MXPA06005084A - Combinacion de inhibidor de la bomba de protones y auxiliar del sueño - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de la bomba de protones, uno o más agentes amortiguadores y un auxiliar del sueño. Se escriben métodos para tratar trastornos relacionados con elácido gástrico y para inducir el sueño, utilizando composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de la bomba de protones, un agente amortiguador, y un auxiliar del sueño.

Description

COMBINACIÓN DE INHIBIDOR DE LA BOMBA DE PROTONES Y AUXILIAR DEL SUEÑO REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la prioridad para la Solicitud Provisional de E.U. No. 60/517,743 presentada en Noviembre 5 de 2003, que se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad. CAMPO DE La INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de la bomba de protones, un agente amortiguador, y un auxiliar del sueño. Se describen métodos para la fabricación de las composiciones farmacéuticas y el uso de las composiciones farmacéuticas en el tratamiento de enfermedades. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Inhibidores de la bomba de protones Los inhibidores de la bomba de protones (PPIs) son una clase de compuestos farmacéuticos lábiles al ácido que bloquean las rutas de secreción de ácido gástrico. Los inhibidores de la bomba de protones ejemplares incluyen, omeprazol (Prilosec®) , lansoprazol (Prevacid®) , esomeprazol (Nexium®) , rabeprazol (Aciphex®) , pantoprazol (Protonix®) , pariprazol, tentaprazol, y leminoprazol . Las drogas de esta clase suprimen la secreción acida gastrointestinal mediante la inhibición específica del sistema enzimático H+/K+-ATPasa (bomba de protones) en la superficie secretora de la célula parietal gastrointestinal. La mayoría de los inhibidores de la bomba de protones son susceptibles a la degradación acida y, como tal, se destruyen rápidamente en el ambiente de pH acídico en el estómago. En consecuencia, los inhibidores de la bomba de protones se administran frecuentemente como formas de dosis de cubierta entérica a fin de permitir la liberación de la droga en el duodeno después de haber pasado a través del estómago. Si se rompe la cubierta entérica de estos productos formulados (e.g., durante la trituración para componer una forma de dosis líquida, o al masticar una cápsula o tableta granular de cubierta entérica) , o si un agente amortiguador co-administrado falla en neutralizar suficientemente el pH gastrointestinal, la droga no recubierta se expone al ácido estomacal y puede degradarse. Omeprazol, un arilo-imidazol bicíclico sustituido, 5-metoxi-2- [ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -lH-bencimidazol, es un inhibidor de la bomba de protones que inhibe la secreción acida gastrointestinal. La Patente de E.ü. No. 4,786,505 para Lovgren et al., enseña que una forma de dosis farmacéutica oral sólida de omeprazol debe protegerse del contacto con el jugo acídico gastrointestinal mediante una cubierta entérica para mantener su actividad farmacéutica, y describe una preparación de omeprazol de cubierta entérica que contiene uno o más sub-recubrimientos entre el material de núcleo y la cubierta entérica. También se han descrito composiciones farmacéuticas sin cubierta entérica que facilitan la liberación inmediata del ingrediente farmacéuticamente activo en el estómago y permiten la absorción por el estómago de los agentes farmacéuticos. El uso de composiciones sin cubierta entérica implica la administración de uno o más agentes amortiguadores con un inhibidor de la bomba de protones lábil al ácido. El agente amortiguador se propone prevenir la degradación sustancial del agente farmacéutico lábil al ácido en el ambiente acídico del estómago elevando el pH estomacal. Ver e.g., Patentes de E.U. Nos. 5,840,737 y 6,489,346. Los inhibidores de la bomba de protones se prescriben típicamente para tratamientos de corto plazo de úlceras duodenales activas, úlceras gastrointestinales, enfermedad de reflujo gastro esofágico (GERD) , esofaguitis erosiva severa, GERD sintomático de baja respuesta, y condiciones hipersecretoras patológicas tales como el síndrome Zollinger Ellison. Estas condiciones antes listadas comúnmente surgen en pacientes sanos o críticamente enfermos de todas las edades, y pueden acompañarse de un significativo sangrado gastrointestinal superior. Se cree que omeprazol, lansoprazol y otros agentes inhibidores de la bomba de protones reducen la producción de ácido gastrointestinal inhibiendo la H+/K+-ATPasa de la célula parietal, que es la ruta final común para la secreción acida gastrointestinal. Ver, e.g., Fellenius et al., Substituted Benzimidazoles Inhibit Gastrointestinal Acid Secretion by Blocking H+/K+-ATPase, Nature, 290:159-161 (1981); Wallmark et al., The Relatíonships Between Gastrointestinal Acid Secretion and Gastrointestinal H+/K+-ATPase Activity, J. Biol. Chem., 260:13681-13684 (1985); y Fryklund et al., Function and Structure of Parietal Cells After H+/K+-ATPase Blockade, Am. J. Physiol., 254 (1988). Los inhibidores de la bomba de protones tienen la capacidad de actuar como bases débiles que reactivan las células parietales de la sangre y se difunden en la canalículi secretora. Ahí, las drogas se protonan y por tanto quedan atrapadas. El compuesto protonado puede entonces reordenarse para formar una sulfenamida que puede interactuar de manera covalente con grupos sulfhidrilo en sitios críticos en el dominio extra celular (luminal) de la H+/K+-ATPasa de expansión de membrana. Ver, e.g., Hardman et al., Goodman & Gil an' s the Pharmacological Basis of Therapeutics, 907 (9a ed. 1996) . En consecuencia, los inhibidores de la bomba de protones son prodrogas que deben activarse dentro de las células parietales para ser efectivos . La especificidad de los efectos de los agentes inhibidores de la bomba de protones también depende de: (a) la distribución selectiva de H+/K+-ATPasa; (b) el requerimiento de condiciones acídicas para catalizar la generación del inhibidor reactivo; y (c) el atrapamiento de la droga protonada y de la sulfenamida catiónica dentro de la canalículi acídica y adyacente a la enzima objetivo. Auxiliares del sueño La falta de sueño es una queja común. Se han desarrollado numerosos agentes farmacéuticos para inducir la relajación, sedación, y/o el sueño. Los agentes farmacéuticos que inducen el sueño se conocen generalmente como "hipnóticos" . Otros auxiliares del sueño facilitan el sueño teniendo un efecto relajante o sedante. Los hipnóticos incluyen hipnóticos de benzodiazepina, hipnóticos no benzodiazepina, hipnóticos antihistamínicos, barbitúricos, hipnóticos de péptido, y extractos herbales. Los hipnóticos se clasifican además como de acción rápida, de acción intermedia y de acción prolongada. Los hipnóticos de acción rápida (también llamados hipnóticos de acción corta) permiten que un sujeto se duerma rápidamente o vuelva a dormirse (para completar el período de sueño) , y por tanto son útiles para tratar trastornos del sueño asociados con la dificultad de conciliar el sueño o de volver a dormir tal como el insomnio al inicio del sueño. Los hipnóticos de acción intermedia inducen la conservación del sueño y por tanto son útiles para tratar la incapacidad de permanecer dormido. Los hipnóticos de acción prolongada inducen el sueño evitando el despertar en la madrugada que interrumpe completar un período de sueño completo, e.g., como se observa en el insomnio al inicio del sueño. Los extractos herbales de valeriana, camomila, aceite de lavanda, lúpulos y/o pasionaria, pueden actuar como hipnóticos que inducen el sueño, o pueden facilitar el sueño induciendo a la relajación. Los hipnóticos de péptido incluyen gabapeptina, como se describe en la Patente de E.U. No. 6,372,792. Las hormonas de péptido útiles como auxiliares del sueño incluyen melatonina. Se sabe que el aminoácido triptofán tiene un efecto sedante. Los auxiliares del sueño pueden formularse para un perfil de liberación definido tal como de liberación controlada o de liberación pulsada, e.g., como se describe en la Patente de E.U. No. 6,485,792, para controlar la proporción de liberación de un hipnótico después de su administración a un paciente. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de la bomba de protones lábil al ácido; (b) al menos un agente amortiguador en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico hasta un pH que evita la degradación acida de al menos una parte del inhibidor de la bomba de protones en el fluido gástrico, y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un auxiliar del sueño. Se proporcionan métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con el ácido gástrico y para inducir el sueño, utilizando la composición farmacéutica de la presente invención. Los inhibidores de la bomba de protones incluyen, pero no se limitan a, omeprazol, hidroxiomeprazol, esomeprazol, tenatoprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, dontoprazol, habeprazol, periprazol, ransoprazol, pariprazol, leminoprazol; o una base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, o prodroga de los mismos. En una modalidad, el inhibidor de la bomba de protones es omeprazol o una base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, o prodroga del mismo. Las composiciones pueden contener entre aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 200 mg de inhibidor de la bomba de protones, especialmente aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, o aproximadamente 60 mg del inhibidor de la bomba de protones. Las composiciones se proporcionan de manera que la concentración inicial en suero del inhibidor de la bomba de protones es mayor que .aproximadamente 0.1 µg/ml en cualquier momento dentro de aproximadamente 30 minutos después de la administración de la formulación. La concentración inicial en suero del inhibidor de la bomba de protones puede ser mayor que aproximadamente 0.5 µg/ml en cualquier momento dentro de aproximadamente 1 hora después de la administración, mayor que aproximadamente 0.3 µg/ml en cualquier momento dentro de aproximadamente 45 minutos después de la administración, o mayor que aproximadamente 0.1 µg/ml mantenida desde al menos aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 1 hora después de la administración de la composición. Se proporcionan composiciones tales que puede mantenerse una concentración en suero del inhibidor de la bomba de protones mayor que aproximadamente 0.1 µg/ml desde al menos aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 30 minutos. Una concentración en suero mayor que aproximadamente 0.1 µg/ml puede mantenerse desde al menos aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 45 minutos. Una concentración en suero mayor que aproximadamente 0.25 µg/ml puede mantenerse desde al menos aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 1 hora. Una concentración en suero mayor que aproximadamente 0.25 µg/ml puede mantenerse desde al menos aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 45 minutos. Una concentración en suero mayor que aproximadamente 0.25 µg/ml puede mantenerse desde al menos aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 30 minutos.

Las composiciones de la invención pueden administrarse en una cantidad para mantener una concentración en suero del inhibidor de la bomba de protones mayor que aproximadamente 0.15 µg/ml desde aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 1 hora después de la administración. Las composiciones de la invención pueden administrarse en una cantidad para mantener una concentración en suero del inhibidor de la bomba de protones mayor que aproximadamente 0.15 µg/ml desde aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 1.5 horas después de la administración. Las composiciones de la invención pueden administrarse en una cantidad para mantener una concentración en suero del inhibidor de la bomba de protones mayor que aproximadamente 0.1 µg/ml desde aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 1.5 horas después de la administración. Las composiciones de la invención pueden administrarse en una cantidad para lograr una concentración en suero del inhibidor de la bomba de protones mayor que aproximadamente 0.15 µg/ml en cualquier momento desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 30 minutos después de la administración. Las composiciones de la invención pueden administrarse en una cantidad para mantener una concentración en suero del inhibidor de la bomba de protones mayor que aproximadamente 0.15 µg/ml desde aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 30 minutos después de la administración. Las composiciones de la invención pueden administrarse en una cantidad para lograr una concentración en suero del inhibidor de la bomba de protones mayor que aproximadamente 0.15 µg/ml en cualquier momento dentro de aproximadamente 30 minutos después de la administración. Las composiciones de la invención pueden administrarse en una cantidad para lograr una concentración en suero del inhibidor de la bomba de protones mayor que aproximadamente 0.1 µg/ml en cualquier momento dentro de aproximadamente 15 minutos después de la administración. Las composiciones de la invención pueden administrarse en una cantidad para lograr una concentración en suero del inhibidor de la bomba de protones mayor que aproximadamente 0.15 µg/ml en cualquier momento dentro de aproximadamente 15 minutos después de la administración. Se proporcionan composiciones en las cuales, al administrarse oralmente al sujeto, la composición proporciona un perfil farmacéutico de tal manera que al menos aproximadamente el 50% del área total bajo la curva de tiempo de concentración en suero (AUC) para el inhibidor de la bomba de protones se presenta dentro de las 2 horas posteriores a la administración de una sola dosis de la composición al sujeto. Se proporcionan composiciones en las cuales, al administrarse oralmente al sujeto, el área bajo la curva de tiempo de concentración en suero (AUC) para el inhibidor de la bomba de protones en las primeras 2 horas es al menos aproximadamente el 60% del área total. Se proporcionan composiciones en las cuales el área bajo la curva de tiempo de concentración en suero (AUC) para el inhibidor de la bomba de protones en las primeras 2 horas es al menos aproximadamente el 70% del área total. Se proporcionan composiciones en las cuales, el al menos aproximadamente 50% del área total bajo la curva de tiempo de concentración en suero (AUC) para el inhibidor de la bomba de protones se presenta dentro de aproximadamente 1.75 horas después de la administración de una sola dosis de la composición al sujeto. Se proporcionan composiciones en las cuales, el al menos aproximadamente 50% del área total bajo la curva de tiempo de concentración en suero (AUC) para el inhibidor de la bomba de protones se presenta dentro de aproximadamente 1.5 horas después de la administración de una sola dosis de la composición al sujeto. Se proporcionan composiciones en las cuales, el al menos aproximadamente 50% del área total bajo la curva de tiempo de concentración en suero (AUC) para el inhibidor de la bomba de protones se presenta dentro de aproximadamente 1 hora después de la administración de una sola dosis de la composición al sujeto. Se proporcionan composiciones en las cuales, al administrarse oralmente al sujeto, la composición proporciona un perfil farmacocinético de manera que el inhibidor de la bomba de protones alcanza una máxima concentración en suero dentro de aproximadamente 1 hora después de la administración de una sola dosis de la composición. Se proporcionan composiciones en las cuales se alcanza la máxima concentración en suero dentro de aproximadamente 45 minutos después de la administración de la composición. Se proporcionan composiciones en las cuales se alcanza la máxima concentración en suero dentro de aproximadamente 30 minutos después de la administración de la composición. Se proporcionan composiciones en las cuales la máxima concentración en suero es de al menos aproximadamente 0.25 µg de inhibidor de la bomba de protones/ml. Se proporcionan composiciones en las cuales el inhibidor de la bomba de protones se encuentra micro encapsulado con un material que mejora la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica. El material que mejora la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica incluye, pero no se limita a éteres de hidroxipropil celulosa, éteres de metil celulosa de baja sustitución, éteres de hidroxipropil metil celulosa, polímeros de metilcelulosa, etilcelulosas y mezclas de las mismas, alcoholes polivinílicos, hidroxietilcelulosas, carboximetilcelulosas, sales de carboxímetilcelulosas, alcohol polivinílico, co-polímeros de polietilen glicol, monoglicéridos, triglicéridos, polietilen glicoles, almidón comestible modificado, polímeros de acrílico, mezclas de polímeros de acrílico con éteres de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, sepifilms, ciclodextrinas, y mezclas de los mismos . El éter de hidroxipropil celulosa puede ser, pero no se limita a, Klucel®, Nisswo HPC o PrimaFlo HP22. El éter de hidroxipropil metil celulosa puede ser, pero no se limita a, Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Motolose SR, Opadry YS, PrimaFlo, MP3295A, Benecel MP824, o Benecel MP843. La mezcla de metilcelulosa y polímeros de hidroxipropilo y metilcelulosa puede ser, pero no se limita a Methocel®, Benecel-MC, o Metolose®. La etilcelulosa o sus mezclas puede ser, pero no se limita a, Ethocel®, Benecel M043, Celacal, Cumiba NC, y E461. El alcohol polivinílico puede ser, pero no se limita a, Opadry AMB. La composición puede incluir una mezcla en la cual la hidroxietilcelulosa es Natrosol®, la carboximetilcelulosa es Aqualon®-CMC, el alcohol polivinílico y el co-polímero de polietilen glicol es Kollicoat IR®, y los polímeros de acrílico se seleccionan de Eugradit® EPO, Eugradit® RD100, y Eugradit® E100. El material que mejora la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica puede incluir además un antioxidante, un plastificador, un agente amortiguador o mezclas de los mismos. Se proporcionan composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de la bomba de protones lábil al ácido, en donde al menos una parte del inhibidor de la bomba de protones se encuentra recubierta, (b) al menos un agente amortiguador en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico hasta un pH que evita la degradación acida de al menos una parte del inhibidor de la bomba de protones en el fluido gástrico, y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un auxiliar del sueño, en donde el auxiliar del sueño puede encontrarse recubierto. Los recubrimientos adecuados incluyen, pero no se limitan a, recubrimientos resistentes al fluido gástrico, tales como cubiertas entéricas, cubiertas de liberación controlada, cubiertas controladas enzimáticamente, cubiertas de películas, cubiertas de liberación sostenida, cubiertas de liberación inmediata, y cubiertas de liberación retardada. Se proporcionan composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de la bomba de protones lábil al ácido, (b) al menos un agente amortiguador en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico hasta un pH que evita la degradación acida de al menos una parte del inhibidor de la bomba de protones en el fluido gástrico, y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un auxiliar del sueño, en donde el agente amortiguador es una sal de metal álcali o un metal del Grupo IA seleccionado de una sal de bicarbonato de un metal del Grupo IA, una salo de carbonato de un metal del Grupo IA. El agente amortiguador puede ser, pero no se limita a, un aminoácido, una sal de ácido de un aminoácido, una sal alcalina de un aminoácido, hidróxido de aluminio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/carbonato de magnesio, carbonato de calcio, hidróxido de aluminio magnesio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio, glicinato de aluminio, acetato de calcio, bicarbonato de calcio, borato de calcio, carbonato de calcio, citrato de calcio, glicerofosfato de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, ftalato de calcio, fosfato de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, fosfato sódico dibásico, fosfato de hidrógeno dipotásico, fosfato de dipotasio, fosfato de hidrógeno disódico, succinato disódico, gel de hidróxido de aluminio seco, L-arginina, acetato de magnesio, aluminato de magnesio, borato de magnesio, bicarbonato de magnesio, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, gluconato de magnesio, hidróxido de magnesio, lactato de magnesio, aluminato de metasilicato de magnesio, óxido de magnesio, ftalato de magnesio, fosfato de magnesio, silicato de magnesio, succinato de magnesio, tartrato de magnesio, acetato de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, borato de potasio, citrato de potasio, metafosfato de potasio, ftalato de potasio, fosfato de potasio, polifosfato de potasio, pirofosfato de potasio, succinato de potasio, tartrato de potasio, acetato sódico, bicarbonato de sodio, borato sódico, carbonato sódico, citrato sódico, gluconato sódico, fosfato de hidróxido sódico, hidróxido sódico, lactato sódico, ftalato sódico, fosfato sódico, polifosfato sódico, pirofosfato sódico, sesquicarbonato sódico, succinato sódico, tartrato sódico, tripolifosfato sódico, hidrotalcita sintética, pirofosfato tetrapotásico, pirofosfato tetrasódico, fosfato tripotásico, fosfato trisódico, trometamol, y mezclas de los mismos. En particular, el agente amortiguador puede ser bicarbonato de sodio, carbonato sódico, carbonato de calcio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de aluminio y mezclas de los mismos. Se proporcionan composiciones como se describe en la presente que incluyen bicarbonato de sodio presente en aproximadamente 0.1 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones hasta aproximadamente 5 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones . Se proporcionan composiciones como se describe en la presente en donde el agente amortiguador es una mezcla de bicarbonato de sodio hidróxido de magnesio, y cada agente amortiguador se encuentra presente en aproximadamente 0.1 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones hasta aproximadamente 5 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones. Se proporcionan composiciones como se describe en la presente en donde el agente amortiguador es una mezcla de bicarbonato de sodio, carbonato de calcio hidróxido de magnesio, y cada agente amortiguador se encuentra presente en aproximadamente 0.1 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones hasta aproximadamente 5 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones. Se proporcionan composiciones como se describe en la presente en donde el agente amortiguador se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 mEq/mg hasta aproximadamente 5 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones, o aproximadamente 0.5 mEq/mg hasta aproximadamente 3 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones, o aproximadamente 0.8 mEq/mg hasta aproximadamente 2.5 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones, o aproximadamente 0.9 mEq/mg hasta aproximadamente 2.0 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones, o aproximadamente 0.9 mEq/mg hasta aproximadamente 1.8 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones. Se proporcionan composiciones como se describe en la presente, en donde el agente amortiguador se encuentra presente en una cantidad de al menos 1.0 mEq/mg hasta aproximadamente 1.5 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones, o al menos 0.5 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones. Se proporcionan composiciones como se describe en la presente que incluyen de aproximadamente 200 a 3000 mg de agente amortiguador, o de aproximadamente 500 a aproximadamente 2500 mg de agente amortiguador, o de aproximadamente 1000 a aproximadamente 2000 mg de agente amortiguador, o de aproximadamente 1500 a aproximadamente 2000 mg de agente amortiguador. Se proporcionan composiciones como se describe en la presente, en donde la relación de agente amortiguador a inhibidor de la bomba de protones es de al menos 10:1, al menos 12:1, al menos 15:1, al menos 20:1, al menos 22:1, al menos 25:1, al menos 30:1, al menos 35:1, y al menos 40:1. Se proporcionan composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de la bomba de protones lábil al ácido, (b) al menos un agente amortiguador en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico hasta un pH que evita la degradación acida de al menos una. parte del inhibidor de la bomba de protones en el fluido gástrico, y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un auxiliar del sueño, en donde el auxiliar del sueño es un hipnótico. El hipnótico puede ser, pero no se limita a, de acción rápida, de acción intermedia o de acción prolongada. El hipnótico puede ser, pero no se limita a, un hipnótico de benzodiazepina, un hipnótico no de benzodiazepina, un hipnótico antihistamínico, un hipnótico antidepresivo, hipnótico de extracto herbal, barbiturato o de péptido. El hipnótico puede ser un hipnótico de benzodiazepina incluyendo, pero sin limitarse a, una benzodiazepina de acción rápida, una benzodiazepina de acción intermedia, o una benzodiazepina de acción prolongada. El hipnótico puede ser una benzodiazepina de acción rápida incluyendo, pero sin limitarse a, triazolam, brotizolam, loprazolam, lormetazepam, flunitrazepam, flurazepam, nitrazepam, o quazepam. El hipnótico puede ser una benzodiazepina de acción intermedia incluyendo, pero sin limitarse a, estazolam, temazepam, lorazepam, oxazepam, diazepam, halazepam, y prazepam. El hipnótico puede ser una benzodiazepina de acción prolongada incluyendo, pero sin limitarse a alprazolam, clordiazepóxido o clorazepato. Se proporcionan composiciones como se describe en la presente, en donde el hipnótico es un hipnótico no de benzodiazepina. El hipnótico no de benzodiazepina puede ser, pero no se limita a, un hipnótico de imidazopiridina o de pirazolopirimidina . Un hipnótico de imidazopiridina puede ser, pero no se limita a, Zoldipem o tartrato de Zoldipem. Un hipnótico de pirazolopirimidina puede ser, pero no se limita am zopiclona, eszopiclona o zaleplon. El hipnótico no de benzodiazepina puede ser indiplona. Se proporcionan composiciones como se describe en la presente, en donde el hipnótico es un hipnótico antihistamínico incluyendo, pero sin limitarse a, difenhidramina, doxilamina, feniltoloxamina, o pirilamina. Se proporcionan composiciones como se describe en la presente, en donde el hipnótico es un hipnótico antidepresivo incluyendo pero sin limitarse a, doxepina, amtriptilina, trimipramina, trazodon, nefazodona, buropríon, o bupramitiptilina . Se proporcionan composiciones como se describe en la presente, en donde el hipnótico es un extracto herbal incluyendo, pero sin limitarse a extracto de valeriana o a entoflavona. Se proporcionan composiciones como se describe en la presente, en donde el hipnótico es una hormona incluyendo, pero sin limitarse a, melatonina. Se proporcionan composiciones como se describe en la presente, en donde el hipnótico es un hipnótico de péptido incluyendo, pero sin limitarse a, gabapeptina. Se proporcionan composiciones como se describe en la presente, en donde el hipnótico se formula para liberación controlada. Se proporcionan composiciones como se describe en la presente, en donde el hipnótico se formula para liberación pulsada. Se proporcionan composiciones que incluyen (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de la bomba de protones lábil al ácido, (b) al menos un agente amortiguador en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico hasta un pH que evita la degradación acida de al menos una parte del inhibidor de la bomba de protones en el fluido gástrico, y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un auxiliar del sueño, en donde la composición se encuentra en una forma de dosis seleccionada de un polvo, una tableta, una tableta de desintegración en trozos, una tableta masticable, una cápsula, un polvo efervescente, una tableta de desintegración rápida, o una suspensión acuosa producida a partir de polvos. Se proporcionan composiciones como se describe en la presente que incluyen además uno o más excipientes incluyendo, pero sin limitarse a, activadores de célula parietal, facilitadores de erosión, agentes saborizantes, agentes edulcorantes, facilitadores de difusión, antioxidantes y materiales portadores seleccionados de aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes de relleno, surfactantes, solubilizantes, estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes, anti adherentes, y agentes anti espumables. Se proporcionan métodos para tratamiento de trastornos relacionados con el ácido gástrico y para inducir el sueño, administrando al sujeto una composición farmacéutica que incluye (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de la bomba de protones lábil al ácido, (b) al menos un agente amortiguador en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico hasta un pH que evita la degradación acida de al menos una parte del inhibidor de la bomba de protones en el fluido gástrico, y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un auxiliar del sueño, en donde el inhibidor de la bomba de protones trata el trastorno relacionado con el ácido gástrico y el auxiliar del sueño induce el sueño en el sujeto. Se proporcionan métodos en donde la composición como se describe en la presente se formula para suministro estomacal del inhibidor de la bomba de protones. Se proporcionan métodos en donde la composición como se describe en la presente se formula para el suministro duodenal de una parte del inhibidor de la bomba de protones. Se proporcionan métodos para tratamiento de trastornos relacionados con el ácido gástrico incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de úlcera duodenal, enfermedad de úlcera gástrica, enfermedad de reflujo gastro esofágico, esofaguitis erosiva, enfermedad de reflujo gastro esofágico sintomática de baja respuesta, enfermedad hipersecretora patológica gastrointestinal, síndrome Zollinger Ellison, heartburn, trastorno esofágico, y dispepsia acida. Se proporciona un método en donde el inhibidor de la bomba de protones trata un episodio de trastorno relacionado con el ácido gástrico. Se proporcionan métodos en donde el inhibidor de la bomba de protones previene o trata el trastorno relacionado con el ácido gástrico cuando el sujeto se encuentra dormido. Se proporcionan métodos en donde el inhibidor de la bomba de protones previene o trata el trastorno relacionado con el ácido gástrico cuando el sujeto se encuentra dormido, en donde además al menos una parte del inhibidor de la bomba de protones se recubre, opcionalmente con cubierta entérica. Se proporcionan métodos para administrar al sujeto una composición farmacéutica que incluye (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de la bomba de protones lábil al ácido, (b) al menos un agente amortiguador en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico hasta un pH que evita la degradación acida de al menos una parte del inhibidor de la bomba de protones en el fluido gástrico, y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un auxiliar del sueño, el inhibidor de la bomba de protones trata el trastorno relacionado con al ácido gástrico y el auxiliar del sueño induce el sueño en un sujeto que sufre de falta de sueño o insomnio. Se proporcionan métodos en donde el insomnio incluye pero no se limita a, insomnio al inicio del sueño, insomnio de conservación del sueño, o insomnio al final del sueño. Se proporcionan métodos en donde el auxiliar del sueño induce el inicio del sueño en un sujeto que sufre de insomnio al inicio del sueño. Se proporcionan métodos en donde se administra la composición a un sujeto que sufre de insomnio al inicio del sueño antes de que el sujeto se retire a dormir, en donde el auxiliar del sueño es un hipnótico de acción rápida. Se proporcionan métodos en donde el auxiliar del sueño induce la conservación del sueño en un sujeto que sufre de insomnio de conservación del sueño, y el inhibidor de la bomba de protones previene o trata el trastorno relacionado con el ácido gástrico cuando el sujeto se encuentra dormido. Se proporcionan métodos en donde el auxiliar del sueño induce la conservación del sueño en un sujeto que sufre de insomnio de conservación del sueño en donde el auxiliar del sueño es un hipnótico de acción intermedia que evita que el despertar del sujeto que sufre de insomnio al final del sueño. - Se proporcionan métodos en donde el auxiliar del sueño es un hipnótico de acción intermedia que evita que el despertar del sujeto que sufre de insomnio al final del sueño, en donde el inhibidor de la bomba de protones previene o trata el trastorno relacionado con el ácido gástrico cuando el sujeto se encuentra dormido. Se proporcionan métodos en donde el auxiliar del sueño evita que el despertar del sujeto que sufre de insomnio al final del sueño, en donde el auxiliar del sueño es un hipnótico de acción prolongada. Se proporcionan métodos en donde el auxiliar del sueño induce el sueño después de que el sujeto despierta por molestias asociadas con el trastorno relacionado con el ácido gástrico. Se proporcionan métodos para tratamiento de trastornos relacionados con el ácido gástrico y para inducir el sueño en un sujeto, administrando al sujeto una composición farmacéutica que incluye (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de la bomba de protones lábil al ácido, (b) al menos un agente amortiguador en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico hasta un pH que evita la degradación acida de al menos una parte del inhibidor de la bomba de protones en el fluido gástrico, y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un auxiliar del sueño, en donde el inhibidor de la bomba de protones trata el trastorno relacionado con el ácido gástrico y el auxiliar del sueño induce el sueño en el sujeto, en donde la composición se encuentra en una forma de dosis que incluye, pero no se limita a, un polvo, una tableta, una tableta de desintegración en trozos, una tableta masticable, una cápsula, un polvo efervescente, una tableta de desintegración rápida, o una suspensión acuosa producida a partir de polvos, se proporcionan métodos en donde la composición comprende además uno o más excipientes incluyendo, pero sin limitarse a, activadores de célula parietal, facilitadores de erosión, agentes saborizantes, agentes edulcorantes, facilitadores de difusión, antioxidantes y materiales portadores seleccionados de aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes de relleno, surfactantes, solubilizantes, estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes, anti adherentes, y agentes anti espumables.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de la bomba de protones, un agente amortiguador, y un auxiliar del sueño, en donde las composiciones son útiles para el tratamiento de una enfermedad, condición o trastorno. También se describen métodos de tratamiento que utilizan las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Se ha descubierto que las composiciones farmacéuticas que contienen (1) un inhibidor de la bomba de protones lábil al ácido conjuntamente con (2) uno o más agentes amortiguadores y (3) un auxiliar del sueño, proporcionan alivio de trastornos relacionados con el ácido gástrico y tratan la falta de sueño induciendo el sueño. Se ha descubierto que las composiciones que contienen (1) un inhibidor de la bomba de protones lábil al ácido microencapsulado con un material que mejora la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica conjuntamente con (2) uno o más agentes amortiguadores y (3) un auxiliar del sueño, proporcionan alivio de trastornos relacionados con el ácido gástrico y tratan la falta de sueño induciendo el sueño y proporcionan además un desempeño superior mejorando la estabilidad de la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica durante la fabricación y el almacenamiento. GLOSARIO Para facilitar más la comprensión de la invención y sus modalidades preferidas, los significados de los términos utilizados en la presente se harán aparentes a partir del contexto de esta especificación, en vista del uso común de los diversos términos y las definiciones explícitas de otros términos proporcionados en el siguiente glosario o en la descripción siguiente. Como se utilizan en la presente, los términos "que comprende", "que incluye" y "tal como" se utilizan en su sentido abierto y no limitante. El término "alrededor de" se utiliza como sinónimo del término "aproximadamente". De manera ilustrativa, el uso del término "alrededor de" indica que los valores ligeramente fuera de los valores citados, i.e., más o menos 0.1% a 20%, son también efectivos y seguros. Tales dosis se encuentran por tanto abarcadas por el alcance de las reivindicaciones que mencionan los términos "alrededor de" y "aproximadamente" . La frase "agente farmacéutico lábil al ácido" se refiere a cualquier droga farmacológicamente activa sujeta a la degradación catalizada del ácido. Agentes "anti-adherentes", "deslizantes" o "antiadhesión" evitan que los componentes de la formulación se agreguen o se adhieran y mejoran las características de flujo de un material. Tales compuestos incluyen, e.g., dióxido ded silicona coloidal tal como Cab-o-sil®, fosfato de calcio tribásico, talco, almidón de maíz, DL-leucina, sulfato de sodio laurilo, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato sódico, caolina, y dióxido de silicona amorfo micronizado (Syloid®) y lo similar. El término "hipnótico antidepresivo" se refiere a un agente que puede utilizarse como hipnótico, comúnmente en una cantidad suficiente para tener un efecto inductor de sueño (hipnótico) , y menor que la cantidad necesaria para un efecto antidepresivo. Los "agentes anti espumables" reducen el espumado durante el procesamiento que puede dar como resultado la coagulación de las dispersiones acuosas, burbujas en la película terminada, o un daño general en el procesamiento. Los agentes anti espumantes ejemplares incluyen emulsiones de silicona o sesquoleato de sorbitán. "Hipnótico antihistamínico" se refiere a aquellas antihistaminas (antagonistas del receptor Hl de histamina) que inducen el sueño; un término alternativo es "antihistamina sedante". Ejemplos de hipnóticos antihistamínicos incluyen pero no se limitan a difenhidra ina (Benadryl) , hidroxizina (Atarax) , doxilamina, feniltoloxamina o pirilamina . "Antioxidantes" incluyen, e.g., hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sodio y tocoferol.

