ES2333645T3 - Composiciones farmaceuticas de dispersiones de medicamentos y polimeros neutros. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas de dispersiones de medicamentos y polimeros neutros. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2333645T3 ES2333645T3 ES02727944T ES02727944T ES2333645T3 ES 2333645 T3 ES2333645 T3 ES 2333645T3 ES 02727944 T ES02727944 T ES 02727944T ES 02727944 T ES02727944 T ES 02727944T ES 2333645 T3 ES2333645 T3 ES 2333645T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- polymer
- dispersion
- acid
- medication
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida amorfa de: i). un medicamento sensible al ácido, es decir, un medicamento que, cuando se administra a una solución ácida con un pH de 1 a 4, disminuye en su concentración en al menos un 1% en un plazo de 24 horas después de la administración; ii). un polímero de dispersión neutro potenciador de la concentración, es decir, un polímero en el que el número de grupos ácidos unidos de forma covalente a dicho polímero es inferior a 0,05 miliequivalentes por gramo de dicho polímero; y iii). opcionalmente, un excipiente seleccionado de entre el grupo consistente en una base y un tampón; caracterizada porque a) dicha dispersión es sustancialmente homogénea y se forma mediante secado por pulverizacsión; b) dicho medicamento en ausencia de dicho polímero tiene una solubilidad mínima en solución acuosa inferior a 1 mg/ml a cualquier pH de aproximadamente 1 a 8; y c) dicho polímero es celulósico y se selecciona de entre HPMC; caracterizada porque cuando dicha composición comprende un segundo polímero potenciador de la concentración, entonces dicha dispersión está sustancialmente exenta de dicho segundo polímero, y caracterizada porque dicha composición proporciona una estabilidad química mejorada con respecto a una composición de control compuesta por una cantidad equivalente de una dispersión de dicho medicamento y un polímero ácido o de una cantidad equivalente de una dispersión de dicho medicamento y dicho polímero neutro pero exento de dicha base y dicho tampón.
Description
Composiciones farmacéuticas de dispersiones de
medicamentos y polímeros neutros.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas compuestas de dispersiones amorfas de medicamentos y
polímeros neutros que proporcionan una estabilidad química mejorada,
potencian la concentración o mejoran tanto la estabilidad química
como potencian la concentración.
Con frecuencia es deseable formar una dispersión
amorfa sólida de un medicamento y un polímero. Una razón para
formar dispersiones es que la concentración acuosa de un medicamento
poco soluble se puede mejorar mediante la formación de una
dispersión amorfa del medicamento y de un polímero. Por ejemplo,
Curatolo y col., EP 0 901 786 A2 describen la formación mediante
pulverización de dispersiones farmacéuticas deshidratadas de
medicamentos poco solubles y el polímero
succinato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa. Las
dispersiones deshidratadas pulverizadas descritas en Curatolo y
col. proporcionan una concentración acuosa superior con respecto a
las dispersiones formadas a partir de otros métodos y con respecto
al medicamento cristalino solo.
De forma similar, otros especialistas han
reconocido la potenciación de la concentración acuosa proporcionada
por la dispersión de un medicamento en un polímero. Nakamichi y
col., patente de Estados Unidos Nº 5.456.923 describen dispersiones
sólidas formadas mediante extrusión de doble tornillo de
medicamentos de baja solubilidad y diversos polímeros.
Las siguientes referencias se consideran también
relacionadas con la presente invención: International Journal of
Pharmaceutics, 113, 1, 103-111, sobre el incremento
de la solubilidad y la velocidad de disolución de dispersiones
sólido-sólido que comprenden etopósido; la WO
00/64414 referente a una preparación sólida en la que la sustancia
activa está presente en una forma amorfa de rayos X y está inmersa
en una forma molecularmente dispersa en una matriz de agentes
auxiliares; International Journal of Pharmaceutics, 186, 2,
109-118, donde se describe la caracterización
físico-química de las interacciones entre la
eritromicina y varios polímeros en forma de película; el documento
US 4.673.564 dirigido a composiciones farmacéuticas de liberación
sostenida que contienen un material médico amorfo sólido, óxido de
polietileno y al menos una sustancia básica; el documento EP 1027886
relacionado con dispersiones farmacéuticas sólidas que comprenden
un medicamento de baja solubilidad y al menos un polímero donde al
menos una parte principal del medicamento en la dispersión es amorfa
y donde el polímero tiene una T_{g} de al menos 100ºC a
HR_{50}; el documento WO 97/08950 que describe un sistema para
que los agentes bioafectantes sustancialmente no solubles se
encuentren biodisponibles; y el documento WO 02/11710 dirigido a
composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión amorfa
sólida de un inhibidor de la proteína de transferencia de éster de
colesterol y un polímero potenciador de la concentración.
Otra razón para formar una dispersión amorfa es
que puede ser deseable utilizar un proceso particular para la
formación de una composición farmacéutica, tal como un proceso de
recubrimiento por pulverización o granulación en húmedo, que
resulte en la formación del medicamento amorfo, en su totalidad o en
parte, en lugar del medicamento cristalino puro. Así, las
dispersiones amorfas pueden estar compuestas de medicamentos que no
son medicamentos de baja solubilidad.
Sin embargo, sin tener en cuenta si el
medicamento es poco soluble, los inventores han determinado que,
para algunas dispersiones de medicamento y polímero, el medicamento
no es químicamente estable en la dispersión. En particular, los
inventores han observado que en dispersiones que contienen ciertos
medicamentos y polímeros, el medicamento en dispersión se degrada
con el tiempo, lo que resulta en una pérdida de eficacia de la
composición. Los inventores han descubierto que este problema es
especialmente grave con aquellos medicamentos sensibles a los
ácidos.
La degradación del medicamento dentro de la
dispersión es un problema particular de los medicamentos de baja
solubilidad sensibles a los ácidos, ya que el incremento de la
concentración acuosa del medicamento proporcionado por la
dispersión es compensado por la disminución de la pureza del
medicamento. En general, a menudo se observa una mayor potenciación
de la concentración con el uso de polímeros de dispersión ácidos,
especialmente polímeros ácidos entéricos celulósicos. Sin embargo,
la utilización de estos polímeros ácidos dentro de la dispersión es
poco factible debido a la naturaleza sensible a los ácidos del
medicamento.
En consecuencia, sigue existiendo una necesidad
de composiciones farmacéuticas en dispersión que contengan
medicamentos sensibles a los ácidos que sean químicamente estables
con el tiempo. Del mismo modo, existe una necesidad continua de
potenciar la concentración en medicamentos de baja solubilidad.
La presente invención se refiere, en un primer
aspecto, a composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión
sólida amorfa de:
- 1).
- un medicamento sensible a los ácidos, es decir, un medicamento que, cuando se administra a una solución ácida con un pH de 1 a 4, disminuye su concentración en al menos un 1% en un plazo de 24 horas después de la administración;
- ii).
- un polímero de dispersión potenciador de la concentración neutro, es decir, un polímero en el que el número de grupos ácidos unidos de forma covalente a dicho polímero es inferior a 0,05 miliequivalentes por gramo de dicho polímero; y
- iii).
- opcionalmente, un excipiente seleccionado de entre el grupo consistente en una base y un tampón;
caracterizada porque
- a)
- dicha dispersión es sustancialmente homogénea y se forma mediante secado por pulverización;
- b)
- en ausencia de dicho polímero, dicho medicamento tiene una solubilidad mínima en solución acuosa inferior a 1 mg/ml a cualquier pH entre aproximadamente 1 y 8; y
- c)
- dicho polímero es celulósico y se selecciona a partir de HPMC;
caracterizada porque cuando dicha composición
comprende un segundo polímero potenciador de la concentración,
entonces dicha dispersión está sustancialmente exenta de dicho
segundo polímero, y porque dicha composición proporciona una
estabilidad química mejorada con respecto a una composición de
control compuesta por una cantidad equivalente de una dispersión de
dicho medicamento y un polímero ácido o de una cantidad equivalente
de una dispersión de dicho medicamento y dicho polímero neutro pero
exento de dicha base y dicho tampón.
En una realización preferente, el medicamento
sensible al ácido posee uno o más grupos funcionales seleccionados
de entre el grupo consistente en sulfonilureas, ácidos hidroxámicos,
hidroxiamidas, carbamatos, acetales, hidroxiureas, ésteres y
amidas.
En otra realización preferente, el medicamento
sensible al ácido cuando está presente en una dispersión ácida de
control y se almacena durante un período de seis meses a 40ºC y una
humedad relativa del 75% tiene un grado de degradación de al menos
un 0,01%, preferentemente al menos un 0,1%.
En otra realización preferente, el medicamento
es
[4(R)-carbamoil-1(S)-3-fluorobencil-2(S),7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico; [
1-bencil-4-(4,4-difluorociclohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoilbutil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
[1-bencil-4-(4,4-difluor-1-hidroxiciclohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoilbutil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
(+)-N-{3-[3-(4-fluorofenoxi)fenil]-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiurea;
omeprazol, etopósido; famotidina, eritromicina; quinapril;
lansoprazol o progabida.
En otra realización preferente, el medicamento
en dicha composición tiene un grado relativo de mejora de la
estabilidad química de al menos 1,25, preferentemente al menos 3,
especialmente de al menos 10. Preferentemente, el medicamento en
dicha composición tiene un grado relativo de mejora de la
estabilidad química de al menos 1,25 cuando se almacena a 40ºC y una
humedad relativa del 75% durante un período de seis meses.
En otra realización preferente, el medicamento
sensible al ácido tiene una solubilidad mínima en solución acuosa en
ausencia de dicho polímero de dispersión inferior a 0,01 mg/ml a
cualquier pH entre aproximadamente 1 y aproximadamente 8.
En otra realización preferente, el medicamento
presenta una relación entre la dosis y la solubilidad en agua de al
menos 10 ml.
Todavía en otra realización preferente, el
polímero de dispersión está presente en una cantidad suficiente para
proporcionar una concentración máxima de dicho medicamento sensible
al ácido en un entorno de uso que es al menos 1,25 veces,
preferentemente al menos 2 veces aquella que proporciona una segunda
composición de control que comprende una cantidad equivalente de
dicho medicamento sensible al ácido y exenta de dicho polímero de
dispersión.
En otra realización preferente, el polímero de
dispersión está presente en una cantidad suficiente para que dicha
dispersión proporcione, en un entorno de uso, un área bajo la curva
temporal frente a la concentración durante cualquier período de al
menos 90 minutos entre el tiempo de introducción en el entorno de
uso y aproximadamente 270 minutos después de la introducción en el
entorno de uso que es al menos 1,25 veces, preferentemente al menos
2 veces, aquella que proporciona una segunda composición de control
que comprende una cantidad equivalente de dicho medicamento
sensible al ácido y exenta de dicho polímero de dispersión.
En otra realización preferente, el polímero de
dispersión está presente en una cantidad suficiente para que dicha
dispersión proporcione una biodisponibilidad relativa que es al
menos 1,25 veces, preferentemente al menos 2, en comparación con una
segunda composición de control que comprende una cantidad
equivalente de dicho medicamento sensible al ácido y exenta de dicho
polímero.
En todavía otra realización preferente, el
medicamento es sensible a una base y dicho polímero de dispersión no
es ionizable.
En otra realización preferente, la dispersión
comprende un tampón. Los tampones preferentes incluyen acetato de
sodio, acetato de amonio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio,
hidrogenofosfato disódico y fosfato trisódico. Preferentemente, el
tampón comprende al menos un 10% en peso de dicha dispersión.
En otra realización preferente, la dispersión
tiene un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 10.
Preferentemente la composición que comprende una base y la
dispersión tiene un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente
10.
Todavía en otra realización preferente, el
medicamento sensible a la adición es un medicamento de baja
solubilidad y la composición comprende un segundo polímero, dicha
dispersión está sustancialmente exenta de dicho segundo polímero y
dicho segundo polímero potencia la concentración. Preferentemente,
el segundo polímero tiene al menos una parte hidrofóbica y al menos
una parte hidrofílica. De forma más preferente, el segundo polímero
es un polímero celulósico ionizable que comprende
succinato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa,
succinato de hidroxipropilmetilcelulosa,
succinato-acetato de hidroxipropilcelulosa,
succinato de hidroxietilmetilcelulosa,
succinato-acetato de hidroxietilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, succinato-acetato de
hidroxietilmetilcelulosa, ftalato-acetato de
hidroxietilmetilcelulosa, carboxietilcelulosa, carboximetilcelulosa,
ftalato-acetato de celulosa,
ftalato-acetato de metilcelulosa,
ftalato-acetato de etilcelulosa,
ftalato-acetato de hidroxipropilcelulosa,
ftalato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa,
succinato-ftalato-acetato de
hidroxipropilcelulosa,
ftalato-succinato-acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato-propionato de
celulosa, ftalato-butirato de hidroxipropilcelulosa,
trimelitato-acetato de celulosa,
trimelitato-acetato de metilcelulosa,
trimelitato-acetato de etilcelulosa,
trimelitato-acetato de hidroxipropilcelulosa,
trimelitato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa,
succinato-trimelitato-acetato de
hidroxipropilcelulosa, trimelitato-propionato de
celulosa, trimelitato-butirato de celulosa,
tereftalato-acetato de celulosa,
isoftalato-acetato de celulosa,
piridindicarboxilato-acetato de celulosa, acetato de
celulosa-ácido salicílico, acetato de celulosa-ácido
hidroxipropilsalicílico, acetato de celulosa-ácido etilbenzoico,
acetato de celulosa-ácido hidroxipropiletilbenzoico, acetato de
celulosa-ácido etilftálico, acetato de celulosa-ácido etilnicotínico
y acetato de celulosa-ácido etilpicolínico. Otros segundos polímeros
especialmente preferentes son polímeros celulósicos no ionizables
que comprenden acetato de hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa,
acetato de hidroxietilcelulosa e hidroxietiletilcelulosa. Otros
segundos polímeros especialmente preferentes son polímeros no
celulósicos ionizables que comprenden polimetacrilatos
funcionalizados con ácido carboxílico, poliacrilatos
funcionalizados con ácido carboxílico, poliacrilatos funcionalizados
con amina, polimetacrilatos funcionalizados con amina, proteínas y
almidones funcionalizados con ácido carboxílico. Todavía otros
segundos polímeros particularmente preferentes son polímeros
no-celulósicos no-ionizables que
comprenden polímeros y copolímeros de vinilo con uno o más
sustituyentes tales como unidades de repetición que contienen
hidroxilo, unidades de repetición que contienen alquilaciloxi o las
unidades de repetición que contienen ciclicamido; alcoholes de
polivinilo que tienen al menos una parte de sus unidades de
repetición en forma no-hidrolizada; copolímeros
polivinil alcohol/acetato de polivinilo; polietilenglicol,
copolímeros polietilenglicol/polipropilenglicol, copolímeros
polivinilpirrolidona-polietilen-polivinilalcohol;
y copolímeros en bloque
polioxietileno-polioxipropileno. Dentro de estos
copolímeros de vinilo, preferentemente el segundo polímero tiene (1)
unidades de repetición que contienen hidroxilo y (2) unidades de
repetición hidrofóbicas.
En otra realización preferente, el medicamento
en dicha composición tiene un grado relativo de mejora en la
estabilidad química de al menos 1,25, preferentemente al menos
3.
En otra realización preferente, la dispersión se
mezcla con dicho segundo polímero. En otra realización preferente,
la dispersión y dicho segundo polímero ocupan regiones separadas de
dicha composición.
Todavía en otra realización preferente, el
segundo polímero está presente en una cantidad suficiente para
proporcionar una concentración máxima de dicho medicamento sensible
al ácido en un entorno de uso que es al menos 1,25 veces,
preferentemente al menos 2 veces, la de una composición de control
que comprende una cantidad equivalente de dicha dispersión y está
exenta de dicho segundo polímero.
En otra realización preferente, el segundo
polímero está presente en una cantidad suficiente para que dicha
composición proporcione, en un entorno de uso, un área bajo la curva
temporal frente a la concentración, durante cualquier período de
tiempo de al menos 90 minutos entre el tiempo de introducción en el
entorno de uso y aproximadamente 270 minutos después de la
introducción en el entorno de uso, que es al menos 1,25 veces,
preferentemente al menos 2 veces, la de una composición de control
que comprende una cantidad equivalente de dicha dispersión y que
está exenta de dicho segundo polímero.
En otra realización preferente, el segundo
polímero está presente en una cantidad suficiente para que dicha
composición proporcione una biodisponibilidad relativa que sea al
menos de 1,25, preferentemente al menos 2, en comparación con una
composición de control que comprende una cantidad equivalente de
dicha dispersión y que está exenta de dicho segundo polímero.
Un segundo aspecto a la presente invención se
refiere a la utilización de la composición descrita anteriormente
para la fabricación de un medicamento para tratar una condición en
un animal.
