MXPA05000977A - Composiciones farmaceuticas de farmacos semiordenados y polimeros. - Google Patents

Abstract

Una composicion solida de un farmaco de baja solubilidad y un polimero potenciador de la concentracion tiene una porcion del farmaco en un estado semiordenado.

Description

CO POSICIONES FARMACÉUTICAS DE FÁRMACOS SEMIORDENADOS Y POLIMEROS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a composiciones farmacéuticas de un fármaco en un estado semiordenado y a un polímero que mejora la solubilidad del fármaco y potencia la concentración del fármaco en un entorno de uso. Los fármacos de baja solubilidad a menudo muestran una baja biodisponibilidad o absorción irregular, estando afectado el grado de irregularidad por factores tales como el nivel de dosis, el estado de alimentación del paciente y la forma del fármaco. El aumento de la biodisponibilidad de fármacos de baja solubilidad ha sido el objeto de muchas investigaciones. El aumento de la biodisponibilidad depende de mejorar la concentración del fármaco disuelto en solución para mejorar la absorción.

Es bien conocido que para un fármaco de baja solubilidad que puede existir en forma cristalina o amorfa, la forma amorfa puede proporcionar temporalmente una mayor concentración acuosa de fármaco respecto a la concentración de equilibrio obtenida por la disolución de la forma cristalina del fármaco en un entorno de uso. Dichas formas amorfas pueden estar constituidas por sólo el fármaco amorfo, una dispersión del fármaco en un material de matriz, o el fármaco adsorbido sobre un sustrato. Se cree que dichas formas amorfas del fármaco pueden disolverse más rápidamente que la forma cristalina, disolviéndose a menudo más rápido de lo que el fármaco puede precipitar o cristalizar de la solución. Como resultado, la forma amorfa puede proporcionar temporalmente una concentración superior al equilibrio del fármaco. Aunque dichas formas amorfas pueden mostrar temporalmente una concentración potenciada del fármaco en un entorno de uso, sin embargo la concentración mejorada es a menudo de corta duración. Típicamente, la concentración de fármaco inicialmente potenciada es sólo temporal, y vuelve rápidamente a la concentración de equilibrio menor. Un enfoque para aumentar la biodisponibilidad de fármacos de baja solubilidad ha implicado formar dispersiones amorfas de fármacos con polímeros. Los ejemplos de intentos para aumentar la concentración de fármaco formando una dispersión del fármaco con un polímero incluyen Nakamichi et al., patente de EE.UU. n° 5.456.923 y Curatolo et al., documento ?? 090 786?2. Un problema cuando se utiliza la forma acuosa de un fármaco es que el fármaco sólido puede no ser físicamente estable en la forma amorfa. A menudo, la forma cristalina del fármaco tiene una energía libre menor, y por tanto con el tiempo el fármaco amorfo tenderá a cristalizar. La velocidad de cristalización puede influirse por las condiciones de almacenamiento, tales como temperatura y humedad, así como por los constituyentes de la invención. De forma similar, una dispersión amorfa sólida de polímero y fármaco puede ser inestable en algunos casos, debido a la inestabilidad de la dispersión o al fármaco mismo. Por ejemplo, la dispersión puede ser físicamente inestable, causando que el fármaco amorfo se separe de la dispersión. Una vez se separa el fármaco de la dispersión, puede ser entonces susceptible de cristalizar. Como alternativa, el fármaco en la dispersión amorfa puede ser químicamente inestable. El fármaco puede degradarse con el tiempo a niveles moderados de temperatura y humedad o el fármaco puede reaccionar con otros constituyentes de la dispersión, dando como resultado una reducción de la potencia y un aumento de las impurezas relacionadas con el fármaco.

En consecuencia, lo que se sigue deseando es una composición que comprenda un fármaco en una forma que sea física y/o químicamente estable en condiciones de almacenamiento típicas, que pueda formarse mediante condiciones de procesamiento prácticas y que pueda potenciar la disolución y/o la biodisponibilidad de fármacos poco solubles. Estas necesidades, y otras que resultarán evidentes para un experto en la técnica, se satisfacen por la presente invención, que se resume y describe con detalle a continuación.

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención se refiere a composiciones que comprenden: (a) un sólido que comprende un fármaco de baja solubilidad y un polímero potenciador de la concentración; (b) estando presente el citado polímero potenciador de la concentración en la citada composición en una cantidad suficiente para que la citada composición proporcione una concentración potencitada del citado fármaco de baja solubilidad en un entorno de uso respecto a una primera composición de control constituida esencialmente por una mezcla de una cantidad equivalente del citado fármaco en forma cristalina y una cantidad equivalente del citado polímero potenciador de la concentración; y (c) en las que al menos una porción del citado fármaco está presente en regiones ricas en fármaco, y las citadas regiones ricas en fármaco están intercaladas a lo largo de regiones pobres en fármaco ricas en polímero, y en las que al menos un 20% en peso del citado fármaco de baja solubilidad está en un estado semiordenado. En una realización preferida, la composición proporciona una estabilidad mejorada respecto a una segunda composición de control constituida esencialmente por una dispersión amorfa sólida de una cantidad equivalente del citado fármaco y una cantidad equivalente del citado polímero potenciador de la concentración, en la que el citado fármaco en la citada segunda composición de control es al menos un 90% en peso amorfo. En una composición preferida, el fármaco en la citada composición exhibe al menos uno de: (a) un patrón de difracción de rayos X en polvo que es diferente del patrón de difracción de rayos X en polvo de la citada primera composición de control, en el que al menos un pico presente en el citado patrón de difracción de la citada primera composición de control no está presente en el citado patrón de difracción del citado fármaco en la citada composición; (b) un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene al menos un pico que tiene una anchura total a mitad de altura de al menos 1 ,1 veces la de un pico equivalente exhibido por el citado fármaco en la citada primera composición de control; (c) una temperatura de transición vitrea que es diferente de la temperatura de transición vitrea de la citada segunda composición de control; y (d) un inicio o máximo en la endotermia de fusión que está a una temperatura inferior al inicio o máximo en la endotermia de fusión del citado fármaco en la citada primera composición de control. En otra realización preferida, la composición comprende de aproximadamente un 20% en peso a aproximadamente un 70% en peso de fármaco.

En otra realización preferida, al menos un 40% en peso del citado fármaco en la citada composición está en el citado estado semiordenado.

En otra realización preferida, el citado fármaco comprende una pluralidad de partículas, comprendiendo preferiblemente las citadas partículas las citadas regiones ricas en fármaco con un tamaño característico de menos de aproximadamente 100 nm. En aún otra realización preferida, al menos un 50% en peso de las citadas partículas son cada una menor de aproximadamente 100 µp? de diámetro. En todavía otra realización preferida, la concentración potenciada se caracteriza por al menos uno de: (a) una concentración disuelta máxima del citado fármaco en el citado entorno de uso que es al menos 1,25 veces la proporcionada por la citada primera composición de control; (b) un área de disolución bajo la curva de concentración frente al tiempo durante un periodo de al menos 90 minutos que es al menos 1 ,25 veces la proporcionada por la citada primera composición de control; y (c) una biodisponibilidad relativa de al menos 1,25 respecto a la citada primera composición de control. En otra realización preferida, el polímero potenciador de la concentración tiene una temperatura de transición vitrea de al menos 70°C cuando se equilibra con aire húmedo que tiene una humedad relativa de un 50%. En otra realización preferida, la citada estabilidad mejorada se caracteriza por al menos uno de: (a) una velocidad de cristalización que es menor de un 90% de la velocidad de cristalización del citado fármaco en la citada segunda composición de control; (b) un grado relativo de mejora de la estabilidad química de al menos 1 ,25 veces respecto a la citada segunda composición de control; y (c) un grado relativo de mejora de la estabilidad del rendimiento de disolución de al menos 1,25 veces respecto a la citada segunda composición de control. En otra realización preferida, el fármaco tiene un valor de Tm-Tg de al menos 70°C. En otra realización preferida, el fármaco tiene un valor de Tm/Tg (K/K) de al menos 1 ,3, más preferiblemente al menos 1,4, y aún más preferiblemente al menos 1,5.

En otra realización preferida, el fármaco comprende un inhibidor de CCR1. Preferiblemente, el fármaco comprende [4(f?)-carbamoil)-1(S)-3-fluorobencil)-2(S),7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxllico; o [1-bencil-4-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclo exil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoilbutiljamida del ácido quinoxalin-2-carboxílico. En otro aspecto, la presente invención se refiere a procesos para formar una composición farmacéutica, que comprenden: (a) formar una dispersión amorfa que comprende un fármaco de baja solubilidad y un polímero potenciador de la concentración; (b) tratar la citada dispersión amorfa para aumentar la movilidad del citado fármaco en la citada dispersión amorfa mediante al menos uno de (1) calentar la citada dispersión y (2) exponer la citada dispersión a un agente potenciador de la movilidad; y (c) convertir al menos un 20% en peso del citado fármaco de baja solubilidad a un estado semiordenado.

