ES2333318T3 - Composiciones farmaceuticas de medicamentos con estructura semiordenada y de polimero. - Google Patents
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Abstract
Composición que comprende: a) un sólido que comprende un medicamento de baja solubilidad y un polímero potenciador de la concentración; b) dicho polímero potenciador de la concentración estando presente en dicha composición en una cantidad suficiente para que dicha composición proporcione una concentración intensificada de dicho medicamento de baja solubilidad en un entorno de uso en comparación con una primera composición de control que se compone esencialmente de una mezcla de una cantidad equivalente de dicho medicamento en forma cristalina y una cantidad equivalente de dicho polímero potenciador de la concentración; y c) donde al menos una parte de dicho medicamento está presente en regiones ricas en medicamento y dichas regiones ricas en medicamento se entremezclan entre todas las regiones pobres en medicamento, ricas en polímero, y donde al menos un 20% en peso de dicho medicamento de baja solubilidad se encuentra en un estado semiordenado.
Description
Composiciones farmacéuticas de medicamentos con
estructura semiordenada y de polímero.
La invención se refiere a composiciones
farmacéuticas de un medicamento en un estado semiordenado y a un
polímero que mejora la estabilidad del medicamento y aumenta la
concentración del mismo en el entorno de su utilización.
A menudo, los medicamentos de baja solubilidad
presentan escasa biodisponibilidad o una absorción irregular,
viéndose afectado tal grado de irregularidad por factores tales como
el nivel de dosificación, el estado nutricional del paciente y la
forma del medicamento. El incremento de la biodisponibilidad de los
medicamentos de baja solubilidad ha sido objeto de amplias
investigaciones. El incremento de la biodisponibilidad depende del
incremento de la concentración del medicamento disuelto en solución
para mejorar la absorción.
Es bien sabido que, para un medicamento de baja
solubilidad que es capaz de existir en forma cristalina o amorfa,
la forma amorfa puede proporcionar temporalmente una mayor
concentración acuosa del fármaco en comparación con la
concentración de equilibrio obtenida mediante la disolución de la
forma cristalina del medicamento en su entorno. Estas formas
amorfas pueden estar compuestas por el fármaco amorfo solo, por una
dispersión del medicamento en un material de matriz o por el
fármaco adsorbido en un sustrato. Se piensa que estas formas
amorfas del medicamento pueden disolverse más rápidamente que la
forma cristalina, disolviéndose a menudo más rápidamente que el
medicamento puede precipitar o cristalizar a partir de la solución.
Como consecuencia, la forma amorfa puede proporcionar temporalmente
una concentración mayor que la de equilibrio del fármaco.
Aunque estas formas amorfas puedan generar
temporalmente una mayor concentración del medicamento en el entorno
en que se usa, sin embargo la mayor concentración a menudo dura poco
tiempo. Típicamente, la concentración de fármaco inicialmente
mejorada es sólo temporal y vuelve rápidamente a la concentración de
equilibrio, más
baja.
baja.
Una aproximación para aumentar la
biodisponibilidad de los medicamentos de baja solubilidad implica la
formación de dispersiones amorfas de los medicamentos con
polímeros. Ejemplos donde se trata de aumentar la concentración del
fármaco mediante la formación de una dispersión del medicamento con
un polímero incluyen la patente de Estados Unidos de Nakamichi y
col. Nº 5.456.923 y la EP 0901786A2 de Curatolo y col.
Un problema derivado del uso de la forma amorfa
de un fármaco es que el medicamento sólido puede no ser físicamente
estable en la forma amorfa. A menudo, la forma cristalina del
medicamento tiene una energía libre más baja y, por tanto, con el
tiempo, el fármaco amorfo tenderá a cristalizar. La velocidad de
cristalización puede verse influida por las condiciones de
almacenamiento, tales como temperatura y humedad, así como por los
constituyentes de la composición.
De forma similar, una dispersión amorfa sólida
del polímero y del medicamento puede ser en algunos casos inestable,
debido a la inestabilidad de la dispersión o del fármaco mismo. Por
ejemplo, la dispersión puede ser físicamente inestable, provocando
que el medicamento amorfo se separe de la dispersión. Una vez se ha
separado el medicamento de la dispersión, entonces puede ser
susceptible de cristalización. Alternativamente, el fármaco en la
dispersión amorfa puede ser químicamente inestable. El fármaco
puede degradarse con el tiempo a niveles de temperatura y humedad
moderados o el medicamento puede reaccionar con otros constituyentes
de la dispersión, lo que resulta en una disminución de la potencia
y en un aumento de las impurezas asociadas al medicamento.
En consecuencia, sigue siendo deseable una
composición que comprenda un medicamento en una forma que sea física
y/o químicamente estable en condiciones típicas de almacenamiento,
que se pueda obtener mediante condiciones de procesamiento
prácticas y que pueda aumentar la disolución y/o biodisponibilidad
de los medicamentos poco solubles. Estas necesidades y otras que se
evidenciarán a un especialista son satisfechas por la presente
invención, lo que se resume y describe detalladamente a
continuación.
En un aspecto, la presente invención se refiere
a composiciones que comprenden:
- a)
- un sólido que comprende un medicamento de baja solubilidad y un polímero que incrementa la concentración;
- b)
- dicho polímero potenciador de la concentración estando presente en dicha composición en una cantidad suficiente para que dicha composición proporcione una concentración intensificada de dicho medicamento de baja solubilidad en su entorno de uso en comparación con una primera composición de control que se compone esencialmente de una mezcla de una cantidad equivalente de dicho medicamento en forma cristalina y una cantidad equivalente de dicho polímero potenciador de la concentración; y
- c)
- donde al menos una parte de dicho medicamento está presente en regiones ricas en medicamento y dichas regiones ricas en medicamento se entremezclan en todas las regiones pobres en medicamento, ricas en polímero y en la que al menos un 20% en peso de dicho medicamento de baja solubilidad se encuentra en un estado semiordenado.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferente, la composición
proporciona una estabilidad mejorada con respecto a una segunda
composición de control que se compone esencialmente de una
dispersión amorfa sólida de una cantidad equivalente de dicho
medicamento y una cantidad equivalente de dicho polímero potenciador
de la concentración, donde dicho medicamento en dicha segunda
composición de control es al menos en un 90% en peso amorfo.
En una realización preferente, el medicamento en
dicha composición presenta al menos uno de:
- a)
- un modelo de difracción de rayos X en polvo que es distinto del modelo de difracción de rayos X en polvo de dicha primera composición de control, donde al menos un pico presente en dicho modelo de difracción de dicha primera composición de control no está presente en dicho modelo de difracción de dicho medicamento en dicha composición;
- b)
- un modelo de difracción de rayos X en polvo que tiene al menos un pico que tiene un ancho total a media altura de al menos 1,1 vez el de un pico equivalente mostrado por dicho medicamento en dicha primera composición de control;
- c)
- una temperatura de transición vítrea que es distinta de la temperatura de transición vítrea de dicha segunda composición de control; y
- d)
- un comienzo o máximo en la endotermia de fusión que se encuentra a una temperatura inferior que el comienzo o máximo en la endotermia de fusión de dicho medicamento en dicha primera composición de control.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferente, la composición
comprende desde aproximadamente un 20% en peso hasta aproximadamente
un 70% en peso de medicamento.
En otra realización preferente, al menos un 40%
en peso de dicho medicamento en dicha composición se encuentra en
dicho estado semiordenado.
En otra realización preferente, dicho
medicamento comprende una pluralidad de partículas, preferentemente
comprendiendo dichas partículas las citadas regiones ricas en
medicamento, con un tamaño característico inferior a
aproximadamente 100 nm.
En todavía otra realización preferente, al menos
un 50% en peso de dichas partículas son todas inferiores a
aproximadamente 100 \mum de diámetro.
En todavía otra realización preferente, la
concentración mejorada se caracteriza por al menos uno de:
- a)
- una concentración disuelta máxima de dicho medicamento en dicho entorno de uso que es al menos de 1,25 veces aquella proporcionada por la primera composición de control;
- b)
- una superficie de disolución en una curva de concentración con respecto al tiempo durante un período de al menos 90 minutos que es al menos de 1,25 veces la que proporciona dicha primera composición de control; y
- c)
- una biodisponibilidad relativa de al menos 1,25 relativa a dicha primera composición de control.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferente, el polímero
potenciador de la concentración tiene una temperatura de transición
vítrea de al menos 70ºC cuando se equilibra con aire húmedo con una
humedad relativa del 50%.
En otra realización preferente, dicha
estabilidad mejorada se caracteriza por al menos uno de:
- a)
- una velocidad de cristalización que es inferior en un 90% a la velocidad de cristalización de dicho medicamento en dicha segunda composición de control;
- b)
- un grado relativo de mejora de la estabilidad química de al menos 1,25 en relación con dicha segunda composición de control; y
- c)
- un grado relativo de mejora de la estabilidad por rendimiento de la disolución de al menos 1,25 con respecto a dicha segunda composición de control.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferente, el medicamento
tiene un valor T_{m} - T_{g} de al menos 70ºC. En otra
realización preferente, el medicamento tiene un valor de
T_{m}/T_{g} (K/K) de al menos 1,3, en especial de al menos 1,4
y en particular de al menos 1,5.
En otra realización preferente, el medicamento
comprende un inhibidor de CCR1. Preferentemente, el medicamento
comprende
[4(R)-carbamoil-1(S)-3-fluorobencil)-2(S),7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico o
[1-bencil-4-(4,4-difluor-1-hidroxiciclohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-butil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para
obtener una composición farmacéutica, que comprende:
- a)
- formación de una dispersión amorfa que comprende un medicamento de baja solubilidad y un polímero potenciador de la concentración;
- b)
- tratamiento de dicha dispersión amorfa para aumentar la movilidad de dicho medicamento en dicha dispersión amorfa mediante al menos uno de (1) calentar dicha dispersión y (2) exponer dicha dispersión a un agente potenciador de la movilidad; y
- c)
- llevar al menos un 20% en peso de dicho medicamento de baja solubilidad a un estado semiordenado.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferente, el paso de tratar
dicha dispersión comprende tanto el calentamiento de dicha
dispersión como la exposición de dicha dispersión a dicho agente
potenciador de la movilidad.
En otra realización preferente, el agente
potenciador de la movilidad es un vapor, preferentemente, agua,
acetona, acetato de etilo, metanol, etanol, propanol, butanol, metil
etil cetona, metil isobutil cetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano,
cloruro de metileno, tolueno, 1,1,1-tricloroetano o
mezclas de los mismos.
En otra realización preferente, la dispersión se
calienta a una temperatura T de modo tal que T_{g}/T es inferior
o igual a aproximadamente 1,0, siendo dicha T_{g} la temperatura
de transición vítrea de dicha dispersión amorfa en presencia de
dicho agente potenciador de la movilidad y midiéndose dicha T y
dicha T_{g} en Kelvin.
En otra realización preferente, la velocidad
máxima de conversión del medicamento de amorfo a dicho estado
semiordenado tiene un valor de al menos aproximadamente un 0,25% en
peso por hora, preferentemente al menos aproximadamente un 1,7% en
peso por hora.
En otra realización preferente, al menos un 40%
en peso de dicho medicamento se convierte a dicho estado
semiordenado en un plazo de 48 horas.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a composiciones formadas mediante cualquiera de los procesos
descritos aquí.
Las composiciones de la presente invención
presentan varias ventajas. En algunos aspectos, las composiciones
de la presente invención proporcionan una estabilidad mejorada del
medicamento con respecto a las dispersiones amorfas sólidas. Tal
como se describe anteriormente, el medicamento amorfo en una
dispersión amorfa sólida convencional tiende a cristalizar
lentamente con el tiempo en las condiciones ambientales de
almacenamiento, lo que resulta en una disminución de la capacidad
para potenciar la concentración del medicamento disuelto en su
entorno de uso, ya que se forman grandes cristales de medicamento.
Alternativamente, el medicamento amorfo en una dispersión amorfa
convencional puede degradarse o reaccionar. Por contraste, las
composiciones de la presente invención pueden proporcionar un
estabilidad mejorada, bien sea física o química o ambas, en
condiciones ambientales o aceleradas de almacenamiento.
En general, las composiciones de la presente
invención se forman mediante el control de la velocidad a la cual
el medicamento pasa de un estado desordenado a un estado
semiordenado. En general, la movilidad del medicamento en el estado
desordenado aumenta temporalmente cuando se proporciona calor o un
agente potenciador de la movilidad o ambos, de modo tal que el
medicamento se convierte con relativa rapidez a un estado
semiordenado. Esta conversión rápida del medicamento de un estado
dispersado en regiones ricas en medicamento produce pequeños
dominios de medicamento semiordenado que se dispersan en una fase
pobre en medicamento, rica en polímero. En general, la movilidad
del medicamento en la fase rica en polímero se reduce mucho,
estabilizando así los pequeños dominios ricos en medicamento e
impidiendo su desarrollo en grandes dominios de medicamento o
cristales. El medicamento en este estado semiordenado contrasta con
los grandes dominios de medicamento cristalino generalmente formados
al dejar que el medicamento cristalice lentamente a partir de la
dispersión. La conversión del medicamento al estado semiordenado
deseado de la presente invención resulta en composiciones que pueden
tener una estabilidad mejorada con respecto a una dispersión amorfa
sólida convencional pero que, sin embargo, dan como resultado un
alto rendimiento de disolución. Es un resultado sorprendente ya que
la lenta formación de cristales en una dispersión amorfa sólida se
acompaña habitualmente de una disminución del rendimiento de
disolución. Como consecuencia de la estabilidad mejorada, las
propiedades potenciadas de disolución de las composiciones no
disminuyen tan rápidamente con el tiempo como las de las
dispersiones amorfas sólidas convencionales en condiciones
ambientales típicas de almacenamiento.
Aunque sin aludir a una teoría particular, los
presentes inventores piensan que la estabilidad mejorada de las
composiciones de la presente invención puede deberse a la formación
de pequeñas regiones ricas en medicamento que comprenden
medicamento semiordenado distribuido en regiones pobres en
medicamento, ricas en polímero. Como el medicamento puede estar
presente en pequeñas regiones semiordenadas, es capaz de
proporcionar concentraciones acuosas incrementadas de medicamento
disuelto cuando se administran en su entorno de uso en comparación
con la administración del medicamento como cristales ordenados o
grandes. La distribución de estas pequeñas regiones ricas en
medicamento semiordenadas en un polímero amorfo estabiliza estas
pequeñas regiones semiordenadas e impide la formación de grandes
cristales de medicamento que tienen una energía libre más pequeña y,
por tanto, una solubilidad inferior.
Las composiciones de la presente invención son
capaces también de proporcionar mayores concentraciones de
medicamento disuelto para un medicamento de baja solubilidad en su
entorno de uso. Es decir, en pruebas in vitro, las
composiciones proporcionan una mayor concentración acuosa máxima de
medicamento, una mayor superficie de disolución en la curva de
concentración acuosa en función del tiempo o ambas.
Alternativamente, las composiciones proporcionan una concentración
mejorada del medicamento in vivo y/o aumentan la
biodisponibilidad relativa del medicamento. La capacidad para
proporcionar una concentración mejorada del medicamento es
inesperada, ya que el medicamento en la composición es semiordenado
y tiene algunas propiedades que son similares a las del medicamento
en el estado cristalino. Sin embargo, las composiciones mejoran la
concentración de medicamento disuelto en su entorno de uso en
comparación con el medicamento cristalino.
Otra ventaja de algunos aspectos de la invención
consiste en que se pueden conseguir cargas más altas de medicamento
en comparación con las dispersiones amorfas sólidas convencionales,
al mismo tiempo que se mantiene una buena estabilidad. Es decir,
las composiciones que comprenden el medicamento en un estado
semiordenado pueden contener una mayor proporción de medicamento
que las dispersiones amorfas sólidas convencionales al mismo tiempo
que conservan una buena estabilidad física. Las dispersiones
amorfas sólidas convencionales tienden a ser más inestables
físicamente, ya que la cantidad de medicamento aumenta con respecto
a la cantidad de polímero. El grado al que cristaliza el
medicamento en condiciones ambientales de almacenamiento tiende a
aumentar a medida que la relación entre el medicamento y el
polímero aumenta. Las composiciones que comprenden el medicamento
en un estado semiordenado pueden tener cargas más altas de
medicamento (proporciones más altas de medicamento con respecto al
polímero) que las dispersiones amorfas sólidas convencionales debido
a su estabilidad física incrementada.
Los objetivos anteriormente mencionados así como
otros objetivos, características y ventajas de la invención se
entenderán más fácilmente al considerar la siguiente descripción
detallada de la invención.
Fig. 1: gráfico de la temperatura de transición
vítrea en función de la humedad relativa para la dispersión amorfa
sólida inicial utilizada para formar el Ejemplo 1.
Fig. 2: muestra varios modelos de difracción de
rayos X para la composición del Ejemplo 1B y varios controles.
Fig. 3: gráfico de la temperatura de transición
vítrea en función de la humedad relativa para la dispersión amorfa
sólida inicial utilizada para formar el Ejemplo 2.
Fig. 4: muestra varios modelos de difracción de
rayos X para la composición del Ejemplo 2 y varios controles.
Fig. 5: gráfico de la temperatura de transición
vítrea en función de la humedad relativa para la dispersión amorfa
sólida inicial utilizada para formar el Ejemplo 3.
Fig. 6: muestra varios modelos de difracción de
rayos X para la composición del Ejemplo 3 y varios controles.
Fig. 7: modelo representativo de difracción de
rayos X en polvo para
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico,
forma A. (Eje Vertical: Intensidad (recuentos); Eje Horizontal: Dos
Theta (Grados)).
Fig. 8: termograma representativo de la
calorimetría de exploración diferencial
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico,
forma A. (Velocidad de Exploración: 5ºC por minuto; Eje Vertical:
Flujo Térmico (mW); Eje Horizontal: Temperatura (ºC)).
Fig. 9: modelo representativo de difracción de
rayos X en polvo para
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico,
forma B. (Eje Vertical: Intensidad (recuentos); Eje Horizontal: Dos
Theta (Grados)).
Fig. 10: termograma representativo de la
calorimetría de exploración diferencial de
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico,
forma B. (Velocidad de Exploración: 5ºC por minuto; Eje Vertical:
Flujo Térmico (mW); Eje Horizontal: Temperatura (ºC)).
\newpage
Fig. 11: modelo representativo de difracción de
rayos X en polvo para
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico,
forma C. (Eje Vertical: Intensidad (recuentos); Eje Horizontal: Dos
Theta (Grados)).
Fig. 12: termograma representativo de la
calorimetría de exploración diferencial de
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico,
forma C. (Velocidad de Exploración: 5ºC por minuto; Eje Vertical:
Flujo Térmico (mW); Eje Horizontal: Temperatura (ºC)).
Fig. 13: modelo representativo de difracción de
rayos X en polvo para
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico,
forma D. (Eje Vertical: Intensidad (recuentos); Eje Horizontal: Dos
Theta (Grados)).
Fig. 14: termograma representativo de la
calorimetría de exploración diferencial de
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico,
forma D. (Velocidad de Exploración: 5ºC por minuto; Eje Vertical:
Flujo Térmico (mW); Eje Horizontal: Temperatura (ºC)).
Fig. 15: modelo representativo de difracción de
rayos X en polvo para
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico,
forma E. (Eje Vertical: Intensidad (recuentos); Eje Horizontal: Dos
Theta (Grados)).
Fig. 16: termograma representativo de la
calorimetría de exploración diferencial de
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico,
forma E. (Velocidad de Exploración: 5ºC por minuto; Eje Vertical:
Flujo Térmico (mW); Eje Horizontal: Temperatura (ºC)).
Fig. 17: modelo representativo de difracción de
rayos X en polvo para
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico,
forma F. (Eje Vertical: Intensidad (recuentos); Eje Horizontal: Dos
Theta (Grados)).
Fig. 18: termograma representativo de la
calorimetría de exploración diferencial de
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico,
forma F. (Velocidad de Exploración: 5ºC por minuto; Eje Vertical:
Flujo Térmico (mW); Eje Horizontal: Temperatura (ºC)).
Fig. 19: modelos calculados y representativos de
difracción de rayos X en polvo de
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico,
forma E. (Eje Vertical: Intensidad (recuentos); Eje Horizontal: Dos
Theta (Grados)).
Fig. 20: espectro de resonancia magnética
nuclear ^{13}C en estado sólido representativo para
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico,
forma A. (Eje Vertical: Intensidad (recuentos); Eje Horizontal:
Desplazamiento químico (escala-\delta), en
ppm).
Fig. 21: espectro de resonancia magnética
nuclear ^{13}C en estado sólido representativo para
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico,
forma B. (Eje Vertical: Intensidad (recuentos); Eje Horizontal:
Desplazamiento químico (escala-\delta), en
ppm).
Fig. 22: espectro de resonancia magnética
nuclear ^{13}C en estado sólido representativo para
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico,
forma E. (Eje Vertical: Intensidad (recuentos); Eje Horizontal:
Desplazamiento químico (escala-\delta), en
ppm).
En un aspecto, la presente invención proporciona
una composición que comprende un sólido que incluye un medicamento
de baja solubilidad y un polímero potenciador de la concentración,
donde al menos una parte del medicamento está semiordenada. Las
composiciones de la presente invención son únicas en lo que al menos
una parte del medicamento está semiordenada. El medicamento que se
encuentra en un estado semiordenado es distinto del medicamento en
su forma amorfa o en su forma cristalina en masa. En general, el
medicamento cristalino en masa está muy ordenado. Aunque este
medicamento cristalino en masa puede tener algunos defectos, su alto
nivel de orden viene marcado por un punto de fusión pronunciado,
relativamente alto, reflexiones o "picos" de difracción de
rayos X pronunciados, reproducibles, y una solubilidad relativamente
baja.
En general, el medicamento en su forma amorfa,
solo o disperso en una matriz tal como un polímero, está muy
desordenado. Este alto nivel de desorden viene marcado por la
ausencia de un punto de fusión pronunciado, la presencia de una
transición vítrea cuando se somete a análisis térmico, la ausencia
de reflexiones pronunciadas de difracción de rayos X en numerosos
ángulos diferentes de difracción y una solubilidad relativamente
alta. Contrastando con estos dos estados bien caracterizados, el
medicamento en un estado semiordenado posee un grado de orden y,
como consecuencia, las propiedades físicas correspondientes, que son
intermedias entre aquellas del medicamento cristalino en masa y las
del medicamento amorfo disperso o no disperso. La combinación del
medicamento que está presente en un estado semiordenado y un
polímero potenciador de la concentración resulta en concentraciones
mejoradas de medicamento disuelto en entornos de uso acuoso en
comparación con el medicamento cristalino en masa. Al mismo tiempo,
la naturaleza semiordenada del medicamento lleva a una estabilidad
mejorada del medicamento en la composición con respecto al
medicamento y polímero presentes como dispersión amorfa sólida. La
naturaleza de las composiciones, medicamentos y polímeros adecuados,
así como los métodos para fabricar las composiciones, se exponen
con más detalles a continuación.
Las composiciones de la presente invención
incluyen sólidos que comprenden un medicamento de baja solubilidad
y un polímero potenciador de la concentración. Al menos una parte
del medicamento está "semiordenada". Por "semiordenado"
se entiende que (a) el medicamento está menos ordenado que el
medicamento en su forma cristalina en masa sola y (2) el
medicamento tiene mayor orden que el medicamento amorfo. El
medicamento en estado semiordenado puede encontrarse en forma de
cristales extremadamente pequeños, como medicamento cristalino que
tiene el polímero incorporado en los cristales, cristales que
contienen una multitud de defectos cristalinos o estructuras
semicristalinas que adoptan la forma de láminas, tubos u otras
estructuras en las que el medicamento está ordenado pero no tiene
la mínima solubilidad de la forma cristalina en masa sola. Cuando el
medicamento semiordenado se compone de pequeños cristales, los
cristales sólo necesitan ser pequeños en al menos una dimensión,
pero pueden ser pequeños en dos dimensiones o en las tres. En
general, los cristales pequeños tienen menos de aproximadamente 100
unidades de repetición cristalina en al menos una dimensión. Aunque
las unidades de repetición cristalina pueden variar ampliamente en
su tamaño, en general son inferiores a aproximadamente 2 nm de
tamaño y, por tanto, los cristales pequeños serán en general
inferiores a aproximadamente 200 nm en al menos una dimensión. Por
contraste, por "forma cristalina en masa sola" se entiende un
medicamento cristalino en el que los cristales presentan un orden
de largo alcance, teniendo por ejemplo al menos aproximadamente 100
unidades de repetición en la dimensión más corta y donde no está
presente polímero alguno.
El medicamento que está semiordenado presenta
características físicas que son distintas tanto de las del
medicamento en su forma cristalina en masa sola como del
medicamento en su forma amorfa. El hecho de que el medicamento esté
semiordenado se puede demostrar mediante cualquier técnica
convencional utilizada para caracterizar si un material es
cristalino o amorfo.
Un método para evaluar si el medicamento está
semiordenado es la difracción de rayos X en polvo. El medicamento
en estado semiordenado, cuando se caracteriza por medio de
difracción de rayos X en polvo, presenta un modelo de difracción de
rayos X que es distinto del medicamento cristalino en masa sola. La
Fig. 2 muestra un ejemplo de modelo de difracción 20 para un
medicamento en estado semiordenado. Por contraste, la Fig. 2 muestra
un ejemplo de modelo de difracción 40 para el mismo medicamento en
su forma cristalina en masa sola. El medicamento que está
semiordenado presenta un modelo de difracción con reflexiones,
líneas de difusión o "picos" que son más amplios, menos bien
definidos, más pequeños y/o que faltan en comparación con las
reflexiones, líneas de difusión o picos presentes en el modelo de
difracción del medicamento en la forma cristalina en masa sola. En
lo que sigue en esta solicitud, el término "pico" se refiere al
máximo en un gráfico de intensidad de rayos X dispersos con
respecto al ángulo de dispersión. Para los picos principales, el
medicamento que está semiordenado puede tener un ancho total a
media altura que es al menos 1,1 veces el ancho del pico principal a
media altura correspondiente al medicamento en la forma cristalina
en masa sola. Por ejemplo, si el ancho total a media altura para el
pico principal del medicamento cristalino es de 0,5º, el ancho total
a media altura del pico principal correspondiente al medicamento
que está semiordenado es al menos de 0,55º. Por "pico
principal" se entiende un pico en el gráfico de intensidad de
rayos X dispersos con respecto al ángulo de dispersión que se puede
diferenciar de la línea base y/o de otros picos. Se muestra en la
Fig. 2 un ejemplo de pico principal a un valor 2\theta de
aproximadamente 18,80º. El ancho total a media altura puede ser
incluso mayor, y puede ser al menos de 1,25 veces, 2 veces o 3
veces o más que el del pico principal correspondiente al medicamento
en forma cristalina en masa sola.
Los anchos de los picos se pueden comparar en
los difractogramas procedentes de cualquier instrumento de
Difracción de Rayos X en polvo (PXRD) convencional. Uno de estos
métodos para la toma de difractogramas consiste en utilizar un
difractómetro Bruker AXS D8 Advance provisto de un espejo Göbel para
enfocar los rayos X en un haz paralelo, una rendija Soller para
reducir la divergencia axial del haz antes de que impacte la muestra
y una película sensible para recoger solamente los rayos X
adecuadamente difractados en cualquier ángulo de toma específica.
Los instrumentos PXRD que funcionan de esta forma deben ser capaces
de recoger datos para que un cambio de 1,1 veces el ancho de un
pico principal se pueda distinguir fácilmente de la variación
aleatoria observada durante la medición repetida de la misma
muestra.
Del mismo modo, el medicamento en estado
semiordenado tiene un modelo de difracción que difiere del
medicamento amorfo puro. La Fig. 2 muestra un ejemplo de modelo de
difracción 10 para un medicamento en una dispersión amorfa sólida.