Tal como se describe de forma más completa más
abajo, el término "entorno de uso" puede referirse al ambiente
in vivo del tracto gastrointestinal (GI) de un animal, en
particular un ser humano, o al ambiente in vitro de una
solución de prueba, tal como una solución salina tamponada con
fosfato (PBS) o una solución duodenal acelerada modelo (MFD).
La composición se puede dosificar según varias
formas de dosificación, incluyendo tanto la forma de liberación
inmediata como la forma de dosificación controlada, incluyendo esta
última formas de liberación tanto retardada como sostenida. La
composición puede incluir combinaciones de polímeros.
Los distintos aspectos de la presente invención
proporcionan una o más de las siguientes ventajas. Los inventores
han reconocido que un problema de la formación de dispersiones de
medicamentos sensibles a los ácidos es que, para algunas
dispersiones, el medicamento no permanece químicamente estable en la
dispersión con el tiempo. Los inventores han descubierto que los
medicamentos sensibles a los ácidos dispersos en una polímero ácido,
tal como succinato-acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa (que tiene grupos funcionales ácido
carboxílico) tienden a degradarse químicamente con el tiempo. Se
cree que la presencia de grupos iónicos ácidos en el polímero ácido
puede catalizar la degradación del medicamento o reaccionar
directamente con el medicamento. En cualquier caso, sin tener en
cuenta el mecanismo particular de degradación, los inventores han
reducido sustancialmente, si no eliminado, el problema de
degradación del medicamento, mediante la formación de dispersiones
con polímeros neutros, es decir polímeros que no incluyen grupos
funcionales ácido. Así, la presente invención es capaz de alcanzar
las ventajas de la formación de dispersiones de medicamentos
sensibles a ácidos mejorando la estabilidad química del medicamento
sensible al ácido en la dispersión.
Además, en algunas realizaciones, la invención
proporciona adicionalmente una concentración acuosa mejorada así
como una mayor biodisponibilidad para medicamentos de baja
solubilidad y, al mismo tiempo, minimiza la pérdida de eficacia así
como la generación de impurezas en la composición, resultantes de la
reacción o degradación del medicamento cuando está en presencia de
una especie ácida, tal como un polímero de dispersión ácido.
Los anteriormente mencionados y otros objetivos,
características y ventajas de la invención se entenderán más
fácilmente considerando la siguiente descripción detallada de la
misma.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden dispersiones sólidas amorfas de un medicamento
y un polímero de dispersión neutro. La presente invención encuentra
su utilidad cada vez que se desea mejorar la estabilidad química de
un medicamento sensible a los ácidos, para mejorar la concentración
o la biodisponibilidad de un medicamento de baja solubilidad, o
ambos. En una realización de la invención, las dispersiones de la
presente invención mejoran la estabilidad química de los
medicamentos sensibles a los ácidos. Por tanto, se pueden utilizar
las dispersiones para impedir la degradación del medicamento debida
a las interacciones con los polímeros de dispersión, especies ácidas
de dispersión u otros excipientes ácidos presentes en la
composición. En otra realización, las dispersiones mejoran la
concentración o la biodisponibilidad de un medicamento de baja
solubilidad. Los medicamentos sensibles a los ácidos, los
medicamentos de baja solubilidad, los polímeros neutros adecuados y
los métodos para elaborar las dispersiones se exponen de forma más
detallada a continuación.
El término "medicamento" es convencional,
indicando un compuesto que tiene propiedades profilácticas y/o
terapéuticas ventajosas cuando se administra a un animal,
especialmente un ser humano. En una realización de la invención, el
medicamento es un medicamento sensible a los ácidos, lo que
significa que el medicamento reacciona químicamente con o, de otro
modo, se degrada en presencia de especies ácidas. Los medicamentos
sensibles a los ácidos incluyen a menudo grupos funcionales que son
reactivos en condiciones ácidas, tal como sulfonilureas, ácidos
hidroxámicos, hidroxiamidas, carbamatos, acetales, hidroxiureas,
ésteres y amidas. Los medicamentos que incluyen estos grupos
funcionales pueden ser propensos a reacciones tales como hidrólisis,
lactonización o transesterificación en presencia de especies
ácidas.
Los medicamentos sensibles a los ácidos se
pueden identificar experimentalmente mediante la determinación de si
el medicamento reacciona químicamente o se degrada cuando se
dispersa en un polímero ácido. En particular, tal como se utiliza
aquí, el término "medicamento sensible a los ácidos" se
refiere a un medicamento que, cuando se dispersa en una
"dispersión ácida de control", se degrada cuando se almacena en
condiciones controladas de envejecimiento durante largos períodos
de almacenamiento, en condiciones ambientales de almacenamiento, o
durante cortos períodos de almacenamiento en condiciones de
temperatura y humedad relativa elevadas.
La "dispersión ácida de control" utilizada
para determinar si un medicamento es sensible al ácido es una
dispersión del medicamento y un polímero ácido farmacéuticamente
aceptable. Un polímero ácido farmacéuticamente aceptable adecuado
para su uso como polímero ácido de dispersión es el grado HF del
succinato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMCAS), que es un polímero ácido, o llamado entérico, que tiene
grupos funcionales ácido carboxílico y un pK_{a} de
aproximadamente 5. El HPMCAS en la dispersión ácida de control debe
tener un grado mínimo de sustitución de grupos succinato
(O(CO)CH_{2}CH_{2}(CO)OH) de al
menos un 4% en peso (o al menos aproximadamente 100 miliequivalentes
de grupos fucionales ácido carboxílico por mol de polímero).
Alternativamente, se pueden utilizar otros polímeros ácidos que sean
al menos tan ácidos como el grado HF del HPMCAS, tales como
ftalato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMCP) o ftalato-acetato de celulosa (CAP). Como
con los HPMCAS, estos polímeros deben tener al menos 100
miliequivalentes aproximadamente de grupos funcionales ácido
carboxílico por mol de polímero. La cantidad de polímero ácido
presente en la dispersión ácida de control puede variar, pero debe
comprender al menos un 50% en peso o más de la dispersión ácida de
control. Un medicamento es sensible al ácido si cumple con los
criterios de degradación del medicamento descritos más abajo en al
menos una dispersión ácida de control compuesta por un 25% en peso
de medicamento y un 75% en peso del polímero de dispersión HPMCAS,
HPMCP o CAP.
En general, la degradación del medicamento se
puede medir utilizando cualquier método convencional de medida de la
pureza o la eficacia del medicamento en una composición
farmacéutica. Por ejemplo, la cantidad de medicamento activo
presente en una dispersión se puede medir inicialmente mediante la
utilización de una cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o
cualquier otra técnica analítica bien conocida en la técnica.
Alternativamente, la cantidad de medicamento inicialmente presente
se puede calcular a partir de la cantidad de medicamento presente
en la formulación de dispersión. La fuerza de la dispersión se puede
medir entonces después de su almacenamiento en condiciones
controladas de temperatura y humedad durante un período de tiempo
apropiado. Una disminución de la fuerza indica que ha tenido lugar
una reacción química que conduce a una disminución de la cantidad de
medicamento activo presente en la dispersión, lo que indica una
escasa estabilidad química.
Un método alternativo utilizado para evaluar la
estabilidad química consiste en analizar la proporción de incremento
de la cantidad de degradante(s) del medicamento en la
dispersión, lo que indicaría una reacción del medicamento para
formar el(los) degradante(s). Se puede utilizar una
HPLC u otra técnica analítica para determinar la concentración de
degradante(s) del medicamento en una dispersión. La cantidad
de degradante(s) se mide antes y después del almacenamiento
en condiciones controladas de envejecimiento. La importancia del
aumento del o de los degradantes del medicamento se puede utilizar
para determinar la importancia de la disminución del "porcentaje
de pureza del medicamento". El "porcentaje de pureza del
medicamento" se define como 100 veces la cantidad total de
medicamento presente dividida entre la cantidad total de medicamento
inicial. Así, el porcentaje de pureza del medicamento en determinado
momento se puede calcular mediante la fórmula:
% en peso de
pureza del medicam. = \frac{cantidad \ total \ de \ medicamento \
presente}{cantidad \ total \ de \ medicamento \ inicial} \times
100
Cuando se calcula la pureza del medicamento a
partir de la cantidad total de impurezas, se puede calcular el
"porcentaje de pureza del medicamento" suponiendo que la
"cantidad total de medicamento inicial", dada en % en peso, es
igual al 100% en peso menos el % en peso de impurezas iniciales
totales y que la "cantidad total de medicamento presente" es
igual al 100% en peso menos el % en peso de impurezas totales
después del almacenamiento, es decir, un poco más tarde. Este
método es equivalente al cálculo del "porcentaje de pureza del
medicamento" mediante la fórmula:
% en peso de
pureza del medicam. = [1 - \frac{cantidad \ total \ de \ impurezas
\ presente}{cantidad \ total \ de \ medicamento \ inicial} \times
100
La velocidad a la cual tiene lugar la
degradación del medicamento depende en general de las condiciones de
almacenamiento. El medicamento, cuando se formula como una
composición de la presente invención, debería ser estable en
condiciones de temperatura y humedad ambiente (por ejemplo,
humedades relativas del 20% al 60%) durante largos períodos de
tiempo, tales como meses o años. Sin embargo, para acelerar las
pruebas, las condiciones de almacenamiento pueden emplear una
temperatura y/o humedad elevada para simular períodos más largos de
tiempo en condiciones ambientales. El tiempo de almacenamiento
puede variar desde unos pocos días hasta semanas o meses, según la
reactividad del medicamento y las condiciones de almacenamiento.
Se puede determinar el "grado de
degradación" del medicamento después del almacenamiento restando
el porcentaje final de pureza del medicamento (determinado por la
medida de la disminución de medicamento presente o del incremento de
la cantidad de degradantes presentes en el medicamento) del
porcentaje inicial de pureza del medicamento. Por ejemplo, para una
dispersión que contenga inicialmente 100 mg de medicamento y que no
tenga impurezas mensurables, el porcentaje inicial de pureza es del
100% en peso. Si, después del almacenamiento, la cantidad de
medicamento en la dispersión disminuye a 95 mg, el porcentaje final
de pureza del medicamento sería del 95% en peso y el "grado de
degradación" sería del 5% en peso (100% en peso - 95% en peso).
Alternativamente, si se descubriera que 100 mg de sustancia de
medicamento tienen inicialmente 1 mg de impurezas presentes, tendría
un "porcentaje de pureza del medicamento" inicial del 99% en
peso. Si, después del almacenamiento, las impurezas totales
presentes hubiesen aumentado a un 6% en peso, el porcentaje de
pureza final del medicamento sería del 94% en peso y el "grado de
degradación" sería del 5% en peso (99% en
peso-94% en peso).
Alternativamente, el "grado de degradación"
se puede determinar restando de la cantidad de uno o más degradantes
específicos inicialmente presentes, la cantidad de aquel degradante
específico de medicamento presente después del almacenamiento. Una
medida como ésta es útil cuando existen varios degradantes del
medicamento de los cuales solamente uno (o unos pocos) es de
interés. El grado de degradación se puede calcular en base a sólo
aquellos degradantes que son de interés, en vez de la totalidad de
los degradantes. Por ejemplo, si un medicamento contuviera
inicialmente un degradante específico a una concentración del 1% en
peso y, después del almacenamiento, la concentración de aquel
degradante fuese del 6% en peso, el grado de degradación sería del
5% en peso (6% en peso - 1% en peso).
La prueba para determinar si un medicamento es
un medicamento sensible a los ácidos tal como se utiliza aquí
consiste en administrar el medicamento a una solución acuosa ácida y
dibujar la concentración de medicamento con respecto al tiempo. La
solución ácida debe tener un pH de 1 a 4. Los medicamentos que son
sensibles a los ácidos son aquellos para los que la concentración de
medicamento disminuye en al menos un 1% en 24 horas después de la
administración del medicamento a la solución ácida. Si la
concentración de medicamento cambia en un 1% en un período de tiempo
de 6 a 24 horas, entonces el medicamento es "ligeramente sensible
al ácido". Si la concentración de medicamento cambia en un 1% en
un período de tiempo de 1 a 6 horas, entonces el medicamento es
"moderadamente sensible al ácido". Si la concentración de
medicamento cambia en un 1% en menos de 1 hora, entonces el
medicamento es "muy sensible al ácido". La presente invención
encuentra una utilidad creciente en aquellos medicamentos que son
ligeramente sensibles a los ácidos, moderadamente sensibles a los
ácidos y muy sensibles a los ácidos.
Ejemplos específicos de medicamentos sensibles a
los ácidos suministrados por la invención son aquellos que se
exponen a continuación sólo a modo de ejemplo. Se debe entender que
cada medicamento nombrado incluye la forma neutra del medicamento,
las sales farmacéuticamente aceptables y los promedicamentos.
Ejemplos de medicamentos sensibles a los ácidos incluyen
[4(R)-carbamoil-1(S)-3-fluorobencil-2(S),7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
[1-bencil-4-(4,4-difluorociclohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoilbutil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
[1-bencil-4-(4,4-difluor-1-hidroxiciclohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoilbutil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
(+)-N-{3-[3-(4-fluorofenoxi)fenil]-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiurea;
omeprazol, etopósido; famotidina eritromicina; quinapril;
lansoprazol; y progabida.
Los polímeros neutros adecuados para su uso en
las dispersiones de la presente invención son farmacéuticamente
aceptables y deben ser inertes en el sentido de que no reaccionan
químicamente con el medicamento de una forma negativa cuando están
presentes en la composición. El polímero también debe tener una
solubilidad acuosa de al menos 0,1 mg/ml en al menos una parte del
intervalo de pH de 1 a 8.
El polímero es "neutro", lo que significa
que el polímero de dispersión no posee sustancialmente grupo
funcional ácido alguno. Por "sustancialmente ningún grupo
funcional ácido" se entiende que el número de grupos ácido unidos
covalentemente al polímero es inferior a aproximadamente 0,05
miliequivalentes por gramo de polímero. Preferentemente, el número
es inferior a aproximadamente 0,02 miliequivalentes por gramo de
polímero. Por "grupos ácido" se entiende grupos funcionales
que, cuando están unidos al polímero, tienen valores pK_{a} en un
medio húmedo o acuoso de aproximadamente 5 o menos. Preferentemente,
el valor pK_{a} de los grupos funcionales en el polímero neutro es
superior a aproximadamente 6. Así, los polímeros neutros pueden
contener grupos iónicos siempre que los grupos no sean ácidos.
Sin embargo, para muchos medicamentos,
particularmente aquellos que son también sensibles a condiciones
básicas, por ejemplo los "medicamentos sensibles a base", es
preferente que los polímeros neutros sean sustancialmente no
ionizables. Por "sustancialmente no ionizables" se entiende que
el número de "grupos ionizables" unidos covalentemente al
polímero es inferior a aproximadamente 0,05 miliequivalentes por
gramo de polímero y preferentemente inferior a aproximadamente 0,02
miliequivalentes por gramo de polímero. Los "grupos ionizables"
son aquellos que están al menos en un 10% ionizados en al menos una
parte del intervalo de pH de 1 a 8 fisiológicamente relevante y, por
tanto, estos grupos tienen valores pK_{a} de aproximadamente 0 a
9.
El polímero de dispersión neutro es celulósico,
específicamente HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa).
Tal como se describe anteriormente, el polímero
neutro de dispersión es también potenciador de la concentración. El
polímero neutro de dispersión potenciador de la concentración mejora
la concentración de un medicamento de baja solubilidad en un entorno
de uso y, con ello, preferentemente mejora la biodisponibilidad del
medicamento.
El término "potenciación de la
concentración" significa que el polímero está presente en una
cantidad suficiente en la composición para que mejore la
concentración del medicamento en un entorno de uso en comparación
con una composición de control exenta de polímero potenciador de la
concentración. Tal como se utiliza aquí, un "entorno de uso"
puede ser el entorno in vivo del tracto GI, espacios
subdérmicos, intranasales, bucales, intratecales, oculares,
intra-aurales, subcutáneos, tracto vaginal, vasos
sanguíneos arteriales y venosos, tracto pulmonar o tejido
intramuscular de un animal, tal como un mamífero y particularmente
un humano, o el entorno in vitro de una solución de prueba,
tal como una solución salina tamponada con fosfato (PBS) o una
solución Duodenal Acelerada Modelo (MFD). La potenciación de la
concentración se puede determinar por medio de pruebas de
disolución in vitro o pruebas in vivo. Se ha
determinado que la concentración potenciada de medicamento en las
pruebas de disolución in vitro en la solución Duodenal
Acelerada Modelo (MFD) o en la solución Salina Tamponada con Fosfato
(PBS) es un buen indicador del rendimiento y biodisponibilidad in
vivo. Una solución apropiada de PBS es una solución acuosa que
comprende 20 mM fosfato de sodio (Na_{2}HPO_{4}), 47 mM fosfato
de potasio (KH_{2}PO_{4}), 87 mM NaCl, y 0,2 mM KCl, ajustada
con NaOH a un pH 6,5. Una solución apropiada de MFD es la misma
solución de PBS en la que están presentes además 7,3 mM de ácido
taurocólico-sodio y 1,4 mM de
1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina.