En una realización preferida, la etapa de tratar la citada dispersión comprende tanto calentar la citada dispersión como exponer la citada dispersión al citado agente potenciador de la movilidad. En otra realización preferida, el agente potenciador de la movilidad es un vapor, preferiblemente agua, acetona, acetato de etilo, metanol, etanol, propanol, butanol, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, tolueno, 1,1,1-tricloroetano o mezclas de los mismos. En otra realización preferida, la dispersión se calienta a una temperatura T tal que Ts T es menor o igual a aproximadamente 1,0, siendo la citada Tg la temperatura de transición vitrea de la citada dispersión amorfa sólida en presencia del citado agente potenciador de la movilidad, y estando medidas la citada T y la citada Tg en Kelvin. En otra realización preferida, la velocidad máxima de conversión del fármaco del estado amorfo a semiordenado tiene un valor de al menos aproximadamente 0,25% en peso por hora, preferiblemente al menos aproximadamente 1 ,7% en peso por hora. En otra realización preferida, se convierte al menos un 40% en peso del citado fármaco en el citado estado semiordenado en 48 horas. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a composiciones formadas mediante cualquiera de los procesos descritos en la presente memoria. Las composiciones de la presente invención tienen diversas ventajas. En algunos aspectos, las composiciones de la presente invención proporcionan una estabilidad mejorada del fármaco respecto a dispersiones sólidas amorfas. Como se describe anteriormente, el fármaco amorfo en una dispersión sólida amorfa convencional puede tender a cristalizar lentamente con el tiempo en condiciones de almacenamiento ambientales, dando como resultado una capacidad reducida de potenciar la concentración de fármaco disuelto en un entorno de uso en forma de cristales grandes de la forma de fármaco. Como alternativa, el fármaco amorfo en una dispersión amorfa convencional puede degradarse o reaccionar. En contraposición, las composiciones de la presente invención pueden proporcionar una estabilidad mejorada, física o química o ambas, en condiciones de almacenamiento ambientales o aceleradas. Las composiciones de la presente invención se forman generalmente controlando la velocidad a la que un fármaco se convierte desde un estado desordenado a un estado semiordenado. Generalmente, la movilidad del fármaco en el estado desordenado se aumenta temporalmente proporcionando calor o un agente potenciador de la movilidad o ambos, de tal modo que el fármaco se convierte de forma relativamente rápida al estado semiordenado. Dicha conversión rápida de fármaco de un estado dispersado a regiones ricas en fármaco proporciona pequeños dominios de fármaco semiordenado que están dispersados en una fase pobre en fármaco rica en polímero. Generalmente, la movilidad del fármaco en la fase rica en polímero se reduce en gran medida, estabilizando así los pequeños dominios ricos en fármaco y evitando su crecimiento a grandes dominios de fármaco o cristales. El fármaco en dicho estado semiordenado contrasta con los grandes dominios de fármaco cristalino formados generalmente permitiendo al fármaco cristalizar lentamente de la dispersión. La conversión del fármaco al estado semiordenado deseado de la presente invención da como resultado composiciones que pueden tener una estabilidad relativa mejorada respecto a una dispersión sólida amorfa convencional, pero sin embargo proporcionan un buen rendimiento de disolución. Este es un resultado sorprendente, puesto que la lenta formación de cristales en una dispersión sólida amorfa está habitualmente acompañada por una reducción del rendimiento de disolución. Como consecuencia de la estabilidad mejorada, las propiedades de disolución mejoradas de las composiciones no se reducen tan rápidamente con el tiempo como las de las dispersiones sólidas amorfas convencionales en condiciones típicas de almacenamiento ambiental. Sin desear quedar ligados a teoría particular alguna, los presentes inventores creen que la estabilidad mejorada de las composiciones de la presente invención puede ser el resultado de la formación de regiones pequeñas ricas en fármaco que comprenden fármaco semiordenado distribuidas por regiones pobres en fármaco ricas en polímero. Debido a que el fármaco puede estar presente en regiones pequeñas semiordenadas, es capaz de proporcionar concentraciones acuosas potenciadas de fármaco disuelto cuando se administra a un entorno de uso respecto a la administración de fármaco en forma de cristales grandes u ordenados. La distribución de estas regiones pequeñas semiordenadas ricas en fármaco en un polímero amorfo estabiliza estas regiones pequeñas semiordenadas y evita la formación de grandes cristales de fármaco que tienen una energía libre inferior y por tanto una menor solubilidad. Las composiciones de la presente invención son también capaces de proporcionar concentraciones de fármaco disuelto potenciadas del fármaco de baja solubilidad en un entorno de uso. Es decir, en ensayos in vitro, las composiciones proporcionan una concentración acuosa máxima mejorada del fármaco, una disolución mejorada (área) bajo la curva de concentración acuosa frente ai tiempo o ambas. Como alternativa, las composiciones proporcionan una concentración de fármaco in vivo mejorada y/o mejoran la biodisponibilidad relativa del fármaco. La capacidad de mejorar la concentración del fármaco es inesperada, puesto que el fármaco en la composición está semiordenado y tiene algunas propiedades que son similares a las del fármaco en estado cristalino. Sin embargo, las composiciones mejoran la concentración de fármaco disuelto en un entorno de uso respecto al fármaco cristalino. Otra ventaja de algunos aspectos de la invención es que pueden conseguirse cargas mayores de fármaco respecto a dispersiones sólidas amorfas convencionales, reteniendo todavía una buena estabilidad. Es decir, las composiciones que comprenden fármaco en un estado semiordenado pueden contener una mayor proporción de fármaco que dispersiones sólidas amorfas convencionales, reteniendo todavía una buena estabilidad física. Las dispersiones sólidas amorfas convencionales tienden a ser físicamente más inestables a medida que la cantidad de fármaco aumenta respecto a la cantidad de polímero. El grado en el que el fármaco cristaliza en condiciones de almacenamiento ambientales tiende a aumentar a medida que aumenta la relación fármaco a polímero. Las composiciones que comprenden fármaco en un estado semiordenado pueden tener mayores cargas de fármaco (mayores relaciones de fármaco a polímero) que las dispersiones sólidas amorfas convencionales debido a su estabilidad física mejorada. Los anteriores y otros objetos, características y ventajas de la invención se comprenderán más fácilmente tras la consideración de la siguiente descripción detallada de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 1 muestra una gráfica de la temperatura de transición vitrea en función de la humedad relativa para la dispersión sólida amorfa inicial utilizada para formar el ejemplo . La F¡g. 2 muestra diversos patrones de difracción de rayos X para la composición del ejemplo 1 B y diversos controles. La Fig. 3 muestra una gráfica de la temperatura de transición vitrea en función de la humedad relativa para la dispersión sólida amorfa inicial utilizada para formar el ejemplo 2. La Fig. 4 muestra diversos patrones de difracción de rayos X para la composición del ejemplo 2 y diversos controles. La Fig. 5 muestra una gráfica de la temperatura de transición vitrea en función de la humedad relativa para la dispersión sólida amorfa inicial utilizada para formar el ejemplo 3. La Fig. 6 muestra diversos patrones de difracción de rayos X para la composición del ejemplo 3 y diversos controles. La Fig. 7 es un patrón de difracción de rayos X representativo para [4-carbamoil-1 -(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico, forma A. (Eje vertical: intensidad (cuentas); eje horizontal: dos teta (grados)). La Fig. 8 es un termograma de calorimetría de barrido diferencial representativo de la [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctiljamida del ácido quinoxalin-2-carboxílico, forma A. (Velocidad de barrido: 5°C por minuto; eje vertical: flujo de calor (mW); eje horizontal, temperatura (°C)). La Fig. 9 es un patrón de difracción de rayos X en polvo representativo de la [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico, forma B. (Eje vertical; intensidad (cuentas); eje horizontal: dos teta (grados)). La F¡g. 10 es un termograma de calorimetría de barrido diferencial representativo de la [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico, forma B. (Velocidad de barrido: 5°C por minuto; eje vertical: flujo de calor (mW); eje horizontal: temperatura (°C)). La Fig. 11 es un patrón de difracción de rayos X en polvo representativo de la [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico, forma C. (Eje vertical: intensidad (cuentas); eje horizontal: dos teta (grados)). La Fig. 12 es un termograma de calorimetría de barrido diferencial representativo de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico, forma C. (Velocidad de barrido: 5°C por minuto; eje vertical: flujo de calor (mW); eje horizontal: temperatura (°C)). La Fig. 13 es un patrón de difracción de rayos X en polvo representativo de la [4-carbamoil-1-(3-fIuorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico, forma D. (Eje vertical: intensidad (cuentas); eje horizontal: dos teta (grados)). La Fig. 14 es un termograma de calorimetría diferencial respresentativo de la [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico, forma D. (Velocidad de barrido: 5°C por minuto; eje vertical: flujo de calor (mW); eje horizontal: temperatura (°C)). La Fig. 15 es un patrón de difracción de rayos X en polvo representativo de la [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico, forma E. (Eje vertical: intensidad (cuentas); eje horizontal: dos teta (grados)).