El modelo de difracción para el medicamento en el estado
semiordenado tiene algunos picos, lo que indica algún grado de
cristalinidad del medicamento. Por contraste, el medicamento en su
forma amorfa no presenta picos marcados. El medicamento amorfo
puede presentar uno o dos picos extremadamente amplios, a menudo
denominados "halo amorfo", como el que se muestra en el modelo
10 de la Fig. 2 en el rango 2\theta de aproximadamente 16º a 22º.
El medicamento en estado semiordenado presenta uno o más picos que
son más estrechos y se extienden por encima del halo amorfo.
Se pueden emplear también técnicas térmicas para
caracterizar el estado del medicamento. En general, la temperatura
de transición vítrea (T_{g}) de una composición de medicamento y
polímero depende de la cantidad de medicamento que se encuentra en
la forma amorfa. Para una composición que comprende un medicamento
tanto en la forma amorfa como en el estado semiordenado, sólo el
medicamento que es amorfo presenta una T_{g}. Típicamente, la
temperatura de transición vítrea del polímero es superior a la del
medicamento. En estos casos, la T_{g} de una composición de
medicamento y polímero es mayor y próxima a la del polímero cuando
la totalidad del medicamento está semiordenada. Es decir, nada del
medicamento está disperso molecularmente en el polímero como
medicamento amorfo. Por contraste, la T_{g} de una composición de
polímero y medicamento es menor cuando poco o nada del medicamento
en la composición se encuentra en estado semiordenado, sino que
está más bien disperso por todo el polímero en el estado amorfo. En
estos casos, la T_{g} del material se aproxima a la T_{g} de una
dispersión amorfa sólida homogénea que se compone esencialmente del
medicamento y del polímero. Así, al medir la T_{g} de una
composición de medicamento y polímero, se puede determinar el
porcentaje de medicamento que se encuentra en el estado
semiordenado y el porcentaje de medicamento disperso en estado
amorfo. Se puede utilizar la calorimetría de exploración
diferencial (DSC) para medir la temperatura de transición vítrea de
estas composiciones.
Se puede utilizar asimismo la medición de un
evento exotérmico para distinguir el medicamento amorfo del
medicamento en el estado semiordenado. El medicamento amorfo y
disperso en una matriz polimérica puede presentar un evento
exotérmico a su calentamiento como consecuencia de la conversión del
medicamento amorfo en un medicamento cristalino debido al calor de
cristalización. El medicamento que está semiordenado puede presentar
también un evento exotérmico, teniendo lugar típicamente el evento
a una temperatura más alta y/o presentando una magnitud más pequeña
que la que se observa para la conversión del medicamento amorfo en
un medicamento cristalino. Una disminución de la magnitud de un
evento exotérmico, según se mide por medio de una prueba
térmica-calorimétrica tal como una DSC, indica un
ordenamiento de la composición y, por tanto, se puede utilizar para
evaluar la cantidad de medicamento que está semiordenado en una
composición.
Además, algunas composiciones pueden presentar
un evento endotérmico asociado a la fusión de las regiones
semiordenadas. Este evento endotérmico puede mostrar muchas
diferencias relativas al evento endotérmico del medicamento
cristalino en masa. Cuando se compara con el medicamento cristalino
en masa, el inicio del evento endotérmico desde el medicamento
semiordenado se puede cambiar a temperatura más bajas, el pico o
temperatura máxima del evento endotérmico se puede cambiar a
temperaturas más bajas y el evento endotérmico puede presentar un
ancho más amplio. Estas diferencias son todas coherentes con un
medicamento que existe en estados más desordenados que los estados
del medicamento cristalino en masa. La superficie asociada a este
evento endotérmico se puede utilizar también, en algunos casos,
para evaluar la cantidad de medicamento en una composición que está
semiordenada. Por tanto, el inicio o máximo en la endotermia de
fusión asociada al medicamento en el estado semiordenado se
encuentra típicamente a una temperatura más baja que el inicio o
máximo en la endotermia de fusión asociada al medicamento
cristalino en masa.
Todavía otro método para evaluar si el
medicamento está semiordenado consiste en el análisis
espectroscópico. Con frecuencia, el espectro infrarrojo del
medicamento en el estado semiordenado será diferente al del
medicamento en la forma cristalina, presentando bandas cambiadas
y/o ampliadas.
Se piensa que el medicamento que está
semiordenado tiene una energía libre más elevada que el medicamento
cristalino. Por tanto, el medicamento que está semiordenado es capaz
de proporcionar, al menos temporalmente, una concentración de
medicamento disuelto en un entorno de uso que es superior a la
concentración de equilibrio del medicamento. Por concentración de
equilibrio se entiende la concentración de equilibrio del
medicamento proporcionada por la forma cristalina de solubilidad
más baja del medicamento en ausencia de polímero. Esto se puede
tomar como la solubilidad de la forma cristalina de solubilidad más
baja del medicamento.
La cantidad de medicamento en la composición que
está en el estado semiordenado puede variar, pero en general es al
menos superior a aproximadamente un 20% en peso del medicamento
presente en la composición. El medicamento que no está semiordenado
puede ser amorfo o puede ser cristalino. Debido a que la cantidad de
medicamento en estado semiordenado puede tener relación con la
estabilidad del medicamento y con la disolución del medicamento en
su entorno de uso, puede resultar preferible aumentar la cantidad de
medicamento en estado semiordenado cuando se desee para mejorar la
estabilidad del medicamento en la composición o las propiedades de
disolución de la composición. Por tanto, la cantidad de medicamento
en estado semiordenado puede ser de al menos un 40% en peso, al
menos un 60% en peso, al menos un 75% en peso, o al menos un 90% en
peso de la cantidad total de medicamento en la composición.
Preferentemente, las composiciones de la
presente invención comprenden una pluralidad de partículas,
comprendiendo cada una de dichas partículas el medicamento en
estado semiordenado y el polímero. El diámetro medio de las
partículas puede ser inferior a 1 mm, inferior a 500 \mum o
inferior a 100 \mum. Preferentemente, al menos un 50% en peso de
las partículas se compone de partículas que son todas ellas
inferiores a 100 \mum de diámetro. El medicamento puede estar
distribuido homogéneamente entre las partículas, de modo tal que la
fracción de medicamento presente en cada partícula está próxima o
es aproximadamente la misma que la fracción de medicamento en la
composición en su totalidad. Obsérvese que pasos de procesamiento
posteriores pueden afectar al tamaño de estas partículas y, en
algunos casos, eliminarlas. Por ejemplo, las partículas se pueden
comprimir por medio de técnicas estándar en una forma de
dosificación en tabletas. Alternativamente, las partículas se pueden
granular para formar partículas más grandes. En cualquier caso, el
medicamento semiordenado en estos materiales preferentemente se
distribuye homogéneamente por todo el material.
El medicamento puede estar presente en la
composición en regiones ricas en medicamento distribuidas dentro
del polímero. Las regiones ricas en medicamento comprenden el
medicamento en su estado semiordenado que posee una concentración
de medicamento que es superior a la concentración media del
medicamento en la composición en su totalidad. Estas regiones ricas
en medicamento pueden comprender el medicamento y el polímero o se
pueden componer esencialmente del medicamento casi puro en estado
semiordenado. Estas regiones ricas en medicamento pueden ser
pequeñas, lo que significa que el tamaño característico de estas
regiones en su dimensión más pequeña puede ser inferior a
aproximadamente 100 nm. El tamaño característico de la región se
puede calcular en base a los anchos de los picos en el modelo de
difracción de rayos X utilizando la ecuación de Scherrer o mediante
una técnica adecuada de microscopía.
El medicamento en la composición en su estado
semiordenado puede estar presente en regiones ricas en medicamento
que están entremezcladas dentro de la composición y que están
separadas unas de otras por regiones pobres en medicamento, ricas
en polímero. Las regiones pobres en medicamento son regiones en las
que el medicamento está presente a una concentración que se
encuentra por debajo de la concentración media del medicamento en
la composición en su conjunto. Estas regiones pobres en medicamento
pueden comprender el polímero mezclado con el medicamento o pueden
componerse esencialmente sólo del polímero y/u otros excipientes.
Las regiones ricas en medicamento entremezcladas dentro de la
composición entre las regiones pobres en medicamento intermedias
contrastan con el medicamento que puede estar presente en la
superficie exterior de la composición, tal como en forma de
cristales de medicamento externos. Así, en una realización, la
composición puede comprender una pluralidad de pequeñas partículas,
en la que cada partícula comprende el polímero y el medicamento en
su estado semiordenado, y en la que al menos una parte del
medicamento está presente en cada partícula en regiones ricas en
medicamento entremezcladas por todas las regiones pobres en
medicamento, ricas en polímero.
La cantidad de medicamento en la composición con
respecto al polímero potenciador de la concentración puede variar.
La composición puede presentar una relación entre el medicamento y
el polímero de 0,01 a aproximadamente 9 (por ejemplo, de un 1% en
peso a un 90% en peso de medicamento en ausencia de otros
excipientes en la composición). Sin embargo, en la mayoría de los
casos, se prefiere que la relación entre el medicamento y el
polímero sea superior a aproximadamente 0,05 (un 4,8% en peso de
medicamento) e inferior a aproximadamente 4 (un 80% en peso de
medicamento). En una realización preferente, el medicamento está
presente en la composición en un 20% en peso hasta un 70% en peso
de la composición. La relación entre el medicamento y el polímero
puede ser inferior a aproximadamente 2,3 (un 70% en peso de
medicamento) y puede ser incluso inferior a aproximadamente 1,5 (un
60% en peso de medicamento). Una de las ventajas de tener un
medicamento en su estado semiordenado es que se pueden utilizar
mayores cargas de medicamento en comparación con la dispersión
amorfa sólida, conservando al mismo tiempo una buena estabilidad
física o química. Así, en algunas realizaciones, la composición
puede tener una relación entre el medicamento y el polímero de al
menos 0,25 (un 20% en peso de medicamento), al menos 0,43 (un 30%
en peso de medicamento), al menos 0,67 (al menos un 40% en peso de
medicamento) o incluso al menos 1 (un 50% en peso de
medicamento).
Las composiciones de la presente invención
proporcionan una concentración aumentada de medicamento disuelto en
su entorno de uso en comparación con la composición de control. La
concentración mejorada es una consecuencia del medicamento en un
estado semiordenado y de la presencia del polímero potenciador de la
concentración en una cantidad suficiente para aumentar la
concentración de medicamento en su entorno de uso en comparación
con la composición de control. Como mínimo, las composiciones de la
presente invención proporcionan una potenciación de la
concentración con respecto a la composición de control que se
compone esencialmente del medicamento cristalino solo. Así, el
polímero potenciador de la concentración está presente en una
cantidad suficiente para que, cuando se administra la composición
en su entorno de uso, la composición proporciona una mejor
concentración de medicamento (tal como se describe de forma más
completa a continuación) en comparación con un control que se
compone esencialmente de una cantidad equivalente de medicamento
cristalino pero sin la presencia de un polímero potenciador de la
concentración. Preferentemente, la composición proporciona una
mejora con respecto a un control que se compone esencialmente de
una cantidad equivalente de medicamento en la forma cristalina de
más baja solubilidad mezclada con una cantidad equivalente de
polímero potenciador de la concentración.
Tal como se utiliza aquí, "entorno de uso"
puede ser el entorno in vivo del tracto gastrointestinal
(GI), espacios subdérmicos, intranasales, bucales, intratecales,
oculares, intra-aurales, subcutáneos, tracto
vaginal, vasos sanguíneos arteriales y venosos, tracto pulmonar o
tejido intramuscular de un animal, tal como un mamífero y
particularmente un humano, o el entorno in vitro de una
solución de prueba, tal como una solución salina tamponada con
fosfato (PBS) o una solución Duodenal Acelerada Modelo (MFD). La
potenciación de la concentración se puede determinar por medio de
pruebas de disolución in vitro o pruebas in vivo. Se
ha determinado que la concentración potenciada de medicamento en
pruebas de disolución in vitro en solución Duodenal
Acelerada Modelo (MFD) o en solución Salina Tamponada con Fosfato
(PBS) es un buen indicador del rendimiento y biodisponibilidad
in vivo. Una solución apropiada de PBS es una solución acuosa
que comprende 20 mM de fosfato de sodio (Na_{2}HPO_{4}), 47 mM
de fosfato de potasio (KH_{2}PO_{4}), 87 mM de NaCl y 0,2 mM de
KCl, ajustada con NaOH a un pH de 6,5. Una solución apropiada de MFD
es la misma solución de PBS en la que están presentes además 7,3 mM
de ácido taurocólico-sodio y 1,4 mM de
1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina.
En particular, una composición que contiene un polímero potenciador
de la concentración puede ser sometida a prueba en cuanto a la
disolución mediante su adición a una solución de MFD o PBS y
agitación para favorecer la disolución.
En un aspecto, una composición que contiene un
polímero potenciador de la concentración de la presente invención
puede proporcionar una Concentración Máxima de Medicamento (MDC) que
es al menos de 1,25 veces la MDC de al menos una de las
composiciones de control. En otras palabras, si la MDC proporcionada
por la composición de control es de 100 \mug/ml, entonces una
composición de la presente invención proporciona una MDC de al menos
125 \mug/ml. De forma más preferente, las MDC del medicamento
obtenido con las composiciones de la presente invención son al
menos de 2 veces, especialmente al menos de 3 veces, la de al menos
una de las composiciones de control. Para facilitar las pruebas, la
concentración máxima de medicamento se puede tomar como la
concentración máxima obtenida en un plazo de 90 a 180 minutos
después de la introducción de la composición que contiene el
medicamento en su entorno de uso.
Alternativamente, las composiciones que
contienen los polímeros potenciadores de la concentración de la
presente invención pueden proporcionar en un entorno de uso acuoso
un concentración acuosa con respecto al Área Bajo la Curva (AUC) de
tiempo, durante cualquier período de al menos 90 minutos entre el
tiempo de introducción en el entorno de uso y aproximadamente 270
minutos después de la introducción en el entorno de uso que es al
menos 1,25 veces aquella de al menos una de las composiciones de
control. De forma más preferente, las AUC obtenidas con las
composiciones de la presente invención son al menos de 2 veces y
especialmente al menos de 3 veces las de al menos una de las
composiciones de control.
Alternativamente, las composiciones de la
presente invención que contienen polímeros potenciadores de la
concentración, cuando se dosifican oralmente a un humano u otro
animal, pueden proporcionar una AUC, calculada durante un período
de al menos 12 horas empezando en el momento de la dosificación, en
la concentración de medicamento en plasma sanguíneo o suero que es
al menos de 1,25 veces la que se observa cuando se dosifica una de
las composiciones de control. De forma más preferente, la AUC en
plasma sanguíneo o suero es al menos de 2 veces y especialmente de
al menos 3 veces la que se observa cuando se dosifica una de las
composiciones de control. Así, las composiciones de la presente
invención se pueden evaluar en una prueba in vitro o in
vivo o ambas.
Un ensayo típico para evaluar la concentración
potenciada del medicamento se puede llevar a cabo por medio de (1)
la adición de una cantidad suficiente de composición de prueba (por
ejemplo, una composición de la invención) a un medio de prueba (tal
como una solución de PBS o MFD), de modo tal que, si la totalidad
del medicamento estuviera disuelta, la concentración teórica del
medicamento excedería la concentración de equilibrio del
medicamento en el medio de prueba en un factor de al menos 2; (2) la
adición de una cantidad apropiada de composición de control (por
ejemplo, el medicamento cristalino o el medicamento cristalino
mezclado con el polímero) a una cantidad equivalente de medio de
prueba, (3) la extracción periódica de muestras del sobrenadante
del medio de prueba del que se eliminan partículas suspendidas
superiores a aproximadamente 0,4 a 1,0 \mum y la realización de
ensayos de concentración de medicamento en el medio de prueba, y (4)
la determinación de si la MDC y/o AUC medida de la composición de
prueba en el medio de prueba es al menos 1,25 veces la de la MDC
y/o AUC proporcionada por la composición de control. Al realizar
esta prueba de disolución, la cantidad de composición de prueba
utilizada es una cantidad tal que, si la totalidad de medicamento
estuviera disuelta, la concentración de medicamento sería al menos
de 2 veces a 100 veces o más la de la concentración de equilibrio
del medicamento. La concentración del medicamento disuelto se mide
típicamente en función del tiempo de muestreo del medio de prueba y
ploteo de la concentración de medicamento en el medio de prueba con
respecto al tiempo para que se pueda comprobar la MDC y/o la
AUC.
Para evitar particulados de medicamento de
tamaño superior a aproximadamente 0,4 a 1,0 \mum presentes en la
solución sometida a ensayo, lo que daría una determinación errónea,
la solución de prueba se filtra o centrifuga. El "medicamento
disuelto" se recoge típicamente como material que pasa por un
filtro de jeringa de 0,45 \mum o, alternativamente, como el
material que queda en el sobrenadante después de la centrifugación.
La filtración se puede llevara a cabo mediante un filtro de jeringa
de 0,45 \mum, 13 mm, de difluoro de polivinilidina, vendida por
Scientific Resources bajo la marca comercial TITAN®. La
centrifugación se lleva a cabo típicamente en un tubo
microcentrífugo de polipropileno por centrifugación 13.000 g durante
60 segundos. Se pueden emplear otros métodos similares de
filtración o centrifugación y obtenerse resultados útiles. Por
ejemplo, la utilización de otros tipos de microfiltros puede
producir valores algo más altos o más bajos (en aproximadamente un
10-40%) que los que se obtienen con el filtro
especificado anteriormente, pero seguirán permitiendo la
identificación de las composiciones preferentes. Se reconoce que
esta definición de "medicamento disuelto" abarca no sólo las
moléculas monoméricas solvatadas de medicamento, sino también un
amplio rango de especies tales como conjuntos polímero/medicamento
que tienen dimensiones submicrométricas, por ejemplo agregados de
medicamento, agregados de mezclas polímero y medicamento, micelas,
micelas poliméricas, partículas coloidales o nanocristales,
complejos polímero/medicamento y otras especies como éstas que
contienen el medicamento y que están presentes en el filtrado o
sobrenadante en el ensayo de disolución especificado.
Alternativamente, las composiciones de la
presente invención pueden proporcionar una biodisponibilidad
relativa mejorada. La biodisponibilidad relativa del medicamento en
las composiciones de la presente invención se puede someter a
ensayo in vivo en animales o humanos mediante métodos
convencionales para tales determinaciones. Se puede utilizar un
ensayo in vivo, tal como un estudio cruzado, para determinar
si una composición de prueba proporciona una biodisponibilidad
relativa potenciada en comparación con una composición de control.
En un estudio cruzado in vivo, se dosifica una "composición
de prueba" para medio grupo de sujetos de prueba y, después de
un período de eliminación por lavado (por ejemplo, una semana) se
aplica a los mismos sujetos una dosificación de la "composición
de control". La "composición de control" puede ser
cualquiera de las composiciones de control descritas anteriormente.
Se aplica a la otra mitad del grupo una dosificación de la
composición de control en primer lugar, seguido de la composición de
prueba. Se mide la biodisponibilidad relativa como concentración en
sangre (suero o plasma) con respecto al Área Bajo la Curva en
función del tiempo (AUC) proporcionada por la composición de prueba
para el grupo de ensayo dividida entre la AUC en sangre
proporcionada por la composición de control para el mismo grupo de
ensayo. Preferentemente, esta relación prueba/control se determina
para cada sujeto y luego se promedian las relaciones en todos los
sujetos del estudio. Las determinaciones in vivo de la AUC
se pueden realizar mediante ploteo de la concentración en suero o
plasma del medicamento a lo largo de la ordenada (eje y) con
respecto al tiempo, a lo largo de la abscisa (eje x). Típicamente,
se calcula la AUC durante un período de al menos 12 horas empezando
en el momento de dosificación al sujeto de prueba de la composición
que contiene el medicamento.
En una realización preferente, la
biodisponibilidad relativa de la composición de prueba es al menos
1,25 veces al menos una de las composiciones de control. (Es decir,
el AUC en sangre proporcionada por la composición de prueba es al
menos 1,25 veces la AUC proporcionada por la composición de
control). En una realización todavía más preferente, la
biodisponibilidad relativa de la composición de prueba es al menos
2,0 veces al menos una de las composiciones de control. La
determinación de las AUC es un procedimiento bien conocido y se
describe, por ejemplo, en Welling, "Pharmacokinetics Processes
and Mathematics", ACS Monograph 185 (1986).
Con frecuencia, la potenciación de la
concentración de un medicamento o la biodisponibilidad relativa que
se observa, aumenta a medida que la relación medicamento:polímero
potenciador de concentración disminuye desde un valor de
aproximadamente 9 hasta un valor de aproximadamente 0,1. La relación
medicamento:polímero que produce resultados óptimos varía de un
medicamento a otro y se determina apropiadamente en ensayos de
disolución in vitro y/o en ensayos de biodisponibilidad
in vivo. Sin embargo, la cantidad de polímero potenciador de
concentración que se puede utilizar en una forma de dosificación a
menudo es limitada debido a los requisitos de masa total de la
forma de dosificación.
En otro aspecto individual de la invención, las
composiciones pueden proporcionar un aumento de la estabilidad en
comparación con una composición de control compuesta esencialmente
de una dispersión amorfa sólida de medicamento y polímero. La
estabilidad mejorada puede ser: (1) física, lo que significa una
reducción de la velocidad de cristalización del medicamento; (2)
química, lo que significa una reducción de la velocidad de
degradación o reacción del medicamento; o (3) el rendimiento de
disolución asociado, lo que significa una reducción de la velocidad
de cambio en el rendimiento de disolución del medicamento. La
composición de control utilizada para evaluar la estabilidad se
compone esencialmente de una dispersión amorfa sólida de una
cantidad equivalente de medicamento en una cantidad equivalente del
mismo polímero potenciador de concentración y en la que al menos un
90% en peso del medicamento es amorfo. Las composiciones de este
aspecto pueden presentar todas o cualquiera de las tres mejoras de
la estabilidad observadas anteriormente.
La mejora de la estabilidad física se puede
determinar comparando la velocidad de cristalización del medicamento
en una "composición de prueba" que comprende el medicamento en
estado semiordenado y el polímero con la velocidad de
cristalización del medicamento en la composición de control. La
velocidad de cristalización se puede medir mediante la
determinación de la fracción de medicamento en estado cristalino en
la composición de prueba o la composición de control con el tiempo
en un ambiente de almacenamiento típico. Esto se puede medir
mediante cualquier sistema de medida física estándar, tal como
análisis por difracción de rayos X, DSC, NMR en estado sólido o
Microscopía Electrónica de Exploración ("SEM"). El medicamento
en una composición de prueba físicamente estable cristalizará a una
velocidad más lenta que el medicamento en la composición de control.
Preferentemente, la velocidad de cristalización del medicamento en
la composición de prueba es inferior al 90%, y especialmente
inferior al 80%, de la velocidad de cristalización del medicamento
en la composición de control. Así, por ejemplo, si el medicamento
en la composición de control cristaliza a una velocidad del
1%/semana, el medicamento en la composición de prueba cristaliza a
una velocidad inferior al 0,9%/semana. A menudo, se observan mejoras
mucho más drásticas, por ejemplo inferiores a aproximadamente el
10% de la velocidad de cristalización del medicamento en la
composición de control (o menos de aproximadamente el 0,1%/semana
para el ejemplo dado).
En otro aspecto individual de la invención, el
medicamento en la composición de prueba posee una estabilidad
química mejorada en comparación con el medicamento en una
composición de control. Las composiciones de prueba y de control
son las mismas, tal como se expone más arriba, en cuanto a la
estabilidad física. Tal como se emplea aquí, "estabilidad
química" se refiere a la velocidad de degradación química del
medicamento en un medio de almacenamiento típico. Los tipos de
reacciones de degradación que pueden tener lugar incluyen, pero no
se limitan a, hidrólisis, lactonización, esterificación, oxidación,
reducción, ciclación de anillo y transesterificación. El
medicamento en una composición de prueba química estable tiene una
velocidad reducida de degradación con respecto al medicamento en la
composición de control. Este aspecto es particularmente útil cuando
el medicamento es sensible al polímero potenciador de
concentración, por ejemplo cuando el medicamento es sensible a los
ácidos y el polímero potenciador de la concentración es ácido.
En general, la degradación del medicamento se
puede medir por cualquier método convencional de medida de la
pureza o fuerza del medicamento en una composición farmacéutica. Por
ejemplo, la cantidad de medicamento activo presente en una
composición puede ser medida inicialmente por cromatografía líquida
de alto rendimiento (HPLC) u otras técnicas analíticas bien
conocidas en la técnica. Alternativamente, la cantidad de
medicamento inicialmente presente se puede calcular a partir de la
cantidad de medicamento presente en la formulación de la
composición. La fuerza de la composición se mide entonces después
del almacenamiento en condiciones de temperatura y humedad
controladas durante un período de tiempo adecuado. Una reducción de
la fuerza indica que ha tenido lugar una reacción química, lo que
conduce a una disminución de la cantidad de medicamento activo
presente en la composición, y es una indicación de poca estabilidad
química.
Un método alternativo utilizado para evaluar la
estabilidad química consiste en analizar la velocidad de incremento
en la cantidad de degradante(s) del medicamento en la
composición, lo que indicaría una reacción del medicamento. Se
puede utilizar una HPLC u otra técnica analítica para determinar la
concentración de degradante(s) del medicamento en una
composición. La cantidad del(de los) degradante(s) se
mide antes y después del almacenamiento en condiciones de
almacenamiento controladas. La importancia del incremento en
el(los) degradante(s) del medicamento se puede
utilizar para determinar la importancia de la disminución en un
porcentaje de "pureza del medicamento". El "porcentaje de
pureza del medicamento" se define como 100 veces la cantidad
total de medicamento presente dividida por la cantidad total de
medicamento inicialmente presente. Así, cuando se calcula la pureza
del medicamento a partir de la cantidad de medicamento activo
presente, se puede calcular el porcentaje de pureza del medicamento
mediante la fórmula:
% peso pureza
del medicamento = \left(\frac{\text{cant. total presente de
medicamento}}{\text{cant. total inicial presente de
medicamento}}\right) \times
100
Cuando se calcula la pureza del medicamento a
partir de la cantidad total de impurezas, se puede calcular el
"porcentaje de pureza del medicamento" suponiendo que la
"cantidad total de medicamento inicialmente presente", dada en
% en peso, es igual al 100% en peso menos el % en peso de impurezas
iniciales totales y que la "cantidad total de medicamento
presente" es igual al 100% en peso menos el % en peso de
impurezas totales después del almacenamiento, es decir, un poco más
tarde. Este método es equivalente al cálculo del "porcentaje de
pureza del medicamento" mediante la fórmula:
% peso pureza
del medicamento = \left(1- \frac{\text{cant. total de
impurezas}}{\text{cant. total inicial presente de
medicamento}}\right) \times
100
La velocidad a la cual tiene lugar la
degradación del medicamento depende en general de las condiciones de
almacenamiento. El medicamento, cuando se formula como una
composición de la presente invención, debería ser estable en
condiciones de temperatura y humedad ambiente (por ejemplo,
humedades relativas del 20% al 60%) durante largos períodos de
tiempo, tales como meses o años. Sin embargo, para acelerar las
pruebas, las condiciones de almacenamiento pueden aplicar una
temperatura y/o humedad elevada para simular períodos más largos de
tiempo en condiciones ambiente. El tiempo de almacenamiento puede
variar desde unos pocos días hasta semanas o meses, según la
reactividad del medicamento y las condiciones de almacenamiento.
Se puede determinar el "grado de
degradación" del medicamento después del almacenamiento restando
el porcentaje final de pureza del medicamento (determinado por la
medida de la disminución de medicamento presente o por el
incremento de la cantidad de degradantes presentes en el
medicamento) del porcentaje inicial de pureza. Por ejemplo, una
composición que contenga inicialmente 100 mg de medicamento y que no
tenga impurezas mensurables tendría un porcentaje inicial de pureza
del 100% en peso. Si, después del almacenamiento, la cantidad de
medicamento en la composición disminuye a 95 mg, el porcentaje
final de pureza sería del 95% en peso y el "grado de
degradación" sería del 5% en peso (100% en peso - 95% en peso).