En particular, una composición que contiene un polímero potenciador
de la concentración puede ser sometida a prueba en cuanto a la
disolución mediante su adición a una solución de MFD o PBS y su
agitación para favorecer la disolución.
En un aspecto, una composición que contiene un
polímero potenciador de la concentración de la presente invención
proporciona una Concentración Máxima de Medicamento (MDC) que es al
menos 1,25 veces la MDC proporcionada por una composición de
control. En otras palabras, si la MDC proporcionada por la
composición de control es de
100 \mug/ml, entonces una composición de la presente invención que contenga un polímero potenciador de la concentración proporciona una MDC de al menos 125 \mug/ml. De forma especialmente preferente, las MDC del medicamento obtenido con las composiciones de la presente invención son al menos 2 veces, preferentemente al menos 3 veces y especialmente al menos 10 veces las de la composición de control.
100 \mug/ml, entonces una composición de la presente invención que contenga un polímero potenciador de la concentración proporciona una MDC de al menos 125 \mug/ml. De forma especialmente preferente, las MDC del medicamento obtenido con las composiciones de la presente invención son al menos 2 veces, preferentemente al menos 3 veces y especialmente al menos 10 veces las de la composición de control.
La composición de control adecuada depende de si
se está ensayando un polímero de dispersión o de si se está
ensayando una composición compuesta de la mezcla de una dispersión y
un polímero potenciador de la concentración. Cuando la composición
se compone sencillamente de la dispersión misma y el polímero de
dispersión se está ensayando para determinar si es un polímero
potenciador de la concentración, la composición de control es
convencionalmente el medicamento no disperso solo (por ejemplo,
típicamente, el medicamento cristalino solo en su forma cristalina
más termodinámicamente estable o, en aquellos casos donde se
desconoce una forma cristalina del medicamento, el control puede ser
el medicamento amorfo solo) o el medicamento más un peso de
diluyente inerte equivalente al peso del polímero en la composición
de prueba. Por inerte se entiende que el diluyente no es potenciador
de la concentración. Cuando la composición está compuesta por una
mezcla de una dispersión y un polímero potenciador de la
concentración adicional, la composición de control es la dispersión
sola sin ningún polímero potenciador de la concentración
adicional.
Alternativamente, las composiciones que
contienen los polímeros potenciadores de la concentración de la
presente invención proporcionan, en un entorno de uso acuoso, un
Área Bajo la Curva (AUC) temporal frente a la concentración, durante
cualquier período de al menos 90 minutos entre el tiempo de
introducción en el entorno de uso y aproximadamente 270 minutos
después de la introducción en el entorno de uso, que es al menos
1,25 veces la de una de las composición de control apropiada. De
forma especialmente preferente, las AUC obtenidas con las
composiciones de la presente invención son al menos 2 veces,
preferentemente al menos 3 veces y especialmente al menos 10 veces
las de una composición de control.
Alternativamente, las composiciones de la
presente invención que contienen polímeros potenciadores de la
concentración, cuando se dosifican oralmente a un humano u otro
animal, proporcionan una AUC de concentración de medicamento en
plasma sanguíneo o suero que es al menos 1,25 veces la que se
observa cuando se dosifica una composición de control apropiada. De
forma especialmente preferente, la AUC sanguínea es al menos 2
veces, especialmente al menos de 3 veces la de una composición de
control. Así, las composiciones que, cuando se evalúan, cumplen con
los criterios de rendimiento in vitro o in vivo o
ambos, forman parte de esta invención.
Se puede realizar un ensayo típico in
vitro para evaluar la concentración potenciada del medicamento
mediante: (1) la administración bajo agitación de una cantidad
suficiente de composición de prueba (por ejemplo la dispersión del
medicamento de baja solubilidad y el polímero neutro) en un medio de
prueba, de modo tal que, si la totalidad del medicamento estuviera
disuelta, la concentración teórica del medicamento excedería la
concentración de equilibrio del medicamento en un factor de al menos
2; (2) la adición de una cantidad apropiada de composición de
control a una cantidad equivalente de medio de prueba, y (3) la
determinación de si la MDC y/o la AUC medida de la composición de
prueba en el medio de prueba es al menos 1,25 veces la que
proporciona la composición de control. La concentración del
medicamento disuelto se mide típicamente en función del tiempo de
muestreo del medio de prueba y representación gráfica de la
concentración de medicamento en el medio de prueba en función del
tiempo para que se pueda comprobar la MDC y/o la AUC. Al realizar
esta prueba de disolución, la cantidad de composición de prueba o
composición de control utilizada es una cantidad tal que si la
totalidad de medicamento estuviera disuelta, la concentración de
medicamento sería al menos 2 a 100 veces la de la solubilidad (es
decir, la concentración de equilibrio) del medicamento. Para algunas
dispersiones de medicamentos de muy baja solubilidad y polímero
neutro, puede resultar necesario administrar una cantidad aun mayor
de dispersión para determinar la MDC.
Para evitar particulados de medicamento, lo que
produciría una determinación errónea, la solución de prueba se
filtra o centrifuga. El "medicamento disuelto" se toma
típicamente como aquel material que pasa por un filtro de jeringa de
0,45 \mum o, alternativamente, el material que queda en el
sobrenadante después de la centrifugación. La filtración se puede
realizar por medio de un filtro de 0,45 \mum de difluoruro de
polivinilidina de jeringa de 13 mm, vendida por Scientific Resources
bajo la marca comercial TITAN®. La centrifugación se lleva a cabo
típicamente en un tubo microcentrífugo de polipropileno mediante
centrifugación a 13.000 g durante 60 segundos. Se pueden emplear
otros métodos similares de filtración o centrifugación y obtenerse
resultados útiles. Por ejemplo, la utilización de otros tipos de
microfiltros puede producir valores algo más altos o más bajos
(\pm 10-40%) que los que se obtienen con el filtro
especificado anteriormente, pero seguirán permitiendo la
identificación de las dispersiones preferentes. Se reconoce que esta
definición de "medicamento disuelto" abarca no sólo a las
moléculas monoméricas solvatadas de medicamento, sino también un
amplio rango de especies tales como agrupaciones
polímero/medicamento que tienen dimensiones submicrométricas, tales
como agregados de medicamento, agregados de mezclas de polímero y
medicamento, micelas, micelas poliméricas, partículas coloidales o
nanocristales, complejos polímero/medicamento y otras especies como
éstas que contienen medicamento y que están presentes en el
filtrado o sobrenadante en la prueba de disolución especificada.
Alternativamente, el polímero potenciador de la
concentración resulta en una biodisponibilidad mejorada. La
biodisponibilidad relativa del medicamento en las composiciones de
la presente invención se puede someter a pruebas in vivo en
animales o humanos según métodos convencionales para realizar una
determinación como ésta. Se puede utilizar un ensayo in vivo,
tal como un estudio cruzado, para determinar si una composición
proporciona una biodisponibilidad relativa potenciada en comparación
con un control. En un estudio cruzado in vivo, se aplica una
dosis de una "composición de prueba" de medicamento y polímero
potenciador de la concentración a medio grupo de sujetos de prueba
y, después de un período de eliminación por lavado (por ejemplo, una
semana), se aplica a los mismos sujetos una dosificación de la
"composición de control" que comprende una cantidad equivalente
de medicamento como "composición de prueba". Se aplica a la
otra mitad del grupo una dosificación de la composición de control
en primer lugar, seguido de la composición de prueba. Se mide la
biodisponibilidad relativa como Área Bajo la Curva (AUC) de la
concentración en sangre (suero o plasma) con respecto al tiempo
determinada para la composición de prueba dividida por la AUC en
sangre proporcionada por la composición de control. Preferentemente,
esta relación prueba/control se determina para cada sujeto y luego
se promedian las relaciones en todos los sujetos en el estudio. Las
determinaciones in vivo de la AUC se pueden llevar a cabo
mediante la representación gráfica de la concentración en suero o
plasma del medicamento en la ordenada (eje Y) con respecto al tiempo
en la abscisa (eje X). En general, los valores para la AUC
representan un número de valores tomados de todos los sujetos en una
población de ensayo en pacientes promediados sobre la totalidad de
la población de ensayo.
Una realización preferente de la invención
consiste en que la biodisponibilidad relativa de la composición de
prueba es de al menos 1,25 con respecto a la composición de control
tal como se ha descrito anteriormente. (Es decir que la AUC en la
sangre proporcionada por la composición de prueba es al menos 1,25
veces la AUC proporcionada por la composición de control). Una
realización todavía más preferente de la invención consiste en que
la biodisponibilidad relativa de la composición de prueba es al
menos 2,0, especialmente al menos 3, con respecto a una composición
de control del medicamento pero sin ningún polímero presente, tal
como se ha descrito anteriormente. La determinación de las AUC es un
procedimiento bien conocido y se describe, por ejemplo, en Welling,
"Pharmacokinetics Processes and Mathematics", ACS Monograph 185
(1986).
Con frecuencia, la potenciación de la
concentración de medicamento o biodisponibilidad relativa que se
observa aumenta a medida que la relación medicamento:polímero
disminuye desde un valor de aproximadamente 1 (50% en peso de
medicamento) hasta un valor de aproximadamente 0,11 (10% en peso de
medicamento). La relación medicamento:polímero que produce
resultados óptimos varía de un medicamento a otro y se determina
mejor en pruebas de disolución in vitro y/o en las pruebas
de biodisponibilidad in vivo. Sin embargo, la cantidad de
polímero que se puede utilizar en una forma de dosificación a menudo
viene limitada por los requisitos de masa total de la forma de
dosificación. Por ejemplo, cuando se desea la aplicación de una
dosificación oral a un humano a bajas relaciones de medicamento con
respecto al polímero, la masa total de medicamento y polímero puede
ser inaceptablemente grande para el suministro de la dosis deseada
en una única tableta o cápsula. Por tanto, a menudo es necesario
utilizar relaciones medicamento:polímero que sean inferiores a las
formas específicas óptimas de dosificación con el fin de
proporcionar una dosis suficiente de medicamento en una forma de
dosificación lo suficientemente pequeña para ser suministrada
fácilmente en un entorno de uso.
Las composiciones de la presente invención
comprenden dispersiones de medicamentos sensible a los ácidos y
polímero(s) neutro(s) y proporcionan un aumento de la
estabilidad química del medicamento en comparación con una
composición de control compuesta por una cantidad equivalente de
medicamento disperso en un polímero ácido de dispersión. El polímero
ácido de dispersión utilizado en la composición de control puede ser
cualquier polímero adecuado para determinar si el medicamento es
sensible al ácido y cumple con la definición de "polímero
ácido". Polímeros ácidos de dispersión adecuados para su uso en
la composición de control incluyen HPMCAS, CAP y HPMCP. Una
composición de la presente invención cumplirá con los requisitos de
estabilidad química expuestos más abajo con respecto a al menos una
dispersión control de medicamento en HPMCAS, HPMCP o CAP.
Se puede determinar el grado relativo de mejora
de la estabilidad química de un medicamento sensible al ácido en una
composición de prueba tomando la relación entre el grado de
degradación del medicamento en una composición de control y el grado
de degradación del medicamento en una composición de prueba en las
mismas condiciones de almacenamiento, durante el mismo período de
tiempo de almacenamiento. La composición de prueba es simplemente
la composición de medicamento sensible al ácido, el polímero neutro
y los excipientes adicionales opcionales de la presente invención.
La composición de control es la misma que la composición de prueba
con la excepción de que un polímero ácido de dispersión (es decir,
HPMCAS, HPMCP o CAP) sustituye al polímero neutro de dispersión. Por
ejemplo, cuando el grado de degradación de un medicamento en una
composición de prueba compuesta por un medicamento sensible al ácido
y un polímero neutro es del 1% en peso, y el grado de degradación de
una composición de control compuesta por una cantidad equivalente
de medicamento y HPMCAS es del 5% en peso, el grado relativo de
mejora es del 5% en peso/1% en peso e igual a 5,0. Para las
dispersiones de medicamentos sensibles al ácido y polímeros neutros
de la presente invención, el grado relativo de mejora es al menos de
1,25. Preferentemente, el grado relativo de mejora es al menos de 3,
con especial preferencia al menos de 5 y en particular al menos de
10. De hecho, algunas composiciones de la presente invención pueden
lograr un grado relativo de mejora superior a 100.
Las condiciones particulares de almacenamiento y
tiempo de almacenamiento se pueden elegir convenientemente según el
grado de sensibilidad al ácido del medicamento, el polímero ácido
particular utilizado en la dispersión de control y la relación entre
el medicamento y el polímero en la dispersión. Cuando el medicamento
es particularmente sensible al ácido o cuando la dispersión posee
una baja proporción medicamento:polímero, entonces se pueden
utilizar períodos de tiempo de almacenamiento más cortos. Cuando la
velocidad de degradación del medicamento es lineal, el grado
relativo de mejora no dependerá del tiempo de almacenamiento. Sin
embargo, cuando la velocidad de degradación del medicamento es no
lineal en condiciones de almacenamiento controladas, la prueba de
estabilidad utilizada para comparar la dispersión de prueba con la
dispersión de control se elige preferentemente de forma que el grado
de degradación sea lo suficientemente grande como para que se pueda
medir con precisión. Típicamente, el período de tiempo se elige de
modo tal que se pueda observar un grado de degradación en la
composición de control de al menos un 0,1% en peso a un 0,2% en
peso. Sin embargo, el período de tiempo no es tan largo como para
que la relación entre el medicamento y el polímero cambie
sustancialmente. Típicamente, el período de tiempo es tal que el
grado observado de degradación para la composición de prueba es
inferior al 50% en peso y preferentemente inferior al 20% en peso.
Cuando la velocidad de degradación del medicamento en la composición
de control es relativamente baja, la prueba se realiza
preferentemente durante un período de tiempo lo suficientemente
largo, en condiciones de almacenamiento controladas, como para
permitir una comparación significativa de la estabilidad de la
dispersión de prueba con la dispersión de control.
Una prueba de estabilidad que se puede utilizar
para comprobar si una dispersión cumple con los criterios de
estabilidad química descritos anteriormente consiste en el
almacenamiento de la dispersión de prueba y de la dispersión de
control durante seis meses a 40ºC y una HR del 75%. Un grado
relativo de mejora puede evidenciarse en un período de tiempo más
corto, tal como de tres a cinco días, y se pueden emplear períodos
de almacenamiento más cortos para algunos medicamentos muy sensibles
a los ácidos. Cuando se comparan las dispersiones en condiciones de
almacenamiento que se aproximan a las condiciones ambientales, por
ejemplo 30ºC y una HR del 60%, puede resultar necesario que el
período de almacenamiento sea de varios meses hasta de dos años.
Además, preferentemente las dispersiones que
incluyen el medicamento sensible al ácido y el(los)
polímero(s) neutro(s) resultan en una estabilidad del
medicamento tal que el medicamento sensible al ácido tiene un grado
de degradación inferior a aproximadamente un 2% en peso, con
especial preferencia inferior a aproximadamente un 0,5% en peso y en
particular inferior a aproximadamente un 0,1% en peso cuando se
almacenan a 40ºC y una HR del 75% durante seis meses, o inferior al
20% en peso, con especial preferencia al 0,5% en peso y en
particular al 0,1% en peso, cuando se almacenan a 30ºC y una HR del
60% durante un año. Sin embargo, las composiciones de la presente
invención pueden tener un grado de degradación que es muy superior a
los valores preferentes, siempre que la dispersión consiga el grado
de mejora en comparación con la composición de control, tal como se
ha descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Las dispersiones de los medicamentos y el
polímero neutro de dispersión se elaboran mediante secado por
pulerización.
Aunque el medicamento en su estado puro puede
ser cristalino o amorfo, al menos la mayor parte del medicamento en
la dispersión es amorfa. Por "amorfo" se entiende sencillamente
que el medicamento se encuentra en un estado no cristalino. Tal como
se emplea aquí, el término "una mayor parte" del medicamento
significa que al menos un 60% del medicamento en la dispersión se
encuentra en forma amorfa en lugar de forma cristalina. En general,
un medicamento es más reactivo en su estado amorfo en comparación
con su estado cristalino y, así, la necesidad de utilizar un
polímero neutro de dispersión para impedir la degradación del
medicamento sensible al ácido aumenta a medida que aumenta la
fracción de medicamento en el estado amorfo. Se ha descubierto
también que la concentración acuosa del medicamento en un entorno de
uso tiende a mejorar a medida que la fracción de medicamento
presente en el estado amorfo en la dispersión aumenta. En
consecuencia, una "mayor parte" del medicamento en la
dispersión es amorfa y preferentemente el medicamento en la
dispersión es sustancialmente amorfo. Tal como se emplea aquí, una
"mayor parte" y "sustancialmente amorfo" significan que la
cantidad de medicamento en forma cristalina no sobrepasa
aproximadamente un 40% en peso y aproximadamente un 25% en peso,
respectivamente. De forma especialmente preferente, el medicamento
en la dispersión es "casi completamente amorfo", lo que
significa que la cantidad de medicamento en forma cristalina no
sobrepasa el 10% en peso. Las cantidades de medicamento cristalino
se pueden medir por difracción de rayos X en polvo, análisis con
Microscopía Electrónica de Exploración (SEM), Calorimetría de
Exploración Diferencial (DSC) o cualquier otra medición cuantitativa
estándar.
