujeto una composición farmacéutica que incluye (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un inhibidor de bomba de protón ácido-lábil, (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algo del inhibidor de bomba de protón en el fluido gástrico, y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente procinético, en donde la composición está en una forma de dosificación que incluye, pero no limitada a, un polvo, un polvo para suspensión, una tableta, una capleta, una tableta de mordida-desintegración, una tableta masticable, una cápsula, un polvo efervescente, una tableta de desintegración rápida o una suspensión acuosa producida a partir del polvo. Se proporciona métodos en donde la composición comprende además uno o más excipientes en los que se incluyen, pero no limitados a, activadores de célula parietal, facilitadores de erosión, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, facilitadores de difusión, antioxidantes y materiales portadores seleccionados de aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes de relleno, surfactantes , solubilizadores , estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes, diluyentes, ánti-adherentes y agentes anti-espumado .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención es concerniente con composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de bomba de protón, un agente regulador del pH y un agente procinético, en donde las composiciones son útiles para tratamiento de una enfermedad, condición o alteración, en donde el tratamiento incluye el tratamiento de los síntomas de la enfermedad, condición o alteración. También se describen métodos de tratamiento que utilizan las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Se ha descubierto que las composiciones farmacéuticas que comprenden (1) un inhibidor de bomba de protón ácido-lábil, junto con (2) uno o más agentes reguladores del pH y (3) un agente procinético, proporcionan alivio mejorado de alteraciones relacionadas con ácido gástrico. Se ha descubierto que las composiciones farmacéuticas que comprenden (1) un inhibidor de bomba de protón ácido-lábil que es microencapsulado con un material que mejora la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica, junto con (2) uno o más agentes reguladores del pH y (3) un agente procinético proporcionan desempeño superior al mejorar la estabilidad de vida en almacenamiento de la composición farmacéutica durante la manufactura y almacenamiento. Se ha descubierto que las composiciones farmacéuticas que comprenden (1) un inhibidor de bomba de protón ácido-lábil, junto con (2) uno o más agentes reguladores del pH y (3) un agente procinético que es recubierto proporcionan desempeño superior al mejorar la estabilidad de vida en almacenamiento de la composición farmacéutica durante la manufactura y almacenamiento .

GLOSARIO DE TÉRMINOS Para facilitar más fácilmente el entendimiento de la invención y sus modalidades preferidas, los significados de términos usados en la presente se harán evidentes a partir del contexto de esta especificación en vista del uso común de varios términos y las definiciones explícitas de otros términos proporcionados en el glosario a continuación o . en la descripción siguiente. Como se usa en la presente, los términos "que comprende", "que incluye" y "tal como" son usados en su sentido abierto, no limitante. El término "alrededor" es usado como sinónimo con el término "aproximadamente". Ilustrativamente, el uso del término "alrededor" indica que valores ligeramente fuera de los valores citados, esto es, más o menos 0.1% a 10%, los cuales son también efectivos y seguros. Tales dosificaciones son asi abarcadas por alcance de las reivindicaciones que citan los términos "alrededor" y "aproximadamente". La frase "agente farmacéutico ácido-lábil" se refiere a cualquier fármaco farmacológicamente activo sujeto a degradación catalizada por ácido. "Anti-adherentes", "deslizantes" o agentes "antiadhesión" impiden que los componentes de la formulación se agreguen o peguen y mejoran las características de flujo de un material. Tales compuestos incluyen, por ejemplo dióxido de silicio coloidal tal como Cab-o-sil®; fosfato de calcio tribásico, talco, almidón de maíz, DL-leucina, lauril sulfato de sodio, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio, caolín y dióxido de silicio amorfo micronizado (Syloid®) y los semejantes. Los "agentes anti-espumado" reducen el espumado ¦ durante el procesamiento el cual puede resultar en coagulación de dispersiones acuosas, burbujas en la película terminada o deterioran en general el procesamiento. Agentes anti-espumado ejemplares incluyen emulsiones de silicio o sesquolato de sorbitan. "Antioxidantes" incluyen, por ejemplo hidroxitolueno butilado (BHT) , ascorbato de sodio y tocoferol. Los "aglutinantes" imparten cualidades cohesivas e incluyen, por ejemplo ácido algínico y sales del mismo; derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa, metilcelulosa (por ejemplo, Methocel®) , hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®) , etilcelulosa (por ejemplo (Ethocel®) , y celulosa microcristalina (por ejemplo Avicel®) ; dextrosa microcristalina; amilosa; silicato de magnesio aluminio; ácidos polisacáridos, bentonitas; gelatina; copolimero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo; crospovidona; povidona; almidón; almidón pre-gelatinizado; tragacanto, dextrina, un azúcar, tal como sacarosa (por ejemplo, Dipac®) , glucosa, dextrosa, melasas, manitol, sorbitol,- xilitol (por ejemplo Xylitab®) , y lactosa; una goma natural o sintética, tal como acacia, tragacanto, goma ghatti, mucilago de musgos de isapol, polivinilpirrolidona (por ejemplo, Polyvidone®) CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10) , arabogalactana de alerce, Veegum®, polietilenglicol, ceras, alginato de sodio y los semejantes. "Biodisponibilidad" se refiere a la extensión a la cual una porción activa, por ejemplo fármaco, pro-fármaco o metabolito, es absorbido a la circulación general y se hace disponible en el sitio de acción de fármaco en el cuerpo. "Materiales portadores" incluyen cualquier excipientes usados comúnmente en farmacéuticos y deben ser seleccionados en base a la compatibilidad con el inhibidor de bomba de protón y las propiedades de perfil de liberación de la forma de dosificación deseada. Materiales portadores ejemplares incluyen, por ejemplo aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes de relleno, surfactantes, solubilizadores, estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes, diluyentes y los semejantes. "Materiales portadores farmacéuticamente compatibles" pueden comprender, por ejemplo, acacia, gelatina, dióxido de silicio coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerina, silicatos de magnesio, caseinato de sodio, lecitina de soya, cloruro de sodio, fosfato de tricalcio, fosfato de dipotasio, estearoil lactilato de sodio, carragenan, monoglicérido, diglicérido, almidón pre-gelatinizado y los semejantes. Véase, por ejemplo Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Decimonovena Ed (Easton, Pa, : Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John, E . , Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds . , Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Séptima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999) . "Notas de carácter" incluyen, por ejemplo, aromáticos, gustos de base y factores de sentido. La intensidad de la nota de carácter puede ser escalada de 0-ninguno, 1-ligero, 2-moderada o 3-fuerte. Un "derivado" es un compuesto que es producido de otro compuesto de estructura similar mediante el reemplazo de sustitución de un átomo, molécula . o grupo por otro átomo, molécula o grupo apropiado. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno de un compuesto pueden ser sustituidos por uno o más grupos alquilo, acilo, amino, hidroxilo, halo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroalquilo para producir un derivado de aquel compuesto. "Facilitadores de difusión" y "agentes de dispersión" incluyen materiales que controlan la difusión de un fluido acuoso a través de un recubrimiento. Agentes facilitadores de difusión/dispersión ejemplares incluyen, por ejemplo polímeros hidrofilicos, electrolitos, Tween® 60 u 80, PEG y los semejantes. Combinaciones de uno o más facilitadores de erosión con uno o más facilitadores de difusión pueden también ser usadas en la presente invención. "Diluyentes" incrementan el volumen de la composición para facilitar la compresión. Tales compuestos incluyen por ejemplo lactosa; almidón; manitol; sorbitol; dextrosa; celulosa microcristalina tal como Avicel®; fosfato de calcio dibásico; fosfato de dicalcio dihidratado; fosfato de trica-Icio; fosfato de calcio; lactosa anhidra; lactosa secada por atomización; almidón pre-gelatinizado; azúcar compresible, tal como Di-Pac® (Amstar) ; manitol; hidroxipropilmetilcelulosa; diluyentes a base de sacarosa; azúcar de confeccionador; sulfato de calcio monobásico monohidratado; sulfato de calcio dihidratado; lactato de calcio trihidratado; dextratos; sólidos de cereal hidrolizados; amilosa; celulosa pulverizada; carbonato de calcio; glicina; caolín; manitol; cloruro de sodio; inositol; bentotina y los semejantes. El término "desintegra" incluye tanto la disolución como dispersión de la forma de dosificación cuando es contactada con el fluido gastrointestinal. Los "agentes de desintegración" facilitan la ruptura o desintegración de una sustancia. Ejemplos de agentes de desintegración incluyen un almidón, por ejemplo un almidón natural tal como almidón de maíz o almidón de patata, un almidón pre-gelatinizado tal como National 1551 o Amijel® o glicolato de almidón de sodio tal como Promogel® o Explotab®, una celulosa tal como un producto de madera, celulosa metilcristalina, por ejemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, y Solka-Floc®, metilcelulosa, croscarmelosa o una celulosa reticulada tal como caboximetilcelulosa de sodio reticulada (Ac-Di-Sol®) , carboximetilcelulosa reticulada o croscarmelosa reticulada; un almidón reticulado tal como glicolato de almidón sodio; un polímero reticulado tal como crospovidona; una polivinilpirrolidona reticulada; alginato tal como ácido algínico o una sal de ácido algínico tal como alginato de sodio; una arcilla tal como Veegum® HV (silicato de magnesio aluminio) , una goma tal como agar, guar, algarroba, Karaya, pectina, o tragacanto; glicolato de almidón sodio; bentonita; una esponja natural; un surfactante; una resina tal como una resina de intercambio catiónico; pulpa cítrica; lauril sulfato de sodio; lauril sulfato de sodio en combinación con almidón y los semejantes. "Absorción de fármaco" o "absorción" se refiere al proceso de movimiento del sitio de administración de un fármaco hacia la circulación sistémica, por ejemplo a la corriente sanguínea de un sujeto. ün "recubrimiento entérico" es una sustancia que permanece sustancialmente intacta en el estómago pero se disuelve y libera el fármaco una vez que se llega al intestino delgado. En general, el recubrimiento entérico comprende un material polimérico que impide la liberación en el ambiente de bajo pH del estómago pero que se ioniza a un pH ligeramente más alto, comúnmente un pH de 4 ó 5 y así se disuelve suficientemente en el intestino delgado, para liberar gradualmente el agente activo del mismo. Los "facilitadores de erosión" incluyen materiales que controlan la erosión de un material particular en el fluido gastrointestinal. Los facilitadores de erosión son en general conocidos para aquellos de habilidad ordinaria en el arte. Facilitadores de erosión ejemplares incluyen, por ejemplo, polímeros hidrofílicos, electrolitos, proteínas, péptidos y aminoácidos . Los "agentes de relleno" incluyen compuestos tales como lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, polvo de celulosa, dextrosa; dextratos; dextran, almidones, almidón pre-gelatinizado, sacarosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio, polietilenglicol y los semejantes. "Agentes saborizantes" o "endulzantes" útiles en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, por ejemplo, jarabe de acacia, acesulfame K, alitame, anís, manzana, aspartame, banana, crema de Bavaria, baya, grosella negra, caramelo, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, goma de mascar, cítrico, ponche cítrico, crema cítrica, dulce de algodón, cocoa, cola, cereza fría, cítrico frío, ciclamato, cilamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre, gliciretinato, jarabe de glicirriza (licorice) , uva, toronja, miel, isomalta, limón, lima, crema de limón, glirrizinato de monamonio (MagnaSweet®) , maltol, manitol, maple, malvavisco, mentol, crema de menta, baya mezclada, neoespiridina DC, neotame, naranja, pera, durazno, menta, crema de menta, polvo de Prosweet®, frambuesa, cerveza de raíz, ron, sacarina, safrol, sorbitol, menta verde, crema de menta verde, fresa, crema de fresa, estevia, sucralosa, sacarosa, sacarina de sodio, sacarina, aspartame, acesulfame potasio, manitol, talin, silitol, sucralosa, sorbitol, crema suiza, tag-atosa, tangerina, taumatina, tutifruti, vainilla, nuez, sandia, cereza salvaje, gaulteria, xilotol o cualquier combinación de estos ingredientes aromatizantes, por ejemplo anís-mentol, baya-anis, canela-naranja, cereza-canela, chocolate-menta, miel-limón, lima-limón, limón-menta, mentol-eucalipto, naranja-crema, vainilla-menta y mezclas de los mismos. "Fluido gastrointestinal" es el fluido de secreciones del estómago de un sujeto o la saliva de un sujeto después de la administración oral de una composición de la presente invención o el equivalente del mismo, ün "equivalente de secreción de estómago" incluye, por ejemplo, un fluido in vitro que tiene contenido similar y/o pH como las secreciones del estómago tales como una solución de dodecil sulfato de sodio al 1% o solución de HC1 0.1 N en agua. "Vida media" se refiere al tiempo requerido para que la concentración del fármaco en el plasma o la cantidad en el cuerpo disminuye por 50% de su concentración máxima. "Lubricantes" son compuestos que impiden, reducen o inhiben la adhesión o fricción de materiales. Lubricantes ejemplares incluyen, por ejemplo ácido esteárico; hidróxido de calcio; talco; estearil fumarato de sodio; un hidrocarburo tal como aceite mineral o aceite vegetal hidrogenado tal como aceite de soya hidrogenado (Sterotex®) ; ácidos grasos superiores y sus sales de metal alcalino y metal alcalinotérreo tales como aluminio, calcio, magnesio, zinc, · ácido esteárico, estearato de sodio, glicerol, talco, ceras, Stearowert®, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, un polietilenglicol o un metoxipolietilenglicol tal como Carbowax™, oleato de sodio, behenato de glicerilo, polietilenglicol, lauril sulfato de magnesio o sodio, sílice coloidal tal como Syloid™, Carb-O-Sil®, un almidón tal como almidón de maíz, aceite de silicona, un surfactante y los semej antes . Una "concentración mensurable en el suero" o "concentración de plasma mensurable" describe la concentración en el suero sanguíneo o plasma sanguíneo, medido comúnmente en miligramos, mxcrogramos o nanogramos del agente terapéutico por mililitro, di o litro de suero sanguíneo, de un agente terapéutico que es absorbido a la corriente sanguínea después de la administración. Aquel de habilidad ordinaria en la técnica será apto de medir la concentración en el suero o concentración en el plasma de un inhibidor de bomba de protón o un agente procinético. Véase, por ejemplo, González H. et al., J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci., vol . 780, páginas 459-65 (25 de noviembre de 2002) . "Activadores de célula parietal" o "activadores" estimulan las células parietales y mejoran la actividad farmacéutica del inhibidor de bomba de protón. Activadores de célula parietal incluyen, por ejemplo, chocolate; sustancias alcalinas tales como bicarbonato de sodio; calcio tal como carbono de calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, acetato de calcio y glicerofosfato de calcio; aceite de mentar- aceite de menta verde; café, té y colas (aún si están descafeinadas ) ; cafeína; teofilina; teobromuro; aminoácidos (particularmente aminoácidos aromáticos tales como fenilalanina y triptófano) y combinaciones de los mismos. "Faxmacodinámica" se refiere a los factores que determinan la respuesta biológica observada en relación con la concentración del fármaco en el sitio de acción. "Farmacocinética" se refiere a los factores que determinan la obtención y mantenimiento de la concentración apropiada del fármaco en el sitio de acción. "Concentración en el plasma" se refiere a la concentración de una sustancia en el plasma sanguíneo o suero sanguíneo de un sujeto. Se comprende que la concentración en el plasma de un agente terapéutico puede variar muchas veces entre sujetos, debido a la variabilidad con respecto al metabolismo de agentes terapéuticos. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, la concentración en el plasma de inhibidores de bomba de protón y/o agente procinético puede variar de un sujeto a otro. Asimismo, los valores tales como concentración máxima en el plasma (Cmax) o tiempo para alcanzar la concentración máxima en el suero (Tmax) o área bajo la curva de tiempo de concentración del suero (AUC) pueden variar de un sujeto a otro. Debido a esta variabilidad, la cantidad necesaria para constituir una "cantidad terapéuticamente efectiva" de inhibidor de bomba de protón, agente procinético u otro agente terapéutico, puede variar de un sujeto a otro. Se comprenderá que cuando se revelan concentraciones promedio en el plasma para una población de sujetos, estos valores promedio pueden incluir variaciones sustancia. "Plastificantes" son compuestos usados para reblandecer el material de microencapsulación o recubierto de película para hacerlos menos quebradizos. Plastificantes apropiados incluye, por ejemplo polietilenglicoles tales como PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, y PEG 800, ácido esteárico, propilenglicol, ácido oleico y triacetina. "Prevenir" o "prevención" cuando se usan en el contexto de una alteración relacionada con el ácido gástrico no significa alteración gastrointestinal o desarrollo de enfermo si ninguno ha ocurrido o ninguna alteración gastrointestinal adicional como desarrollo de enfermedad si ya hubiera desarrollo de la alteración o enfermedad gastrointestinal. También se considera la habilidad de uno para impedir algunos o todos los síntomas asociados con la alteración o enfermedad gastrointestinal . ün "profármaco" se refiere a un fármaco o compuesto en el cual la acción farmacológica resulta de la conversión de procesos metabólicos dentro del cuerpo. Los profármacos son en general precursores de fármaco que, enseguida de la administración a un sujeto y absorción subsecuente, son convertidos a una especie activa o una especie más activa vía algún proceso, tal como conversión mediante una ruta metabólica. Algunos profármacos tienen un grupo químico presente sobre el profármaco que los vuelve menos activos y/o confiere solubilidad o alguna otra propiedad al fármaco. Una vez que el grupo químico ha sido escindido y/o modificado del profármaco, el fármaco activo es generado. Los profármacos pueden ser diseñados como derivados de fármaco reversibles, para uso como modificadores para mejorar el transporte del fármaco a tejidos específicos del sitio. El diseño de los profármacos a la fecha ha sido para incrementar la solubilidad en agua efectiva del compuesto terapéutico para apuntar a regiones en donde el agua es el solvente principal. Véase, por ejemplo , Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol . , 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom. , 6:283-286 (1992); J. Larsen y H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Znt. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol . 14 de la serie A.C.S. Symposium Series; y Edward B. Roche. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. "Concentración en el suero" se refiere a la concentración de una sustancia tal como un agente terapéutico, en el plasma sanguíneo o suero sanguíneo de un sujeto. Se comprenderá que la concentración en el suero de un agente terapéutico puede variar muchas veces entre sujetos, debido a la variabilidad con respecto al metabolismo de los agentes terapéuticos. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, la concentración en el suero de los inhibidores de bomba de protón y/o agente procinético puede variar de un sujeto a otro. Asimismo, valores tales como concentración máxima en el suero (Cmax) o tiempo para alcanzar la concentración máxima en el suero (Tmax) o área total bajo la curva del tiempo de concentración en el suero (AüC) pueden variar de un sujeto a otro. Debido a esta variabilidad, la cantidad necesaria para constituir "una cantidad terapéuticamente efectiva" de inhibidor de bomba de protón, agente procinético u otro agente terapéutico, puede variar de un sujeto a otro. Se comprenderá que cuando se revelan concentraciones promedio en el suero para una población de sujetos, estos valores promedio- pueden incluir variación sustancial . "Solubilizadores" incluyen compuestos tales como ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido glutárico, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio y los semejantes. "Estabilizadores" incluyen compuestos tales como cualesquier agentes de antioxidación, soluciones reguladoras del pH, ácidos y los semejantes. "Agentes de suspensión" o "agentes espesantes" incluyen compuestos tales como polivinilpirrolidona, por ejemplo polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25 ó polivinilpirrolidona K30; polietilenglicol, por ejemplo el polietilenglicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 6000 o aproximadamente 3350 a aproximadamente 4000 o aproximadamente 7000 a aproximadamente 5400; carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa; polysorbate-80; hidroxietilcelulosa; alginato de sodio; gomas, tales como por ejemplo goma tragacanto y goma acacia, goma guar; xantanos en los que se incluyen gomas de xantana; azúcares; celulósicos; tales como por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa; polysorbate-80; alginato de sodio; monolaurato de sorbitan polietoxilado; monolaurato de sorbitan polietoxilado; povidona y los semej antes . "Surfactantes" incluyen compuestos tales como laurilsulfato de sodio, monooleato de sorbitan, monooleato de polioxietilen sorbitan, polisorbatos, polaxómeros, sales biliares, monoestearato de glicerilo, copolimeros de óxido de etileno y óxido de propileno, por ejemplo Pluronic® (BASF) y los semejantes. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" es aquella cantidad de un agente farmacéutico para obtener un efecto farmacológico. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" incluye por ejemplo una cantidad profilácticamente efectiva. Una "cantidad efectiva" de un inhibidor de bomba de protón es una cantidad efectiva para obtener un efecto farmacológico deseado o mejora terapéutica sin efectos laterales adversos indebidos. Por ejemplo, una cantidad efectiva de un inhibidor de bomba de protón se refiere a una cantidad de inhibidor de bomba de protón que reduce la secreción de ácido o eleva el pH del fluido gastrointestinal o reduce la sangría gastrointestinal o reduce la necesidad de transfusión sanguínea o mejora la proporción de sobrevivencia o proporciona una recuperación más rápida de una alteración relacionada con el ácido gástrico. Una "cantidad efectiva" de un agente procinético es una cantidad efectiva para obtener un efecto farmacológico deseado sobre la condición del sujeto, sin efectos laterales adversos indebidos . La cantidad efectiva de un agente farmacéutico será seleccionada por aquellos experimentados en la técnica dependiendo del paciente particular y el nivel de la enfermedad. Se comprenderá que "una cantidad efectiva" o "una cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar de un sujeto a otro, debido a variación en el metabolismo de agentes terapéuticos tales como inhibidores de bomba de protón y/o agentes procinéticos, edad, peso, condición general del sujeto, la condición que es tratada, la severidad de la condición que es tratada y el juicio del médico prescriptor . "Intensidad total de aroma" es la impresión inmediata global de la intensidad del aroma e incluye tanto aromáticos como sensaciones de sentido de nariz. "Intensidad total de sabor" es la impresión inmediata global de la intensidad del sabor incluyendo aromáticos, gustos básicos y sensaciones de sentido de la boca. "Tratar" o "tratamiento" como se usa en el contexto de una alteración relacionada con el ácido gástrico se refiere a cualquier tratamiento de una alteración o enfermedad asociada con alteración gastrointestinal, tal como prevenir la enfermedad o alteración que ocurra en un sujeto el cual puede estar predispuesto a la alteración o enfermedad, pero todavía no ha sido diagnosticado como que tiene la alteración o enfermedad; inhibir la alteración o enfermedad, por ejemplo detener el desarrollo de la alteración o enfermedad, aliviar la alteración o enfermedad, provocar regresión de la alteración o enfermedad, aliviar una condición provocada por la enfermedad o alteración o detener los síntomas de la enfermedad o alteración. "Tratar" o "tratamiento" como se usan en el contexto de un agente procinético se refiere a cualquier tratamiento de una alteración o enfermedad asociada con una alteración gastrointestinal, tal como prevenir la alteración o enfermedad que ocurra en un sujeto el cual puede estar predispuesto a la alteración o enfermedad, pero todavia no ha sido diagnosticado como que tiene la alteración o enfermedad; inhibir la alteración o enfermedad, por ejemplo detener el desarrollo de la alteración o enfermedad, aliviar la alteración o enfermedad, provocar regresión de la alteración o enfermedad, aliviar una condición provocada por la enfermedad o alteración o detener los síntomas de la enfermedad o alteración. Así, como se usa en la presente, el término "tratar" es usado como sinónimo con el término "impedir". "Agentes humectantes" incluyen compuestos tales como ácido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitan, monolaureato de sorbitan, oleato de trietanolamina, monooleato de polioxietilen sorbitan, monolaurato de polioxietilen sorbitan, oleato de sodio, lauril sulfato de sodio y los semejantes.