Alternativamente, si se descubriera que 100 mg de sustancia de
medicamento tienen inicialmente 1 mg de impurezas presentes, tendría
un "porcentaje de pureza" inicial del 99% en peso. Si, después
del almacenamiento, las impurezas totales presentes hubiesen
aumentado a un 6% en peso, el porcentaje de pureza final sería del
95% en peso y el "grado de degradación" sería del 5% en peso
(99% en peso - 94% en peso).
Alternativamente, el "grado de degradación"
se puede determinar restando la cantidad de uno o más degradantes
específicos del medicamento inicialmente presentes de la cantidad de
aquel degradante específico presente después del almacenamiento.
Una medida como ésta es útil cuando existen varios degradantes del
medicamento, de los cuales solamente uno (o unos pocos) es de
interés. El grado de degradación se puede calcular en base a sólo
aquellos degradantes que son de interés, en lugar de la totalidad de
los degradantes. Por ejemplo, si un medicamento contuviera
inicialmente un degradante específico a una concentración del 1% en
peso y, después del almacenamiento, la concentración de aquel
degradante fuese del 6% en peso, el grado de degradación sería del
5% en peso (6% en peso - 1% en peso).
El grado relativo de mejora en la estabilidad
química se puede determinar tomando la relación del grado de
degradación del medicamento en una composición de control y el grado
de degradación del medicamento en una composición de prueba en las
mismas condiciones de almacenamiento durante el mismo período de
tiempo de almacenamiento. Por ejemplo, cuando el grado de
degradación de un medicamento en la composición de prueba es del 1%
en peso y el grado de degradación de la composición de control es
del 50% en peso, el grado relativo de mejora es del 50% en peso/1%
en peso, ó 50. Para las composiciones de este aspecto de la presente
invención, el grado relativo de mejora es de al menos 1,25. Cuando
el medicamento es particularmente inestable, pueden resultar
necesarios unos grados relativos de mejora más altos para que la
estabilidad química de la composición sea farmacéuticamente
aceptable. En estos casos, la invención proporciona una mayor
estabilidad química cuando el grado relativo de mejora es de al
menos 2 aproximadamente, preferentemente al menos 5 aproximadamente,
especialmente al menos 10. De hecho, algunas composiciones pueden
lograr un grado relativo de mejora superior a 100.
Las condiciones particulares de almacenamiento y
el tiempo de almacenamiento para las pruebas se pueden elegir
convenientemente según la estabilidad del medicamento, el polímero
potenciador de concentración particular y la relación entre el
medicamento y el polímero potenciador de la concentración. Cuando el
medicamento es particularmente inestable, o cuando la composición
posee una baja relación entre el medicamento y el polímero,
entonces se pueden utilizar períodos de tiempo de almacenamiento más
cortos. Cuando la velocidad de degradación del medicamento es
lineal, el grado relativo de mejora no dependerá del tiempo de
almacenamiento. Sin embargo, cuando la velocidad de degradación del
medicamento es no-lineal en condiciones de
almacenamiento controladas, la prueba de estabilidad utilizada para
comparar la composición de prueba con la composición de control se
elige preferentemente de forma que el grado de degradación sea
suficientemente grande para que se pueda medir con precisión.
Típicamente, el período de tiempo se elige de modo tal que se pueda
observar un grado de degradación de al menos un 0,1% en peso a un
0,2% en peso. Sin embargo, el período de tiempo no es tan largo como
para que la relación entre el medicamento y el polímero cambie
sustancialmente. Típicamente, el período de tiempo es de modo tal
que el grado observado de degradación para la composición de prueba
es inferior al 50% en peso y preferentemente inferior al 20% en
peso. Cuando la velocidad de degradación del medicamento en la
composición de control es relativamente baja, la prueba se realiza
preferentemente durante un período de tiempo suficientemente largo
en condiciones de almacenamiento controladas para permitir una
comparación significativa de la estabilidad de la composición de
prueba con la composición de control.
El medicamento en la composición de prueba puede
tener un grado de degradación inferior a aproximadamente el 2% en
peso, con más preferencia inferior a aproximadamente un 0,5% en peso
y en especial inferior a aproximadamente un 0,1% en peso cuando se
almacena a 40ºC y a una HR del 75% durante seis meses, o inferior a
aproximadamente un 2% en peso, con más preferencia inferior a
aproximadamente un 0,5% en peso y en especial inferior a
aproximadamente un 0,1% en peso cuando se almacena a 30ºC y una HR
del 60% durante un año, o inferior a aproximadamente un 2% en peso,
con más preferencia inferior a aproximadamente un 0,5% en peso y en
especial inferior a aproximadamente un 0,1% en peso cuando se
almacena en condiciones ambiente durante dos años o a 25ºC y una HR
del 60% durante dos años. Sin embargo, las composiciones de la
presente invención pueden tener un grado de degradación que es muy
superior a los valores preferentes, siempre que la composición de
prueba consiga el grado de mejora con respecto a la composición de
control tal como se ha descrito anteriormente.
En otro aspecto individual, las composiciones de
la presente invención poseen una estabilidad mejorada en el
rendimiento de la disolución. Esto se puede determinar mediante la
comparación de la velocidad de cambio en el rendimiento de la
disolución del medicamento en una composición de prueba con la
velocidad de cambio en el rendimiento de la disolución del
medicamento en una composición de control. En primer lugar, el
rendimiento de la disolución de una composición de prueba y de una
composición de control se determina al menos para dos puntos
temporales para definir un período de tiempo conveniente. Los puntos
temporales deben estar espaciados suficientemente, de forma muy
distanciada, para poder observar un cambio en el rendimiento de la
composición de control. El rendimiento de la disolución puede
comparar la concentración máxima de medicamento o la AUC durante un
período de tiempo particular. Se calcula el porcentaje de cambio en
el rendimiento de la disolución en base al rendimiento de la
disolución en los dos puntos temporales. Por ejemplo, si la
composición de prueba proporcionara inicialmente una C_{máx} en
el punto temporal 0 de 100 \mug/ml y un año más tarde
proporcionara una C_{máx} de 80 \mug/ml, el grado de cambio en
el rendimiento de la disolución sería del 20% (((100 \mug/ml - 80
\mug/ml) / 100 \mug/ml) x 100). Del mismo modo, si la
composición de prueba tuviera una AUC_{90} (AUC durante un
período de tiempo de 90 minutos) de 10.000 min - \mug/ml en el
punto temporal 0 y una AUC_{90} de 8.000 min - \mug/ml un año
después, el porcentaje de cambio en el rendimiento de la disolución
sería del 20%.
El grado relativo de mejora en la estabilidad de
rendimiento de la disolución se puede determinar tomando la
relación del porcentaje de cambio en el rendimiento de la disolución
de la composición de control y el porcentaje de cambio en el
rendimiento de la disolución de la composición de prueba en las
mismas condiciones de almacenamiento para el mismo período de
tiempo de almacenamiento. Por ejemplo, cuando el porcentaje de
cambio en el rendimiento de la disolución de la composición de
control es del 20% y el porcentaje de cambio en el rendimiento de
la disolución de la composición de prueba es del 10%, el grado
relativo de mejora de la estabilidad de rendimiento de la
disolución es del 20%/10%, ó 2. Para una composición de este aspecto
de la presente invención, el grado relativo de mejora en la
estabilidad de rendimiento de la disolución es al menos de 1,25. El
grado relativo de mejora en la estabilidad de rendimiento de la
disolución puede ser superior a 2, o incluso puede ser superior a
4.
Las condiciones particulares de almacenamiento y
el tiempo de almacenamiento para evaluar la estabilidad de
rendimiento física, química o de disolución se puede elegir según
convenga. Una prueba de estabilidad que se puede utilizar para
ensayar si una composición cumple con los criterios de estabilidad
descritos anteriormente es el almacenamiento de la composición de
prueba y de la composición de control durante seis meses a 40ºC y
con una HR del 75%. Un grado relativo de mejora puede evidenciarse
en un período de tiempo más corto, tal como de tres a cinco días, y
se pueden emplear para algunos medicamentos períodos de
almacenamiento más cortos. Cuando se comparan las composiciones en
condiciones de almacenamiento que se aproximan a las condiciones
ambientales, por ejemplo 25ºC y una HR del 60%, puede que el
período de almacenamiento necesite ser de varios meses hasta dos
años.
Las composiciones de la presente invención se
pueden preparar de acuerdo con cualquier técnica que resulte en un
sólido que contenga el medicamento en el estado semiordenado y un
polímero potenciador de la concentración. En un método, se forma
inicialmente una dispersión amorfa sólida del medicamento y del
polímero. La dispersión amorfa sólida inicial se trata entonces
para incrementar la movilidad del medicamento en la dispersión. Por
"movilidad" se entiende el movimiento o difusión del
medicamento por toda la dispersión. La dispersión amorfa sólida
inicial se puede tratar mediante el incremento de la temperatura de
la dispersión, tratamiento de la dispersión con un agente
potenciador de la movilidad o ambos. Alternativamente, se pueden
elegir otros métodos para formar las composiciones en las que el
medicamento se convierte en un estado semiordenado a medida que se
forma la dispersión.
En general, las composiciones se preparan en
condiciones que provocan que el medicamento se transforme
rápidamente del estado amorfo al estado semiordenado. Aunque sin
vinculación a ninguna teoría particular, los presentes inventores
piensan que la conversión rápida del medicamento del estado amorfo
al estado semiordenado lleva a una estabilidad mejorada. La
conversión rápida durante el tratamiento puede provocar que el
medicamento quede "atrapado" en un estado semiordenado en
pequeñas regiones ricas en medicamento que están separadas unas de
otras por regiones pobres en medicamento. Por contraste, el
medicamento que se deja cristalizar lentamente, especialmente a
temperaturas más bajas, tenderá a formar grandes cristales que se
encuentran en el estado energético más bajo y, por tanto, en el
estado más bajo de solubilidad. Una vez se haya convertido una parte
sustancial del medicamento a un estado semiordenado y haya formado
regiones ricas en medicamento incrustadas o entremezcladas dentro
de las regiones pobres en medicamento, ricas en polímero, la
movilidad del medicamento se reduce mucho debido a (1) la
concentración reducida de medicamento en las regiones ricas en
polímero y (2) un coeficiente reducido de difusión para el
medicamento en el polímero. Esta disminución en el coeficiente de
difusión del medicamento es particularmente el caso cuando la
temperatura de transición vítrea del medicamento amorfo es inferior
a la temperatura de transición vítrea del polímero. Esta movilidad
reducida del medicamento impide que el medicamento se agregue en
regiones más amplias de medicamento, que pueden cristalizarse en
regiones cristalinas energéticas más grandes, más pequeñas. El
resultado es que el medicamento queda atrapado en un estado
semiordenado, altamente energético, que estabiliza tanto el
medicamento como proporciona un rendimiento mejorado de la
disolución.
Cuando se forma la composición mediante
tratamiento de una dispersión amorfa sólida, la dispersión amorfa
sólida inicial del medicamento y el polímero potenciador de la
concentración se pueden obtener de acuerdo con cualquier proceso
conocido que resulta en al menos una mayor parte (al menos del 60%)
del medicamento encontrándose en el estado amorfo. Ejemplos de
procesos mecánicos incluyen trituración y extrusión; los procesos
de fusión incluyen la fusión a alta temperatura, la fusión
modificada por disolventes y los procesos de congelación y fusión;
y los procesos con disolventes incluyen precipitación sin
disolventes, recubrimiento por pulverización y secado por
pulverización. Véanse por ejemplo la patente de Estados Unidos Nº
5.456.923, la patente de Estados Unidos Nº 5.939.099 y la patente
de Estados Unidos Nº 4.801.460, que describen la formación de
dispersiones por medio de procesos de extrusión; la patente de
Estados Unidos Nº 5.340.591 y la patente de Estados Unidos Nº
4.673.564, que describen la formación de dispersiones por medio de
procesos de trituración; y la patente de Estados Unidos Nº
5.684.040, la patente de Estados Unidos Nº 4.894.235 y la patente de
Estados Unidos Nº 5.707.646, que describen la formación de
dispersiones a través de procesos de fusión/congelación; y la
solicitud asignada de Estados Unidos Nº de Serie 09/131.019
presentada a 7 de agosto de 1998, la solicitud de patente
provisional de Estados Unidos Nº 60/354.080 presentada a 1 de
febrero de 2002 y la solicitud de patente provisional de Estados
Unidos Nº 60/353.986 presentada a 1 de febrero de 2002, que
describen procesos de secado por pulverización.
Aunque al menos una mayor parte del medicamento
en la dispersión sólida inicial es amorfa, la dispersión amorfa
sólida inicial puede comprender una cantidad aun mayor de
medicamento amorfo. El medicamento puede ser "sustancialmente
amorfo", lo que significa que la cantidad de medicamento en forma
cristalina no sobrepasa aproximadamente el 25% en peso.
Alternativamente, el medicamento en la dispersión puede ser "casi
completamente amorfo", lo que significa que la cantidad de
medicamento en forma cristalina no sobrepasa el 10% en peso.
El medicamento amorfo en la dispersión amorfa
sólida inicial puede existir como fase pura, como solución sólida
de medicamento homogéneamente distribuida por todo el polímero o
cualquier combinación de estos estados o de aquellos estados
intermedios entre ellos. La dispersión puede ser "sustancialmente
homogénea" para que el medicamento amorfo se disperse de forma
lo más homogéneamente posible por todo el polímero. Tal como se
emplea aquí, "sustancialmente homogéneo" significa que el
medicamento presente en dominios amorfos relativamente puros dentro
de la dispersión sólida es relativamente poco, del orden de menos
del 20%, y preferentemente menos del 10% de la cantidad total de
medicamento.
En una realización, la dispersión amorfa sólida
del medicamento y el polímero potenciador de la concentración se
pueden formar mediante un proceso de
fusión-congelación o
fusión-extrusión. Estos procesos son particularmente
adecuados cuando el medicamento tiene un punto de fusión
relativamente bajo, típicamente inferior a aproximadamente 200ºC y
preferentemente inferior a aproximadamente 150ºC. En estos procesos,
una mezcla fundida que comprende el medicamento y el polímero
potenciador de concentración se enfría de manera lo suficientemente
rápida como para que la mezcla fundida se solidifique formando una
dispersión amorfa sólida. Por "mezcla fundida" se entiende que
la mezcla que comprende el medicamento y el polímero potenciador de
concentración se calienta lo suficiente como para volverse
suficientemente fluida permitiendo que el medicamento se disperse
sustancialmente en uno o más del polímero potenciador de la
concentración u otros excipientes. En general, esto requiere que la
mezcla se caliente hasta aproximadamente 10ºC o más por encima del
nivel inferior del punto de fusión del componente de punto de
fusión más bajo de la composición y el punto de fusión del
medicamento. El medicamento puede estar presente en la mezcla
fundida como fase pura, como solución de medicamento homogéneamente
distribuida por toda la mezcla fundida o como cualquier combinación
de estos estados o aquellos estados intermedios entre ellos. La
mezcla fundida puede ser sustancialmente homogénea para que el
medicamento se disperse de la forma más homogénea posible por toda
la mezcla fundida. Cuando la temperatura de la mezcla fundida se
encuentra por debajo del punto de fusión tanto del medicamento como
del polímero potenciador de concentración, los excipientes
fundidos, el polímero potenciador de la concentración y el
medicamento preferentemente son lo suficientemente solubles unos en
otros para que una parte sustancial del medicamento se disperse en
el polímero potenciador de concentración o en los excipientes. A
menudo, se prefiere calentar la mezcla por encima del nivel inferior
del punto de fusión del polímero potenciador de concentración y del
medicamento.
En general, la temperatura de procesamiento
puede variar de 50ºC a aproximadamente 200ºC o más, dependiendo del
punto de fusión del medicamento y del polímero, que depende del
grado de polímero seleccionado. Sin embargo, la temperatura de
procesamiento no debe ser tan alta como para que tenga lugar un
nivel inaceptablemente alto de degradación del medicamento o del
polímero. En algunos casos, la mezcla fundida debe formarse bajo
atmósfera inerte para impedir la degradación del medicamento y/o
del polímero a la temperatura de procesamiento. Cuando se utilizan
temperaturas relativamente altas, a menudo es preferible minimizar
el tiempo durante el cual la mezcla se encuentra a una temperatura
elevada para minimizar la degradación.
La mezcla fundida puede comprender también un
excipiente que reduzca la temperatura de fusión de la composición
(bien sea el medicamento y/o el polímero), permitiendo el
procesamiento a una temperatura más baja. Cuando estos excipientes
son poca volátiles y permanecen sustancialmente en la mezcla a su
solidificación, en general pueden comprender hasta un 30% en peso
de la mezcla fundida. Por ejemplo, se puede añadir un plastificante
a la composición para reducir la temperatura de fusión del polímero.
Ejemplos de plastificantes incluyen agua, trietilcitrato,
triacetina y dibutil sebacato. Se pueden añadir también en pequeñas
cantidades agentes volátiles que disuelven o hinchan el polímero,
tales como acetona, agua, metanol y acetato de etilo, para reducir
el punto de fusión de la composición. Cuando se añaden estos
excipientes volátiles, al menos una parte, hasta esencialmente la
totalidad de estos excipientes, se puede evaporar en el proceso de o
después de la conversión de la mezcla fundida en una mezcla sólida.
En estos casos, se puede considerar que el procesamiento es una
combinación de procesamiento con disolvente y
fusión-congelación o
fusión-extrusión. La eliminación de estos
excipientes volátiles de la mezcla fundida se puede llevar cabo
rompiendo o atomizando la mezcla fundida en pequeñas gotas y
poniendo en contacto las gotas con un fluido de forma que las gotas
se enfríen y pierdan todo o parte del excipiente volátil. Ejemplos
de otros excipientes que se pueden añadir a la composición para
reducir la temperatura de procesamiento incluyen oligómeros o
polímeros de bajo peso molecular, tales como polietilenglicol,
polivinilpirrolidona y poloxámeros; grasas y aceites, incluyendo
mono-, di- y tri-glicéridos; ceras naturales y
sintéticas, tales como cera de carnaúba, cera de abeja, cera
microcristalina, aceite de castor y cera de parafina; alcoholes de
cadena larga tales como alcohol cetílico y alcohol estearílico; y
ácidos grasos de cadena larga, tales como ácido esteárico. Tal como
se menciona anteriormente, cuando el excipiente añadido es volátil,
se puede eliminar de la mezcla mientras se sigue fundiendo o después
de la solidificación para formar la dispersión amorfa sólida.
Virtualmente, se puede utilizar cualquier
proceso para formar la mezcla fundida. Un método implica la fusión
del polímero potenciador de concentración en un recipiente y luego
la adición del medicamento al polímero fundido. Otro método implica
la fusión del medicamento en un recipiente y luego la adición del
polímero potenciador de concentración. En todavía otro método, una
combinación sólida del medicamento y del polímero potenciador de
concentración se puede añadir en un recipiente y se calienta la
combinación para formar la mezcla fundida.
Una vez formada la mezcla fundida, se puede
mezclar para asegurar que el medicamento se ha distribuido
homogéneamente por toda la mezcla fundida. Esta mezcla se puede
realizar utilizando medios mecánicos, tales como mezcladores
verticales, mezcladores accionados magnéticamente y barras
agitadoras, mezcladores planetarios y homogeneizadores.
Opcionalmente, cuando la mezcla fundida se forma en un recipiente,
el contenido del recipiente se puede bombear fuera del recipiente y
a través de un mezclador en línea o estático y luego devolverse al
recipiente. La cantidad de esfuerzo cortante utilizado para mezclar
la mezcla fundida debe ser suficientemente alta para asegurar la
distribución uniforme del medicamento en la mezcla fundida. La
mezcla fundida se puede mezclar durante unos pocos minutos hasta
varias horas, dependiendo el tiempo de mezcla de la viscosidad de la
mezcla y de la solubilidad del medicamento así como de cualquier
excipiente opcional en el polímero potenciador de la
concentración.
Un método alternativo para preparar la mezcla
fundida consiste en utilizar dos recipientes, fundir el medicamento
en el primer recipiente y el polímero potenciador de la
concentración en el segundo recipiente. Las dos masas fundidas
después se bombean a través de una extrusora o de un mezclador
estático en línea para producir la mezcla fundida, que luego se
solidifica rápidamente.
Alternativamente, la mezcla fundida se puede
generar por medio de una extrusora, tal como una extrusora de un
solo tornillo o de dos tornillos, ambas bien conocidas en la
técnica. En estos dispositivos, una corriente de alimentación
sólida de la composición alimenta la extrusora, por medio de la cual
la combinación de calor y fuerzas cortantes produce una mezcla
fundida uniformemente mezclada, que después se puede solidificar de
forma suficientemente rápida para formar la dispersión amorfa
sólida. La corriente de alimentación sólida se puede preparar por
medio de métodos bien conocidos en la técnica para obtener mezclas
sólidas de alta uniformidad de contenido. Alternativamente, la
extrusora puede estar provista de dos alimentadores, permitiendo que
el medicamento alimente la extrusora a través de un alimentador y
el polímero alimente el otro alimentador. Se pueden incluir en la
corriente de alimentación sólida otros excipientes para reducir la
temperatura de procesamiento tal como se ha descrito más arriba o,
en el caso de excipientes líquidos, como agua, se pueden inyectar en
la extrusora por medio de métodos bien conocidos en la técnica.
La extrusora debe ser diseñada para que produzca
una mezcla fundida con el medicamento uniformemente distribuido por
toda la composición. Las distintas zonas en la extrusora deben
calentarse a la temperatura apropiada para obtener la temperatura
deseada del extrudado así como el grado deseado de mezcla o esfuerzo
cortante, por medio de procedimientos bien conocidos en la
técnica.
Cuando el medicamento tiene una alta solubilidad
en el polímero potenciador de concentración, se necesita una
cantidad más baja de energía mecánica para formar la dispersión. En
estos casos, cuando el punto de fusión del medicamento no disperso
es superior al punto de fusión del polímero potenciador de
concentración no disperso, la temperatura de procesamiento puede
encontrarse por debajo de la temperatura de fusión del medicamento
no disperso, pero por encima del punto de fusión del polímero, ya
que el medicamento se disolverá en el polímero fundido. Cuando el
punto de fusión del medicamento no disperso es inferior al punto de
fusión del polímero potenciador de concentración no disperso, la
temperatura de procesamiento puede encontrarse por encima del punto
de fusión del medicamento no disperso, pero por debajo del punto de
fusión del polímero potenciador de concentración no disperso, ya
que el medicamento fundido se disolverá en el polímero o será
absorbido en el polímero.
Cuando el medicamento tiene una baja solubilidad
en el polímero, se puede necesitar una cantidad más alta de energía
mecánica para formar la dispersión. Aquí, la temperatura de
procesamiento necesaria puede encontrarse por encima del punto de
fusión tanto del medicamento como del polímero. Tal como se menciona
más arriba, alternativamente, se puede añadir un excipiente líquido
o de bajo punto de fusión que favorezca la fusión o la solubilidad
mutua del polímero potenciador de concentración y del medicamento.
Se puede necesitar también una alta cantidad de energía mecánica
para mezclar el medicamento y el polímero para formar una
dispersión. Típicamente, la temperatura más baja de procesamiento,
así como el diseño de extrusora que imparte la cantidad más baja de
energía mecánica (por ejemplo, el esfuerzo cortante) que produce una
dispersión satisfactoria (sustancialmente amorfa y sustancialmente
homogénea) se eligen con el fin de minimizar la exposición del
medicamento a condiciones severas.
Una vez formada la mezcla fundida de medicamento
y polímero potenciador de la concentración, la mezcla se debe
solidificar de manera lo suficientemente rápida como para que se
forme una dispersión amorfa sólida. En los casos donde el
medicamento es altamente soluble en el polímero u otros excipientes,
el enfriamiento puede ser relativamente lento y seguir formando una
dispersión adecuada. En los casos donde la solubilidad del
medicamento en el polímero y otros excipientes, es baja, se prefiere
que la mezcla fundida se solidifique rápidamente. Por
"rápidamente solidificada" se entiende que la mezcla fundida se
solidifica de manera lo suficientemente rápida para que no tenga
lugar una separación sustancial de fases del medicamento y del
polímero. Típicamente, cuando la concentración de medicamento es
muy superior a su solubilidad a temperatura ambiente, esto significa
que la mezcla debe solidificarse en menos de aproximadamente 10
minutos, preferentemente menos de aproximadamente 5 minutos,
especialmente menos de aproximadamente 1 minuto. Si la mezcla no se
solidifica rápidamente, puede producirse una separación de fases,
lo que resulta en la formación de fases ricas en medicamento y fases
ricas en polímero. La solidificación a menudo tiene lugar
esencialmente por enfriamiento de la mezcla fundida hasta al menos
aproximadamente 10ºC y preferentemente hasta al menos
aproximadamente 30ºC por debajo de su punto de fusión. Tal como se
ha mencionado anteriormente, la solidificación se puede promover
adicionalmente mediante la evaporación de todo o parte de uno o más
excipientes o disolventes volátiles. Para promover el enfriamiento
y evaporación rápidos de los excipientes volátiles, la mezcla
fundida se moldea a menudo de forma que tenga una gran área
superficial, tal como una barra o fibra o gotas. Por ejemplo, la
mezcla fundida se puede introducir a la fuerza en uno o más
pequeños agujeros para formar fibras o barras finas largas o se
puede alimentar a un dispositivo, tal como un atomizador, por
ejemplo de disco rotativo, que rompa la mezcla fundida en gotas de
1 \mum a 1 cm de diámetro. Las gotas toman contacto después con un
fluido relativamente frío, tal como aire o nitrógeno, para
favorecer el enfriamiento y la evaporación.
Otro método para formar dispersiones es mediante
un "procesamiento con disolventes", que se compone de una
disolución del medicamento y uno o más polímeros en un disolvente
común. "Común" significa aquí que el disolvente, que puede ser
una mezcla de compuestos, disolverá tanto el medicamento como
el(los) polímero(s). Después de que se hayan disuelto
tanto el medicamento como el polímero, se elimina rápidamente el
disolvente mediante evaporación o mediante mezcla con un
no-disolvente. Ejemplos de procesos son secado por
aspersión, recubrimiento por pulverización (recubrimiento en bombo,
recubrimiento en lecho fluidizado, etc.) y precipitación mediante
mezcla rápida de la solución de polímero y medicamento con CO_{2},
agua, o algún otro no-disolvente. Se puede eliminar
el disolvente para formar una dispersión sólida que es
sustancialmente homogénea. Tal como se describe anteriormente, en
estas dispersiones sustancialmente homogéneas, el medicamento se
dispersa de la forma más homogénea posible por todo el polímero y
se puede pensar en una solución sólida de medicamento disperso en
el(los) polímero(s).
Se puede eliminar el disolvente mediante un
proceso de secado por aspersión. El término "secado por
aspersión" se emplea convencionalmente y se refiere, en su
sentido amplio, a un proceso que implica la desintegración de
mezclas líquidas en pequeñas gotas (atomización) y la eliminación
rápida del disolvente de la mezcla en un depósito (aparato de
secado por aspersión) donde existe una fuerte fuerza directriz para
la evaporación del disolvente de las gotas. La fuerte fuerza
directriz para la evaporación del disolvente es proporcionada
generalmente por el mantenimiento de la presión parcial del
disolvente en el aparato de secado por aspersión muy por debajo de
la presión del vapor del disolvente a la temperatura de las gotas
secantes. Esto se lleva a cabo mediante (1) el mantenimiento de la
presión en el aparato de secado por aspersión a un vacío parcial
(por ejemplo de 0,01 a 0,50 atm); (2) la mezcla de las gotas
líquidas con un gas secante caliente; o (3) ambos. Además, al menos
una parte del calor necesario para la evaporación de disolvente
puede ser proporcionada por calentamiento de la solución de
aspersión.
Los disolventes adecuados para el secado por
aspersión pueden ser cualquier compuesto en el que el medicamento y
el polímero son mutuamente solubles. Preferentemente, el disolvente
también es volátil, con un punto de ebullición de 150ºC o menos.