La dispersión es "sustancialmente
homogénea" para que el medicamento amorfo se disperse lo más
homogéneamente posible por todo el polímero. Las dispersiones de la
presente invención que son sustancialmente homogéneas son
generalmente más estables físicamente y tienen propiedades mejoradas
de potenciación de la concentración y, a su vez, una
biodisponibilidad mejorada, con respecto a las dispersiones no
homogéneas. Tal como se emplea aquí, "sustancialmente
homogéneo" significa que el medicamento presente en dominios
amorfos relativamente puros dentro de la dispersión sólida es
relativamente pequeño, del orden de menos del 20% y preferentemente
menos del 10% de la cantidad total de medicamento.
Aunque la dispersión puede tener algunos
dominios ricos en medicamento, preferentemente la dispersión misma
tiene una única temperatura de transición vítrea (T_{g}), que
demuestra que la dispersión es sustancialmente homogénea. Esto
contrasta con una simple mezcla física de partículas de medicamento
puro amorfo y partículas de polímero puro amorfo que muestran en
general dos T_{g} diferentes, una del medicamento y otra del
polímero. La T_{g} tal como utiliza aquí es la temperatura
característica a la que un material vítreo, al calentarse
gradualmente, experimenta un cambio físico relativamente rápido (por
ejemplo, de 10 a 100 segundos) desde el estado vítreo al estado
gomoso. Se pueden obtener dispersiones casi completamente amorfas
sustancialmente homogéneas mediante secado por pulverización tal
como se ha expuesto anteriormente.
Para obtener el máximo nivel de concentración y
potenciación de la biodisponibilidad, particularmente para el
almacenamiento durante largos períodos de tiempo antes del uso, es
preferente que el medicamento permanezca lo más posible en estado
amorfo. Los inventores han descubierto que esto se consigue mejor
cuando la temperatura de transición vítrea T_{g} de la dispersión
amorfa se encuentra sustancialmente por encima de la temperatura de
almacenamiento de la dispersión. En particular, preferentemente la
T_{g} de la dispersión amorfa es de al menos 40ºC y en especial de
al menos 60ºC. Debido a que la T_{g} depende del contenido en agua
de la dispersión, que a su vez depende de la HR a la cual está
expuesta la dispersión, estos valores de T_{g} se refieren a la
T_{g} de la dispersión que contiene agua en una cantidad que está
en equilibrio con la HR equivalente a la que se encuentra durante el
almacenamiento. Para aquellos aspectos de la invención donde la
dispersión es una dispersión sólida sustancialmente amorfa de
medicamento en el polímero de dispersión y donde el medicamento
mismo tiene una T_{g} relativamente baja (aproximadamente 70ºC o
inferior), preferentemente el polímero de dispersión tiene una
T_{g} de al menos 40ºC, preferentemente de al menos 70ºC y
especialmente superior a 100ºC. Un ejemplo de polímero de alta
T_{g} es hidroxipropilmetilcelulosa. Debido a que la conversión
del medicamento amorfo en el estado cristalino tienen relación con
los valores relativos de (1) la T_{g} de la dispersión (a la HR
de almacenamiento) y (2) la temperatura de almacenamiento, las
dispersiones amorfas sólidas de la presente invención pueden tender
a permanecer en el estado amorfo durante períodos más largos cuando
se almacenan a temperaturas relativamente bajas y humedades
relativas bajas. Además, el envase de estas dispersiones para
impedir la absorción de agua o la inclusión de un material
absorbente del agua, tal como con un desecante, para también impedir
o retardar la absorción de agua, puede llevar a una T_{g} más alta
durante el almacenamiento, ayudando así a conservar el estado
amorfo. Del mismo modo, el almacenamiento a temperaturas más bajas
puede mejorar también la conservación del estado amorfo.
El método para formar dispersiones es un ejemplo
de "procesamiento de disolvente" que consiste en la disolución
del medicamento y uno o más polímeros neutros en un disolvente
común. El término "disolvente" se utiliza en el sentido amplio
e incluye mezclas de disolventes. Aquí "común" significa que el
disolvente, que puede ser una mezcla de compuestos, disolverá
simultáneamente tanto el medicamento como el(los)
polímero(s).
Después de que tanto el medicamento como
el(los) polímero(s) se hayan disuelto, se elimina el
disolvente mediante secado por pulverización. Preferentemente, la
eliminación del disolvente es rápida y resulta en una dispersión
sólida que es sustancialmente homogénea. En las dispersiones
sustancialmente homogéneas, el medicamento se dispersa lo más
homogéneamente posible por todo el polímero y se puede considerar
como una solución sólida de medicamento dispersa en el(los)
polímero(s). Cuando la dispersión resultante constituye una
solución sólida de medicamento en el polímero, la dispersión puede
ser termodinámicamente estable, lo que significa que la
concentración de medicamento en el polímero se encuentra en o por
debajo de su valor de equilibrio, o se puede considerar como una
solución sólida supersaturada cuando la concentración de medicamento
en el(los) polímero(s) de dispersión se encuentra por
encima de su valor de equilibrio.
El término "secado por pulverización" se
emplea convencionalmente y se refiere, en su sentido amplio, a
procesos que implican la desintegración de mezclas líquidas en
pequeñas gotas (atomización) y la eliminación rápida del disolvente
de la mezcla en un recipiente (aparato de secado por pulverización)
donde existe una fuerte fuerza directriz para la evaporación del
disolvente de la gotas. La fuerte fuerza directriz para la
evaporación del disolvente es proporcionada generalmente por el
mantenimiento de la presión parcial del disolvente en el aparato de
secado por pulverización muy por debajo de la presión de vapor del
disolvente a la temperatura de las gotas secantes. Esto se lleva a
cabo mediante (1) el mantenimiento de la presión en el aparato de
secado por pulverización a un vacío parcial (por ejemplo de 0,01 a
0,50 atm); (2) la mezcla de las gotas líquidas con un gas secante
caliente; o (3) ambos. Además, al menos una parte del calor
necesario para la evaporación del disolvente puede ser proporcionada
mediante el calentamiento de la solución de pulverización.
Disolventes adecuados para el secado por
pulverización pueden ser cualquier compuesto orgánico en el que el
medicamento y el polímero son ambos solubles. Preferentemente, el
disolvente también es volátil, con un punto de ebullición de 150ºC o
inferior. Además, el disolvente debe tener una toxicidad
relativamente baja y eliminarse de la dispersión hasta un nivel que
sea aceptable de acuerdo con las pautas del International Committee
on Harmonization (ICH). La eliminación del disolvente hasta este
nivel puede requerir un paso de procesamiento, tal como un secado
con bandejas o secado por lecho fluidizado, posterior al proceso de
secado o de recubrimiento por pulverización. Los disolventes
preferentes incluyen alcoholes tales como metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol y butanol; cetonas tales
como acetona, metil etil cetona y metil isobutil cetona; ésteres
tales como acetato de etilo y acetato de propilo; y varios otros
disolventes tales como acetonitrilo, cloruro de metileno, tolueno y
1,1,1-tricloroetano. Se pueden utilizar también
disolventes de volatilidad inferior tales como dimetilacetamida o
dimetilsulfóxido. Se pueden usar también mezclas de disolventes,
tales como un 50% de metanol y un 50% de acetona, así como mezclas
con agua, siempre que el polímero y el medicamento sean
suficientemente solubles para que el proceso de secado por
pulverización se pueda realizar. En particular, cuando el polímero
neutro es relativamente hidrofílico, como en caso de la
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o ciertos copolímeros vinílicos
anfifílicos con función hidroxilo, a menudo se prefiere utilizar una
mezcla de un disolvente orgánico y agua para asegurar que tanto el
medicamento como el polímero sean solubles simultáneamente.
\newpage
En general, la temperatura y el caudal del gas
de secado se eligen de forma que las gotas de solución
polímero/medicamento estén lo suficientemente secas en el momento en
que alcanzan la pared del aparato como para que sean esencialmente
sólidas y de forma que formen un polvo fino y no se peguen a la
pared del aparato. La duración real para conseguir este nivel de
sequedad depende del tamaño de las gotas. En general, el tamaño de
gota oscila entre 1 \mum y 500 \mum de diámetro, siendo más
típico de 5 \mum a 200 \mum. La amplia relación entre la
superficie y el volumen de las gotas y la gran fuerza directriz para
la evaporación del disolvente lleva a tiempos reales de secado de
unos pocos segundos o menos, y de forma más típica menos de 0,1
segundos. A menudo, este secado rápido es crítico para que las
partículas mantengan una dispersión uniforme homogénea, en lugar de
separarse en fases ricas en medicamento y ricas en polímero. Como se
ha mencionado anteriormente, para obtener un importante aumento de
la concentración y la biodisponibilidad, cxon frecuencia es
necesario obtener una dispersión lo más homogénea como sea posible.
Los tiempos de solidificación deben ser inferiores a 100 segundos,
preferentemente inferiores a unos pocos segundos y especialmente
inferiores a 1 segundo. En general, para lograr esta solidificación
rápida de la solución de medicamento/polímero, preferentemente el
tamaño de las gotas formadas durante el proceso de secado por
pulverización es inferior a aproximadamente 500 \mum de diámetro y
en especial inferior a 300 \mum. Las partículas sólidas
resultantes así formadas en general tienen un diámetro inferior a
aproximadamente 300 \mum.
Después de la solidificación, el polvo sólido se
mantiene típicamente en la cámara de secado por pulverización
durante aproximadamente 5 a 60 segundos, evaporándose posteriormente
el disolvente del polvo sólido. El contenido final en disolvente de
la dispersión sólida al salir del secador debe ser bajo, ya que esto
reduce la movilidad de las moléculas de medicamento en la
dispersión, mejorando así su estabilidad. En general, el contenido
en disolvente de la dispersión al salir de la cámara de secado por
pulverización debe ser inferior a aproximadamente un 10% en peso y
preferentemente inferior a aproximadamente un 3% en peso. En algunos
casos, puede resultar preferible pulverizar un disolvente o una
solución de un polímero u otro excipiente en la cámara de secado por
pulverización para formar gránulos, siempre que la dispersión no se
vea afectada negativamente.
En general, se describen procesos de secado por
pulverización y el equipo de secado en Perry's Chemical Engineers'
Handbook, Sexta Edición (R.H. Perry, D. W. Green, J. O. Maloney,
eds.) McGraw-Hill Book Co. 1984, páginas
20-54 a 20-57. Más detalles sobre
los procesos y equipos de secado por pulverización son revisados por
Marshall "Atomization and Spray-Drying"., 50
Chem. Eng. Prog. Mongr. Series 2 (1954).
La cantidad de polímero relativa a la cantidad
de medicamento presente en las dispersiones de la presente invención
depende del medicamento y del polímero y puede variar ampliamente en
la proporción en peso entre el medicamento y el polímero de 0,01 a
aproximadamente 4 (por ejemplo, de un 1% en peso de medicamento a un
80% en peso de medicamento). Sin embargo, en la mayoría de los
casos, es preferible que la proporción medicamento:polímero sea
superior a aproximadamente 0,05 (4,8% en peso de medicamento) e
inferior a aproximadamente 2,5 (71% en peso de medicamento).
Además del medicamento y el(los)
polímero(s), las dispersiones de la presente invención pueden
incluir ingredientes adicionales opcionales. Un ingrediente
adicional opcional es un tampón. Los tampones adecuados para su uso
en las dispersiones de la presente invención preferentemente son
básicos. Son particularmente preferentes aquellos tampones para las
dispersiones de polímeros neutros y medicamentos que tienen un alto
grado de sensibilidad al ácido. Los tampones pueden reducir el
riesgo de degradación del medicamento debido a la presencia de
especies ácidas en la dispersión en otra parte en la composición, o
de especies ácidas o básicas formadas durante el almacenamiento.
Preferentemente, las composiciones proporcionan una estabilidad
química mejorada con respecto a las dispersiones que están exentas
de tampón.
Ejemplos de tampones que se pueden utilizar en
las dispersiones de la presente invención incluyen acetato de sodio,
acetato de amonio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio,
hidrogenofosfato disódico y fosfato trisódico. En general,
preferentemente el tampón se elige de modo tal que mantenga el pH en
su valor óptimo durante el almacenamiento para minimizar las
reacciones de degradación. Para la mayoría de medicamentos sensibles
al ácido, el valor de pH preferente es superior a aproximadamente 6.
Debido a que muchos polímeros de dispersión, como los celulósicos,
son también sensibles a las bases, generalmente es preferible que el
tampón se elija para mantener el pH de la dispersión entre
aproximadamente 6 y 10. En casos de que el medicamento sensible al
ácido sea también un medicamento sensible a las bases, se prefiere a
menudo mantener el pH de la dispersión entre aproximadamente 6 y
aproximadamente 8. Para ello, a veces es deseable que el tampón sea
una combinación de un material protonado y desprotonado, donde el
pK_{a} del material protonado se encuentra cerca del pH deseado de
la dispersión. Estos tampones pueden comprender del 0,1 al 20% en
peso de la dispersión.
Alternativamente, la dispersión puede incluir
excipientes básicos, tales como mono-, di- o
tri-etanolamina o glucosamina, que puede comprender
del 0,1 al 20% en peso de la dispersión. Estos excipientes básicos
se pueden utilizar para controlar el pH de la dispersión tal como se
ha descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización individual de la invención
comprende una combinación de (1) una dispersión de un medicamento
sensible a ácidos de baja solubilidad y polímero(s)
neutro(s) de dispersión y (2) un segundo polímero que es
potenciador de la concentración. La dispersión está exenta
sustancialmente del segundo polímero. Por "sustancialmente
exenta" se entiende que la dispersión y el segundo polímero no
están mezclados a nivel molecular para formar una dispersión que
contenga el segundo polímero. Aunque se puede incorporar una pequeña
cantidad del segundo polímero en la dispersión como consecuencia
del procesamiento, sin embargo el medicamento en la dispersión
cumple con los requisitos de estabilidad química expuestos
anteriormente para las dispersiones de medicamentos sensibles a los
ácidos y polímeros neutros a pesar de la presencia del segundo
polímero en la composición.
Las composiciones de este aspecto de la presente
invención son generalmente combinaciones físicas que comprenden la
dispersión y el segundo polímero. El término "combinación", tal
como se emplea aquí, significa que la dispersión y el segundo
polímero pueden estar en contacto físico uno con otro o cercanos,
pero sin que haga falta que estén mezclados físicamente a nivel
molecular (es decir, una dispersión). La dispersión y el polímero
potenciador de la concentración pueden encontrarse en distintas
regiones de la composición. Por ejemplo, la composición sólida
puede tener la forma de una tableta multicapa, como es conocido en
la técnica, donde una o más capas comprenden la dispersión y una o
más capas diferentes comprenden el segundo polímero. Todavía otro
ejemplo puede constituir una tableta recubierta en la que la
dispersión o el segundo polímero o ambos pueden estar presentes en
el núcleo de la tableta y el recubrimiento puede comprender el
segundo polímero. Alternativamente, la combinación puede tener forma
de una mezcla física seca sencilla en la que tanto la dispersión
como el segundo polímero están mezclados en forma particulada y en
la que las partículas de cada uno, sin tener en cuenta el tamaño,
conservan las mismas propiedades físicas individuales que las que
muestran en masa. Se puede emplear cualquier método convencional
utilizado para mezclar la dispersión y el segundo polímero, tal como
mezcla física y granulación en seco o en húmedo, que no convierta la
dispersión y el segundo polímero en otra dispersión molecular.
Alternativamente, la dispersión y el segundo
polímero se pueden administrar conjuntamente, lo que significa que
la dispersión se puede administrar separadamente pero dentro del
mismo límite de tiempo general que el segundo polímero. Así, se
puede administrar una dispersión, por ejemplo en su propia forma de
dosificación, que se toma aproximadamente al mismo tiempo que el
segundo polímero, que se encuentra en una forma de dosificación
individual. Si se administra separadamente, es preferible en general
administrar tanto la dispersión como el segundo polímero en un
plazo de 60 minutos entre uno y otro, para que los dos estén
presentes conjuntamente en el entorno de uso. Cuando no se
administran aproximadamente de forma simultánea (por ejemplo en un
plazo de un minuto o dos entre uno y otro), se administra
preferentemente el segundo polímero antes que la dispersión.