TERAPIA DE COMBINACIÓN Se proporcionan en la presente composiciones y métodos para terapia de combinación. De acuerdo con un aspecto, las composiciones farmacéuticas reveladas en la presente son usadas para tratar una alteración relacionada con el ácido gástrico. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas reveladas en la presente son usadas para tratar un sujeto que sufre de una alteración relacionada con el ácido gástrico. Terapias de combinación contempladas por la presente invención pueden ser usadas como parte de un régimen de tratamiento especifico diseñado para proporcionar un efecto benéfico de la co-acción del inhibidor de bomba de protón y el agente procinético. Se comprenderá que el régimen de dosificación para tratar, prevenir o mejorar la(s) condición (es) para la cual se busca alivio, puede ser modificado de acuerdo con una variedad de factores. Estos factores incluyen el tipo de alteración por ácido gástrico del cual el sujeto sufre, el inhibidor de bomba de protón que es administrado, el agente procinético que es administrado, también como la edad, peso, sexo, dieta y condición médica del sujeto. Asi, el régimen de dosificación empleado realmente puede variar ampliamente y por consiguiente se puede desviar de los regímenes de dosificación resumidos en la presente. De acuerdo con un aspecto, las composiciones y métodos de la presente invención están diseñados para producir la liberación del inhibidor de bomba de protón al sitio de administración, en tanto que sustancialmente impide o inhibe la degradación por ácido del inhibidor de bomba de protón. La presente invención incluye composiciones y métodos para tratamiento, prevención, inversión, detenimiento o freno del avance de una alteración relacionada con ácido gástrico una vez que se vuelve clínicamente evidente o tratamiento de los síntomas asociados con o relacionados con la alteración relacionada con ácido gástrico, al administrar al sujeto una composición de la presente invención. El sujeto puede ya tener una alteración relacionada con ácido gástrico al tiempo de administración o estar en riesgo de desarrollar una alteración relacionada con ácido gástrico. Los síntomas o condiciones de una alteración relacionada con ácido gástrico en un sujeto pueden ser determinados por aquel experimentado en al arte y son descritos en libros de texto estándares. El método comprende la administración oral de una cantidad efectiva de una o más composiciones de la presente invención a un sujeto en necesidad del mismo. Las alteraciones relacionadas con ácido gástrico apropiadas para tratamiento utilizando composiciones y métodos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, enfermedad de úlcera duodenal, enfermedad de úlcera gastrointestinal, enfermedad de reflujo gastroesofagal (GERD) , esofagitis erosiva, enfermedad de reflujo gastroesofagal sintomática deficientemente sensible, enfermedad hipersecretoria gastrointestinal patológica, síndrome de Zollinger Ellison, pirosis, alteración esofagal y dispepsia ácida . Como se revela en la presente, los inhibidores de bomba de protón y/o agentes procinéticos pueden ser formulados para proporcionar rápido alivio también como alivio sostenido de una alteración relacionada con ácido gástrico. De acuerdo con los métodos de la invención, la formulación del inhibidor de bomba de protón es escogida en base al tipo de alteración relacionada con ácido gástrico sufrida por el sujeto. En una modalidad, se administra a un sujeto una composición que contiene un inhibidor de bomba de protón formulada para dar alivio rápido por un episodio de una alteración relacionada con ácido gástrico. En otra modalidad, se administra a un sujeto una composición que incluye un inhibidor de bomba de protón sin recubrir formulado para proporcionar alivio rápido e inhibidor de bomba de protón recubierto para prevenir o tratar episodios recurrentes de la alteración relacionada con ácido gástrico, en donde la composición también contiene un agente procinético. En otro aspecto de la invención, se administra a un sujeto una composición que contiene un inhibidor de bomba de protón y un agente procinético, en donde por lo menos algo del agente procinético es recubierto. En todavía otro aspecto de la invención, se administra a un sujeto una composición que contiene un inhibidor de bomba de protón y un agente procinético, en donde por lo menos algo del agente procinético es recubierto con un recubrimiento de liberación inmediata para una vida en almacenamiento mejorada de la composición farmacéutica. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se administra a un sujeto una composición que contiene un inhibidor de bomba de protón y un agente procinético, en donde por lo menos algo del agente procinético es recubierto con un recubrimiento entérico que está diseñado para una liberación retardada del agente procinético. Los agentes farmacéuticos que componen la terapia de combinación revelada en la presente pueden ser una forma de dosificación combinada o en formas de dosificación separadas diseñadas para administración sustancialmente simultánea. Los agentes farmacéuticos que componen la terapia de combinación pueden también ser administrados secuencialmente ya sea con uno u otro compuesto terapéutico siendo administrado por un régimen que requiere administración de dos etapas. En régimen de administración de dos etapas puede requerir la administración secuencial de los agentes activos o administración espaciada de los agentes activos separados. El periodo de tiempo entre las múltiples etapas de administración puede fluctuar desde unos pocos minutos a varias horas, dependiendo de las propiedades de cada agente farmacéutico, tal como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, vida media en el plasma y perfil cinético del agente farmacéutico. La variación circadiana de la concentración de molécula objetivo puede también determinar el intervalo de dosis óptimo.

INHIBIDORES DE BOMBA DE PROTÓN Los términos "inhibidor de bomba de protón", "PPI" y "agente que inhibe la bomba de protón" pueden ser usados intercambiablemente para describir cualquier agente farmacéutico ácido-lábil que posee actividad farmacológica como inhibidor de H+/K+-ATPasa . Un inhibidor de bomba de protón, puede, si se desea, estar en forma de base libre, ácido libre, sal, éster, hidrato, anhidrato, amida, enantiómero, isómero, tautómero, profármaco, polimorfo, derivado o los semejantes, a condición de que la base libre, sal, éster, hidrato, amida, enantiómero, isómero, tautómero, profármaco o cualquier otro derivado farmacológicamente apropiado sea terapéuticamente activo. En varias modalidades, el inhibidor de bomba de protón puede ser un aril-imidazol biciclico sustituido, en donde el grupo arilo puede ser, por ejemplo una piridina, un fenilo o un grupo pirimidina y está anexado a las posiciones 4-y 5- del anillo de imidazol. Inhibidores de bomba de protón que comprenden aril-imidazoles biciclicos sustituidos incluyen, pero no están limitados a, omeprazol, hidroxiomeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, dontoprazol, habeprazol, perprazol, tenatoprazol, ransoprazol, pariprazol, leminoprazol o una base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, profármaco o derivado de los mismos. Véase, por ejemplo The Merck Index, Merck & Co. Rahwya, N.J. (2001). Otros inhibidores de bomba de protón incluyen pero no están limitados a: .soraprazan (Altana); ilaprazol (patente estadounidense No. 5,703,097) (Il-Yang) ; AZD-0865 (AstraZeneca) ; YH-1885 (publicación PCT O 96/05177) (SB- 641257) (2-pirimidinamina, 4- (3, 4-dihidro-l-metil-2- (1H) -isoquinolinil) -N- ( 4-fluorofenil) -5, 6-dimetil-monoclorhidrato) (YuHan); BY-112 (Altana), SPI-447 (Imizado (1, 2-a) tieno (3, 2-c) piridin-3-amina, 5-metil-2- (2-metil-3-tienil) (Shinnipon) ; 3-hidroximetil-2-metil-9-fenil-7H-8, 9-dihidro-pirano (2, 3-c) -imidazol (1, 2-a) piridina (publicación de PCT WO 95/27714) (AstraZeneca); Pharmaprojects No. 4950 (3-hidroximetil-2-metil-9-fenil-7H-8, 9-dihidro-pirano (2, 3-c) -imidazo (1, 2-a) piridina) (AztraZeneca) (cesado) WO 95/27714; Pharmaprojects No. 4891 (EP 700899) (Aventis; Pharmapro ects No. 4697 (Publicación PCT WO 95/32959) (AztraZeneca); H-335725 (AstraZeneca); T-330 (Saitama 335) (Pharmaprojects No. 2870 (Pfizer); AÜ-1421 (EP 264883) (Merck); AU-2064 (Merck); ??-28200 (Wyeth) ; Pharmaprojects No. 2126 (Aventis); WY-26769 (Wyeth); puaprazol (Publicación PCT WO 96/05199) (Altana); YH-1238 (YuHan); Pharmaprojects No. 5648 (Publicación PCT WO 97/32854 (Dainippon) ; BY-686 (Altana); YM-020 (Yamanouchi) ; GYKI-34655 (Ivax) ; FPL-65372 (Aventis); Pharmaprojects No. 3264 (EP 509974) (AztraZeneca); nepaprazol (Toa Eiyo) ; HN-11203 (Nycomed Pharma) ; OPC-22575; pumilacidin A (BMS) ; saviprazol (EP 2344485) (Aventis); SKandF-95601 (GSK, discontinuado); Pharmaprojects No. 2522 (EP 204215) (Pfizer); S-3337 (Aventis); RS-13232A (Roche); AU-1363 (Merck); S andF- 96067 (EP 259174) (Altana); SUN 8176 (Daiichi Phama) ; Ro-18-5362 (Roche); ufiprazol (EP 7431) (AztraZeneca) ; y Bay-p-1455 (Bayer) ; o una base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, profármaco o derivado de estos compuestos. Todavía otros inhibidores de bomba de protón contemplados en la presente invención incluyen aquellos descritos en las siguientes patentes estadounidenses Nos. 4, 628, 098; 4, 689, 333; 4, 786, 505; 4, 853, 230; 4,965,269; 5, 021, 433; 5, 026, 560; 5, 045,321; 5, 093, 132; 5, 30, 042; 5, 433, 959; 5,576,025; 5, 639, 478; 5,703, 110; 5,705,517; 5,708, 017; 5, 731, 006; 5, 824, 339; 5, 855, 914; 5,879,708; 5,948,773; 6, 017, 560; 6, 123, 962; 6,187,340; 6,296, 875; 6,319,90-4; 6,328,994; 4, 255, 431; 4,508,905; 4, 636, 499; 4,738,974; 5, 690, 960; 5, 714,504; 5, 753, 265; 5,817,338; 6, 093, 734; 6, 013,281; 6, 136,344; 6,183,776; 6,328, 94; 6,479, 075; 6,559,167. otros compuestos de aril-imidazol bicíclicos sustituidos también como sus sales, hidratos, ésteres, amidas, enantiómeros , isómeros, tautómeros, polimorfas, profármacos y derivados pueden ser preparados utilizando procedimientos estándar conocidos para aquellos experimentados en el arte de química orgánica sintética. Véase, por ejemplo, March, Advanced Organic Chemistry: Reactions , Mechanisms and Structure, 4a Ed. (Nueva York: Wiley-Interscience, 1992); Leonard et al., Advanced Practical Organic Chemistry (1992); Howarth et al., Core Organic Chemistry (1998); y Weisermel et al., Industrial Organic Chemistry (2002) . "Sales aceptables farmacéuticamente" o "sales", incluyen, por ejemplo, la sal de un inhibidor de bomba de protón preparada a partir de ácido fórmico, acético, propiónico, succinico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, masílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, pantoténico, toluensulfónico, 2-hidroxietansulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, ß-hidroxibutírico, galactárico y galacturónico . En una modalidad, las sales de adición de ácido son preparadas a partir de la base libre utilizando metodología convencional que involucra reacción de la base libre con un ácido apropiado. Ácidos apropiados para preparar sales de adición de ácido incluyen tanto ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succinico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y los semejantes, también como ácidos inorgánicos, como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido brómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los semejantes. En otras modalidades, una sal de adición de ácido es reconvertida a la base libre mediante tratamiento con una base apropiada. En una modalidad adicional, las sales de adición de ácido de los inhibidores de bomba de protón son sales de haluro, que son preparadas usando ácido clorhídrico o brómico. En todavía otras modalidades, las sales básicas son sales de metal alcalino, por ejemplo sal de sodio. Las formas de sales de agentes inhibidores de bomba de protón incluyen pero no están limitadas a: la forma de sal de sodio tal como esomeprazol sodio, omeprazol sodio, rabeprazol sodio, pantoprazol sodio o una sal de magnesio, tal como esomeprazol magnesio o omeprazol magnesio, descritos en la patente estadounidense No. 5,900,424; una forma de sal de calcio o una forma de sal de potasio tal como la sal de potasio de esomeprazol, descrita en la solicitud de patente estadounidense No. 02/0198239 y la patente estadounidense No. 6,511,996. Otras sales de esomeprazol son descritas en la patente estadounidense 4,738,974 y patente estadounidense 6,369,085. Formas de sal de pantoprazol y lansoprazol son discutidas en las patentes estadounidenses Nos. 4,758,579 y 4,628,098, respectivamente. En una modalidad, la preparación de ásteres involucra la funcionalización de grupos hidroxilo y/o carboxilo, los cuales pueden estar presentes dentro de la estructura molecular del fármaco. En una modalidad, los ásteres son derivados acil- sustituidos de grupos alcohol libres, por ejemplo porciones derivadas de ácidos carboxilicos de fórmula RCOORi en donde Ri es el grupo alquilo inferior. Los ásteres pueden ser reconvertidos a los ácidos libres, si se desea, al utilizar procedimientos convencionales tales como hidrogenólisis o hidrólisis . "Amidas" pueden ser preparadas utilizando técnicas conocidas para aquellos experimentados en la técnica o descritas en la literatura pertinente. Por ejemplo, las amidas pueden ser preparadas a partir de ásteres, utilizando reactivos de amina apropiados o pueden ser preparadas a partir de un anhídrido o un cloruro de ácido mediante reacción con un grupo amina tal como amoniaco o una alquilamina inferior. "Tautómeros" de aril-imidazoles biciclicos sustituidos incluyen, por ejemplo tautómeros de omeprazol tal como aquellos descritos en las patentes estadounidenses Nos. 6,262, 085; 6,262, 086; 6,286,385; 6,312,723; 6,316, 020; 6,326,384; 6,369,087; y 6,444,689; y publicación de patente estadounidense No. 02/0156103. Un "isómero" ejemplar de un aril-imidazol biciclico sustituido es el isómero de omeprazol en los que se incluyen pero no limitados a isómeros descritos en: Oishi et al, Acta Cryst. (1989), C45, 1921-1923; patente estadounidense No. 6,150,380; publicación de patente estadounidense No. 02/0156284; y publicación PCT No. WO 02/085889. "Polimorfos" ejemplares incluyen, pero no están limitados a aquellos descritos en la publicación PCT No. WO 92/08716, y patentes estadounidenses Nos. 4,045,563; 4, 182, 766; 4, 508, 905, 4, 628, 098; 4, 636, 499; 4, 689, 333; 4, 758, 579; 4,783,974, 4,786, 505; 4, 808, 596; 4, 853, 230; 5,026, 560; 5,013,743, 5, 035, 899; 5, 045, 321; 5, 045, 552; 5, 093, 132; 5, 093, 342; 5, 433, 959; 5, 464, 632; 5,536,735; 5, 576, 025; 5,599,794; 5, 629, 305; 5, 639, 478; 5, 690, 60; 5, 703, 110; 5,705,517; 5, 714, 504; 5,731,006; 5,879,708; 5, 900, 424; 5,948,773; 5,997,903; 6, 017,560; 6,123,962; 6, 147, 103; 6,150,380; 6, 166, 213; 6, 191, 148; 5, 187, 340; 6,268,385; 6, 262, 086; 6, 262, 085; 6,296, 875; 6, 316, 020; 6, 328, 94; 6,326, 384; 6, 369, 085; 6, 369, 087; 6, 380, 234; 6, 428, 810; 6, 444, 689; y 6,462,0577.