Además, el disolvente debe tener una toxicidad relativamente baja y
eliminarse de la dispersión hasta un nivel que sea aceptable de
acuerdo con las pautas del International Committee on Harmonization
(ICH). La eliminación del disolvente hasta este nivel puede requerir
un paso de procesamiento, tal como un secado en bandeja, posterior
al proceso de secado por aspersión o de recubrimiento por
pulverización. Los disolventes preferentes incluyen alcoholes tales
como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y
butanol; cetonas tales como acetona, metil etil cetona y metil
isobutil cetona; ésteres tales como acetato de etilo y acetato de
propilo; y varios otros disolventes, tales como acetonitrilo,
cloruro de metileno, tolueno y 1,1,1-tricloroetano.
Se pueden utilizar también disolventes de volatilidad más baja,
tales como dimetil acetamida o dimetilsulfóxido. Se pueden usar
también mezclas de disolventes, tales como un 50% de metanol y un
50% de acetona, así como mezclas con agua, siempre que el polímero
y el medicamento sean suficientemente solubles para que el proceso
de secado por aspersión se pueda realizar.
En general, la temperatura y velocidad de flujo
del gas de secado se eligen de forma que las gotas de solución
polímero/medicamento estén lo suficientemente secas en el momento en
el que alcanzan la pared del aparato como para que sean
esencialmente sólidas y para que formen un polvo fino y no se peguen
a la pared del aparato. La duración real para conseguir este nivel
de sequedad depende del tamaño de las gotas. El tamaño de gota
oscila en general entre 1 \mum y 1.000 \mum de diámetro, siendo
más típico de 5 \mum a 200 \mum. Una alta proporción entre la
superficie y el volumen de las gotas y la gran fuerza directriz para
la evaporación del disolvente lleva a tiempos de solidificación,
tiempo necesario para que se elimine suficiente disolvente para que
al menos la superficie de la gota se vuelva sólida, de unos pocos
segundos o menos, y de forma más típica menos de 0,1 segundo. Los
tiempos de solidificación deben ser inferiores a 100 segundos,
preferentemente inferiores a unos pocos segundos y especialmente
inferiores a 1 segundo. En general, para lograr esta solidificación
rápida de la solución medicamento/polímero es preferente que el
tamaño medio de las gotas formadas durante el proceso de secado por
aspersión sea inferior a aproximadamente 200 \mum de diámetro. Las
partículas sólidas resultantes así formadas tienen en general un
diámetro medio inferior a aproximadamente 200 \mum.
Los procesos de secado por aspersión y el equipo
de secado por aspersión se describen en general en Perry's Chemical
Engineers' Handbook, Sexta Edición (R.H. Perry, D. W. Green, J. O.
Maloney, eds.) McGraw-Hill Book Co. 1984, páginas
20-54 a 20-57. Más detalles sobre
los procesos y equipos de secado por aspersión son revisados por
Marshall "Atomization and Spray-Drying"., 50
Chem. Eng. Prog. Mongr. Series 2 (1954).
Para que el medicamento se convierta en un
estado semiordenado, una concentración mínima de medicamento debe
estar presente en la dispersión amorfa sólida inicial. El
medicamento debe estar presente en una cantidad suficiente para que
el medicamento esté supersaturado en la dispersión amorfa sólida
inicial en condiciones de tratamiento. La concentración de
medicamento en la dispersión amorfa sólida inicial debe ser de al
menos 1,25 veces la solubilidad del medicamento en la dispersión en
las condiciones de tratamiento. Esto se debe a que la cantidad de
medicamento que se puede convertir al estado semiordenado mediante
el tratamiento se limita generalmente a la cantidad de medicamento
en exceso de la solubilidad del medicamento en la dispersión amorfa
sólida inicial en condiciones de tratamiento. Así, por ejemplo, si
el medicamento tiene una solubilidad en la dispersión amorfa sólida
inicial del 5% en peso en condiciones de tratamiento, entonces la
dispersión amorfa sólida inicial debe tener una concentración de
medicamento de al menos 1,25 veces la solubilidad, o el 6,25% en
peso en las mismas condiciones. En este ejemplo, el 20% del
medicamento total ((6,25% en peso - 5,0% en peso)/6,25% en peso) se
puede convertir al estado semiordenado. Debido a que generalmente es
preferible que una alta fracción de medicamento se convierta al
estado semiordenado, con especial preferencia la concentración de
medicamento en la dispersión amorfa sólida inicial es de al menos 2
veces y aun con más preferencia de al menos 4 veces la solubilidad
del medicamento en la dispersión amorfa sólida inicial en
condiciones de tratamiento.
Se puede tratar la dispersión amorfa sólida
inicial para convertir al menos una parte del medicamento al estado
semiordenado mediante calentamiento para aumentar la movilidad del
medicamento en la dispersión. La temperatura de la dispersión
amorfa sólida inicial se puede aumentar de forma que sea próxima o
superior a la temperatura de transición vítrea de la dispersión en
las condiciones de tratamiento. En general, es deseable que
T_{g}/T sea inferior o igual a aproximadamente 1,0, donde T_{g}
es la temperatura de transición vítrea de la dispersión amorfa
sólida inicial en las condiciones de tratamiento, en Kelvin, y T es
la temperatura de la condición de tratamiento, en Kelvin. Por
ejemplo, cuando las condiciones de tratamiento son una humedad
relativa del 75% y cuando la temperatura de transición vítrea de la
dispersión amorfa sólida inicial a una humedad relativa del 75% es
de 380 K, la temperatura de las condiciones de tratamiento deben ser
superiores a aproximadamente 380 K.
En algunos casos, puede resultar necesaria una
temperatura más alta para conseguir una conversión lo
suficientemente rápida del medicamento desde el estado amorfo al
estado semiordenado. En general, la temperatura de las condiciones
de tratamiento se selecciona para que sea de aproximadamente 10 K,
20 K o hasta 40 K superior a la temperatura de transición vítrea de
la dispersión amorfa sólida inicial en las condiciones de
tratamiento. Se puede elegir la temperatura T de forma que
T_{g}/T sea inferior a 0,98, inferior a 0,95 o incluso inferior a
0,90. La temperatura de las condiciones de tratamiento, sin
embargo, no debe ser tan alta como para provocar que el medicamento
o el polímero se degrade químicamente hasta un grado
inaceptable.
Las dispersiones se pueden calentar utilizando
cualquier equipo convencional para calentar composiciones
farmacéuticas. Así, las dispersiones se pueden calentar por aire
caliente, gas inerte caliente (como nitrógeno), recintos calientes,
lámparas infrarrojas, calentamiento por microondas, estufas de
secado, lechos fluidizados, etc.
La dispersión amorfa sólida inicial se puede
tratar también mediante su exposición a un agente potenciador de la
movilidad. El agente potenciador de la movilidad aumenta la
movilidad del medicamento en la dispersión amorfa sólida inicial de
forma que el medicamento pueda difundirse de manera relativamente
rápida dentro de la dispersión. El agente potenciador de la
movilidad puede ser un líquido o un vapor. El agente potenciador de
la movilidad debe ser capaz de plastificar el polímero o de reducir
la temperatura de transición vítrea de la dispersión. Sin embargo,
el agente potenciador de la movilidad no debe provocar que el
medicamento se vuelva demasiado soluble en la dispersión como para
que la concentración del medicamento en la dispersión caiga por
debajo de la concentración mínima descrita anteriormente. El agente
potenciador de la movilidad disminuye la temperatura de transición
vítrea de la dispersión, aumentando así la movilidad del medicamento
en la dispersión. Agentes potenciadores de la movilidad adecuados
incluyen agua, metanol, etanol, propanol, butanol, dióxido de
carbono, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona,
acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, cloruro de
metileno, tolueno y 1,1,1-tricloroetano, así como
mezclas de estos materiales.
Un agente potenciador de la movilidad preferente
es el agua. Sin vinculación a alguna teoría en particular, se
piensa que la exposición de la dispersión amorfa sólida inicial al
agua (líquida o como vapor) puede facilitar la formación de
regiones semiordenadas de medicamento. Esto se comprueba
particularmente en aquellos medicamentos que son relativamente
hidrofóbicos, es decir que tienen un Clog P que es superior a
aproximadamente 2 a 3. Por Clog P se entiende el logaritmo de base
10 de la relación de la solubilidad del medicamento en octanol con
respecto a la solubilidad del medicamento en agua.
Esta facilitación de la conversión del
medicamento al estado semiordenado puede ser debida a: (1) una
reducción en la solubilidad del medicamento en el polímero de
dispersión u otros excipientes; (2) una reducción en la T_{g} de
la dispersión y un incremento asociado en la movilidad del
medicamento; o (3) ambos (1) y (2).
Con frecuencia es deseable tratar la dispersión
amorfa sólida inicial tanto mediante su exposición a un agente
potenciador de la movilidad como por calentamiento a temperatura
elevada. En estos casos, la temperatura puede ser inferior a la
requerida en ausencia del agente potenciador de la movilidad, ya que
el agente potenciador de la movilidad reduce en general la T_{g}
de la dispersión.
Las condiciones de tratamiento de proceso se
eligen de forma que el medicamento "se convierta de forma
relativamente rápida" al estado semiordenado. Por "se
convierta de forma relativamente rápida", en general se entiende
que es preferible que la conversión tenga lugar al menos en una
semana y con más preferencia en un día. Por tanto, la velocidad
máxima de conversión del medicamento del estado amorfo al estado
semiordenado debe tener un valor de al menos un 0,25% en peso/hora
aproximadamente, preferentemente al menos un 1,7% en peso/hora
aproximadamente, con más preferencia al menos un 4% en peso/hora
aproximadamente y especialmente al menos un 6% en peso/hora
aproximadamente. Se debe entender que la velocidad de conversión
cambia con el tiempo y puede ser inferior en otros momentos a la
velocidad máxima, particularmente hacia el final del proceso de
tratamiento. En un aspecto, al menos un 40% en peso del medicamento
se convierte del estado amorfo al estado semiordenado en 48 horas,
y preferentemente en 24 horas. En otro aspecto, al menos un 50% en
peso del medicamento se convierte en el estado semiordenado en 48
horas, y preferentemente en 24 horas.
La velocidad a la cual el medicamento se vuelve
semiordenado depende de multitud de factores. El uso de dispersiones
sólidas iniciales con una concentración de medicamento
relativamente alta en comparación con la solubilidad del
medicamento en la dispersión en las condiciones de tratamiento lleva
generalmente a una velocidad más rápida de conversión,
probablemente debido al aumento de la fuerza directriz de
concentración para que el medicamento se difunda y se convierta al
estado semiordenado. Por ejemplo, una dispersión compuesta del 25%
en peso de medicamento en una matriz de excipiente polimérico, en la
que tiene una solubilidad del 5% en peso, se convertirá
generalmente a un estado semiordenado a una velocidad más rápida que
una dispersión compuesta de un 10% en peso de medicamento tratado
en las mismas condiciones de tratamiento. Esto se comprueba
particularmente cuando el medicamento tiene una T_{g} más baja
que el polímero. Además, la dispersión compuesta por un 25% en peso
de medicamento y una solubilidad del medicamento en la matriz de
dispersión de un 5% en peso se convertirá en general al estado
semiordenado más rápidamente que una dispersión análoga compuesta de
un 25% en peso del mismo medicamento pero con una solubilidad en la
matriz de dispersión del 15% en peso. Las condiciones elegidas para
el tratamiento afectan también fuertemente a la velocidad de
conversión al estado semiordenado de las regiones ricas en
medicamento con un valor T_{g}/T más pequeño, lo que conduce a una
cinética más rápida de ordenamiento. Por ejemplo, debido a a que la
T_{g} de un material disminuye generalmente con el incremento del
contenido en agua y a que el contenido en agua de un material
aumentará con el incremento de la humedad relativa, el tratamiento
de una composición a 50ºC y una humedad relativa del 70% llevará
generalmente a una velocidad más rápida de conversión al estado
semiordenado que el tratamiento de la misma composición a 50ºC y
una humedad relativa del 50%. Si la velocidad de conversión es
demasiado lenta, el medicamento se conformará en grandes cristales
y tendrá las características del medicamento en su solubilidad más
baja, la forma cristalina en masa.
Las condiciones de tratamiento pueden tener
lugar durante cualquier proceso adecuado o en un ambiente que
expone la dispersión inicial a una temperatura elevada o a un agente
potenciador de la movilidad, o a ambos, durante un período de
tiempo suficiente. Un método consiste en colocar la dispersión
amorfa sólida inicial en un ambiente controlado que expone
simultáneamente la dispersión a un vapor del agente potenciador de
la movilidad y a temperatura elevada. Por ejemplo, una dispersión
amorfa sólida se puede colocar en una cámara sellada que tiene un
contenido en agua equivalente a una humedad relativa inicial del 50%
y a una temperatura elevada elegida tal como se describe
anteriormente. La dispersión amorfa sólida se almacena en la cámara
sellada durante un período de tiempo suficiente para convertir al
menos una parte del medicamento al estado semiordenado.
Preferentemente, la dispersión se queda en la cámara sellada hasta
que la fracción de medicamento en estado semiordenado deje de
aumentar sustancialmente. La temperatura se puede mantener constante
durante todo el proceso de tratamiento o puede variar durante el
proceso de tratamiento.
Alternativamente, la dispersión se puede exponer
al ambiente controlado para su tratamiento utilizando un equipo de
procesamiento convencional o durante cualquiera de varios pasos de
procesamiento convencional. Por ejemplo, el tratamiento puede tener
lugar en un secador de bandejas durante el secado con bandejas. Como
otra alternativa, se puede utilizar un lecho fluidizado en el que
se hace circular gas caliente por todo el lecho. El gas puede ser
aire, nitrógeno u otro gas. El gas puede ser seco o humidificado.
Cuando el gas es seco, se pulveriza el lecho con un agente
potenciador de la movilidad tal como agua. Como otro ejemplo, se
puede utilizar un tambor rotativo caliente por el que se pulveriza
un agente potenciador de la movilidad dentro o encima del tambor.
Como otra alternativa más, se puede emplear un granulador de alto
esfuerzo cortante.
Un método alternativo para tratar las
dispersiones consiste en un proceso en dos etapas en el cual se
trata primero la dispersión amorfa sólida inicial con un agente
potenciador de la movilidad en forma de líquido o de vapor y luego
se calienta. Por ejemplo, se puede colocar una dispersión amorfa
sólida en un ambiente estanco, en el cual se añade agua, por
ejemplo pulverizando gotas de agua líquida, se pulveriza y después
se calienta. Un ejemplo de proceso como éste es el tratamiento en un
granulador de alto esfuerzo cortante que contiene la dispersión
sólida, donde primero se pulveriza agua líquida en el granulador y
en el cual se calienta después la dispersión por medio de
microondas.
Todavía otro método para tratar las dispersiones
es un proceso de extrusión. Una dispersión amorfa sólida del
medicamento puede alimentar una extrusora. Un agente potenciador de
la movilidad, tal como agua, se puede inyectar también en la
extrusora, generalmente en un momento después de la formación de la
dispersión. La extrusora puede tener zonas calientes, donde se
controla la temperatura de la dispersión a medida que pasa por la
extrusora. Generalmente, una mezcla de medicamento, polímero de
dispersión y alternativamente aditivos, alimenta la extrusora,
donde el calor, la mezcla y el esfuerzo cortante convierten la
mezcla en una dispersión. En este punto, un agente potenciador de
la movilidad puede alimentar opcionalmente la extrusora y la
dispersión puede pasar entonces por las zonas calientes que en
primer lugar hacen que el medicamento se convierta en un estado
semiordenado y que después permiten que el agente potenciador de la
movilidad se evapore y enfríe la mezcla resultante.
Alternativamente, el medicamento y el polímero
pueden alimentar, como materias primas, una extrusora. La primera
zona de la extrusora puede tener una temperatura superior a la
temperatura de fusión del medicamento y quizás del polímero para
formar una masa fundida del medicamento y del polímero. La siguiente
zona de la extrusora puede tener una temperatura que se sitúa entre
la temperatura de fusión del medicamento y la temperatura de
transición vítrea de la dispersión para convertir el medicamento a
un estado semiordenado. La zona terminal de la extrusora puede
tener una temperatura suficientemente baja para enfriar rápidamente
la mezcla de modo tal que se forme una composición del medicamento
en el estado semiordenado y un material rico en polímero.
Todavía otro método para tratar dispersiones
implica la formación de las dispersiones amorfas sólidas iniciales
por medio de un procesamiento con disolventes en condiciones que
provocan que el medicamento se convierta a un estado semiordenado.
Por ejemplo, una solución de medicamento y polímero en un disolvente
se puede secar por aspersión en un secador por aspersión para
formar inicialmente una dispersión amorfa. La dispersión que
conserva típicamente una parte del disolvente puede pasar entonces
por una zona caliente dentro del secador por aspersión que hace que
el medicamento se convierta a una estado semiordenado. Según el
disolvente utilizado durante el secado por aspersión y las
condiciones de secado por aspersión, se puede pulverizar un
disolvente adicional en la zona caliente. Se recogen entonces las
partículas resultantes y se secan. Cada una de las partículas
comprende el medicamento en el estado semiordenado así como el
polímero.
Alternativamente, se puede formar una solución
de medicamento, polímero y opcionalmente aditivos en un disolvente
y después la solución se puede someter a condiciones que provocan
que el medicamento se encuentre a una concentración que sobrepasa
su solubilidad, iniciando así la nucleación de las partículas
sólidas de medicamento. Esta solución entonces se puede secar por
aspersión tal como se describe anteriormente.
El medicamento es un "medicamento de baja
solubilidad", lo que significa que el medicamento puede ser
"sustancialmente insoluble en agua", lo que quiere decir que
el medicamento tiene una solubilidad acuosa mínima a un pH
fisiológicamente relevante (por ejemplo pH 1-8)
inferior a 0,01 mg/ml, "poco soluble en agua", es decir con una
solubilidad en agua que alcanza aproximadamente 1 a 2 mg/l, o
incluso una solubilidad acuosa baja a moderada, con una solubilidad
en agua de aproximadamente 1 mg/ml hasta tan alta como de
aproximadamente 20 a 40 mg/ml. En general, se puede decir que el
medicamento tiene una relación de solubilidad de la dosis con
respecto al agua superior a 10 ml, y de forma más típica superior a
100 ml, donde la solubilidad del medicamento (mg/ml) es el valor
mínimo observado en cualquier solución acuosa fisiológicamente
relevante (por ejemplo, aquellas con valores pH situados entre 1 y
8), incluyendo los tampones intestinales y gástricos simulados USP,
y la dosis es en mg. La relación entre la dosis y la solubilidad en
agua se puede determinar dividiendo simplemente la dosis (en mg)
por la solubilidad acuosa (en mg/ml).
Esta invención es particularmente útil para
aquellos medicamentos que tienen una fuerte tendencia a cristalizar.
Una medida de la tendencia a la cristalización es la diferencia
entre el punto de fusión del estado cristalino, T_{m}, y la
temperatura de transición vítrea del medicamento en el estado
amorfo, T_{g}. Así, los medicamentos preferentes tendrán un valor
T_{m} - T_{g} superior a aproximadamente 70ºC, preferentemente
superior a aproximadamente 80ºC y en especial superior a
aproximadamente 90ºC. Otra medida de la tendencia del medicamento a
cristalizar es el valor T_{m}/T_{g}, donde T_{m} y T_{g} se
miden en Kelvin. Los medicamentos preferentes tendrán un valor
T_{m}/T_{g} de al menos 1,3, preferentemente al menos 1,4 y en
especial al menos 1,5.
Los tipos preferentes de medicamentos incluyen,
pero no se limitan a, antihipertensivos, agentes ansiolíticos,
agentes anticoagulantes, anticonvulsionantes, agentes
hipoglucemiantes en sangre, descongestivos, antihistamínicos,
antitusígenos, antineoplásicos, betabloqueantes, antiinflamatorios,
agentes antipsicóticos, potenciadores cognitivos, agentes
antiateroscleróticos, agentes reductores del colesterol, agentes
antiobesidad, agentes contra los trastornos autoinmunes, agentes
anti-impotencia, agentes antibacterianos y
antifúngicos, agentes hipnóticos, agentes
anti-Parkinson, agentes contra la enfermedad de
Alzheimer, antibióticos, antidepresivos y agentes antivirales,
inhibidores de la glucógeno-fosforilasa e
inhibidores de la proteína de transferencia de
colesterol-esterasa.
Se debe entender que cada medicamento mencionado
incluye la forma neutra del medicamento y las formas
farmacéuticamente aceptables del mismo. Por "formas
farmacéuticamente aceptables" se entienden cualquier derivado o
variación farmacéuticamente aceptable, incluidos estereoisómeros,
mezclas de estereoisómeros, enantiómeros, solvatos, hidratos,
isomorfos, polimorfos, tautómeros, formas salinas y promedicamentos.
Ejemplos específicos de antihipertensivos incluyen prazosina,
nifedipina, besilato de amlodipina, trimazosina y doxazosina;
ejemplos específicos de agentes hipoglucemiantes en sangre son
glipizida y clorpropamida; un ejemplo específico de agente
anti-impotencia es sildenafil y citrato de
sildenafil; ejemplos específicos de antineoplásicos incluyen
clorambucil, lomustina y equinomicina; un ejemplo específico de
antineoplásico de tipo imidazol es tubulazol; un ejemplo específico
de anti-hipercolesterolémico es atorvastatina y
atorvastatina-calcio; ejemplos específicos de
ansiolíticos incluyen clorhidrato de hidroxicina y clorhidrato de
doxepina; ejemplos específicos de agentes antiinflamatorios
incluyen betametasona, prednisolona, aspirina, piroxicam,
veldecoxib, carprofeno, celecoxib, flurbiprofeno y
(+)-N-{4-[3-(4-fluorofenoxi)
fenoxi]-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiurea;
un ejemplo específico de barbiturato es fenobarbital; ejemplos
específicos de antivirales incluyen aciclovir, nelfinavir y virazol;
ejemplos específicos de vitaminas/agentes nutricionales incluyen
retinol y vitamina E; ejemplos específicos de betabloqueantes
incluyen timolol y nadolol; un ejemplo específico de emético es
apomorfina; ejemplos específicos de diuréticos incluyen
clortalidona y espironolactona; un ejemplo específico de
anticoagulante es dicumarol; ejemplos específicos de cardiotónicos
incluyen digoxina y digitoxina; ejemplos específicos de andrógenos
incluyen 17-metiltestosterona y testosterona; un
ejemplo específico de corticoide mineral es desoxicorticosterona; un
ejemplo específico de hipnótico/anestésico esteroide es alfaxalona;
ejemplos específicos de agentes anabólicos incluyen fluoximesterona
y metandrostenolona; ejemplos específicos de agentes antidepresivos
incluyen sulpirida,
[3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)piridin-4-il]-(1-etilpropil)-amina,
3,5-dimetil-4-(3'-pentoxi)-2-(2',4',6'-trimetilfenoxi)piridina,
piroxidina, fluoxetina, paroxetina, venlafaxina y sertralina;
ejemplos específicos de antibióticos incluyen indanil carbenicilina
sódica, clorhidrato de bacampicilina, troleandomicina, hiclato de
doxiciclina, ampicilina y penicilina G; ejemplos específicos de
antiinfecciosos incluyen cloruro de benzalconio y clorhexidina;
ejemplos específicos de vasodilatadores coronarios incluyen
nitroglicerina y mioflazina; un ejemplo específico de hipnótico es
etomidato; ejemplos específicos de inhibidores de la anhidrasa
carbónica incluyen acetazolamida y clorzolamida; ejemplos
específicos de antifúngicos incluyen econazol, terconazol,
fluconazol, voriconazol y griseofulvina; un ejemplo específico de
antiprotozoico es metronidazol; ejemplos específicos de agentes
antihelmínticos incluyen tiabendazol y oxfendazol, así como
morantel; ejemplos específicos de antihistamínicos incluyen
astemizol, levocabastina, cetirizina, descarboetoxiloratadina y
cinarizina; ejemplos específicos de antipsicóticos incluyen
ziprasidona, olanzapina, clorhidrato de tiotixeno, fluspirileno,
risperidona y penfluridol; ejemplos específicos de agentes
gastrointestinales incluyen loperamida y cisaprida; ejemplos
específicos de antagonistas de la serotonina incluyen ketanserina y
mianserina; un ejemplo específico de un anestésico es lidocaína; un
ejemplo específico de un agente hipoglicémico es acetohexamida; un
ejemplo específico de antiemético es dimenhidrinato; un ejemplo
específico de antibacteriano es cotrimoxazol; un ejemplo específico
de agente dopaminérgico es L-DOPA; ejemplos
específicos de agentes contra la Enfermedad de Alzheimer son THA y
donepezil; un ejemplo específico de agente antiúlceroso/antagonista
de H2 es famotidina; ejemplos específicos de agentes
sedantes/hipnóticos incluyen clordiazepóxido y triazolam; un ejemplo
específico de vasodilatador es alprostadil; un ejemplo específico
de inhibidor plaquetario es prostaciclina; ejemplos específicos de
inhibidores de la ECA/agentes antihipertensivos incluyen ácido
enalaprílico, quinapril y lisinopril; ejemplos específicos de
antibióticos de tetraciclina incluyen oxitetraciclina y minociclina;
ejemplos específicos de antibióticos macrólidos incluyen
eritromicina, claritromicina y espiramicina; un ejemplo específico
de antibiótico azólido es azitromicina; ejemplos específicos de
inhibidores de la glucógeno-fosforilasa incluyen
[R-(R'S')]-5-cloro-N-[2-hidroxi-3-{metoximetilamino}-3-oxo-1-(fenilmetil)propil-1H-indol-2-carboxamida
y ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3R,4S)-dihidroxipirrolidin-1-il)-3-oxipropil]amida;
y ejemplos específicos de inhibidores de la proteína de
transferencia de colesterol-esterasa (CETP) incluyen
etil éster de ácido
[2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico,
isopropil éster de ácido
[2R,4S]-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico,
isopropil éster de ácido
[2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico.
La presente invención es particularmente
ventajosa para el grupo de medicamentos que son tanto sensibles al
ácido como de baja solubilidad. Ejemplos de medicamentos sensibles
al ácido y de baja solubilidad incluyen
(+)-N-{3-[3-(4-fluorofenoxi)fenil]-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiurea;
omeprazol; etopósido; famotidina; eritromicina; quinapril;
lansoprazol; y progabida; así como inhibidores de CCR1 tales como
[4(R)-carbamoil-1(S)-3-fluorobencil-2(S),
7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico y
[1-bencil-4-(4,4-difluor-1-hidroxiciclohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoilbutil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico.
La invención es útil para mejorar la velocidad intrínseca de
disolución de los compuestos seleccionados de entre los siguientes.
La velocidad de disolución intrínseca se define como la velocidad
de disolución de un ingrediente activo farmacéutico puro cuando las
condiciones tales como el área superficial, la velocidad de
agitación-mezcla, el pH y la fuerza iónica del medio
de disolución se mantienen constantes. La velocidad de disolución
intrínseca se define además como aquella que se mide en agua a 37ºC
por medio de un aparato de disolución USP II provisto de un aparato
de Wood (Wood, JH; Syarto, JE y Letterman, H: J. Pharm. Sci. 54
(1965), 1068) con una velocidad de agitación de 50 rpm. La velocidad
de disolución intrínseca se define en términos de mg de medicamento
disuelto por minuto a partir de una unidad de área superficial; por
tanto, la velocidad de disolución intrínseca se menciona en las
unidades mg/min-cm^{2}.
Las composiciones y métodos de la invención son
particularmente útiles para aquellos compuestos con una velocidad
de disolución intrínseca preferente inferior a 0,1
mg/min-cm^{2} y especialmente inferior a 0,05
mg/min-cm^{2}.
Las composiciones de la presente invención son
particularmente útiles para los inhibidores selectivos de
MIP-1 que se unen a su receptor CCR1 encontrados en
las células inflamatorias e inmunomoduladoras (preferentemente
leucocitos y linfocitos). Una clase de inhibidores de CCR1 que
encuentra su utilidad con la presente invención son los derivados
del ácido dihidroxihexanoico de Fórmula CCR1-I.