El segundo polímero puede ser cualquier polímero
potenciador de la concentración, tal como los descritos
anteriormente con respecto a los polímeros neutros de dispersión.
Tal como se describe anteriormente, los inventores han descubierto
que los polímeros ionizables celulósicos, particularmente aquellos
que son polímeros ácidos celulósicos entéricos, proporcionan una
mejora superior de la concentración acuosa del medicamento en un
entorno de uso en comparación con otros polímeros y, por tanto, son
preferibles en ausencia de reactividad con el medicamento. Muchos de
estos polímeros ionizables celulósicos tienen grupos con función
ácida y, por tanto, son inadecuados para su uso como polímeros de
dispersión en medicamentos sensibles al ácido. Sin embargo, la
ventaja de potenciación de la concentración proporcionada por estos
polímeros potenciadores de la concentración ionizables se puede
conseguir combinando sencillamente este polímero como segundo
polímero con una dispersión preformada del medicamento sensible al
ácido y un polímero neutro de manera que no se altere la
característica neutra de la dispersión preformada.
Un tipo preferente de polímeros potenciadores de
la concentración adecuados para su uso como segundo polímero
comprende polímeros celulósicos ionizables con al menos un
sustituyente unido vía éster y/o éter donde el polímero tiene un
grado de sustitución de al menos 0,05 para cada sustituyente. Los
sustituyentes hidrofílicos particularmente preferentes para su uso
en la elaboración de polímeros ionizables son aquellos que son
grupos ácidos ionizables unidos vía éter o éster, tales como ácidos
carboxílicos, ácidos tiocarboxílicos y sulfonatos, así como grupos
que pueden ser no ácidos tales como grupos fenoxi sustituidos,
aminas y fosfatos. Ejemplos de sustituyentes ionizables unidos vía
éter incluyen ácidos carboxílicos como ácido acético, ácido
propiónico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácidos alcoxibenzoicos
como ácido etoxibenzoico o ácido propoxibenzoico, distintos
isómeros de ácidos alcoxiftálicos como ácido etoxiftálico y ácido
etoxiisoftálico, distintos isómeros de ácidos alcoxinicotínicos como
ácido etoxinicotínico, y distintos isómeros de ácidos picolínicos
como ácido etoxipicolínico, etc.; ácidos tiocarboxílicos como ácido
tioacético; grupos fenoxi sustituidos como hidroxifenoxi, etc.,
aminas como aminoetoxi, dietilaminoetoxi, trimetilaminoetoxi, etc.;
fosfatos como fosfato etoxi; y sulfonatos como sulfonato etoxi.
Ejemplos de sustituyentes ionizables unidos vía éster incluyen
ácidos carboxílicos como succinato, citrato, ftalato, tereftalato,
isoftalato, trimelitato, y los distintos isómeros de ácidos
piridindicarboxílicos, etc.; ácidos tiocarboxílicos como
tiosuccinato; grupos fenoxi sustituidos como ácido aminosalicílico;
aminas como aminoácidos naturales o sintéticos, por ejemplo alanina
o fenilalanina; fosfatos como fosfato de acetilo; y sulfonatos como
sulfonato de acetilo. En cuanto a los polímeros aromáticos
sustituidos, para que tengan también la solubilidad acuosa
necesaria, es deseable también que suficientes grupos hidrofílicos,
por ejemplo grupos con función hidroxipropilo o ácido carboxílico,
estén unidos al polímero de forma que el polímero se vuelva soluble
en agua al menos a los valores de pH a los que los grupos ionizables
se ionizan. En algunos casos, el grupo aromático mismo puede ser
ionizable, como los sustituyentes ftalato o trimelitato.
Ejemplos de polímeros potenciadores de la
concentración celulósicos ionizables que están al menos parcialmente
ionizados a pH fisiológicamente relevante incluyen
succinato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa,
succinato de hidroxipropilmetilcelulosa,
succinato-acetato de hidroxipropilcelulosa,
succinato de hidroxietilmetilcelulosa,
succinato-acetato de hidroxietilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, succinato-acetato de
hidroxietilmetilcelulosa, ftalato-acetato de
hidroxietilmetilcelulosa, carboxietilcelulosa, carboximetilcelulosa,
ftalato-acetato de celulosa,
ftalato-acetato de metilcelulosa,
ftalato-acetato de etilcelulosa,
ftalato-acetato de hidroxipropilcelulosa,
ftalato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa,
succinato-ftalato de acetato de
hidroxipropilcelulosa,
ftalato-succinato-acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato-propionato de
celulosa, ftalato-butirato de
hidroxipropilcelulosa, trimelitato-acetato de
celulosa, trimelitato-acetato de metilcelulosa,
trimelitato-acetato de etilcelulosa,
trimelitato-acetato de hidroxipropilcelulosa,
trimelitato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa,
succinato-trimelitato-acetato de
hidroxipropilcelulosa, trimelitato-propionato de
celulosa, trimelitato-butirato de celulosa,
tereftalato-acetato de celulosa,
isoftalato-acetato de celulosa,
piridindicarboxilato-acetato de celulosa, acetato de
celulosa-ácido salicílico, acetato de celulosa-ácido
hidroxipropilsalicílico, acetato de celulosa-ácido etilbenzoico,
acetato de celulosa-ácido hidroxipropiletilbenzoico, acetato de
celulosa-ácido etilftálico, acetato de celulosa-ácido etilnicotínico
y acetato de celulosa-ácido etilpicolínico.
Otro tipo de polímeros potenciadores de la
concentración adecuados para su uso con la presente invención
comprende polímeros ionizables no celulósicos. Ejemplos de polímeros
de este tipo, que son generalmente ácidos, incluyen polímeros de
vinilo funcionalizados con ácido carboxílico, por ejemplo
polimetacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico y
poliacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico, como EUDRAGIST®
fabricado por Rohm Tech Inc., de Malden, Massachusetts, y proteínas
ácidas.
Un tipo preferente de polímeros potenciadores de
la concentración comprende aquellos polímeros que son de naturaleza
"anfifílica", lo que significa que el polímero posee partes
hidrofóbicas y partes hidrofílicas. La parte hidrofóbica puede
comprender grupos tales como grupos hidrocarburo alifáticos o
aromáticos. La parte hidrofílica puede comprender grupos ionizables
o no ionizables que son capaces de enlazarse a hidrógeno, tales como
hidroxilo, ácido carboxílico, éster, amina o amida.
Son preferentes los polímeros anfifílicos, ya
que se piensa que estos polímeros tienden a tener interacciones
relativamente fuertes con el medicamento y pueden favorecer la
formación de varios tipos de agrupaciones polímero/medicamento en el
entorno de uso. Los polímeros ionizables, y en particular aquellos
que tienen un nivel significativo de grupos funcionales ácido
carboxílico (por ejemplo polímeros ácidos) muestran típicamente las
mayores potenciaciones de la concentración y biodisponibilidad y,
por tanto, son preferentes para su uso en medicamentos de baja
solubilidad. Sin embargo, pueden no formar parte de la dispersión
cuando el medicamento es sensible al ácido. Así, una composición
particularmente preferente consiste en una composición en la que el
medicamento sensible al ácido se dispersa en un polímero neutro o no
ionizable y se añade un polímero ionizable o ácido de modo tal que
no forme parte de la dispersión.
Además se cree que los polímeros iónicos, y
particularmente los ácidos, muestran propiedades deseables de
potenciación de la concentración debido a la repulsión de las cargas
de mismo signo en los grupos ionizados de estos polímeros. Esta
repulsión puede servir para limitar el tamaño de las agrupaciones
polímero/medicamento a escala de nanométrica o de submicra. Por
ejemplo, y aunque sin aludir a una teoría particular, estas
agrupaciones medicamento/polímero pueden comprender grupos de
medicamentos hidrofóbicos rodeados por el polímero con las regiones
hidrofóbicas del polímero vueltas hacia dentro, hacia el
medicamento, y las regiones hidrofílicas del polímero vueltas hacia
fuera, hacia el entorno acuoso. Alternativamente, dependiendo de la
naturaleza química específica del medicamento, los grupos ionizados
funcionales del polímero se pueden asociar, por ejemplo por
pareamiento iónico o enlaces de hidrógeno, con grupos iónicos o
polares del medicamento. En el caso de polímeros ionizables, las
regiones hidrofílicas del polímero incluirían grupos funcionales
ionizados. Estas agrupaciones medicamento/polímero en solución
pueden parecerse a las estructuras poliméricas cargadas de tipo
micelar. En cualquier caso, sin tener en cuenta el mecanismo de
acción, los inventores han observado que estos polímeros
anfifílicos, particularmente los polímeros celulósicos ionizables,
han demostrado mejorar la concentración máxima de medicamento (MDC)
y/o el área bajo la curva (AUC) del medicamento en solución acuosa
en comparación con las composiciones de control exentas de estos
polímeros.
Sorprendentemente, estos polímeros anfifílicos
pueden potenciar ampliamente la concentración máxima de medicamento
obtenida cuando se aplica una dosis de medicamento en el entorno de
uso. Además, estos polímeros anfifílicos pueden interactuar con el
medicamento para impedir la precipitación o cristalización del
medicamento a partir de la solución, aunque su concentración se
encuentre sustancialmente por encima de su concentración de
equilibrio.
Ejemplos de polímeros celulósicos ionizables que
cumplen con la definición de anfifílicos, con regiones hidrofílicas
e hidrofóbicas, incluyen polímeros tales como
ftalato-acetato de celulosa y
trimelitato-acetato de celulosa, donde las unidades
celulósicas de repetición que tienen uno o más sustituyentes acetato
son hidrofóbicas con respecto a aquellas que no tienen sustituyentes
acetato o que tienen uno más sustituyentes ionizados ftalato o
trimelitato.
Un subconjunto particularmente deseable de
polímeros potenciadores de la concentración celulósicos ionizables
son aquellos que poseen tanto un sustituyente aromático con función
ácido carboxílico como un sustituyente alquilato y que, por tanto,
son anfifílicos. Ejemplos de polímeros incluyen
ftalato-acetato de celulosa,
ftalato-acetato de metilcelulosa,
ftalato-acetato de etilcelulosa,
ftalato-acetato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato-acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa,
succinato-ftalato-acetato de
hidroxipropilcelulosa, ftalato-propionato de
celulosa, ftalato-butirato de hidroxipropilcelulosa,
trimelitato-acetato de celulosa,
trimelitato-acetato de metilcelulosa,
trimelitato-acetato de etilcelulosa, trimelitato-
acetato de hidroxipropilcelulosa,
trimelitato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa,
succinato-trimelitato-acetato de
hidroxipropilcelulosa, trimelitato-propionato de
celulosa, trimelitato-butirato de celulosa,
tereftalato-acetato de celulosa,
isoftalato-acetato de celulosa,
piridindicarboxilato-acetato de celulosa, acetato de
celulosa-ácido salicílico, acetato de celulosa-ácido
hidroxipropilsalicílico, acetato de celulosa-ácido etilbenzoico,
acetato de celulosa-ácido hidroxipropiletilbenzoico, acetato de
celulosa-ácido etilftálico, acetato de celulosa-ácido etilnicotínico
y acetato de celulosa-ácido etilpicolínico.
Otro subconjunto particularmente deseable de
polímeros celulósicos ionizables son aquellos que poseen un
sustituyente no aromático en el carboxilato. Ejemplos de polímeros
incluyen succinato-acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa,
succinato-acetato de hidroxipropilcelulosa,
succinato-acetato de hidroxietilmetilcelulosa,
succinato de hidroxietilmetilcelulosa y
succinato-acetato de hidroxietilcelulosa.
Los polímeros no celulósicos que son anfifílicos
son copolímeros de un monómero relativamente hidrofílico y un
monómero relativamente hidrofóbico. Los ejemplos incluyen
copolímeros de acrilato y metacrilato. Eejemplos de grados
comerciales de estos copolímeros incluyen EUDRAGITS, que son
copolímeros de metacrilatos y acrilatos. Otra clase adecuada de
copolímeros anfifílicos son los copolímeros anfifílicos de vinilo
con función hidroxilo descritos anteriormente.
Aunque los ingredientes clave presentes en las
composiciones de la presente invención son sencillamente la
dispersión y el(los) polímero(s) de
no-dispersión, potenciador de la concentración,
opcional, la inclusión de otros excipientes en la composición puede
resultar útil. Estos excipientes se pueden utilizar con la
composición de medicamento y polímero con el fin de formular la
composición en tabletas, cápsulas, supositorios, suspensiones,
polvo para suspensión, cremas, parches transdérmicos, depósitos y
similares. Se puede añadir la composición de medicamento y polímero
a otros ingredientes de la forma de dosificación esencialmente de
cualquier forma que no altere sustancialmente el medicamento. Los
excipientes se pueden mezclar físicamente con la dispersión y/o
incluirse en la dispersión. Sin embargo, cuando el medicamento es
sensible al ácido, no se deben añadir excipientes ácidos a la
dispersión salvo que se neutralicen.
Una clase muy útil de excipientes son los
agentes tensioactivos. Agentes tensioactivos adecuados incluyen
ácidos grasos y sulfonatos de alquilo; agentes tensioactivos como
cloruro de benzalconio (HYAMINE® 1622, de Lonza Inc., Fairlawn, New
Jersey); dioctil sulfosuccinato de sodio, DOCUSATE SODIUM^{TM} (de
Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Missouri); ésteres de ácidos
grasos de polioxietilen-sorbitano (TWEEN®, de ICI
Americas Inc., Wilmington, Delaware; LIPOSORB®P-20
de Lipochem Inc., Patterson, New Jersey;
CAPMUL®POE-0 de Abitec Corp., Janesville, Wisconsin)
y agentes tensioactivos naturales tal como ácido
taurocólico-sodio,
1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina,
lecitina y demás fosfolípidos así como mono- y
di-glicéridos. Preferentemente, los agentes
tensioactivos no son ácidos. En aquellos casos donde el agente
tensioactivo es ácido, por ejemplo ácidos grasos, son preferentes
las sales de los ácidos. Así, se prefiere el dodecanato de sodio en
lugar del ácido dodecanoico. Estos materiales se pueden emplear
ventajosamente para aumentar la velocidad de disolución al facilitar
la humidificación, incrementando así la máxima concentración
disuelta, y para inhibir también la cristalización o la
precipitación del medicamento mediante la interacción con el
medicamento disuelto por mecanismos tales como complejación,
formación de complejos de inclusión, formación de micelas o
adsorpción en la superficie del medicamento sólido, cristalino o
amorfo. Estos agentes tensioactivos pueden comprender hasta un 5% en
peso de la composición.
La adición de modificadores de pH tales como
ácidos, bases o tampones puede resultar también ventajosa, atrasando
la disolución de la composición (por ejemplo, ácidos como ácido
cítrico o ácido succínico cuando el polímero potenciador de la
concentración es aniónico) o, alternativamente, incrementando la
velocidad de disolución de la composición (por ejemplo, bases como
acetato de sodio o aminas cuando el polímero es catiónico). Por
supuesto, cuando el medicamento es sensible al ácido no se deben
añadir modificadores de pH a la dispersión salvo en los casos
expuestos más arriba con respecto a la inclusión de tampones o
excipientes básicos dentro de la dispersión.
Se pueden añadir también materiales de matriz
convencionales, agentes complejantes, solubilizantes, cargas,
agentes desintegrantes (desintegrantes) o ligantes para formar parte
de la composición misma o añadirse por granulación a través de
medios mecánicos o húmedos u otros medios. Estos materiales pueden
comprender hasta un 90% en peso de la composición.
Ejemplos de materiales de matriz, cargas o
diluyentes incluyen lactosa, manitol, xilitol, celulosa
microcristalina, difosfato de calcio, fosfato de dicalcio y
almidón.
Ejemplos de desintegrantes incluyen glicolato
sódico de almidón, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio,
metilcelulosa y croscarmelosa de sodio, y las formas reticuladas de
polivinilpirrolidona, como aquellas que se venden con el nombre
comercial CROSPOVIDONE (de BASF Corporation).
Ejemplos de ligantes incluyen metilcelulosa,
celulosa microcristalina, almidón y gomas, tales como goma guar y
goma tragacanto.
Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de
magnesio, estearato de calcio y ácido esteárico.
Ejemplos de conservantes incluyen sulfitos
(antioxidante), cloruro de benzalconio, metilparaben, propilparaben,
alcohol bencílico y benzoato de sodio.
Ejemplos de agentes de suspensión o espesantes
incluyen goma xantano, almidón, goma guar, alginato de sodio,
carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, ácido poliacrílico, gel de sílice,
silicato de aluminio, silicato de magnesio y dióxido de titanio.
Ejemplos de agentes antiaglutinantes o cargas
incluyen óxido de silicio y lactosa.