El término "barbiturato" se refiere a una clase de auxiliar del sueño. Ejemplos de barbiturato incluyen, pero no se limitan a, pentobarbital (Nembutal) y secobarbital (Seconal) . El término "hipnóticos de benzodiazepina" se refiere a una clase de hipnóticos que tienen una estructura química similar y actúan selectivamente en las rutas polisinápticas a lo largo de todo el sistema nervioso central. Se han sintetizado aproximadamente 2000 benzodiazepinas. Se han identificado en el cerebro los sitios receptores de benzodiazepina. Sin limitarse a esta teoría, el mecanismo de acción de benzodiazepina puede relacionarse con el metabolismo del ácido gama aminobutírico (GABA) . Los hipnóticos de benzodiazepina se clasifican frecuentemente en base a su modo de acción, en una o más de tres clases: de acción rápida, de acción intermedia y de acción prolongada. Algunos hipnóticos de benzodiazepina se asignan a más de una clase. Los hipnóticos de benzodiazepina de acción rápida que inducen el sueño rápidamente pueden ser apropiados para tratar la falta de sueño o el insomnio al inicio del sueño (insomnio inicial) . Los hipnóticos de benzodiazepina de acción intermedia ayudan al sujeto a permanecer dormido, y pueden ser apropiados para problemas relacionados con el despertar frecuente, e.g., para tratar insomnio de conservación del sueño. Los hipnóticos de benzodiazepina de acción prolongada ayudan al sujeto a permanecer dormido durante un extenso período, y pueden ser apropiados para problemas relacionados con el despertar antes de completar un período de sueño totalmente restaurador, e.g., para tratar insomnio al final del sueño o el despertar de madrugada. Los hipnóticos de benzodiazepina incluyen drogas tales como diazepam (Valium®) , clordiazepóxido (Librium®) , oxazepam (Serax®) , lorazepam (Ativan®) , alprazolam (Xanax®) , clonazepam (Clonopin®) , y otros, tales como flurazepam (Dalmane®) , alprazolam (Xanax®) , y triazolam (Halcion®) . Los "aglutinantes" imparten cualidades cohesivas e incluyen, e.g., ácido algínico y sus sales, derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa, metilcelulosa (e.g., Methocel®), hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (e.g., Klucel®) , etilcelulosa (e.g., Ethocel®) , y celulosa microcristalina (e.g., Avicel®); dextrosa microcristalina; amilosa; silicato de magnesio aluminio; ácidos polisacáridos; bentonitas; gelatina; copolímero de polivinilpirrolidona/vinil acetato; crospovidona; povidona; polimetacrilatos tales como Eugradit® NE30D y RS30D, hidroxipropilmetilcelulosa; hidroxipropilcelulosa; almidón; almidón pregelatinizadó; tragacanto; dextrina, un azúcar tal como sucrosa, glucosa, dextrosa, melazas, manitol, sorbitol, xilitol, y lactosa; una goma natural o sintética tal como acacia, tragacanto, goma ghatti, mucilago de vaina de isapol, polivinilpirrolidona (e.g., Polyvidone® CL, Polyvidone®, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL, Polyplasdone® XL-10) , y larch arabogalactan, Veegum®, polietilen glicol, ceras, alginato de sodio, agua, alcohol y lo similar. "Biodisponibilidad" se refiere al grado al cual se absorbe un residuo activo, e.g., droga o metabolito, en la circulación general y se vuelve disponible en el sitio de acción de la droga en el cuerpo. "Materiales portadores" incluyen cualquier excipiente comúnmente utilizado en farmacéutica y debe seleccionarse en base a la compatibilidad con el inhibidor de la bomba de protones y a las propiedades del perfil de liberación de la forma de dosis deseada. Los materiales portadores ejemplares incluyen, e.g., aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes de relleno, surfactantes, solubilizantes, estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes, diluyentes y lo similar. Los "materiales portadores farmacéuticamente compatibles" pueden comprender e.g., acacia, gelatina, dióxido de silicona coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnesio, caseinato sódico, lecitina de soja, cloruro de sodio, fosfato tricálcico, fosfato dipotásico, lactilato de estearoilo sódico, carrageenan, monoglicérido, diglicérido, almidón pregelatinizado, y lo similar. Ver, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Decimonovena edición (Easton, Pa . ; Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H. A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Séptima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999) . "Notas de carácter" incluye e.g., aromáticos, sabores base, y factores de sensibilidad. La intensidad de la nota de carácter puede escalarse desde 0-ninguna, 1-ligera, 2-moderada, o 3-fuerte. Un "derivado" es un compuesto producido a partir de otro compuesto de estructura similar mediante el reemplazo de sustitución de un átomo, molécula o grupo por otro átomo, molécula o grupo adecuado. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno de un compuesto pueden sustituirse por uno o más grupos alquilo, acilo, amino, hidroxilo, halo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroalquilo para producir un derivado de ese compuesto. "Facilitadores de difusión" y "agentes de dispersión" incluyen materiales que controlan la difue.ion de un fluido acuoso a través de un recubrimiento. Los agentes facilitadores de difusión/dispersión ejemplares incluyen, e.g., polímeros hidrófilos, electrolitos, proteínas, péptidos y aminoácidos, Tween® 60 u 80, PEG y lo similar. También pueden utilizarse en la presente invención combinaciones de uno o más facilitadores de erosión con uno o más facilitadores de difusión. Los "diluyentes" aumentan el volumen de la composición para facilitar la compresión. Tales compuestos incluyen e.g., lactosa; almidón; manitol; sorbitol; dextrosa; celulosa microcristalina tal como Avicel®; fosfato de calcio dibásico; dihidrato de fosfato dicálcico; fosfato tricálcico; fosfato de calcio; anhidro lactosa; lactosa secada por rocío; almidón pregelatinizado; azúcar compresible tal como Di-Pac® (Amstar) ; manitol; hidroxipropilmetilcelulosa; diluyentes a base de sucrosa; azúcar de confitura; monohidrato de sulfato de calcio monobásico; dihidrato de sulfato de calcio; trihidrato de lactato de calcio; dextratos; inositol; sólidos de cereal hidrolizados; amilosa; celulosa en polvo; carbonato de calcio; glicina; caolina; manitol; cloruro de sodio; inositol; bentonita; y lo similar. El término "desintegrar" incluye tanto la disolución como la dispersión de la forma de dosis al ponerse en contacto con el fluido gastrointestinal. "Agentes de desintegración" facilitan el rompimiento o desintegración de una sustancia. Ejemplos de agentes de desintegración incluyen un almidón, e.g., almidón natural tal como almidón de maíz o almidón de patata, un almidón pregelatinizado tal como National 1551 o Amijel®, o glicolato de almidón sódico tal como Promogel® o Explotab®; una celulosa tal como un producto de madera, celulosa metilcristalina, e.g., Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, y Solka-Floc®, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa, o una carboximetilcelulosa tal como Primogel® y Explotab®; una celulosa reticulada, tal como una carboximetilcelulosa sódica reticulada (Ac-Di-Sol®) , carboximetilcelulosa reticulada, o croscarmelosa reticulada, un almidón reticulado tal como glicolato de almidón sódico, un polímero reticulado tal como crospovidona, una polivinilpirrolidona reticulada; un calcio; alginato tal como ácido algínico o una sal de ácido algínico tal como alginato sódico; una arcilla tal como Veegum® HV (silicato de aluminio magnesio) , una goma tal como agar, guar, acacia, Karaya, pectina, o tragacanto; glicolato de almidón sódico; bentonita; una esponja natural; un surfactante; una resina tal como resina de intercambio de ion; pulpa de cítrico; sulfato de sodio laurilo; sulfato de sodio laurilo en combinación con almidón; y lo similar. "Absorción de droga" o "absorción" se refiere al proceso de movimiento desde el sitio de administración de una droga hacia la circulación sistémica, e.g., en la corriente sanguínea de un sujeto. "Facilitadores de erosión" incluyen materiales que controlan la erosión de un material particular en el fluido intestinal. Los facilitadores de erosión se conocen generalmente por los de experiencia ordinaria en la técnica, los facilitadores de erosión ejemplares incluye, e.g., polímeros hidrófilos, electrolitos, proteínas, péptidos y aminoácido. "Agentes de relleno" incluyen compuestos tales como lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, polvos de celulosa, dextrosa; dextratos; dextrano, almidones, almidón pregelatinizado, sucrosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio, polietilen glicol, y lo similar. "Agentes saborizantes" o "edulcorantes" útiles en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, e.g., jarabe de acacia, acensulfano K, alitamo, anís, manzana, aspartamo, banana, crema bávara, frambuesa, grosella, butterscotch, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, canela, goma de mascar, cítricos, ponche de cítricos, crema de cítricos, algodón de azúcar, cocoa, cola, cereza fría, cítricos fríos, ciclamato, cilamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, glicirretinato, jarabe de glicirriza (licor) , uva, miel, isomalta, limón, lima, crema de limón, glirrizinato de monoamonio (MagnaSweet®) , maltol, manitol, maple, malvavisco, mentol, crema de menta, frambuesa mezclada, neohesperidina DC, neotamo, naranja, pera, durazno, pimienta, crema de pimienta, Prosweet® Powder, frambuesa, cerveza de raíz, ron, sacarina, safrolo, sorbitol, caña de menta, crema de caña de menta, fresa, crema de fresa, stevia, sucralosa, sucrosa, sacarina de sodio, sacarina, aspartamo, potasio de acesulfamo, manitol, talin, silitol, sucralosa, sorbitol, crema Suiza, tagatosa, mandarina, taumatina, tuti fruti, vainilla, nuez, sandía, cereza silvestre, wintergreen, xilitol o cualquier combinación de estos ingredientes saborizantes, e.g., anís-mentol, cereza-anís, canela-naranja, cereza-canela, chocolate-menta, miel-limón, limón-lima, limón-menta, mentol-eucalipto, naranja-crema, vainilla-menta y mezclas de los mismos. "Fluido intestinal" es el fluido de secreciones estomacales de un sujeto o la saliva de un sujeto después de la administración oral de una composición de la presente invención, o su equivalente. Un "equivalente de secreción estomacal" incluye, e.g., fluido in vitro que tiene un contenido y/o pH similar a las secreciones estomacales tal como una solución de sulfato de sodio dodecilo al 1% o una solución de 0.1 N de HCl en agua. "Vida media" se refiere al tiempo requerido para la concentración de droga en plasma o a la cantidad en el cuerpo para disminuir por 50% desde su concentración máxima. El término "hipnótico" se refiere a un agente que induce el sueño o que ocasiona una insensibilidad al dolor lo cual evita que se interrumpa el sueño. Los hipnóticos incluyen sedantes, analgésicos, anestésicos, e intoxicantes, y algunas veces se denominan somníferos y soporíferos cuando se utilizan para inducir el sueño. Los hipnóticos pueden clasificarse como de acción rápida, de acción intermedia o de acción prolongada. "Insomnio" se refiere a un trastorno agudo o crónico del sueño caracterizado por una incapacidad de conciliar el sueño y/o de permanecer dormido por un período durante la noche, caracterizado además por una cantidad de sueño inadecuada. El insomnio puede variar en grado desde sueño inquieto o interrumpido hasta un acortamiento de la longitud de sueño normal o hasta vigilia absoluta. El insomnio puede exacerbarse por factores secundarios tales como luz, ruido, o dolor. El insomnio se ha clasificado en al menos cuatro tipos principales, insomnio al inicio del sueño, insomnio de conservación del sueño, insomnio al final del sueño, e insomnio no reparador. Ver, por ejemplo, Czeislet et al., Harrison's Principies of Infernal Medicine, 15a ed., Vol. 1, Braunwald, Fauci, Kasper, Hauser, Longo, Jameson, Editores; McGraw Hill, New York, Vol. 1, pp. 155-163.