R1 es
heteroarilo(C_{2}-C_{9}) opcionalmente
sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados,
independientemente, del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno,
ciano, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxilo,
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
HO-(C=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
HO-(C=O)alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-O-,
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
H(O=C)-,
H(O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})(O=C)-;
alquilo(C_{1}-C_{6})(O=C)alquilo(C_{1}-C_{6}),
NO_{2}, amino,
alquilamino(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilamino(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquil(C_{1}-C_{6}),
H_{2}N-(C=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-,
H_{2}N
(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-HN
(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquilo
(C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[N-alquilo(C_{1}-C_{6})]alquilo(C_{1}-C_{6}); alquilo(C_{1}-C_{6})-S-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}, H_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})HN-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}) y heteroarilo(C_{2}-C_{9});
(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquilo
(C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[N-alquilo(C_{1}-C_{6})]alquilo(C_{1}-C_{6}); alquilo(C_{1}-C_{6})-S-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}, H_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})HN-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}) y heteroarilo(C_{2}-C_{9});
R_{2} es fenilo-(CH_{2})_{m}-,
naftilo-(CH_{2})_{m}-,
cicloalquilo(C_{3}-C_{10})-(CH_{2})_{m}-,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
heteroarilo(C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{m}-,
donde cada uno de dichas partes fenilo, naftilo,
cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) o
heteroarilo(C_{2}-C_{9}) de dichos grupos
fenilo-(CH_{2})_{m}-, naftilo-(CH_{2})_{m}-,
cicloalquilo(C_{3}-C_{10})-(CH_{2})_{m}-
o
heteroarilo(C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{m}-,
pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres
sustituyentes, independientemente, seleccionados de entre el grupo
compuesto por hidrógeno, halógeno, CN,
alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
HO-(C=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
HO-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
H(O=C)-,
H(O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})
(O=C)-; alquilo(C_{1}-C_{6}) (O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}amino, aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquilo(C_{1}-
C_{6})-NH-(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N (C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[N-alquilo(C_{1}-C_{6})]alquilo(C_{1}-C_{6}); alquilo(C_{1}-C_{6})-S-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}, H_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})HN-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, fenoxi, benciloxi, cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}), y heteroarilo(C_{2}-C_{9});
(O=C)-; alquilo(C_{1}-C_{6}) (O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}amino, aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquilo(C_{1}-
C_{6})-NH-(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N (C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[N-alquilo(C_{1}-C_{6})]alquilo(C_{1}-C_{6}); alquilo(C_{1}-C_{6})-S-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}, H_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})HN-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, fenoxi, benciloxi, cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}), y heteroarilo(C_{2}-C_{9});
R_{3} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{10}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{10})-(CH_{2})_{n}-,
heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{n}-,
heteroarilo(C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{n}-
o arilo-(CH_{2})_{n}-; donde dicho grupo
alquilo(C_{1}-C_{10}) de R_{3} puede
estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes,
seleccionados, independientemente, de entre hidrógeno, halógeno,
CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
HO-(C=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
HO-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
H(O=C)-,
H(O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})(O=C)-;
alquilo(C_{1}-C_{6})
(O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
NO_{2}, amino,
alquilamino(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilamino(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
H_{2}N-(C=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-,
H_{2}N
(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
H(O=C)-NH-,
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-NH,
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[N-alquilo(C_{1}-C_{6})]alquilo(C_{1}-C_{6});
alquilo(C_{1}-C_{6})-S-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(S=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
H_{2}N-SO_{2},
H_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})HN-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
CF_{3}SO_{3}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{3}-,
fenilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}) y
heteroarilo(C_{2}-C_{9}); y donde
cualquiera de los enlaces simples carbono-carbono de
dicho alquilo(C_{1}-C_{10}) puede
sustituirse opcionalmente por un doble enlace
carbono-carbono; donde la parte
cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) de dicho
grupo
cicloalquilo(C_{3}-C_{10})-(CH_{2})_{n}-
de R_{3} puede estar opcionalmente sustituida con uno a tres
sustituyentes seleccionados, independientemente, de entre el grupo
compuesto por hidrógeno, halógeno, CN,
alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
HO-(C=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
HO-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
H(O=C)-,
H(O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})(O=C)-;
alquilo(C_{1}-C_{6})
(O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
NO_{2}, amino,
alquilamino(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilamino(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
H_{2}N-(C=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-,
H_{2}N
(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
H(O=C)-NH-,
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-NH,
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[N-alquilo(C_{1}-C_{6})]alquilo(C_{1}-C_{6});
alquilo(C_{1}-C_{6})-S-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(S=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
H_{2}N-SO_{2},
H_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})HN-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
CF_{3}SO_{3}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{3}-,
fenilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}), y
heteroarilo(C_{2}-C_{9}); donde la parte
heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}) de dicho
grupo
heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{n}-
de R_{3} puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados,
independientemente, de entre nitrógeno, azufre, oxígeno, >S(=O),
>SO_{2} ó >NR^{6}, donde dicha parte
heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}) de dicho
grupo
heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{n}-
puede estar opcionalmente sustituida en cualquiera de los átomos de
carbono del anillo capaz de formar un enlace adicional
(preferentemente de uno a tres sustituyentes por anillo) con un
sustituyente seleccionado, independientemente, de entre el grupo
compuesto por hidrógeno, halógeno, CN,
alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
HO-(C=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
HO-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
H(O=C)-,
H(O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})(O=C)-;
alquilo(C_{1}-C_{6})
(O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
NO_{2}, amino,
alquilamino(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilamino(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
H_{2}N-(C=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-,
H_{2}N
(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
H(O=C)-NH-,
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-NH,
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[N-alquilo(C_{1}-C_{6})]alquilo(C_{1}-C_{6});
alquilo(C_{1}-C_{6})-S-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(S=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
H_{2}N-SO_{2},
H_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})HN-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
CF_{3}SO_{3}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{3}-,
fenilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}), y
heteroarilo(C_{2}-C_{9}); donde la parte
heteroarilo(C_{2}-C_{9}) de dicho grupo
heteroarilo(C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{n}-de
R_{3} puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente de entre nitrógeno, azufre u oxígeno, donde
dicha parte heteroarilo(C_{2}-C_{9}) de
dicho grupo
heteroarilo(C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{n}-
puede estar opcionalmente sustituida en cualquiera de los átomos de
carbono del anillo capaz de formar un enlace adicional
(preferentemente de uno a tres sustituyentes por anillo) con un
sustituyente seleccionado de entre el grupo compuesto por
hidrógeno, halógeno, CN,
alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
HO-(C=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
HO-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
H(O=C)-,
H(O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})(O=C)-;
alquilo(C_{1}-C_{6})
(O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
NO_{2}, amino,
alquilamino(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilamino(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
H_{2}N-(C=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-,
H_{2}N
(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
H(O=C)-NH-,
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-NH,
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[N-alquilo(C_{1}-C_{6})]alquilo(C_{1}-C_{6});
alquilo(C_{1}-C_{6})-S-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(S=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
H_{2}N-SO_{2},
H_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})HN-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
CF_{3}SO_{3}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{3}-,
fenilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}), y
heteroarilo(C_{2}-C_{9}); y donde dicha
parte arilo de dicho grupo arilo-(CH_{2})_{n} de R_{3}
es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido, donde dichos fenilo y
naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados, independientemente, de entre el grupo
compuesto por hidrógeno, halógeno, CN,
alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
HO-(C=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
HO-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
H(O=C)-,
H(O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})(O=C)-;
alquilo(C_{1}-C_{6})
(O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
NO_{2}, amino,
alquilamino(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilamino(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
H_{2}N-(C=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-,
H_{2}N
(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
H(O=C)-NH-,
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-NH,
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[N-alquilo(C_{1}-C_{6})]alquilo(C_{1}-C_{6});
alquilo(C_{1}-C_{6})-S-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(S=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
H_{2}N-SO_{2},
H_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})HN-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
CF_{3}SO_{3}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{3}-,
fenilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}), y
heteroarilo(C_{2}-C_{9}); o R_{3} y el
carbono al que está unido forman un anillo carbocíclico de cinco a
siete miembros, donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho
anillo carbocíclico de cinco miembros puede estar opcionalmente
sustituido con un sustituyente seleccionado de entre el grupo
compuesto por hidrógeno, halógeno, CN,
alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
HO-(C=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
HO-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
H(O=C)-,
H(O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})(O=C)-;
alquilo(C_{1}-C_{6})
(O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
NO_{2}, amino,
alquilamino(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilamino(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
H_{2}N-(C=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-,
H_{2}N
(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
H(O=C)-NH-,
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-NH,
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[N-alquilo(C_{1}-C_{6})]alquilo(C_{1}-C_{6});
alquilo(C_{1}-C_{6})-S-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(S=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-
SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}, H_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})HN-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}), y heteroarilo(C_{2}-C_{9}); donde uno de los enlaces carbono-carbono de dicho anillo carbocíclico de cinco a siete miembros puede estar opcionalmente fusionado a un anillo fenilo opcionalmente sustituido, donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente de entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})(O=C)-; alquilo(C_{1}-C_{6}) (O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}amino, aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N (C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquilo
(C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[N-alquilo(C_{1}-C_{6})]alquilo(C_{1}-C_{6}); alquilo(C_{1}-C_{6})-S-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}, H_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})HN-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}), y heteroarilo(C_{2}-C_{9});
SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}, H_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})HN-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}), y heteroarilo(C_{2}-C_{9}); donde uno de los enlaces carbono-carbono de dicho anillo carbocíclico de cinco a siete miembros puede estar opcionalmente fusionado a un anillo fenilo opcionalmente sustituido, donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente de entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})(O=C)-; alquilo(C_{1}-C_{6}) (O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}amino, aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N (C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquilo
(C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[N-alquilo(C_{1}-C_{6})]alquilo(C_{1}-C_{6}); alquilo(C_{1}-C_{6})-S-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}, H_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})HN-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}), y heteroarilo(C_{2}-C_{9});
R_{4} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) (C=O)-,
cicloalquilo(C_{3}-C_{10})-(CH_{2})_{q}-,
heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{q}-,
heteroarilo(C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{q}-,
fenilo-(CH_{2})_{q}-, o naftilo-(CH_{2})_{q}-;
donde dichos grupos
heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}),
heteroarilo(C_{2}-C_{9}), fenilo y
naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos
sustituyentes seleccionados de entre el grupo compuesto por
hidrógeno, halógeno, ciano,
alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
HO-(C=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
HO-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
H(O=C)-,
H(O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})(O=C)-;
alquilo(C_{1}-C_{6})
(O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
NO_{2}, amino,
alquilamino(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}amino,
aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilamino(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
H_{2}N-(C=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-,
H_{2}N
(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
H(O=C)-NH-,
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-NH,
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[N-alquilo(C_{1}-C_{6})]alquilo(C_{1}-C_{6});
alquilo(C_{1}-C_{6})-S-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(S=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-
SO_{2}- NH-, H_{2}N-SO_{2}, H_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})HN-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}), y heteroarilo(C_{2}-C_{9});
SO_{2}- NH-, H_{2}N-SO_{2}, H_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})HN-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}), y heteroarilo(C_{2}-C_{9});
R_{5} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o amino; o
R_{4} y R_{5}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un grupo
heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9})
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
de entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, ciano,
alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi,
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
HO-(C=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
HO-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})(O=C)-; alquilo(C_{1}-C_{6})
(O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}amino, aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N (C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})
(C=O)-[N-alquilo(C_{1}-C_{6})]alquilo(C_{1}-C_{6}); alquilo(C_{1}-C_{6})-S-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}, H_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})HN-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}), y heteroarilo(C_{2}-C_{9});
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})(O=C)-; alquilo(C_{1}-C_{6})
(O=C)-alquilo(C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}amino, aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo(C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N (C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquilo(C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})
(C=O)-[N-alquilo(C_{1}-C_{6})]alquilo(C_{1}-C_{6}); alquilo(C_{1}-C_{6})-S-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}, H_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})HN-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), [alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}), y heteroarilo(C_{2}-C_{9});
g es un número entero de cero a cuatro;
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
n es un número entero de cero a seis; y
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
con la condición de que cuando uno de R_{4} o
R_{5} es hidrógeno y el otro de R_{4} o R_{5} es
alquilo(C_{1}-C_{6}); R_{2} es
cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) o isopropilo y
R_{3} es alquilo(C_{3}-C_{5}), fenilo,
metilvinilo, dimetilvinilo, halovinilo,
hidroxialquilo(C_{1}-C_{3}) o amino
alquilo(C_{1}-C_{4}), entonces R_{1}
debe ser distinto de indol-5-ilo,
6-azaindol-2-ilo,
2,3-dicloropirrol-5-ilo,
4-hidroxiquinolin-3-ilo,
2-hidroxiquinoxalin-3-ilo,
6-azaindolin-3-ilo
o indol-2- ó 3-ilo opcionalmente
sustituido;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Salvo que se indique de otro modo, los grupos
alquilo y alquenilo mencionados aquí, así como las partes alquilo
de otros grupos mencionados aquí (por ejemplo, alcoxi), pueden ser
lineales o ramificadas y pueden ser también cíclicas (por ejemplo
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo)
o ser lineales o ramificados y contener partes cíclicas. Estos
grupos alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos con uno, dos o
tres átomos de halógeno y/o hidroxilo, preferentemente átomos de
flúor.
Salvo indicado de otro modo, "halógeno" y
"haluro" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se utiliza aquí,
"cicloalquilo(C_{3}-C_{10})" se
refiere a grupos cicloalquilo que contienen de cero a dos niveles
de insaturación, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo,
1,3-ciclohexadieno, cicloheptilo, cicloheptenilo,
biciclo[3.2.1]octano, norbomanilo y similares.
Como se utiliza aquí,
"heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9})" se
refiere a pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, piranilo, tiopiranilo, aziridinilo, oxiranilo,
metilenodioxilo, cromenilo, isoxazolidinilo,
1,3-oxazolidin-3-ilo,
isotiazolidinilo,
1,3-tiazolidin-3-ilo,
1,2-pirazolidin-2-ilo,
1,3-pirazolidin-1-ilo,
piperidinilo, tiomorfolinilo,
1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo,
1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo,
tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo,
1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo,
1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo,
tetrahidroazepinilo, piperazinilo, cromanilo y similares. Un
especialista en la técnica entenderá que la conexión de dichos
anillos heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9})
se hace a través de un carbono o un heteroátomo de nitrógeno
hibridizado sp^{3}.
Como se utiliza aquí,
"heteroarilo(C_{2}-C_{9})" se
refiere a furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, 1,3,5-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,3,5-tiadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo,
1,2,3-triazinilo, 1,3,5-triazinilo,
pirazolo[3,4-b]piridinilo,
cinolinilo, pteridinilo, purinilo,
6,7-dihidro-5H-[1]pirindinilo,
benzo[b]tiofenilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzisoxazolilo,
benzimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo,
isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo,
isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
benzoxazinilo y similares. Un especialista en la técnica entenderá
que la conexión de dichos anillos
heterocicloalquilo(C_{2}-C_{9}) se hace a
través de un átomo de carbono o un heteroátomo de nitrógeno
hibridizado sp^{3}.
Cuando se utiliza aquí "arilo", se refiere
a fenilo o naftilo.
"Amina protegida" y "amino protegido"
se refiere a un grupo amina con uno de los átomos de hidrógeno
sustituido por un grupo protector (P). Se puede utilizar cualquier
grupo protector adecuado para la protección de la amina. Grupos
protectores apropiados incluyen carbobenciloxi,
t-butoxicarbonilo (BOC) o
9-fluorenil-metilenoxi-carbonilo.
Por "farmacéuticamente aceptable" se
entiende un material que no es indeseable biológicamente o de otro
modo indeseable, es decir que se puede administrar el material a un
individuo junto con el compuesto seleccionado sin causar efecto
biológico no deseado alguno o interactuar de una manera deletérea
con alguno de los otros componentes de la composición farmacéutica
en la que está incluido.
El término "sujeto" significa un individuo.
Preferentemente, el sujeto es un mamífero tal como un primate, y
especialmente un ser humano. Así, el "sujeto" puede incluir
animales domésticos, ganado y animales de laboratorio.
En general, "cantidad eficaz" o "dosis
eficaz" significa la cantidad necesaria para conseguir el
resultado o los resultados deseados (tratamiento o prevención de la
condición). Un especialista en la técnica reconocerá que la fuerza
y, por tanto la "cantidad eficaz", pueden variar en cuanto a
los distintos compuestos utilizados en la invención. Un
especialista en la técnica puede valorar fácilmente la fuerza de los
compuestos.
Los compuestos de Fórmula CCR1-I
y sus métodos de fabricación se descubren en la solicitud de patente
comúnmente asignada de Estados Unidos Nº de Serie 09/380.269,
presentada a 5 de febrero de 1998, la solicitud de patente de
Estados Unidos Nº de Serie 09/403.218, presentada a 18 de enero de
1999, la publicación PCT Nº WO98/38167 y la publicación PCT Nº
WO99/40061.
En una realización preferente, el inhibidor de
CCR1 se selecciona de entre de uno de los siguientes compuestos de
Fórmula CCR1-I:
- -
- [4(R)-carbamoil-1(S)-(3-clorobencil)-2(S),7-dihidroxi-7-metiloctil]amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
- -
- [(1S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S),7-dihidroxi-7-metiloctil]amida de ácido 7,8-difluoroquinolin-3-carboxílico;
- -
- (1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S),7-dihidroxi-7-metiloctil)amida de ácido 6,7,8-trifluoroquinolin-3-carboxílico;
- -
- [4(R)-carbamoil-1(S)-(3-fluorobencil)-2(S),7-dihidroxi-7-metiloctil]amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
- -
- (1(S)-bencil-2(S),7-dihidroxi-4(R)-hidroxicarbamoil-7-metiloctil)amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
- -
- [4(R)-carbamoil-1-(S)-(2-clorobencil)-2(S),7-dihidroxi-7-metiloctil]amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
- -
- [1(S)-(2-fluorobencil)-2(S),7-dihidroxi-4(R)-hidroxicarbamoil-7-metiloctil]amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
- -
- [4(R)-carbamoil-1(S)-(2-fluorobencil)-2(S),7-dihidroxi-7-metiloctil]amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
- -
- [1(S)-(3,4-difluorobencil)-2(S),7-dihidroxi-4(R)-hidroxicarbamoil-7-metiloctil]amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
- -
- [4(R)-carbamoil-1(S)-(3,4-difluorobencil)-2(S),7-dihidroxi-7-metiloctil]amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
- -
- [4(R)-carbamoil-2(S),7-dihidroxi-7-metil-1(S)-naftalen-1-ilmetiloctil]amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
- -
- [1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil]amida de ácido 7,8-difluoroquinolin-3-carboxílico;
- -
- [1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil]amida de ácido 8-fluoroquinolin-3-carboxílico;
- -
- [4(R)-carbamoil-7-fluor-1-(3(S)-fluorobencil)-2(S)-hidroxi-7-metiloctil]amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
- -
- [4(R)-carbamoil-1-(2(S)-fluorobencil)-2(S)-hidroxi-7-metiloctil]amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
- -
- [1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-4(S)-(2,6-dimetiltetrahidropiran-4-il)-2(S)-hidroxibutil]amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
- -
- [1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluor-2(S)-hidroxi-7-metiloctil]amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
- -
- [1(S)-bencil-5-ciclohexil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil)amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
- -
- [1(S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil]amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
- -
- [1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-4(S)-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-metilciclohexil)butil]amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
- -
- [1(S)-bencil-4(S)-(4,4-difluor-1-hidroxiciclohexil)-2(S)-hidroxi-4-hidroxicarbamoilbutil]amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
- -
- [1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-4(S)-(4,4-difluorociclohexil)-2(S)-hidroxibutil]amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
- -
- (1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-4-ciclohexil-2(S)-hidroxibutil)amida de ácido quinolin-3-carboxílico;
- -
- (4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-1(S)-tiofen-2-ilmetiloctil)amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
- -
- (1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-cloro-2(S)-hidroxi-oct-6-enil)amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
- -
- (1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-fenilpentil)amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
- -
- N-1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluor-2(S)-hidroxi-7-metiloctil)-5,6-dicloronicotinamida;
- -
- (4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-1(S)-tiazol-4(R)-ilmetil-octil)amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico;
- -
- (1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluor-2(S)-hidroxi-7-metiloctil)amida de ácido benzotiazol-2-carboxílico; y
- -
- (1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluor-2(S)-hidroxi-7-metiloctil)amida de ácido benzofuran-2-carboxílico.
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En otra realización, el compuesto de Fórmula
Ia-1 es
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico,
del que se ha descubierto tiene al menos seis formas cristalinas, A,
B, C, D, E y F.
Las Formas cristalinas A-F se
pueden preparar por cualquier método adecuado. La Forma A es un
hemihidrato y, como tal, tiene aproximadamente un 1,5% de agua en
peso. Las Formas B, C, D, E y F son todas sustancialmente anhidras.
La cristalización de la base libre a partir de un sistema disolvente
se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 20ºC hasta
aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente.
La Forma B se puede formar mediante
cristalización de la base libre
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico
en un disolvente tal como cloruro de metileno, metanol o mezclas de
los mismos. El disolvente, tal como metanol, se elimina
sustancialmente en la destilación y, a partir de ahí, el producto
se cristaliza. Preferentemente, la cristalización tiene lugar desde
aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 45ºC. Se
puede recoger el producto cristalizado por medio de cualquier método
adecuado, incluyendo filtración y centrifugación. El producto
cristalizado recogido entonces se seca, preferentemente al vacío, a
una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta
aproximadamente 45ºC.
La Forma A se puede formar mediante
recristalización de las Formas B, C, D o F en isopropil éter,
tolueno, tetrahidrofurano, isopropanol, etanol, acetona, metanol,
metil etil cetona, agua o mezclas de los mismos, aproximadamente a
temperatura ambiente hasta aproximadamente 45ºC. La presencia de
agua en el medio de cristalización facilita la conversión de la
forma anhidra de B, C, D o F en la forma A.
Las Formas C y D se pueden formar mediante
cristalización de la base libre
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico
en acetonitrilo aproximadamente a temperatura ambiente y en mezclas
de acetato de etilo, tetrahidrofurano y metil
tert-butil éter por encima de temperatura ambiente,
preferentemente a aproximadamente 45ºC. Las Formas E y F se pueden
preparar mediante recristalización/resuspensión del lodo de
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico
cristalino en acetato de etilo a aproximadamente temperatura
ambiente hasta aproximadamente 45ºC.
Las Formas A-F se identifican
típicamente por su modelo de difracción de rayos X de cristal único,
picos de difracción de rayos X en polvo, valores DSC y
desplazamientos químicos de resonancia magnética nuclear en estado
sólido (ss-NMR).
La Forma E es la forma cristalina
termodinámicamente más estable a temperatura ambiente de las Formas
A-E. Esta forma cristalina posee una única
estructura cristalina por rayos X tal como se muestra en la Tabla 1.
Una explicación de las unidades de medida para la cristalografía de
rayos X de cristal único se puede encontrar en International Tables
for X-ray Crystallography, Vol. IV, pp. 55, 99, 149
Birmingham: Kynoch Press, 1974. Los datos de difracción de rayos X
se recogieron a temperatura ambiente por medio de difractómetros de
rayos X Bruker provistos de radiación de cobre y monocromadores de
grafito.
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Los resultados de un análisis por rayos X de
cristal único se limitan a, tal como indica su nombre, un solo
cristal colocado en el haz de rayos X. Los datos cristalográficos
sobre un amplio grupo de cristales proporciona la difracción de
rayos X en polvo. Las Formas A-F tienen modelos
distintivos de difracción de rayos X en polvo. Los modelos de
difracción de rayos X en polvo de las Formas A-F se
describen, respectivamente, en las Fig. 7, 9, 11, 13, 15 y 17. Las
condiciones experimentales en las que se realizó la difracción de
rayos X en polvo son como sigue: Ánodo de Cu; longitud de onda 1:
1,54056; longitud de onda 2: 1,54439 (Intensidad Relativa: 0,500);
rango # 1 - acoplado: 3,000 a 40,000; tamaño de paso: 0,040; tiempo
de paso: 1,00; ancho de pulido: 0,300; y umbral: 1,0.
Los modelos de difracción de rayos X en polvo
presentan picos de alta intensidad, que son útiles para identificar
una forma cristalina específica. Sin embargo, las intensidades
relativas dependen de varios factores, incluidos, pero sin
limitarse a los mismos, el tamaño y la morfología de los cristales.
Como tal, los valores de intensidad relativa pueden variar de una
muestra a otra. Los valores de difracción de rayos X en polvo son
generalmente exactos dentro de unos límites de \pm 0,2 grados
2-theta, debido a ligeras variaciones del
instrumento y de las condiciones de prueba. Los modelos de
difracción de rayos X en polvo o un conjunto de picos de difracción
para cada una de las formas cristalinas proporcionan una prueba
cualitativa para su comparación con los cristales no
caracterizados. Los picos de difracción detectados con una
intensidad relativa superior al 5% se muestran en las Tablas
2-7.
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Además, cada forma tiene picos de alta densidad
en dos-theta:
Forma A: 10,1; 13,3; 17,5; 18,2; y 22,0
Forma B: 7,4; 11,0; 17,8; 23,1 y 26,1
Forma C: 16,4; 17,8; 18,1; 18,7 y 19,7
Forma D: 6,0; 16,8; 18,2; 18,8 y 20,0
Forma E: 15,2; 16,6; 18,5; 20,6 y 21,2
Forma F: 5,4; 15,6; 15,9; 18,1 y 22,3
Los datos sobre la estructura de un cristal
único proporcionan las dimensiones celulares y el grupo espacial de
una forma cristalina. Estos parámetros se utilizan como base para
simular un modelo de polvo ideal de aquella forma cristalina. El
cálculo se puede realizar utilizando el programa informático SHELXTL
Plus, Manual de Referencia por Siemens Analytical
X-ray Instrument, Capítulo 10, p.
179-181, 1990. La comparación del modelo calculado
de difracción de rayos X en polvo con el modelo experimental
representativo de la difracción de rayos X en polvo confirma si una
muestra de polvo corresponde a la estructura asignada de un cristal
único. Este procedimiento ha sido realizado en la forma cristalina
E y una coincidencia entre los modelos de difracción de rayos X en
polvo calculada y experimental representativa indica la conformidad
entre la muestra de polvo y la estructura de cristal único
correspondiente. (Véase la Fig. 9 y las Tablas 1, 6 y 8). La Taba 8
proporciona los picos de difracción calculados de la forma E
basándose en los datos de cristal único.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
El análisis por Calorimetría de Exploración
Diferencial (DSC) se llevó a cabo en un TA Instruments DSC2920 o un
Mettler DSC 821, calibrado con indio. Las muestras de DSC se
prepararon pesando 2-4 mg de material en una cubeta
de aluminio con un orificio. Se calentó la muestra bajo nitrógeno, a
una velocidad de 5ºC por minuto, desde aproximadamente 30ºC hasta
aproximadamente 300ºC. La temperatura de inicio de la endotermia de
fusión se presentó como temperatura de fusión. Los termogramas de
la calorimetría de exploración diferencial (DSC) para las Formas
A-F se muestran, respectivamente, en las Fig. 8, 10,
12, 14, 16 y 18. La temperatura de inicio de la endotermia de
fusión depende de la velocidad de calentamiento, de la pureza de la
muestra, del tamaño del cristal y muestra, entre otros factores.
Típicamente, los resultados de la DSC son precisos dentro de un
límite de aproximadamente \pm 2ºC, preferentemente dentro de \pm
1,5ºC. Los termogramas se pueden interpretar como sigue:
Con respecto a la Fig. 8, la Forma A presenta
una endotermia principal con una temperatura de inicio de
aproximadamente 139ºC.
Con respecto a la Fig. 10, la Forma B presenta
una endotermina con una temperatura de inicio de aproximadamente
160ºC.
Con respecto a la Fig. 12, la Forma C presenta
una endotermina con una temperatura de inicio de aproximadamente
154ºC.
Con respecto a la Fig. 14, la Forma D presenta
una endotermina principal con una temperatura de inicio de
aproximadamente 156ºC.
Con respecto a la Fig. 16, la Forma E presenta
una endotermina con una temperatura de inicio de aproximadamente
163ºC.