Ejemplos de solubilizantes incluyen etanol,
propilenglicol o polietilenglicol.
Se pueden emplear otros excipientes
convencionales en las composiciones de esta invención, incluidos
aquellos excipientes bien conocidos en la técnica. En general,
excipientes tales como pigmentos, lubricantes, aromatizantes y demás
pueden utilizar con los propósitos usuales y en las cantidades
típicas sin afectar negativamente a las propiedades de las
composiciones. Estos excipientes se pueden utilizar con el fin de
formular la composición en tabletas, cápsulas, suspensiones, polvo
para suspensión, cremas, parches transdérmicos y similares.
Las composiciones de la presente invención se
pueden suministrar mediante una gran variedad de vías, incluyendo
pero sin limitarse a las mismas, vía oral, nasal, rectal, vaginal,
subcutánea, intravenosa y pulmonar. En general, es preferente la vía
oral.
Las composiciones de esta invención se pueden
utilizar también en una gran variedad de formas de dosificación para
la administración de los medicamentos. Ejemplos de formas de
dosificación son polvos o gránulos que se pueden tomar por vía oral,
bien sea secos o reconstituidos mediante la adición de agua u otros
líquidos para formar una pasta, una lechada, suspensión o solución;
tabletas; cápsulas; multiparticulados; y píldoras. Se pueden
mezclar, triturar o granular varios aditivos con las composiciones
de esta invención para formar un material adecuado para las formas
de dosificación anteriores.
Las composiciones de la presente invención se
pueden formular de varias formas de modo tal que se suministran como
suspensión de partículas en un vehículo líquido. Estas suspensiones
se pueden formular como líquido o pasta en el momento de la
fabricación, o se pueden formular como polvo seco con un líquido,
típicamente agua, añadido posteriormente pero antes de la
administración oral. Estos polvos constituidos en una suspensión se
denominan a menudo bolsitas o polvo oral para formulaciones de
reconstitución (OPC). Estas formas de dosificación se pueden
formular y reconstituir por medio de cualquier procedimiento
conocido. La aproximación más sencilla consiste en formular la forma
de dosificación como un polvo seco que se reconstituye sencillamente
mediante la adición de agua y agitación. Alternativamente, la forma
de dosificación se puede formular como un líquido y un polvo seco
que se combinan y agitan para formar la suspensión oral. Todavía en
otra realización, la forma de dosificación se puede formular en
forma de dos polvos que se reconstituyen primero mediante la adición
de agua a un polvo para formar una solución a la que se combina, por
agitación, el segundo polvo para formar la suspensión.
Generalmente, es preferente que la dispersión de
medicamento esté formulada para su almacenamiento a largo plazo en
estado seco, ya que esto favorece la estabilidad química y física
del medicamento.
Un aditivo preferente en estas formulaciones es
un polímero potenciador de la concentración adicional que puede
actuar como espesante o agente de suspensión, así como potenciar la
concentración de medicamento en el entorno de uso, y puede actuar
también para impedir o retardar la precipitación o cristalización
del medicamento a partir de la solución. Dichos aditivos preferentes
son hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa. En particular, son útiles al respecto
las sales de polímeros con funcionalidad ácido carboxílico tales
como ftalato-acetato de celulosa,
succinato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa y
carboximetilcelulosa. Dichos polímeros se pueden añadir en formas de
sales o la forma de sal se puede formar in situ durante la
reconstitución mediante la adición de una base tal como fosfato
trisódico y la forma ácida de estos polímeros.
En algunos casos, la forma de dosificación total
o en partículas, gránulos o microesferas que componen la forma de
dosificación pueden tener mayor rendimiento si se recubren de un
polímero entérico para impedir o retardar la disolución hasta que la
forma de dosificación abandone el estómago. Ejemplos de materiales
entéricos de recubrimiento incluyen
succinato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa,
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
ftalato-acetato de celulosa,
trimelitato-acetato de celulosa, polimetacrilatos
con función ácido carboxílico y poliacrilatos con función ácido
carboxílico.
Las composiciones de esta invención se pueden
administrar en una forma de dosificación de liberación controlada.
En una forma de dosificación como ésta, la composición de
medicamento y polímero se incorpora en un dispositivo de matriz
polimérica erosionable. Por matriz erosionable se entiende
erosionable por agua o hinchable por agua o soluble en agua en el
sentido de ser erosionable o hinchable o soluble en agua pura o
exigiendo la presencia de un ácido o una base para ionizar lo
suficiente la matriz polimérica para provocar la erosión o
disolución. Cuando está en contacto con el entorno de uso acuoso, la
matriz polimérica erosionable se embebe de agua y forma un gel
hinchado por agua o "matriz" que atrapa la dispersión de
medicamento y polímero. La matriz hinchada por agua se corroe
gradualmente, se hincha, se desintegra o se disuelve en el entorno
de uso, controlando así la liberación de la dispersión en el entorno
de uso. Ejemplos de formas de dosificación como éstas se describen
de forma más completa en la solicitud de patente pendiente de
Estados Unidos comúnmente asignada 09/495.059, presentada a 31 de
enero de 2000, que reivindica el beneficio del derecho de prioridad
de la solicitud de patente provisional Nº 60/119.400 presentada a 10
de febrero de 1999.
Alternativamente, las composiciones de la
presente invención pueden ser administradas por o incorporadas en un
dispositivo de matriz no-erosionable.
Alternativamente, las composiciones de la
invención pueden ser suministradas por medio de una forma de
dosificación osmótica recubierta de liberación controlada. Esta
forma de dosificación comprende dos componentes: (a) el núcleo que
contiene un agente osmótico y la dispersión de medicamento y
polímero potenciador de la concentración; y (b) un recubrimiento
no-disolvente y no-erosionante que
rodea el núcleo, controlando el recubrimiento la entrada de agua en
el núcleo desde un entorno de uso acuoso, para provocar la
liberación de medicamento mediante la extrusión de parte o de la
totalidad del núcleo en el entorno de uso. El agente osmótico
contenido en el núcleo de este dispositivo puede ser un polímero
hidrofílico hinchable por agua, osmógeno u osmagente. El
recubrimiento es preferentemente polimérico, permeable al agua y
tiene al menos un orificio de suministro. Rjemplos de dichas formas
de dosificación se describen de forma más completa en la solicitud
de patente pendiente de Estados Unidos comúnmente asignada
09/495.061 presentada a 31 de enero de 2000, que reivindica el
beneficio del derecho de prioridad de la solicitud de patente
provisional Nº 60/119.406 presentada a 10 de febrero de 1999.
Alternativamente, las composiciones se pueden
suministrar a través de una forma recubierta de liberación
controlada por hidrogel que tiene al menos dos componentes: (a) un
núcleo que comprende la dispersión de la presente invención y un
hidrogel, y (b) un recubrimiento por el que la dispersión tiene paso
cuando la forma de dosificación se expone a un entorno de uso.
Ejemplos de dichas formas de dosificación se describen de forma más
completa en la patente europea EP0378404.
Alternativamente, la mezcla de medicamento de la
invención se puede suministrar a través de una forma de dosificación
recubierta de liberación controlada por hidrogel que tiene al menos
tres componentes: (a) una composición que contiene la dispersión,
(b) una composición hinchable por agua en la que la composición
hinchable por agua se encuentra en una región separada dentro de un
núcleo formado por la composición que contiene el medicamento y la
composición hinchable por agua, y (c) un recubrimiento alrededor del
núcleo que es permeable al agua, insoluble en agua y que tiene al
menos un orificio de suministro en el mismo. En uso, el núcleo se
embebe de agua a través del recubrimiento, hinchando la composición
hinchable por agua y aumentando la presión dentro del núcleo, así
como fluidificando la composición que contiene la dispersión. Debido
a que el recubrimiento sigue intacto, la composición que contiene la
dispersión se extruye por el orificio de suministro en el entorno de
uso. Ejemplos de dichas formas de dosificación se describen de forma
más completa en la solicitud de patente pendiente de Estados Unidos
Nº 09/745.095 presentada a 20 de diciembre de 2000, que reivindica
el beneficio del derecho de prioridad de la solicitud de patente
provisional 60/171.968 presentada a 23 de diciembre de 1999.
Alternativamente, las composiciones se pueden
administrar como multiparticulados. En general, los
multiparticulados se refieren a formas de dosificación que
comprenden múltiples partículas, cuyo tamaño puede oscilar entre
aproximadamente 10 \mum y aproximadamente 2 mm, típicamente entre
aproximadamente 100 \mum y 1 mm de diámetro. Dichos
multiparticulados pueden estar envasados, por ejemplo en una cápsula
tal como una cápsula de gelatina o una cápsula formada a partir de
un polímero soluble en agua como HPMCAS, HPMC o almidón, o se pueden
dosificar como suspensión o suspensión espesa en un líquido.
Estos multiparticulados se pueden elaborar por
cualquier proceso conocido, tal como procesos de granulación en
húmedo y en seco, procesos de extrusión/esferonización, compactación
con rodillo, congelación y fusión o por núcleos sembrados mediante
recubrimiento por pulverización. Por ejemplo, en los procesos de
granulación en húmedo y en seco, la composición de medicamento y
polímero potenciador de la concentración se prepara tal como se ha
descrito anteriormente. Esta composición se granula entonces para
formar multiparticulados del tamaño deseado. Se pueden combinar
otros excipientes, tal como aglutinantes (por ejemplo celulosa
microcristalina) con la composición para ayudar al procesamiento y a
la formación de los multiparticulados. En caso de granulación en
húmedo, se puede incluir un aglutinante tal como celulosa
microcristalina en el fluido de granulación para ayudar a la
formación de un multiparticulado adecuado.
En cualquier caso, las partículas resultantes
pueden constituir en sí la forma de dosificación multiparticulada o
pueden ser recubiertas con varios materiales filmógenos, tales como
polímeros entéricos o polímeros hinchables por agua o solubles en
agua, o se pueden combinar con otros excipientes o vehículos para
ayudar a la dosificación a los pacientes.
Las composiciones de la presente invención se
pueden utilizar para tratar cualquier condición sometida a un
tratamiento mediante la administración de un medicamento.
Otras características y realizaciones de la
invención se evidenciarán a partir de los siguientes ejemplos, los
cuales se presentan a modo ilustrativo de la invención y no para
limitar su alcance pretendido.
Este ejemplo describe dispersiones sólidas
amorfas de un medicamento sensible al ácido de baja solubilidad y un
polímero neutro. Para el Ejemplo 1, se elaboró una dispersión de
[4(R)-carbamoil-1(S)-3-fluorobencil)-2(S),
7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico
(Medicamento 1) y el polímero neutro hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC E3 Prem) mediante la preparación de una solución que contenía
un 0,125% en peso del medicamento 1 y un 0,375% en peso de HPMC en
metanol, y mediante pulverización de la solución en una cámara de
secado por una boquilla de pulverización por atomización tal como se
describe a continuación.
Para el Control C1, se elaboró una dispersión
del Medicamento 1 con succinato-acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa, grado LF
(HP-MCAS-LF) (con aproximadamente un
14-18% en peso o 350-450 meq de
grupos succinato por mol de polímero) mediante la preparación de una
solución que contenía un 0,33% en peso de Medicamento 1 y un 1,0% en
peso de HPMCAS-LF en acetona, y mediante secado por
pulverización de la solución tal como se describe a
continuación.
Para el Ejemplo 1 y el Control C1, se secaron
por pulverización las soluciones mediante el bombeo de la solución
en un "mini" aparato secador de pulverización por medio de una
bomba de jeringa de control de velocidad de la serie 74900 de Cole
Parmer, a una velocidad de 1,3 mU/min. La solución de
medicamento/polímero se atomizó mediante una boquilla de dos fluidos
de Spraying Systems Co., número de modelo SU1A, utilizando una
corriente caliente de nitrógeno (100ºC). La solución de aspersión se
pulverizó en una cámara de acero inoxidable de 11 centímetros de
diámetro. Las dispersiones sólidas amorfas resultantes, que
contenían un 25% en peso de Medicamento 1, se recogieron en papel
filtrante, se secaron al vacío y se almacenaron en un desecador. La
Tabla 1 resume las variables de secado por pulverización.
En este ejemplo se evaluó la estabilidad química
de la dispersión del Ejemplo 1 mediante el control de la eficacia
del medicamento antes y después de su exposición a temperaturas y
humedad relativa (HR) crecientes en estudios de envejecimiento
acelerado. Las dispersiones del Ejemplo 1 y del Control C1 se
colocaron en dos cámaras de atmósfera controlada: una cámara
mantenida a 70ºC (sin control de la HR), la segunda cámara mantenida
a 40ºC y HR del 75%. La eficacia de las dispersiones antes y después
del almacenamiento se determinaron mediante HPLC. Se utilizó una
columna de HPLC con Kromasil C_{4} con una fase móvil del 45% en
volumen de H_{3}PO_{4} al 0,2% en volumen y acetonitrilo al 55%
en volumen. Se midió la detección UV a 245 nm. La eficacia del
Medicamento 1 era el porcentaje del área pico total de HPLC
correspondiente a la cantidad teórica de medicamento originalmente
presente en la dispersión antes del almacenamiento en base a la
cantidad de medicamento presente en las soluciones iniciales antes
del secado por pulverización. Se muestran los resultados en la Tabla
2 siguiente.
Como se muestra en los datos, la dispersión del
Ejemplo 1 formada con un polímero neutro era más químicamente
estable que la dispersión de control C1 formada a partir de HPMCAS.
De hecho, la dispersión del Ejemplo 1 tenía un grado relativo de
mejora en comparación con el control C1 superior a 93 solamente
después de dos semanas a 40ºC/HR del 75%.
En este ejemplo, la dispersión del Ejemplo 1 se
sometió a prueba para mostrar que la dispersión proporcionaba una
potenciación de la concentración del medicamento en solución acuosa.
Para el Control C2, se utilizó sin más procesamiento la forma
cristalina del medicamento solo. Para esta prueba, 7,2 mg de la
dispersión del Ejemplo 1 y 3,6 mg del Control C2 se añadieron a los
respectivos tubos microcentrífugos. Se colocaron los tubos en un
baño a temperatura controlada a 37ºC y se añadieron a cada uno 1,8
ml de una solución salina tamponada con fosfato (PBS) a un pH de
6,5 y 290 mOsm/kg. Se mezclaron rápidamente las muestras utilizando
un mezclador vorticial durante 60 segundos aproximadamente. Se
centrifugaron las muestras a 13.000 g a 37ºC durante 1 minuto.
Entonces, las soluciones sobrenadantes resultantes se muestrearon y
se diluyeron 1:6 (en volumen) con metanol y después se analizaron
por cromatografía líquida de alta resoución (HPMC). El contenido de
los tubos se mezcló en el mezclador vorticial y se dejó en reposo
sin perturbación a 37ºC hasta que se tomara la siguiente muestra. Se
recogieron las muestras a los 4, 10, 20, 40, 90 y 1.200 minutos. Se
muestran los resultados en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Las concentraciones de Medicamento obtenidas en
estas muestras se utilizaron para determinar los valores de
concentración máxima de medicamento entre 0 y 90 minutos
(C_{max90}) y el área bajo la curva de 0 a 90 minutos
(AUC_{80}). Se muestran los resultados en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se puede observar a partir de los datos, el
polímero neutro HPMC es un polímero potenciador de la concentración
en la dispersión del Ejemplo 1. El Medicamento 1 y la dispersión de
HPMC del Ejemplo 1 proporcionaron una C_{max90} que era de 2,7
veces y una AUC_{80} que era de 3,0 veces la del control C2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
4-5
Estos ejemplos describen dispersiones
adicionales de Medicamento 1 preparado con el polímero de dispersión
HPMC. Los Ejemplos 4 y 5 se prepararon mediante secado por
pulverización de una solución de Medicamento 1 y polímero, tal como
se describe en el Ejemplo 1. En cuanto al Ejemplo 4, la solución se
componía de un 1,25% en peso de Medicamento 1 y un 3,75% en peso de
HPMC en metanol/agua (9/1, peso/peso). Para el Ejemplo 5, la
solución consistía en un 0,25% en peso de Medicamento 1 y un 4,75%
en peso de HPMC en metanol/agua (9/1, peso/peso). Se resumen las
variables de la solución en la Tabla 5.