La Fig. 16 es un termograma de calorimetría de barrido diferencial representativo de la [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiljoctiljamida del ácido quinoxalin-2-carboxílico, forma E. (Velocidad de barrido: 5°C por minuto; eje vertical: flujo de calor (mW); eje horizontal: temperatura (°C)). La Fig. 17 es un patrón de difracción de rayos X en polvo representativo de la [4-carbamo¡l-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico, forma F. (Eje vertical: intensidad (cuentas); eje horizontal: dos teta (grados)). La Fig. 18 es un termograma de calorimetría de barrido diferencial representativo de la [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctiljamida del ácido quinoxalin-2-carboxílico, forma F. (Velocidad de barrido: 5°C por minuto; eje vertical: flujo de calor (mW); eje horizontal: temperatura (°C)). La Fig. 19 describe los patrones de difracción de rayos X en polvo calculado y representativo de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctiljamida del ácido quinoxalin-2-carboxílico, forma E. (Eje vertical: intensidad (cuentas); eje horizontal: dos teta (grados)). La Fig. 20 es un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido de 13C representativo de la [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxllico, forma A. (Eje vertical (cuentas); eje horizontal: desplazamiento químico (escala de 5) en ppm).

La Fig. 21 es un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido de ,3C representativo de la [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidrox¡-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico, forma B. (Eje vertical: intensidad (cuentas); eje horizontal: desplazamiento químico (escala de d) en ppm). La Fig. 22 es un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido de 3C representativo de la [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico, forma E. (Eje vertical: intensidad (cuentas); eje horizontal: desplazamiento químico (escala de d), en ppm).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS La presente invención proporciona en un aspecto una composición que comprende un sólido que comprende un fármaco de baja solubilidad y un polímero potenciador de la concentración, en la que al menos una porción del fármaco está semiordenada. Las composiciones de la presente invención son únicas en que al menos una porción del fármaco está semiordenada. El fármaco que está en estado semiordenado es diferente del fármaco en su forma amorfa o cristalina bruta. Generalmente, el fármaco cristalino bruto está altamente ordenado. Aunque dicho fármaco cristalino bruto puede tener ciertos defectos, su alto grado de orden está marcado por un punto de fusión pronunciado relativamente alto, reflexiones de difracción de rayos X reproducibles pronunciadas o "picos" y una solubilidad relativamente baja. Generalmente, el fármaco sólo en su forma amorfa o dispersado en una matriz tal como un polímero, está altamente desordenado. Este alto grado de desorden está marcado por la ausencia de un punto de fusión pronunciado, la presencia de una temperatura de transición vitrea cuando se somete a análisis térmico, la ausencia de reflexiones de difracción de rayos X pronunciadas a numerosos ángulos de difracción distintos, y una solubilidad relativamente alta. En contraposición con estos dos estados bien caracterizados, el fármaco en un estado semiordenado tiene un grado de orden, y como resultado las propiedades físicas correspondientes, que se encuentra intermedio entre el del fármaco cristalino bruto y el del fármaco amorfo dispersado o no dispersado. La combinación de fármaco que está presente en un estado semiordenado y un polímero potenciador de la concentración da como resultado concentraciones de fármaco disuelto mejoradas en entornos de uso acuosos respecto al fármaco cristalino bruto. Al mismo tiempo, la naturaleza semiordenada del fármaco conduce a la estabilidad mejorada del fármaco en la composición respecto al fármaco y al polímero presentes en forma de dispersión sólida amorfa. La naturaleza de las composiciones, fármacos y polímeros adecuados, y procedimientos para preparar las composiciones se discute con más detalle a continuación.

COMPOSICIONES QUE CONTIENEN FÁRMACO SÓLIDO Las composiciones de la presente invención incluyen sólidos que incluyen un fármaco de baja solubilidad y un polímero potenciador de la concentración. Al menos una porción del fármaco está "semiordenada". Por "semiordenada" se quiere indicar que (1) el fármaco está menos ordenado que el fármaco sólo en forma cristalina bruta y (2) el fármaco tiene más orden que el fármaco amorfo. El fármaco en estado semiordenado puede estar en forma de cristales extremadamente pequeños, fármaco cristalino que tiene polímero incorporado a los cristales, cristales que contienen una multitud de defectos cristalinos, o estructuras semicristalinas que toman la forma de láminas, tubos u otras estructuras en las que el fármaco está ordenado pero no está sólo en la forma cristalina bruta de menor solubilidad. Cuando el fármaco semiordenado está constituido por cristales pequeños, los cristales tienen que ser pequeños sólo en al menos una dimensión, pero pueden ser pequeños en dos o las tres dimensiones. Los cristales pequeños tienen generalmente menos de aproximadamente 100 unidades repetidas cristalinas en al menos una dimensión. Aunque las unidades repetidas cristalinas pueden variar ampliamente de tamaño, son generalmente menores de aproximadamente 2 nm de tamaño, y por tanto los cristales pequeños serán generalmente menores de aproximadamente 200 nm en al menos una dimensión. En contraposición, por "sólo en forma cristalina bruta" se quiere indicar fármaco cristalino en el que los cristales exhiben un orden de largo intervalo, por ejemplo, que tienen al menos aproximadamente 100 unidades repetidas en la dimensión más corta, y en el que no está presente polímero. El fármaco que está semiordenado exhibe características físicas que son distintas tanto del fármaco sólo en la forma cristalina bruta como del fármaco en la forma amorfa. Que el fármaco está semiordenado puede demostrarse mediante cualquier técnica convencional utilizada para caracterizar si un material es cristalino o amorfo. Un procedimiento para evaluar si el fármaco está semiordenado es la difracción de rayos X en polvo. El fármaco en estado semiordenado, cuando se caracteriza utilizando difracción de rayos X en polvo, exhibe un patrón de difracción de rayos X que es diferente de sólo el fármaco cristalino bruto. La Fig. 2 muestra un patrón de difracción ilustrativo 20 para fármaco en estado semiordenado. En contraposición, la Fig. 2 muestra un patrón de difracción ilustrativo 40 para el mismo fármaco sólo en la forma cristalina bruta. El fármaco que está semiordenado exhibe un patrón de difracción con reflexiones, líneas de dispersión o "picos" que son más anchos, menos bien definidos, menores y/o ausentes en comparación con las reflexiones, líneas de dispersión o picos presentes en el patrón de difracción del fármaco sólo en la forma cristalina bruta. A lo largo del resto de esta solicitud, el término "pico" designa el máximo para una gráfica de intensidad de rayos X dispersados frente al ángulo de dispersión. Para los picos principales, el fármaco que está semiordenado puede tener una anchura total a mitad de la altura que es al menos 1 ,1 veces la de la anchura del pico principal correspondiente a la mitad de altura en la forma sólo cristalina bruta. Por ejemplo, si la anchura total a mitad de altura para el pico principal de fármaco cristalino es de 0,5°, la anchura total a mitad de altura del pico principal correspondiente del fármaco que está semiordenado es de al menos 0,55°. Por "pico principal" se quiere indicar un pico en la gráfica de intensidad de rayos X dispersados frente al ángulo de dispersión que puede diferenciarse de la línea base y/o de otros picos. Un ejemplo de un pico principal se muestra en la Fig. 2 a un valor de 2T de aproximadamente 18,80°. La anchura total a mitad de altura puede ser incluso más ancha, y puede ser al menos 1,25 veces, 2 veces o 3 veces o mayor que la del pico principal correspondiente de fármaco sólo en forma cristalina bruta. Las anchuras de pico pueden compararse para difractogramas de cualquier instrumento de difracción de rayos X en polvo (PXRD) convencional. Uno de dichos procedimientos para la recogida de difractogramas sería utilizar un difractómetro Bruker AXS D8 Advance que está equipado con un espejo Gobel para enfocar los rayos X en un haz paralelo, una rendija Soller para reducir la divergencia axial del haz antes de que impacte con la muestra, y un accesorio de película fina para recoger sólo los rayos X apropiadamente difractados en cualquier ángulo de recogida específico. Los instrumentos PXRD que funcionan de dicha manera deben ser capaces de recoger datos de tal modo que un cambio de 1,1 veces en la anchura de un pico principal seria fácilmente distinguible de la variación aleatoria observada tras la medida repetida de la misma muestra. Igualmente, el fármaco en estado semiordenado tiene un patrón de difracción que difiere del fármaco amorfo puro. La Fig. 2 muestra un patrón de difracción ilustrativo 10 para fármaco en una dispersión sólida amorfa. El patrón de difracción para el fármaco en estado semiordenado tiene algunos picos, indicando cierto grado de cristalinidad del fármaco. En contraposición, el fármaco en forma amorfa no exhibe picos distintos. El fármaco amorfo puede exhibir uno o dos picos extremadamente anchos, a menudo denominados "halo amorfo", tal como el mostrado en el patrón 10 de la Fig. 2 en el intervalo de 2T de aproximadamente 16 a 22°. El fármaco en el estado semiordenado exhibe uno o más picos que son más estrechos y se extienden sobre el halo amorfo.