Con respecto a la Fig. 18, la Forma F presenta
una endotermina principal con una temperatura de inicio de
aproximadamente 188ºC.
La resonancia magnética nuclear en estado sólido
^{13}C (ss-NMR) proporciona los espectros del
desplazamiento químico ^{13}C únicos para cada forma cristalina.
Las Formas A, B y E han sido analizadas con ss-NMR y
se describen, respectivamente, en las Fig. 20, 21 y 22. Las
condiciones experimentales en las que se realizó la
ss-NMR son como sigue: recogidos en el espectrómetro
11.75T (Bruker Biospin, Inc., Billerica, MA), correspondientes a
una frecuencia ^{13}C de 125 MHz y adquiridos por medio de una
sonda de rotación en el ángulo mágico de polarización cruzada
(CPMAS) que funciona a temperatura y presión ambiente. Se emplearon
sondas de 4 mm de BL Bruker, suministrando 75 mg de muestra a una
velocidad máxima de 15 kHz. Se procesaron los datos con la función
de ensanchamiento de las líneas exponenciales de 5,0 Hz. Se utilizó
el desacoplo de protones de 100 kHz. Se sacó el promedio de un
número suficiente de adquisiciones para obtener las relaciones
señal-ruido adecuadas para todos los picos. Se
adquirieron típicamente 1.500 exploraciones con retraso de
recirculación de 4,5 s, correspondiente a un tiempo de adquisición
total de aproximadamente 2 horas. El ángulo mágico se ajustó
mediante polvo KBr de acuerdo con los métodos estándar del vendedor
de NMR. Se referenciaron los espectros con respecto a la resonancia
de campo alto del adamantano (ADMNT) a 29,5 ppm. La ventana
espectral incluía como mínimo la región espectral de 220 a -10 ppm.
Los desplazamientos químicos ^{13}C entre aproximadamente 0 a 50
ppm y aproximadamente 110 a 180 ppm pueden resultar útiles para la
identificación de la forma cristalina. Los datos sobre los
desplazamientos químicos dependen de las condiciones de prueba (es
decir, la velocidad de rotación y el portamuestras), material de
referencia y parámetros de procesamiento de los datos, entre otros
factores. Típicamente, los resultados de ss-NMR son
precisos dentro de un límite de aproximadamente \pm 0,2 ppm.
Los desplazamientos químicos ^{13}C de las
Formas A, B y E figuran en la Tabla 9.
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Las Formas cristalinas A-F se
pueden preparar utilizando cualquier método adecuado. La Forma A es
un hemihidrato y, como tal, tiene aproximadamente un 1,5% en peso
de agua. Las Formas B, C, D, E y F son todas sustancialmente
anhidras. La cristalización de la base libre a partir de un sistema
disolvente se lleva a cabo para cada forma a una temperatura de
aproximadamente 20ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo del
disolvente, preferentemente de aproximadamente 40ºC a
aproximadamente 60ºC. Típicamente, la Forma B cristaliza a partir
del sólido amorfo y las Formas A, C, D, E y F cristalizan a partir
de la Forma B.
La Forma B se puede formar mediante la
cristalización de la base libre
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico
en un disolvente tal como cloruro de metileno, metanol o una mezcla
de los mismos. El disolvente, tal como metanol, se elimina
sustancialmente en la destilación y a partir de ahí el producto
cristaliza. Preferentemente, la cristalización tiene lugar desde
aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 45ºC.
Se puede recoger el producto cristalizado por medio de cualquier
método adecuado, incluyendo filtración y centrifugación. Entonces
se seca el producto cristalizado recogido, preferentemente al vacío
a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente
hasta aproximadamente
45ºC.
45ºC.
La Forma A se puede formar mediante
recristalización de la Forma B en isopropil éter, tolueno,
tetrahidrofurano, etanol, acetona, metanol, agua o una mezcla de
los mismos, aproximadamente a temperatura ambiente. Además, se
pueden utilizar hexano, isopropil éter, tolueno, tetrahidrofurano,
isopropanol, metil etil cetona, metanol, etanol, acetona, agua o
mezclas de los mismos a temperaturas por encima de temperatura
ambiente, preferentemente a 45ºC aproximadamente.
La Forma C se puede formar mediante
recristalización de la Forma B en acetonitrilo a aproximadamente
temperatura ambiente y en mezclas en tetrahidrofurano y metil
tert-butil éter por encima de temperatura ambiente,
preferentemente a 45ºC aproximadamente. La Forma D se puede formar
mediante recristalización de la Forma B en acetonitrilo por encima
de temperatura ambiente, preferentemente a 45ºC aproximadamente. Las
Formas E y F se pueden formar mediante recristalización de la Forma
B en acetato de etilo por encima de temperatura ambiente,
preferentemente a 45ºC aproximadamente. En este proceso, se añade
acetato de etilo a la Forma B y se calienta la mezcla hasta
reflujo. Se pueden añadir opcionalmente hexanos para facilitar la
granulación y la separación. Alternativamente, se puede utilizar
cloruro de metileno para cristalizar la base libre
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico
directamente en la Forma E. En un proceso como éste, la base libre
se puede cristalizar en cloruro de metileno en combinación con otro
disolvente, como hexano, en cualquier relación apropiada,
preferentemente cloruro de metileno (5 vol.)/hexano (2 vol.). Esta
cristalización tiene lugar desde aproximadamente temperatura
ambiente hasta aproximadamente 45ºC. El producto cristalizado se
puede recristalizar mediante disolución en cloruro de metileno y
metanol, seguido de destilación azeotrópica. Opcionalmente, se
puede utilizar otro disolvente, como hexanos, antes de recoger el
producto cristalino. La
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico
de Fórmula (Ia-3) se prepara tal como se describe en
la solicitud de patente co-pendiente de Estados
Unidos número de serie 09/380.269, presentada a 5 de febrero de 1998
y la solicitud de patente de Estados Unidos con número de serie
09/403.218, presentada a 18 de enero de 1999. La
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico
de Fórmula (Ia-3) se puede preparar además de
acuerdo con los Esquemas 1 ó 2.
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Esquema
1
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La
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico
(Ia-3) se forma abriendo el grupo lactona e
hidrolizando el grupo trifluoroacetato de
3-(5-[2-(3-fluorofenil)-1-[(quinoxalin-2-carbonil)-amino]etil]-2-oxotetrahidrofuran-3-il)-1,1-dimetilpropil
éster de ácido trifluoroacético (IIa2-3), tal como
se muestra en el paso 5 del Esquema 1. Esto se puede realizar
haciendo reaccionar el compuesto IIa2-3 con amoníaco
bien sea anhidro en un disolvente orgánico o como solución acuosa
de hidróxido de amonio añadida a un disolvente polar a una
temperatura de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 35ºC,
preferentemente a 30ºC aproximadamente. Los disolventes adecuados
incluyen, alcoholes tales como metanol, etanol o butanol; éteres
tales como tetrahidrofurano, glime o dioxano; o una mezcla de los
mismos, incluyendo mezclas acuosas. Preferentemente, el disolvente
es metanol. En una realización, el compuesto IIa2-3
se disuelve en metanol saturado con gas amoníaco. En otra
realización, el compuesto IIa2-3 en metanol se trata
con hidróxido de amonio en tetrahidrofurano a temperatura
ambiente.
ambiente.
El compuesto IIa2-3 se prepara
en el paso 4 del Esquema 1 mediante hidratación del grupo alquileno
de la
{2-(3-fluorofenil)-1-[4-(3-metilbut-2-enil)-5-oxotetrahidrofuran-2-il]etil}amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico
(IIIa2-3). Esta hidratación puede tener lugar por
medio de cualquier método adecuado. En una realización, el
compuesto IIIa2-3 se somete a reacción con ácido
trifluoroacético en una solución de cloruro de metileno, a
temperatura ambiente, para formar el compuesto
IIa2-3. La hidratación puede llevar varias horas
hasta que termine a temperatura ambiente. Se puede añadir una
cantidad catalítica de ácido sulfúrico a la solución de reacción
para aumentar la velocidad de reacción.
El compuesto IIIa2-3 se forma
mediante el acoplamiento de
5-[1-amino-2-(3-fluorofenil)etil]-3-(3-metilbut-2-enil)dihidrofuran-2-ona,
sal de tosilato (IVa2-2) y ácido
quinoxalin-2-carboxílico o cloruro
de quinoxalin-2-carbonilo tal como
se muestra en el paso 3 del Esquema 1. Esta reacción de
acoplamiento se realiza en general a una temperatura de
aproximadamente -30ºC a aproximadamente 80ºC, preferentemente de 0ºC
aproximadamente a 25ºC aproximadamente. La reacción de acoplamiento
puede tener lugar con un reactivo de acoplamiento que activa la
funcionalidad ácida. Ejemplos de reactivos de acoplamiento incluyen
diciclohexilcarbodiimida/hidroxibenzotriazol (DCC/HBT),
N-3-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida
(EDC/HBT),
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina
(EEDQ), carbonildiimidazol (CDI)/dimetilaminopiridina (DMAP), y
dietilfosforilcianuro. El acoplamiento se realiza en un disolvente
inerte, preferentemente un disolvente aprótico tal como
acetonitrilo, diclorometano, cloroformo o
N,N-dimetilformamida. Un disolvente preferente es el
cloruro de metileno. En una realización, se combina el ácido de
quinoxalina con cloruro de metileno, cloruro de oxalilo y una
cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida para
formar un complejo de cloruro de ácido. Se añade el compuesto
IVa2-2 al complejo de cloruro de ácido, seguido de
trietilamina, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 25ºC, para formar el compuesto
IIIa2-3.
El compuesto IVa2-2 se forma en
el paso 2 del Esquema 1 desprotegiendo la amina
{2-(3-fluorofenil)-1-[4-(3-metilbut-2-enil)-5-oxotetrahidrofuran-2-il]etil}-t-butoxicarbonil-protegida
(IVa1-2). Se puede realizar cualquier reacción de
desprotección ácida. En un ejemplo, se introduce un exceso de
hidrato de ácido p-toluensulfónico en acetato de etilo en el
compuesto IVa1-2 a temperatura ambiente. Los
disolventes adecuados incluyen acetato de etilo, alcoholes,
tetrahidrofurano y mezclas de los mismos. La reacción puede
continuar a temperatura ambiente o temperaturas elevadas.
Típicamente, la reacción finaliza sustancialmente entre dos y doce
horas. El compuesto resultante IVa2-2 se puede
cristalizar y separar de la mezcla de reacción, y después se puede
purificar para eliminar las impurezas mediante recristalización a
partir de acetato de etilo caliente.
El compuesto IVa1-2 se prepara
mediante reacción de
4-halo-2-metil-2-buteno;
donde halo puede ser yodo, bromo o cloro; con la amina
[2-(3-fluorofenil)-1-(5-oxotetrahidrofuran-2-il)etil-protegida
(V-2), en presencia de una base adecuada, tal como
se muestra en el paso 1 del Esquema 1. Los ejemplos de bases
incluyen dialquilamidas-litio tal como
litio-N-isopropil-N-ciclohexilamida,
bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropilamida de
litio e hidruro de potasio. Los disolventes apropiados incluyen
disolventes polares apróticos como éteres (tal como
tetrahidrofurano, glime o dioxano), benceno o tolueno,
preferentemente tetrahidrofurano. La reacción mencionada
anteriormente se realiza a una temperatura de aproximadamente -78ºC
a aproximadamente 0ºC, preferente a -78ºC aproximadamente. En una
realización, la alquilación de la lactona (V-2) se
realiza sometiendo a reacción la lactona (V-2) con
bis(trimetilsilil)amida-litio y
bromuro de dimetilalilo en tetrahidrofurano a una temperatura de
aproximadamente -78ºC a aproximadamente -50ºC. Los tiempos de
reacción oscilan entre varias horas o, si está presente un aditivo
tal como dimetilimidazolidinona, la reacción puede finalizar en
minutos.
El Esquema 2 describe una secuencia de reacción
alternativa para producir la
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico
(Ia-3).
\newpage
Esquema
2
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En el Esquema 2, la
[4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico
(Ia-3) se forma abriendo el grupo lactona de
{2-(3-fluorofenil)-1-[4-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-oxo-tetrahidrofuran-2-il]etil}amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico
(IIa1-3). Esto se puede realizar haciendo reaccionar
el compuesto IIa1-3 con amoníaco bien sea anhidro
en un disolvente orgánico o como solución acuosa de hidróxido de
amonio añadida a un disolvente polar a una temperatura de
aproximadamente -10ºC a aproximadamente 35ºC, preferentemente a
30ºC aproximadamente. Los disolventes adecuados incluyen, alcoholes
tales como metanol, etanol o butanol; éteres tales como
tetrahidrofurano, glime o dioxano, agua; y mezclas de estos
disolventes. Preferentemente, el disolvente es metanol. En una
realización, el compuesto IIa1-3 se disuelve en
metanol saturado con gas amoníaco. En otra realización, el
compuesto IIa1-3 en metanol se trata con hidróxido
de amonio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente.
El compuesto IIIa1-3 se prepara
en el paso 3 del Esquema 2 mediante el acoplamiento de
5-[1-amino-2-(3-fluorofenil)etil]-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-dihidrofuran-2-ona
(IIIa1-2) y ácido
quinoxalin-2-carboxílico o cloruro
de quinoxalin-2-carbonilo. Esta
reacción de acoplamiento se realiza en general a una temperatura de
aproximadamente -30ºC a aproximadamente 80ºC, preferentemente de
0ºC aproximadamente a 25ºC aproximadamente. La reacción de
acoplamiento puede tener lugar con un reactivo de acoplamiento que
activa la funcionalidad ácida. Ejemplos de reactivos de acoplamiento
incluyen diciclohexilcarbodiimida/hidroxibenzotriazol (DCC/HBT),
N-3-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida
(EDC/HBT),
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina
(EEDQ), carbonildiimidazol (CDI) y dietilfosforilcianuro. El
acoplamiento se realiza en un disolvente inerte, preferentemente un
disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo,
diclorometano, cloroformo o N,N-dimetilformamida.
Un disolvente preferente es tetrahidrofurano. En una realización, se
combina el ácido de quinoxalina con CDI en tetrahidrofurano anhidro
y se calienta para proporcionar el acilimidazol. Se añade el
compuesto IIa1-2 al acilimidazol a temperatura
ambiente para formar el compuesto IIa1-3.
El compuesto IIIa1-2 se forma
mediante hidratación del doble enlace alquileno y desprotegiendo la
amina
{2-(3-fluorofenil)-1-[4-(3-metilbut-2-enil)-5-oxotetrahidrofuran-2-il]etil}-t-butoxicarbonil-protegida
(IVa1-2). Típicamente, este paso se realiza
mediante la reacción de ácido fosfórico con el compuesto
IVa1-2. Preferentemente, esta reacción tiene lugar
en cualquier disolvente adecuado, por ejemplo disolventes no
alcohólicos. Dos disolventes preferentes incluyen tetrahidrofurano
y diclorometano. La reacción puede tener lugar a cualquier
temperatura apropiada, preferentemente de aproximadamente -25ºC a
aproximadamente 120ºC, especialmente de aproximadamente 15ºC a
aproximadamente 40ºC. El tiempo de reacción depende de la
temperatura y del tamaño del lote, entre otros factores, pero
típicamente el tiempo de reacción es de aproximadamente 2 horas a
aproximadamente 14 horas.
\newpage
La preparación del compuesto
IVa1-2 descrita como paso 1 en el Esquema 2 es la
misma reacción química utilizando el compuesto V-2,
tal como se describe en el paso 1 del Esquema 1.
Salvo que se indique de otro modo, la presión de
cada una de las reacciones anteriores no es crítica. En general,
las reacciones se realizarán a una presión de aproximadamente una a
aproximadamente tres atmósferas, preferentemente a presión ambiente
(aproximadamente una atmósfera).
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La composición incluye asimismo un polímero
potenciador de la concentración. Por "potenciación de la
concentración" se entiende un polímero de un tipo y presente en
una cantidad suficiente para que la composición proporcione como
mínimo o bien una AUC mejorada, concentración máxima de medicamento,
o bien una biodisponibilidad relativa con respecto a un control
compuesto de una cantidad equivalente de medicamento cristalino pero
con ningún polímero potenciador de la concentración. Los polímeros
potenciadores de la concentración deben ser farmacéuticamente
aceptables y deben tener al menos cierta solubilidad en solución
acuosa a pHs fisiológicamente relevantes (por ejemplo
1-8). Casi cualquier polímero neutro o ionizable que
tenga una solubilidad acuosa de al menos 0,1 mg/ml en al menos una
porción del rango de pH de 1-8 puede ser
apropiado.
Preferentemente, el polímero potenciador de la
concentración es "anfifílico" por naturaleza, lo que significa
que el polímero tiene partes hidrofóbicas e hidrofílicas. Son
preferentes los polímeros anfifílicos porque se piensa que estos
polímeros tienden a tener interacciones relativamente fuertes con el
medicamento y que pueden favorecer la formación de varios tipos de
conjuntos polímero/medicamento en solución.
Una clase particularmente preferente de
polímeros anfifílicos son aquellos que son ionizables, constituyendo
las partes ionizables de estos polímeros, cuando están ionizadas,
al menos una parte de las porciones hidrofílicas del polímero. Por
ejemplo, aunque sin aludir a una teoría particular, estos conjuntos
polímero/medicamento pueden comprender grupos de medicamentos
hidrofóbicos rodeados por el polímero potenciador de la
concentración con las regiones hidrofóbicas de los polímeros
vueltas hacia dentro, hacia el medicamento, y las regiones
hidrofílicas del polímero vueltas hacia fuera, hacia el entorno
acuoso. Alternativamente, los polímeros pueden formar estructuras
coloidales, estando adsorbido el medicamento en la superficie de los
coloides del polímero, particularmente las partes hidrofóbicas de
la superficie. Alternativamente, dependiendo de la naturaleza
química específica del medicamento, los grupos funcionales
ionizados del polímero pueden asociarse, por ejemplo, a través del
pareamiento iónico o enlaces de hidrógeno, a grupos iónicos o
polares del medicamento. En caso de polímeros ionizables, las
regiones hidrofílicas del polímero incluirían grupos funcionales
ionizados. Además, la repulsión de las cargas de mismo signo de los
grupos ionizados de estos polímeros (cuando el polímero es
ionizable) puede servir para limitar el tamaño de los conjuntos
polímero/medicamento o de los coloides a escala de nanómetro o
submicra. Estos conjuntos medicamento/polímero potenciador de la
concentración en solución pueden parecerse a las estructuras
poliméricas cargadas de tipo micelar o coloides. En cualquier caso,
sin tener en cuenta el mecanismo de acción, los inventores han
observado que estos polímeros anfifílicos, particularmente los
polímeros celulósicos ionizables que se relacionan a continuación,
han demostrado interactuar con el medicamento para mantener una
concentración más alta de medicamento en un entorno de uso
acuoso.
Un tipo de polímero potenciador de concentración
comprende polímeros no celulósicos no ionizables (neutros).
Ejemplos de polímeros incluyen: polímeros y copolímeros de vinilo
con al menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo
compuesto por hidroxilo, alquilaciloxi y ciclicamido; alcoholes de
polivinilo que tienen al menos una parte de sus unidades de
repetición en forma no hidrolizada (acetato de vinilo); copolímeros
de polivinil alcohol/acetato de polivinilo; polivinilpirrolidona;
copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno, también conocidos
como poloxámeros; y copolímeros de polietileno/polivinil
alcohol.
Un tipo preferente de polímeros no celulósicos
neutros comprende los copolímeros vinílicos con al menos una unidad
de repetición hidrofílica que contiene hidroxilo y al menos una
unidad de repetición hidrofóbica que contiene alquilo o arilo.
Estos copolímeros vinílicos neutros se denominan "copolímeros
anfifílicos vinílicos hidroxilo funcionales". Se piensa que los
copolímeros anfifílicos vinílicos hidroxilo funcionales proporcionan
altas potenciaciones de la concentración debido a la anfifilicidad
de estos copolímeros, que proporcionan tanto grupos hidrofóbicos
suficientes para que interactúen con los medicamentos hidrofóbicos,
de baja solubilidad, como grupos hidrofílicos suficientes para que
tengan suficiente solubilidad acuosa para una buena disolución. La
estructura copolimérica de los copolímeros anfifílicos vinílicos
hidroxilo funcionales permite también ajustar su hidrofilicidad e
hidrofobicidad para maximizar el rendimiento con un medicamento de
baja solubilidad específico.
\newpage
Los copolímeros preferentes tienen la estructura
general:
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donde A y B representan
sustituyentes "que contienen hidroxilo, hidrofílicos" e
"hidrofóbicos", respectivamente, y n y m representan el número
medio de unidades de repetición vinílicas hidrofílicas y el número
medio de unidades de repetición vinílicas hidrofóbicas
respectivamente por molécula de polímero. Los copolímeros pueden
ser copolímeros en bloque, copolímeros aleatorios o pueden tener
estructuras en cualquier sitio entre estos dos extremos. La suma de
n y m es generalmente de 50 aproximadamente a 20.000 aproximadamente
y por tanto, los polímeros tienen pesos moleculares de
aproximadamente 2.500 a aproximadamente 1.000.000
dalton.
Las unidades de repetición que contienen
hidroxilo, hidrofílicas, "A", pueden ser sólo hidroxilo (-OH) o
pueden ser cualquier cadena alquilo corta de 1 a 6 carbonos con uno
o más hidroxilos unidos a la misma. El alquilo
hidroxilo-sustituido puede unirse al esqueleto de
vinilo a través de enlaces carbono-carbono o éter.
Así, los ejemplos de estructuras "A" incluyen, además de
hidroxilo mismo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo,
hidroximetoxi, hidroxietoxi e hidroxipropoxi.
El sustituyente hidrofóbico, "B" puede ser
sencillamente: hidrógeno (-H), en cuyo caso la unidad de repetición
hidrofóbica es etileno; un sustituyente alquilo o arilo de hasta 12
carbonos unidos a través de enlaces carbono-carbono
tal como metilo, etilo o fenilo; un sustituyente alquilo o arilo de
hasta 12 carbonos unidos a través de enlaces de éter, tal como
metoxi, etoxi o fenoxi; un sustituyente alquilo o arilo de hasta 12
carbonos unidos a través de enlaces éster, tal como acetato,
propionato, butirato o benzoato. Los copolímeros anfifílicos
vinílicos hidroxilo funcionales de la presente invención se pueden
sintetizar por cualquier método convencional utilizado para
preparar copolímeros de vinilo sustituido. Algunos copolímeros de
vinilo sustituido, tales como aquel de polivinil alcohol/acetato de
polivinilto, son bien conocidos y comercialmente disponibles.
Un subtipo particularmente conveniente de
copolímeros anfifílicos de vinilo hidroxilo funcionales a sintetizar
son aquellos donde el sustituyente hidrofóbico "B" comprende
el sustituyente hidrofílico "A" al que se une un grupo
alquilato o arilato a través de un enlace éster a uno o más de los
hidroxilos de A. Estos copolímeros se pueden sintetizar en primer
lugar mediante la formación del homopolímero de la unidad de
repetición vinílica hidrofóbica que tiene el sustituyente B,
seguido de hidrólisis de una parte de los grupos éster, para
convertir una parte de las unidades de repetición hidrofóbicas en
unidades de repetición que contienen hidroxilo, hidrofílicas, que
tienen el sustituyente A. Por ejemplo, la hidrólisis parcial del
homopolímero, el polivinilbutirato, produce el copolímero,
copolímero de vinil alcohol/vinil butirato para el cual A es
hidroxilo (-OH) y B es butirato
(-OOC-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}).
Para todos los tipos de copolímeros, el valor de
n debe ser suficientemente grande en comparación con el valor de m
como para que el copolímero resultante sea al menos parcialmente
soluble en agua. Aunque el valor de la relación n/m varía según la
identidad de A y B, en general es de al menos aproximadamente 1 y de
forma más común de aproximadamente 2 o más. La relación n/m puede
ser tan alta como de 200. Cuando el copolímero se forma por
hidrólisis del homopolímero hidrofóbico, los valores relativos de n
y m se indican típicamente en "porcentaje de hidrólisis", que
es la fracción (expresada como porcentaje) de las unidades de
repetición totales del copolímero que se encuentran en la forma
hidrolizada o hidroxilo. El porcentaje de hidrólisis, H, se da
como:
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Así, el copolímero de vinil butirato/vinil
alcohol (formado por hidrólisis de una parte de los grupos butirato)
con un porcentaje de hidrólisis del 75%, tiene una relación n/m de
3. Una familia particularmente preferente de copolímeros
anfifílicos vinílicos hidroxilo funcionales es aquella donde A es
hidroxilo y B es acetato. Estos copolímeros se denominan
copolímeros de acetato de vinilo/vinil alcohol. Algunos grados
comerciales también se denominan a veces sencillamente como
polivinil alcohol. Sin embargo, el verdadero homopolímero,
polivinil alcohol no es anfifílico y es casi totalmente insoluble en
agua. Los copolímeros preferentes de acetato de vinilo/vinil
alcohol son aquellos donde H se encuentra entre aproximadamente un
67% y un 99,5%, o n/m tiene un valor entre aproximadamente 2 y 200.
El peso molecular medio preferente se encuentra entre
aproximadamente 2.500 y 1.000.000 daltons y especialmente entre
aproximadamente 3.000 y aproximadamente 100.000 daltons.
Otra clase de polímeros adecuados para su uso
con la presente invención comprende polímeros no celulósicos
ionizables. Ejemplos de polímeros incluyen: polímeros de vinilo
funcionalizados con ácido carboxílico, tal como polimetacrilatos
funcionalizados con ácido carboxílico y poliacrilatos
funcionalizados con ácido carboxílico como los EUDRAGITS fabricados
por Rohm Tech Inc., de Malden, Massachusetts; poliacrilatos y
polimetacrilatos amina funcionalizados; proteínas como gelatina y
albúmina; y almidones funcionalizados con ácido carboxílico como
glicolato de almidón. Los polímeros no celulósicos que son
anfifílicos son copolímeros de un monómero relativamente
hidrofílico y un monómero relativamente hidrofóbico. Los ejemplos
incluyen copolímeros de acrilato y metacrilato. Los ejemplos de
grados comerciales de estos copolímeros incluyen los EUDRAGITS, que
son copolímeros de metacrilatos y acrilatos.
Un tipo preferente de polímeros comprende
polímeros celulósicos ionizables y neutros (o no ionizables) con al
menos un sustituyente unido vía éster y/o éter en el que el polímero
tiene un grado de sustitución de al menos 0,05 para cada
sustituyente. Se debe observar que en la nomenclatura polimérica
utilizada aquí, los sustituyentes unidos vía éter se mencionan
antes de "celulosa" como parte unida al grupo éter; por
ejemplo, "celulosa de ácido etilbenzoico" tiene sustituyentes
ácido etoxibenzoico. De forma análoga, los sustituyentes unidos vía
éster se mencionan después de la "celulosa" como carboxilato;
por ejemplo, "ftalato de celulosa" tiene un ácido carboxílico
de cada parte de ftalato unida vía éster al polímero y el otro ácido
carboxílico sin reaccionar.
Se debe observar también que un nombre de
polímero como "ftalato acetato de celulosa" (CAP) se refiere a
cualquiera de la familia de polímeros celulósicos que tienen grupos
acetato y ftalato unidos a través de enlaces éster a una fracción
significativa de los grupos hidroxilo del polímero celulósico. En
general, el grado de sustitución de cada grupo sustituyente puede
oscilar entre 0,05 y 2,9 siempre que se cumpla con los demás
criterios del polímero. "Grado de sustitución" se refiere al
número medio de los tres hidroxilos por unidad de repetición
sacárida en la cadena de celulosa que han sido sustituidos. Por
ejemplo, si todos los hidroxilos de la cadena celulosa han sido
ftalato sustituidos, el grado ftalato de la sustitución es 3.
También se incluyen dentro de cada tipo de familia polimérica los
polímeros celulósicos que tienen sustituyentes adicionales añadidos
en cantidades relativamente pequeñas que no alteran sustancialmente
el rendimiento del polímero.