Inhibidor de Bomba de Protón Micronizado El tamaño de partícula del inhibidor de bomba de protón puede afectar la forma de dosificación sólida de diversas maneras. Puesto que el tamaño de partícula disminuido incrementa en área superficial (S) , la reducción de tamaño de partícula proporciona un incremento en la velocidad de disolución (dM/dt) tal como se expresa en la ecuación de Noyes- Whitney a continuación: dM/dt = dS / h(Cs-C) M = masa de fármaco disuelto; t = tiempo; D = coeficiente de difusión del fármaco; S = área superficial efectiva de partículas del fármaco; H = espesor de capa estacionaria; Cs = concentración de la solución en saturación; y C = concentración de la solución al tiempo t. Debido a que el omeprazol, también como otros inhibidores de bomba de protón, tiene solubilidad en agua deficiente, para ayudar en la absorción rápida del producto de fármaco, varias modalidades de la presente invención usan inhibidor de bomba de protón micronizado es usado en la formulación del producto de fármaco. En algunas modalidades, el tamaño de partícula promedio de por lo menos aproximadamente 90% del inhibidor de bomba de protón micronizado es menos de aproximadamente 40 µp? o menos de aproximadamente 35 µp? o menos de aproximadamente 30 µp? o menos de aproximadamente 25 µp? o menos de aproximadamente 20 µp? o menos de aproximadamente 15 µ?? o menos de aproximadamente 10 µ??. En otras modalidades, por lo menos 80% del inhibidor de bomba de protón micronizado tiene un tamaño de partícula promedio de menos de aproximadamente 50 µp? o menos de aproximadamente 35 µp? o menos de aproximadamente 30 µp? o menos de aproximadamente 25 pm o menos de aproximadamente 20 µp? o menos de aproximadamente 15 µ?? o menos de aproximadamente 10 µp?. En todavía otras modalidades, por lo menos 70% del inhibidor de bomba de protón micronizado tiene un tamaño de partícula promedio de menos de aproximadamente 40 µp? o menos de aproximadamente 35 µp?, o menos de aproximadamente 30 µp? o menos de aproximadamente 25 µp? o menos de aproximadamente 20 µp? o menos de aproximadamente 15 µ?? o menos de aproximadamente 10 um. Se proporcionan composiciones en donde el inhibidor de bomba de protón micronizado es de un tamaño que permite que más del 75% del inhibidor de bomba de protón sea liberado en el t ranscurso de aproximadamente 1 hora o en el transcurso de aproximadamente 50 minutos o en el transcurso de aproximadamente 40 minutos o en el transcurso de aproximadamente 30 minutos o en el transcurso de aproximadamente 20 minutos o en el transcurso de aproximadamente 10 minutos o en el transcurso de aproximadamente 5 minutos de la prueba de disolución. En otra modalidad de la invención, el inhibidor de bomba de protón micronizado es de un tamaño que permite que más del 90% del inhibidor de bomba de protón sea liberado en el transcurso de aproximadamente 1 hora o en el transcurso de aproximadamente 50 minutos o en el transcurso de aproximadamente 40 minutos o en el transcurso de aproximadamente 30 minutos o en el transcurso de aproximadamente 20 minutos o en el transcurso de aproximadamente 10 minutos o en el transcurso de aproximadamente 5 minutos de las pruebas de disolución. Véase solicitud de patente estadounidense provisional No. 60/488,324 presentada el 18 de julio de 2003 y cualquier solicitud subsecuente que reclame prioridad a esta solicitud, todas las cuales son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad.

AGENTES REGULADORES DEL PH La composición farmacéutica de la invención comprende uno o más agentes reguladores del pH. Una clase de agentes reguladores del pH útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, agentes reguladores del pH que poseen actividad farmacológica como una base débil o una base fuerte. En una modalidad, el agente regulador del pH, cuando es formulado o alimentado con un agente inhibidor de bomba de protón, funciona para impedir sustancialmente o inhibir la degradación por ácido del inhibidor de bomba de protón por el fluido gastrointestinal por un periodo de tiempo, por ejemplo por un periodo de tiempo suficiente para conservar la biodisponibilidad del inhibidor de bomba de protón administrado. El agente regulador del pH puede ser alimentado antes, durante y/o después de la alimentación del inhibidor de bomba de protón. En un aspecto de la presente invención, el agente regulador del pH incluye una sal de un metal del grupo IA (metal alcalino) que incluye, por ejemplo una sal de bicarbonato de un metal del grupo IA, una sal de carbonato de un metal del grupo IA; un agente regulador del pH de metal alcalinotérreo (metal del grupo IIA) ; un agente regulador del pH de aluminio; un agente regulador del pH de calcio o un agente regulador de pH de magnesio. Otros agentes reguladores del pH apropiados para la presente invención incluyen, por ejemplo carbonatos, fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos, acetatos, ftalatos, tartratos, succinatos y los semejantes de metal alcalino (un metal del grupo IA, en los que se incluyen, pero no limitados a, litio, sodio, potasio, rubidio, cesio, y francio) o de metal alcalinotérreo (metal del grupo IIA en los que se incluyen, pero no limitados a, berilio, magnesio, calcio, estroncio, bario, radio) , tales como fosfato, citrato, borato, acetato, bicarbonato y carbonato de sodio o potasio. En varias modalidades, un agente regulador del pH incluye un aminoácido, una sal de metal alcalino de un aminoácido, hidróxido de aluminio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/carbonato de magnesio/carbonato de calcio, hidróxido de aluminio magnesio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio, glicinato de aluminio, acetato de calcio, bicarbonato de calcio, borato de calcio, carbonato de calcio, citrato de calcio, gluconato de calcio, glicerofosfato de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, ftalato de calcio, fosfato de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, fosfato de sodio dibásico, hidrógeno fosfato de dipotasio, fosfato de dipotasio, hidrógeno fosfato de disodio, succinato de disodio, gel de hidróxido de aluminio seco, L-arginina, acetato de magnesio, aluminato de magnesio, borato de magnesio, bicarbonato de magnesio, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, gluconato de magnesio, hidróxido ' de magnesio, lactato de magnesio, metasilicato aluminato de magnesio, óxido de magnesio, ftalato de magnesio, fosfato de magnesio, silicato de magnesio, succinato de magnesio, tartrato de magnesio, acetato de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, borato de potasio, citrato de potasio, metafosfato de potasio, ftalato de potasio, fosfato de potasio, polifosfato de potasio, pirofosfato de potasio, succinato de potasio, tartrato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, borato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio, gluconato de sodio, hidrógeno sulfato de sodio, hidróxido de sodio, lactato de sodio, ftalato de sodio, fosfato de sodio, polifosfato de sodio, pirofosfato de sodio, sesquicarbonato de sodio, succinato de sodio, tartrato de sodio, tripolifosfato de sodio, hidrotalcita sintética, pirofosfato de tetrapotasio, pirofosfato de tetrasodio, fosfato de tripotasio, fosfato de trisodio y trornetamo1. (Véase, por ejemplo listas proporcionadas en The Merck Index, Merck & Co. Rahway, N.J. (2001) ) . Ciertas proteínas o hidrolizados de proteína que neutralizan rápidamente ácido pueden servir como agentes reguladores del pH en la presente invención. Combinaciones de los agentes reguladores del pH mencionados anteriormente pueden ser usadas en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente . Los agentes reguladores del pH útiles en la presente invención también incluyen agentes reguladores del pH o combinaciones de agentes reguladores del pH que interactúan con HC1 (u otros ácidos en el ambiente de interés) más rápido que el inhibidor de bomba de protón interactúa con los mismos ácidos. Cuando son colocados en una fase líquida, tal como agua, estos agentes reguladores del pH producen y mantienen un pH mayor que el pKa del inhibidor de bomba de protón . En varias modalidades, el agente regulador del pH es seleccionado de bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de aluminio y mezclas de los mismos. En otra modalidad, el agente regulador del pH es bicarbonato de sodio y está presente en aproximadamente 0.1 mEq/mg de inhibidor de bomba de protón a aproximadamente 5 mEq/mg de inhibidor de bomba de protón. En todavía otra modalidad, el agente regulador del pH es la mezcla de bicarbonato de sodio e hidróxido de magnesio, en donde el bicarbonato de sodio e hidróxido de magnesio están cada uno presentes en aproximadamente 0.1 mEq/mg de inhibidor de bomba de protón a aproximadamente 5 mEq/mg de inhibidor de bomba de protón. En todavía otra modalidad, el agente regulador del pH es una mezcla de por lo menos dos agentes reguladores del pH seleccionados de bicarbonato de sodio, carbonato de calcio e hidróxido de magnesio, en donde cada agente regulador del pH está presente en aproximadamente 0.1 mEq/mg de inhibidor de bomba de protón a aproximadamente 5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protón. Se proporcionan composiciones como se describe en la presente, en donde el agente regulador del pH está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 mEq/mg a aproximadamente 5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protón o aproximadamente 0.25 mEq/mg a aproximadamente 3 mEq/mg del inhibidor de bomba de protón o aproximadamente 0.3 mEq/mg a aproximadamente 2.5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protón o aproximadamente 0.4 mEq/mg a aproximadamente 2.0 mEq/mg del inhibidor de bomba de protón o aproximadamente 0.5 mEq/mg a aproximadamente 1.5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protón. Se proporcionan composiciones como se describe en la presente, en donde el agente regulador del pH está presente en una cantidad de por lo menos 0.25 mEq/mg a aproximadamente 2.5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protón o por lo menos aproximadamente 0.4 mEq/mg del inhibidor de bomba de protón. En un aspecto de la invención, se proporcionan composiciones en donde el agente regulador del pH está presente en las composiciones farmacéuticas de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 1 mEq a aproximadamente 160 mEq por dosis o aproximadamente 5 mEq o aproximadamente 10 mEq o aproximadamente 11 mEq o aproximadamente 15 mEq o aproximadamente 19 mEq o aproximadamente 20 mEq o aproximadamente 22 mEq o aproximadamente 23 mEq o aproximadamente 24 mEq o aproximadamente 25 mEq o aproximadamente 30 mEq o aproximadamente 31 mEq o aproximadamente 35 mEq o aproximadamente 40 mEq o aproximadamente 45 mEq o aproximadamente 50 mEq o aproximadamente 60 mEq o aproximadamente 70 mEq o aproximadamente 80 mEq o aproximadamente 90 mEq o aproximadamente 100 mEq o aproximadamente 110 mEq o aproximadamente 120 mEq o aproximadamente 130 mEq o aproximadamente 140 mEq o aproximadamente 150 mEq o aproximadamente 160 mEq por dosis. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 5 mEq a aproximadamente 20 mEq o entre aproximadamente 5 mEq a aproximadamente 15 mEq o entre aproximadamente 5 mEq a aproximadamente 12 mEq o entre aproximadamente 7 mEq a aproximadamente 12 mEq de agente regulador del pH, en donde la composición farmacéutica está sustancialmente libre de aminoácidos. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 5 mEq o aproximadamente 7 mEq o aproximadamente 10 mEq o aproximadamente 12 mEq o aproximadamente 15 mEq o aproximadamente 17 mEq o aproximadamente 20 mEq de agente regulador del pH, en donde la composición farmacéutica está sustancialmente libre de aminoácidos. En otro aspecto de la invención, se proporcionan composiciones en donde el agente regulador del pH está presente en la composición en una cantidad, en una base de peso a peso (peso/peso) de más de aproximadamente 5 veces o más de aproximadamente 10 veces o más de aproximadamente 20 veces o más de aproximadamente 30 veces o más de aproximadamente 40 veces o más de aproximadamente 50 veces o más de aproximadamente 60 veces o más de aproximadamente 70 veces o más de aproximadamente 80 veces o más de aproximadamente 90 veces o más de aproximadamente 100 veces la cantidad del agente inhibidor de bomba de protón. En otro aspecto de la invención, se proporcionan composiciones en donde la cantidad de agente regulador del pH presente en la composición farmacéutica es de entre 200 y 3500 mg. En algunas modalidades, la cantidad de agente regulador del pH presente en la composición farmacéutica es de aproximadamente 200 mg o aproximadamente 300 mg o aproximadamente 400 mg o aproximadamente 500 -mg o aproximadamente 600 mg, o aproximadamente 700 mg, o aproximadamente 800 mg, o aproximadamente 900 mg o aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 1100 mg, o aproximadamente 1200 mg, o aproximadamente 1300 mg, o aproximadamente 1400 mg, o aproximadamente 1500 mg, o aproximadamente 1600 mg, o aproximadamente 1800 mg, o aproximadamente 1900 mg , o aproximadamente 2000 mg, o aproximadamente 2100 mg, o aproximadamente 2200 mg, o aproximadamente 2300 mg, o aproximadamente 2400 mg, o aproximadamente 2500 mg, o aproximadamente 2600 mg, o aproximadamente 2700 mg, o aproximadamente 2800 mg, o aproximadamente 2900 mg, o aproximadamente 3000 mg, o aproximadamente 3200 mg, o aproximadamente 3500 mg.

AGENTES PROCINÉTICOS Agentes procinéticos apropiados para uso en la presente invención incluyen pero no están limitados a inhibidores de 5-HT tales como inhibidores 5-HT3 (por ejemplo, , onda-sertron, granisetron y dolanserton) e inhibidores de 5-HT (por ejemplo cisapride) ; agentes formadores de volumen tales como filio, policarbofilo, y fibra; agentes interaluminales tales como bismuto; agentes antimovilidad tal como loperamide y clonidina; laxantes salinos y agentes osmóticos luminalmente activos tales como sulfatos magnesio y fosfato de sodio. Otros agentes procinéticos ejemplares incluyen mosapride, metoclopramide, domperidona, clebopride, eritromicina (por ejemplo, etilsuccinato de eritromicina y lactobionato de eritromicina) , betanecol y cloruro de betanecol, norcisapride y neostigmina .

MEJORADORES DE ESTABILIDAD De acuerdo con un aspecto de la presente invención, las composiciones pueden incluir microencapsulación de uno o más de: el inhibidor de bomba de protón; el agente procinético o el agente regulador del pH, con el fin de mejorar la vida en almacenamiento de la composición. Véase solicitud de patente estadounidense provisional No. 60/488,321 presentada el 18 de julio de 2003 y cualquier solicitud subsecuente que reclame prioridad a la misma, todas las cuales son incorporadas por referencia en su totalidad. Materiales útiles para mejorar la vida en almacenamiento de las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen materias compatibles con el inhibidor de bomba de protón de las composiciones farmacéuticas las cuales aislan suficientemente el inhibidor de bomba de protón de otros excipientes no compatibles. Materiales compatibles con los inhibidores de bomba de protón de la presente invención con aquellas que mejoran la vida en almacenamiento del inhibidor de bomba de protón, esto es, al frenar o detener la degradación del inhibidor de bomba de protón .