Las técnicas térmicas pueden utilizarse también para caracterizar el estado del fármaco. En general, la temperatura de transición vitrea (Tg) de una composición de fármaco y polímero es una función de la cantidad de fármaco que está en forma amorfa. Para una composición que comprende fármaco tanto en forma amorfa como en estado semiordenado, sólo el fármaco que es amorfo exhibe una Tg. Típicamente, la temperatura de transición vitrea del polímero es mayor que la del fármaco. En dichos casos, la Tg de una composición de fármaco y polímero es mayor y más cercana a la del polímero cuando todo el fármaco está semiordenado. Es decir, nada del fármaco está molecularmente dispersado en el polímero en forma de fármaco amorfo. En contraposición, la Tg de una composición de polímero y fármaco es la más baja cuando poco o nada de fármaco en la composición está en el estado semiordenado, sino que está dispersado por el polímero en estado amorfo. En dichos casos, la Tg del material se aproxima a la Tg de una dispersión amorfa sólida homogénea constituida esencialmente por el fármaco y el polímero. Por tanto, al medir la Tg de una composición de fármaco y polímero, pueden determinarse el porcentaje de fármaco que está en el estado semiordenado y el porcentaje de fármaco dispersado en el estado amorfo. La calorimetría de barrido diferencial (DSC) puede utilizarse para medir la temperatura de transición vitrea de dichas composiciones. La medida de un evento exotérmico puede utilizarse también para distinguir entre fármaco amorfo y fármaco en estado semiordenado. El fármaco que es amorfo y está dispersado en una matriz polimérica puede exhibir un evento exotérmico tras calentar como resultado de una conversión del fármaco amorfo en fármaco cristalino debido al calor de cristalización. El fármaco que está semiordenado puede exhibir también un evento exotérmico, apareciendo típicamente el evento exotérmico a una temperatura superior y/o exhibiendo una magnitud menor que la observada para la conversión de fármaco amorfo en fármaco cristalino. Una reducción de la magnitud de un evento exotérmico medida por un ensayo calorimétrico térmico tal como DSC indica una ordenación de la composición, y puede utilizarse por tanto para estimar la cantidad de fármaco que está semiordenado en una composición. Además, algunas composiciones pueden exhibir un evento exotérmico asociado a la fusión de regiones semiordenadas. Este evento endotérmico puede mostrar muchas diferencias respecto al evento endotérmico de fármaco cristalino bruto. Cuando se compara con el fármaco cristalino bruto, el inicio del evento endotérmico a partir de fármaco semiordenado puede desplazarse a temperaturas menores, el pico o temperatura máxima del evento endotérmico puede desplazarse a temperaturas menores, y el evento endotérmico puede exhibir una anchura mayor. Estas diferencias son todas consistentes con la co¬ existencia del fármaco en estados más desordenados que los estados de fármaco cristalino bruto. El área asociada a este evento endotérmico puede utilizarse también en algunos casos para estimar la cantidad de fármaco en una composición que está semiordenada. Por tanto, el inicio o máximo de la endotermia de fusión asociado al fármaco en estado semiordenado está típicamente a una temperatura menor que el inicio o máximo de la endotermia de fusión asociada al fármaco cristalino bruto. Aún otro procedimiento para evaluar si el fármaco está semiordenado es el análisis espectroscópico. El espectro infrarrojo del fármaco en el estado semiordenado será a menudo diferente del del fármaco en forma cristalina, exhibiendo bandas desplazadas y/o ensanchadas. El fármaco que está semiordenado se cree que tiene una energía libre mayor que el fármaco cristalino. Por tanto, el fármaco que está semiordenado es capaz de proporcionar, al menos temporalmente, una concentración de fármaco disuelto en un entorno de uso que es mayor que la concentración de equilibrio del fármaco. Por concentración de equilibrio se quiere indicar la concentración de equilibrio del fármaco proporcionada por la forma cristalina de menor solubilidad del fármaco en ausencia de polímero. Esto puede tomarse como la solubilidad de la forma cristalina de menor solubilidad del fármaco. La cantidad de fármaco en la composición que está semiordenada puede variar, pero es generalmente mayor de aproximadamente un 20% en peso del fármaco presente en la composición. El fármaco que no está semiordenado puede ser amorfo o puede ser cristalino. Puesto que la cantidad de fármaco en el estado semiordenado puede estar relacionada con la estabilidad del fármaco y la disolución del fármaco en un entorno de uso, puede preferirse aumentar la cantidad de fármaco en estado semiordenado cuando se desee mejorar la estabilidad del fármaco en la composición o las propiedades de disolución de la composición. Por tanto, la cantidad de fármaco en estado semiordenado puede ser de al menos un 40% en peso, al menos un 60% en peso, al menos un 75% en peso o al menos un 90% en peso de la cantidad total de fármaco en la composición. Preferiblemente, las composiciones de la presente invención comprenden una pluralidad de partículas, comprendiendo cada una de las citadas partículas fármaco en estado semiordenado y polímero. El diámetro medio de las partículas puede ser menor de 1 mm, menor de 500 pm o menor de 100 pm. Preferiblemente, al menos un 50% en peso de las partículas está constituido por partículas que son cada una menor de 100 pm de diámetro. El fármaco puede estar distribuido homogéneamente entre las partículas, de tal modo que la fracción de fármaco presente en cada partícula esa cercana o aproximadamente la misma que la fracción de fármaco en la composición en conjunto. Obsérvese que las etapas de procesamiento subsiguientes pueden afectar al tamaño de dichas partículas, y en algunos casos eliminarlas. Por ejemplo, las partículas pueden comprimirse, utilizando técnicas estándar, en una forma de dosificación en comprimido. Como alternativa, las partículas pueden granularse para formar partículas más grandes. En cualquier caso, el fármaco semiordenado en dichos materiales está preferiblemente distribuido de forma homogénea por el material. El fármaco puede estar presente en la composición en regiones ricas en fármaco distribuidas por el polímero. Las regiones ricas en fármaco comprenden fármaco en estado semiordenado que tiene una concentración de fármaco que es mayor que la concentración media del fármaco en la composición en conjunto. Dichas regiones ricas en fármaco pueden comprender fármaco y polímero, o pueden estar constituidas por fármaco casi puro en estado semiordenado. Dichas regiones ricas en fármaco pueden ser pequeñas, lo que significa que el tamaño característico de dichas regiones en su dimensión menor puede ser menor de aproximadamente 100 nm. El tamaño característico de la región puede calcularse basándose en el patrón de difracción de rayos X utilizando la ecuación de Scherrer, o mediante una técnicas de microscopía apropiada. El fármaco en la composición en estado semiordenado puede estar presente en regiones ricas en fármaco que se intercalan en la composición y que se separan entre sí por regiones pobres en fármaco ricas en polímero. Las regiones pobres en fármaco son regiones en las que el fármaco está presente a una concentración que es menor que la concentración media del fármaco en la composición en conjunto. Estas regiones pobres en fármaco pueden comprender polímero mezclado con fármaco o pueden estar constituidas esencialmente sólo por polímero y/o otros excipientes. Las regiones ricas en fármaco intercaladas en la composición entre las regiones pobres en fármaco participantes contrastan con el fármaco que puede estar presente en la superficie exterior de la composición, tal como en forma de cristales de fármaco externos. Por tanto, en una realización, la composición puede comprender una pluralidad de partículas pequeñas, en la que cada partícula comprende polímero y fármaco en estado semiordenado, y en la que al menos una porción del fármaco está presente en cada partícula en regiones ricas en fármaco intercaladas en regiones pobres en fármaco ricas en polímero. La cantidad de fármaco en la composición respecto al polímero potenciador de la concentración puede variar. La composición puede tener una relación de fármaco a polímero de 0,01 a aproximadamente 9 (por ejemplo 1% en peso a 90% en peso de fármaco en ausencia de otros excipientes en la composición). Sin embargo, en la mayoría de los casos, se prefiere que la relación de fármaco a polímero sea mayor de aproximadamente 0,05 (4,8% en peso de fármaco) y menor de aproximadamente 4 (80% en peso de fármaco). En una realización preferida, el fármaco está presente en la composición de un 20% en peso a un 70% en peso de la composición. La relación de fármaco a polímero puede ser menor de aproximadamente 2,3 (70% en peso de fármaco) y puede ser incluso menor de aproximadamente 1,5 (60% en peso de fármaco). Una de las ventajas de tener fármaco en estado semiordenado es que pueden utilizarse cargas de fármaco mayores respecto a una dispersión sólida amorfa, reteniendo todavía una buena estabilidad física o química. Por tanto, en algunas realizaciones, la composición puede tener una relación de fármaco a polímero de al menos 0,25 (20% en peso), al menos 0,43 (307o en peso), al menos 0,67 (al menos 40% en peso) o incluso al menos 1 (50% en peso).