"Lubricantes" son compuestos que evitan, reducen o inhiben la adhesión o fricción de materiales. Los lubricantes ejemplares incluyen e.g., ácido esteárico; hidróxido de calcio; talco, fumerato de sodio estearilo; un hidrocarburo tal como aceite mineral, o un aceite vegetal hidrogenado tal como aceite de soja hidrogenado (Sterotex®) ; ácidos grasos más altos y sus sales de álcali-metal y de metal de tierra alcalina, tales como aluminio, calcio, magnesio zinc, ácido esteárico, esteratos sódicos, glicerol, talco, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro de sodio, leucina, un polietilen glicol o un metoxipolietilen glicol tal como Carbowax™, oleato de sodio, behenato de glicerilo, polietilen glicol, sulfato de magnesio o sodio laurilo, sílice coloidal tal como Syloid™, Carb-O-Sil®, un almidón tal como almidón de maíz, aceite de silicona, un surfactante y lo similar. Una "concentración en suero calculable" o "concentración en plasma calculable" describe la concentración en suero sanguíneo o en plasma sanguíneo, típicamente medida en mg, ug, o ng, del agente terapéutico por ml, di, o 1 de suero sanguíneo, de un agente terapéutico que se absorbe en la corriente sanguínea después de la administración. El de experiencia ordinaria en la técnica será capaz de medir la concentración en suero o la concentración en plasma de un inhibidor de la bomba de protones o de un auxiliar del sueño. Ver, e.g., González H. et al . , J. C romatogr . B. Analyt, Technol. Biomed. Life Sci., vol. 780, pp 459-65, (Nov., 25, 2002). El término "hipnótico no de benzodiazepina" se refiere a una clase de hipnóticos cuya estructura química es disímil a la clase de hipnóticos de benzodiazepina. A pesar de la disimilitud estructural, los hipnóticos no benzodiazepina también parecen ser antagonistas del receptor de benzodiazepina (BzRAs) o actuar sobre sitios relacionados. Las clases importantes de hipnóticos no benzodiazepina incluyen imidazopiridinas y pirazolopirimidinas . Se conocen otros no benzodiazepinas, e.g., indiplona. Como con los hipnóticos de benzodiazepina, los hipnóticos no benzodiazepina también pueden clasificarse por modo de acción. Los hipnóticos no benzodiazepina de acción rápida incluyen zopiclona, Zoldipem, o tartrato de Zoldipem (Ambien®) , y zaleplon (Sonata®) . Los "activadores de célula parietal" o "activadores" estimulan las células parietales y mejoran la actividad farmacéutica del inhibidor de la bomba de protones. Los activadores de célula parietal incluyen, e.g., chocolate, sustancias alcalinas tales como bicarbonato de sodio, calcio tal como carbonato de calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, acetato de calcio y glicerofosfato de calcio, aceite de pimienta; aceite de caña de menta; café; té y colas (incluso descaíeinadas) ; cafeína, teofilina; teobromina; aminoácidos (particularmente aminoácidos aromáticos tales como fenilalanina y triptofano) ; y combinaciones de los mismos . "Farmacodinámica" se refiere a los factores que determinan la respuesta biológica observada relativa a la concentración de droga en el sitio de acción. "Farmacocinética" se refiere a los factores que determinan el establecimiento y mantenimiento de la concentración apropiada de droga en el sitio de acción. "Concentración en plasma" se refiere a la concentración de una sustancia en plasma sanguíneo o suero sanguíneo de un sujeto. Se entiende que la concentración en plasma de un agente terapéutico puede variar por muchas veces entre sujetos debido a la variabilidad con respecto al metabolismo de los agentes terapéuticos. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, la concentración en plasma de un inhibidor de la bomba de protones y/o de un auxiliar del sueño puede variar de un sujeto a otro. De manera similar, puede variar de un sujeto a otro la concentración máxima en plasma (Cmax) o el tiempo para alcanzar la concentración máxima en suero (Traax) , o el área bajo la curva de concentración (AUC) . Debido a esta variabilidad, la cantidad necesaria para constituir "una cantidad terapéuticamente efectiva" de inhibidor de la bomba de protones, auxiliar del sueño, u otro agente terapéutico, puede variar de un sujeto a otro. Se entiende que cuando se tratan las concentraciones medias en plasma para una población de sujetos, estos valores medios pueden incluir una variación sustancial. "Plastificadores" son compuestos utilizados para suavizar el material de micro encapsulado o recubrimientos de película para hacerlos menos rígidos . Los plastificadores adecuados incluyen, e.g., polietilen glicoles tales como PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, y PEG 800, ácido esteárico, propilen glicol, ácido oleico, y triacetina. "Prevenir" o "prevención" significa que no existe desarrollo de trastorno o enfermedad gastrointestinal, si no se ha presentado ninguno, o que no existe un desarrollo posterior de trastorno o enfermedad gastrointestinal si ya se ha desarrollado un trastorno o enfermedad gastrointestinal. También se considera la capacidad dde prevenir alguno o todos los síntomas asociados con el trastorno o enfermedad gastrointestinal . Una "prodroga" se refiere a una droga o compuesto en el cual resulta la acción farmacológica a partir de la conversión mediante procesos metabólicos dentro del cuerpo. Las prodrogas son generalmente precursores de droga que, después de su administración a un sujeto y su subsecuente absorción, se convierten en una especie activa o más activa a través de algún proceso, tal como la conversión mediante una ruta metabólica. Algunas prodrogas tienen un grupo químico presente en la prodroga que las hace menos activas y/o confiere solubilidad o alguna otra propiedad a la droga. Una vez que se ha dividido y/o modificado el grupo químico de la prodrogas, se genera el grupo activo. Las prodrogas pueden diseñarse como derivados de droga reversibles, para su uso como modificadores para mejorar el transporte de la droga a tejidos específicos del sitio. El diseño de las prodrogas actualmente se ha efectuado para incrementar la solubilidad efectiva en agua del compuesto terapéutico para dirigirlo a regiones en donde el agua es el solvente principal. Ver, Fedorak et al., Am. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol. 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom. 6:283-286 (1992); J. Larsen y H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37:87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series; y Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, 7American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. "Concentración en suero" se refiere a la concentración de una sustancia tal como un agente terapéutico, en plasma sanguíneo o en suero sanguíneo de un sujeto. Se entiende que la concentración en suero de un agente terapéutico puede variar por muchas veces entre sujetos, debido a la variabilidad con respecto al metabolismo de los agentes terapéuticos. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, la concentración en suero de un inhibidor de la bomba de protones y/o un auxiliar del sueño puede variar de un sujeto a otro. De manera similar, puede variar de un sujeto a otro la concentración máxima en plasma (Cmax) o el tiempo para alcanzar la concentración máxima en suero (Tmax) , o el área bajo la curva de concentración (AUC) . Debido a esta variabilidad, la cantidad necesaria para constituir "una cantidad terapéuticamente efectiva" de inhibidor de la bomba de protones, auxiliar del sueño, u otro agente terapéutico, puede variar de un sujeto a otro. Se entiende que cuando se tratan las concentraciones medias en plasma para una población de sujetos, estos valores medios pueden incluir una variación sustancial. El término "insomnio al inicio del sueño" se refiere a la incapacidad de conciliar el sueño. El insomnio al inicio del sueño se caracteriza por requerir más de treinta minutos de encontrarse recostado para iniciar el sueño. El término "insomnio de conservación del sueño" se refiere a la incapacidad de permanecer dormido después de iniciar el sueño. El insomnio de conservación del sueño se caracteriza por despertares periódicos durante un ciclo de sueño. Los despertares pueden presentarse separados por horas o tan frecuentemente como cada veinte segundos, dependiendo de la causa. El término "insomnio al final del sueño" también referido como "insomnio de despertar de madrugada" se refiere a un período truncado o acortado de sueño diurno. El insomnio de despertar de madrugada se caracteriza por un período de sueño seguido por un despertar 2-3 horas previo a la hora normal del despertar. Los que sufren de esta forma de insomnio frecuentemente no pueden volver a dormir. El término "falta de sueño" se refiere a cualquier dificultad para conciliar el sueño, permanecer dormido, o lograr un período completo de sueño. La falta de sueño, como se utiliza en la presente abarca insomnio (cantidad de sueño inadecuada) . En algunos casos, la falta de sueño difiere del insomnio en que, una vez que el sujeto se duerme o vuelve a dormir, puede lograr una cantidad adecuada de sueño. La falta de sueño puede asociarse con otros trastornos, e.g., trastorno del ácido gástrico. Por ejemplo, un sujeto puede experimentar falta de sueño mientras experimenta la aflicción ocasionada por un trastorno relacionado con el ácido gástrico, que puede interferir con la capacidad de dormirse o puede ocasionar el despertar en un sujeto que ya se ha dormido. Una terapia dirigida tanto al trastorno relacionado con el ácido gástrico como a la inducción del sueño proporcionará un alivio a ambos problemas. Alternativamente, el sujeto puede experimentar falta de sueño (o insomnio) asociado con el trastorno relacionado con el ácido gástrico, e.g., preocupación por la salud, o ansiedad anticipada por futuros episodios de aflicción por el trastorno relacionado con el ácido gástrico. Cuando la falta de sueño no es ocasionada por el trastorno relacionado con el ácido gástrico, pero se asocia con el trastorno del ácido gástrico, el sujeto también puede beneficiarse de una terapia dirigida tanto al trastorno del ácido gástrico como a la falta de sueño. La falta de sueño (insomnio) puede surgir independientemente de la presencia o ausencia de otros trastornos. La falta de sueño puede resultar de la preocupación por otro trastorno. En estos y otros casos, el sujeto se beneficia de una terapia de combinación dirigida tanto al trastorno del ácido gástrico como a la falta de sueño. "Solubilizantes" incluye compuestos tales como ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido glutárico, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio y lo similar. "Estabilizadores" incluye compuestos tales como cualquier agente antioxidante, amortiguadores, ácidos y lo similar.

"Agentes de suspensión" o "agentes espesadores" incluyen compuestos tales como polivinilpirrolidona, e.g., polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, o polivinilpirrolidona K30; polietilen glicol, e.g., el polietilen glicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 300 hasta aproximadamente 6000, o de aproximadamente 3350 hasta aproximadamente 4000, o de aproximadamente 7000 hasta aproximadamente 5400; carboximetilcelulosa sódica; metilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa; polisorbato 80; hidroxietilcelulosa; alginato sódico; gomas, tales como e.g., goma tragacanto y goma acacia; goma guar; xantanos, incluyendo goma xantano; azúcares; celulósicos tales como e.g., carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica; hidroxi-propilmetilcelulosa; hidroxietilcelulosa; polisorbato 80; alginato sódico; monolaurato de sorbitán polietoxilado; povidona y lo similar. "Surfactantes" incluye compuestos tales como sulfato de sodio laurilo, monooleato de sorbitán, monooleato de sorbitán polioxietileno, polisorbatos, polaxómeros, sales biliares, monoestearato de glicerilo, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, e.g., Pluronic® (BASF); y lo similar. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" es esa cantidad de un agente farmacéutico para lograr un efecto farmacológico. Una "cantidad efectiva" de un inhibidor de la bomba de protones es una cantidad efectiva para lograr un efecto deseado o una mejora terapéutica sin indebidos efectos secundarios adversos. Por ejemplo, una cantidad efectiva de un inhibidor de la bomba de protones se refiere a una cantidad del inhibidor de la bomba de protones que reduce la secreción de ácido, o eleva el pH del fluido gastrointestinal, o reduce el sangrado gastrointestinal, o reduce la necesidad de transfusión sanguínea, o mejora la tasa de supervivencia, o proporciona una recuperación más rápida de un trastorno relacionado con el ácido gástrico. Una "cantidad efectiva" de un auxiliar del sueño es una cantidad efectiva para lograr un efecto farmacológico deseado en el sueño del sujeto, sin indebidos efectos secundarios adversos. Por ejemplo, una cantidad efectiva de un hipnótico de benzodiazepina de acción rápida se refiere a una cantidad suficiente para inducir el sueño sin indebidos efectos de "repercusión" o residuales. La cantidad efectiva de un agente farmacéutico se seleccionará por los expertos en la técnica dependiendo del paciente particular y del nivel de enfermedad. Se entiende que "una cantidad efectiva" o una "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar de un sujeto apotro, debido a la variación en el metabolismo de los agentes terapéuticos como los inhibidores de la bomba de protones y/o auxiliares del sueño.

"Intensidad total de aroma" es la impresión total inmediata de la fuerza del aroma e incluye tanto aromáticas y sensaciones de sensibilidad nasal. "Intensidad total de sabor" es la impresión total inmediata de la fuerza del sabor incluyendo aromáticos, sabores básicos, y sensaciones de sensibilidad bucal. "Tratar" o "tratamiento" se refiere a cualquier tratamiento de un trastorno o enfermedad asociada con un trastorno gastrointestinal, tal como prevenir que se presente el trastorno o enfermedad en un sujeto que puede encontrarse predispuesto al trastorno o enfermedad, pero que aún no se ha diagnosticado que tiene el trastorno o enfermedad; inhibir el trastorno o enfermedad, e.g., disminuir el desarrollo del trastorno o enfermedad, aliviar el trastorno o enfermedad, ocasionar la regresión del trastorno o enfermedad, o aliviar la condición ocasionada por la enfermedad o trastorno, o detener los síntomas de la enfermedad o trastorno. "Agentes humectantes" incluyen compuestos tales como ácido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitán monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, monooleato de sorbitán polioxietileno, monolaurato de sorbitán polioxietileno, oleato de sodio, sulfato de sodio laurilo, y lo similar. TERAPIA DE COMBINACIÓN Se proporcionan en la presente composiciones y métodos de terapia de combinación. De acuerdo con un aspecto, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se utilizan para tratar un trastorno relacionado con el ácido gástrico en donde se indica el tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones, y para inducir el sueño en un sujeto. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se utilizan para tratar a un sujeto que sufre de un trastorno relacionado con el ácido gástrico y falta de sueño, en particular insomnio. Las terapias de combinación contempladas por la presente invención pueden utilizarse como parte de un régimen específico de tratamiento pretendido para proporcionar un efecto benéfico a partir de la co-acción del inhibidor de la bomba de protones y el auxiliar del sueño. Se entiende que el régimen de dosis para tratar, prevenir o mejorar la(s) condición (es) para las cuales se busca alivio, puede modificarse de acuerdo con una variedad de factores. Estos factores incluyen el tipo de trastorno del ácido gástrico y el tipo de falta de sueño del cual sufre el sujeto, así como de la edad, peso, sexo, dieta y condición médica del sujeto. Por tanto, el régimen de dosis realmente empleado puede variar ampliamente y en consecuencia puede desviarse de los regímenes de dosis descritos en la presente. De acuerdo con un aspecto, las composiciones y métodos de la presente invención se encuentran diseñados para producir la liberación del inhibidor de la bomba de protones al sitio de suministro, mientras que previenen o inhiben sustancialmente la degradación acida del inhibidor de la bomba de protones. La presente invención incluye composiciones y métodos para tratar, prevenir, revertir, detener o retardar el progreso de un trastorno relacionado con el ácido gástrico una vez que se hace clínicamente evidente, o tratar los síntomas asociados con o relacionados al trastorno relacionado con el ácido gástrico, administrando al sujeto una composición de la presente invención. El sujeto puede tener ya un trastorno relacionado con el ácido gástrico al momento de la administración, o encontrarse en riesgo de desarrollar un trastorno relacionado con el ácido gástrico. Los síntomas o condiciones de un trastorno relacionado con el ácido gástrico en un sujeto pueden determinarse por el experto en la técnica y se describen en textos estándar. El método comprende la administración oral de una cantidad efectiva de una o más de las composiciones de la presente invención, a un sujeto que lo necesita. Los trastornos relacionados con el ácido gástrico adecuados para tratamiento utilizando las composiciones y métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de úlcera duodenal, enfermedad de úlcera gastrointestinal, enfermedad de reflujo gastro esofágico (GERD) , esofaguitis erosiva, enfermedad de reflujo gastro esofágico sintomática de baja respuesta, enfermedad hipersecretora patológica gastrointestinal, síndrome Zollinger Ellison, heartburn, trastorno esofágico, y dispepsia acida. De acuerdo con otro aspecto, las composiciones y métodos de la presente invención se diseñan para suministrar auxiliares del sueño para inducir el sueño mediante el mecanismo del auxiliar del sueño seleccionado para cada modalidad. La presente invención incluye composiciones y métodos para tratar la falta de sueño, en particular el insomnio, administrando al sujeto una composición de la presente invención. La "falta de sueño" incluye dificultad para conciliar el sueño, insomnio (cantidad de sueño inadecuada), y otros trastornos del sueño. El insomnio puede ser ocasional o crónico. El sujeto puede tener, ya insomnio al momento de la administración, o encontrarse en riesgo de desarrollar insomnio. Los síntomas o condiciones del tipo de insomnio sufrido por el sujeto pueden determinarse por el experto en la técnica y se describen en textos estándar. De acuerdo con un aspecto, las composiciones y métodos de la presente invención son útiles para tratar a un sujeto que sufre de un trastorno relacionado con el ácido gástrico y falta de sueño asociada. En una modalidad, las composiciones y métodos de la presente invención son útiles para tratar a un sujeto que sufre de un trastorno relacionado con el ácido gástrico y para inducir el sueño, cuando la aflicción del trastorno relacionado con el ácido gástrico interfiere con la capacidad del sueño para conciliar el sueño. En otra modalidad, las composiciones y métodos de la presente invención son útiles parar tratar a un sujeto que sufre de un trastorno relacionado con el ácido gástrico y para inducir el sueño, cuando el sujeto ha permanecido despierto por el trastorno relacionado con el ácido gástrico. En otra modalidad, las composiciones y métodos de la presente invención son útiles parar tratar a un sujeto que sufre de un trastorno relacionado con el ácido gástrico y para inducir el sueño, cuando la preocupación por el trastorno del ácido gástrico interfiere con la capacidad del sujeto para conciliar el sueño. En estas y las modalidades relacionadas, las composiciones se administran antes de que el sujeto desee ir a dormir. Para un sujeto particular, la formulación o método más apropiado para el uso de una composición de la presente invención puede depender del tipo de trastorno del ácido gástrico, del período de tiempo en el cual actúa el inhibidor de la bomba de protones para tratar el trastorno relacionado con el ácido gástrico y del período de tiempo en el cual el auxiliar del sueño induce el sueño. De acuerdo con otro aspecto, las composiciones y métodos de la presente invención son útiles parar tratar a un sujeto que sufre de un trastorno relacionado con el ácido gástrico y para inducir el sueño, cuando se entiende generalmente que el insomnio se refiere a una cantidad inadecuada de sueño. Un sujeto puede sufrir insomnio ocasionado por o relacionado con el trastorno relacionado con el ácido gástrico. Alternativamente, el sujeto puede sufrir de insomnio que no se ocasiona por o se relaciona a el trastorno relacionado con el ácido gástrico. En una modalidad, las composiciones y métodos de la presente invención son útiles parar tratar un trastorno relacionado con el ácido gástrico y para inducir el sueño en un sujeto que sufre de insomnio al inicio del sueño (dificultad para conciliar el sueño) . En otra modalidad, las composiciones y métodos de la presente invención son útiles parar tratar un trastorno relacionado con el ácido gástrico y para inducir el sueño en un sujeto que sufre de insomnio de conservación del sueño (despertares frecuentes o sostenidos). En otra modalidad, las composiciones y métodos de la presente invención son útiles parar tratar un trastorno relacionado con el ácido gástrico y para inducir el sueño en un sujeto que sufre de insomnio al final del sueño o insomnio matutino (despertar de madrugada) . Como se trata abajo, los auxiliares del sueño para tratar diferentes tipos de insomnio se conocen en la técnica y las composiciones de la presente invención pueden formularse para inducir el sueño mediante un mecanismo apropiado para tratar un tipo particular de insomnio.