Materiales de microencapsulación ejemplares útiles para mejorar la vida en almacenamiento de composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de bomba de protón incluyen, pero no están limitados a: hidroxipropil éteres de celulosa (HPC) tales como Klucel® o Nisso HPC; hidroxipropil éteres de baja sustitución (L-HPC) ; hidroxipropil metil éteres de celulosa (HPMC) tales como Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824, y Benecel MP843; polímeros de metilcelulosa tales como Methocel® y Metolose®; Etilcelulosas (EC) y mezclas de los mismos tales como E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®; alcohol polivinilico (PVA) tales como Opadry AMB; hidroxietilcelulosas tales como Natrosol®; carboximetilcelulosas y sales de carboximetilcelulosas (CMC) tales como Aqualon®-CMC; copolimeros de alcohol polivinilico y polietilenglicol tales como Kollicoat IR®; monoglicéridos (Myverol) , triglicéridos (KLX) , polietilenglicoles, almidón alimenticio modificado, polímeros acrilicos y mezclas de polímeros acrílicos con éteres de celulosa tales como Eudragit® EPO, Eudragit® RD100, y Eudragit® E100; acetato ftalato de celulosa; sepipeliculas tales como mezclas de HPMC y ácido esteárico, ciclodextrinas y mezclas de estos materiales. En varias modalidades, un agente regulador del pH tal como bicarbonato de sodio es incorporado el material de microencapsulación. En otras modalidades, un antioxidante tal como BHT es incorporado al material de microencapsulación . En todavía otras modalidades, plastificantes tales como polietilenglicoles, por ejemplo PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, y PEG 800, ácido esteárico, propilenglicol, ácido oleico y triacetina son incorporados al material de microencapsulación. En otras modalidades, el material de microencapsulación útil para mejorar la vida en almacenamiento de las composiciones farmacéuticas es de la ÜSP o el formulario nacional (NF) . En modalidades adicionales, uno o más de otros materiales compatibles están presentes el material de microencapsulación. Materiales ejemplares incluyen, pero no están limitados a, modificadores del pH, activadores de célula parietal, facilitadores de erosión, facilitadores de difusión, anti-adherentes, agentes anti-espumado, antioxidantes, agentes aromatizantes y materiales portadores tales como aglutinantes, agentes de suspensiones, agentes de desintegración, agentes de relleno, surfactantes, solubilizadores, estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes y dxluyentes. De acuerdo con un aspecto de la invención, el agente procinético es recubierto. El recubrimiento puede ser por ejemplo un recubrimiento resistente gástrico tal como un recubrimiento entérico (véase, por ejemplo 091/16895 y W091/16886) , un recubrimiento de liberación controlada, un recubrimiento enzimático-controlado, un recubrimiento de película, un recubrimiento de liberación sostenida, un recubrimiento de liberación inmediata o un recubrimiento de liberación retardada. De acuerdo con otro aspecto de la invención, el recubrimiento puede ser útil para mejorar la estabilidad de las composiciones farmacéuticas de la presente invención . Una composición farmacéutica de la presente invención puede tener una estabilidad de vida en almacenamiento mejorada si, por ejemplo, el inhibidor de bomba de protón tiene menos de aproximadamente 0.5% de degradación después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente o menos de aproximadamente 1% de degradación después de un mes a temperatura ambiente o menos de aproximadamente 1.5% de degradación después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente o menos de aproximadamente 2% de degradación después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente o menos de aproximadamente 2.5% de degradación después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente o menos de aproximadamente 3% de degradación después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente. En otras modalidades, una composición farmacéutica de la presente invención puede tener una estabilidad de vida en almacenamiento mejorada si la composición farmacéutica contiene menos de aproximadamente 5% de impurezas totales después de aproximadamente 3 años de almacenamiento, o después de aproximadamente 2.5 años de almacenamiento o aproximadamente 2 años de almacenamiento o aproximadamente 1.5 de almacenamiento o aproximadamente 1 año de almacenamiento o después de 11 meses de almacenamiento o después de 10 meses de almacenamiento o después de 9 meses de almacenamiento o después de 8 meses de almacenamiento o después de 7 meses de almacenamiento o después de 6 meses de almacenamiento o después de 5 meses de almacenamiento o después de 4 meses de almacenamiento o después de 3 meses de almacenamiento o después de 2 meses de almacenamiento o después de 1 mes de almacenamiento. En modalidades adicionales, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden tener una estabilidad de vida en almacenamiento mejorada si la composición farmacéutica contiene menos degradación del inhibidor de bomba de protón que el inhibidor de bomba de protón en la misma formulación en donde el inhibidor de bomba de protón o agente procinético no están microencapsulados o el agente procinético no está recubierto, algunas veces denominado como "desnudo". Por ejemplo, si el inhibidor de bomba de protón en la composición farmacéutica se degrada a temperatura ambiente por más de aproximadamente 2% después de 1 mes de almacenamiento y el material microencapsulado o recubierto se degrada a temperatura ambiente por menos de aproximadamente 2% después de 1 mes de almacenamiento, que el inhibidor de bomba de protón ha sido microencapsulado con un material compatible que mejora la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica o el agente procinético ha sido recubierto con un material compatible que mejora la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas tienen una estabilidad de vida en almacenamiento incrementada de por lo menos aproximadamente 5 días a temperatura ambiente o por lo menos aproximadamente 10 días a temperatura ambiente o por lo menos aproximadamente 15 das a temperatura ambiente o por lo menos aproximadamente 20 dias a temperatura ambiente o por lo menos aproximadamente 25 dias a temperatura ambiente o por lo menos aproximadamente 30 dias a temperatura ambiente o por lo menos aproximadamente 2 meses a temperatura ambiente o por lo menos aproximadamente 3 meses a temperatura ambiente o por lo menos aproximadamente 4 meses a temperatura ambiente o por lo menos aproximadamente 5 meses a temperatura ambiente o por lo menos aproximadamente 6 meses a temperatura- ambiente o por lo menos aproximadamente 7 meses a temperatura ambiente o por lo menos aproximadamente 8 meses a temperatura ambiente o por lo menos aproximadamente 9 meses a temperatura ambiente o por lo menos aproximadamente 10 meses a temperatura ambiente o por lo menos 11 meses a temperatura ambiente o por lo menos aproximadamente 1 año a temperatura ambiente o por lo menos aproximadamente 1.5 años a temperatura ambiente o por lo menos aproximadamente 2 años a temperatura o por lo menos aproximadamente 2.5 años a temperatura ambiente o por lo menos aproximadamente 3 años a temperatura ambiente. En algunas modalidades de la presente invención, la formulación final de la composición farmacéutica estará en forma de una tableta o capleta y por lo menos aproximadamente 50% o por lo menos aproximadamente 55% o por lo menos aproximadamente 60% o por lo menos aproximadamente 65% o por lo menos aproximadamente 70% o por lo menos aproximadamente 75% o por lo menos aproximadamente 80% o por lo menos aproximadamente 85% o por lo menos aproximadamente 90% o por lo menos aproximadamente 92% o por lo menos aproximadamente 95% o por lo menos aproximadamente 98% o por lo menos aproximadamente 99% de las microesferas sobreviven al proceso de formación de tabletas, en donde las microesferas que han sobrevivido al proceso de manufactura son aquellas que proporcionan las propiedades deseadas descritas en la presente. En otras modalidades, la formulación final de la composición farmacéutica está en forma de un polvo para suspensión oral y el material de microencapsulación que rodea el inhibidor de bomba de protón o agente procinético o el recubrimiento que rodea el agente procinético disolverá suficientemente en agua, con o sin agitación, en menos de 1 hora o menos de 50 minutos o menos de 40 minutos o menos de 30 menos o menos de 25 minutos o menos de 20 minutos o menos de 15 minutos o menos de 10 minutos o menos de 5 minutos o menos de 1 minuto. "Se disuelve suficientemente" significa que por lo menos aproximadamente 50% del material de encapsulación o recubrimiento se ha disuelto. En varias modalidades, el material útil para mejorar la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica se desintegra suficientemente para liberar el inhibidor de bomba de protón al fluido gastrointestinal del estómago en el transcurso de menos de aproximadamente 1.5 horas o en el transcurso de aproximadamente 10 minutos o en el transcurso de aproximadamente 20 minutos o en el transcurso de aproximadamente 30 minutos o en . el transcurso de aproximadamente 40 minutos o en el transcurso de aproximadamente 50 minutos o en el transcurso de aproximadamente 1 hora o en el transcurso de aproximadamente 1.25 horas o en el transcurso de aproximadamente 1.5 horas después de exposición al fluido gastrointestinal. Se desintegra suficientemente significa que por lo menos aproximadamente 50% del material de microencapsulacion se ha disuelto.

MATERIALES ENMASCARANTES DEL SABOR De acuerdo con otro aspecto, las composiciones y métodos de la presente invención pueden incluir materiales que enmascaran el sabor para mejorar el sabor de la composición. Los inhibidores de bomba de protón y algunos agentes procinéticos son inherentemente de sabor amargo. En una modalidad de la presente invención, estos farmacéuticos de sabor amargo son microencapsulados con un material enmascarante del sabor. Materiales útiles para enmascarar el sabor de composiciones farmacéuticas incluyen aquellos materiales capaces de microencapsular el inhibidor de bomba de protón y/o agente procinético, protegiendo mediante esto los sentidos de su sabor amargo. Materiales que enmascaran el sabor de la presente invención proporcionan composiciones farmacéuticas superiores por ejemplo al crear una composición farmacéutica más agradable al paladar en comparación con composiciones farmacéuticas sin enmascaramiento de sabor y/o al crear una forma de dosificación que requiere menos de los agentes saborizantes tradicionales. Los criterios de "liderazgo de sabor" usados para desarrollar un producto agradable al paladar incluyen (1) impacto inmediato del sabor identificado, (2} desarrollo rápido del pleno sabor equilibrado, (3) factores del sentido de la boca compatibles, (4) sin "malos" sabores y (5) un dejo corto. Véase, por ejemplo Worthington, A Matter of Taste, Pharmaceutical Executive (abril de 2001) . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención mejoran con respecto a uno o más de estos criterios. Hay una diversidad de métodos conocidos para determinar el efecto de un material enmascarante del sabor tales como pruebas de discriminación para probar diferencias entre muestras y clasificar una serie de muestras en orden de una característica específica; pruebas de escalamiento usadas para puntuar los atributos del producto específicos tales como sabor y apariencia; catadores expertos usados para evaluar cuantitativa y cualitativamente una muestra específica; pruebas afectivas ya sea para medir la respuesta de dos productos, medir los grados de semejanzas o no semejanzas de un producto o atributo específico o determinar la conveniencia de un atributo específico y métodos descriptivos usados en el perfilado de sabor para proporcionar descripción objetiva de un producto son todos métodos útiles en el campo. Diferentes cualidades sensoriales de una composición farmacéutica tal como aroma, sabor, notas de carácter y dejo pueden ser medida utilizando pruebas conocidas en el arte. Véase, por ejemplo Roy et al, Modifying Bítterness : Mechanísm, Ingredients, and Applications (1997) . Por ejemplo, el dejo de un producto puede ser medido al utilizar una medición sensorial de tiempo contra intensidad. Se han desarrollado análisis para alertar a un procesador de formulaciones al sabor amargo de ciertas sustancias. Utilizando información conocida para aquel de habilidad ordinaria en el arte, se determinaría fácilmente si una o más cualidades sensoriales- de una composición farmacéutica de la presente invención ha sido mejorada por el uso del material enmascarante de sabor. El sabor de una composición farmacéutica es importante tanto para incrementar el cumplimiento del paciente también como para competir con otros productos comercializados usados para enfermedades, condiciones y alteraciones similares. El sabor, especialmente amargura, es particularmente importante en composiciones farmacéuticas para niños, puesto que, no pueden ponderar el resultado positivo (mejorar) contra la experiencia negativa inmediata (el sabor amargo en su boca) son más probables que rehusen un fármaco que sabe mal. Asi, para composiciones farmacéuticas para niños, se hace aún más importante enmascarar el sabor amargo. La microencapsulación del inhibidor de bomba de protón puede, (1) disminuir la cantidad de agentes saborizantes necesarios para crear un producto agradable al paladar y/o (2) enmascarar el sabor amargo del inhibidor de bomba de protón al separar el fármaco de los receptores de sabor. La microencapsulación del agente procinético puede (1) disminuir la cantidad de agentes saborizantes necesarios para crear un producto agradable al paladar y/o (2) enmascarar el sabor amargo del agente procinético al separar el fármaco de los receptores de sabor. Los materiales enmascarantes de sabor incluyen, pero no están limitados a: hidroxipropil éteres de celulosa (HPC) , tales como Klucel® o Nisswo HPC; hidroxipropil éteres de baja sustitución L-HPC) ; hidroxipropilmetil éteres de celulosa (HPMC) tales como Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824, y Benecel MP843; polímeros de metilcelulosa tales como Methocel® y Metolose®; etilcelulosas (EC) y mezclas de los mismos tales como E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®; alcohol polivinílico (PVA) tales como Opadry ???; hidroxietilcelulosas tales como Natrosol®; carboximetilcelulosas y sales de carboximetilcelulosas (CMC) tales como Aqualon®-CMC; co-polímeros de alcohol polivinílico y polietilenglicol, tales como Kollicoat IR; monoglicéridos (Myverol) , triglicéridos (KLX) , polietilenglicoles, almidón alimenticio modificado, polímeros acrílicos y mezclas de polímeros acrílicos con éteres de celulosa tales como Eudragit® EPO, Eudragit® RD100, y Eudragit® E100; acetato ftalato de celulosa; sepipelículas tales como HPMC y ácido esteárico, ciclodextrinas y mezclas de estos materiales. En otras modalidades de la presente invención, materiales enmascarantes del sabor adicionales contemplados son aquellos descritos en las patentes estadounidenses Nos. 4,851,226, 5,075,114, y 5,876,759. Para ejemplos adicionales de materiales enmascarantes de sabor, véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Decimonovena Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington 's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975); Liberman, H. A. y Lachman, L., Eds . , Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Decker, New York, N.

Y., 1980); y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Séptima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999) . En varias modalidades, un agente regulador del pH tal como bicarbonato de sodio es incorporado al material de microencapsulacion. En otras modalidades, un antioxidante tal como BHT es incorporado al material de microencapsulacion. En todavía otra modalidad, cloruro de sodio es incorporado al material enmascarante del sabor. En todavía otras modalidades, plastificantes tales como polietilenglicol y/o ácido esteárico son incorporados al material de microencapsulacion. En modalidades adicionales, uno o más de otro materiales compatibles están presentes en el material de microencapsulacion. Materiales ejemplares incluyen, por ejemplo, modificadores del pH, activadores de célula parietal, facilitadores de erosión, facilitadores de difusión, antiadherentes, agentes anti-espumado, antioxidantes, agentes saborizantes y materiales portadores tales como aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes de relleno, surfactantes, solubilizadores, estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes, diluyentes. Además de microencapsular los inhibidores de bomba de protón y/o el agente procinético con un material enmascarante de sabor como se describe en la presente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden también comprender uno o más agentes saborizantes.

"Agentes saborizantes" o "endulzantes" útiles en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, por ejemplo, jarabe de acacia, acesulfame K, alitame, anís, manzana, aspartame, banana, crema de Bavaria, baya, grosella negra, caramelo, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, goma de mascar, cítrico, ponche cítrico, crema cítrica, dulce de algodón, cocoa, cola, cereza fría, cítrico frío, ciclamato, cilamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre, gliciretinato, jarabe de glicirriza (licorice) , uva, toronja, miel, isomalta, limón, lima, crema de limón, glirrizinato de monamonio (MagnaSweet®) , maltol, manitol, maple, malvavisco, mentol, crema de menta, baya mezclada, neoespiridina DC, neotame, naranja, pera, durazno, menta, crema de menta, polvo de Prosweet®, frambuesa, cerveza de raíz, ron, sacarina, safrol, sorbitol, menta verde, crema de menta verde, fresa, crema de fresa, estevia, sucralosa, sacarosa, sacarina de sodio, sacarina, aspartame, acesulfame potasio, manitol, talin, silitol, sucralosa, sorbitol, crema suiza, tagastosa, tangerina, taumatina, tutifruti, vainilla, nuez, sandia, cereza salvaje, gaulteria, xilitol o cualquier combinación de estos ingredientes saborizantes, por ejemplo anís-mentol, cereza-anís, canela-naranja, cereza-canela, chocolate-menta, miel-limón, limón-lima, limón-menta, mentol-eucalipto, naranja-crema, vainilla-menta y mezclas de los mismos. En otras modalidades, cloruro de sodio es incorporado a la composición farmacéutica. En base al inhibidor de bomba de protón, agente regulador del pH y excipientes, también como las cantidades de cada uno, aquel de habilidad en el arte seria apto de determinar la mejor combinación de sabores para proporcionar el producto con sabor óptimo para demanda y cumplimiento del consumidor. Véase, por ejemplo, Roy et al, Modifylng Bitterness : Mechanism, Ingredients, and Applications (1997) . En una modalidad, uno o más agentes saborizantes son mezclados con el material enmascarante de sabor antes de la microencapsulación del inhibidor de bomba de protón y/o agente procinético y son por consiguiente partes del material enmascarante de sabor. En otras modalidades, el agente saborizante es mezclado con excipientes no compatibles durante el proceso de formulación y por consiguiente no está en contacto con el inhibidor de bomba de protón y/o agente procinético y no es parte del material de microencapsulación. En otra modalidad, un agente regulador del pH tal como bicarbonato de sodio, es también microencapsulado con uno o más materiales enmascarantes de sabor. En otra modalidad, la fracción en peso del material enmascarante del sabor, es por ejemplo, aproximadamente 98% o menor, aproximadamente 95% o menor, aproximadamente 90% o menor, aproximadamente 85% o menor, aproximadamente 80% o menor, aproximadamente 75% o menor, aproximadamente 70% o menor, aproximadamente 65% o menor, aproximadamente 60% O menor, aproximadamente 55% o menor, aproximadamente 50% o menor, aproximadamente 45% o menor, aproximadamente 40% o menor, aproximadamente 35% o menor, aproximadamente 30% o menor, . aproximadamente 25% o menor, aproximadamente 20% o menor, aproximadamente 15% o menor, aproximadamente 10% o menor, aproximadamente 5% o menor, aproximadamente ¿o.so- , o aproximadamente 1% o menor del peso total de la composición farmacéutica . En otras modalidades de la presente invención, la cantidad, de agente saborizante necesaria para crear un producto agradable al paladar, en comparación con una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de bomba de protón no microencapsulado y/o el agente procinético, es disminuida por 5% o menos, o por 5% a 10%, o por 10% a 20%, o por 20% a 30%, o por 30% a 40%, o por 40% a 50%, o por 50% a 60%, o por 60% a 70%, o por 70% a 80%, o por 80% a 90%, o por 90% a 95%, o por más de 95%. En todavía otras modalidades, ningún agente saborizante es necesario para crear una composición farmacéutica más agradable al paladar en comparación con una composición farmacéutica similar que comprende un inhibidor de bomba de protón /o agente procinético no microencapsulado. En varias modalidades de la invención, la cantidad total de agente saborizante presente en la composición farmacéutica es menos de 20 gramos o menos de 15 gramos o menos de 10 gramos, o menos de 8 gramos, o menos de 5 gramos, o menos de 4 gramos, o menos de 3.5 gramos, o menos de 3 gramos, o menos de 2.5 gramos o menos de 2 gramos, o menos de 1.5 gramos, o menos de 1 gramo, o menos de 500 mg, o menos de 250 mg, o menos de 150 mg, o menos de 100 mg, o menos de 50 mg.