POTENCIACIÓN DE LA CONCENTRACIÓN Las composiciones de la presente invención proporcionan una concentración mejorada de fármaco disuelto en un entorno de uso respecto a una composición de control. La concentración mejorada es un resultado de que el fármaco esté en un estado semiordenado y de que el polímero potenciador de la concentración esté presente en cantidad suficiente como para mejorar la concentración del fármaco en un entorno de uso respecto a una composición de control. Como mínimo, las composiciones de la presente invención proporcionan una potenciación de la concentración respecto a una composición de control constituida esencialmente por sólo fármaco cristalino. Por tanto, el polímero potenciador de la concentración está presente en una cantidad suficiente para que cuando la composición se administre a un entorno de uso, la composición proporcione una concentración de fármaco mejorada (como se describe con más detalle a continuación) respecto a un control constituido esencialmente por una cantidad equivalente de fármaco cristalino pero sin polímero potenciador de la concentración presente. Preferiblemente, la composición proporciona una mejora respecto a un control constituido esencialmente por una cantidad equivalente de fármaco en la forma cristalina de menor solubilidad mezclada con una cantidad equivalente de un polímero potenciador de la concentración. Como se utiliza en la presente memoria, un "entorno de uso" puede ser el entorno in vivo del tracto Gl, los espacios subdérmico, intranasal, bucal, intratecal, ocular, intraaurial, subcutáneo, tracto vaginal, vasos sanguíneos arteriales y venosos, tracto pulmonar o tejido intramuscular de un animal, tal como un mamífero y particularmente un ser humano, o el entorno in vitro de una solución de ensayo, tal como solución salina tamponada con fosfato (PBS) o una solución del modelo duodenal en ayunas (MFD). La potenciación de la concentración puede determinarse mediante ensayos de disolución in vitro o mediante ensayos in vivo. Se ha determinado que la concentración de fármaco potenciada en ensayos de disolución in vitro en solución del modelo duodenal en ayunas (MFD) o solución salina tamponada con fosfato (PBS) es un buen indicador del rendimiento y la biodisponibilidad in vivo. Una solución de PBS apropiada es una solución acuosa que comprende fosfato de sodio (Na2HP04) 20 mM, fosfato de potasio 47 mm (KH2P0 ), NaCI 87 mM y KCI 0,2 mM, ajustada a pH 6,5 con NaOH. Una solución de MFD apropiada es la misma solución de PBS en la que está presente adicionalmente ácido taurocólico 7,3 mM y 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina 1,4 mM. En particular, en una composición que contiene un polímero potenciador de la concentración, puede ensayarse su disolución añadiéndola a solución de MFD o PBS y agitando para potenciar la disolución. En un aspecto, una composición que contiene un polímero potenciador de la concentración de la presente invención puede proporcionar una concentración máxima de fármaco (CMF) que es al menos 1 ,25 veces la CMF de al menos una de las composiciones de control. En otras palabras, si la CMF proporcionada por la composición de control es 100 g/ml, entonces una composición de la presente invención proporciona una CMF de al menos 125 pg/ml. Más preferiblemente, las CMF de fármaco conseguidas con las composiciones de la presente invención son al menos 2 veces, y aún más preferiblemente al menos 3 veces la de al menos una de las composiciones de control. Para facilitar el ensayo, la concentración máxima de fármaco puede tomarse como la concentración máxima conseguida a los 90 a 180 minutos después de la introducción de la composición que contiene fármaco en el entorno de uso. Como alternativa, las composiciones que contienen polímeros potenciadores de la concentración de la presente invención pueden proporcionar en un entorno acuoso un área bajo la curva (AUC) de concentración acuosa frente al tiempo, para cualquier periodo de al menos 90 minutos entre el momento de introducción en el entorno de uso y aproximadamente 270 minutos después de la introducción al entorno de uso, que es al menos 1 ,25 veces la de al menos una de las composiciones de control. Más preferiblemente, las AUC conseguidas con las composiciones de la presente invención son al menos 2 veces y más preferiblemente al menos 3 veces la de al menos una de las composiciones de control. Como alternativa, las composiciones de la presente invención que contienen polímeros potenciadores de la concentración, cuando se dosifican por vía oral a un ser humano u otro animal, pueden proporcionar un AUC calculada durante un periodo de al menos 12 horas empezando en el momento de la dosificación, en la concentración de fármaco en plasma o suero sanguíneo que es al menos 1,25 veces la observada cuando se dosifica una de las composiciones de control. Más preferiblemente, el AUC en el plasma o suero sanguíneo es al menos 2 veces, y más preferiblemente al menos 3 veces la observada cuando se dosifica una de las composiciones de control. Por tanto, las composiciones de la presente invención pueden evaluarse en un ensayo in vitro o in vivo o ambos. Un ensayo típico para evaluar la concentración potenciada de fármaco puede realizarse (1) añadiendo una cantidad suficiente de composición de ensayo (por ejemplo una composición de la invención) a un medio de ensayo (tal como una solución de PBS o MFD), de tal modo que si todo el fármaco se disolviera, la concentración teórica de fármaco superaría la concentración de equilibrio del fármaco en el medio de ensayo por un factor de al menos 2; (2) añadiendo una cantidad apropiada de composición de control (por ejemplo el fármaco cristalino o fármaco cristalino mezclado con polímero) a una cantidad equivalente de medio de ensayo, (3) retirando periódicamente muestras del sobrenadante del medio de ensayo de las que se eliminan las partículas suspendidas mayores de aproximadamente 0,4 a 1 ,0 pm y se ensaya la concentración de fármaco en el medio de ensayo, y (4) determinando si la C F y/o AUC medidas de la composición de ensayo en el medio de ensayo son al menos 1 ,25 veces la CMF y/o AUC proporcionada por la composición de control. Al realizar dicho ensayo de disolución, la cantidad de composición de ensayo utilizada es una cantidad tal que, si todo el fármaco se disolviera, la concentración de fármaco sería al menos 2 veces a 100 veces o más que la concentración de equilibrio del fármaco. La concentración de fármaco disuelto se mide típicamente en función del tiempo tomando muestras del medio de ensayo y representando la concentración de fármaco en el medio de ensayo frente al tiempo, de modo que puedan evaluarse la CMF y/o el AUC. Para evitar que estén presentes particulados de fármaco mayores de aproximadamente 0,4 a 1,0 pm de tamaño en la solución ensayada, lo que daría lugar a una determinación errónea, la solución de ensayo se filtra o centrífuga. "Fármaco disuelto" se toma típicamente como el material que pasa a través de un filtro de jeringuilla de 0,45 µ?? o, como alternativa, el material que permanece en el sobrenadante después de la centrifugación. La filtración puede realizarse utilizando un filtro de jeringuilla de difluoruro de polivinilideno de 13 mm, 0,45 µp? comercializado por Scientific Resources con el nombre comercial TITAN®. La centrifugación se lleva a cabo típicamente en un tubo de microcentrífuga de polipropileno mediante centrifugación a 13.000 G durante 60 segundos. Pueden emplearse otros procedimientos similares de filtración o centrifugación y obtenerse resultados útiles. Por ejemplo, utilizando otros tipos de microfiltros pueden proporcionarse valores algo mayores o menores (de aproximadamente 10-40%) que los obtenidos con el filtro especificado anteriormente, pero todavía permiten la identificación de las composiciones preferidas. Se reconoce que la definición de "fármaco disuelto" comprende no sólo moléculas de fármaco solvatado monomérico, sino también un amplio intervalo de especies tales como ensamblajes polímero/fármaco que tienen dimensiones submicroscópicas, tales como agregados de fármaco, agregados de mezclas de polímero y fármaco, micelas, micelas poliméricas, partículas coloidales o nanocristales, complejos polímero/fármaco y otras de dichas especies que contienen fármaco que están presentes en el filtrado o el sobrenadante en el ensayo de disolución especificado. Como alternativa, las composiciones de la presente invención pueden proporcionar una biodisponibilidad relativa mejorada. La biodisponibilidad relativa del fármaco en las composiciones de la presente invención puede ensayarse in vivo en animales o seres humanos utilizando procedimientos convencionales para hacer dicha determinación. Puede utilizarse un ensayo in vivo, tal como un estudio cruzado, para determinar si una composición de ensayo proporciona una biodisponibilidad relativa mejorada en comparación con una composición de control. En un estudio cruzado in vivo, se dosifica una "composición de ensayo" a la mitad de un grupo de sujetos de ensayo y, después de un periodo de eliminación apropiado (por ejemplo una semana), se dosifica a los mismos sujetos una "composición de control". La "composición de control" puede ser cualquiera de las composiciones de control descritas anteriormente. La otra mitad del grupo se dosifica con la composición de control primero, seguida de la composición de ensayo. La biodisponibilidad relativa se mide como el área bajo la curva de la concentración en la sangre (suero o plasma) frente al tiempo (AUC) proporcionada por la composición de ensayo para el grupo de ensayo dividida entre el AUC en la sangre proporcionada por la composición de control para el mismo grupo de ensayo. Preferiblemente, esta relación de ensayo/control se determina para cada sujeto, y después las relaciones se promedian para todos ios sujetos del estudio. Las determinaciones in vivo del AUC pueden realizarse representando la concentración sérica o plasmática del fármaco en las ordenadas (eje y) frente al tiempo en las abscisas (eje x). Típicamente, el AUC se calcula durante un periodo de al menos 12 horas empezando en el momento de dosificación de la composición que contiene fármaco al sujeto de ensayo. Una realización preferida es aquella en la que la biodisponibilidad relativa de la composición de ensayo es al menos 1 ,25 veces respecto al menos una de las composiciones de control. (Es decir, el AUC en la sangre proporcionada por la composición de ensayo es al menos 1 ,25 veces el AUC proporcionada por la composición de control). Una realización aún más preferida es aquella en la que la biodisponibilidad relativa de la composición de ensayo es al menos 2,0 respecto al menos una de las composiciones de control. La determinación de las AUC es un procedimiento bien conocido, y se describe por ejemplo en Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics" ACS Monograph 185, (1986). A menudo, la potenciación de la concentración del fármaco o biodisponibilidad relativa que se observa aumenta a medida que disminuye la relación de fármaco:polímero potenciador de la concentración desde un valor de aproximadamente 9 a aproximadamente 0,01. La relación de fármaco:polímero que proporciona resultados óptimos varía de fármaco a fármaco y se determina mejor en ensayos de disolución in vitro y/o ensayos de biodisponibilidad in vivo. Sin embargo, la cantidad de polímero potenciador de la concentración que puede utilizarse en una forma de dosificación está a menudo limitada por los requisitos de masa total de la forma de dosificación.