De acuerdo con otro aspecto, las composiciones y métodos de la presente invención son útiles para tratar a un sujeto que sufre de un trastorno relacionado con el ácido gástrico y que sufre de falta de sueño, en particular insomnio, que no se asocia con el trastorno relacionado con el ácido gástrico. En consecuencia, las composiciones y métodos de la invención son útiles para tratar a un sujeto que sufre de un trastorno relacionado con el ácido gástrico y que también sufre de insomnio. Las composiciones de la presente invención pueden formularse para tratar un trastorno relacionado con el ácido gástrico y para inducir el sueño de acuerdo con una o ambas condiciones para las cuales se busca alivio. Como se trata abajo, los inhibidores de la bomba de protones pueden formularse para suministrar una liberación rápida así como una liberación sostenida para un trastorno relacionado con el ácido gástrico. Como se trata abajo, las formulaciones de auxiliares del sueño, en particular hipnóticos, pueden seleccionarse para tratar diferentes tipos de insomnio en base a su mecanismo de acción. En una modalidad, se administra al sujeto una composición que contienen un inhibidor de la bomba de protones formulado para proporcionar una liberación rápida para un episodio de un trastorno relacionados con el ácido gástrico, y un hipnótico de acción rápida para inducir rápidamente el sueño. De acuerdo con los métodos de la presente invención, esta composición puede administrarse antes de iniciar el sueño, o puede administrarse después de que el sujeto se ha despertado por un episodio del trastorno relacionado con el ácido gástrico. Además, cuando el sujeto se ha despertado, la elección del auxiliar del sueño puede ser influenciada por la cantidad de tiempo que tiene el sujeto para dormir después de volver a dormirse. En otra modalidad, se administra al sujeto una composición que incluye un inhibidor de la bomba de protones no recubierto formulado para proporcionar una liberación rápida y un inhibidor de la bomba de protones recubierto para prevenir o tratar episodios recurrentes del trastorno relacionado con el ácido gástrico durante el sueño, en donde la composición contiene también un hipnótico de acción intermedia para inducir la conservación del sueño. De acuerdo con los métodos de la presente invención, esta composición se administra antes de iniciar el sueño, y el sujeto permanece dormido. En otra modalidad, se administra una composición que contiene hipnótico de acción prolongada a un sujeto que sufre de un trastorno relacionado con el ácido gástrico y que sufre también de insomnio al final del sueño (despertar de madrugada) . De acuerdo con los métodos de la invención, la formulación del inhibidor de la bomba de protones se selecciona en base al tipo de trastorno relacionado con el ácido gástrico sufrido por el sujeto. Los agentes farmacéuticos que conforman la terapia de combinación descritos en la presente pueden ser una forma de dosis combinada o formas de dosis separadas pretendidas para una administración sustancialmente simultánea. Los agentes farmacéuticos que conforman la terapia de combinación también pueden administrarse de manera secuencial, siendo administrado cualquiera de los compuestos terapéuticos mediante un régimen que requiere una administración en dos etapas. Por tanto, un régimen puede requerir administración secuencial, administración separada de los agentes activos por separado. El período de tiempo entre las múltiples etapas de administración puede variar de pocos minutos hasta varias horas, dependiendo de las propiedades de cada agente farmacéutico, tales como potencial, solubilidad, biodisponibilidad, vida media en plasma y perfil cinético del agente farmacéutico. La variación circadiana de la concentración de molécula objetivo también puede determinar el intervalo de dosis óptimo. INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES Los términos "inhibidor de la bomba de protones", "PPI", y "agente inhibidor de la bomba de protones" pueden utilizarse de manera intercambiable para describir cualquier agente farmacéutico lábil al ácido que posee actividad farmacológica como un inhibidor de H+/K+-ATPasa. Un inhibidor de la bomba de protones, si se desea, puede encontrarse en forma de una base libre, ácido libre, sal, éster, hidrato, anhidrato, amida, enantiómero, isómero, tautómero, prodroga, polimorfo, derivado o lo similar, siempre que, la base libre, sal, éster, hidrato, amida, enantiómero, isómero, tautómero, prodroga o cualquier otro derivado farmacológicamente adecuado sea terapéuticamente activo. En diversas modalidades, el inhibidor de la bomba de protones puede ser un aril-imidazol bicíclico sustituido, en donde el grupo arilo puede ser, e.g., una piridina, un fenilo, o un grupo pirimidina y se encuentra unido a las posiciones 4- y 5- del anillo imidazol. Los inhibidores de la bomba de protones que comprenden aril-imidazolos bicíclicos sustituidos incluyen, pero no se limitan a, omeprazol, hidroxiomeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, dontoprazol, habeprazol, periprazol, y tenatoprazol, ransoprazol, pariprazol, leminoprazol; o una base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, prodroga o derivados de los mismos. (Ver, e.g., The Merck Index, Merck & Co., Rahway, N.J. (2001)). Otros inhibidores de la bomba de protones incluyen, pero no se limitan a: soraprazan (Altana); ilaprazol (Patente de E.U. No. 5,703,097) (II-Yang) ; AZD-0865 (AstraZeneca); YH- 1885 (Publicación PCT WO 96/05177) (SB-641257) (2-pirimidamina, 4- (3, 4-dihidro-l-metil-2 (1H) -isoquinolinil) -N- ( 4-fluorofenil) -5, 6-dimetil-, monohidrocloruro) (YuHan) ; BY-112 (Altana); SPI-447 (Imidazo (1, 2, -a) tieno (3, 2-c)piridin-3-amina, 5-metil-2- (2-metil-3-tienil) (Shinnippon) ; 3-hidroximetil-2-metil-9-fenil-7H-8, 9-dihidro-pirano (2, 3-c) -imidazo (1,2-a) piridina (Publicación PCT WO 95/27714) (AstraZeneca) ; Pharmaprojects No. 4950 (3-hidroximetil-2-metil-9-fenil-7H-8, -dihidro-pirano (2, 3-c) -imidazo (1,2-a)piridina) (AstraZeneca, cesada) WO 95/27714; Pharmaprojects No. 4891 (EP 700899) (Aventis); Pharmaprojects No. 4697 (Publicación PCT WO 95/32959) (AstraZeneca); H-335/25 (AstraZeneca); T-330 (Saitama 335) (Pharmacological Research Lab.); Pharmaprojects No. 3177 (Roche); BY-574 (Altana); Pharmaprojects No. 2870 (Pfizer); AU-1421 (EP 264883) (Merck); AU-2064 (Merck); AY-28200 (Wyeth); Pharmaprojects No. 2126 (Aventis); WY-26769 (Wyeth); pumaprazol (Publicación PCT WO 96/05199) (Altana); YH-1238 (YuHan); Pharmaprojects NO. 5648 (Publication PCT WO 97/32854) (Dainippon) ; BY-686 (Altana); YM-020 (Ya anouchi) ; GYKI-34655 (Ivax) ; FPL-65372 (Aventis) ; Pharmaprojects No. 3264 (EP 509974) (AstraZeneca) ; nepaprazol (Toa Eiyo) ; HN-11203 (Nycomed Pharm^)-; OPC-22575; pumilacidina A (BMS) ; saviprazol (EP 234485) (Aventis)'; SkandF-95601 (GSK, descontinuado); Pharmaprojects No. 2522 (EP 204215) (Pfizer); S.3337 (Aventis); RS-13232A (Roche); AU-1363 (Merck); SKandF- 96067 (EP 259174) (Altana); SUN 8176 (Daiichi Pharma); Ro-18-5362 (Roche); ufiprazol (EP 74341) (AstraZeneca) ; y Bay-p-1455 (Bayer) ; o una base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, prodroga o un derivado de estos compuestos . Aún otros inhibidores de la bomba de protones contemplados por la presente invención incluyen aquellos descritos en las siguientes Patentes de E.U. Nos.: 4,628,098; 4,689,333; 4,786,505; 4,853,230; 4,965,269; 5,021,433; ,026,560; 5,045,321; 5,093,132; 5,430,042; 5,433,959; ,576,025; 5,639,478; 5,703,110; 5,705,517; 5,708,017; ,731,006; 5,824,339; 5,855,914; 5,879,708; 5,948,773; 6,017,560; 6,123,962; 6,187,340; 6,296,875; 6,319,904; 6,328,994; 4,255,431; 4,508,905; 4,636,499; 4,738,974; ,690,960; 5,714,504; 5,753,265; 5,817,338; 6,093,734; 6,013,281; 6,136,344; 6,183,776; 6,328,994; 6,479,075; 6,559,167. Pueden prepararse otros compuestos de aril-imidazol bicíclicos sustituidos así como sus sales, hidratos, esteres, amidas, enantiómeros, isómeros, tautómeros, polimorfos, prodrogas y derivados, utilizando procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica de la química orgánica sintética. Ver, e.g., March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4a ed. (New York, Wiley-Interscience, 1992); Leonard et al., Advanced Practical Organic Chemistry, (1992); Howarth et al., Core Organic Chemistry (1998); y Weisermel et al., Industrial Organic Chemistry (2002) . "Sales farmacéuticamente aceptables", o "sales", incluyen, e.g., la sal de un inhibidor de la bomba de protones preparada a partir de ácidos fórmico, acético, propiónico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucucónico, maleico, fumárico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidrobenzoico, fenilacético, mandélico, embónico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluensulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, b-hidroxibutírico, galactárico y galacturónico. En una modalidad, se preparan sales de adición a partir de la base libre utilizando metodología convencional que implica la reacción de la base libre con un ácido adecuado. Los ácidos adecuados para preparar sales de adición acida incluyen ácidos tanto orgánicos, e.g., ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toulensulfónico, ácido salicílico, y lo similar así como ácidos inorgánicos, e.g., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y lo similar. En otras modalidades, se reconvierte una sal de adición acida en una base libre mediante el tratamiento con una base adecuada. En una modalidad adicional, las sales de adición acida de los inhibidores de la bomba de protones son sales de haluro, que se preparan utilizando ácidos clorhídrico o bromhídrico. Aún en otras modalidades, las sales básicas son sales de metal álcali, e.g., sal sódica y sal cúprica. Las formas de sal de los agentes inhibidores de la bomba de protones, incluyen, pero no se limitan a: una forma de sal sódica tal como esomeprazol sódico, omeprazol sódico, rabeprazol sódico, pantoprazol sódico; o una forma de sal de magnesio tal como esomeprazol de magnesio u omeprazol de magnesio, descritas en la Patente de E.U. No. 5,900,424; una forma de sal de calcio; o una forma de sal de potasio tal como la sal de potasio de esomeprazol, descrita en la Solicitud de Patente de E.U. No. 02/0198239 y la Patente de E.U. No. 6,511,996. Otras sales de esomeprazol se describen en la E.U. 4,738,974 y E.U. 6,369,085. Las formas de sales de pantoprazol y lansoprazol se tratan en las Pats. de E.U.