MÉTODOS DE MICROENCAPSULACIÓN El inhibidor de bomba de protón, agente regulador del pH y/o agente procinético pueden ser microencapsulados mediante métodos conocidos por aquel de habilidad ordinaria en el arte. Tales métodos conocidos incluyen, por ejemplo, procesos de secado por atomización, procesos de disco-solvente de centrifugación, proceso de fusión térmica, métodos de enfriamiento por atomización, lecho fluidizado, deposición electrostática, extrucción centrifuga, separación por suspensión rotacional, polimerización e interface liquido-gas o sólido-gas, extrusión a presión o baño de extracción de solventes de atomización. Además de estos, varias técnicas químicas, por ejemplo coacervación de complejos, evaporación de solventes, incompatibilidad de polímero-polímero, polimerización interfacial en medios líquidos, polimerización in situ, secado en líquido y desolvatación en medios líquidos podrían también ser usados. El método de disco de centrifugación permite: (1) una velocidad de producción incrementada debido a velocidades de alimentación más altas y el uso de una carga de sólidos más alta en la solución de alimentación, (2) la producción de más partículas esféricas, (3) la producción de un recubrimiento más uniforme y (4) obturación limitada de la boquilla de atomización durante el proceso. El secado por atomización es frecuentemente más fácilmente disponible para el escalamiento. En varias modalidades, el material usado en el proceso de encapsulación de secado por atomización es emulsificado o dispersado al material del núcleo en una forma concentrada, por ejemplo 10-60% de sólidos. El material de microencapsulación es, en una modalidad, emulsificado hasta que se obtienen gotas de aproximadamente 1 a 3 µp?. Una vez que se obtiene una dispersión del inhibidor de bomba de protón y material de encapsulación, la emulsión es alimentada como gotas a la cámara calentada del secador por atomización. En algunas modalidades, las gotas son atomizadas a la cámara o centrifugadas a un disco giratorio. Luego las microesferas son secadas en la cámara calentada y caen al fondo de la cámara de secado por atomización en donde son cosechadas. En algunas modalidades de la presente invención, las microesferas tienen geometrías irregulares. En otras modalidades, las microesferas son agregados de partículas más pequeñas .

En varias modalidades, el inhibidor de bomba de protón y/o los agentes procinéticos están presentes en las microesferas en una cantidad mayor del 1%, mayor del 2.5%, mayor de 5%, mayor de 10%, mayor de 15%, mayor de 20%, mayor de 25%, mayor de 30%, mayor de 35%, mayor de 40%, mayor de 45%, mayor de 50%, mayor de 55%, mayor de 60%, mayor de 65%, mayor de 70%, mayor de 75%, mayor de 80%, mayor de 85%, mayor de 90 % mayor de 95% o mayor de 98% en peso del inhibidor de bomba de protón al material de microencapsulacion usado para mejorar la estabilidad de la composición farmacéutica o el material enmascarante del sabor.

RECUBRIMIENTOS De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, todo o parte del agente procinético puede ser recubierto. En varias modalidades contempladas por la presente invención, el agente procinético es recubierto con por ejemplo un recubrimiento resistente al gástrico tal como un recubrimiento entérico, un recubrimiento de liberación controlada, un recubrimiento enzimático-controlado, un recubrimiento de película, un recubrimiento de liberación sostenida, un recubrimiento de liberación inmediata, un recubrimiento de liberación retardada o un recubrimiento de barrera contra la humedad. Véase por ejemplo, Remington 's Pharmaceutical Sciences, 20a Edición (2000) .

De acuerdo con otro aspecto de la invención, el agente procinético es recubierto entéricamente. Materiales de recubrimiento entérico apropiados incluyen pero no están limitados a, gelatina polimerizada, shellac, copolimero de ácido metacrilico tipo C NF, butirato de celulosa, ftalato, hidrógeno ftalato de celulosa, propionato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo (PVAP) , acetato ftalato de celulosa (CAP) , acetato trimellitato de celulosa (CAT) , ftalato de hidroxipropil metil celulosa, acetato de hidroxipropil metil celulosa, succinato de dioxipropil metil celulosa, carboximetil etilcelulosa (CMEC) , succinato de hidroxipropil metilcelulosa y polímeros y copolímeros de ácido acrilico tales como aquellos formados a partir de acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo y/o metacrilato de etilo, con copolímeros de ésteres de ácido acrilico y metacrilico (por ejemplo Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS) . De acuerdo con un aspecto de la presente invención, todo o parte del inhibidor de bomba de protón puede ser recubierto. En varias modalidades contempladas por la presente invención, el inhibidor de bomba de protón es recubierto con por ejemplo un recubrimiento resistente al líquido gástrico tal como un recubrimiento entérico, un recubrimiento de liberación controlada, un recubrimiento enzimático-controlado, un recubrimiento de película, un recubrimiento de liberación sostenida, un recubrimiento de liberación inmediata, un recubrimiento de liberación retardada o un recubrimiento de barrera contra la humedad. Véase, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 20a Edición (2000) . De acuerdo con otro aspecto de la invención, ya sea el agente inhibidor de bomba de protón o el agente procinético es recubierto. En otros aspectos de la invención, algo o todo del inhibidor de bomba de protón y algo o todo del agente procinético son recubiertos . De acuerdo con otro aspecto de la invención, la forma de dosificación (tal como una tableta, capleta o cápsula) es recubierta para ayudar en la ingestión. El agente inhibidor de bomba de protón puede ser recubierto con el mismo material como el usado para recubrir el agente procinético o un material diferente. Adicionalmente, el recubrimiento usado para recubrir toda la forma de dosificación (tal como un recubrimiento de película) puede ser el mismo o diferente del recubrimiento usado para recubrir el agente inhibidor de bomba de protón y/o el agente procinético. Las composiciones farmacéuticas que tienen perfiles de absorción de múltiples sitios del agente procinético son provistas en la presente. De acuerdo con un aspecto de la invención, algo del agente procinético es formulado para liberación inmediata y algo del agente procinético es formulado para liberación retardada. De acuerdo con un aspecto de la invención, el recubrimiento de liberación retardada es un recubrimiento entérico.

Composiciones farmacéuticas que tienen perfiles de absorción de múltiples sitios del inhibidor de bomba de protón son provistas en la presente. De acuerdo con un aspecto de la invención, algo del inhibidor de bomba de protón es formulado para liberación inmediata y algo de la parte del inhibidor de bomba de protón es formulado para liberación retardada. De acuerdo con un aspecto de la invención, el recubrimiento de liberación retardada es un recubrimiento entérico. De acuerdo con otro aspecto de la invención, el inhibidor de bomba de protón es recubierto con un recubrimiento entérico delgado.

DOSIFICACIÓN Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden un agente inhibidor de bomba de protón y un agente procinético son administradas y dosificadas de acuerdo con la buena práctica médica, tomando en cuenta la condición clinica del paciente individual, el sitio y método de administración, programación de administración y otros factores conocidos para los practicantes médicos. En terapia humana, es importante proporcionar una forma de dosificación que proporcione la cantidad terapéutica requerida de cada agente terapéutico in vivo y que vuelva al agente terapéutico biodisponible de una manera rápida.

Agentes Inhibidores de Bomba de Protón El agente inhibidor de bomba de protón es administrado y dosificado de acuerdo con la buena práctica médica, tomando en cuenta la condición clínica del paciente individual, el sitio y método de administración, programación de administración y otros factores conocidos para los practicantes médicos. En terapia humana, es importante proporcionar una forma de dosificación que proporcione la cantidad terapéutica requerida de cada agente terapéutico in vivo y que vuelva al agente terapéutico biodisponible de manera rápida. Además de las formas de dosificación descritas en la presente, las formas de dosificación descritas por Phillips et al. en las patentes estadounidenses Nos. 5,840,737, 6,489,346, 6,699,885 y 6,645,988 son incorporadas en la presente por referencia. El por ciento de fármaco intacto que es absorbido a la corriente sanguínea no es estrechamente crítica, en tanto que una cantidad terapéuticamente efectiva, por ejemplo una cantidad gastrointestinal-alteración-efectiva de un agente inhibidor de bomba de protón, sea absorbida enseguida de la administración de la composición farmacéutica a un sujeto. Cantidades de alteración gastrointestinal-efectivas en tabletas se pueden encontrar en la patente estadounidense No. 5,622,719. Se comprenderá que la cantidad de agente inhibidor de bomba de protón y/o agente regulador del pH que es administrada a un sujeto es dependiente de una diversidad de factores, por ejemplo el sexo, salud general, dieta y/o peso corporal del suj eto . Ilustrativamente, la administración de un aril- imidazol biciclico sustituido a un niño joven o a un animal pequeño, tal como un perro, una cantidad relativamente baja del inhibidor de bomba de protón, por ejemplo, aproximadamente 1 m a aproximadamente 30 mg, proporcionará frecuentemente concentraciones del suero sanguíneo consistentes con la efectividad terapéutica. En donde el sujeto es un humano adulto o un animal grande, tal como un caballo, la obtención de una concentración en el suero sanguíneo terapéuticamente efectiva requerirá unidades de dosificación más grandes, por ejemplo, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 80 mg o aproximadamente 120 mg de dosis para un humano adulto o aproximadamente 150 mg o aproximadamente 200 mg o aproximadamente 400 mg o aproximadamente 800 mg o aproximadamente 1000 mg de dosis o aproximadamente 1500 mg de dosis o aproximadamente 2000 mg de dosis o aproximadamente 2500 mg de dosis o aproximadamente 3000 mg de dosis o aproximadamente 3200 mg de dosis o aproximadamente 3500 mg de dosis para un caballo adulto. En varias otras modalidades de la presente invención, la cantidad de inhibidor de bomba de protón administrada a un sujeto es, por ejemplo aproximadamente 0.5-2 mg/Kg de peso corporal, o aproximadamente 0.5 mg/Kg de peso corporal o aproximadamente 1 mg/Kg de peso corporal, o aproximadamente 1.5 mg/Kg de peso corporal, o aproximadamente 2 mg/Kg de peso corporal. Las dosificaciones de tratamiento pueden en general ser tituladas para optimizar la seguridad y eficacia. Comúnmente, las relaciones de dosificación-efecto de pruebas in vitro y/o in vivo pueden proporcionar inicialmente una guia útil en cuanto a las dosis apropiadas para la administración al sujeto. Estudios en modelos de animal en general pueden ser usados para guia con respecto a las dosificaciones efectivas para tratamiento de alteración o enfermedades gastrointestinales de acuerdo con la presente invención. En términos de protocolos de tratamiento, se debe apreciar que la dosificación a ser administrada dependerá de varios factores, en los que se incluyen el agente particular que es administrado, la ruta escogida para la administración, la condición del sujeto particular. En varias modalidades, las formas de dosificación unitarias para humanos contienen aproximadamente 1 mg a aproximadamente 120 m o aproximadamente 1 mg o aproximadamente 5 mg o aproximadamente 10 mg o aproximadamente 15 mg o aproximadamente 20 mg etc. de un inhibidor de bomba de protón. En una modalidad adicional de la presente invención, la composición farmacéutica es administrada en una cantidad para obtener una concentración en el suero mensurable de un agente inhibidor de bomba de protón no degradado por ácido mayor de aproximadamente 0.1 g/ml en el transcurso de aproximadamente 30 minutos después de la administración de la composición farmacéutica. En otra modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica es administrada al sujeto en una cantidad para obtener una concentración en el suero mensurable de un agente inhibidor de bomba de protón no degradado por ácido o sin reaccionar con ácido mayor de aproximadamente 100 ng/ml en el transcurso de aproximadamente 15 minutos después de la administración de la composición farmacéutica. En todavía otra modalidad, la composición farmacéutica es administrada al sujeto en una cantidad para obtener una concentración en el suero mensurable de un agente inhibidor de bomba de protón no degradado por ácido o sin reaccionar con ácido mayor de aproximadamente 100 ng/ml en el transcurso de aproximadamente 10 minutos después de la administración de la composición farmacéutica. En otra modalidad de la presente invención, la composición es administrada al sujeto en una cantidad para obtener una concentración en el suero mensurable del agente inhibidor de bomba de protón mayor de aproximadamente 150 ng/ml en el transcurso de aproximadamente 15 minutos y para mantener una concentración en el suero del agente inhibidor de bomba de protón mayor de aproximadamente 150 ng/ml de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad de la presente invención, la composición es administrada al sujeto en una cantidad para obtener una concentración en el suero mensurable del agente inhibidor de bomba de protón mayor de aproximadamente 250 ng/ml en el transcurso de aproximadamente 15 minutos y para mantener una concentración en el suero del agente inhibidor de bomba de protón mayor de aproximadamente 250 ng/ml de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora después de la administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, la composición es administrada al sujeto en una cantidad para obtener una concentración en el suero mensurable del agente inhibidor de bomba de protón mayor de aproximadamente 350 ng/ml en el transcurso de aproximadamente 15 minutos y para mantener una concentración en el suero del agente inhibidor de bomba de protón mayor de aproximadamente 350 ng/ml de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora después de la administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, la composición es administrada al sujeto en una cantidad para obtener una concentración en el suero mensurable del agente inhibidor de bomba de protón mayor de aproximadamente 450 ng/ml en el transcurso de aproximadamente 15 minutos para mantener una concentración en el suero del agente inhibidor de bomba de protón mayor de aproximadamente 450 ng/ml de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora después de la administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, la composición es administrada al sujeto en una cantidad para obtener una concentración en el suero mensurable del agente inhibidor de bomba de protón mayor de aproximadamente 150 ng/ml en el transcurso de aproximadamente 30 minutos y para mantener una concentración en el suero del agente inhibidor de bomba de protón mayor de aproximadamente 150 ng/ml de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad de la presente invención, la composición es administrada al sujeto en una cantidad para obtener una concentración en el suero mensurable del agente inhibidor de bomba de protón mayor de aproximadamente 250 ng/ml en el transcurso de aproximadamente 30 minutos y para mantener una concentración en el suero del agente inhibidor de bomba de protón mayor de aproximadamente 250 ng/ml de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora después de la administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, la composición es administrada al sujeto en una cantidad para obtener una concentración en el suero mensurable del agente inhibidor de bomba de protón mayor de aproximadamente 350 ng/ml en el transcurso de aproximadamente 30 minutos y para mantener una concentración en el suero del agente inhibidor de bomba de protón mayor de aproximadamente 350 ng/ml de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora después de la administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, la composición es administrada al sujeto en una cantidad para obtener una concentración en el suero mensurable del agente inhibidor de bomba de protón mayor de aproximadamente 450 ng/ml en el transcurso de aproximadamente 30 minutos y para mantener una concentración en el suero del agente inhibidor de bomba de protón mayor de aproximadamente 450 ng/ml de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad de la presente invención, la composición es administrada al sujeto en una cantidad para obtener una concentración en el suero mensurable de un agente inhibidor de bomba de protón no degradado por ácido o sin reaccionar con ácido mayor de aproximadamente 500 ng/ml en el transcurso de aproximadamente 1 hora después de la administración de la composición. En todavía otra modalidad de la presente invención, la composición es administrada al sujeto en una cantidad para obtener una concentración en el suero mensurable de un agente inhibidor de bomba de protón no degradad por ácido o sin reaccionar con ácido mayor de aproximadamente 300 ng/ml en el transcurso de aproximadamente 45 minutos después de la administración de la composición.

Las composiciones contempladas de la presente invención proporcionan un efecto terapéutico como medicaciones de agente que inhibe la bomba de protón en un intervalo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas después de la administración, permitiendo, por ejemplo la administración una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, etc. si se desea . Generalmente hablando, se desea administrar una cantidad del compuesto que es efectiva para obtener un nivel en el suero conmensurado con las concentraciones encontradas a ser efectivas in vivo por un período de tiempo efectivo para producir un efecto terapéutico. La determinación de estos parámetros está dentro de la habilidad del arte. Estas consideraciones son bien conocidas en el arte y son descritas en libros de texto estándares. En una modalidad de la presente invención, la composición es administrada a un sujeto en una cantidad efectiva para la alteración gastrointestinal, esto es, la composición es administrada en una cantidad que obtiene una dosis terapéuticamente efectiva de un agente inhibidor de bomba de protón en el suero sanguíneo de un sujeto por un período de tiempo para producir un efecto terapéutico deseado. Ilustrativamente, en un humano adulto en ayunas (el ayuno en general por lo menos 10 horas) la composición es administrada para obtener una dosis terapéuticamente efectiva de un agente inhibidor de bomba de protón en el suero sanguineo del sujeto en el transcurso de aproximadamente 45 minutos después de la administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bomba de protón es obtenida en el suero sanguineo de un sujeto en el transcurso de aproximadamente 30 minutos a partir del tiempo de administración de la composición al sujeto. En todavía otra modalidad, una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bomba de protón es obtenida en el suero sanguineo de un sujeto en el transcurso de aproximadamente 20 minutos a partir del tiempo de administración al sujeto. En todavía otra modalidad de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bomba de protón es obtenida en el suero sanguíneo de un sujeto a aproximadamente 15 minutos a partir del tiempo de administración de la composición al sujeto. En modalidades adicionales, más de aproximadamente 98% o más de aproximadamente 95% o más de aproximadamente 90% o más de aproximadamente 75% o más de aproximadamente 50% del fármaco absorbido en la corriente sanguínea es una forma no degradada por ácido o sin reaccionar con ácido. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionan un perfil de liberación del inhibidor de bomba de protón, utilizando métodos de disolución de USP, mediante los cuales más de aproximadamente 50% del inhibidor de bomba de protón es liberado de la composición en el transcurso de aproximadamente 2 horas o más del 50% del inhibidor de bomba de protón es liberado de la composición en el transcurso de aproximadamente 1.5 horas o más del 50% del inhibidor de bomba de protón es liberado de la composición en el transcurso de aproximadamente 1 hora después del exposición al fluido gastrointestinal. En otra modalidad, más de aproximadamente 60% del inhibidor de bomba de protón es liberado de la composición en el transcurso de aproximadamente 2 horas o más del 60% del inhibidor de bomba de protón es liberado de la composición en el transcurso de aproximadamente 1.5 horas o más del 60% del inhibidor de bomba de protón es liberado de la composición en el transcurso de aproximadamente 1 hora después de la exposición al fluido gastrointestinal. En todavía otra modalidad, más de aproximadamente 70% del inhibidor de bomba de protón es liberado de la composición en el transcurso de aproximadamente 2 horas o más del 70% del inhibidor de bomba de protón es liberado de la composición en el transcurso de 1.5 horas o más del 70% del inhibidor de bomba de protón es liberado de la composición en el transcurso de aproximadamente 1 hora después de la exposición al fluido gastrointestinal.