ESTABILIDAD MEJORADA En otro aspecto separado de la invención, las composiciones pueden una estabilidad mejorada respecto a una composición de control constituida esencialmente por una dispersión amorfa sólida de fármaco y polímero. La estabilidad mejorada puede ser: (1) física, lo que significa una reducción de la velocidad de cristalización del fármaco; (2) química, lo que significa una reducción de la velocidad de degradación o reacción del fármaco; o (3) relacionada con el rendimiento de disolución, lo que significa una reducción de la velocidad de cambio en el rendimiento de disolución del fármaco. La composición de control utilizada para evaluar la estabilidad está constituida esencialmente por una dispersión sólida amorfa de una cantidad equivalente de fármaco en una cantidad equivalente del mismo polímero potenciador de la concentración, y en la que al menos un 90% en peso del fármaco es amorfo. Las composiciones en este aspecto pueden exhibir cualquiera o las tres de las mejoras en la estabilidad observadas anteriormente.

La mejora de la estabilidad física puede determinarse comparando la velocidad de cristalización del fármaco en una "composición de ensayo", que comprende fármaco en estado semiordenado y polímero, con la velocidad de cristalización del fármaco en la composición de control. La velocidad de cristalización puede medirse determinando la fracción de fármaco en estado cristalino en la composición de ensayo o la composición de control frente al tiempo en un entorno de almacenamiento típico. Esta puede medirse mediante cualquier medida física estándar, tal como análisis de difracción de rayos X, DSC, RMN en estado sólido o microscopía de barrido electrónico ("SE "). El fármaco en una composición de ensayo físicamente estable cristalizará a una velocidad más lenta que el fármaco en la composición de control. Preferiblemente, la velocidad de cristalización del fármaco en la composición de ensayo es menor de un 90%, y más preferiblemente menor de un 80% de la velocidad de cristalización del fármaco en la composición de control. Por tanto, por ejemplo, si el fármaco en la composición de control cristaliza a una velocidad de 1%/semana, el fármco en la composición de control cristaliza a una velocidad menor de 0,9%/semana. A menudo, se observan mejoras mucho más notables, tales como menos de aproximadamente un 0% de la velocidad de cristalización del fármaco en la composición de control (o menos de aproximadamente un 0,1%/semana para el ejemplo dado). En otro aspecto separado de la invención, el fármaco en la composición de ensayo tiene una estabilidad química mejorada en comparación con el fármaco en una composición de control. Las composiciones de ensayo y control son las iguales a como se discutió anteriormente para la estabilidad física. Como se utiliza en la presente memoria, "estabilidad química" designa la velocidad de degradación química del fármaco en un entorno de almacenamiento típico. Los tipos de reacciones de degradación que pueden aparecer incluyen, pero sin limitación, hidrólisis, lactonización, esterificación, oxidación, reducción, delación de anillo y transesterificación. El fármaco en una composición de ensayo químicamente estable tiene una velocidad reducida de degradación respecto al fármaco en la composición de control. Este aspecto tiene una utilidad particular cuando el fármaco es sensible al polímero potenciador de la concentración, tal como cuando el fármaco es sensible a ácidos y el polímero potenciador de la concentración es ácido. En general, la degradación del fármaco puede medirse utilizando cualquier procedimiento convencional para medir la pureza o potencia del fármaco en una composición farmacéutica. Por ejemplo, la cantidad de fármaco activo presente en una composición puede medirse inicialmente utilizando cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) u otras técnicas analíticas bien conocidas en la técnica. Como alternativa, la cantidad de fármaco presente inicialmente puede calcularse a partir de la cantidad de fármaco presente en la formulación de la composición. La potencia de la composición se mide después de almacenamiento en condiciones de temperatura y humedad controladas durante un periodo apropiado de tiempo. Una reducción de la potencia indica que ha ocurrido una reacción química, que conduce a una reducción de la cantidad de fármaco activo presente en la composición, y es una indicación de una baja estabilidad química. Un procedimiento alternativo para evaluar la estabilidad química es analizar la velocidad de aumento de la cantidad de producto o productos de de degradación del fármaco en la composición, lo que indicaría reacción del fármaco. Puede utilizarse una HPLC u otra técnica analítica para determinar la concentración de productos de degradación del fármaco en una composición. La cantidad de producto o productos de degradación se mide antes y después del almacenamiento en condiciones de almacenamiento controladas. La cantidad de aumento del producto o productos de degradación del fármaco puede utilizarse para determinar la cantidad de reducción de la "pureza del fármaco" porcentual. La "pureza porcentual del fármaco" se define como 100 veces la cantidad total de fármaco presente dividido entre la cantidad total de fármaco presente inicialmente. Por tanto, cuando la pureza del fármaco se calcula a partir de la cantidad de fármaco activo presente, la pureza porcentual del fármaco puede calcularse con la fórmula , ,. „. [ cant. total de fármaco presente \ „ „„ pureza de jarmaco en % en peso = - - x 100 cant. total de fármaco presente inicial. ) Cuando la pureza del fármaco se calcula a partir de la cantidad total de impurezas, "pureza porcentual del fármaco", puede calcularse suponiendo que la "cantidad total de fármaco presente inicialmente", dada en % en peso, es igual al 100% en peso menos el % en peso de las impurezas iniciales totales, y que la "cantidad total de fármaco presente" es igual al 100% en peso menos el % en peso de impurezas totales después del almacenamiento, decir, algún tiempo después. Este procedimiento es equivalente a calcular la "pureza porcentual del fármaco" por la fórmula: cant. total de impurezas Pureza del fármaco en % : : 100 can!, total de fármaco inicial, presente ) La velocidad a la que ocurre la degradación del fármaco depende generalmente de las condiciones de almacenamiento. El fármaco, cuando se formula en forma de una composición de la presente invención, debe ser estable en condiciones de temperatura y humedad ambientales (por ejemplo humedades relativas de un 20% a un 60%) durante largos periodos de tiempo, tal como meses o años. Sin embargo, para acelerar el ensayo, las condiciones de almacenamiento pueden emplear temperatura y/o humedad elevadas para simular tiempos de almacenamiento más largos en condiciones ambientales. El tiempo de almacenamiento puede variar desde unos pocos días a semanas o meses, dependiendo de la reactividad del fármaco y de las condiciones de almacenamiento. Un "grado de degradación" del fármaco después del almacenamiento puede determinarse restando la pureza porcentual final del fármaco (determinada midiendo la reducción del fármaco presente o el aumento en la cantidad de productos de degradación del fármaco presente) de la pureza porcentual inicial. Por ejemplo, una composición que contiene inicialmente 100 mg de fármaco, y que no tiene impurezas mensurables, tendría una pureza porcentual inicial de 100% en peso. Si, después del almacenamiento, la cantidad de fármaco en la composición se reduce a 95 mg, la pureza porcentual final sería de 95% en peso, y el "grado de degradación" sería de 5% en peso (100% en peso-95% en peso). Como alternativa, si se encontró que 100 mg de sustancia fármaco contenían inicialmente 1 mg de impurezas presentes, tendría una "pureza porcentual" inicial de un 99% en peso. Si, después del almacenamiento, las impurezas totales presentes habían aumentado a un 6% en peso, la pureza porcentual final sería de un 94% en peso y el "grado de degradación" sería de un 5% en peso (99% en peso-94% en peso). Como alternativa, el "grado de degradación" puede determinarse restando la cantidad de uno o más productos de degradación del fármaco específicos inicialmente presentes de la cantidad de ese producto de degradación específico presente después del almacenamiento. Dicha medida es útil cuando existen varios productos de degradación del fármaco, de los cuales sólo uno (o unos pocos) son de interés. El grado de degradación puede calcularse basándose sólo en aquellos productos de degradación que sean de interés, en lugar de en todos los productos de degradación. Por ejemplo, si un fármaco contenía inicialmente un producto de degradación específico a una concentración de un 1% en peso, y después del almacenamiento la concentración de ese producto de degradación era de un 6% en peso, el grado de degradación sería de un 5% en peso (6% en peso - 1 % en peso). Puede determinarse un grado relativo de mejora de la estabilidad química haciendo la división del grado de degradación del fármaco en una composición de control entre el grado de degradación del fármaco en una composición de ensayo en las mismas condiciones de almacenamiento durante el mismo periodo de tiempo de almacenamiento. Por ejemplo, cuando el grado de degradación de un fármaco en la composición de ensayo es de un 1% en peso, y el grado de degradación de la composición de control es de un 50% en peso, el grado relativo de mejora es de 50% en peso/1 % en peso o 50. Para composiciones de este aspecto de la presente invención, el grado relativo de mejora es al menos 1,25. Cuando el fármaco es particularmente inestable, pueden ser necesarios grados relativos superiores de mejora para que la estabilidad química de la composición sea farmacéuticamente aceptable. En dichos casos, la invención proporciona una mayor estabilidad química cuando el grado relativo de mejora es de al menos aproximadamente 2, preferiblemente al menos aproximadamente 5, y aún más preferiblemente al menos 10. De hecho, algunas composiciones pueden conseguir un grado relativo de mejora mayor de 100. Las condiciones de almacenamiento particulares y el tiempo de almacenamiento para el ensayo pueden elegirse como sea conveniente dependiendo de la estabilidad del fármaco, del polímero potenciador de la concentración particular y de la relación de fármaco a polímero potenciador de la concentración. Cuando el fármaco es particularmente inestable, o cuando la composición tiene una baja relación de fármaco a polímero, entonces pueden utilizarse periodos de almacenamiento más cortos. Cuando la velocidad de degradación del fármaco es lineal, el grado relativo de mejora será independiente del tiempo de almacenamiento. Sin embargo, cuando la velocidad de degradación del fármaco es no lineal en condiciones de almacenamiento controladas, el ensayo de estabilidad utilizado para comparar la composición de ensayo con la composición de control se elige preferiblemente de tal modo que el grado de degradación sea suficientemente alto como para que se mida con exactitud. Típicamente, el periodo de tiempo se elige de modo que se observe un grado de degradación de al menos un 0,1 % en peso a un 0,2% en peso. Sin embargo, el periodo de tiempo no es tan largo que la relación de fármaco a polímero cambie sustancialmente. Típicamente, el periodo de tiempo es tal que el grado de degradación observado para la composición de ensayo sea menor de un 50% en peso, y preferiblemente menor de un 20% en peso. Cuando la velocidad de degradación del fármaco en la composición de control es relativamente lenta, el ensayo se realiza preferiblemente durante un periodo suficientemente largo de tiempo en condiciones de almacenamiento controladas como para permitir una comparación significativa de la estabilidad de la composición de ensayo con la composición de control. El fármaco en la composición de ensayo puede tener un grado de degradación de menos de aproximadamente un 2% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente un 0,5% en peso, y lo más preferiblemente menos de aproximadamente un 0,1 % en peso cuando se almacena a 40°C y 75% de HR durante seis meses, o menos de aproximadamente un 2% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente un 0,5% en peso y más preferiblemente menos de aproximadamente un 0,1 % en peso cuando se almacena a 30°C y 60% de HR durante un año, o menos de aproximadamente un 2% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente un 0,5% en peso y más preferiblemente menos de aproximadamente un 0,1 % en peso cuando se almacena en condiciones ambientales durante 2 años o a 25°C y 60% de HR durante dos años. Sin embargo, las composiciones de la presente invención pueden tener un grado de degradación que es mucho mayor que los valores preferidos, a condición que la composición de ensayo consiga un grado de mejora respecto a una composición de control como se describe anteriormente.