Nos. 4,758,579 y 4,628,098 respectivamente. En una modalidad, la preparación de esteres implica la funcionalización de grupos hidroxilo y/o carboxilo que pueden encontrarse presentes dentro de la estructura molecular de la droga. En una modalidad, los esteres son derivados acil-sustituidos de grupos de alcohol libres, e.g., residuos derivados de ácidos carboxílicos de la fórmula RCOOR1 en donde Rl es un grupo alquilo inferior. Los esteres pueden reconvertirse en ácidos libres, si se desea, utilizando procedimientos convencionales tales como hidrogenolisis o hidrólisis. Las "amidas" pueden preparase utilizando técnicas conocidas por los expertos en la técnica o descritas en la presente literatura. Por ejemplo, las amidas pueden prepararse de esteres utilizando reactivos de amina adecuados, o pueden prepararse de un anhídrido o un cloruro de ácido mediante reacción con un grupo amina tal como amonio o una amina de alquilo inferior. "Tautómeros" de aril-imidazolos bicíclicos sustituidos incluyen, e.g., tautómeros de omeprazol tales como los descritos en las Patentes de E.U. Nos. 6,262,085; 6,262,086; 6,268,385; 6,312,723; 6,316,020; 6,326,384; 6,369,087; y 6,444,689; y la Publicación de Patente de E.U. o. 02/0156103. Un "isómero" ejemplar de un aril-imidazol bicíclico sustituido es el isómero de omeprazol incluyendo pero sin limitarse a los descritos en: Oishi et al., Acta Cryst., (1989), C45, 1921-1923; Patente de E.U. No. 6,150,380; Publicación de Patente de E.U. No. 02/0156284; y Publicación PCT No. WO 02/085889. Los "polimorfos" ejemplares incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en la Publicación PCT No. WO 92/08716 y las Patentes de E.U. Nos. 4,045,563; 4,182,766; 4,508,905; 4,628,098; 4, 636,499; 4,689,333; 4,758,579; 4,783,974; 4,786,505; 4,808,596; 4,853,230; 5,026,560; ,013,743; 5,035,899; 5,045,321; 5,045,552; 5,093,132; ,093,342; 5,433,959; 5,464,632; 5,536,735; 5,576,025; ,599,794; 5,629,305; 5, 639,478; 5,690,960; 5,703,110; ,705,517; 5,714,504; 5,731,006; 5,879,708; 5,900,424; 5,948,773; 5,997,903; 6,017,560; 6,123,962; 6,147,103; 6,150,380; 6,166,213; 6,191,148; 5,187,340; 6,268,385; 6,262,086; 6,262,085; 6,296,875; 6,316,020; 6,328,994; 6,326,384; 6,369,085; 6,369,087; 6,380,234; 6,428,810; 6,444,689; y 6,462,0577. Inhibidor de la bomba de protones Micronizado El tamaño de partícula del inhibidor de la bomba de protones puede afectar la forma de dosis sólida en numerosas maneras. Debido a que el tamaño de partícula disminuido mejora en área de superficie (S) , la reducción del tamaño de partícula proporciona un incremento en la relación de disolución (dM/dt) expresada en la ecuación Noyes-Whitney ab j o : dM/dt = dS / h (Cs-C) M = masa de droga disuelta; t = tiempo; D = coeficiente de difusión de la droga; S = área de superficie efectiva de las partículas de droga; H = espesor de la capa estacionaria; Cs = concentración de la solución en saturación; y C = concentración de la solución en el tiempo t. Debido a que el omeprazol, así como otros inhibidores de la bomba de protones, tiene una pobre solubilidad en agua, para ayudar a la rápida absorción del producto de droga, diversas modalidades de la presente invención utilizan inhibidores de la bomba de protones micronizados en la formulación del producto de droga. En algunas modalidades, el tamaño de partícula promedio de al menos aproximadamente 90% del inhibidor de la bomba de protones micronizado es menos que aproximadamente 40 µm, o menor que aproximadamente 35 µm, o menor que aproximadamente 30 µm, o menor que aproximadamente 25 µm, o menor que aproximadamente 20 µm, o menor que aproximadamente 15 µm, o menor que aproximadamente 10 µm. En otras modalidades, al menos 80% del inhibidor de la bomba de protones micronizado tiene un tamaño de partícula promedio de menos que aproximadamente 40 µm, o menor que aproximadamente 35 µm, o menor que aproximadamente 30 µm, o menor que aproximadamente 25 µm, o menor que aproximadamente 20 µm, o menor que aproximadamente 15 µm, o menor que aproximadamente 10 µm. Aún en otras modalidades, al menos 70% del inhibidor de la bomba de protones micronizado tiene un tamaño de partícula promedio de menos que aproximadamente 40 µm, o menor que aproximadamente 35 µm, o menor que aproximadamente 30 µm, o menor que aproximadamente 25 µm, o menor que aproximadamente 20 µm, o menor que aproximadamente 15 µm, o menor que aproximadamente 10 µm. Se proporcionan composiciones en donde el inhibidor de la bomba de protones micronizado es de un tamaño que permite que más del 75% del inhibidor de la bomba de protones se libere dentro de aproximadamente 1 hora, o dentro de aproximadamente 50 minutos, o dentro de aproximadamente 50 minutos, o dentro de aproximadamente 40 minutos, o dentro de aproximadamente 30 minutos, o dentro de aproximadamente 20 minutos, o dentro de aproximadamente 10 minutos, o dentro de aproximadamente 5 minutos de la prueba de disolución. En otra modalidad de la invención, el inhibidor de la bomba de protones micronizado es de un tamaño que permite que más del 75% del inhibidor de la bomba de protones se libere dentro de aproximadamente 1 hora, o dentro de aproximadamente 50 minutos, o dentro de aproximadamente 50 minutos, o dentro de aproximadamente 40 minutos, o dentro de aproximadamente 30 minutos, o dentro de aproximadamente 20 minutos, o dentro de aproximadamente 10 minutos, o dentro de aproximadamente 5 minutos de la prueba de disolución. Ver la Solicitud Provisional de E.U. No. 60/488,324 presentada en Julio 18 de 2003, y cualquier solicitud subsecuente que reivindique prioridad a esta solicitud, todas las cuales se incorporan por la referencia en su totalidad. AGENTES AMORTIGUADORES La composición farmacéutica de la invención, comprende uno o más agentes amortiguadores. Una clase de agentes amortiguadores útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a agentes amortiguadores que poseen actividad farmacológica como una base débil o una base fuerte. En una modalidad, el agente amortiguador, al formularse o suministrarse con un agente inhibidor de la bomba de protones, funciona para prevenir o inhibir sustancialmente la degradación acida del inhibidor de la bomba de protones por el fluido gastrointestinal durante un período de tiempo, e.g., durante un período de tiempo suficiente para preservar la biodisponibilidad del inhibidor de la bomba de protones administrado. El agente amortiguador puede suministrarse antes, durante y/o después del suministro del inhibidor de la bomba de protones . En un aspecto de la presente invención, el agente amortiguador incluye una sal de un metal del Grupo IA, incluyendo e.g., sal de bicarbonato de un metal del GRUPO IA, una sal de carbonato de un metal del Grupo IA, un agente amortiguador de metal de tierra álcali, un agente amortiguador de aluminio, un agente amortiguador de calcio, o un agente amortiguador de magnesio. Otros agentes amortiguadores adecuados para la presente invención incluyen, e.g., carbonatos álcali (sodio y potasio) o de tierra álcali (calcio y magnesio) , fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos, acetatos, ftalatos, tartrato, succinatos, y lo similar, tales como fosfato de sodio o potasio, citrato, borato, acetato, bicarbonato y carbonato . En varias modalidades, un agente amortiguador incluye un aminoácido, una sal de ácido de un aminoácido, una sal alcalina de un aminoácido, hidróxido de aluminio, una sal alcalina de un aminoácido, hidróxido de aluminio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/carbonato de magnesio, carbonato de calcio, hidróxido de aluminio magnesio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio, glicinato de aluminio, acetato de calcio, bicarbonato de calcio, borato de calcio, carbonato de calcio, citrato de calcio, glicerofosfato de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, ftalato de calcio, fosfato de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, fosfato sódico dibásico, fosfato de hidrógeno dipotásico, fosfato de dipotasio, fosfato de hidrógeno disódico, succinato disódico, gel de hidróxido de aluminio seco, L-arginina, acetato de magnesio, aluminato de magnesio, borato de magnesio, bicarbonato de magnesio, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, gluconato de magnesio, hidróxido de magnesio, lactato de magnesio, aluminato de metasilicato de magnesio, óxido de magnesio, ftalato de magnesio, fosfato de magnesio, silicato de magnesio, succinato de magnesio, tartrato de magnesio, acetato de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, borato de potasio, citrato de potasio, metafosfato de potasio, ftalato de potasio, fosfato de potasio, polifosfato de potasio, pirofosfato de potasio, succinato de potasio, tartrato de potasio, acetato sódico, bicarbonato de sodio, borato sódico, carbonato sódico, citrato sódico, gluconato sódico, fosfato de hidróxido sódico, hidróxido sódico, lactato sódico, ftalato sódico, fosfato sódico, polifosfato sódico, pirofosfato sódico, sesquicarbonato sódico, succinato sódico, tartrato sódico, tripolifosfato sódico, hidrotalcita sintética, pirofosfato tetrapotásico, pirofosfato tetrasódico, fosfato tripotásico, fosfato trisódico, y trometamol. (Ver, e.g., las listas proporcionadas en The Merck Index, Merck & Co., Rahway, N.J. (2001) ) . Ciertas proteínas o hidrolizatos de proteínas que neutralizan rápidamente los ácidos pueden servir como agentes amortiguadores en la presente invención. Pueden utilizarse combinaciones de los agentes amortiguadores antes mencionados en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente. Los agentes amortiguadores útiles en la presente invención incluyen también agentes amortiguadores o combinaciones de agentes amortiguadores que interactúan con HCl (u otros ácidos en el ambiente de interés) más rápido que el inhibidor de la bomba de protones interactúa con los mismos ácidos. Al colocarse en una fase líquida, tal como agua, estos agentes amortiguadores producen y mantienen un pH mayor que el pKa del inhibidor de la bomba de protones. En varias modalidades, el agente amortiguador se selecciona de bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato ded magnesio, hidróxido de aluminio y mezclas de los mismos. En otra modalidad, el agente amortiguador es bicarbonato de sodio se encuentra presente en aproximadamente 0.1 mEq/mg del inhibidor de la bomba de protones hasta aproximadamente 5 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones. Aún en otra modalidad, el agente amortiguador es una mezcla de bicarbonato de sodio e hidróxido de magnesio, en donde el bicarbonato de sodio y el hidróxido de magnesio se encuentran presentes cada uno en aproximadamente 0.1 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones hasta aproximadamente 5 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones. Aún en otra modalidad, el agente amortiguador es una mezcla de bicarbonato de sodio, carbonato de calcio hidróxido de magnesio, en donde el bicarbonato de sodio, carbonato de calcio hidróxido de magnesio se encuentran presentes cada uno en aproximadamente 0.1 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones hasta aproximadamente 5 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones. En otras diversas modalidades de la presente invención, el agente amortiguador se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 mEq/mg hasta aproximadamente 5 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones, o aproximadamente 0.5 mEq/mg hasta aproximadamente 3 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones, o aproximadamente 0.6 mEq/mg hasta aproximadamente 2.5 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones, o aproximadamente 0.7 mEq/mg hasta aproximadamente 2.0 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones, o aproximadamente 0.8 mEq/mg hasta aproximadamente 1.8 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones, o aproximadamente 1.0 mEq/mg hasta aproximadamente 1.5 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones, o al menos 0.5 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones. En una modalidad, el agente amortiguador se encuentra presente en las composiciones farmacéuticas de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 1 mEq hasta aproximadamente 160 mEq por dosis, o aproximadamente 5 mEq, o aproximadamente 10 mEq, o aproximadamente 15 mEq, o aproximadamente 20 mEq, o aproximadamente 25 mEq, o aproximadamente 30 mEq, o aproximadamente 35 mEq, o aproximadamente 40 mEq, o aproximadamente 45 mEq, o aproximadamente 50 mEq, o aproximadamente 60 mEq, o aproximadamente 70 mEq, o aproximadamente 80 mEq, o aproximadamente 90 mEq, o aproximadamente 100 mEq, o aproximadamente 110 mEq, o aproximadamente 120 mEq, o aproximadamente 130 mEq, o aproximadamente 140 mEq, o aproximadamente 150 mEq, o aproximadamente 160 mEq, por dosis. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 5 mEq hasta aproximadamente 20 mEq, o entre aproximadamente 5 mEq hasta aproximadamente 15 mEq, o entre aproximadamente 5 mEq hasta aproximadamente 12 mEq, o entre aproximadamente 7 mEq hasta aproximadamente 12 mEq, del agente amortiguador, en donde la composición farmacéutica se encuentra sustancialmente libre de aminoácidos. .^En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 5 mEq, o aproximadamente 7 mEq, o aproximadamente 10 mEq, o aproximadamente 12 mEq, o aproximadamente 15 mEq, o aproximadamente 17 mEq, o aproximadamente 20 mEq del agente amortiguador, en donde la composición farmacéutica se encuentra sustancialmente libre de aminoácidos . En otra modalidad, el agente amortiguador se encuentra presente en una cantidad, en una base de peso a peso (peso/peso) de más que aproximadamente 5 veces, o más que aproximadamente 10 veces, más que aproximadamente 20 veces, más que aproximadamente 30 veces, más que aproximadamente 40 veces, más que aproximadamente 50 veces, más que aproximadamente 60 veces, más que aproximadamente 70 veces, más que aproximadamente 80 veces, más que aproximadamente 90 veces, más que aproximadamente 100 veces, la cantidad del agente inhibidor de la bomba de protones. En otra modalidad, la cantidad del agente amortiguador presente en la composición farmacéutica es de entre 200 a 3500 mg. En otras modalidades, la cantidad del agente amortiguador presente en la composición farmacéutica es de aproximadamente 200 mg, o de aproximadamente 300 a aproximadamente 400 mg, o de aproximadamente 500, o de aproximadamente 600 mg, o de aproximadamente 700, o de aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 900 mg, o de aproximadamente 1000 mg, o de aproximadamente 1100 mg, o de aproximadamente 1200 mg, o de aproximadamente 1300 mg, o de aproximadamente 1400 mg, o de aproximadamente 1500 mg, o de aproximadamente 1600 mg, o de aproximadamente 1700 mg, o de aproximadamente 1800 mg, o de aproximadamente 1900 mg, o de aproximadamente 2000 mg, o de aproximadamente 2100 mg, o de aproximadamente 2200 mg, o de aproximadamente 2300 mg, o de aproximadamente 2400 mg, o de aproximadamente 2500 mg, o de aproximadamente 2600 mg, o de aproximadamente 2700 mg, o de aproximadamente 2800 mg, o de aproximadamente 2900 mg, o de aproximadamente 3000 mg, o de aproximadamente 3200 mg, o de aproximadamente 3500 mg. AUXILIARES DEL SUEÑO Los auxiliares del sueño pueden clasificarse como hipnóticos (compuestos que inducen el sueño) y auxiliares del sueño que de otra manera auxilian o facilitan el sueño) . Los hipnóticos incluyen, pero no se limitan a, hipnóticos de benzodiazepina, hipnóticos no benzodiazepina, hipnóticos antihistamínicos, barbitúricos, hipnóticos de péptido, y extractos herbales . Los hipnóticos se clasifican además como de acción rápida, de acción intermedia y de acción prolongada. Los hipnóticos de acción rápida (también llamados hipnóticos de acción corta) permiten que un sujeto se duerma rápidamente o vuelva a dormirse (para completar el período de sueño) , y por tanto son útiles para tratar trastornos del sueño asociados con la dificultad de conciliar el sueño o de volver a dormir tal como el insomnio al inicio del sueño. En particular, los hipnóticos de acción rápida son útiles para tratar trastornos del sueño asociados con uno o más episodios de trastorno relacionado con el ácido gástrico que evitan o interrumpen el sueño. Los hipnóticos de acción intermedia inducen la conservación del sueño y por tanto son útiles para tratar la incapacidad de permanecer dormido. En particular, los hipnóticos de acción intermedia son útiles para tratar la falta de sueño asociada con un trastorno relacionado con el ácido gástrico que interfiere con la capacidad de permanecer dormido. Los hipnóticos de acción prolongada inducen el sueño evitando el despertar en la madrugada que interrumpe completar un período de sueño completo, e.g., como se observa en el insomnio al inicio del sueño. En particular los hipnóticos de acción prolongada son útiles para tratar la falta de sueño asociada con un trastorno relacionado con el ácido gástrico, en donde el trastorno relacionado con el ácido gástrico ocasiona despertar de madrugada. Los extractos herbales de valeriana, camomila, aceite de lavanda, lúpulos y/o pasionaria, pueden actuar como hipnóticos que inducen el sueño, o pueden facilitar el sueño induciendo a la relajación. Los hipnóticos de péptido incluyen gabapeptina, como se describe en la Patente de E.U. No. 6,372,792. Las hormonas de péptido útiles como auxiliares del sueño incluyen melatonina. Se sabe que el aminoácido triptofán tiene un efecto sedante. Los auxiliares del sueño pueden formularse para lograr efectos terapéuticos deseados. En particular, los auxiliares del sueño pueden formularse para un perfil de liberación definido tal como de liberación controlada o de liberación pulsada, e.g., como se describe en la Patente de E.U. No. 6,485,792. Las formulaciones de liberación controlada pueden incluir al menos un retardador de liberación que controla la relación de liberación del hipnótico después de su administración a un paciente. Las formulaciones de liberación pulsada pueden utilizarse para suministrar dosis múltiples de un hipnótico en momentos específicos, e.g., para promover tanto un rápido inicio del sueño como una conservación del sueño utilizando una sola dosis administrada antes de retirarse. Las metas para una formulación pueden incluir además evitar efectos secundarios no deseados. En una modalidad, una formulación de liberación pulsada de un hipnótico de acción corta no solo induce rápidamente el sueño sino que también mantiene el sueño y evita los efectos residuales al día siguiente (llamados también efectos de "resaca") frecuentemente observados con los hipnóticos de acción más prolongada utilizados comúnmente para mantener el sueño. En una modalidad, se ha formulado un hipnótico de acción rápida útil para promover el inicio rápido del sueño para producir un perfil en plasma "impulsado" de manera que se presenta una primera concentración máxima en plasma del hipnótico de 0.1 a 2 horas después de la administración, se presenta una concentración mínima en plasma de 2 a 4 horas después de la administración, se presenta una segunda concentración máxima en plasma entre 4 a 6 horas después de la administración y la concentración del hipnótico a 6 a 8 horas después de la administración es muy b j a . Auxiliares del Sueño Comúnmente Utilizados : La siguiente tabla representa una lista parcial de auxiliares del sueño adecuados para la presente invención. El experto en la técnica comprenderá que podría utilizarse cualquier auxiliar del sueño aprobado para su uso en humanos en las composiciones y métodos de la presente invención. TABLA 1 AUXILIARES DEL SUEÑO REPRESENTATIVOS Y SUS DOSIS EFECTIVAS * Para otras dosis ver cualquier Physician's Desk Reference reciente. ME JURADORES DE ESTABILIDAD Los mej oradores de estabilidad se describen en la Solicitud de E.U. No. 10/893,203 presentada en Julio 16 de 2004, que se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad. De acuerdo con un aspecto de la presente invención las composiciones pueden incluir microencapsulación de uno o más de: el inhibidor de la bomba de protones; el auxiliar del sueño; o el agente amortiguador, a fin de aumentar la vida en almacenamiento de la composición. Los materiales útiles para aumentar la vida en almacenamiento de las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen materiales compatibles con el inhibidor de la bomba de protones de las composiciones farmacéuticas que aislan suficientemente el inhibidor de la bomba de protones de otros excipientes no compatibles. Los materiales compatibles con los inhibidores de la bomba de protones de la presente invención son aquellos que aumentan la vida en almacenamiento del inhibidor de la bomba de protones, i.e., retardando o deteniendo la degradación del inhibidor de la bomba de protones. Los materiales de microencapsulación ejemplares útiles para aumentar la vida en almacenamiento de las composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de la bomba de protones incluyen pero no se limitan a: éteres de hidroxipropil celulosa (HPC) tales como Klucel®, Nisswo HPC y PrimaFlo HP22; éteres de hidroxipropilo inferiores sustituidos (L-HPC) ; metil esteres de hidroxipropil celulosa (HPMC) tales como, Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Opadry YS, PrimaFlo, MP3295A, Benecel MP824, y Benecel MP843; polímeros de metilcelulosa tales como Methocel®, y Metolose®; etilcelulosas (EC) y sus mezclas tales como E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelase®; alcohol polivinílico (PVA) tal como Opadry AMB; hidroxietilcelulosas tales como Natrosol®; carboximetilcelulosas y sales de carboximetilcelulosas (CMC) tales como Aqualon®-CMC; alcohol polivinílico y co-polímeros de polietilen glicol tales como Kollicoat IR®; monoglicéridos (Myverol), triglicéridos- (KLX) , polietilen glicoles, almidón comestible modificado, polímeros de acrílico y mezclas de polímeros de acrílico con éteres de celulosa tales como Eugradit® EPO, Eugradit® RD100, y Eugradit® ElOO; ftalato de acetato de celulosa; sepifilms tales como mezclas de HPMC y ácido esteárico; ciclodextrinas y mezclas de estos materiales . En diversas modalidades, se incorpora un agente amortiguador tal como bicarbonato de sodio en el material de microencapsulación. En otras modalidades, se incorpora un antioxidante tal como BHT en el material de microencapsulación. Aún en otras modalidades, se incorporan plastificadores tales como polietilen glicoles e.g., PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, y PEG 800, ácido esteárico, propilen glicol, ácido oleico, y triacetina en el material de microencapsulación. En otras modalidades el material de microencapsulación útil para aumentar la vida en almacenamiento de las composiciones farmacéuticas es de la USP o el National Formulary (NF) . En modalidades adicionales, se encuentran presentes uno o más materiales compatibles diferentes en el material de microencapsulación. Los materiales ejemplares incluyen, pero no se limitan a, modificadores de pH, activadores de célula parietal, facilitadores de erosión, facilitadores de difusión, agentes anti adherentes, y de anti espumables, antioxidantes, agentes saborizantes, y materiales portadores tales como aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes de relleno, surfactantes, solubilizantes, estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes, y diluyentes. De acuerdo con un aspecto de la invención, el inhibidor de la bomba de protones, el agente amortiguador y/o el auxiliar del sueño se encuentran recubiertos. El recubrimiento puede ser, por ejemplo, un recubrimiento resistente al fluido gástrico tal como una cubierta entérica (Ver, e.g., WO 91/16895 y WO 91/16886), una cubierta de liberación controlada, una cubierta enzimática controlada, una cubierta de película, una cubierta de liberación sostenida, una cubierta de liberación inmediata, o una cubierta de liberación retardada. De acuerdo con otro aspecto de la invención, la cubierta puede ser útil para mejorar la estabilidad de las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Una composición farmacéutica de la presente invención puede tener una estabilidad aumentada de vida en almacenamiento sí, e.g., el inhibidor de la bomba de protones microéncapsulado tiene menos que aproximadamente 0.5% de degradación después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente, o menos que aproximadamente 0.5% de degradación después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente, o menos que aproximadamente 1% de degradación después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente, o menos que aproximadamente 1.5% de degradación después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente, o menos que aproximadamente 2% de degradación después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente, o menos que aproximadamente 2.5% de degradación después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente, o menos que aproximadamente 3% de degradación después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente. En otras modalidades, una composición farmacéutica de la presente invención puede tener una estabilidad aumentada de vida en almacenamiento si la composición farmacéutica contiene menos que aproximadamente 5% de impurezas totales después de aproximadamente 3 años de almacenamiento, o después de aproximadamente 2.5 años de almacenamiento, o después de aproximadamente 2 años de almacenamiento, o después de aproximadamente 1.5 años de almacenamiento, o después de aproximadamente 1 año de almacenamiento, o después de aproximadamente 11 meses de almacenamiento, o después de aproximadamente 10 meses de almacenamiento, o después de aproximadamente 9 meses de almacenamiento, o después de aproximadamente 8 meses de almacenamiento, o después de aproximadamente 7 meses de almacenamiento, o después de aproximadamente 6 meses de almacenamiento, o después de aproximadamente 5 meses de almacenamiento, o después de aproximadamente 4 meses de almacenamiento, o después de aproximadamente 3 meses de almacenamiento, o después de aproximadamente 2 meses de almacenamiento, o después de aproximadamente 1 mes de almacenamiento . En modalidades adicionales, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden tener una estabilidad aumentada de vida en almacenamiento si la composición farmacéutica contiene menos degradación del inhibidor de la bomba de protones que el inhibidor de la bomba de protones en la misma formulación que no se encuentra microencapsulado, referido algunas veces como "desnudo". Por ejemplo si un inhibidor de la bomba de protones desnudo en la composición farmacéutica se degrada a temperatura ambiente por más de aproximadamente 2% después de un mes ded almacenamiento y .el .material microencapsulado se degrada a temperatura ambiente por menos que aproximadamente 2% después de un mes de almacenamiento, entonces el inhibidor de la bomba de protones se ha microencapsulado con un material compatible que mejora la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica. En algunas modalidades, el material de microencapsaulado para aumentar la vida en almacenamiento de las composiciones farmacéuticas, mejora la estabilidad de vida en almacenamiento de la composición farmacéutica durante al menos aproximadamente 5 días a temperatura ambiente, o al menos aproximadamente 10 días a temperatura ambiente, o al menos aproximadamente 15 días a temperatura ambiente, o al menos aproximadamente 20 días a temperatura ambiente, o al menos aproximadamente 25 días a temperatura ambiente, o al menos aproximadamente 30 días a temperatura ambiente, o al menos aproximadamente 2 meses a temperatura ambiente, o al menos aproximadamente 3 meses a temperatura ambiente, o al menos aproximadamente 4 meses a temperatura ambiente, o al menos aproximadamente 5 meses a temperatura ambiente, o al menos aproximadamente 6 meses a temperatura ambiente, o al menos aproximadamente 7 meses a temperatura ambiente, o al menos aproximadamente 8 meses a temperatura ambiente, o al menos aproximadamente 9 meses a temperatura ambiente, o al menos aproximadamente 10 meses a temperatura ambiente, o al menos aproximadamente 11 meses a temperatura ambiente, o al menos aproximadamente 1 año a temperatura ambiente, o al menos aproximadamente 1.5 años a temperatura ambiente, o al menos aproximadamente 2 años a temperatura ambiente, o al menos aproximadamente 2.5 años a temperatura ambiente, o al menos aproximadamente 3 años a temperatura ambiente. En algunas modalidades de la presente invención, la formulación final de la composición farmacéutica se encontrará en forma de una tableta y al menos aproximadamente 55%, o al menos aproximadamente 60%, o al menos aproximadamente 65%, o al menos aproximadamente 70%, o al menos aproximadamente 75%, o al menos aproximadamente 80%, o al menos aproximadamente 85%, o al menos aproximadamente 90%, o al menos aproximadamente 92%, o al menos aproximadamente 95%, o al menos aproximadamente 98%, o al menos aproximadamente 99%, de las microesferas sobreviven al proceso de formación de tabletas, en donde las microesferas que han sobrevivido el proceso de fabricación son aquellas que proporcionan las propiedades deseadas descritas en la presente. En otras modalidades, la formulación final de la composición farmacéutica se encuentra en forma de un polvo para suspensión oral y el material de encapsulado que rodea el inhibidor de la bomba de protones se disolverá suficientemente en agua, con o sin agitación, en menos de 1 hora, o menos de 50 minutos, o menos de 40 minutos, o menos de 30 minutos, o menos de 25 minutos, o menos de 20 minutos, o menos de 15 minutos, o menos de 10 minutos, o menos de 5 minutos, o menos de 1 minuto. Se disuelve suficientemente significa que al menos aproximadamente el 50% del material de encapsulado se ha disuelto. En diversas modalidades, el material de microencapsaulado útil para aumentar la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica se desintegra suficientemente para liberar el inhibidor de la bomba de protones en el fluido gastrointestinal del estómago dentro de menos que aproximadamente 1.5 horas, o dentro de aproximadamente 10 minutos, o dentro de aproximadamente 20 minutos, o dentro de aproximadamente 30 minutos, o dentro de aproximadamente 40 minutos, o dentro de aproximadamente 50 minutos, o dentro de aproximadamente 1 hora, o dentro de aproximadamente 1.25 horas, o dentro de aproximadamente 1.5 horas, después de su exposición al fluido gastrointestinal. Se desintegra suficientemente significa que al menos aproximadamente el 50% del material de encapsulado se ha disuelto. MATERIALES DE ENMASCARADO DE SABOR Los materiales de enmascarado de sabor se describen en la Solicitud de E.U. No. 10/893,203 presentada en Julio 16 de 2004 que se incorpora por la referencia en la presente en su totalidad. De acuerdo con otro aspecto, las composiciones y métodos de la presente invención pueden incluir materiales de enmascarado de sabor para mejorar el sabor de la composición. Los inhibidores ded bomba de protones son inherentemente de sabor amargo y en una modalidad de la presente invención, estos inhibidores de la bomba de protones se microencapsulan con un material de enmascarado de sabor. Los materiales útiles para enmascarar el sabor de las composiciones farmacéuticas incluyen aquellos materiales capaces de microencapsular el inhibidor de la bomba de protones, protegiendo así a los sentidos de su sabor amargo. Estos materiales de enmascarado de la presente invención proporcionan composiciones farmacéuticas superiores e.g., creando una composición farmacéutica más apetitoso en comparación con las composiciones farmacéuticas y/o creando una forma de dosis que requiere menos de los agentes saborizantes tradicionales. El criterio de "guía de sabores" utilizado para desarrollar un producto apetitoso incluye (1) impacto inmediato para la identificación del sabor, (2) rápido desarrollo de un sabor total balanceado, (3) factores de sensibilidad en la boca compatibles, (4) ningún sabor "inactivo", y (5) corto sabor secundario. Ver, e.g., Worthington, A Matter of Taste, Pharmaceutical Executive (Abril 2001) . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención mejoran con uno o más de estos criterios. Existe un número de métodos conocidos para determinar el efecto de un material de enmascarado de sabor tal como las pruebas de discriminación para probar las diferencias entre muestras y para dar un rango a una serie de muestras para una característica específica; las pruebas de escala utilizadas para calificar los atributos del producto específico tal como sabor y apariencia; catadores expertos utilizados para evaluar tanto cuantitativamente como cualitativamente una muestra específica; pruebas afectivas ya sea para medir la respuesta entre dos productos, para medir el grado de gusto o disgusto de un producto o un atributo específico, o para determinar lo apropiado de un atributo específico; y métodos descriptivos utilizados en el perfilado ded sabor para proporcionar una descripción objetiva del producto, son todos métodos utilizados en el campo. Pueden medirse diferentes cualidades sensoriales de una composición farmacéutica, tal como el aroma, sabor, notas de carácter, y sabor secundario utilizando pruebas conocidas en la técnica. ver, e.g., Roy et al., Modifying Bitterness: Mechanism, Ingredients and Applications (1997). Por ejemplo, el sabor secundario de un producto puede medirse utilizando una medición sensorial de tiempo vs . intensidad. Recientemente, se han desarrollado pruebas modernas para alertar a un procesador de formulaciones del sabor amargo de ciertas sustancias. Utilizando información conocida por el de experiencia ordinaria en la técnica, se es capaz fácilmente de determinar si se ha mejorado una o más calidades sensoriales de una composición farmacéutica de la presente invención mediante el uso del material de enmascarado de sabor. El sabor de una composición farmacéutica es importante tanto para mejorar la adecuación del paciente como para competir con otros productos comercializados utilizados para enfermedades, condiciones y trastornos similares. El sabor, especialmente amargo, es particularmente importante en composiciones farmacéuticas para niños dado que, debido a que no pueden valorar lo positivo de mejorarse, contra lo inmediato negativo del sabor amargo en su boca, es más probable que rechacen una droga que sabe mal. Por tanto, para composiciones farmacéuticas para niños, se hace más importante enmascarar el sabor amargo. La microencapsulación del inhibidor de la bomba de protones puede (1) disminuir la cantidad de agentes saborizantes necesarios para crear un producto apetecible y/o (2) enmascarar el sabor amargo del inhibidor de la bomba de protones separando la droga de los receptores de sabor. Los materiales de enmascarado de sabor, incluyen pero no se limitan a: éteres de hidroxipropil celulosa (HPC) tales como Klucel®, Nisswo HPC y PrimaFlo HP22; éteres de hidroxipropilo inferiores sustituidos (L-HPC) ; metil esteres de hidroxipropil celulosa (HPMC) tales como, Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Opadry YS, PrimaFlo, MP3295A, Benecel MP824, y Benecel MP843; polímeros de metilcelulosa tales como Methocel®, y Metolose®; etilcelulosas (EC) y sus mezclas tales como E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelase®; alcohol polivinílico (PVA) tal como Opadry AMB; hidroxietilcelulosas tales como Natrosol®; carboximetilcelulosas y sales de carboximetilcelulosas (CMC) tales como Aqualon®-CMC; alcohol polivinílico y co-polímeros de polietilen glicol tales como Kollicoat IR®; monoglicéridos (Myverol) , triglicéridos (KLX) , polietilen glicoles, almidón comestible modificado, polímeros de acrílico y mezclas de polímeros de acrílico con éteres de celulosa tales como Eugradit® EPO, Eugradit® RD100, y Eugradit® ElOO; ftalato de acetato de celulosa; sepifilras tales como mezclas de HPMC y ácido esteárico; ciclodextrinas y mezclas de estos materiales . En otras modalidades de la presente invención, los materiales de enmascarado de sabor adicionales contemplados son aquellos descritos en las Pats. de E.U. Nos. 4,851,226, y 5,876,759. Para ejemplos adicionales de materiales de enmascarado de sabor, ver, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Decimonovena edición (Easton, Pa.; Mack Publishing Company., . 1995); Hoover, John E., Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H. A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Séptima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999) . En diversas modalidades, se incorpora un agente amortiguador tal como bicarbonato de sodio en el material de microencapsulación. En otras modalidades, se incorpora un antioxidante tal como BHT en el material de microencapsulación. Aún en otra modalidad, se incorpora cloruro de sodio en el material de enmascarado de sabor. Aún en otras modalidades, se incorporan plastificadores tales como polietilen glicol y/o ácido esteárico en el material de microencapsulación . En modalidades adicionales, se encuentran presentes uno o más materiales en el material de microencapsulación. Los materiales ejemplares incluyen, e.g., modificadores de pH, activadores de célula parietal, facilitadores de erosión, facilitadores de difusión, agentes anti adherentes, y de anti espumables, antioxidantes, agentes saborizantes, y materiales portadores tales como aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes de relleno, surfactantes, solubilizantes, estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes, y diluyentes. Además de encapsular los inhibidores de la bomba de protones con un material de enmascarado de sabor como se describe en la presente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden comprender uno o más agentes saborizantes. Los "agentes saborizantes" o "edulcorantes" útiles en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, e.g., jarabe de acacia, acensulfano K, alitamo, anís, manzana, aspartamo, banana, crema bávara, frambuesa, grosella, butterscotch, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, canela, goma de mascar, cítricos, ponche de cítricos, crema de cítricos, algodón de azúcar, cocoa, cola, cereza fría, cítricos fríos, ciclamato, cilamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, glicirretinato, jarabe de glicirriza (licor), uva, miel, isomalta, limón, lima, crema de limón, glirrizinato de monoa onio (MagnaSweet®) , maltol, manitol, maple, malvavisco, mentol, crema de menta, frambuesa mezclada, neohesperidina DC, neotamo, naranja, pera, durazno, pimienta, crema de pimienta, Prosweet® Powder, frambuesa, cerveza de raíz, ron, sacarina, safrolo, sorbitol, caña de menta, crema de caña de menta, fresa, crema de fresa, stevia, sucralosa, sucrosa, sacarina de sodio, sacarina, aspartamo, potasio de acesulfamo, manitol, talin, silitol, sucralosa, sorbitol, crema Suiza, tagatosa, mandarina, taumatina, tuti fruti, vainilla, nuez, sandía, cereza silvestre, wintergreen, xilitol o cualquier combinación de estos ingredientes saborizantes, e.g., anís-mentol, cereza-anís, canela-naranja, cereza-canela, chocolate-menta, miel-limón, limón-lima, limón-menta, mentol-eucalipto, naranja-crema, vainilla-menta y mezclas de los mismos. En otras modalidades, se incorpora cloruro de sodio en la composición farmacéutica. En base al inhibidor de la bomba de protones, el agente amortiguador y los excipientes, así como a las cantidades de cada uno, el experto en la técnica será capaz de determinar la mejor combinación de sabores para proporcionar un producto óptimamente saborizado para la demanda y adecuación del consumidor. Ver, e.g., Roy et al., Modifying Bitterness: Mechanism, Ingredients and Applications (1997). En una modalidad, se mezclan uno o más agentes saborizantes con el material de enmascarado de sabor previo al microencapsulado del inhibidor de la bomba de protones y, como tales, son parte del material de enmascarado de sabor. En otras modalidades, el agente saborizante se mezcla con los excipientes no compatibles durante el proceso de formulación y en consecuencia no se pone en contacto con el inhibidor de la bomba de protones, y no es parte del material de microencapsulado. En otra modalidad, se microencapsula también un agente amortiguador, tal como bicarbonato de sodio, con uno o más materiales de enmascarado de sabor. En otra modalidad, la fracción de peso del material de enmascarado de sabor es de e.g., aproximadamente 98% o menos, aproximadamente 95% o menos, aproximadamente 90% o menos, aproximadamente 85% o menos, aproximadamente 80% o menos, aproximadamente 75% o menos, aproximadamente 70% o menos, aproximadamente 65% o menos, aproximadamente 60% o menos, aproximadamente 55% o menos, aproximadamente 50% o menos, aproximadamente 45% o menos, aproximadamente 40% o menos, aproximadamente 35% o menos, aproximadamente 30% o menos, aproximadamente 25% o menos, aproximadamente 20% o menos, aproximadamente 15% o menos, aproximadamente 10% o menos, aproximadamente 5% o menos, aproximadamente 2% o menos, o aproximadamente 1% o menos del peso total de la composición farmacéutica. En otras modalidades de la presente invención, la cantidad del agente saborizante necesaria para crear un producto apetecible en comparación con una composición farmacéutica que comprende inhibidor de la bomba de protones no microencapsulado, disminuye por 5% o menos, o por 5% a 10%, o por 10% a 20%, o por 20% a 30%, o por 30% a 40%, o por 40% a 50%, o por 50% a 60%, o por 60% a 70%, o por 70% a 80%, o por 80% a 90%, o por 90% a 95%, o por más de 95%. Aún en otras modalidades, no es necesario ningún agente saborizante para crear una composición farmacéutica apetecible en comparación con una composición farmacéutica similar que comprende inhibidor de la bomba de protones no microencapsulado . En diversas modalidades de la invención, la cantidad total del agente saborizante presente en la composición farmacéutica es de menos de 20 gramos, o menos de 15 gramos, o menos de 10 gramos, o menos de 8 gramos, o menos de 5 gramos, o menos de 4 gramos, o menos de 3.5 gramos, o menos de 3 gramos, o menos de 2.5 gramos, o menos de 2 gramos, o menos de 1.5 gramos, o menos de 1 gramo, o menos de 500 mg, o menos de 250 mg, o menos de 150 mg, o menos de 100 mg, o menos de 50 mg. MÉTODOS DE MICROENCAPSULACIÓN El inhibidor de la bomba de protones, el agente amortiguador y/o el auxiliar del sueño pueden microencapsularse mediante métodos conocidos por el experto en la técnica. Tales métodos conocidos incluyen e.g., procesos de secado por rocío, procesos de disco giratorio-solvente, procesos de termo fusión, métodos de congelación por rocío, lecho fluidizado, deposición electrostática, extrusión centrífuga, separación por suspensión giratoria, polimerización a interfaz de líquido-gas o sólido-gas, extrusión a presión, o baño de extracción de solvente rociado. En adición a estas varias técnicas, también puede utilizarse e. g., coacervación de complejo, evaporación de solvente, incompatibilidad de polímero-polímero, polimerización interfacial en medio líquido, polimerización in situ, secado en líquido, y desolvación en medio líquido. El método de disco giratorio permite: 1) una tasa de producción incrementada debido a tasas de alimentación más altas y al uso de sólidos más altos cargados en la solución de alimentación, 2) la producción de más partículas esféricas, 3) la producción de un recubrimiento más uniforme y ) un atascamiento limitado de la boquilla de rociado durante el proceso. El secado por rocío se encuentra frecuentemente más fácilmente disponible para escala. En diversas modalidades, el material utilizado en el proceso de encapsulación de secado por rocío se emulsifica o se dispersa en el material de núcleo en forma concentrada, e.g., 10-60% de sólidos. El material de microencapsulación, en una modalidad, se emulsifica hasta obtener gotas de aproximadamente 1 a 3 um. Una vez obtenidos el inhibidor de la bomba de protones y el material de encapsulación, la emulsión se alimenta en la cámara caliente del secador por rocío. En algunas modalidades las gotas se rocían en la cámara o se giran fuera de un disco giratorio. Las microesferas se secan entonces en la cámara caliente y caen al fondo de la cámara de secado por rocío en donde se cosechan. En algunas modalidades de la presente invención, las microesferas tienen geometrías irregulares. En otras modalidades las microesferas son agregados de partículas más pequeñas . - En diversas modalidades, el inhibidor de la bomba de protones se encuentra presente en las microesferas en una cantidad mayor que 1%, mayor que 2.5%, mayor que 5%, mayor que 10%, mayor que 15%, mayor que 20%, mayor que 25%, mayor que 30%, mayor que 35%, mayor que 40%, mayor que 45%, mayor que 50%, mayor que 55%, mayor que 60%, mayor que 65%, mayor que 70%, mayor que 75%, mayor que 80%, mayor que 85%, mayor que 90%, mayor que 95%, mayor que 98% del inhibidor de la bomba de protones para el material de microencapsulado utilizado para mejorar la estabilidad de la composición farmacéutica o del material de enmascarado de sabor. RECUBRIMIENTOS De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, todos o pare del inhibidor de la bomba de protones, el agente amortiguador y/o el auxiliar del sueño pueden recubrirse. En diversas modalidades contempladas por la presente invención, el recubrimiento es, por ejemplo, un recubrimiento resistente al fluido gástrico tal como una cubierta entérica, una cubierta de liberación controlada, una cubierta enzimática controlada, una cubierta de película, una cubierta de liberación sostenida, una cubierta de liberación inmediata, una cubierta de liberación retardada, o una cubierta de barrera de humedad. Ver, e.g., Remington' s Pharmaceutical Sciences 20a edición (2000) . De acuerdo con otro aspecto de la invención, la cubierta es una cubierta entérica. Los materiales de cubierta entérica adecuados incluyen, pero no se limitan a, gelatina polimerizada, shellac, copolímero de ácido metacrílico tipo CNF, butirato de celulosa, ftalato, ftalato de hidrógeno celulosa, ftalato de propionato celulosa, ftalato de acetato polivinílico (PVAP) , ftalato de acetato de celulosa (CAP) , trimelitato de acetato de celulosa (CAT) , ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato de hidroxipropil metilcelulosa, succinato de dioxipropil metilcelulosa, carboximetil etilcelulosa (CMEC) , succinato de hidroxipropil metilcelulosa, y polímeros y copolímeros de ácido acrílico tales como los formados a partir de metil acrilato, teil acrilato, metil metacrilato, y/o etil metacrilato con copolímeros de esteres de ácido acrílico y metacrílico (e.g., Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS) . De acuerdo con un aspecto de la presente invención, todo o parte del inhibidor de la bomba de protones puede recubrirse. En diversas modalidades contempladas por la presente invención, el inhibidor de la bomba de protones se recubre, por ejemplo, con un recubrimiento resistente al fluido gástrico tal como una cubierta entérica, una cubierta de liberación controlada, una cubierta enzimática controlada, una cubierta de película, una cubierta de liberación sostenida, una cubierta de liberación inmediata, una cubierta de liberación retardada, o una cubierta de barrera de humedad. Ver, e.g., Remington' s Pharmaceutical Sciences 20a edición (2000) . De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se recubre ya sea el agente inhibidor de la bomba de protones o el auxiliar del sueño. En otros aspectos de la invención, parte o todo el inhibidor de la bomba de protones y parte o todo el auxiliar del sueño se recubre. De acuerdo con otro aspecto de la invención, la forma de dosis (tal como una tableta, pastilla o cápsula) se recubre para ayudar a tragarla. El agente inhibidor de la bomba de protones puede recubrirse con el mismo material utilizado para recubrir el auxiliar del sueño o con un material diferente. Adicional ente, el recubrimiento utilizado para recubrir la forma de dosis completa (tal como un recubrimiento de película) puede ser el mismo o diferente del recubrimiento utilizado para recubrir el agente inhibidor de la bomba de protones y/o el auxiliar del sueño. Se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que tienen perfiles de absorción en sitios múltiples del inhibidor de la bomba de protones. De acuerdo con un aspecto de la invención, parte del inhibidor de la bomba de protones se formula para liberación inmediata y parte del inhibidor de la bomba de protones se formula para liberación retardada. De acuerdo con un aspecto de la invención, la cubierta de liberación retardada es una cubierta entérica. De acuerdo con otro aspecto de la invención, el inhibidor de la bomba de protones se recubre con una cubierta entérica delgada. También se proporcionan en la presente composiciones que tienen perfiles de absorción en sitios múltiples del auxiliar del sueño. De acuerdo con un aspecto de la invención, parte del auxiliar del sueño se formula para liberación inmediata y parte del auxiliar del sueño se formula para liberación retardada. De acuerdo con un aspecto de la invención, la cubierta de liberación retardada es una cubierta entérica. De acuerdo con otro aspecto de la invención, el auxiliar del sueño se recubre con una cubierta entérica delgada. DOSIS Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden un agente inhibidor de la bomba de protones y un auxiliar del sueño, se administran y se dosifican de acuerdo con la buena práctica médica, tomando en cuenta la condición clínica del paciente individual, el sitio y método de administración, el esquema de administración, y otros factores conocidos por los practicantes médicos. En terapia humana, es importante proporcionar una forma de dosis que suministra la cantidad terapéutica requerida de cada agente terapéutico in vivo, y que hace biodisponible el agente terapéutico de manera rápida. Agentes Inhibidores de la bomba de protones El agente inhibidor de la bomba de protones se administra y dosifica de acuerdo con la buena práctica médica, tomando en cuenta la condición clínica del paciente individual, el sitio y método de administración, el esquema de administración, y otros factores conocidos por los practicantes médicos. En terapia humana, es importante proporcionar una forma de dosis que suministra la cantidad terapéutica requerida de cada agente terapéutico in vivo, y que hace biodisponible el agente terapéutico de manera rápida. Además de las formas de dosis descritas en la presente, las formas de dosis descritas por Phillips et al., Patente de E.U. No. 6,489,346, se incorporan en la presente por la referencia. El porcentaje de droga intacta que se absorbe en la corriente sanguínea no es estrictamente crítico, mientras se absorba una cantidad terapéuticamente efectiva para el trastorno, e.g., una cantidad efectiva para el trastorno gastrointestinal de un agente inhibidor de la bomba de protones, después de la administración de la composición farmacéutica a un sujeto. Las cantidades efectivas para el trastorno gastrointestinal en tabletas pueden encontrarse en la Patente de E.U. No. 5,622,719. Se entiende que la cantidad del agente inhibidor de la bomba de protones y/o de agente amortiguador administrada a un sujeto, depende de e.g., el sexo, salud general, dieta, y/o peso corporal del sujeto. De manera ilustrativa, la administración de un aril-imidazol bicíclico sustituido a un niño pequeño o a un animal pequeño, tal como un perro, una cantidad relativamente baja del inhibidor de la bomba de protones, e.g., aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg, frecuentemente proporcionará concentraciones en suero sanguíneo consistentes con la efectividad terapéutica. Cuando el sujeto es un adulto humano o un animal grande, tal como un caballo, el logro de una concentración en suero sanguíneo terapéuticamente efectiva requerirá unidades de dosis más grandes, e.g., aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 80 mg, o aproximadamente 120 mg por dosis para un adulto humano, o aproximadamente 150 mg, o aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 400 mg, o aproximadamente 800 mg, o aproximadamente 1000 mg por dosis, o aproximadamente 1500 mg por dosis, o aproximadamente 2000 mg por dosis, o aproximadamente 2500 mg por dosis, o aproximadamente 3000 mg por dosis, o aproximadamente 3200 mg por dosis, o aproximadamente 3500 mg por dosis para un caballo adulto. En diversas modalidades de la presente invención, la cantidad de inhibidor de la bomba de protones administrada a un sujeto es de e.g., aproximadamente 0.5-2 mg/kg de peso corporal, o de aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal, o de aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, o de aproximadamente 1.5 mg/kg de peso corporal, o de aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal. Las dosis de tratamiento generalmente pueden titularse para optimizar la seguridad y eficacia. Típicamente las relaciones de dosis-efecto de pruebas in vitro y/o in vivo pueden proporcionar inicialmente una guía útil acerca de las dosis apropiadas para administración a un sujeto. Pueden utilizarse generalmente estudios en modelos animales como guía acerca de las dosis efectivas para el tratamiento de trastornos o enfermedades gastrointestinales de acuerdo con la presente invención. En términos de protocolos de tratamiento, debe apreciarse que la dosis que va a administrarse dependerá de varios factores, incluyendo el agente particular que se administra, la vía de administración seleccionada, la condición del sujeto particular. En diversas modalidades, las formas de unidad de dosis para humanos contienen de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 120 mg, o aproximadamente 1 mg, o aproximadamente 5 mg, o aproximadamente 1 mg, o aproximadamente 15 mg, o aproximadamente 20 mg, o aproximadamente 30 mg, o aproximadamente 40 mg, o aproximadamente 50 mg, o aproximadamente 60 mg, o aproximadamente 70 mg, o aproximadamente 80 mg, o aproximadamente 90 mg, o aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 1110 mg, o aproximadamente 120 mg de un inhibidor de la bomba de protones. En una modalidad adicional de la presente invención, la composición farmacéutica se administra en una cantidad para lograr una concentración en suero calculable de un agente inhibidor de la bomba de protones no degradado por ácido, mayor que aproximadamente 0.1 µg/ml dentro de aproximadamente 30 minutos después de la administración de la composición farmacéutica. En otra modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración en suero calculable de un agente inhibidor de la bomba de protones no degradado por ácido, mayor que aproximadamente 0.1 µg/ml dentro de aproximadamente 15 minutos después de la administración de la composición farmacéutica. Aún en otra modalidad, la composición farmacéutica se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración en suero calculable de un agente inhibidor de la bomba de protones no degradado por ácido, mayor que aproximadamente 0.1 µg/ml dentro de aproximadamente 10 minutos después de la administración de la composición farmacéutica. En otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración en suero calculable del agente inhibidor de la bomba de protones, mayor que aproximadamente 0.15 ug/ l dentro de aproximadamente 15 minutos y para mantener una concentración en suero del agente inhibidor de la bomba de protones mayor que aproximadamente 0.15 µg/ml de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora después de la administración de la composición. Aún en otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración en suero calculable del agente inhibidor de la bomba de protones, mayor que aproximadamente 0.25 µg/ml dentro de aproximadamente 15 minutos y para mantener una concentración en suero del agente inhibidor de la bomba de protones mayor que aproximadamente 0.25 µg/ml de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora después de la administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración en suero calculable del agente inhibidor de la bomba de protones, mayor que aproximadamente 0.35 µg/ml dentro de aproximadamente 15 minutos y para mantener una concentración en suero del agente inhibidor de la bomba de protones mayor que aproximadamente 0.35 µg/ml de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora después de la administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una. cantidad para lograr una concentración en suero calculable del agente inhibidor de la bomba de protones, mayor que aproximadamente 0.45 µg/ml dentro de aproximadamente 15 minutos y para mantener una concentración en suero del agente inhibidor de la bomba de protones mayor que aproximadamente 0.45 µg/ml de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora después de la administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración en suero calculable del agente inhibidor de la bomba de protones, mayor que aproximadamente 0.15 µg/ml dentro de aproximadamente 35 minutos y para mantener una concentración en suero del agente inhibidor de la bomba de protones mayor que aproximadamente 0.15 µg/ml de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora después de la administración de la composición. Aún en otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración en suero calculable del agente inhibidor de la bomba de protones, mayor que aproximadamente 0.25 µg/ml dentro de aproximadamente 30 minutos y para mantener una concentración en suero del agente inhibidor de la bomba de protones mayor que aproximadamente 0.25 µg/ml de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora después de la administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración en suero calculable del agente inhibidor de la bomba de protones, mayor que aproximadamente 0.35 µg/ml dentro de aproximadamente 30 minutos y para mantener una concentración en suero del agente inhibidor de la bomba de protones mayor que aproximadamente 0.35 µg/ml de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora después de la administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración en suero calculable del agente inhibidor de la bomba de protones, mayor que aproximadamente 0.45 µg/ml dentro de aproximadamente 30 minutos y para mantener una concentración en suero del agente inhibidor de la bomba de protones mayor que aproximadamente 0.45 µg/ml de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora después de la administración de la composición. Aún en otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración en suero calculable de un agente inhibidor de la bomba de protones no degradado por ácido, mayor que aproximadamente 0.5 µg/ml dentro de aproximadamente 1 hora después de la administración de la composición. Aún en otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración en suero calculable de un agente inhibidor de la bomba de protones no degradado por ácido, mayor que aproximadamente 0.3 µg/ml dentro de aproximadamente 45 minutos después de la administración de la composición.