Para el Control C3, la solución se componía de
un 1,25% en peso de Medicamento 1 y un 3,75% en peso de
HPMCAS-HF (grado HF) y metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En este ejemplo, se evaluó la estabilidad
química de las dispersiones de los Ejemplos 4-5. Se
almacenaron las dispersiones en condiciones de temperatura y
humedad elevadas para incrementar la velocidad de los cambios
físicos que tenían lugar en los materiales con el fin de simular un
intervalo más largo de almacenamiento en un medio típico de
almacenamiento. Se determinó la pureza del medicamento por HPLC como
en el Ejemplo 2. Los resultados del análisis de pureza de las
dispersiones de Medicamento 1 después de varios intervalos de
almacenamiento en varias condiciones de almacenamiento se muestran
en la Tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
La estabilidad química del medicamento sensible
al ácido en las dispersiones de los Ejemplos 4-5,
que contenían polímeros neutros, mejoró notablemente en todas ellas
en comparación con la estabilidad de las dispersiones Control C3 que
tenían el polímero ácido HPMCAS-HF. El grado
relativo de mejora en comparación con el Control C3 fue de 14,8 para
el Ejemplo 4 y de 10,8 para el Ejemplo 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
7-8
Estos ejemplos describen dispersiones de
Medicamento 1 en un polímero neutro con la adición de un tampón. Los
Ejemplos 7 y 8 se prepararon con Medicamento 1, tal como se describe
en el Ejemplo 1, con las siguientes excepciones: para el Ejemplo 7,
la solución que debía secarse por pulverización se componía de un
1,25% en peso de Medicamento 1, un 0,513% en peso de acetato de
sodio y un 3,75% en peso de HPMC en metanol/agua (9/1); y para el
Ejemplo 8, la solución se componía de un 1,25% en peso de
Medicamento 1, un 0,32% en peso de bicarbonato sódico y un 3,75% en
peso de HPMC en metanol/agua (9/1). Se resumen las variables de la
solución en la Tabla 7.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La estabilidad química del Medicamento 1
sensible al ácido en las dispersiones de los Ejemplos 7 y 8 que
contenían tampones se determinó midiendo la pureza del medicamento
antes y después del almacenamiento para los Ejemplos 7 y 8 y el
Control C3. Se almacenaron las dispersiones en condiciones de
temperatura y humedad elevadas para incrementar la velocidad de los
cambios que tenían lugar en los materiales con el fin de simular un
intervalo más largo de almacenamiento en un medio típico de
almacenamiento. Se determinó la pureza del medicamento mediante
HPLC. Los resultados del análisis de las dispersiones de los
Ejemplos 7 y 8 después de cinco días a 40ºC/HR del 75% se muestran
en la Tabla 8.
\vskip1.000000\baselineskip
La estabilidad de las dispersiones con polímeros
neutros que contenían tampones mejoró notablemente en comparación
con la estabilidad de la dispersión con HPMCAS-HF.
El grado relativo de mejora después de cinco días en comparación
con el Control C3 era de 18,2 para el Ejemplo 7 y de 9,3 para el
Ejemplo 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo describe una dispersión de un
tercer medicamento sensible al ácido,
[1-bencil-4-(4,4-difluor-1-hidroxiciclohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-butil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico
(Medicamento 3). Para el Ejemplo 10, se elaboró una dispersión del
Medicamento 3 y HPMC mediante la preparación de una solución que
contenía un 0,050% en peso de Medicamento 3 y un 0,45% en peso de
HPMC en metanol, y pulverizando la solución en una cámara de secado
por medio de una boquilla de aspersión por atomización, tal como se
describe en el
Ejemplo 1.
Ejemplo 1.
Para el Control C7, se elaboró una dispersión
del Medicamento 3 y HPMCAS-LF mediante la
preparación de una solución que contenía un 0,030 % en peso de
medicamento y un 0,27% en peso de HPMCAS-LF en
acetona y secado por pulverización tal como se ha descrito
anteriormente. Para el Control C8, se elaboró una dispersión del
Medicamento 3 y HPMCP mediante la preparación de una solución que
contenía un 0,030% en peso de medicamento y un 0,27% en peso de
HPMCP en acetona y secado por pulverización tal como se ha descrito
anteriormente. La Tabla 9 resume las variables de secado por
pulverización.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo demuestra la estabilidad química
relativa de la dispersión del Ejemplo 10. Las dispersiones del
Ejemplo 10 y de los Controles C7 y C8 se colocaron en cámaras de
atmósfera controlada durante 6 días a temperatura ambiente y un 0%
de HR (la dispersión de HPMC del Ejemplo 16 se almacenó durante 4
días). Las eficacias de las dispersiones antes y después del
almacenamiento se determinaron mediante HPLC, utilizando el método
descrito en el Ejemplo 3 anterior, con las siguientes excepciones.
Se utilizó una columna HP ODS Hypersil con una fase móvil del 60%
en volumen de 0,02 m de KH_{2}PO_{4} (pH 3,0) y un 40% en
volumen de acetonitrilo. Se midió la detección UV a 248 nm. Se
muestran los resultados en la Tabla 10 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos muestran que la dispersión del
medicamento sensible al ácido y el polímero neutro era más estable
que la dispersión formada con los polímeros ácidos
HPMCAS-LF y HPMCP.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 12 y
13
El Ejemplo 12 era una dispersión de
[(1S)-bencil-3-((3R,4S)-dihidroxipirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxipropil]amida
de ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
("Medicamento 4") preparada con el polímero de dispersión HPMC.
Para el Ejemplo 13, se preparó una dispersión de
(+)-N-{3-[3-(4-fluorofenoxi)fenil]-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiurea
("Medicamento 5") y el polímero HPMC. Para formar las
dispersiones de los Ejemplos 12-13, unas soluciones
que contenían el medicamento y el polímero en un disolvente se
secaron por pulverización mediante bombeo de cada solución en un
"mini" aparato secador tal como se describe en el Ejemplo 1. La
Tabla 11 resume las variables para las soluciones utilizadas para
preparar los Ejemplos 12-13.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se realizaron pruebas de disolución in
vitro en cuanto a los Ejemplos 12-13, utilizando
los procedimientos descritos en el Ejemplo 4, con las siguientes
excepciones: 14,4 mg del Ejemplo 12 se añadieron a un tubo de
ensayo al que se añadieron 1,8 ml de solución PBS para que la
concentración teórica total de Medicamento 4 fuera aproximadamente
de 2.000 \mug/ml cuando la totalidad del Medicamento 4 se
disolviera completamente; 3,6 mg del Ejemplo 13 en un tubo de
ensayo separado se añadieron a 1,8 ml de una solución con MFD para
proporcionar una concentración teórica total de Medicamento 5 de
aproximadamente 200 \mug/ml cuando la totalidad del Medicamento 5
se disolviera completamente. Se determinó la concentración de
Medicamento 4 en las muestras por HPLC. Se utilizó una columna de
HPLC Zorbax SB C_{18} con una fase móvil del 35% en volumen de
agua y un 65% en volumen de metanol. Se midió la detección UV a 197
nm. La concentración de Medicamento 5 en las muestras se determinó
por HPLC. Se utilizó una columna de HPLC Waters Symmetry C_{18}
con una fase móvil del 50% en volumen (0,3% en volumen de ácido
acético glacial, 0,2% en volumen de TEA en agua) y un 50% en volumen
de acetonitrilo. Se midió la detección UV a 260 nm. Se muestran los
resultados en la Tabla 12.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Las concentraciones del Medicamento 4 y
Medicamento 5 obtenidas en estas muestras se utilizaron para
determinar los valores de C_{max90} y AUC_{90}. Los resultados
para las dispersiones que contenían el Medicamento 4 se muestran a
continuación en la Tabla 13, y para las dispersiones que contenían
el Medicamento 5 en la Tabla 14.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se puede observar a partir de los datos, la
dispersión del Ejemplo 12 proporcionó mayor potenciación de la
concentración que el Control C11 y el Ejemplo 13 proporcionó mayor
potenciación de la concentración que el Control C12.
Claims (9)
1. Composición farmacéutica que comprende una
dispersión sólida amorfa de:
- i).
- un medicamento sensible al ácido, es decir, un medicamento que, cuando se administra a una solución ácida con un pH de 1 a 4, disminuye en su concentración en al menos un 1% en un plazo de 24 horas después de la administración;
- ii).
- un polímero de dispersión neutro potenciador de la concentración, es decir, un polímero en el que el número de grupos ácidos unidos de forma covalente a dicho polímero es inferior a 0,05 miliequivalentes por gramo de dicho polímero; y
- iii).
- opcionalmente, un excipiente seleccionado de entre el grupo consistente en una base y un tampón;
caracterizada porque
- a)
- dicha dispersión es sustancialmente homogénea y se forma mediante secado por pulverizacsión;
- b)
- dicho medicamento en ausencia de dicho polímero tiene una solubilidad mínima en solución acuosa inferior a 1 mg/ml a cualquier pH de aproximadamente 1 a 8; y
- c)
- dicho polímero es celulósico y se selecciona de entre HPMC;
caracterizada porque cuando dicha
composición comprende un segundo polímero potenciador de la
concentración, entonces dicha dispersión está sustancialmente exenta
de dicho segundo polímero, y caracterizada porque dicha
composición proporciona una estabilidad química mejorada con
respecto a una composición de control compuesta por una cantidad
equivalente de una dispersión de dicho medicamento y un polímero
ácido o de una cantidad equivalente de una dispersión de dicho
medicamento y dicho polímero neutro pero exento de dicha base y
dicho
tampón.
tampón.
2. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque dicho medicamento sensible al ácido
tiene una concentración que disminuye en al menos un 1% cuando se
administra a una solución ácida a un pH de 1 durante 24 horas.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque dicho medicamento sensible al ácido
tiene una solubilidad mínima en solución acuosa en ausencia de dicho
polímero de dispersión inferior a 0,01 mg/ml a cualquier pH de
aproximadamente 1 a 8.
4. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque dicho
medicamento, cuando está presente en una dispersión ácida de control
y se almacena durante un período de seis meses a 40ºC y una humedad
relativa del 75%, tiene un grado de degradación de al menos un
0,01%.
5. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque dicho
medicamento tiene uno o más grupos funcionales seleccionados de
entre el grupo consistente en sulfonilureas, ácidos hidroxámicos,
hidroxiamidas, carbamatos, acetales, hidroxiureas, ésteres y
amidas.
6. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque dicho
medicamento se selecciona de entre el grupo consistente en
[4(R)-carbamoil-1(S)-3-fluorobencil-2(S),7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
[1-bencil-4-(4,4-difluorociclohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-butil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
[1-bencil-4-(4,4-difluor-1-hidroxiciclohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-butil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
(+)-N-{3-[3-(4-fluorofenoxi)fenil]-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiurea;
omeprazol, etopósido; famotidina, eritromicina; quinapril;
lansoprazol; o progabida.
7. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque dicho polímero
de dispersión está presente en una cantidad suficiente para que
dicha dispersión proporcione, en un entorno de uso, al menos
una
de:
de:
- a)
- una concentración máxima de dicho medicamento en dicho entorno de uso que es al menos 1,25 veces la que proporciona una segunda composición de control que comprende una cantidad equivalente de dicho medicamento y sustancialmente exenta de dicho polímero de dispersión;
- b)
- un área bajo la curva temporal frente a la concentración durante cualquier período de al menos 90 minutos entre el tiempo de introducción en dicho entorno de uso y aproximadamente 270 minutos después de la introducción en dicho entorno de uso que es al menos 1,25 veces la que proporciona dicha segunda composición de control que comprende una cantidad equivalente de dicho medicamento y sustancialmente exenta de dicho polímero de dispersión; y
- c)
- una biodisponibilidad relativa que es al menos de 1,25 con respecto a dicha segunda composición de control que comprende una cantidad equivalente de dicho medicamento y sustancialmente exenta de dicho polímero de dispersión.
8. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque dicha dispersión
tiene un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 10.
9. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 u 8, caracterizada porque dicho
medicamento en dicha composición tiene un grado relativo de mejora
de la estabilidad química de al menos 1,25.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30025501P | 2001-06-22 | 2001-06-22 | |
| US300255P | 2001-06-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2333645T3 true ES2333645T3 (es) | 2010-02-25 |
Family
ID=23158329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02727944T Expired - Lifetime ES2333645T3 (es) | 2001-06-22 | 2002-05-10 | Composiciones farmaceuticas de dispersiones de medicamentos y polimeros neutros. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20030091643A1 (es) |
| EP (1) | EP1404300B1 (es) |
| JP (1) | JP2004534812A (es) |
| AT (1) | ATE444060T1 (es) |
| BR (1) | BR0210518A (es) |
| CA (1) | CA2450957A1 (es) |
| DE (1) | DE60233874D1 (es) |
| ES (1) | ES2333645T3 (es) |
| MX (1) | MXPA03011784A (es) |
| PT (1) | PT1404300E (es) |
| WO (1) | WO2003000235A1 (es) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL130602A0 (en) * | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
| US7364752B1 (en) | 1999-11-12 | 2008-04-29 | Abbott Laboratories | Solid dispersion pharamaceutical formulations |
| EP1175205B1 (en) * | 1999-11-12 | 2006-06-14 | Abbott Laboratories | Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin |
| US7115279B2 (en) * | 2000-08-03 | 2006-10-03 | Curatolo William J | Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors |
| HUP0400263A2 (hu) * | 2001-06-21 | 2005-03-29 | Pfizer Products Inc. | Koleszteril-észter transzfer protein inhibitort tartalmazó önemulgeáló készítmény |
| EP1269994A3 (en) | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
| MY169670A (en) | 2003-09-03 | 2019-05-08 | Tibotec Pharm Ltd | Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors |
| AR038375A1 (es) | 2002-02-01 | 2005-01-12 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo |
| JP2006518751A (ja) * | 2003-02-20 | 2006-08-17 | サンタラス インコーポレイティッド | 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物 |
| US20050220870A1 (en) * | 2003-02-20 | 2005-10-06 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| CN1777419B (zh) * | 2003-03-17 | 2010-04-28 | 日本烟草产业株式会社 | Cetp抑制剂的药物组合物 |
| PL1603553T3 (pl) * | 2003-03-17 | 2012-04-30 | Japan Tobacco Inc | Kompozycje farmaceutyczne inhibitorów CETP |
| CA2519458A1 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Japan Tobacco Inc. | Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate |
| JP2007527394A (ja) * | 2003-07-01 | 2007-09-27 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 拡散層調節固体 |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| TWI398273B (zh) * | 2003-07-18 | 2013-06-11 | Santarus Inc | 用於抑制酸分泌之醫藥調配物及其製備及使用之方法 |
| MXPA06000524A (es) * | 2003-07-18 | 2006-08-11 | Santarus Inc | Formulacion farmaceutica y metodo para tratar desordenes gastrointestinales provocados por acido. |
| MXPA06001506A (es) * | 2003-08-04 | 2006-05-15 | Pfizer Prod Inc | Formas de dosificacion de inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril ester e inhibidores de la hmg-coa reductasa. |
| US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| WO2005067926A1 (en) * | 2004-01-16 | 2005-07-28 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Pharmaceutical composition of amlodipine maleate having enhanced stability |
| EP1718303A4 (en) * | 2004-02-10 | 2010-09-01 | Santarus Inc | COMBINATION OF INHIBITOR OF PROTON PUMP, BUFFER AND NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUG |
| AU2005249367A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-12-15 | Santarus, Inc. | Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| CA2586760A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-18 | Edward S. Wilson | Stabilized ramipril compositions and methods of making |
| RU2007123436A (ru) * | 2004-12-20 | 2009-01-27 | Др. Редди` Лабораторис Лтд. (IN) | Фармацевтическая композиция, содержащая аморфные соединения бензимидазола, и способ ее приготовления |
| AU2005320547B2 (en) * | 2004-12-27 | 2009-02-05 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
| US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| KR100760430B1 (ko) * | 2004-12-31 | 2007-10-04 | 한미약품 주식회사 | 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법 |
| JP5597343B2 (ja) * | 2005-04-28 | 2014-10-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 抗痴呆薬を含有する組成物 |
| CN101272769B (zh) * | 2005-07-28 | 2013-04-24 | Isp投资有限公司 | 生物利用度提高的苯醌类化合物 |
| JP2009514884A (ja) * | 2005-11-04 | 2009-04-09 | イーストマン ケミカル カンパニー | 難溶性医薬活性剤の投与のためのカルボキシアルキルセルロースエステル |
| EA200870379A1 (ru) * | 2006-03-27 | 2009-04-28 | Панацея Биотек Лтд. | Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением на основе системы высвобождения, включающей кислоторастворимый полимер и ph-зависимый полимер |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| US20080085315A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-10 | John Alfred Doney | Amorphous ezetimibe and the production thereof |