Agentes Proclnétlcos El agente procinético es administrado y dosificado de acuerdo con la buena práctica médica, tomando en cuenta la condición clínica del paciente individual, el sitio y método de administración, programación de administración y otros factores conocidos para los practicantes médicos. De acuerdo con un aspecto de la invención, la composición farmacéutica comprende dos agentes procinéticos diferentes. De acuerdo con otro aspecto de la invención, la composición farmacéutica comprende dos agentes procinéticos diferentes en donde por lo menos uno de los agentes procinéticos es un inhibidor de 5HT. En terapia humana, es importante proporcionar una forma de dosificación que proporcione la cantidad terapéutica requerida del fármaco in vivo y vuelva al fármaco biodisponible al tiempo apropiado. De acuerdo con un aspecto de la invención, parte del agente procinético está en una forma de liberación inmediata y parte del agente procinético está en forma de liberación retardada. De acuerdo con otro aspecto de la invención, dos dosis terapéuticamente efectivas están presentes en la composición farmacéutica, una en una forma de liberación inmediata y otra en forma de liberación retardada. La dosificación de los agentes procinéticos variará pero puede ser determinada fácilmente por aquel de habilidad en el arte.

Terapias de Combinación Las composiciones y métodos descritos en la presente pueden también ser usados en conjunción con otros reactivos terapéuticos bien conocidos que son seleccionados en cuanto a su utilidad particular contra la condición que es tratada. En general, las composiciones descritas en la presente y en modalidades en donde se usa terapia convencional, los otros agentes no tienen que ser administrados en la misma composición farmacéutica y pueden, debido a diferentes características físicas y químicas, tener que ser administrados por rutas diferentes. La determinación del modo de administración y recomendación de administración, en donde sea posible, en la misma composición farmacéutica, está dentro del conocimiento del clínico experimentado. La administración inicial se puede efectuar de acuerdo con protocolos establecidos conocidos en el arte y luego, en base a los efectos observados, la dosificación, modos de administración y tiempos de administración pueden ser modificados por el clínico experimentado. La elección particular de compuestos usados dependerá de la diagnosis de los médicos concurrentes y su juicio de la condición del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado. Los compuestos pueden ser administrados concurrentemente (por ejemplo, simultánea, esencialmente de manera simultánea o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad proliferativa, la condición del paciente y la elección real de compuestos usados. La determinación del orden de administración y número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento, está dentro del conocimiento del médico experimentado después de la evaluación de la enfermedad que es tratada y la condición del paciente.

FORMA DE DOSIFICACIÓN Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen cantidades deseadas de inhibidor de bomba de protón, un agente regulador del pH y un agente procinético y puede estar en forma de: una tableta (en las que se incluyen una tableta de suspensión, una tableta masticable, una tableta de fusión con la comida, una tableta de desintegración por mordida, una tableta de desintegración rápida, una tableta efervescente o una capleta) , una pildora, un polvo (en los que se incluyen un polvo empacado estéril, un polvo surtible o un polvo efervescente) , una cápsula (en las que se incluyen tanto cápsulas blandas como duras, por ejemplo cápsulas fabricadas a partir de gelatina derivada de animal o HPMC derivada de planta) un comprimido, un saco, un trocisco, pelotillas, gránulos o un aerosol. Estas composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser manufacturadas mediante técnicas farmacológicas convencionales . Técnicas farmacológicas convencionales incluyen, por ejemplo uno o una combinación de métodos. (1) mezclado en seco, (2) compresión directa, (3) molienda, (4) granulación en seco o no acuosa, (5) granulación en húmedo o (6) fusión. Véase, por ejemplo, Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986) . Otros métodos incluyen, por ejemplo proceso de granulación, secado por atomización, recubrimiento en bandeja, granulación en estado fundido, granulación, recubrimiento wurster, recubrimiento tangencial, atomización superior, formación de tabletas, · extrusión, coacervación y los semejantes . En una modalidad, el inhibidor de bomba de protón y agente procinético son microencapsulados antes de ser formulados a una de las formas anteriores. En otra modalidad, todo o algo del inhibidor de bomba de protón es microencapsulado antes de ser formulado a una de las formas anteriores. En otra modalidad, algo o todo del agente regulador del pH es microencapsulado antes de ser formulado a una de las formas anteriores. En otras modalidades, todo o algo del agente procinético es microencapsulado antes de ser formulado adicionalmente a una de las formas anteriores. En todavía otra modalidad, algo o todo del agente procinético es recubierto antes de ser formulado adicionalmente a una de las formas anteriores al utilizar procedimientos de recubrimiento estándar, tales como aquellos descritos en Remington 's Pharmaceutical Sciences, 20a Edición (2000) . En todavía otras modalidades contempladas por la presente invención, se proporciona un recubrimiento de película alrededor de la composición farmacéutica.

En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden además uno o más materiales adicionales tales como un portador farmacéuticamente compatible, aglutinante, agente de relleno o carga, agente de suspensión, agente saborizante, agente edulcorante, agente desintegrante, surfactante, conservador, lubricante, colorante, diluyente, solubilizador, agente humectante, estabilizador, agente de humedad, ' anti-adherente, activador de célula parietal, agente anti-espumado, antioxidante, agente quelante, agente antifungal, agente antibacteriano o una o más combinaciones de los mismos. Los activadores de célula parietal son administrados en una ¦ cantidad suficiente para producir el efecto estimula-torio deseado sin provocar efectos laterales indeseables a pacientes. En una modalidad, el activador de célula parietal es administrado en una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2.5 mg por dosis de 20 mg del inhibidor de bomba de protón. En otras modalidades, una o más capas de la formulación farmacéutica son plastificadas . Ilustrativamente, un plastificante es en general un sólido o liquido de alto punto de ebullición. Plastificantes apropiados pueden ser agregados de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 50% en peso (peso/peso) de la composición de recubrimiento. Los plastificantes incluyen, por ejemplo ftalato de dietilo, ésteres de citrato, polietilenglicol, glicerol, glicéridos acetilados, triacetina, polipropilenglicol, polietilenglicol, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, ácido esteárico, estearol, estearato y aceite de ricino.

Composición de Dosificación Oral Sólidas Ejemplares Composiciones de dosificación oral sólidas, por ejemplo tabletas, tabletas masticables, tabletas efervescentes, capletas y cápsulas, son preparadas al mezclar el inhibidor de bomba de protón, uno o más agentes reguladores del pH, por lo menos un agente procinético y excipientes farmacéuticos para formar una composición de combinación a granel. Cuando se hace referencia a estas composiciones de combinación a granel como homogéneos, significa que el inhibidor de bomba de protón, agente regulador del pH y agente procinético están dispersados completamente en toda la composición, de tal manera que la composición puede ser subdividida fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente efectivas, tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Las dosificaciones unitarias individuales pueden también comprender recubrimientos de película, que se desintegran después de la ingestión oral o al contacto con el diluyente . Las tabletas comprimidas son formas de dosificación sólidas preparadas al compactar las composiciones de combinación a granel descritas anteriormente. En varias modalidades, las tabletas comprimidas de la presente invención comprenderán uno o más excipientes funcionales, tales como agentes de aglutinación y/o desintegrantes. En otras modalidades, las tabletas comprimidas comprenderán una película que rodea la tableta comprimida final. En otras modalidades, la tabletas comprimidas comprenden uno o más excipientes y/o agentes saborizantes . Una tableta masticable puede ser preparada al compactar composiciones de combinación a granel descritas anteriormente. En una modalidad, la tableta masticable comprende un material útil para mejorar la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica. En otra modalidad, el material microencapsulado tiene propiedades de enmascaramiento del sabor. En varias otras modalidades, la tableta masticable comprende uno o más agentes saborizantes y uno o más materiales enmascarantes del sabor. En todavía otras modalidades, la tableta masticable comprende tanto un material útil para mejorar la vida en almacenamiento de la formulación farmacéutica como uno o más agentes saborizantes. En varias modalidades, el inhibidor de bomba de protón microencapsulado, agente regulador del pH, agente procinético y opcionalmente uno o más excipientes, son combinados en seco y comprimidos a una masa, tal como una tableta, que tiene una dureza suficiente para proporcionar una composición farmacéutica que se- desintegra sustancialmente en el transcurso de menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 35 minutos, menos de aproximadamente 40 minutos, menos de aproximadamente 45 minutos, menos de aproximadamente 50 minutos, menos de aproximadamente 55 minutos o menos de aproximadamente 60 minutos, después de la administración oral, liberando mediante esto el agente regulador del pH y el inhibidor de bomba de protón al fluido gastrointestinal. Cuando por lo menos 50% de la composición farmacéutica se ha desintegrado, la masa comprimida se ha desintegrado sustancialmente . Una cápsula puede ser preparada al colocar la composición de combinación a granel, descrita anteriormente, al interior de una cápsula.

Composición en Polvo Ejemplares Un polvo para suspensión puede ser preparado al combinar el inhibidor de bomba de protón, uno o más agentes reguladores del pH y uno o más agentes procinéticos . En varias modalidades, el polvo puede comprender uno o más excipientes farmacéuticos y sabores. El polvo para suspensión es preparado al mezclar el inhibidor de bomba de protón uno o más agentes reguladores del pH, uno o más agentes procinéticos y excipientes farmacéuticos opcionales para formar una composición de combinación a granel. Esta combinación a granel es subdividida uniformemente a un empaque de dosificación unitario o unidades de empaque de dosificación múltiple. El término "uniforme" significa que la homogeneidad de la combinación a granel es mantenida sustancialmente durante el proceso de empaque. En algunas modalidades, algo o todo el inhibidor de bomba de protón es micronizado. En otras modalidades, algo o todo el agente procinético es micronizado. Modalidades adicionales de la presente invención también comprenden un agente de suspensión y/o un agente humectante. Polvos efervescentes son también preparados de acuerdo con la presente invención. Sales efervescentes se han usado para dispersar medicinas en agua para administración oral. Las sales efervescentes son gránulos o polvos gruesos que contienen un agente medicinal en una mezcla seca, usualmente compuesta de bicarbonato de sodio, ácido cítrico y/o ácido tartárico. Cuando las sales de la presente invención son agregadas a agua, los ácidos y la base reaccionan para liberar gas de dióxido de carbono, provocando mediante esto "efervescencia". Ejemplos de sales efervescentes incluyen los siguientes ingredientes: bicarbonato de sodio o una mezcla de bicarbonato de sodio y carbonato de sodio, ácido cítrico y/o ácido tartárico. Cualquier combinación ácido-base que de como resultado la liberación de dióxido de carbono puede ser usada en lugar de la combinación de bicarbonato de sodio y ácidos cítrico y tartárico, en tanto que los ingredientes fueron apropiados para uso farmacéutico y den como resultado un pH de aproximadamente 6.0 o mayor. El método de preparación de los gránulos efervescentes de la presente invención emplea tres procesos básicos: granulación en húmedo, granulación en seco y fusión. El método de fusión es usado para la preparación de la mayoría de los polvos efervescentes comerciales. Se debe notar que, aunque estos métodos están propuestos para la preparación de gránulos, las formulaciones de sales efervescentes de la presente invención podrían también ser preparadas como tabletas, de acuerdo con tecnología conocida para la preparación de tabletas . La granulación en húmedo es uno de los métodos más antiguos de preparación de gránulos . Las etapas individuales en el proceso de granulación en húmedo de preparación de tableta incluyen molienda y tamizado de los ingredientes, mezcla en polvo seco, amasado en húmedo, granulación y molienda final. En varias modalidades, el PPI microencapsulado es agregado a otros excipientes de la composición farmacéutica después que han sido granulados en húmedo. La granulación en seco involucra la compresión de una mezcla en polvo a una tableta burda o "trozo" en una prensa de tabletas rotativa de uso pesado. Luego, los trozos son rotos en partículas granulares mediante una operación de molienda, usualmente mediante paso a través de un granulador de oscilación. Las etapas individuales incluyen mezcla de los polvos, compresión (formación de' trozos) y molienda (reducción de trozo o granulación) . Ningún aglutinante en húmedo o humedad está involucrado en ninguna de las etapas. En algunas modalidades, el PPI microencapsulado es granulado en seco con otros excipientes en la composición farmacéutica. En otras modalidades, el omeprazol microencapsulado es agregado a otros excipientes de la composición farmacéutica después que han sido granulados en seco.

Polvo para. Suspensión Se proporcionan composiciones que comprenden una composición farmacéutica que comprende por lo menos un inhibidor de bomba de protón, por lo menos un agente regulador del pH, por lo menos un agente procinético y por lo menos un agente de suspensión para administración oral a un sujeto. La composición puede ser un polvo para suspensión y después de la mezcla con agua, se obtiene una suspensión sustancialmente uniforme . Una suspensión es "sustancialmente uniforme" cuando es en su mayor parte homogénea, esto es, cuando la suspensión está compuesta de aproximadamente la misma concentración de inhibidor de bomba de protón en cualquier punto en toda la suspensión. Se determina que una suspensión está compuesta de aproximadamente la misma concentración de inhibidor de bomba de protón en toda la suspensión, cuando hay menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 13%, menos de aproximadamente 11%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 8%, menos de aproximadamente 5% o menos de aproximadamente 3% de presión en concentración entre muestras tomadas de varios puntos en la suspensión . La concentración en varios puntos en toda la suspensión puede ser determinada mediante cualesquier medios apropiados conocidos en el arte. Por ejemplo, un método apropiado para determinar la concentración en varios puntos involucra dividir la suspensión en tres secciones sustancialmente iguales: superior, media e inferior. Las capas son divididas partiendo en la parte superior de la suspensión y terminando en el fondo de la suspensión. Cualquier número de secciones apropiadas para determinar la uniformidad de la suspensión, pueden ser usados, tales como por ejemplo dos secciones, tres secciones, cuatro secciones, cinco secciones o seis o más secciones. Las secciones pueden ser nombradas de cualquier manera apropiadas tales como concernientes con su ubicación (por ejemplo, superior, media, inferior) , numeradas (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, etc.) o con letras (por ejemplo, A, B, C, D, E, F, G, etc.) . Las secciones pueden ser divididas en cualquier configuración apropiada. En una modalidad, las secciones son divididas de arriba abajo, que permite una comparación de secciones de las secciones superior y secciones del fondo con el fin de determinar si y a que proporción el inhibidor de bomba de protón se asienta a las secciones inferiores. Cualquier número de las secciones asignadas apropiado para determinar la uniformidad de la suspensión pueden ser evaluadas, tales como por ejemplo todas las secciones, 90% de las secciones, 75% de las secciones, 50% de las secciones o cualquier otro número apropiado de secciones . La concentración es determinada fácilmente mediante métodos conocidos en el arte, tal como por ejemplo métodos descritos en la presente. En una modalidad, la concentración es determinada utilizando la reivindicación de por ciento de etiqueta. "Reivindicación de por ciento de etiqueta" (% de reivindicación de etiqueta) es calculado utilizando la cantidad real de inhibidor de bomba de protón o agente procinético/muestra en comparación con la cantidad propuesta de inhibidor de bomba de protón o- agente procinético/muestra. La cantidad propuesta de inhibidor de bomba de protón o agente procinético/muestra puede ser determinada en base al protocolo de formulación o a partir de cualquier otro método apropiado, tal como por ejemplo por referencia a la "reivindicación de etiqueta", esto es, la cantidad propuesta de inhibidor de bomba de protón o agente procinético ilustrada en la etiqueta que cumple con la regulación es promulgada por la administración de alimentos y fármacos de los Estados Unidos de América.

En un aspecto de la presente invención, la suspensión es dividida en secciones y la reivindicación de etiqueta de por ciento es determinada para cada sección. Se determina que la suspensión es sustancialmente uniforme si la suspensión comprende por lo menos uno de (a) por lo menos aproximadamente un por ciento de reivindicación de etiqueta de umbral establecido en todas las secciones evaluadas, (b) tiene menos que una variación de porcentaje establecido en reivindicación de etiqueta de por ciento en todas las secciones evaluadas. La suspensión puede comprender ya sea (a) o (b) o puede comprender tanto (a) como (b) . Las secciones evaluadas de la suspensión pueden tener cualquier reivindicación de etiqueta por ciento de umbral establecido apropiado para determinar que la suspensión es sustancialmente uniforme. Por ejemplo, las secciones pueden comprender, por ejemplo, por lo menos aproximadamente 70, por lo' menos aproximadamente 75, por lo menos aproximadamente 80, por lo menos aproximadamente 85, por lo menos aproximadamente 87, por lo menos aproximadamente 88, por lo menos aproximadamente 89, por lo menos aproximadamente 90, por lo menos aproximadamente 93, por lo menos aproximadamente 95, por lo menos aproximadamente 98, por lo menos aproximadamente 100, por lo menos aproximadamente 105, por lo menos aproximadamente 110, por lo menos aproximadamente 115 de reivindicación de por ciento de etiqueta de inhibidor de bomba de protón o cualquier intervalo que caiga en el mismo, tal como por ejemplo, de aproximadamente 80 a aproximadamente 115, de aproximadamente 85 a aproximadamente 110, de aproximadamente 87 a aproximadamente 108, de aproximadamente 89 a aproximadamente 106, de aproximadamente 90 a aproximadamente 105, y asi sucesivamente, de por ciento de reivindicación de etiqueta de inhibidor de bomba de protón. Las secciones evaluadas de la suspensión pueden tener menos de cualquiera de tal variación de porcentaje establecido en reivindicación de etiqueta por ciento apropiada para determinar que la suspensión es sustancialmente uniforme, tal como por ejemplo, aproximadamente 25%, aproximadamente 20%, aproximadamente 17%, aproximadamente 15%, aproximadamente 13%, aproximadamente 11%, aproximadamente 10%, aproximadamente 7%, aproximadamente 5%, aproximadamente 3% o aproximadamente de variación . En otro aspecto de la presente invención, la suspensión es sustancialmente uniforme si comprende por lo menos uno de (a) por lo menos aproximadamente 87%. de reivindicación de etiqueta de inhibidor de bomba de protón en las secciones superior, media e inferior determinadas al separar la suspensión en tres secciones sustancialmente iguales de arriba abajo por lo menos aproximadamente 5 minutos después de la mezcla con agua (b) menos de aproximadamente* 11% en variación en por ciento de reivindicación de etiqueta entre cada una de las secciones superior, media e inferior por al menos aproximadamente 5 minutos después de mezcla con agua.