En otro aspecto separado, las composiciones de la presente invención tienen una estabilidad mejorada en el rendimiento de disolución. Esto puede determinarse comparando la velocidad de cambio del rendimiento de la disolución del fármaco en una composición de ensayo con la velocidad de cambio en el rendimiento de disolución del fármaco en una composición de control. En primer lugar, el rendimiento de disolución de una composición de ensayo y de una composición de control se determinan durante al menos dos puntos temporales para definir un periodo de tiempo como conveniente. Los puntos temporales deben espaciarse suficientemente separados como para observar un cambio en el rendimiento de la composición de control. El rendimiento de disolución puede comparar la concentración máxima de fármaco o el AUC durante un periodo de tiempo particular. Se calcula el cambio porcentual en el rendimiento de disolución basándose en el rendimiento de disolución en los dos puntos temporales. Por ejemplo, si una composición de ensayo proporciona inicialmente una Cmáx a tiempo O de 100 pg/ml y un año después proporciona una Cmáx de 80 pg/ml, el grado de cambio en el rendimiento de disolución sería de un 20% (((100 pg/ml - 80 g/ml)/100 pg/ml)*100). Igualmente, si la composición de ensayo tiene un AUCg0 (AUC para un periodo de tiempo de 90 minutos) de 10.000 min pg/ml a tiempo 0 y un AUC90 de 8.000 min pg/ml un año después, el cambio porcentual en el rendimiento de disolución sería de un 20%. Puede determinarse un grado relativo de mejora en la estabilidad del rendimiento de disolución haciendo la división del cambio porcentual del rendimiento de disolución de la composición de control entre el cambio porcentual del rendimiento de disolución de la composición de ensayo en las mismas condiciones de almacenamiento durante el mismo periodo de almacenamiento. Por ejemplo, cuando el cambio porcentual en el rendimiento de disolución de la composición de control es de un 20%, y el cambio porcentual del rendimiento de disolución de la composición de ensayo es de un 10%, el grado relativo de mejora en la estabilidad del rendimiento de disolución es de 20%/10% ó 2. Para una composición de este aspecto de la presente invención, el grado relativo de mejora en la estabilidad del rendimiento de disolución es al menos 1 ,25. El grado relativo de mejora en la estabilidad del rendimiento de disolución puede ser mayor de 2, o puede ser incluso mayor de 4. Las condiciones de almacenamiento particulares y el tiempo de almacenamiento para evaluar la estabilidad física, química o del rendimiento de disolución pueden elegirse como sea conveniente. Un ensayo de estabilidad que puede utilizarse para ensayar si una composición satisface los criterios de estabilidad descritos anteriormente es el almacenamiento de la composición de ensayo y la composición de control durante 6 meses a 40°C y 75% de HR. Puede resultar evidente un grado relativo de mejora con un tiempo más corto, tal como 3 a 4 días, y pueden utilizarse tiempos de almacenamiento más cortos para algunos fármacos. Cuando se comparan composiciones en condiciones de almacenamiento que se aproximan a condiciones ambientales, por ejemplo 25°C y 60% de HR, el periodo de almacenamiento puede necesitar ser de varios meses hasta de dos años.