Los productos celulósicos anfifílicos comprenden
polímeros en los que el polímero celulósico precursor ha sido
sustituido en cualquiera de, o todos, los 3 grupos hidroxilo
presentes en cada unidad de repetición sacárida con al menos un
sustituyente relativamente hidrofóbico. Los sustituyentes
hidrofóbicos pueden ser esencialmente cualquier sustituyente que,
si está sustituido a un nivel o grado suficientemente alto de
sustitución, puede transformar el polímero celulósico en
esencialmente insoluble en agua. Los ejemplos de sustituyentes
hidrofóbicos incluyen grupos alquilo unidos vía éter tal como
metilo, etilo, propilo, butilo, etc.; o grupos alquilo unidos vía
éster tales como acetato, propionato, butirato, etc.; y grupos arilo
unidos vía éter y/o éster tales como fenilo, benzoato o fenilato.
Las regiones hidrofílicas del polímero pueden ser aquellas partes
que están relativamente no sustituidas, ya que los hidroxilos no
sustituidos son per se relativamente hidrofílicos, o aquellas
regiones que están sustituidas con sustituyentes hidrofílicos. Los
sustituyentes hidrofílicos incluyen grupos no ionizables unidos vía
éter o éster tales como sustituyentes hidroxialquilo, hidroxietilo,
hidroxipropilo, y grupos alquil éter como etoxietoxi o metoxietoxi.
Los sustituyentes hidrofílicos particularmente preferentes son
aquellos que son grupos ionizables unidos vía éter o éster, como
ácidos carboxílicos, ácidos tiocarboxílicos, grupos fenoxi
sustituidos, aminas, fosfatos o sulfonatos.
Una clase de polímeros celulósicos comprende
polímeros neutros, lo que significa que los polímeros son
sustancialmente no ionizables en solución acuosa. Estos polímeros
contienen sustituyentes no ionizables que pueden estar unidos vía
éter o éster. Ejemplos de sustituyentes no ionizables unidos vía
éter incluyen: grupos alquilo tales como metilo, etilo, propilo,
butilo, etc.; grupos hidroxialquilo tales como hidroximetilo,
hidroxietilo, hidroxipropilo, etc.; y grupos arilo tales como
fenilo. Los ejemplos de sustituyentes no ionizables unidos vía éster
incluyen: grupos alquilo tales como acetato, propionato, butirato,
etc.; y grupos arilo tales como fenilato. Sin embargo, cuando se
incluyen grupos arilo, el polímero puede necesitar incluir una
cantidad suficiente de un sustituyente hidrofílico para que el
polímero tenga al menos alguna solubilidad en agua a cualquier pH
fisiológicamente relevante de 1 a 8.
Ejemplos de polímeros celulósicos no ionizables
(neutros) que se pueden utilizar como polímero incluyen: acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa,
acetato de hidroxietilcelulosa e hidroxietiletilcelulosa.
Un conjunto preferente de polímeros celulósicos
neutros son aquellos que son anfifílicos. Los ejemplos de polímeros
incluyen hidroxipropilmetilcelulosa y acetato de
hidroxipropilcelulosa, donde las unidades de repetición celulósicas
que tienen números relativamente altos de sustituyentes metilo o
acetato en comparación con los sustituyentes de hidroxilo o
hidroxipropilo no sustituidos constituyen regiones hidrofóbicas con
respecto a otras unidades de repetición en el polímero.
Una clase preferente de polímeros celulósicos
comprende polímeros que son al menos parcialmente ionizables a un
pH fisiológicamente relevante e incluyen al menos un sustituyente
ionizable, que puede ser unido vía éter o éster. Los ejemplos de
sustituyentes ionizables unidos vía éter incluyen: ácidos
carboxílicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido
benzoico, ácido salicílico, ácidos alcoxibenzoicos tales como ácido
etoxibenzoico o ácido propoxibenzoico, los isómeros varios de ácido
alcoxiftálico, tal como ácido etoxiftálico y ácido etoxiisoftálico,
los isómeros varios de ácido alcoxinicotínico, tal como ácido
etoxinicotínico, y los isómeros varios de ácido picolínico, tal
como ácido etoxipicolínico, etc.; ácidos tiocarboxílicos tales como
ácido tioacético; grupos fenoxi sustituidos tal como hidroxifenoxi,
etc.; aminas tales como aminoetoxi, dietilaminoetoxi,
trimetilaminoetoxi, etc.; fosfatos tales como etoxifosfato; y
sulfonatos tales como etoxisulfonato. Los ejemplos de sustituyentes
ionizables unidos vía éster incluyen: ácidos carboxílicos tales como
succinato, citrato, ftalato, tereftalato, isoftalato, trimelitato,
y los isómeros varios de ácido piridindicarboxílico, etc.; ácidos
tiocarboxílicos tales como tiosuccinato; grupos fenoxi sustituidos
tales como ácido aminosalicílico; aminas tales como aminoácidos
naturales o sintéticos, por ejemplo alanina o fenilalanina; fosfatos
tales como acetilfosfato; y sulfonatos, tales como acetilsulfonato.
Para los polímeros aromáticos sustituidos, para tener también la
solubilidad acuosa necesaria, es deseable también que suficientes
grupos hidrofílicos, tales como los grupos funcionales
hidroxipropilo o ácido carboxílico, estén unidos al polímero, de
forma que el polímero se vuelva soluble en agua al menos a valores
de pH donde se ioniza cualquier grupo ionizable. En algunos casos,
el sustituyente aromático puede ser él mismo ionizable, tal como los
sustituyentes ftalato o trimelitato.
Ejemplos de polímeros celulósicos que son al
menos parcialmente ionizados a pHs fisiológicamente relevantes
incluyen: acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa,
acetato-succinato de hidroxipropilcelulosa,
succinato de hidroxietilmetilcelulosa,
acetato-succinato de hidroxietilcelulosa, ftalato
de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de
hidroxietilmetilcelulosa, acetato-ftalato de
hidroxietilmetilcelulosa, carboxietilcelulosa,
carboximetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa,
acetato-ftalato de celulosa,
acetato-ftalato de metilcelulosa,
acetato-ftalato de etilcelulosa,
acetato-ftalato de hidroxipropilcelulosa,
acetato-ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
acetato-ftalato-succinato de
hidroxipropilcelulosa,
acetato-ftalato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, succinato-ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, propionato-ftalato de
celulosa, butirato-ftalato de
hidroxipropilcelulosa, trimetilato de celulosa,
acetato-trimetilato de metilcelulosa,
acetato-trimetilato de etilcelulosa,
acetato-trimetilato de hidroxipropilcelulosa,
acetato-trimetilato de hidroxipropilmetilcelulosa,
acetato-trimetilato-succinato de
hidroxipropilcelulosa, trimetilato-propionato de
celulosa, butirato-trimelitatode celulosa,
acetato-tereftalato de celulosa,
acetato-isoftalato de celulosa,
acetato-piridindicarboxilato de celulosa, acetato de
celulosa-ácido salicílico, acetato de celulosa-ácido
hidroxipropilsalicílico, acetat de celulosa-ácido etilbenzoico,
acetato de celulosa-ácido hidroxipropiletilbenzoico, acetato de
celulosa-ácido etilftálico, acetato de celulosa-ácido etilnicotínico
y acetato de celulosa-ácido etilpicolínico.
Ejemplos de polímeros celulósicos que cumplen
con la definición de anfifílicos, que tienen regiones hidrofílicas
e hidrofóbicas, incluyen polímeros tales como
acetato-ftalato de celulosa y
acetato-trimetilato de celulosa, donde las unidades
de repetición celulósicas que tienen uno o más sustituyentes acetato
son hidrofóbicas con respecto a aquellas que no tienen
sustituyentes acetato o tienen uno o más sustituyentes ionizados
ftalato o trimetilato.
Un subconjunto particularmente deseable de
polímeros celulósicos ionizables son aquellos que poseen tanto un
sustituyente funcional aromático de ácido carboxílico como
sustituyente alquilato y que son, por tanto, anfifílicos. Los
ejemplos de polímeros incluyen acetato-ftalato de
celulosa, acetato-ftalato de metilcelulosa,
acetato-ftalato de etilcelulosa,
acetato-ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa,
acetato-ftalato-succinato de
hidroxipropilcelulosa, propionato-ftalato de
celulosa, butirato-ftalato de hidroxipropilcelulosa,
acetato-trimelitato de celulosa,
acetato-trimelitato de metilcelulosa,
acetato-trimelitato de etilcelulosa,
acetato-trimelitato de hidroxipropilcelulosa,
acetato-trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa,
acetato-trimelitato-succinato de
hidroxipropilcelulosa, propionato-trimelitato de
celulosa, butirato-trimelitato de celulosa,
acetato-tereftalato de celulosa,
acetato-isoftalato de celulosa,
acetato-piridindicarboxilato de celulosa, acetato de
celulosa-ácido salicílico, acetato de celulosa-ácido
hidroxipropilsalicílico, acetato de celulosa-ácido etilbenzoico,
acetato de celulosa-ácido hidroxipropiletilbenzoico, acetato de
celulosa-ácido etilftálico, acetato de celulosa-ácido etilnicotínico
y acetato de celulosa-ácido etilpicolínico.
Otro subconjunto particularmente deseable de
polímeros celulósicos ionizables son aquellos que poseen un
sustituyente no aromático carboxilato. Ejemplos de polímeros
incluyen acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de
hidroxipropilcelulosa, acetato-succinato de
hidroxietilmetilcelulosa, succinato de hidroxietilmetilcelulosa y
acetato-succinato de hidroxietilcelulosa. De estos
polímeros celulósicos que son al menos parcialmente ionizados a pHs
fisiológicamente relevantes, los inventores han descubierto que los
siguientes son especialmente preferentes:
acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa,
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
ftalato-acetato de celulosa,
acetato-trimelitato de celulosa y
carboximetiletilcelulosa. Es particularmente preferente
acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.
Otra clase preferente de polímeros consiste en
polímeros ácidos neutralizados. Por "polímero ácido
neutralizado" se entiende cualquier polímero ácido para el que
una fracción significativa de las "partes ácidas" o
"sustituyentes ácidos" ha sido "neutralizada", es decir
que existe en su forma desprotonada. Por "polímeros ácidos
celulósicos neutralizados" se entiende cualquier "polímero
ácido" celulósico para el que una fracción significativa de las
"partes ácidas" o "sustituyentes ácidos" ha sido
"neutralizada". Por "polímero ácido" se entiende cualquier
polímero que posea un número significativo de partes ácidas. En
general, un número significativo de partes ácidas sería superior o
igual a aproximadamente 0,1 miliequivalentes de partes ácidas por
gramo de polímero. Las "partes ácidas" incluyen cualquier
grupo funcional que sea suficientemente ácido que, en contacto con
o disuelto en agua, puede al menos parcialmente donar un catión
hidrógeno al agua y así incrementar la concentración iónica de
hidrógeno. Esta definición incluye cualquier grupo o
"sustituyente" funcional, ya que se califica cuando el grupo
funcional está unido covalentemente, que tiene un pK_{a} inferior
a aproximadamente 10. Los ejemplos de clases de grupos funcionales
que están incluidos en la descripción anterior comprenden ácidos
carboxílicos, ácidos tiocarboxílicos, fosfatos, grupos fenólicos y
sulfonatos. Estos grupos funcionales pueden constituir la
estructura primaria del polímero, tal como para el ácido
poliacrílico, pero de forma más general, se unen covalentemente al
esqueleto del polímero precursor y se califican así de
"sustituyentes". Los polímeros ácidos neutralizados se
describen de forma más detallada en la solicitud de patente
provisional copendiente comúnmente asignada de Estados Unidos con
Nº de serie 60/300.256 titulada "Pharmaceutical Compositions of
Drugs and Neutrlized Acidic Polymers" presentada a 22 de junio de
2001.
La temperatura de transición vítrea de la
composición depende de las temperaturas de transición vítrea de los
materiales que la componen. Debido a que uno de los materiales
básicos utilizados para formar la composición es el polímero
potenciador de la concentración, y como la temperatura de transición
vítrea del medicamento es a menudo relativamente baja, el polímero
potenciador de la concentración puede ser elegido para que tenga
una temperatura de transición vítrea relativamente alta. Así, el
polímero puede tener una temperatura de transición vítrea, cuando
se equilibra con aire húmedo con una humedad relativa
aproximadamente del 50%, de al menos 70ºC, con más preferencia al
menos 85ºC y en especial superior a 100ºC. Los ejemplos de polímeros
con una T_{g} alta incluyen acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de
celulosa, acetato-ftalato de metilcelulosa,
acetato-ftalato de hidroxipropilcelulosa,
acetato-tereftalato de celulosa,
acetato-isoftalato de celulosa,
acetato-trimelitato de celulosa y
carboximetiletilcelulosa.
Aunque se han expuesto polímeros específicos
como adecuados para su uso en las composiciones de la presente
invención, pueden ser adecuadas también combinaciones de estos
polímeros. Así, el término "polímero potenciador de la
concentración" pretende incluir combinaciones de polímeros además
de una sola especie polimérica.
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Aunque el ingrediente clave presente en las
composiciones es sencillamente el medicamento en estado semiordenado
y el polímero potenciador de concentración, la inclusión de otros
excipientes en la composición puede resultar útil. Estos
excipientes se pueden utilizar con la composición con el fin de
formular la composición en tabletas, cápsulas, supositorios,
suspensiones, polvos para suspensión, cremas, parches transdérmicos,
depósitos y similares. Se puede añadir la composición a otros
ingredientes de la forma de dosificación esencialmente de cualquier
manera que no altere
sustancialmente el medicamento. Los excipientes pueden estar separados de la composición y/o incluidos en la misma.
sustancialmente el medicamento. Los excipientes pueden estar separados de la composición y/o incluidos en la misma.
Una clase muy útil de excipientes son los
agentes tensioactivos. Los agentes tensioactivos incluyen ácidos
grasos y sulfonatos de alquilo; agentes tensioactivos como cloruro
de benzalconio (HYAMINE® 1622, DE Lonza Inc., Fairlawn, New
Jersey); dioctilsulfosuccinato de sodio, DOCUSATE SODIUM^{TM} (de
Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Missouri); ésteres de ácidos
grasos de polioxietilen-sorbitano (TWEEN®, de ICI
Americas Inc., Wilmington, Delaware; LIPOSORB®P-20
de Lipochem Inc., Patterson, New Jersey;
CAPMUL®POE-0 de Abitec Corp., Janesville,
Wisconsin) y agentes tensioactivos naturales tal como ácido
taurocólico-sodio,
1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina,
lecitina y demás fosfolípidos, así como mono- y
di-glicéridos. Estos materiales se pueden emplear
ventajosamente para aumentar la velocidad de disolución al
facilitar la humidificación, incrementando así la máxima
concentración disuelta, y para inhibir también la cristalización o
precipitación del medicamento mediante la interacción con el
medicamento disuelto por mecanismos tales como complejación,
formación de complejos de inclusión, formación de micelas o
adsorción en la superficie del medicamento sólido, cristalino o
amorfo. Estos agentes tensioactivos pueden comprender hasta un 5%
en peso de la composición.
La adición de modificadores de pH tales como
ácidos, bases o tampones puede resultar también ventajosa, atrasando
la disolución de la composición (por ejemplo, ácidos como ácido
cítrico o ácido succínico cuando el polímero potenciador de la
concentración es aniónico) o, alternativamente, incrementando la
velocidad de disolución de la composición (por ejemplo, bases como
acetato de sodio o aminas cuando el polímero es catiónico).
Los materiales de matriz convencionales, agentes
complejantes, solubilizadores, cargas, agentes desintegrantes
(desintegrantes) o ligantes se pueden añadir también para formar
parte de la composición misma o añadirse por granulación a través
de medios mecánicos o húmedos u otros medios. Estos materiales
pueden comprender hasta un 90% en peso de la composición.
Los ejemplos de materiales de matriz, cargas o
diluyentes incluyen lactosa, manitol, xilitol, celulosa
microcristalina, difosfato de calcio, fosfato de dicalcio y
almidón.
Los ejemplos de desintegrantes incluyen
glicolato sódico-almidón, alginato de sodio,
carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa y croscarmelosa de
sodio, y las formas reticuladas de polivinilpirrolidona tal como
aquellas que se venden con el nombre comercial CROSPOVIDONE (de BASF
Corporation).
Los ejemplos de ligantes incluyen metilcelulosa,
celulosa microcristalina, almidón y gomas, tales como goma guar y
goma tragacanto.
Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato
de magnesio, estearato de calcio y ácido esteárico.
Los ejemplos de conservantes incluyen sulfitos
(antioxidante), cloruro de benzalconio, metilparaben, propilparaben,
bencil alcohol y benzoato de sodio.
\newpage
Los ejemplos de agentes de suspensión o
espesantes incluyen goma xantano, almidón, goma guar, alginato de
sodio, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ácido poliacrílico, gel
de sílice, silicato de aluminio, silicato de magnesio y dióxido de
titanio.
Los ejemplos de agentes antiaglutinantes o
cargas incluyen óxido de silicio y lactosa.
Los ejemplos de solubilizantes incluyen etanol,
propilenglicol o polietilenglicol.
Se pueden emplear otros excipientes
convencionales en las composiciones de esta invención, incluidos
aquellos excipientes bien conocidos en la técnica. En general,
excipientes como los pigmentos, lubricantes, aromatizantes, etc. se
pueden utilizar con los propósitos usuales y en las cantidades
típicas sin afectar negativamente a las propiedades de las
composiciones. Estos excipientes se pueden utilizar con el fin de
formular la composición en tabletas, cápsulas, suspensiones, polvos
para la suspensión, cremas, parches transdérmicos y similares.
Las composiciones de la presente invención se
pueden suministrar mediante una gran variedad de vías, incluidas
pero sin limitarse a las mismas, la vía oral, nasal, rectal,
vaginal, subcutánea, intravenosa y pulmonar. En general, se
prefiere la vía oral.
Las composiciones de esta invención se pueden
utilizar también en una gran variedad de formas de dosificación
para la administración de los medicamentos. Los ejemplos de formas
de dosificación son polvos o gránulos que se pueden tomar por vía
oral, bien sea secos o reconstituidos mediante la adición de agua u
otros líquidos para formar una pasta, una lechada, suspensión o
solución; tabletas; cápsulas; multiparticulados; y píldoras. Se
pueden mezclar, triturar o granular varios aditivos con las
composiciones de esta invención para formar un material adecuado
para las formas de dosificación anteriores.
Las composiciones de la presente invención se
pueden utilizar para tratar cualquier estado que esté sometido a
tratamiento mediante la administración de un medicamento.
Otras características y realizaciones de la
invención se evidenciarán a partir de los siguientes ejemplos que
se proporcionan para ilustrar la invención y que no limitan su
pretendido alcance.
Ejemplos 1A y
1B
Se elaboró en primer lugar una dispersión amorfa
sólida inicial de
(+)-N-{3-[3-(4-fluorofenoxi)fenil]-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiurea
("Medicamento 1") y el polímero hidroxipropilmetilcelulosa
("HPMC") mediante mezcla del Medicamento 1 en un disolvente
junto con HPMC (grado E3 Prem LV, fabricado por Dow Chemical Co.)
para formar una solución. La solución, que contenía un 0,25% en
peso de Medicamento 1, un 0,25% en peso de HPMC, un 49,75% en peso
de acetona y un 49,75% en peso de metanol, se secó por aspersión
mediante su bombeo en un "mini" aparato secador de aspersión a
una velocidad de 1,3 ml/min utilizando una bomba de jeringa de
control de la velocidad de la serie 74900 de Cole Parmer. El
aparato secador de aspersión estaba provisto de una tobera de dos
fluidos de Spraying Systems Co., número de modelo SU1A, utilizando
nitrógeno como gas atomizante. Se presurizó el nitrógeno y se
calentó a una temperatura de 100ºC. La solución se pulverizó desde
la parte superior de una cámara de acero inoxidable de 11
centímetros de diámetro. La dispersión amorfa sólida secada por
aspersión resultante se recogió en papel filtrante Whatman®, se
secó al vacío y se almacenó en un desecador. La dispersión sólida
amorfa se encontraba en forma de pequeñas partículas con un
diámetro medio de aproximadamente 1,5 \mum, pero con una amplia
distribución de tamaño de partícula. Después del secado, la
dispersión sólida amorfa contenía un 50% en peso del
Medicamento 1.
Medicamento 1.
Se determinó la temperatura de transición vítrea
(T_{g}) en función de la humedad relativa para esta dispersión
secada por aspersión. Se muestran los resultados en la Fig. 1, que
muestra la T_{g} en función de la humedad relativa. Las
condiciones de tratamiento que condujeron a un valor T_{g}/T igual
o inferior a 1,0 (a una HR específica) se eligieron con el fin de
obtener un estado semiordenado adecuado del medicamento sin degradar
el medicamento. Debido a la degradación química del Medicamento 1
en el estado amorfo a temperaturas elevadas (superiores a
aproximadamente 40ºC (313 K)), se eligió como condición de
tratamiento 40ºC/HR del 88%. Esto produjo un valor T_{g}/T de
0,942. La dispersión secada por aspersión se trató en una cámara de
temperatura/ humedad controladas a 40ºC/HR del 88% durante 12 horas
para formar el Ejemplo 1A.
Se preparó primero una segunda dispersión sólida
amorfa inicial de Medicamento 1 y HPMC mediante la formación de una
solución tal como se describe anteriormente para el Ejemplo 1A. La
solución se secó por aspersión dirigiendo un pulverizador
atomizante mediante una tobera de aspersión a presión, modelo
SK-76-16 a 71 bar, a una velocidad
de alimentación de 80 g/min a la cámara de acero inoxidable de un
secador de aspersión Niro PSD-1, utilizando
nitrógeno como gas secante, mantenida a una temperatura de 130ºC a
la entrada; el gas secante y el disolvente evaporado salieron del
secador a 60ºC.
La dispersión sólida amorfa resultante se
recogió a través de un ciclón y luego se secó en un secador de
bandejas Gruenberg para disolvente pulverizando las partículas
secadas por aspersión sobre bandejas forradas con polietileno a una
profundidad no superior a 1 cm y después secándolas a 40ºC durante 8
horas como mínimo. La dispersión sólida amorfa se encontraba en
forma de pequeñas partículas con un diámetro medio de
aproximadamente 15 \mum, con una amplia distribución de tamaño.
Después del secado, la dispersión sólida amorfa contenía un 50% en
peso del Medicamento 1. Esta segunda dispersión sólida amorfa
inicial se trató en una cámara de temperatura/humedad controladas a
40ºC/HR del 88% durante 12 horas para formar el Ejemplo 1B.
Control
1A
El control 1A consistía en la dispersión sólida
amorfa inicial utilizada para formar el Ejemplo 1A que no fue
tratada posteriormente a temperatura y humedad elevadas.
Control
1B
El control 1B consistía en la segunda dispersión
sólida amorfa inicial utilizada para formar el Ejemplo 1B que no
fue tratada posteriormente a temperatura y humedad elevadas.
Control
1C
El control 1C consistía en el Medicamento 1
cristalino. El análisis del medicamento cristalino mediante
microscopía electrónica de exploración (SEM) mostraba algunas
agujas de 1 \mum por 5 \mum, y muchos bloques cristalinos de
100 \mum por 20 \mum.
Control
1D
El control 1D consistía en el Medicamento 1
cristalino que había sido molido por chorro para producir cristales
que oscilaban en su tamaño entre 200 nm de esferas redondas y 10
\mum de placas tal como lo determinó el análisis por SEM.
Control
1E
El control 1E consistía en una mezcla de pesos
iguales del Medicamento 1 molido por chorro y HPMC.
Se examinaron el Ejemplo 1B y los Controles 1B,
1C y 1D por medio de difracción de rayos X en polvo utilizando un
difractómetro Bruker AXS D8 Advance. Las muestras (aproximadamente
100 mg) se envasaron en cilindros de muestreo de lucita provistos
de placas de Si(511) como fondo del cilindro para que no se
produzca ninguna señal de fondo. Se hicieron girar las muestras en
el plano \varphi a una velocidad de 30 rpm para minimizar los
efectos de orientación de los cristales. La fuente de rayos X
(KCu_{\alpha}, \lambda = 1,54 \ring{A}) se realizó a un
voltaje de 45 kV y una corriente de 40 mA. Los datos de cada muestra
se recogieron durante un período de 27 minutos en el modo continuo
de exploración del detector, a una velocidad de exploración de 1,8
segundos/paso y un tamaño de paso de 0,04º/paso. Se recogieron los
difractogramas durante el rango 2\theta de 4º a 30º.
Se muestran los resultados en la Figura 2. Las
líneas base de los modelos respectivos 10-40 han
sido girados unos con respecto a otros para poder ver los modelos
por separado en la misma figura. El Control 1B presentaba el modelo
de difracción 10 que mostraba sólo un halo amorfo, mientras que el
Control 1C presentaba un modelo 30 que mostraba picos pronunciados
y el Control 1D presentaba un modelo 40 que mostraba picos algo más
anchos que los del Control 1C. El Ejemplo 1B presenta picos de
difracción a valores de 2\theta similares a aquellos picos del
Medicamento 1 cristalino (Control 1C). Sin embargo, no todos los
picos presentes en el Control 1C estaban presentes en el modelo del
Ejemplo 1B y los picos que estaban presentes eran mucho más amplios
que aquellos del medicamento cristalino. El Ejemplo 1B tenía un
ancho total a media altura del pico principal a 2\theta de 18,8º
que era aproximadamente 2,0 veces el del medicamento cristalino del
Control 1C.
El ancho de los picos que estaban presentes en
el modelo de difractograma 20 del Ejemplo 1B se utilizó para
evaluar un tamaño característico de las regiones semiordenadas en el
Ejemplo 1B utilizando la ecuación de Scherrer:
donde D es el tamaño característico
de la región semiordenada, K es un factor de forma para la región
(supuesto de 0,9), \lambda es la longitud de onda de los rayos X
utilizados (1,54 \ring{A}), B_{\tau} es la diferencia en el
ancho total a media altura de un pico entre la muestra (Ejemplo 1B)
y un estándar cristalino (Control 1C) expresada en radianes y
2\theta es el ángulo de difracción del pico. (Esta ecuación
calcula un tamaño característico de una longitud de célula
unitaria) para un retículo cristalino cúbico. Aunque las regiones
semiordenadas no estén probablemente en un retículo cristalino
cúbico, sin embargo se piensa que el tamaño característico así
calculado se aproxima del tamaño de la región
semiordenada).
Para el Control 1C, el ancho total a media
altura para el pico a 2\theta a 18,8º es de 0,0028 radianes. Para
el Ejemplo 1B, el ancho total a media altura del pico al mismo
ángulo de difracción es de 0,0057 radianes. Así, para el Ejemplo 1B
comparado con el Control 1C, B_{\tau} es
(0,0057-0,0028) o 0,0029 radianes. El tamaño
característico de la región semiordenada es por lo tanto igual a
Por medio de la misma ecuación, se calcula que
los tamaños característicos de los dominios cristalinos para los
cristales molidos por chorro del Control 1D son de aproximadamente
400 nm, de acuerdo con las observaciones de SEM.
El área bajo los picos cristalinos del Ejemplo
1B se comparó con el área de una mezcla física del 50% en peso del
Control 1D y una HPMC al 50% en peso para evaluar el porcentaje de
medicamento que estaba semiordenado. Por medio de los picos en la
región del 2\theta de 16-19,5º, se estimó que un
55% del medicamento en el Ejemplo 1B estaba semiordenado.
La potenciación de la concentración
proporcionada por el Ejemplo 1B en los Controles 1C, 1D y 1E se
demostró en las pruebas de disolución. Para estas pruebas, muestras
que contenían 0,72 mg del Ejemplo 1B, 0,36 mg del Control 1C o 1D o
0,72 mg del Control 1E se añadieron por separado a tubos
microcentrífugos. Se colocaron los tubos en una cámara de
temperatura controlada a 37ºC y se añadieron 1,8 ml de la solución
de MFDS a un pH de 6,5. El contenido de los tubos se mezcló
rápidamente utilizando un mezclador vorticial durante
aproximadamente 60 segundos. Entonces se centrifugaron los tubos a
13.000 g a 37ºC durante 1 minuto. Se probó el sobrenadante y se
diluyó al 1:6 (en volumen) con metanol y luego se analizó mediante
cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). El Medicamento 1
se analizó por HPLC utilizando una columna C_{18} de Waters
Symmetry. La fase móvil se componía de un 0,3% en volumen de ácido
acético glacial, un 0,2% en volumen de trietilamina en
agua/acetonitrilo de HPLC en una relación volumétrica del 50/50. Se
calculó la concentración de medicamento mediante la comparación de
la absorbancia UV a 260 nm con la absorbancia de los estándares del
Medicamento 1.