En un aspecto alternativo de la presente invención, la suspensión es sustancialmente uniforme si comprende por lo menos uno de: (a) por lo menos aproximadamente 80% de reivindicación de etiqueta de inhibidor de bomba de protón en las secciones superior, media e inferior determinadas al separar la suspensión en tres secciones sustancialmente iguales de arriba abajo por al menos aproximadamente 60 minutos después de mezcla con agua o (b) menos de aproximadamente 15% de variación en por ciento de reivindicación de etiqueta entre cada una de las secciones superior, media e inferior por al menos aproximadamente 60 minutos después de mezcla con agua. En algunas modalidades, la composición permanecerá sustancialmente uniforme por una cantidad de tiempo apropiada correspondiente al uso propuesto de la composición, tal como, por ejemplo, por al menos aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 60 minutos (1 hora) , aproximadamente 75 minutos, aproximadamente 90 minutos, aproximadamente 105 minutos, aproximadamente 120 minutos (2 horas) , aproximadamente 150 minutos, aproximadamente 180 minutos (3 horas) , aproximadamente 210 minutos, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas o más después de mezcla con agua. En una modalidad, la suspensión permanece sustancialmente uniforme de aproximadamente 5 menos a aproximadamente 4 horas después de mezcla con agua. En otra modalidad, la suspensión permanece sustancialmente uniforme de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas después de mezcla con agua. En todavía otra modalidad, la suspensión permanece sustancialmente uniforme de por lo menos aproximadamente 1 a por lo menos aproximadamente 3 horas después de mezcla con agua . En una modalidad de la presente invención, la composición permanecerá sustancialmente uniforme por lo menos hasta que la suspensión es preparada para administración al paciente. La suspensión puede ser preparada para administración al paciente en cualquier tiempo después de la mezcla en tanto que la suspensión permanezca sustancialmente uniforme. En otra modalidad, la suspensión es preparada para administración al paciente desde cualquier tiempo después de la mezcla hasta que la suspensión ya no es uniforme. Por ejemplo, la suspensión puede ser preparada para administración al paciente desde aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos , aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos , aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 60 minutos (1 hora) , aproximadamente 75 minutos, aproximadamente 90 minutos, aproximadamente 105 minutos, aproximadamente 120 minutos (2 horas) , aproximadamente 150 minutos, aproximadamente 180 minutos (3 horas), aproximadamente 210 minutos, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas o más después de mezcla con agua. En una modalidad, la suspensión es preparada para administración al paciente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 4 horas después de la mezcla. En otra modalidad, la suspensión está preparada para administración al paciente de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas después de la mezcla. En todavía otra modalidad, la suspensión está preparada para administración al paciente desde por lo menos aproximadamente 1 a por lo menos aproximadamente 3 horas después de la mezcla. En una modalidad alternativa, la composición permanece sustancialmente uniforme hasta que la composición es administrada realmente al paciente. La suspensión puede ser administrada al paciente en cualquier tiempo después de la mezcla en tanto que la suspensión permanezca sustancialmente uniforme. En una modalidad, la suspensión es administrada al paciente desde cualquier tiempo después de la mezcla hasta que la suspensión ya o es uniforme. Por ejemplo, la suspensión puede ser administrada al paciente de aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 60 minutos (1 hora) , aproximadamente 75 minutos, aproximadamente 90 minutos, aproximadamente 105 minutos, aproximadamente 120 minutos (2 horas), aproximadamente 150 minutos, aproximadamente 180 minutos (3 horas) , aproximadamente 210 minutos, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas o más después de mezcla con agua. En una modalidad, la suspensión es administrada al paciente desde aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 4 horas después de la mezcla. En otra modalidad, la suspensión es administrada al paciente de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas después de la mezcla. En todavía otra modalidad, la suspensión es administrada al paciente de por lo menos aproximadamente 1 a por lo menos aproximadamente 3 horas después de la mezcla. En una modalidad, la composición comprende por lo menos un inhibidor de bomba de protón, por lo menos un agente regulador del pH, por lo menos un agente procinético y goma xantana. La composición es un polvo para suspensión y después de mezcla con agua, se obtiene una primera suspensión sustancialmente más uniforme cuando se compara con una segunda suspensión que comprende el inhibidor de bomba de protón, el agente regulador del pH, el agente procinético y agente de suspensión, en donde el agente de suspensión no es goma xantana. En una modalidad, la suspensión comprende por lo menos uno de (a) por lo menos aproximadamente 87% de reclamo de etiqueta de inhibidor de bomba de protón en las secciones superior, media e inferior, determinado al separar la suspensión en tres secciones sustancialmente iguales de arriba abajo por al menos aproximadamente cinco minutos después de mezcla con agua o (b) menos de aproximadamente 11% de variación en % de reclamo de etiqueta entre cada una de las secciones superior, media e inferior por al menos aproximadamente cinco minutos después de mezcla con agua. En otra modalidad, la primera suspensión comprende por lo menos uno de (a) por lo menos aproximadamente 80% de reclamo de etiqueta de inhibidor de bomba de protón en las secciones superior, media e inferior, determinado al separar la suspensión en tres secciones sustancialmente iguales de arriba abajo por al menos aproximadamente sesenta minutos después de mezcla con agua o (b) menos de aproximadamente 15% de variación en % de reclamo de etiqueta entre cada una de las secciones superior, media e inferior por al menos aproximadamente sesenta minutos después de mezcla con agua. En todavía otra modalidad, la composición comprende omeprazol, bicarbonato de sodio y goma xantana. La composición es un polvo para suspensión y después de mezcla con agua, se obtiene una suspensión sustancialmente uniforme. En una modalidad, la suspensión comprende por lo menos uno de (a) por lo menos aproximadamente 87% de reclamo de etiqueta de inhibidor de bomba de protón en las secciones superior, media e inferior, determinado al separar la suspensión en tres secciones sustancialmente iguales de arriba abajo por al menos aproximadamente cinco minutos después de mezcla con agua o (b) menos de aproximadamente 11% de variación en % de reclamo de etiqueta entre cada una de las secciones superior, media e inferior por al menos aproximadamente cinco minutos después de mezcla con agua. En otra modalidad, la suspensión comprende por lo menos uno de (a) por lo menos aproximadamente 80% de reclamo de etiqueta de inhibidor de bomba de protón en las secciones superior, media e inferior, determinado al separar la suspensión en tres secciones sustancialmente iguales de arriba abajo por al menos aproximadamente sesenta minutos después de mezcla con agua o (b) menos de aproximadamente 15% de variación en % de reclamo de etiqueta entre cada una de las secciones superior, media e inferior por al menos aproximadamente sesenta minutos después de mezcla con agua. En todavía otra modalidad, la composición comprende omeprazol, bicarbonato de sodio, por lo menos un agente procinético, goma xantana y por lo menos un endulzante o agente saborizante. La composición es un polvo para suspensión. Después de mezcla con agua, se obtiene una suspensión sustancialmente uniforme. En una modalidad, la suspensión comprende por lo menos uno de (a) por lo menos aproximadamente 87% de reclamo de etiqueta de inhibidor de bomba de protón en las secciones superior, media e inferior, determinado al separar la suspensión en tres secciones sustancialmente iguales de arriba abajo por al menos aproximadamente cinco minutos después de mezcla con agua o (b) menos de aproximadamente 11% de variación en % de reclamo de etiqueta entre cada una de las secciones superior, media e inferior por al menos aproximadamente cinco minutos después de mezcla con agua. En otra modalidad, la suspensión comprende por lo menos uno de (a) por lo menos aproximadamente 80% de reclamo de etiqueta de inhibidor de bomba de protón en las secciones superior, media e inferior, determinado al separar la suspensión en tres secciones sustancialmente iguales de arriba abajo por al menos aproximadamente sesenta minutos después de mezcla con agua o (b) menos de aproximadamente 15% de variación en % de reclamo de etiqueta entre cada una de las secciones superior, media e inferior por al menos aproximadamente sesenta minutos después de mezcla con agua.

Otras composiciones ejemplares Composiciones farmacéuticas apropiadas para administración bucal o sublingual incluyen formas de dosificación por lotes o sólidas intra-oral, por ejemplo trociscos . Otros tipos de sistemas de administración están disponibles y son conocidos para aquellos de habilidad en el arte. Ejemplos de tales sistemas de administración incluyen, pero no están limitados a: sistemas a base de polímero tales como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, polianhídridos y policaprolactona; sistemas no a base de polímero que son lípidos, en los que se incluyen esteróles tales como ésteres de colesterol y ácidos grasos o grasas neutras, tales como mono-, di- y tri-glicéridos ; sistemas de liberación de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas a base de péptido; recubrimientos de cera; tabletas comprimidas usando aglutinantes y excipientes convencionales implantes parcialmente fusionados y los semejantes. Véase, por ejemplo, Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2a edición, Vol . 1, pp. 209-214 (1990). Por propósito de brevedad, todas las patentes y otras referencias citadas en la presente son incorporadas por referencia en su totalidad.

EJEMPLOS La presente invención es ilustrada adicionalmente por los siguientes ejemplos, que no deben ser interpretados como limitantes de ninguna manera. Los procedimientos experimentales para generar los datos mostrados son discutidos en más detalle posteriormente en la presente. Para todas las formulaciones en la presente, múltiples dosis pueden ser combinadas proporcionalmente como es conocido en el arte. Los recubrimientos, capas y encapsulaciones son aplicados de maneras convencionales usando equipo acostumbrado para estos propósitos . La invención ha sido descrita de manera ilustrativa y se comprenderá que la terminología usada . pretende ser de naturaleza descriptiva en lugar de limitante.

Ejemplo 1 : Proceso de icroencapsulación de disco de centrifugación La operación básica para el proceso de disco de centrifugación - solvente usado es como sigue: Una solución de encapsulación es preparada al disolver el material de encapsulación en el solvente apropiado. El inhibidor de bomba de protón (PPI) en combinación con el agente regulador del pH y agente procinético o inhibidor de bomba de protón solo si se pretende a ser microencapsulado y luego combinado con un agente regulador del pH y agente procinético, es dispersado en la solución de recubrimiento y alimentado sobre el centro del disco de centrifugación. Se produce una película delgada transversal a la superficie del disco y ocurre la atomización a medida que el material de recubrimiento sale de la periferia del disco. Las microesferas son formadas por la remoción del solvente usando el flujo de aire calentado al interior de la cámara de atomización y recolectado como un polvo que fluye libremente usando un separador de ciclón.

E emplo 2 : Proceso de microencapsulación de secado por atomización ün secador por atomización consiste de los mismos componentes como un disco de centrifugación, excepto que la atomización se obtiene por medio de una boquilla de aire, en lugar de un disco de centrifugación.

Ejemplo 3: Preparación de polvo para suspensión para dosificación oral El polvo para suspensión (composición farmacéutica oral liquida) de acuerdo con la presente invención, es preparado al mezclar PPI (40 mg de omeprazol en forma de omeprazol microencapsulado, polvo de omeprazol o base de omeprazol) con por lo menos un agente regulador del pH y un agente procinético. En una modalidad, omeprazol u otro inhibidor de bomba de protón, que puede ser obtenido de polvo, cápsulas, tabletas o de la solución para administración parenteral, es mezclado con bicarbonato de sodio (1680 mg) , agente procinético y endulzantes y saborizantes.

E emplo 4 : Inhibidor de bomba de protón microencapsulado La cantidad de omeprazol microencapsulado usada en cada lote de tableta varia en base a la carga real de cada conjunto de microcápsulas para obtener la dosis teórica de 40 mg. El omeprazol es microencapsulado de manera similar como aquella descrita en el ejemplo 1 y ejemplo 2. Todos los ingredientes son mezclados bien para obtener una combinación homogénea . Microesferas de omeprazol fueron preparadas usando una prensa de tabletas rotativa de alta velocidad (TBCB Pharmaceutical Equipment Group, Modelo ZPY15) . Se prepararon tabletas convexas redondas con diámetros de aproximadamente 10 mm y un peso promedio de aproximadamente 600 mg por tableta. Tabla 4.A.

No Material de encapsulación Método Tamaño 1 Myverol Disco-fusión térmica 120-200 mieras 2 Myverol Disco-fusión térmica 120-200 mieras 3 KLX & BHT (0.1% of KLX) Disco-fusión térmica 25-125 mieras 4 KLX & BHT (0.1% of KLX) Disco-fusión térmica 25-125 mieras 5 Methocel A15LV & PEG 3350 (5%) Secado por atomización 5-30 mieras 6 Methocel A15LV, PEG 300 (5%) & BHT (0.1%) Secado por atomización 5-30 mieras 7 Methocel A15LV, Span 20 (5%) & BHT (0.1%) Secado por atomización 5-30 mieras 8 Methocel A15LV BHT (0.1%) Secado por atomización 5-30 mieras 9 Almidón alimenticio modificado, PEG 3350 (2.5%) & BHT (0.1%) Secado por atomización 5-30 mieras 10 Methocel A15LV, PEG 3350 (5%), BHT (0.1%) & Secado por atomización 5-30 mieras Bicarbonato de sodio Se efectuaron estudios de estabilidad en el omeprazol microencapsulado . Las varias tabletas usadas en los estudios de estabilidad fueron manufacturadas usando los siguientes materiales: omeprazol encapsulado, bicarbonato de sodio (1260 mg) , carbonato de calcio (790 mg) , croscaramelosa sodio (64 mg) , Klucel (160 mg) , Xylitab 100 (380 mg) , celulosa microcristalina (128 mg) , sucralosa (162 mg) , durarómero de menta (34 mg) , durarómero de durazno (100 mg)-, polvo enmascarante (60 mg) , FD&C Lake No. 40 Red (3 mg) y estearato de magnesio (32 mg) . Una formulación ejemplar usada para fabricar cada una de las tabletas, también como los métodos de combinación, son mostrados en la tabla 4.B a continuación.

Tabla4.B. *usó una boquilla concéntrica con abertura para el aire de 0.1397 cm (0.055 pulgadas) y una abertura para el fluido de 0.0711 cm (0.028 pulgadas). **usó un disco de acero inoxidable de 7.62 cm (3 pulgadas) que gira a aproximadamente 4,5000 r.p.m.

Ejemplo 5 : Estabilidad de omeprazol microencapsulado Las tabletas usadas en el estudio de estabilidad fueron empacadas en botellas HDPE 33/400 de 60 mi con dos latas de desecante 2 en 1 de 1 gramo. Las botellas de HDPE fueron cerradas con la mano fuertemente y selladas por inducción usando una tapa 33/400 CRC SFGD 75M con un revestimiento interno de polipropileno. Las muestras fueron colocadas en cámaras de ambiente controlado que fueron mantenidas a 25 ± 2°C/60 ± 5% RH y 40 ± 2°C/75 ± 5% RH. Las microesferas que exhibieron resultados de disolución con más de 80% de liberación de omeprazol después de 2 horas fueron colocadas en estabilidad. Las microesferas fueron almacenadas en frascos abiertos a 25 °C. Todas las muestras mostraron degradación después de 4 semanas a temperaturas elevadas. Los frascos abiertos almacenados a 25°C fueron analizados después de 6 - 8 semanas en cuanto a potencia y en cuanto a impurezas usando el método de omeprazol EP. Los resultados de estabilidad son resumidos en la tabla 5.A.

Tabla 5.A.

*Pureza AUC = Area bajo la curva después de 6-8 semanas a 25°C en recipiente abierto.

Ejemplo 6: Formulaciones de cápsula Las siguientes formulaciones especificas son proporcionadas a manera de referencia solamente y no pretenden limitar el alcance de la invención. Cada formulación contiene dosis terapéuticamente efectivas de PPI y agente procinético, también como suficiente agente regulador del pH para impedir la degradación por ácido de por lo menos algo del PPI al elevar el pH del fluido gástrico. Las cantidades del agente regulador del pH son expresadas en peso, también como en equivalentes molares (mEq) . Las cantidades de agentes procinéticos son expresadas comúnmente en una cantidad por dosis unitaria. Las cápsulas son preparadas al combinar el PPI y agente procinético con agentes reguladores del H y combinar homogéneamente con excipientes como se muestra en las tablas 6.A a 6.H a continuación. El peso apropiado de composición combinada a granel es llenado a una cápsula de gelatina dura (por ejemplo, tamaño 00) usando un encapsulador automático (H & K 1500 o MG2 G60) .

Tabla 6.A. Cápsula de omeprazol (20 mg) - Metoclopramide (10 mg) Tabla 6.B. Cápsula de omeprazol (40 mg) - Cisapride (10 mg) PPI Agente regulador del pH Agente procinético Excipiente 40 mg 20.6 mEq o 600 mg de 10 mg Cisapride por 40 mg Ac-Di-Sol omeprazol por Mg(OH)2 cápsula 35 mg Klucel cápsula 4.2 mEq o 350 mg de 10 mg estearato NaHC03 de magnesio 24.8 mEq o 950 mg total regulador pH Tabla 6.C. Cápsula de lanzoprazol (15 mg) - osapride Tabla 6.D. Cápsula de lanzoprazol (30 mg) - Mosapride (2.5 mg) Tabla 6.E. Cápsula de Qmeprazol (60 mg) - Domperidona (10 mg) PPI Agente regulador del pH Agente procinético Excipiente 60 mg 17.1 mEq o 500 mg de 10 mg Domperidona por 20 mg Ac-Di-Sol omeprazol por Mg(OH)2 cápsula 25 mg Klucel cápsula 3.0 mEq o 250 mg de 10 mg estearato NaHC03 de magnesio 20.1 mEq o 750 mg total regulador pH Tabla 6.F. Cápsula de Qmeprazol (60 mg) - Clebopride (10 mg) Tabla 6.G. Cápsula de Qmeprazol (10 mg) - Clebopride (20 mg) Tabla 6.H. Cápsula de Omeprazol (40 mg) - Norcisapride como recubrimiento entérico (10 mg) PPI Agente regulador del pH Agente procinético Excipiente 40 mg omeprazol 15.4 mEq o 450 mg de 10 mg Norcisapride por 30 mg Ac-Di-Sol microencapsulado Mg(OH)2 cápsula 7 mg estearato de por cápsula 2.4 mEq o 200 mg de magnesio NaHC03 17.8 mEq o 650 mg total regulador pH E emplo 7 : Formulaciones de tableta Las siguientes formulaciones especificas son proporcionadas a manera de referencia solamente y no pretenden limitar el alcance de la invención. Cada formulación contiene dosis terapéuticamente efectivas de PPI y agente procinético, también como suficiente agente regulador del pH para impedir la degradación por ácido de por lo menos algo del PPI al elevar el pH del fluido gástrico. Las cantidades son expresadas en peso, también como en equivalentes molares (mEq) . Las cantidades de agentes procinéticos son expresadas comúnmente en una cantidad por dosis unitaria. Las tabletas son preparadas al combinar el PPI y agente procinético con agentes reguladores del pH y combinar homogéneamente con excipientes como se muestra en las tablas 7.A a 7.H a continuación. El peso apropiado de composición combinada a granel es comprimido usando herramientas FFBE de 1.27 cm (1/2 pulgada) en una prensa rotativa (Manesty Express) para obtener una dureza de 20 - 24 KPa.