Las composiciones contempladas de la presente invención proporcionan un efecto terapéutico como medicaciones del agente inhibidor de la bomba de protones durante un intervalo de aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 24 horas después de la administración, permitiendo, por ejemplo, la administración una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, etc., si se desea. Hablando generalmente, se deseará administrar una cantidad del compuesto que sea efectiva para lograr un nivel en suero conmensurado con la concentración que se encontró efectiva in vivo durante un período de tiempo efectivo para emitir un efecto terapéutico. La determinación de estos parámetros es muy conocida dentro de la experiencia de la técnica. Estas consideraciones son muy conocidas en la técnica y se describen en textos estándar. En una modalidad de la presente invención, la composición se administra a un sujeto en una cantidad efectiva para el trastorno gastrointestinal, es decir, la composición se administra en una cantidad que logra una dosis terapéuticamente efectiva de un agente inhibidor de la bomba de protones en el suero sanguíneo de un sujeto durante un período de tiempo para emitir un efecto terapéutico deseado.

De manera ilustrativa, en un adulto humano en ayunas (ayunando generalmente durante al menos 10 horas) la composición se administra para lograr una dosis terapéuticamente efectiva de un agente inhibidor de la bomba de protones en el suero sanguíneo de un sujeto dentro de aproximadamente 45 minutos después de la administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, se logra una dosis terapéuticamente efectiva de un agente inhibidor de la bomba de protones en el suero sanguíneo de un sujeto dentro de aproximadamente 30 minutos desde el momento de administración de la composición al sujeto. Aún en otra modalidad, se logra una dosis terapéuticamente efectiva de un agente inhibidor de la bomba de protones en el suero sanguíneo de un sujeto dentro de aproximadamente 20 minutos desde el momento de administración al sujeto. Aún en otra modalidad de la presente invención, se logra una dosis terapéuticamente efectiva de un agente inhibidor de la bomba de protones en el suero sanguíneo de un sujeto en aproximadamente 15 minutos desde el momento de administración de la composición al sujeto. En modalidades adicionales, más de aproximadamente el 98%, o más de aproximadamente el 95%, o más de aproximadamente el 90%, o más de aproximadamente el 75%, o más de aproximadamente el 50% de la droga absorbida en la corriente sanguínea se encuentra en una forma no degradada por el ácido o no rectivada por el ácido. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionan un perfil de liberación del inhibidor de la bomba de protones utilizando métodos de disolución USP, mediante el cual más de aproximadamente el 50% del inhibidor de la bomba de protones se libera de la composición dentro de aproximadamente 2 horas; o más del 50% del inhibidor de la bomba de protones se libera de la composición dentro de aproximadamente 1.5 horas; o más del 50% del inhibidor de la bomba de protones se libera de la composición dentro de aproximadamente 1 hora después de la exposición al fluido gastrointestinal. En otra modalidad, más de aproximadamente el 60% del inhibidor de la bomba de protones se libera de la composición dentro de aproximadamente 2 horas; o más del 60% del inhibidor de la bomba de protones se libera de la composición dentro de aproximadamente 1.5 horas; o más del 60% del inhibidor de la bomba de protones se libera de la composición dentro de aproximadamente 1 hora después de la exposición al fluido gastrointestinal. Aún en otra modalidad, más de aproximadamente el 70% del inhibidor de la bomba de protones se libera de la composición dentro de aproximadamente 2 horas; o más del 70% del inhibidor de la bomba de protones se libera de la composición dentro de aproximadamente 1.5 horas; o más del 70% del inhibidor de la bomba de protones se libera de la composición dentro de aproximadamente 1 hora después de la exposición al fluido gastrointestinal. Auxiliares del sueño El auxiliar del sueño se administra y se dosifica de acuerdo con la buena práctica médica, tomando en cuenta la condición clínica del paciente individual, el sitio y método de administración, el esquema de administración, y otros factores conocidos por los practicantes médicos. En terapia humana, es importante proporcionar una forma de dosis que suministra la cantidad terapéutica requerida de la droga in vivo, y que hace biodisponible la droga de manera rápida. Además de las formas de dosis descritas en la presente, las formas de dosis descritas por Phillips et al., Patente de E.U. No. 6,489,346, se incorporan en la presente por la referencia. Las dosis efectivas de diversos auxiliares del sueño se compilan en la Tabla 1. Es fácilmente aparente que las dosis recomendadas varían de acuerdo con el auxiliar del sueño particular, fluctuando típicamente de aproximadamente 0.1 mg a 30 mg para benzodiazepinas típicas, 5-20 mg para no benzodiazepinas típicas, y ligeramente más para una anti-histamina típica, 10.100 mg. FORMA DE DOSIS Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen las cantidades deseadas del inhibidor de la bomba de protones, un agente amortiguador y un auxiliar del sueño puede encontrarse en forma de una tableta, (incluyendo una tableta en suspensión, una tableta masticable, una tableta de fusión rápida, una tableta de desintegración por trozos, una tableta de rápida desintegración, o una tableta efervescente) , una pildora, un polvo (incluyendo un polvo empacado estéril, un polvo dispensable, o un polvo efervescente) una cápsula (incluyendo cápsulas tanto blandas como duras hechas de gelatina derivada de animal o derivada de plantas HPMC) , una gragea, un sachet, una pastilla, perlas, granulos o aerosol. Estas composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse mediante técnicas farmacológicas convencionales. Las técnicas farmacológicas convencionales incluyen, e.g., uno o una combinación de métodos: (l)mezclado en seco, (2) compresión directa, (3) pulverizado, (4) granulado seco o no acuoso, (5) granulado húmedo, o (6) fusión. Ver, e.g., Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). Otros métodos incluyen, e.g., prilling, secado por rocío, recubrimiento en depósito, granulado por fusión, recubrimiento wurster, recubrimiento tangencial, rociado de superficie, formación de tableta, extrusión, coacervación y lo similar. En una modalidad, el inhibidor de la bomba de protones y el auxiliar del sueño se microencapsulan previo a formularse en una de las formas anteriores. En otra modalidad, el inhibidor de la bomba de protones se microencapsula solo microencapsulan previo a formularse en una de las formas anteriores. En otra modalidad parte o todo el agente amortiguador y el auxiliar del sueño se microencapsulan también previo a formularse en una de las formas anteriores. Aún en otra modalidad, parte o todo el auxiliar del sueño se microencapsula también previo a formularse en una de las formas anteriores. Aún en otras modalidades, utilizando métodos estándar de recubrimiento, tales como los descritos en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 20a edición (2000), se proporciona un recubrimiento de película alrededor de la composición farmacéutica. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden además uno o más materiales adicionales tales como un vehículo, enlazador, agente de relleno, agente de suspensión, agente saborizante, agente edulcorante, agente de desintegración, surfactante, preservativo, lubricante, colorante, diluyente, solubilizador, agente humectante, estabilizador, agente humectante, anti-adherente, activador de célula parietal, agente anti-espumado, antioxidante, agente de quelación, agente anti hongos, agente antibacterial farmacéuticamente compatible, o una o más combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, los activadores de célula parietal se administran en una cantidad suficiente para producir el efecto estimulante sin ocasionar efectos secundarios adversos a los pacientes. En una modalidad, el activador de célula parietal se administra en una cantidad de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 2.5 gramos por 20 mg de dosis del inhibidor de la bomba de protones. En otras modalidades, se plastifican una o más capas de la formulación farmacéutica. De manera ilustrativa, un plastificador es generalmente un sólido o líquido de alto punto de ebullición. Pueden agregarse plastificadores adecuados de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 50% por peso (peso/peso) de la composición de recubrimiento. Los plastificadores incluyen, e.g., dietil ftalato, esteres de citrato, polietilen glicol, glicerol, glicéridos acetilados, triacetina, polipropilen glicol, polietilen glicol, trietil citrato, dibutil sebacato, ácido esteárico, estearol, esterato, y aceite de castor. Composiciones de Dosis Oral Sólida Ejemplares Las composiciones de dosis oral sólida, e.g.,-tabletas, tabletas masticables, tabletas efervescentes, y cápsulas, se preparan mezclando el inhibidor de la bomba de protones, uno o más agentes amortiguadores, un auxiliar del sueño, y excipientes farmacéuticos para formar una composición de mezcla en volumen. Al referirse a estas composiciones de mezcla en volumen como homogéneas, significa que el inhibidor de la bomba de protones, el agente amortiguador y el auxiliar del sueño se encuentran uniformemente dispersos en toda la composición de modo que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de unidad de dosis igualmente efectivas, tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Las unidades de dosis individuales también pueden comprender recubrimientos de película, que se desintegran al ingerir oralmente o al contacto con un diluyente . Las tabletas comprimidas son formas de dosis sólidas preparadas compactando la composición de mezcla en volumen descrita anteriormente. En diversas modalidades, las tabletas comprimidas de la presente invención comprenderán una película que rodea la tableta final comprimida. En otras modalidades, las tabletas comprimidas comprenden uno o más excipientes y/o agentes saborizantes. Una tableta masticable puede prepararse compactando las composiciones de mezcla en volumen antes descritas. En una modalidad, la tableta masticable comprende un material útil para aumentar la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica. En otra modalidad, el material microencapsulado tiene propiedades de enmascarado de sabor. En otras diversas modalidades, la tableta masticable comprende uno o más agentes saborizantes y uno o más materiales de enmascarado de sabor. Aún en otras modalidades, la tableta masticable comprende tanto material útil para aumentar la vida en almacenamiento de la formulación farmacéutica como uno o más agentes saborizantes.

En diversas modalidades, el inhibidor de la bomba de protones microencapsulado, el agente amortiguador y el auxiliar del sueño, y opcionalmente uno o más excipientes, se mezclan en seco y se comprimen en una masa, tal como una tableta, que tiene la dureza suficiente para proporcionar una composición farmacéutica que se desintegra sustancialmente dentro de menos que aproximadamente 30 minutos, menos que aproximadamente 35 minutos, menos que aproximadamente 40 minutos, menos que aproximadamente 45 minutos, menos que aproximadamente 50 minutos, menos que aproximadamente 55 minutos, o menos que aproximadamente 60 minutos después de la administración oral, con lo cual libera el agente amortiguador y el inhibidor de la bomba de protones en el fluido gastrointestinal. Cuando se ha desintegrado al menos el 50% de la composición, la masa comprimida se ha desintegrado sustancialmente. Puede prepararse una cápsula colocando la composición de mezcla en volumen antes descrita, dentro de una cápsula. Composiciones en Polvo Ejemplares Puede prepararse un polvo para suspensión combinando el inhibidor de la bomba de protones, uno o más agentes amortiguadores y un auxiliar del sueño adecuado. En diversas modalidades, el polvo puede comprender uno o más excipientes farmacéuticos y sabores. El polvo para suspensión se prepara mezclando el inhibidor de la bomba de protones, uno o más agentes amortiguadores, un auxiliar del sueño, y excipientes farmacéuticos opcionales para formar una composición de mezcla en volumen. La mezcla en volumen se subdivide uniformemente en un empaque de unidad de dosis o en empaque de unidades de dosis múltiple. "Uniforme" significa que la homogeneidad de la mezcla en volumen se mantiene sustancialmente durante el proceso de empaque. En algunas modalidades, el inhibidor de la bomba de protones se microniza. Las modalidades adicionales de la presente invención comprenden también un agente de suspensión y/o un agente humectante. También se preparan polvos efervescentes de acuerdo con la presente invención. Las sales efervescentes también se han utilizado para suministrar medicinas en agua para administración oral. Las sales efervescentes son granulos o polvos gruesos que contienen un agente medicinal en una mezcla seca, comúnmente compuestos de bicarbonato de sodio, ácido cítrico y/o ácido tartárico. Cuando las sales de la presente invención se agregan a agua, los ácidos y la base reaccionan para liberar gas de dióxido de carbono, con lo cual se ocasiona la "efervescencia". Ejemplos de sales efervescentes incluyen los siguientes ingredientes: bicarbonato de sodio o una mezcla de bicarbonato de sodio y carbonato de sodio, ácido cítrico y/o ácido tartárico. Puede utilizarse cualquier combinación de ácido-base que de cómo resultado la liberación de dióxido de carbono en lugar de la combinación de bicarbonato de sodio y ácidos cítrico y tartárico, mientras que los ingredientes sean adecuados para uso farmacéutico y den como resultado en pH de aproximadamente 6.0 o mayor. El método de preparación de los granulos efervescentes de la presente invención emplea tres procesos básicos: granulado húmedo, granulado en seco y fusión. El método de fusión se utiliza para la preparación de la mayoría de los polvos efervescentes comerciales. Debe notarse que aunque estos métodos se pretenden para la preparación de granulos, las formulaciones de sales efervescentes de la presente invención podrían prepararse también como tabletas, de acuerdo con tecnología conocida para la preparación de tabletas . El granulado húmedo es uno de los métodos más antiguos de preparación de granulos. Las etapas individuales en el proceso de granulado húmedo de la preparación de tabletas incluyen pulverización y cribado de los ingredientes, mezclado de polvo en seco, masificación húmeda, granulado, y molido final. En diversas modalidades, el PPI microencapsulado se agrega a los otros excipientes de la composición farmacéutica después de haberse granulado.

El granulado en seco implica comprimir una mezcla de polvos en una tableta burda o "núcleo" en una prensa giratoria para tabletas de uso rudo. Los núcleos se rompen entonces en partículas granulares mediante una operación de pulverización, comúnmente mediante el paso a través de un granulador de oscilación. Las etapas individuales incluyen mezclar los polvos, comprimir (formar núcleos) y pulverizar (reducción del núcleo o granulado) . No se involucra ningún enlazador húmedo o humedad en ninguna de las etapas. En algunas modalidades el PP1 microencapsulado se granula en seco con otros excipientes en la composición farmacéutica. En otras modalidades el omeprazol microencapsulado se agrega a otros excipientes de la composición farmacéutica después de haberse granulado en seco. Polvos para Suspensión Se proporcionan composiciones que comprenden una composición farmacéutica que comprende al menos un inhibidor de la bomba de protones, al menos un agente amortiguador, al menos un auxiliar del sueño y al menos un agente de suspensión para si administración oral a un sujeto. La composición puede ser un polvo para suspensión, y al mezclarse con agua, se obtiene una suspensión sustancialmente uniforme. Una suspensión es "sustancialmente uniforme" cuando es mayormente homogénea, es decir, cuando la suspensión se compone de aproximadamente la misma concentración de inhibidor de la bomba de protones en cualquier punto en toda las suspensión. Se determina que una suspensión se compone de aproximadamente la misma concentración del inhibidor de la bomba de protones en toda la suspensión, cuando la variación en la concentración entre las muestras es menor que aproximadamente 20%, menor que aproximadamente 15%, menor que aproximadamente 13%, menor que aproximadamente 11%, menor que aproximadamente 10%, menor que aproximadamente 8%, menor que aproximadamente 5%, o menor que aproximadamente 3% tomada desde varios puntos en la suspensión. La concentración en diversos puntos en toda la suspensión puede determinarse mediante cualquier medio adecuado conocido en la técnica. por ejemplo, un método adecuado para determinar la concentración en varios puntos implica dividir la suspensión en tres secciones sustancialmente iguales: superior, media e inferior. Las capas se dividen comenzando en la parte superior de la suspensión y terminando en la parte inferior de la suspensión. Puede utilizarse cualquier número ded secciones adecuadas para determinar la uniformidad de la suspensión, como por ejemplo, dos secciones, tres secciones, cuatro secciones, cinco secciones, o seis o más secciones. Las secciones pueden nombrarse de cualquier manera apropiada, tal como relacionada a la ubicación (e.g., superior, media, inferior), numeradas (e.g., uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, etc.) o con letras (e.g., A, B, C, D, E, F, G, etc.). las secciones pueden dividirse en cualquier configuración adecuada. En una modalidad, las secciones se dividen de arriba hacia abajo, lo cual permite una comparación de las secciones superiores y las secciones inferiores a fin de determinar si y a que grado el inhibidor de la bomba de protones se asienta en las secciones inferiores. Puede evaluarse cualquier número de las secciones asignadas adecuado para determinar la uniformidad de la suspensión, tal como, e.g., todas las secciones, 90% de las secciones, 75% de las secciones, 50% de las secciones, o cualquier otro número adecuado de secciones . En un aspecto alterno de la presente invención, la suspensión es sustancialmente uniforme so comprende al menos uno de (a) al menos aproximadamente 80% de demanda de marca del inhibidor de la bomba de protones en las secciones superior, media e inferior determinada separando la suspensión en tres secciones sustancialmente iguales de arriba hacia abajo durante al menos aproximadamente 60 minutos después de la mezcla con agua, o (b) al menos aproximadamente 15% de variación en el % de demanda de marca entre cada una de las secciones superior, media e inferior durante al menos aproximadamente sesenta minutos después de la mezcla con agua.

En algunas modalidades, la composición permanecerá sustancialmente uniforme durante un tiempo adecuado correspondiente al uso pretendido de la composición, tal como, e.g., durante al menos aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 60 minutos (1 hora) , aproximadamente 75 minutos, aproximadamente 90 minutos, aproximadamente 105 minutos, aproximadamente 120 minutos (2 horas), aproximadamente 150 minutos, aproximadamente 180 minutos (3 horas), aproximadamente 210 minutos, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas o más después de la mezcla con agua. En una modalidad, la suspensión permanece sustancialmente uniforme de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 4 horas después de la mezcla con agua. En otra modalidad, la suspensión permanece sustancialmente uniforme de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas después de la mezcla con agua. Aún en otra modalidad, la suspensión permanece sustancialmente uniforme de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 horas después de la mezcla con agua. En una modalidad de la presente invención, la composición permanecerá sustancialmente uniforme al menos hasta preparar la suspensión para su administración al paciente. La suspensión puede prepararse para su administración al paciente en cualquier momento después de la mezcla mientras que la suspensión permanezca sustancialmente uniforme. En otra modalidad, la suspensión se prepara para administración al paciente desde en cualquier momento después de la mezcla hasta que la suspensión ya no es uniforme. Por ejemplo, la suspensión puede prepararse para administración al paciente desde aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 60 minutos (1 hora) , aproximadamente 75 minutos, aproximadamente 90 minutos, aproximadamente 105 minutos, aproximadamente 120 minutos (2 horas) , aproximadamente 150 minutos, aproximadamente 180 minutos (3 horas) , aproximadamente 210 minutos, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas o más después de la mezcla con agua. En una modalidad, la suspensión se prepara para su administración al paciente desde aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 4 horas después de la mezcla. En otra modalidad, la suspensión se prepara para su administración al paciente de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas después de la mezcla. Aún en otra modalidad, la suspensión se prepara para administración al paciente de al menos aproximadamente 1 a al menos aproximadamente 3 horas después de la mezcla. En una modalidad alternativa, la composición permanece sustancialmente uniforme hasta que la composición se administra realmente al paciente. La suspensión puede administrarse al paciente en cualquier momento después de la mezcla mientras que la suspensión permanezca sustancialmente uniforme. En una modalidad, la suspensión se administra al paciente desde en cualquier momento después de la mezcla hasta que la suspensión ya no es uniforme. Por ejemplo, la suspensión puede administrarse al paciente desde aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 60 minutos (1 hora) , aproximadamente 75 minutos, aproximadamente 90 minutos, aproximadamente 105 minutos, aproximadamente 120 minutos (2 horas), aproximadamente 150 minutos, aproximadamente 180 minutos (3 horas), aproximadamente 210 minutos, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas o más después de la mezcla con agua. En una modalidad, la suspensión se administra al paciente desde aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 4 horas después de la mezcla. En otra modalidad, la suspensión se administra al paciente de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas después de la mezcla. Aún en otra modalidad, la suspensión se administra al paciente de al menos aproximadamente 1 a al menos aproximadamente 3 horas después de la mezcla.