| WO2008047201A2 (en) * | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Pfizer Products Inc. | Solid dispersion comprising a poorly water soluble drug |
| WO2008076780A2 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Isp Investments Inc. | Amorphous valsartan and the production thereof |
| US8613946B2 (en) | 2006-12-21 | 2013-12-24 | Isp Investment Inc. | Carotenoids of enhanced bioavailability |
| US10189957B2 (en) * | 2007-01-26 | 2019-01-29 | Isp Investments Llc | Formulation process method to produce spray dried products |
| WO2008092046A2 (en) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Isp Investments Inc. | Amorphous oxcarbazepine and the production thereof |
| TWI494133B (zh) | 2007-03-14 | 2015-08-01 | Tibotec Pharm Ltd | 重組用粉末 |
| EP2105130A1 (de) | 2008-03-25 | 2009-09-30 | Ratiopharm GmbH | Pharmazeutische Formulierung und Verfahren zu deren Herstellung |
| EP2293782B1 (en) * | 2008-05-06 | 2015-08-12 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable benzimidazole formulation |
| KR101004205B1 (ko) * | 2008-12-17 | 2010-12-24 | 동아제약주식회사 | 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물 |
| US20120076838A1 (en) | 2009-05-27 | 2012-03-29 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Poorly soluble drug containing microsphere with improved bioavailabilty and method of preparing the same |
| CN103271884B (zh) * | 2013-06-28 | 2015-12-09 | 悦康药业集团有限公司 | 一种兰索拉唑组合物及其制备方法 |
| US10076512B2 (en) | 2014-05-01 | 2018-09-18 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| US11311519B2 (en) | 2014-05-01 | 2022-04-26 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis delta virus infection |
| US10245238B2 (en) | 2014-05-15 | 2019-04-02 | Theravalues Corporation | Composition for oral intake |
| WO2016067132A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Bend Research Inc. | Process for forming active domains dispersed in a matrix |
| HUE054068T2 (hu) | 2015-04-21 | 2021-08-30 | Eiger Biopharmaceuticals Inc | Lonafarnibot és Ritonavirt tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| WO2017145146A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| US11331316B2 (en) | 2016-10-12 | 2022-05-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Amorphous solid dispersions |
| WO2018175969A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel compositions and methods |
| EP3773509B1 (en) | 2018-04-06 | 2023-11-01 | Capsugel Belgium NV | Spray drying process for low aspect ratio particles comprising poly[(methyl methacrylate)-co-(methacrylic acid)] |
| WO2020047241A1 (en) | 2018-08-29 | 2020-03-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel compositions and methods |
| KR20210052472A (ko) | 2018-08-31 | 2021-05-10 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 신규한 방법 |
| WO2020047407A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
| CN119424434A (zh) | 2019-09-18 | 2025-02-14 | 百时美施贵宝公司 | Tyk2抑制剂的剂型 |
| US12357578B2 (en) * | 2020-10-23 | 2025-07-15 | Appco Pharma Llc | Ibuprofen and famotidine tablet |
| US12414948B2 (en) | 2022-05-18 | 2025-09-16 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods |
| US20250319027A1 (en) * | 2022-07-01 | 2025-10-16 | Vitakey Inc. | Nutraceutical particles |
Family Cites Families (87)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3013839A1 (de) * | 1979-04-13 | 1980-10-30 | Freunt Ind Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung |
| CA1146866A (en) * | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
| DE3438830A1 (de) * | 1984-10-23 | 1986-04-30 | Rentschler Arzneimittel | Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4753800A (en) * | 1985-10-04 | 1988-06-28 | Warner-Lambert Company | Medicament adsorbates and their preparation |
| IE63321B1 (en) | 1986-02-03 | 1995-04-05 | Elan Corp Plc | Drug delivery system |
| GB8608080D0 (en) * | 1986-04-02 | 1986-05-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Solid dispersion composition |
| JP2528706B2 (ja) * | 1988-05-30 | 1996-08-28 | ゼリア新薬工業株式会社 | ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物 |
| US5368864A (en) * | 1988-11-25 | 1994-11-29 | Henning Berlin Gmbh Chemie- Und Pharmawerk | Formulation of oxypurinol and/or its alkali and alkaline earth salts |
| US5028433A (en) | 1988-11-30 | 1991-07-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Readily absorbable drug formulation of NB-818 |
| EP0462066A1 (en) | 1990-06-15 | 1991-12-18 | Warner-Lambert Company | Amorphous gemfibrozil |
| EP0580860B2 (en) | 1991-04-16 | 2004-12-15 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Method of manufacturing solid dispersion |
| DE69233130T2 (de) * | 1991-05-28 | 2005-06-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Kaubare zusammensetzung zur arzneimittelfreisetzung |
| WO1993011749A1 (en) | 1991-12-18 | 1993-06-24 | Warner-Lambert Company | A process for the preparation of a solid dispersion |
| US5340591A (en) * | 1992-01-24 | 1994-08-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine |
| US5656297A (en) | 1992-03-12 | 1997-08-12 | Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated | Modulated release from biocompatible polymers |
| US5652332A (en) * | 1993-03-12 | 1997-07-29 | Xoma | Biologically active peptides from functional domains of bactericidal/permeability-increasing protein and uses thereof |
| DE4316537A1 (de) * | 1993-05-18 | 1994-11-24 | Basf Ag | Zubereitungen in Form fester Lösungen |
| US5508276A (en) * | 1994-07-18 | 1996-04-16 | Eli Lilly And Company | Duloxetine enteric pellets |
| US5968983A (en) * | 1994-10-05 | 1999-10-19 | Nitrosystems, Inc | Method and formulation for treating vascular disease |
| DE19504832A1 (de) * | 1995-02-14 | 1996-08-22 | Basf Ag | Feste Wirkstoff-Zubereitungen |
| US5658297A (en) * | 1995-03-16 | 1997-08-19 | Crainich; Lawrence | Surgical staple remover |
| CA2222811C (en) | 1995-06-01 | 2008-09-30 | G.D. Searle & Co. | Stabilized solid dispersions of misoprostol |
| US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
| ES2199289T3 (es) * | 1995-07-26 | 2004-02-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dispersion solida de derivados de xantina. |
| TW487582B (en) | 1995-08-11 | 2002-05-21 | Nissan Chemical Ind Ltd | Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state |
| WO1997008950A1 (en) * | 1995-09-07 | 1997-03-13 | Fuisz Technologies, Ltd. | System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available |
| DE19610932A1 (de) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Bayer Ag | 2-Aryl-substituierte Pyridine |
| EA001219B1 (ru) | 1996-05-20 | 2000-12-25 | Жансен Фармасетика Н.В. | Антигрибковые композиции с улучшенной биологической доступностью |
| DE19627430A1 (de) | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Bayer Ag | Bicyclisch kondensierte Pyridine |
| DE19627419A1 (de) | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Bayer Ag | Cycloalkano-pyridine |
| DE19627431A1 (de) | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Bayer Ag | Heterocyclisch kondensierte Pyridine |
| HRP970330B1 (en) | 1996-07-08 | 2004-06-30 | Bayer Ag | Cycloalkano pyridines |
| AR008789A1 (es) | 1996-07-31 | 2000-02-23 | Bayer Corp | Piridinas y bifenilos substituidos |
| DE19637517A1 (de) * | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Basf Ag | Herstellung von pulverförmigen, kaltwasserdispergierbaren Carotinoid-Zubereitungen und die Verwendung der neuen Carotinoid-Zubereitungen |
| TW474824B (en) * | 1996-09-13 | 2002-02-01 | Basf Ag | The production of solid pharmaceutical forms |
| YU23499A (sh) * | 1996-11-27 | 2001-07-10 | Pfizer Inc. | Inhibitorski amidi apo-b-sekrecije/mtp-a |
| DE19704244A1 (de) | 1997-02-05 | 1998-08-06 | Bayer Ag | 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle |
| DE19704243A1 (de) | 1997-02-05 | 1998-08-06 | Bayer Ag | Neue 2-Amino-substituierte Pyridine |
| JP2894445B2 (ja) | 1997-02-12 | 1999-05-24 | 日本たばこ産業株式会社 | Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物 |
| DE19709125A1 (de) | 1997-03-06 | 1998-09-10 | Bayer Ag | Substituierte Chinoline |
| EP0872233A1 (en) | 1997-04-14 | 1998-10-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antiretroviral compositions with improved bioavailability |
| ATE230264T1 (de) * | 1997-05-16 | 2003-01-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Medizinische zusammensetzungen gegen helicobacter pylori |
| DE69837903T2 (de) | 1997-08-11 | 2008-02-14 | Pfizer Products Inc., Groton | Feste pharmazeutische Dispersionen mit erhöhter Bioverfügbarkeit |
| HN1998000115A (es) | 1997-08-21 | 1999-06-02 | Warner Lambert Co | Formas de dosificación farmacéuticas sólidas |
| WO1999014204A1 (en) * | 1997-09-16 | 1999-03-25 | G.D. Searle & Co. | Substituted 1,2,4-triazoles useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| MA24643A1 (fr) | 1997-09-18 | 1999-04-01 | Bayer Ag | Tetrahydro-naphtalenes substitues et composes analogues |
| DE19832159A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Bayer Ag | Substituierte Tetrahydro-naphthaline |
| DE19741051A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Bayer Ag | Hetero-Tetrahydrochinoline |
| DE19741400A1 (de) | 1997-09-19 | 1999-03-25 | Bayer Ag | Benzyl-biphenyle |
| DE19741399A1 (de) | 1997-09-19 | 1999-03-25 | Bayer Ag | Tetrahydrochinoline |
| PL340305A1 (en) | 1997-11-03 | 2001-01-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Composition of agents reducing the level of lipoides |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| NZ504834A (en) | 1997-12-22 | 2001-12-21 | Schering Corp | Tricyclic amide molecular dispersion composition with enhanced bioavailability |
| EA003137B1 (ru) * | 1998-02-05 | 2003-02-27 | Пфайзер Продактс Инк | Новые производные дигидроксигексановой кислоты |
| WO1999041237A1 (en) | 1998-02-13 | 1999-08-19 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| US6423345B2 (en) * | 1998-04-30 | 2002-07-23 | Acusphere, Inc. | Matrices formed of polymer and hydrophobic compounds for use in drug delivery |
| US6140342A (en) | 1998-09-17 | 2000-10-31 | Pfizer Inc. | Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
| GT199900147A (es) * | 1998-09-17 | 1999-09-06 | 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas. | |
| US6147089A (en) * | 1998-09-17 | 2000-11-14 | Pfizer Inc. | Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines |
| US6147090A (en) * | 1998-09-17 | 2000-11-14 | Pfizer Inc. | 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines |
| US6197786B1 (en) * | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
| US6350786B1 (en) | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
| EP1115694A1 (en) | 1998-09-25 | 2001-07-18 | Monsanto Company | Substituted n-aliphatic-n-aromatic (tertiary)-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| CA2345103C (en) | 1998-09-25 | 2011-04-26 | Monsanto Company | (r)-chiral halogenated 1-substitutedamino-(n+1)-alkanols useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| US6432426B2 (en) * | 1998-11-30 | 2002-08-13 | Symbollon Corporation | Non-staining topical iodine composition and method |
| US6706283B1 (en) * | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
| ATE404178T1 (de) | 1999-02-10 | 2008-08-15 | Pfizer Prod Inc | Vorrichtung mit matrixgesteuerter wirkstofffreisetzung |
| ATE433318T1 (de) * | 1999-02-10 | 2009-06-15 | Pfizer Prod Inc | Osmotisches system zur verabreichung von wirkstoffen, die feste amorphe dispersionen enthalten |
| DE60039379D1 (de) * | 1999-02-10 | 2008-08-21 | Pfizer Prod Inc | Pharmazeutische feste Dispersionen |
| DE19918434A1 (de) * | 1999-04-23 | 2000-10-26 | Basf Ag | Feste Pharmazeutische Formulierungen von säurelabilen Protonenpumpenblockern |
| US6395300B1 (en) * | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
| GB9920558D0 (en) | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Bradford Particle Design Ltd | Methods for particle formation and their products |
| JP4919566B2 (ja) | 1999-09-24 | 2012-04-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 抗ウイルス組成物 |
| US20010036482A1 (en) * | 1999-10-15 | 2001-11-01 | Dale Lind Fredell | Antimicrobial compositions for mastitis control |
| US6264981B1 (en) * | 1999-10-27 | 2001-07-24 | Anesta Corporation | Oral transmucosal drug dosage using solid solution |
| HUP0200580A3 (en) | 1999-12-08 | 2002-12-28 | Pharmacia Corp Chicago | Polymorphic crystalline forms of celecoxib, process their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ES2299441T3 (es) | 1999-12-08 | 2008-06-01 | Pharmacia Corporation | Forma en estado solido de celecoxib con biodisponibilidad potenciada. |
| MXPA02006335A (es) | 1999-12-23 | 2002-12-13 | Pfizer Prod Inc | Forma de dosificacion de farmaco en capas impulsada por hidrogel. |
| AR028253A1 (es) * | 2000-03-16 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores de la glucogeno fosforilasa |
| AR027656A1 (es) * | 2000-03-16 | 2003-04-09 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la glucogeno-fosforilasa |
| KR20010097244A (ko) | 2000-04-21 | 2001-11-08 | 유충식 | 위산도 비의존성 고용해도를 갖는 이트라코나졸 함유약학적 조성물 및 그 제조방법 |
| US7115279B2 (en) * | 2000-08-03 | 2006-10-03 | Curatolo William J | Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors |
| PL368587A1 (en) * | 2001-06-22 | 2005-04-04 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising low-solubility and/or acid-sensitive drugs and neutralized acidic polymers |
| MXPA04007433A (es) * | 2002-02-01 | 2004-10-11 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para preparar dispersiones solidas amorfas homogeneas de farmaco secadas por pulverizacion utilizando un dispositivo de secado por pulverizacion modificado. |
| AU2003249474A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-25 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of semi-ordered drugs and polymers |
| WO2005065726A1 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-21 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical composition |
| CA2568007A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-08 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions with enhanced performance |
-
2002
- 2002-05-10 ES ES02727944T patent/ES2333645T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-10 BR BR0210518-7A patent/BR0210518A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-10 PT PT02727944T patent/PT1404300E/pt unknown
- 2002-05-10 EP EP02727944A patent/EP1404300B1/en not_active Revoked
- 2002-05-10 DE DE60233874T patent/DE60233874D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-10 MX MXPA03011784A patent/MXPA03011784A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-10 WO PCT/IB2002/001783 patent/WO2003000235A1/en not_active Ceased
- 2002-05-10 JP JP2003506882A patent/JP2004534812A/ja active Pending
- 2002-05-10 AT AT02727944T patent/ATE444060T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-10 CA CA002450957A patent/CA2450957A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-18 US US10/175,132 patent/US20030091643A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-05-16 US US11/383,520 patent/US20060216351A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-04-01 US US14/242,141 patent/US9468604B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-09-07 US US15/258,477 patent/US20160374945A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20140210117A1 (en) | 2014-07-31 |
| ATE444060T1 (de) | 2009-10-15 |
| US20160374945A1 (en) | 2016-12-29 |
| DE60233874D1 (de) | 2009-11-12 |
| EP1404300B1 (en) | 2009-09-30 |
| US20030091643A1 (en) | 2003-05-15 |
| JP2004534812A (ja) | 2004-11-18 |
| EP1404300A1 (en) | 2004-04-07 |
| MXPA03011784A (es) | 2004-04-02 |
| US20060216351A1 (en) | 2006-09-28 |
| CA2450957A1 (en) | 2003-01-03 |
| BR0210518A (pt) | 2004-06-22 |
| WO2003000235A1 (en) | 2003-01-03 |
| US9468604B2 (en) | 2016-10-18 |
| PT1404300E (pt) | 2009-11-09 |
| WO2003000235A9 (en) | 2003-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2333645T3 (es) | Composiciones farmaceuticas de dispersiones de medicamentos y polimeros neutros. | |
| ES2306646T3 (es) | Composiciones de farmacos basicos con biodisponibilidad incrementada. | |
| ES2305434T3 (es) | Composiciones framaceuticas de dispersiones amorfas de farmacos y materiales que forman microfases lipofilas. | |
| ES2287971T3 (es) | Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada. | |
| JP6932746B2 (ja) | エンザルタミドの製剤 | |
| ES2310164T3 (es) | Dispositivo de liberacion controlada por la matriz. | |
| ES3018265T3 (en) | Orally administrable enzalutamide-containing pharmaceutical composition | |
| ES2333318T3 (es) | Composiciones farmaceuticas de medicamentos con estructura semiordenada y de polimero. | |
| CA2774210A1 (en) | Oral solid dosage form containing nanoparticles and process of formulating the same using fish gelatin | |
| EP1741424B1 (en) | Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailabilty | |
| ES2854751T3 (es) | Un procedimiento para producir nanopartículas híbridas amorfas estables que comprende al menos un inhibidor de la proteína cinasa y al menos un componente polimérico estabilizante y formador de matriz | |
| Karolewicz et al. | Solid dispersion in pharmaceutical technology. Part II. The methods of analysis of solid dispersions and examples of their application | |
| BR102012027409A2 (pt) | composição farmacêutica e seu método de preparo | |
| EP4626434A1 (en) | Solid dispersion comprising amorphous 2-[3-[4-(lh-indazol-5- ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]-n-propan-2-yl-acetamide | |
| HK40037883B (en) | Formulations of enzalutamide | |
| HK40037883A (en) | Formulations of enzalutamide |