Tabla 7.A. Tableta de omeprazol (20 mg) - Norcisapride (10 mg) PPI Agente regulador del pH Agente procinético Excipiente 20 mg 13.7 mEq o 400 mg de 10 mg Norcisapride por 30 mg Ac-Di-Sol omeprazol por Mg(OH)2 tableta 80 mg Klucel tableta 3.0 mEq o 250 mg de 10 mg estearato NaHCOs de magnesio 16.7 mEq o 750 mg total regulador pH Tabla 7.B. Tableta de omeprazol (40 mg) - Clebopride (20 mg) Tabla 7.C. Tableta de lanzoprazol (15 mg) - Clebopride (10 mg) Tabla 7.D. Tableta de lanzoprazol (30 mg) - Domperidona (10 mg) PPI Agente regulador del pH Agente procinético Excipiente 30 mg 20.6 mEq o 500 mg de 10 mg Domperidona por 20 mg Ac-Di-Sol lanzoprazol por Mg(OH)2 tableta 80 mg Klucel tableta 4.2 mEq o 350 mg de 10 mg estearato NaHC03 de magnesio 24.8 mEq o 850 mg total regulador pH Tabla 7.E. Tableta de Omeprazol (60 mg) - Mosapride (2.5 mg) Tabla 7.F. Tableta de Omeprazol (60 mg) - Naproxen (5 mg) Tabla 7.G. Tableta de Omeprazol (10 mg) - Cisapride (10 mg) PPI Agente regulador del pH Agente procinético Excipiente 10 mg omeprazol 13.7 mEq o 400 mg de 10 mg Cisapride por 20 mg Ac-Di-Sol microencapsulado Mg(OH)2 tableta 80 mg Klucel por tableta 3.0 mEq o 250 mg de 10 mg estearato NaHC03 de magnesio 16.7 mEq o 650 mg total regulador pH Tabla 7.H. Tableta de Omeprazol (40 mg) - Me oclopramide mg) Ejemplo 8 : Formulaciones de tableta masticable Las siguientes formulaciones especificas san proporcionadas a manera de referencia solamente y no pretenden limitar el alcance de la invención. Cada formulación contiene dosis terapéuticamente efectivas de PPI y agente procinético, también como suficiente agente regulador del pH para impedir la degradación por ácido de por lo menos algo del PPI al elevar el pH del fluido gástrico. Las cantidades son expresadas en peso, también como en equivalentes molares (mEq) . Las cantidades de agentes procinéticos son expresadas comúnmente en una cantidad por dosis unitaria. Las tabletas son preparadas al combinar el PPI y agente procinético con agentes reguladores del pH y combinar homogéneamente con excipientes como se muestra en las tablas 8.A a 8.H a continuación. El peso apropiado de composición combinada a granel es comprimido usando herramientas FFBE de 1.59 cm (5/8 pulgada) en una prensa rotativa (Manesty Express) para obtener una dureza de 17 - 20 KPa.

Tabla 8.A. Tableta masticable de omeprazol (20 mg) - osapride (5 mg) PPI Agente regulador del pH Agente procinético Excipiente 20 mg omeprazol 20.6 mEq o 600 mg de 5 mg Mosapride por nO mg Xiylitab microencapsulado Mg(OH)2 tableta 30 mg Ac-Di-Sol por tableta 6.0 mEq o 420 mg de lOO mg Klucel NaHC03 40 mg Sucralosa 25.6 mEq o 1020 mg total 25 mg sabor regulador pH cereza 15 mg estearato de magnesio 3 mg Red #40 Lake Tabla 8.B. Tableta masticable de omeprazol (40 mg) - Domperidona (10 mg) Tabla 8.C. Tableta masticable de lanzoprazol (15 mg) - Cleopride (10 mg) PPI Agente regulador del pH Agente procinético Excipiente 15 mg 17.1 mEq o 500 mg de 10 mg Cleopride por 170 mg Xiylitab lanzoprazol por Mg(OH)2 tableta 30 mg Ac-Di-Sol tableta 8.0 mEq o 672 mg de 120 mg Klucel NaHC03 100 mg 25.1 mEq o 1172 mg total Asulfame-K regulador pH 15 mg estearato de magnesio 1 mg Red #40 Lake 1 mg Blue#2 Lake Tabla 8.D. Tableta masticable de lanzoprazol (30 mg) - Clebopride (20 mg) Tabla 8.E. Tableta masticable de Omeprazol (60 mg) - Norcisapride (10 mg) Tabla 8.F. Tableta masticable de Omeprazol (60 mg) - Clebopride (10 mg) PPI Agente regulador del pH Agente procinético Excipiente 60 mg 15 mEq o 750 mg de 10 mg Clebopride por 170 g Xiylitab omeprazol por Ca(OH)2 tableta 30 mg Ac-Di-Sol tableta 10 mEq o 840 mg de lOO mg KIucel NaHC03 15 mg sabor 25 mEq o 1590 mg total menta regulador pH 15 mg estearato de magnesio Tabla 8.G. Tableta mas icable de Omeprazol (10 mg) - etoclopramide (10 mg) Tabla 8.H. Tableta masticable de Omeprazol (40 mg) - Cisapride (10 mg) Ejemplo 9 : Formulaciones de tableta masticable de mordida-desintegración Las siguientes formulaciones específicas " son proporcionadas a manera de referencia solamente y no pretenden limitar el alcance de la invención. Cada formulación contiene dosis terapéuticamente efectivas de PPI y agente procinético, también como suficiente agente regulador del pH para impedir la degradación por ácido de por lo menos algo del PPI al elevar el pH del fluido gástrico. Las cantidades son expresadas en peso, también como en equivalentes molares (mEq) . Las cantidades de agentes procinéticos son expresadas comúnmente en una cantidad por dosis unitaria. Las tabletas son preparadas al combinar el PPI y agente procinético con agentes reguladores del pH y combinar homogéneamente con excipientes como se muestra en las tablas 9. A a 9.H a continuación. El peso apropiado de composición combinada a granel es comprimido usando herramientas FFBE de 1.59 cm (5/8 pulgada) en una prensa rotativa (Manesty Express) para obtener una dureza de 8 - 12 KPa.

Tabla 9.A. Tableta masticable de mordida-desintegración de omeprazol (20 mg) - Me oclopramide (10 mg) PPI Agente regulador del pH Agente procinético Excipiente 20 mg 20.6 mEq o 600 mg de 10 mg Metoclopramide 60 mg sucralosa omeprazol por Mg(OH)2 por tableta 60 mg Ac-Di-Sol tableta 5.0 mEq o 420 mg de 60 mg almidón NaHC03 pregelatinizado 25.6 mEq o 1020 mg total 30 mg Klucel regulador pH 25 mg sabor cereza 15 mg estearato de magnesio 3 mg Red#40 Lake Tabla 9.B. Tableta masticable de mordida-desintegración de omeprazol (40 mg) - Cisapride (10 mg) Tabla 9.C. Tableta masticable de mordida-desintegración de lanzoprazol (15 mg) - Mosapride (55 mg) PPI Agente regulador del pH Agente procinético Excipiente 15 mg 17.1 mEq o 500 mg de 5 mg Mosapride por 60 mg sucralosa lanzoprazol por Mg(OH)2 tableta 70 mg Ac-Di-Sol tableta 7.2 mEq o 600 mg de 70 mg almidón NaHC<¾ pregelatinizado 24.2 mEq o 1100 mg total 30 mg Klucel regulador pH 25 mg sabor uva 15 mg estearato de magnesio 1 mg Red#40 Lake 1 mg Blue#2 Lake Tabla 9.D. Tableta masticable de mordida-desintegración de lanzoprazol (30 mg) - Mosapride (2.5 mg) Tabla 9.E. Tableta masticable de mordida-desintegración de Omeprazol (60 mg) - Domperidona (10 mg) PPI Agente regulador del pH Agente procinético Excipiente 60 mg omeprazol 15 mEq o 750 mg de 10 mg Domperidona por 60 mg sucralosa microencapsulado Ca(OH)2 tableta 60 mg Ac-Di-Sol por tableta 15 mEq o 1260 mg de 60 mg almidón NaHC03 pregelatinizado 30 mEq o 2010 mg total 30 mg Klucel regulador pH 25 mg sabor cereza 15 mg estearato de magnesio 3 mg Red O Lake Tabla 9.F. Tableta masticable de mordida-desintegración de Omeprazol (60 mg) - Clebopride (10 mg) Tabla 9.G. Tableta masticable de mordida-desintegración de Omeprazol (10 mg) - Clebopride (20 mg) PPI Agente regulador del pH Agente procinético Excipiente 10 mg 15 mEq o 750 mg de 20 mg Clebopride por 60 mg sucralosa omeprazol por Ca(OH)2 tableta 60 mg Ac-Di-Sol tableta 10 mEq o 840 mg de 60 mg almidón NaHC03 pregelatinizado 25 mEq o 1590 mg total 30 mg Klucel regulador pH 15 mg sabor menta 15 mg estearato de magnesio Tabla 9. H . Tableta masticable de de mordida-desintegración Omeprazol (40 mg) - Norcisapride (10 mg) E emplo 10 : Polvo para formulaciones de suspensión Las siguientes formulaciones especificas son proporcionadas a manera de referencia solamente y no pretenden limitar el alcance de la invención. Cada formulación contiene dosis terapéuticamente efectivas de PPI y agente procinético, también como suficiente agente regulador del pH para impedir la degradación por ácido de por lo menos algo del PPI al elevar el pH del fluido gástrico.

Ejemplo 11 : Combinación de bolo de administración de tableta y dosis de liberación en el tiempo de PPI Las tabletas pueden ser combinadas usando métodos conocidos mediante la formación de un núcleo interno de 10 mg de polvo de omeprazol, mezclado con 750 mg de bicarbonato de sodio y un núcleo externo de 5-200 mg de gránulos con recubrimiento entérico de omeprazol y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente procinético mezclado con aglutinantes y excipientes conocidos. Después de la ingestión de la tableta entera, la tableta se disuelve y el núcleo interno es dispersado en el estómago en donde es absorbido para un efecto terapéutico inmediato. Los gránulos con recubrimiento entérico son absorbidos más tarde en el duodeno para proporcionar alivio sintomático más tarde en el ciclo de dosificación. Esta tableta es particularmente útil en pacientes que experimentan irrupción de gastritis entre dosis convencionales . Modificaciones, equivalentes y variaciones de la presente invención son posibles a la luz de las enseñanzas anteriores, de tal manera que la invención puede ser implementada en otras formas sin desviarse del espíritu o características esenciales de la invención. Por consiguiente, las modalidades presentes son para ser consideradas como ilustrativas y no restrictivas, el alcance de la invención es indicado por las reivindicaciones adjuntas, en lugar de por la descripción anterior. Por consiguiente, se pretende que todos los cambios que entren en el significado e intervalo de equivalencia de las reivindicaciones sean abarcados en la misma .

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende : (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un inhibidor de bomba de protón ácido-lábil; (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algo del inhibidor de bomba de protón en el fluido gástrico y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente procinético. 2. la composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración inicial en el suero del inhibidor de bomba de protón es mayor de aproximadamente 100 ng/ml en cualquier tiempo en el transcurso de aproximadamente 30 minutos después de la administración de la composición. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de bomba de protón es seleccionado del grupo que consiste de omeprazol, hidroxiomeprazol, esomeprazol, tenatoprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, dontoprazol, habeprazol, periprazol, ransoprazol, pariprazol, leminoprazol o una base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfa o profármaco del mismo. . La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el inhibidor de bomba de protón es omeprazol o una base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfa o profármaco del mismo. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg del inhibidor de bomba de protón. 6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende aproximadamente 20 mg del inhibidor de bomba de protón. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende aproximadamente 40 mg del inhibidor de bomba de protón. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición es administrada en una cantidad para mantener una concentración en el suero del inhibidor de bomba de protón- mayor de aproximadamente 150 ng/ml de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora después de la administración de la composició . 9. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque después de la administración oral a un sujeto, la composición proporciona un perfil farmacocinético de tal manera que por lo menos aproximadamente el 50% del área total bajo la curva de tiempo contra concentración en el suero (AUC) para el inhibidor de bomba de protón ocurre en el transcurso de aproximadamente 2 horas después de la administración de una sola dosis de la composición al sujeto. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque después de la administración oral al sujeto, la composición proporciona un perfil farmacocinética de tal manera que el inhibidor de bomba de protón alcanza una concentración máxima en el suero en el transcurso de aproximadamente 1 hora después de la administración de una sola dosis de la composición. 11. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de bomba de protón es microencapsulado con un material que mejora la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente procinético es microencapsulado con un material que mejora la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, caracterizada porque el material que mejora la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica es seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropil éteres de celulosa, hidroxipropil éteres con baja sustitución, hidroxipropil metil éteres de celulosa, polímeros de etil celulosa, etilcelulosas y mezclas de los mismos, alcohol polivinílico, hidroxietil celulosas, carboximetil celulosas y sales de carboximetil celulosas, copolímeros de alcohol polivinílico y polietilenglicol, monoglicéridos, triglicéridos, polietilenglicoles, almidón alimenticia modificado, polímeros acrílicos, mezclas de polímeros acrílicos con éteres de celulosa, acetato ftalato de celulosa, sepipelículas, ciclodextrinas y mezclas de los mismos . 14. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el material que mejora la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica es Klucel® o Nisso HPC. 15. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el material que mejora la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica comprende además un agente regulador del pH. 16. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque por lo menos algo del agente procinético es recubierto. 17. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque algo del inhibidor de bomba de protón es recubierto. 18. La composición de conformidad con la reivindicación 16 o la reivindicación 17, caracterizada porque el recubrimiento es seleccionado de un recubrimiento resistente al fluido gástrico, un recubrimiento de liberación controlada, un recubrimiento enzimático-controlado, un recubrimiento de película, un recubrimiento de liberación sostenida, un recubrimiento de liberación inmediata y un recubrimiento de liberación retardada. 19. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente regulador del pH es una sal de metal alcalinotérreo o un metal del grupo ?? seleccionado de una sal de bicarbonato de un metal del grupo IA, una sal de carbonato de un metal del grupo IA. 20. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente regulador del pH es seleccionado de bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio y mezclas de los mismos. 21. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente regulador del pH está presente en una cantidad de por lo menos aproximadamente 5 mEq. 22. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente regulador del pH está presente en una cantidad de aproximadamente 5 mEq a aproximadamente 50 mEq. 23. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende de aproximadamente 500 a aproximadamente 3000 mg del agente regulador del pH. 24. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente procinético es seleccionado del grupo que consiste de: inhibidores de 5-HT; agentes formadores de volumen; agentes intraluminales ; agentes antimovilidad; laxantes salinos y agentes osmóticos luminalmente activos. 25. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de 5-HT es un inhibidor de 5-HT3 o un inhibidor de 5-HT4. 26. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente procinético es seleccionado de ondasetron, granisetron, dolanserton, cisap.ride, filio, policarbofilo, fibra, bismuto, loperamide, clonidina, sulfato de magnesio, fosfato de sodio, mosapride, metoclopramide, domperidona, clebopride, etilsuccinato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, betanecol, cloruro de betanecol, norcisapride y neostigmina o una base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfa o profármaco de los mismos. 27. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición está en una forma de dosificación seleccionada de un polvo, una tableta, una tableta de mordida-desintegración, una tableta masticable, una capleta, una cápsula, un polvo efervescente, una tableta de desintegración rápida o una suspensión acuosa producida del polvo. 28. Un método para el tratamiento de una alteración relacionada con el ácido gástrico en un sujeto, caracterizado porque consiste en administrar: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un inhibidor de bomba de protón ácido-lábil; (b) por lo menos un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH que impide la degradación por ácido de por lo menos algo del inhibidor de bomba de protón en el fluido gástrico y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente procinético. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la composición farmacéutica es formulada para administración al estómago de por lo menos algo del inhibidor de bomba de protón. 30. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la alteración relacionada con el ácido gástrico es enfermedad de úlcera duodenal, enfermedad de úlcera gástrica, enfermedad de reflujo gastroesofagal, esofagitis erosiva, enfermedad de reflujo gastroesofagal sintomática deficientemente sensible, enfermedad hipersecretoria gastrointestinal patológica, sindrome de Zollinger Ellison, pirosis, alteración esofagal y dispepsia ácida . 31. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el inhibidor de bomba de protón trata un episodio de alteración relacionada con el ácido gástrico. 32. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el inhibidor de bomba de protón trata una alteración relacionada con el ácido gástrico inducida por medicamento . 33. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque por lo menos algo del inhibidor de bomba de protón es microencapsulado . 34. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque por lo menos algo del agente procinético es microencapsulado o recubierto. 35. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la composición está en una forma de dosificación seleccionada de un polvo, una tableta, una tableta de mordida-desintegración, una tableta masticable, una capleta, una cápsula, un polvo efervescente, una tableta de desintegración rápida o una suspensión acuosa producida del polvo .