En una modalidad, la composición comprende al menos un inhibidor de la bomba de protones, al menos un agente amortiguador, al menos un auxiliar del sueño y goma xantan. La composición es un polvo para suspensión, y al mezclarse con agua, se obtiene una primera suspensión que es sustancialmente más uniforme al compararse con una segunda suspensión que comprende el inhibidor de la bomba de protones, el agente amortiguador, el auxiliar del sueño y el agente se suspensión, en donde el agente de suspensión no es goma xantan. En una modalidad, la primera suspensión comprende al menos uno de (a) al menos aproximadamente 87% % de demanda de marca del inhibidor de la bomba de protones en las secciones superior, media e inferior determinada separando la suspensión en tres secciones sustancialmente iguales de arriba hacia abajo durante al menos aproximadamente 60 minutos después de la mezcla con agua, o (b) al menos aproximadamente 11% de variación en el % de demanda de marca entre cada una de las secciones superior, media e inferior durante al menos aproximadamente cinco minutos después de la mezcla con agua. Otras Composiciones Ejemplares Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración bucal o sublingual incluyen formas de dosis en lote intra oral o sólidas, e.g., pastillas. Otros tipos de estos sistemas de suministro de liberación se encuentran disponibles y se conocen por los expertos en la técnica. Ejemplos de tales sistemas de suministro incluyen, pero no se limitan a: sistemas a base de polímeros tales como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, polianhídridos y policaprolactona; 'sistemas a base de no polímero que son lípidos, incluyendo esteróles tales como colesterol, esteres de colesterol, y ácidos grasos, o grasas neutras, tales como mono-, di- y tri-glicéridos; sistemas de liberación de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas a base de péptidos; recubrimientos de cera; ' tabletas comprimidas utilizando aglutinantes y excipientes convencionales, implantes parcialmente fusionados y lo similar. Ver, e.g., Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 ed. Vol. 1, pp. 209-214 (1990) . Por brevedad, todas las patentes y otras referencias citadas en la presente se incorporan por la referencia en su totalidad. EJEMPLOS La presente invención se ilustra además por los siguientes ejemplos, que no deben tomarse como limitantes en modo alguno. Los procedimientos experimentales para generar los datos mostrados se tratan en mayor detalle abajo. Para todas las formulaciones presentes, pueden componerse proporcionalmente múltiples dosis como se conoce en la técnica. Los recubrimientos, capas y encapsulados se aplican de maneras convencionales utilizando el equipo acostumbrado para estos propósitos . La invención se ha descrito de manera ilustrativa, y debe entenderse que la tecnología utilizada pretende encontrarse en la naturaleza de la descripción en lugar de cómo limitación. Ejemplo 1: Proceso de Microencapsulado de Disco Giratorio La operación básica para el proceso de disco giratorio-solvente es como sigue: se prepara una solución de encapsúlado disolviendo el material de encapsulado en el solvente apropiado. Se dispersa el inhibidor de la bomba de protones (PPI) en combinación con un antiácido y un auxiliar del sueño, o solo si se pretende microencapsular y después combinar con un antiácido y un auxiliar del sueño, en la solución de recubrimiento y se alimenta sobre el centro del disco giratorio. Se produce una película delgada a través ded la superficie del disco y se presenta la atomización mientras el material de recubrimiento abandona la periferia del disco. Se forman las microesferas mediante el retiro del solvente utilizando flujo de aire caliente dentro de la cámara de atomización y se recoleta como un polvo de flujo libre utilizando un separador ciclónico. Ejemplo 2: Proceso de Microencapsulado de Secado por Rocío Un secador por rocío consiste de los mismos componentes que el disco giratorio excepto que la atomización se logra a través de una boquilla de aire en lugar de un disco giratorio. Ejemplo 3: Preparación de Polvos para Suspensión para Dosis Oral Los polvos para suspensión (composición farmacéutica oral líquida) de acuerdo con la presente invención, se preparan mezclando PPI (40 mg de omeprazol en forma de granulos con cubierta entérica, omeprazol microencapsulado, o base de omeprazolo) con al menos un agente amortiguador y un auxiliar del sueño. En una modalidad, se mezcla omeprazol u otro inhibidor de la bomba de protones, que puede obtenerse de polvos, cápsulas, y tabletas, u obtenido de la solución para administración parenteral, con bicarbonato de sodio (1680 mg) , auxiliar del sueño, y edulcorantes y sabores. Ejemplo 4: Formulaciones de Cápsula Se proporcionan las siguientes formulaciones específicas solo a modo de referencia y no pretenden limitar el alcance de la invención. Cada formulación contiene dosis terapéuticamente efectivas de PPI y de auxiliar del sueño así como agente amortiguador suficiente para prevenir la degradación acida de al menos una parte del PPI elevando el pH del fluido gástrico. Las cantidades del amortiguador se expresan en peso así como en equivalentes molares (mEq) . Las cantidades del auxiliar del sueño se expresan típicamente en una cantidad por unidad de dosis. Las cápsulas se preparan mezclando el PPI y el auxiliar del sueño con agentes amortiguadores, y mezclando de manera homogénea con excipientes como se muestra en las Tablas 4. . a 4.F. abajo. El peso apropiado de la composición de mezcla en volumen se rellena en una cápsula de gelatina dura (tamaño 00) utilizando un encapsulador automático (H & K 1500 o MG2 G60) . 4.A. Cápsula de Omeprazol (20 mg) -Triazolam 4.D. Cápsula de Lanzoprazol (30 mg) -Difenhidramina 4.E. Cápsula de Omeprazol (60 mg) -Triazolam 4.F. Cápsula de Omeprazol (60 mg) -Zaleprone Ejemplo 5: Formulaciones en Tableta Se proporcionan las siguientes formulaciones específicas solo a modo de referencia y no pretenden limitar el alcance de la invención. Cada formulación contiene dosis terapéuticamente efectivas de PPI y de auxiliar del sueño así como agente amortiguador suficiente para prevenir la degradación acida de al menos una parte del PPI elevando el pH del fluido gástrico. Las cantidades del amortiguador se expresan en peso así como en equivalentes molares (mEq) . Las cantidades del auxiliar del sueño se expresan típicamente en una cantidad por unidad de dosis. Las tabletas se preparan mezclando el PPI y el auxiliar del sueño con agentes amortiguadores, y mezclando de manera homogénea con excipientes como se muestra en las Tablas 5.A. a 5.F. abajo. El peso apropiado de la composición de mezcla en volumen se comprime utilizando herramientas FFBE de k pulgada en una prensa giratoria (Manesty Express) para lograr una dureza de 20-24 kPa. 5. . Tableta de Omeprazol (20 mg) -Triazolam 5.B. Tableta de Omeprazol (40 mg) -Zoldipem .D. Tableta de Lanzoprazol (30 mg) -Difenhidramina 5.E. Tableta de Omeprazol (60 mg) -Triazolam .F. Tableta de Omeprazol (60 mg) -Zaleprone Ejemplo 6: Formulaciones en Tableta Masticable Se proporcionan las siguientes formulaciones específicas solo a modo de referencia y no pretenden limitar el alcance de la invención. Cada formulación contiene dosis terapéuticamente efectivas de PPI y de auxiliar del sueño así como agente amortiguador suficiente para prevenir la degradación acida de al menos una parte del PPI elevando el pH del fluido gástrico. Las cantidades del amortiguador se expresan en peso así como en equivalentes molares (mEq) . Las cantidades del auxiliar del sueño se expresan típicamente en una cantidad por unidad de dosis. Las tabletas se preparan mezclando el PPI y el auxiliar del sueño con agentes amortiguadores, y mezclando de manera homogénea con excipientes como se muestra en las Tablas 6.A. a 6.F. abajo. El peso apropiado de la composición de mezcla en volumen se comprime utilizando herramientas FFBE de 5/8 de pulgada en una prensa giratoria (Manesty Express) para lograr una dureza de 17-20 kPa. 6.A. Tableta masticable de Omeprazol (20 mg) -Triazolam 6.C. Tableta Masticable de Lanzoprazol (15 mg) -Zaleprone 6.D. Tableta Masticable de Lanzoprazol (30 mg) -Difenhidramina Ejemplo 7: Formulaciones en Tableta Masticable de Desintegración en Trozo Se proporcionan las siguientes formulaciones específicas solo a modo de referencia y no pretenden limitar el alcance de la invención. Cada formulación contiene dosis terapéuticamente efectivas de PPI y de auxiliar del sueño así como agente amortiguador suficiente para prevenir la degradación acida de al menos una parte del PPI elevando el pH del fluido gástrico. Las cantidades del amortiguador se expresan en peso así como en equivalentes molares (mEq) . Las cantidades del auxiliar del sueño se expresan típicamente en una cantidad por unidad de dosis. Las tabletas se preparan mezclando el PPI y el auxiliar del sueño con agentes amortiguadores, y mezclando de manera homogénea con excipientes como se muestra en las Tablas 7. A. a 7.F. abajo. El peso apropiado de la composición de mezcla en volumen se comprime utilizando herramientas FFBE de 5/8 de pulgada en una prensa giratoria (Manesty Express) para lograr una dureza de 8-12 kPa. 7.A. Tableta Masticable de Desintegración en Trozo de Omeprazol (20 mg) -Triazolam 7.B. Tableta Masticable de Desintegración en Trozo de Omeprazol (40 mg) -Zoldipem 7.C. Tableta Masticable de Desintegración en Trozo de Lanzoprazol (15 mg) -Zaleprone 7.D. Tableta Masticable de Desintegración en Trozo de Lanzoprazol (30 mg) -Difenhidramina 7.E. Tableta Masticable de Desintegración en Trozo de Omeprazol (60 mg) -Triazolam 7.F. Tableta Masticable de Desintegración en Trozo de Omeprazol (60 mg) -Zaleprone Ejemplo 8: Combinación de Suministro Rápido de Tableta y Liberación por Tiempo de Dosis de PPI Las tabletas pueden componerse utilizando métodos conocidos formando un núcleo interno de 10 mg de polvo de omeprazol, mezclado con 750 mg de bicarbonato de sodio, y un núcleo exterior de 5-200 mg de granulos de omeprazol con cubierta entérica y una cantidad terapéuticamente efectiva de un auxiliar del sueño mezclado con aglutinantes y excipientes conocidos. Al ingerir la tableta completa, la tableta se disuelve y el núcleo interno se dispersa en el estómago en donde se absorbe para un efecto terapéutico inmediato. Los granulos con cubierta entérica se absorben posteriormente en el duodeno para proporcionar un alivio sintomático posterior en el ciclo de dosis. Esta tableta es particularmente útil en pacientes que experimentan crisis de gastritis entre dosis convencionales, tal como mientras duermen o en la madrugada. Ejemplo 9: Formulaciones en Polvos para Suspensión Se proporcionan las siguientes formulaciones específicas solo a modo de referencia y no pretenden limitar el alcance de la invención. Cada formulación contiene dosis terapéuticamente efectivas de PPI y de auxiliar del sueño así como agente amortiguador suficiente para prevenir la degradación acida de al menos una parte del PPI elevando el pH del fluido gástrico.

Ejemplo 10: Terapia de combinación para insomnio al inicio del sueño y GERD Para un tratamiento combinado, cuando un paciente experimenta tanto GERD como la incapacidad para conciliar el sueño, se administra una formulación de la presente invención para aliviar tanto el trastorno del ácido gástrico como la falta de sueño. La administración de una cantidad terapéutica de PPI, amortiguado sin capa entérica, formulado para una absorción rápida a través de suministro estomacal, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un auxiliar de sueño de acción rápida, proporciona un alivio rápido del dolor gástrico e induce el sueño. El tratamiento puede suministrarse a través de una tableta masticable, una tableta en suspensión, una tableta efervescente, una tableta de rápida disolución, o varias formulaciones líquidas y suspensiones acuosas. La dosis típica es como sigue: 20-40 mg de PPI (omeprazolo) ; 0.125 mg de triazolam o alternativamente, 5 mg de zolipidem; y 750-1500 mg de agente amortiguador. Las cantidades efectivas de otros auxiliares del sueño se encuentran en la Tabla 1. Para un tratamiento combinado, cuando un paciente experimenta tanto GERD como la incapacidad para conciliar el sueño, se administra una formulación de la presente invención para aliviar tanto el trastorno del ácido gástrico como la falta de sueño. La administración de una cantidad terapéutica de PPI, amortiguado sin capa entérica, formulado para una absorción rápida a través de suministro estomacal, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un auxiliar de sueño de acción rápida, proporciona un alivio rápido del dolor gástrico y re-induce el sueño (induce volver a dormir) . El tratamiento puede suministrarse a través de una tableta masticable, una tableta en suspensión, una tableta de rápida desintegración, o varias formulaciones líquidas y suspensiones acuosas. La dosis típica es como sigue: 20-40 mg de PPI e.g., omeprazol; un auxiliar del sueño de acción rápida, e.g., 0.125 mg de triazolam o 5 mg de zolipidem; y 750-1500 mg de agente amortiguador. Las cantidades efectivas de otros auxiliares del sueño se encuentran en la Tabla 1. Para prevenir la falta de sueño cuando un sujeto experimenta de otra manera un episodio de GERD nocturno que despertará al sujeto, puede administrarse una formulación de la presente invención. La administración de una cantidad terapéutica de PPI, amortiguado con capa entérica en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un auxiliar de sueño de acción rápida previo a retirarse, evita que el sujeto experimente un episodio de GERD durante la noche, y también previene el despertar (induce la conservación del sueño) . El tratamiento se suministra a través de una cápsula o una tableta de cubierta entérica. La dosis típica es como sigue: 20-40 mg de PPI recubierto e.g., omeprazol; un auxiliar del sueño de acción prolongada e.g., 7.5-30 mg de temazapem; y 750 a 1500 mg de agente amortiguador. Las cantidades efectivas de otros auxiliares del sueño se encuentran en la Tabla 1. Son posibles modificaciones, equivalentes y variaciones de la presente invención a la luz de las enseñanzas anteriores, de manera que la invención puede incorporarse en otras formas sin apartarse del espíritu o características esenciales de la invención. Las presentes modalidades se considerarán por tanto como ilustrativas y no restrictivas, siendo indicado el alcance de la invención por las reivindicaciones anexas en lugar de por la descripción anterior. Todo cambio que entre en el significado y rango de equivalencia de las reivindicaciones pretende encontrarse abarcado en las mismas.

Claims (54)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de la bomba de protones lábil al ácido; (b) al menos un agente amortiguador en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico hasta un pH que evita la degradación acida de al menos una parte del inhibidor de la bomba de protones en el fluido gástrico, y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un auxiliar del sueño.
2. 2. La composición de la Reivindicación 1, en donde la concentración inicial en suero del inhibidor de la bomba de protones es mayor que aproximadamente 0.1 µg/ml en cualquier momento dentro de aproximadamente 30 minutos después de la administración.
3. 3. La composición de la Reivindicación 1, en donde el inhibidor de la bomba de protones se selecciona del grupo que consiste de, omeprazol, hidroxiomeprazol, esomeprazol, tenatoprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, dontoprazol, habeprazol, periprazol, ranzoprazol, pariprazol, leminoprazol; o una base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, metabolito o prodroga de los mismos. .
4. La composición de la Reivindicación 3, en donde el inhibidor de la bomba de protones es omeprazol, o una base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, metabolito o prodroga de los mismos.
5. 5. La composición de la Reivindicación 1 que comprende aproximadamente 15 mg, 20 mg, 30 mg o 40 mg del inhibidor de la bomba de protones.
6. 6. La composición de la Reivindicación 1, en donde la concentración inicial en suero del inhibidor de la bomba de protones es mayor que aproximadamente 0.5 µg/ml en cualquier momento dentro de aproximadamente 1 hora después de la administración de la composición farmacéutica.
7. 7. La composición de la Reivindicación 1, en donde la composición se administra en una cantidad para mantener una concentración en suero del inhibidor de la bomba de protones mayor que aproximadamente 0.15 µg/ml desde aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 1 hora después de la administración de la composición.
8. 8. La composición de la Reivindicación 1, en donde en la administración oral al sujeto, la composición proporciona un perfil farmacocinético de tal manera que al menos 50% del área total bajo la curva de tiempo de concentración en suero (AUC) para el inhibidor de la bomba de protones se presenta dentro de aproximadamente 2 horas después de la administración de una sola dosis de la composición al sujeto.
9. 9. La composición de la Reivindicación 1, en donde en la administración oral al sujeto, la composición proporciona un perfil farmacocinético tal que el inhibidor de la bomba de protones alcanza una máxima concentración en suero dentro de aproximadamente 1 hora después de la administración de una sola dosis de la composición.
10. 10. La composición de la Reivindicación 1, en donde el inhibidor de la bomba de protones se microencapsula con un material que mejora la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica.
11. 11. La composición de la Reivindicación 10, en donde el material que mejora la vida en almacenamiento de la composición farmacéutica se selecciona del grupo que consiste de éteres de hidroxipropil celulosa, éteres de hidroxipropilo de baja sustitución, éteres de metilo de hidroxipropil celulosa, polímeros de etilcelulosa, etilcelulosas y mezclas de los mismas, alcohol polivinílico, hidroxietilcelulosas, carboximetilcelulosas, y sales de carboximetilcelulosas, alcohol polivinílico, y co-polímeros de polietilen glicol, monoglicéridos, triglicéridos, polietilen glicoles, almidón comestible modificado, polímeros de acrílico, mezclas de polímeros de acrílico con éteres de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, sepifil s, ciclodextrinas, y mezclas de los mismos.
12. 12. La composición de la Reivindicación 1, en donde al menos una parte del inhibidor de la bomba de protones se encuentra recubierta.
13. 13. La composición de la Reivindicación 12, en donde el recubrimiento se selecciona de una cubierta resistente al fluido gástrico, una cubierta de liberación controlada, una cubierta enzimáticamente controlada, una cubierta de película, una cubierta de liberación sostenida, una cubierta de liberación inmediata, y una cubierta de liberación retardada.
14. 14. La composición de la Reivindicación 1, en donde el agente amortiguador es una sal de un metal alcalino o un metal del Grupo IA seleccionado de una sal de bicarbonato de un metal del Grupo IA, y una sal de carbonato de un metal del Grupo IA.
15. 15. La composición de la Reivindicación 1, en donde el agente amortiguador se selecciona del grupo que consiste de un aminoácido, una sal de ácido de un aminoácido, una sal alcalina de un aminoácido, hidróxido de aluminio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/carbonato de magnesio/carbonato de calcio, hidróxido de magnesio de aluminio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio, glicinato de aluminio, acetato de calcio, bicarbonato de calcio, borato de calcio, carbonato de calcio, citrato de calcio, gluconato de calcio, glicerofosfato de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, ftalato de calcio, fosfato de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, fosfato sódico dibásico, fosfato de hidrógeno dipotásico, fosfato de dipotasio, fosfato de hidrógeno disódico, succinato disódico, gel de hidróxido de aluminio seco, L-arginina, acetato de magnesio, aluminato de magnesio, borato de magnesio, bicarbonato de magnesio, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, gluconato de magnesio, hidróxido de magnesio, lactato de magnesio, aluminato de metasilicato de magnesio, óxido de magnesio, ftalato de magnesio, fosfato de magnesio, silicato de magnesio, succinato de magnesio, tartrato de magnesio, acetato de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, borato de potasio, citrato de potasio, metafosfato de potasio, ftalato de potasio, fosfato de potasio, polifosfato de potasio, pirofosfato de potasio, succinato de potasio, tartrato de potasio, acetato sódico, bicarbonato de sodio, borato sódico, carbonato sódico, citrato sódico, gluconato sódico, fosfato de hidróxido sódico, hidróxido sódico, lactato sódico, ftalato sódico, fosfato sódico, polifosfato sódico, pirofosfato sódico, sesquicarbonato sódico, succinato sódico, tartrato sódico, tripolifosfato sódico, hidrotalcita sintética, pirofosfato tetrapotásico, pirofosfato tetrasódico, fosfato tripotásico, fosfato trisódico, trometamol, y mezclas de los mismos.
16. 16. La composición de la Reivindicación 1, en donde el agente amortiguador se selecciona de bicarbonato de sodio, carbonato sódico, carbonato de calcio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de aluminio y mezclas de los mismos.
17. 17. La composición de la Reivindicación 1, en donde el agente amortiguador se selecciona de bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, y mezclas de los mismos.
18. 18. La composición de la Reivindicación 1, en donde el agente amortiguador se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 mEq/mg hasta aproximadamente 5 mEq/mg de inhibidor de la bomba de protones.
19. 19. La composición de la Reivindicación 1, en donde el agente amortiguador se encuentra presente en una cantidad de al menos aproximadamente 5 mEq.
20. 20. La composición de la Reivindicación 1, en donde el agente amortiguador se encuentra presente en una cantidad de al menos aproximadamente 10 mEq.
21. 21. La composición de la Reivindicación 1, en donde el agente amortiguador se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 10-40 mEq.
22. 22. La composición de la Reivindicación 1, que comprende aproximadamente 200 a 3000 mg del agente amortiguador .
23. 23. La composición de la Reivindicación 1, que comprende de aproximadamente 1000 a aproximadamente 2000 mg del agente amortiguador.
24. 24. La composición de la reivindicación 1, en donde el auxiliar del sueño es un hipnótico.
25. 25. La composición de la reivindicación 24, en donde el hipnótico es de acción rápida, de acción intermedia o de acción prolongada.
26. 26. La composición de la reivindicación 24, en donde el hipnótico es un hipnótico de benzodiazepina; un hipnótico no de benzodiazepina, un hipnótico de antihistamina, un hipnótico antidepresivo, un extracto herbal, barbiturato o hipnótico de péptido.
27. 27. La composición de la reivindicación 24, en donde el hipnótico es una benzodiazepina de acción rápida, una benzodiazepina de acción intermedia o una benzodiazepina de acción prolongada.
28. 28. La composición de la reivindicación 27, en donde la benzodiazepina de acción rápida es triazolam, brotizolam, loprazolam, lormetazepam, flunitrazepam, flurazepam, nitrazepam o quazepam.
29. 29. La composición de la reivindicación 27, en donde la benzodiazepina de acción intermedia es estazolam, temazepam, lorazepam, oxazepam, diazepam, halazepam, y prazepam.
30. 30. La composición de la reivindicación 27, en donde la benzodiazepina de acción prolongada es alprazolam, clordiazepóxido, o clorazepato.
31. 31. La composición de la reivindicación 26, en donde el hipnótico no de benzodiazepina es un hipnótico de imidazopiridina o pirazolopirimidina.
32. 32. La composición de la reivindicación 31, en donde la imidazopiridina es zolpidem o tartrato de zolpidem.
33. 33. La composición de la reivindicación 31, en donde la pirazolopirimidina es zopiclone, eszopiclone o zaleplon.
34. 34. La composición de la reivindicación 26, en donde el hipnótico no de benzodiazepina es indiplone .
35. 35. La composición de la reivindicación 26, en donde el hipnótico de antihistamina es difenilhidramina, doxilamina, feniltoloxamina o pirilamina.
36. 36. La composición de la reivindicación 26, en donde el hipnótico antidepresivo es doxepin, amtriptilina, tri ipramina, trazodon, nefazodona, buproprion, o bupramitiiptilina .
37. 37. La composición de la reivindicación 26, en donde el extracto herbal es un extracto de valeriana.
38. 38. La composición de la reivindicación 26, en donde el hipnótico de péptido es gabapeptina .
39. 39. La composición de la reivindicación 24, en donde el hipnótico se formula para liberación controlada.
40. 40. La composición de la reivindicación 24, en donde el hipnótico se formula para liberación pulsada.
41. 41. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición se encuentra en una forma de dosis seleccionada de un polvo, una tableta, una tableta de desintegración en trozos, una tableta masticable, una cápsula, una pastilla, un polvo efervescente, una tableta de desintegración rápida, o una suspensión acuosa producida de un polvo.
42. 42. La composición de la reivindicación 1, que comprende además uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste de activadores de célula parietal, facilitadores de erosión, agentes saborizantes, agentes edulcorantes, facilitadores de difusión, antioxidantes y materiales portadores seleccionados de aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes de relleno, surfactantes, solubilizantes, estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes, diluyentes, anti adherentes, y agentes anti espumables.
43. 43. Un método para tratar un trastorno relacionado con el ácido gástrico e inducir el sueño en un sujeto que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de la bomba de protones lábil al ácido; (b) al menos un agente amortiguador en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico hasta un pH que evita la degradación acida de al menos una parte del inhibidor de la bomba de protones en el fluido gástrico, y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un auxiliar del sueño, en donde el inhibidor de la bomba de protones trata el trastorno relacionado con el ácido gástrico y el auxiliar del sueño induce el sueño en el sujeto.
44. 44. El método de la Reivindicación 43, en donde la composición se formula para el suministro estomacal del inhibidor de la bomba de protones .
45. 45. El método de la Reivindicación 43, en donde el trastorno relacionado con el ácido gástrico es enfermedad de úlcera duodenal, enfermedad de úlcera gástrica, enfermedad de reflujo gastro esofágico, esofaguitis erosiva, enfermedad de reflujo gastro esofágico sintomática de baja respuesta, enfermedad hipersecretora patológica gastrointestinal, síndrome Zollinger Ellison, acedía, trastorno esofágico, o dispepsia acida.
46. 46. El método de la Reivindicación 43, en donde el inhibidor de la bomba de protones previene el trastorno relacionado con el ácido gástrico cuando el sujeto se encuentra dormido.
47. 47. El método de la Reivindicación 43, en donde el inhibidor de la bomba de protones trata el trastorno relacionado con el ácido gástrico y el auxiliar del sueño induce el sueño en el sujeto que sufre de falta de sueño e insomnio.
48. 48. El método de la Reivindicación 47, en donde el insomnio es insomnio al inicio del sueño, insomnio de conservación del sueño, o insomnio al final del sueño.
49. 49. El método de la Reivindicación 43, en donde el auxiliar del sueño induce el inicio del sueño en un sujeto que sufre de insomnio al inicio del sueño.
50. 50. El método de la Reivindicación 43, en donde la composición se administra antes de que el sujeto se retire a dormir.
51. 51. El método de la Reivindicación 43, en donde el auxiliar del sueño induce la conservación del sueño en un sujeto que sufre de insomnio de conservación del sueño.
52. 52. El método de la Reivindicación 43, en donde el auxiliar del sueño evita el despertar en un sujeto que sufre de insomnio al final del sueño.
53. 53. El método de la Reivindicación 43, en donde el auxiliar del sueño induce el sueño en un sujeto después de que el sujeto despierta por aflicción asociada con el trastorno relacionado con el ácido gástrico.
54. 54. El método de la Reivindicación 43, en donde la composición se encuentra en una forma de dosis seleccionada de un polvo, una tableta, una tableta de desintegración en trozos, una tableta masticable, una cápsula, un comprimido, un polvo efervescente, una tableta de desintegración rápida, o una suspensión acuosa producida a partir de polvos.