Después, el contenido de los tubos se mezcló de
nuevo en el mezclador vorticial y se dejó en reposo no perturbado a
37ºC hasta que se tomara la siguiente muestra. Las muestras de los
tubos se recogieron a 4, 10, 20, 40, 90 y 1.200 minutos. Se
muestran los resultados en la Tabla 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Las concentraciones de medicamento obtenidas en
estas muestras se utilizaron para determinar los valores de
C_{max90} y AUC_{90}. Se muestran los resultados en la Tabla 2.
Como se puede observar a partir de los datos, el Ejemplo 1B
proporcionó una concentración máxima de medicamento que era 3,0
veces la del medicamento cristalino solo (Control 1C) y una
AUC_{90} que era 3,8 veces la del control cristalino. Los datos
muestran también que el Ejemplo 1B proporcionó una concentración
máxima de medicamento que era 1,4 veces la del medicamento
cristalino molido por chorro (Control 1D) y una AUC_{90} que era
1,5 veces la del control cristalino molido por chorro. Además, el
Ejemplo 1B proporcionó una concentración máxima de medicamento que
era 1,6 veces la del medicamento cristalino con el polímero
(Control 1E) y una AUC_{90} que era 1,7 veces la del Control
1E.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 1A y 1B así como el Control 1A se
almacenaron en varias condiciones de temperatura y humedad elevadas
para acelerar el envejecimiento de las muestras. Se examinaron los
cambios químicos en las muestras por medio del análisis por HPLC.
Se examinaron los cambios físicos en las muestras observando los
cambios en el rendimiento de la disolución.
Se analizaron en cuanto a su pureza el Ejemplo
1A y el Control 1A por medio de HPLC después de su almacenamiento
durante 12 semanas a 40ºC/HR del 0%. Se resumen los resultados en la
Tabla 3. Estos datos muestran que la composición de la presente
invención tenía un grado relativo de mejora en la estabilidad
química de 6,6/1,2 ó 5,5.
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\vskip1.000000\baselineskip
El rendimiento de la disolución del Ejemplo 1A y
del Control 1A se midió utilizando los procedimientos señalados
anteriormente después del almacenamiento de las muestras a 40ºC/HR
del 25% durante 6 semanas. Se resumen los resultados en la Tabla 4,
que muestra que el grado relativo de mejora en la estabilidad de
rendimiento de la disolución para el Ejemplo 1A fue de 5,8 para
C_{max90}, y de 3,3 para AUC_{90}.
\vskip1.000000\baselineskip
La estabilidad de rendimiento de la disolución
del Ejemplo 1B se examinó mediante muestras de prueba de la
disolución del Ejemplo 1B utilizando los procedimientos señalados
anteriormente después de su almacenamiento a 40ºC/HR de un 75%
durante 8 semanas. Se resumen los datos en la Tabla 5.
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Estos datos demuestran que el rendimiento de la
disolución del Ejemplo 1B era sustancialmente estable con el tiempo
cuando se almacenaba a temperatura/humedad elevadas.
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La composición del Ejemplo 1B se utilizó como
polvo oral para constitución (OPC) para evaluar el rendimiento de
la composición en pruebas in vivo utilizando perros beagle
machos. El OPC se dosificó como suspensión en una solución que
contenía el 0,5% en peso de Methocel® (Dow Chemical Co.) y se
preparó como sigue. En primer lugar, se pesaron 5,0130 g de
Methocel® y se añadieron lentamente a 200 ml aproximadamente de agua
a 60ºC para formar una suspensión de Methocel®. Después de añadir
la totalidad de Methocel®, se colocó la suspensión en un vaso de
agua helada. Después, se añadieron, con agitación, 800 ml de agua
fría. Se peso en un mortero una muestra de 702,7 mg de muestra del
Ejemplo 1B. Se añadió una gota de la suspensión de Methocel® en el
mortero y la mezcla de medicamento se trituró con una maza. Se
añadió gradualmente con trituración una suspensión adicional de
Methocel® hasta obtener una suspensión que se podía verter. Luego se
trasladó la suspensión a un vial. El mortero y la maza se lavaron
con la suspensión de Methocel® restante. Se añadió un total de 350
ml de suspensión de Methocel® a la muestra del Ejemplo 1B.
Se administraron a seis perros beagle machos
dosis de muestras del Ejemplo 1B. Se dosificaron cantidades
suficientes del OPC para que cada perro recibiera 10 mgA/kg del
Medicamento 1 (donde "A" se refiere al medicamento activo). Se
alimentaron los perros con 1 lata de dieta líquida el día antes del
estudio. El día del estudio, se administró a los perros una
dosificación con el OPC utilizando un tubo de alimentación y una
jeringa. Se tomaron muestras de 6 ml de sangre total de la vena
yugular utilizando un Vacutainer^{TM} de plasma que contenía
heparina sódica con un aguja de calibre 20 a 0, 1/2, 1, 2, 3, 4, 6,
8 y 24 horas después de la dosificación. Las muestras se hicieron
girar en una centrifugadora refrigerada (5ºC) a 3.000 rpm durante 5
minutos. Las muestras de plasma resultantes se vertieron en tubos
criogénicos de plástico de 2 ml y se almacenaron en un congelador
(-20ºC) 1/2 hora después del tiempo de muestreo. Entonces se
analizaron las muestras en cuanto al Medicamento 1 utilizando un
método por
HPLC.
HPLC.
Un método similar se utilizó para administrar a
los perros dosis de muestras del Control 1B, Control 1C y Control
1D. Se utilizó un período de lavado de al menos 1 semana entre las
dosificaciones de las varias composiciones.
La Tabla 6 resume los resultados de estas
pruebas, que muestran que el Ejemplo 1B proporcionó una C_{max}
que era 3,0 veces la del Control 1C, y 1,4 veces la del Control 1D.
El Ejemplo 1B proporcionó también una biodisponibilidad relativa
(relación de AUC_{(o-inf)}) que era 2,7 veces la
del Control 1C y 1,4 la del Control 1D. Los datos muestran también
que el Ejemplo 1B proporcionó una biodisponibilidad relativa que era
esencialmente la misma que la dispersión no tratada, mostrando que
las condiciones de tratamiento no afectaron a la potenciación de la
concentración proporcionada por la dispersión sólida amorfa.
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Se elaboró una dispersión sólida amorfa inicial
de etil-6-clorooxindol (Ziprasidona)
de
5-(2-(4-(3-benzisotiazol)-piperacinil)
("Medicamento 2") y un grado HF de
acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa
("HPMCAS") (grado HF de Shin Etsu, Tokio, Japón) mezclando en
primer lugar el Medicamento 2 en un disolvente junto con HPMCAS para
formar una solución. La solución, que contenía un 0,3% en peso del
Medicamento 2, un 2,7% en peso de polímero y un 97,0% en peso de
metanol, se secó por aspersión dirigiendo un pulverizador atomizante
mediante una tobera de aspersión de mezcla externa de dos fluidos a
110 psi, a una velocidad de alimentación de 29 g/min, a la cámara
de acero inoxidable de un secador de aspersión Niro
PSD-1, utilizando nitrógeno como gas secante,
mantenida a una temperatura de 120ºC a la entrada; el gas secante y
el disolvente evaporado salieron del secador a
75ºC.
75ºC.
La dispersión sólida amorfa resultante se
recogió a través de un ciclón y luego se secó en un secador de
bandejas Gruenberg para disolvente pulverizando las partículas
secadas por aspersión sobre bandejas forradas con polietileno a una
profundidad no superior a 1 cm y después secándolas a 40ºC durante 8
horas como mínimo. La dispersión sólida amorfa se encontraba en
forma de pequeñas partículas con un diámetro medio de
aproximadamente 1,0 \mum, con una amplia distribución de tamaño.
Después del secado, la dispersión sólida amorfa contenía un 10% en
peso de Medicamento 2.
Se determinó la temperatura de transición vítrea
(T_{g}) en función de la humedad relativa para esta dispersión.
Se muestran los resultados en la Figura 3. Se pesó una muestra de la
dispersión, se colocó en una botella y se añadió un 10% en peso de
agua en la botella. Se tapó la botella y la botella sellada se
colocó en un horno a 80ºC durante 43 horas para elaborar el Ejemplo
2. Este conjunto de condiciones de tratamiento produjo un valor
T_{g}/T de 0,876.
Control
2A
El Control 2A consistía en la dispersión sólida
amorfa inicial no tratada utilizada para formar el Ejemplo 2.
Control
2B
El Control 2B consistía en el Medicamento 2
cristalino solo.
\newpage
Control
2C
El Control 2C consistía en una mezcla física del
10% en peso de Medicamento 2 cristalino y un 90% en peso de
HPMCAS-HF.
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Se examinaron el Ejemplo 2 y los Controles 2A y
2B por medio de difracción de rayos X en polvo utilizando los
procedimientos señalados en el Ejemplo 1. Se resumen los resultados
de este análisis en la Figura 4 y demuestran que el Control 2A
presentaba un modelo 110 que mostraba sólo un halo amorfo, mientras
que el Ejemplo 2 presentaba un modelo 120 que mostraba algunos
picos de difracción. El medicamento cristalino del Control 2B
presentaba un modelo 130 que mostraba picos pronunciados. El modelo
de difracción 120 del Ejemplo 2 presentaba picos a valores de
2\theta similares a aquellos picos del Medicamento 2 cristalino
(Control 2B). Sin embargo, no todos los picos presentes en el
Control 2B estaban presentes en el Ejemplo 2 y los picos que estaban
presentes eran mucho más amplios que aquellos del Control 2B. El
Ejemplo 2 tenía un ancho total a media altura del pico principal al
2\theta de 10,8º que era de aproximadamente 2,9 veces el del
medicamento cristalino en el Ejemplo 2B. Por medio de la ecuación
de Scherrer descrita en el Ejemplo 1, el tamaño característico de
las regiones semiordenadas en el Ejemplo 2 se evaluó en
aproximadamente 30 nm.
Se analizaron las muestras del Ejemplo 2 por
medio de un calorímetro de exploración diferencial (DSC). Se
descubrió que la T_{g} del Ejemplo 2 en condiciones de sequedad
era de 118ºC, que es la misma T_{g} de HPMCAS-HF
solo. Además, la exploración DSC del Ejemplo 2 no mostró ninguna
evidencia de un pico de cristalización (evento exotérmico). Se
determinó que la T_{g} de Control 2A (dispersión no tratada) era
de 111ºC, con un pico de cristalización a 192ºC (evento
exotérmico). Así, esencialmente todo el Medicamento 2 del Ejemplo 2
se encontraba en el estado semiordenado.
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La potenciación de la concentración
proporcionada por el Ejemplo 2, Control 2B y Control 2C se determinó
por medio de una prueba de disolución in vitro como sigue.
Muestras que contenían 3,91 mg del Ejemplo 2, 0,36 mg del Control
2B o 3,9 mg del Control 2C se añadieron por separado a tubos
microcentrífugos. Se colocaron los tubos en una cámara de
temperatura controlada a 37ºC y se añadieron 1,8 ml de la solución
de MFDS. El contenido de los tubos se mezcló rápidamente utilizando
un mezclador vorticial durante aproximadamente 60 segundos.
Entonces se centrifugaron los tubos a 13.000 g a 37ºC durante 1
minuto. Se probó el sobrenadante y se diluyó al 1:6 (en volumen)
con metanol y luego se analizó mediante cromatografía líquida de
alto rendimiento (HPLC). El Medicamento 2 se analizó por HPLC
utilizando una columna de 20 (250 mm x 4,6 mm) de Phenomenex ODS.
La fase móvil se componía de 0,02 M KH_{2}PO_{4} (pH de
3)/acetonitrilo en una relación volumétrica 60/40. Se calculó la
concentración de medicamento mediante la comparación de la
absorbancia UV a 254 nm con la absorbancia de los estándares del
Medicamento 2. Después, el contenido de los tubos se mezcló de nuevo
en el mezclador vorticial y se dejó en reposo no perturbado a 37ºC
hasta que se tomara la siguiente muestra. Las muestras de los tubos
se recogieron a 4, 10, 20, 40, 90 y 1.200 minutos. Se muestran los
resultados en la Tabla 7.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Las concentraciones de medicamento obtenidas en
estas muestras se utilizaron para determinar los valores de
C_{max90} y AUC_{90}. Se muestran los resultados en la Tabla 8.
Como se puede observar a partir de los datos, el Ejemplo 2
proporcionó una C_{max90} que era 3,1 veces la del control
cristalino (Control 2B) y una AUC_{90} que era 2,6 veces la del
control cristalino. Los datos muestran también que el Ejemplo 2
proporcionó una concentración máxima de medicamento que era 4,2
veces la del medicamento cristalino con el polímero (Control 2C) y
una AUC_{90} que era 3,5 veces la del Control 2C.
La composición del Ejemplo 2 se colocó en una
cápsula de gelatina de modo tal que la cápsula contenía 40 mg de
Medicamento 2. Se administró a cinco perros beagle machos en ayuno
una cápsula y se tomaron muestras de 6 ml de sangre total de la
vena yugular utilizando un Vacutainer^{TM} de plasma que contenía
heparina sódica con un aguja de calibre 20 a 0, 1/2, 1, 1 1/2, 2,
3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación. Las muestras
se hicieron girar en una centrifugadora refrigerada (5ºC) a 3.000
rpm durante 5 minutos. Las muestras de plasma resultantes se
vertieron en tubos criogénicos de plástico de 2 ml y se almacenaron
en un congelador (-20ºC) 1/2 hora después del tiempo de muestreo.
Se realizaron pruebas similares con una cápsula de gelatina que
contenía 40 mg de Medicamento 2 cristalino (Control 2B).
La Tabla 9 resume los resultados de estas
pruebas, que muestran que el Ejemplo 2 proporcionó una C_{max}
que era 1,9 veces la del control cristalino (Control 2B) y una
AUC_{(o-inf)}) que era 2,1 veces la del control
cristalino.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se elaboró en primer lugar una dispersión amorfa
sólida inicial de
[4(R)-carbamoil-1(S)-3-fluorobencil)-2(S),7-dihidroxi-7-metiloctil]amida
de ácido quinoxalin-2-carboxílico
("Medicamento 3") y un copolímero de acetato de vinilo/vinil
alcohol (hidrolizado al 98% con vinil alcohol) ("PVA")
mediante la mezcla del Medicamento 3 en un disolvente junto con el
PVA (suministrado por Aldrich, Milwaukee, Wisconsin) para formar
una solución. La solución, que contenía un 1,35% en peso de
Medicamento 3, un 0,45% en peso de PVA, un 49,1% en peso de agua y
un 49,1% en peso de metanol, se secó por aspersión mediante el
bombeo de la solución en un "mini" aparato secador de aspersión
a una velocidad de 1,3 ml/min utilizando una bomba de jeringa de
control de la velocidad de la serie 74900 de Cole Parmer. El aparato
secador de aspersión estaba provisto de una tobera de dos fluidos
de Spraying Systems Co., número de modelo SU1A, utilizando
nitrógeno como gas atomizante. Se presurizó el nitrógeno y se
calentó a una temperatura de 100ºC. La solución se pulverizó desde
la parte superior de una cámara de acero inoxidable de 11
centímetros de diámetro. La dispersión amorfa sólida secada por
aspersión resultante se recogió en papel filtrante Whatman®, se
secó al vacío y se almacenó en un desecador. La dispersión sólida
amorfa se encontraba en forma de pequeñas partículas. Después del
secado, la dispersión sólida amorfa contenía un 75% en peso de
Medicamento 3.
La temperatura de transición vítrea (T_{g}) en
función de la humedad relativa se determinó en cuanto a esta
dispersión secada por aspersión. Se muestran los resultados en la
Fig. 5. Las condiciones de tratamiento que condujeron a un valor
T_{g}/T igual o inferior a 1,0 (a una HR específica) se eligieron
con el fin de optimizar el rendimiento del medicamento semiordenado
sin degradar el medicamento. Debido a la degradación química del
Medicamento 3 en el estado amorfo a temperaturas elevadas
(superiores a aproximadamente 40ºC (313 K)), se eligió como
condición de tratamiento 40ºC/HR del 75%. Esto produjo un valor
T_{g}/T de 0,958. La dispersión secada por aspersión se trató en
una cámara de temperatura/humedad controladas a 40ºC/HR del 75%
durante 48 horas para elaborar el
Ejemplo 3.
Ejemplo 3.
Control
3A
El Control 3A consistía en la dispersión sólida
amorfa inicial utilizada para formar el Ejemplo 3 que no se trató
posteriormente, a temperatura y humedad elevadas.
Control
3B
El Control 3B consistía en el Medicamento 3
cristalino solo.
Se examinaron el Ejemplo 3 y los Controles 3A y
3B por medio de la difracción de rayos X en polvo siguiendo el
procedimiento señalado en el Ejemplo 1. Se muestran los resultados
en la Figura 6. Estos datos muestran que el Control 3A (dispersión
sólida amorfa no tratada) presentaba un modelo de difracción 210 que
mostraba sólo un halo amorfo, mientras que el Ejemplo 3 presentaba
un modelo 220 con algunos picos. El medicamento cristalino del
Control 2C presentaba un modelo de difracción 230. El Ejemplo 3
presentaba un modelo con algunos picos de difracción a valores
2\theta similares a aquellos de los picos del Medicamento 3
cristalino (Control 3B). Sin embargo, no todos los picos presentes
en el Control 3B estaban presentes en el Ejemplo 3 y los picos que
estaban presentes eran más amplios que aquellos del medicamento
cristalino. El Ejemplo 3 tenía un ancho total a media altura del
pico a 2\theta de 8,5º que era 2,5 veces el del medicamento
cristalino del Control 3B, un ancho total a media altura del pico a
2\theta de 9,9º que era 2,0 veces el del Control 3B y un ancho
total a media altura del pico a 2\theta de 13,2º que era 2,0 veces
el del
Control 3B.
Control 3B.
El ancho de los picos que estaban presentes en
el difractograma del Ejemplo 3 se utilizó para evaluar el tamaño
característico de las regiones semiordenadas, tal como se señala en
el Ejemplo 1. Por medio de los picos a 2\theta de 8,6º y 9,9º y
suponiendo que los cristales del Control 3B eran predominantemente
superiores a 10 \mum, se estimó que las regiones semiordenadas en
el Ejemplo 3 tenían un tamaño característico de aproximadamente 35
nm.
Los análisis por DSC del Ejemplo 3 y de los
Controles 3A y 3B se utilizaron para evaluar el porcentaje de
Medicamento 3 en el Ejemplo 3 que estaba semiordenado. El análisis
por DSC del Control 3A (dispersión no tratada) no mostró ninguna
evidencia de flujo de calor que se hubiera asociado a un evento de
ordenamiento o fusión, lo que indica que cualquier evento térmico
observado en el Ejemplo 3 podría ser atribuido al uso de las
condiciones de tratamiento. El Ejemplo 3 mostró un flujo de calor
significativo (evento endotérmico) atribuido a una fusión de las
regiones semiordenadas. El inicio se encontraba a 105º con el pico a
137º y el final a 145º. Esta fusión fue mucho más amplia y cambiaba
a una temperatura más baja que la de la fusión (evento endotérmico)
del medicamento cristalino puro (Control 3B), lo que mostraba una
temperatura de inicio de 135º, un pico a 144º y el final a 149º.
Estos cambios en la exploración por DSC eran coherentes con el tipo
de fusión del Ejemplo 3 que estaba más desordenado que el tipo de
fusión en el Control 3B. La comparación del evento endotérmico del
Ejemplo 3 con la exploración por DSC del Control B indicaba que el
medicamento del Ejemplo 3 estaba aproximadamente en un 58%
semiordenado. (La cantidad de medicamento semiordenado puede haber
sido subestimada por este método debido al hecho de que las
regiones semiordenadas no tendrían el mismo calor de fusión que el
medicamento cristalino en masa).
\vskip1.000000\baselineskip
La potenciación de la concentración
proporcionada por el Ejemplo 3 hasta el Control 3B se demostró en
pruebas de disolución. Para estas pruebas, muestras que contenían
4,8 mg del Ejemplo 3 y 3,6 mg del Control 3B se añadieron por
separado a tubos microcentrífugos. Se colocaron los tubos en una
cámara de temperatura controlada a 37ºC y se añadieron 1,8 ml de
PBS a un pH de 6,5 y 290 mOsm/kg. El contenido de los tubos se
mezcló rápidamente utilizando un mezclador vorticial durante
aproximadamente 60 segundos. Entonces se centrifugaron los tubos a
13.000 g a 37ºC durante 1 minuto, se probó el sobrenadante y se
diluyó a 1:6 (por volumen) con metanol y luego se analizó mediante
cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). El Medicamento 3
se analizó por HPLC utilizando una columna C_{4} (250 mm x 4,6
mm) de Kromasil. La fase móvil se componía del 0,2% en volumen de
H_{3}PO_{4}/acetonitrilo en una relación volumétrica del 45/55.
Se calculó la concentración de medicamento mediante la comparación
de la absorbancia UV a 245 nm con la absorbancia de los estándares
del Medicamento 3.
Después, el contenido de los tubos se mezcló de
nuevo en el mezclador vorticial y se dejó en reposo no perturbado a
37ºC hasta que se tomara la siguiente muestra. Las muestras de los
tubos se recogieron a 4, 10, 20, 40, 90 y 1.200 minutos. Se
muestran los resultados en la Tabla 10.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Las concentraciones de medicamento obtenidas en
estas muestras se utilizaron para determinar los valores de
C_{max90} y AUC_{90}. Se muestran los resultados en la Tabla 11.
Como se puede observar a partir de los datos, el Ejemplo 3
proporcionó una C_{max90} que era 1,5 veces la del Medicamento 3
cristalino solo (Control 3B) y una AUC_{90} que era 1,6 veces la
del Medicamento 3 cristalino solo.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los términos y expresiones que se han empleado
en la especificación mencionada anteriormente se utilizan aquí como
términos de la descripción.
Claims (15)
1. Composición que comprende:
- a)
- un sólido que comprende un medicamento de baja solubilidad y un polímero potenciador de la concentración;
- b)
- dicho polímero potenciador de la concentración estando presente en dicha composición en una cantidad suficiente para que dicha composición proporcione una concentración intensificada de dicho medicamento de baja solubilidad en un entorno de uso en comparación con una primera composición de control que se compone esencialmente de una mezcla de una cantidad equivalente de dicho medicamento en forma cristalina y una cantidad equivalente de dicho polímero potenciador de la concentración; y
- c)
- donde al menos una parte de dicho medicamento está presente en regiones ricas en medicamento y dichas regiones ricas en medicamento se entremezclan entre todas las regiones pobres en medicamento, ricas en polímero, y donde al menos un 20% en peso de dicho medicamento de baja solubilidad se encuentra en un estado semiordenado.
2. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque dicha composición proporciona una
estabilidad mejorada con respecto a una segunda composición de
control que se compone esencialmente de una dispersión sólida
amorfa de una cantidad equivalente de dicho medicamento y una
cantidad equivalente de dicho polímero potenciador de la
concentración, caracterizada porque dicho medicamento en
dicha segunda composición de control es al menos en un 90% en peso
amorfo.
3. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque dicho medicamento en dicho estado
semiordenado presenta al menos uno de:
- a)
- un modelo de difracción de rayos X en polvo que es distinto de un modelo de difracción de rayos X en polvo de dicha primera composición de control, donde al menos un pico presente en dicho modelo de difracción de dicha primera composición de control no está presente en dicho modelo de difracción de dicho medicamento en dicha composición;
- b)
- un modelo de difracción de rayos X en polvo que tiene al menos un pico que tiene un ancho total a media altura de al menos 1,1 veces el de un pico equivalente mostrado por dicho medicamento en dicha primera composición de control;
- c)
- una temperatura de transición vítrea que es distinta de la temperatura de transición vítrea de una segunda composición de control, dicha segunda composición de control consistiendo esencialmente en una dispersión sólida amorfa de una cantidad equivalente de dicho medicamento y una cantidad equivalente de dicho polímero potenciador de la concentración, caracterizada porque dicho medicamento en dicha segunda composición de control es al menos en un 90% en peso amorfo; y
- d)
- un comienzo o máximo en la endotermia de fusión que se encuentra a una temperatura inferior que el comienzo o máximo en la endotermia de fusión de dicho medicamento en dicha primera composición de control.
4. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque dicho medicamento tiene una temperatura
de fusión T_{m} medida en Kelvin y una temperatura de transición
vítrea T_{g} medida en Kelvin y T_{m}/T_{g} es al menos de
1,3.
5. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque al menos un 40% en peso de dicho
medicamento se encuentra en dicho estado semiordenado.
6. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque dichas regiones ricas en medicamento
tienen un tamaño característico en su dimensión más pequeña,
inferior a aproximadamente 100 nm.
7. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque dicha concentración potenciada se
caracteriza por al menos uno de:
- a)
- una concentración disuelta máxima de dicho medicamento en dicho entorno de uso que es al menos 1,25 veces la que proporciona dicha primera composición de control;
- b)
- una superficie de disolución en una curva de concentración con respecto al tiempo durante un período de al menos 90 minutos que es al menos 1,25 veces la que proporciona dicha primera composición de control; y
- c)
- una biodisponibilidad relativa de al menos 1,25 la de dicha primera composición de control.
\newpage
8. Composición según la reivindicación 2,
caracterizada porque dicha estabilidad mejorada se
caracteriza por al menos uno de:
- a)
- una velocidad de cristalización que es inferior al 90% de la velocidad de cristalización de dicho medicamento en dicha segunda composición de control;
- b)
- un grado relativo de mejora en la estabilidad química de al menos 1,25 con respecto a dicha segunda composición de control; y
- c)
- un grado relativo de mejora en la estabilidad por rendimiento de la disolución de al menos 1,25 con respecto a dicha segunda composición de control.
9. Proceso para formar una composición
farmacéutica, que comprende:
- a)
- la formación de una dispersión amorfa que comprende un medicamento de baja solubilidad y un polímero potenciador de la concentración;
- b)
- el tratamiento de dicha dispersión amorfa para aumentar la movilidad de dicho medicamento en dicha dispersión amorfa mediante al menos uno de (1) calentar dicha dispersión y (2) exponer dicha dispersión a un agente potenciador de la movilidad; y
- c)
- convertir al menos un 20% en peso de dicho medicamento de baja solubilidad a un estado semiordenado.
10. Proceso según la reivindicación 9,
caracterizado porque dicho paso de tratamiento de dicha
dispersión comprende tanto el calentamiento de dicha dispersión
como la exposición de dicha dispersión a dicho agente potenciador
de la movilidad.
11. Proceso según la reivindicación 9,
caracterizado porque dicho agente potenciador de la movilidad
es un vapor.
12. Proceso según la reivindicación 9,
caracterizado porque dicha dispersión se calienta a una
temperatura T de modo tal que T_{g}/T sea inferior o igual a
aproximadamente 1,0, caracterizado porque dicha T_{g} es
una temperatura de transición vítrea de dicha dispersión sólida
amorfa en presencia de dicho agente potenciador de la movilidad y
dicha T y dicha T_{g} se miden en Kelvin.
13. Proceso según la reivindicación 9,
caracterizado porque la velocidad máxima de conversión de
dicho medicamento de amorfo a dicho estado semiordenado tiene un
valor de al menos un 0,25% en peso aproximadamente por hora.
14. Proceso según la reivindicación 9,
caracterizado porque al menos un 40% en peso de dicho
medicamento se convierte al estado semiordenado en 48 horas.
15. Composición formada por el proceso según
cualquiera de las reivindicaciones 9-14.
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