PREPARACIÓN DE COMPOSICIONES Las composiciones de la presente invención pueden prepararse según cualquier técnica que dé como resultado un sólido que tenga fármaco en estado semiordenado y un polímero potenciador de la concentración. En un procedimiento, se forma inicialmente una dispersión solida amorfa del fármaco y el polímero. La dispersión sólida amorfa inicial se trata después para aumentar la movilidad del fármaco en la dispersión. Por movilidad se quiere indicar el movimiento o difusión del fármaco a través de la dispersión. La dispersión sólida amorfa inicial puede tratarse elevando la temperatura de la dispersión, tratando la dispersión con un agente potenciador de la movilidad o ambos. Como alternativa, pueden elegirse otros procedimientos para formar las composiciones en las que el fármaco se convierte a un estado semiordenado cuando se forma la dispersión. En general, las composiciones se preparan en condiciones que causan que el fármaco se convierta rápidamente del estado amorfo en el estado semiordenado. Sin desear quedar ligados a teoría particular alguna, los presentes inventores creen que la rápida conversión del fármaco desdel estado amorfo al semiordenado conduce a una estabilidad mejorada. La conversión rápida durante el tratamiento puede causar que el fármaco se quede "atrapado" en un estado semiordenado en regiones pequeñas ricas en fármaco que están separadas entre sí por regiones pobres en fármaco. En contraposición, el fármaco que se permite cristalizar lentamente, especialmente a temperaturas menores, tenderá a formar cristales grandes que están en el estado de menor energía, y por tanto el estado de menor solubilidad. Una vez se convierte una porción sustancial del fármaco al estado semiordenado y forma regiones ricas en fármaco embebidas o intercaladas en las regiones pobres en fármaco y ricas en polímeros, la movilidad del fármaco se reduce en gran medida debido a (1) la concentración reducida del fármaco en las regiones ricas en polímeros y (2) un coeficiente de difusión reducido para el fármaco en el polímero. Esta reducción del coeficiente de difusión del fármaco es particularmente el caso cuando la temperatura de transición vitrea del fármaco amorfo es menor que la temperatura de transición vitrea de polímero. Esta movilidad reducida del fármaco evita que el fármaco agregue en regiones mayores de fármaco que pueden cristalizar en regiones cristalinas mayores de menor energía. El resultado es que el fármaco se queda atrapado en un estado semiordenado de alta energía, que estabiliza el fármaco y proporciona un rendimiento de disolución mejorado. Cuando la composición se forma tratando una dispersión sólida amorfa, la dispersión sólida amorfa inicial del fármaco y el polímero potenciador de la concentración puede prepararse según cualquier proceso conocido que dé como resultado que una porción mayoritaria (al menos un 60%) del fármaco esté en estado amorfo. Los procesos mecánicos ilustrativos incluyen molido y extrusión: los procesos en estado fundido incluyen fusión a alta temperatura, fusión modificada con disolvente y procesos de coalescencia en estado fundido; y los procesos en disolvente incluyen precipitación con no disolventes, recubrimiento por pulverización y secado por pulverización. Véanse por ejemplo la patente de EE.UU. n° 5.456.923, la patente de EE.UU. n° 5.939.099 y la patente de EE.UU. n° 4.801.460, que describen la formación de dispersiones mediante procesos de extrusión; la patente de EE.UU. n° 5.340.591 y la patente de EE.UU. n° 4.673.564, que describen la formación de dispersiones mediante procesos de molido; y la patente de EE.UU. n° 5.684.040, la patente de EE.UU. n° 4.894.235 y la patente de EE.UU. n° 5.707.646, que describen la formación de dispersiones mediante procesos de coalescencia en estado fundido; y la solicitud de EE.UU. n° de serie 09/131.019, de cesión común con la presente, presentada el 7 de agosto de 1998, la solicitud de patente provisional de EE.UU. 60/354.080 presentada el 1 de febrero de 2002, y la solicitud de patente provisional de EE.UU. 60/353.986, presentada el 1 de febrero de 2002, que describen procesos de secado por pulverización, cuyas descripciones relevantes se incorporan a la presente memoria como referencia. Aunque al menos una porción mayoritaria del fármaco en la dispersión sólida inicial es amorfo, la dispersión sólida amorfa inicial puede comprender una cantidad aún mayor de fármaco amorfo. El fármaco puede ser "sustancialmente amorfo", lo que significa que la cantidad de fármaco en forma cristalina no supera aproximadamente un 25% en peso. Como alternativa, el fármaco en la dispersión puede ser "casi completamente amorfo", lo que significa que la cantidad de fármaco en forma cristalina no supera el 0% en peso. El fármaco amorfo en la dispersión sólida amorfa inicial puede existir en forma de una fase pura, en forma de una solución sólida de fármaco homogéneamente distribuido por el polímero o cualquier combinación de estos estados o aquellos estados que se encuentran intermedios entre estos. La dispersión puede ser "sustancialmente homogénea" de modo que el fármaco amorfo está dispersado tan homogéneamente como sea posible por el polímero. Como se utiliza en la presente memoria, "sustancialmente homogéneo" significa que el fármaco presente en dominios amorfos relativamente puros en la dispersión sólida es relativamente poco, del orden de menos de un 20%, y preferiblemente menos de un 10% de la cantidad total de fármaco. En una realización, la dispersión sólida amorfa de fármaco y polímero potenciador de la concentración puede formarse mediante un proceso de coalescencia en estado fundido o extrusión en estado fundido. Dichos procesos son particularmente adecuados cuando el fármaco tiene un punto de fusión relativamente bajo, típicamente menor de aproximadamente 200°C, y preferiblemente menor de aproximadamente 15Q°C. En dichos procesos, se enfría una mezcla fundida que comprendel fármaco y el polímero potenciador de la concentración suficientemente rápido de modo que la mezcla fundida solidifique para formar una dispersión sólida amorfa. Por "mezcla fundida" se quiere indicar que la mezcla que comprendel fármaco y el polímero potenciador de la concentración se calienta suficientemente para que se vuelva suficientemente fluida para que el fármaco se disperse sustancialmente en uno o más de los polímeros potenciadores de la concentración y otros excipientes. Generalmente, esto requiere que la mezcla se caliente a aproximadamente 10°C o más por encima del menor del punto de fusión del componente de menor punto de fusión en la composición y el punto de fusión del fármaco. El fármaco puede existir en la mezcla fundida en forma de una fase pura, en forma de una solución de fármaco homogéneamente distribuido por la mezcla fundida, o en cualquier combinación de estos estados o aquellos estados que se encuentran inmediatamente entre ellos. La mezcla fundida puede ser sustancialmente homogénea de modo que el fármaco esté dispersado tan homogéneamente como sea posible por la mezcla fundida. Cuando la temperatura de la mezcla fundida está por debajo del punto de fusión tanto del fármaco como del polímero potenciador de la concentración, los excipientes fundidos, el polímero potenciador de la concentración y el fármaco son preferiblemente suficientemente solubles entre sí de tal modo que una porción sustancial del fármaco se disperse en el polímero potenciador de la concentración o excipientes. A menudo se prefiere que la mezcla se caliente por encima del menor del punto de fusión del polímero potenciador de la concentración y el fármaco. Generalmente, la temperatura de procesamiento puede variar desde 50°C hasta aproximadamente 200°C o más, dependiendo del punto de fusión del fármaco y el polímero, que es una función de la calidad de polímero seleccionada. Sin embargo, la temperatura de procesamiento no debe ser tan alta que aparezca un nivel de degradación inaceptablemente alto del fármaco o el polímero. En algunos casos, la mezcla fundida debe formarse en atmósfera inerte para evitar la degradación del fármaco y/o el polímero a la temperatura de procesamiento. Cuando se utilizan temperaturas relativamente altas, a menudo es preferible minimizar el tiempo en que la mezcla está a temperatura elevada para minimizar la degradación. La mezcla fundida puede comprender también un excipiente que reducirá la temperatura de fusión de la composición (del fármaco y/o del polímero), permitiendo el procesamiento a temperatura menor. Cuando dichos excipientes tienen una baja volatilidad y permanecen sustancialmente en la mezcla tras la solidificación, generalmente pueden comprender hasta un 30% en peso de la mezcla fundida. Por ejemplo, puede añadirse un plastificante a la composición para reducir el punto de fusión del polímero. Los ejemplos de plastificantes incluyen agua, citrato de Metilo, triacetina y sebacato de dibutilo. Pueden añadirse también agentes volátiles que disuelven o hinchan el polímero, tales como acetona, agua, metanol y acetato de etilo en bajas cantidades para reducir el punto de fusión de la composición. Cuando se añaden dichos excipientes volátiles, al menos una porción hasta esencialmente todos dichos excipientes pueden evaporarse en el proceso o después de la conversión de la mezcla fundida en una mezcla sólida. En dichos casos, el procesamiento puede considerarse que es una combinación de procesamiento con disolvente y coalescencia en estado fundido o extrusión en estado fundido. La eliminación de dichos excipientes volátiles de la mezcla fundida puede realizarse fraccionando o atomizando la mezcla fundida en pequeñas gotitas y poniendo en contacto las gotitas con un fluido de tal modo que las gotitas se enfrían y pierden todo o parte del excipiente volátil. Los ejemplos de otros excipientes que pueden añadirse a la composición para reducir la temperatura de procesamiento incluyen polímeros u oligómeros de bajo peso molecular, tales como polietilenglicol, poli(vinilpirrolidona) y poloxámeros; grasas y aceites, incluyendo mono-, di- y triglicéridos; ceras naturales y sintéticas, tales como cera carnauba, cera de abeja, cera microcristalina, cera de ricino y cera de paradina; alcoholes de cadena larga, tales como alcohol cetílico y alcohol estearílico, y ácidos grasos de cadena larga, tales como ácido esteárico. Como se citó anteriormente, cuando el excipiente añadido es volátil, puede eliminarse de la mezcla cuando está aún fundido o después de la solidificación para formar la dispersión sólida amorfa. Puede utilizarse virtualmente cualquier proceso para formar la mezcla fundida. Un procedimiento implica la fusión del polímero potenciador de la concentración en un recipiente y la adición posterior del fármaco al polímero fundido. Otro procedimiento implica la fusión del fármaco en un recipiente y la adición posterior del polímero potenciador de la concentración. En aún otro procedimiento, puede añadirse una combinación sólida del fármaco y el polímero potenciador de la concentración a un recipiente y calentarse la combinación para formar la mezcla fundida. Una vez se forma la mezcla fundida, puede mezclarse para asegurar que el fármaco está homogéneamente distribuido por la mezcla fundida. Dicho mezclado puede realizarse utilizando medios mecánicos, tales como mezcladores suspendidos, mezcladores accionados magnéticamente y barras de agitación, mezcladores planetarios y homogeneizadores. Opcionalmente, cuando la mezcla fundida se forma en un recipiente, los contenidos del recipiente pueden bombearse desdel recipiente a través de un mezclador en línea o estático y devolverse después al recipiente. La cantidad de cizalladura utilizada para mezclar la mezcla fundida debe ser suficientemente alta para asegurar una distribución uniforme en la mezcla fundida. La mezcla fundida puede mezclarse desde unos pocos minutos a varias horas, dependiendo el tiempo de mezclado de la viscosidad de la mezcla y de la solubilidad del fármaco y de cualquier excipiente opcional en el polímero potenciador de la concentración. Un procedimiento alternativo de preparación de la mezcla fundida es utilizar dos recipiente, fundir el fármaco en el primer recipiente y el polímero potenciador de la concentración en un segundo recipiente. Las dos mezclas fundidas se bombean después a través de un mezclador estático en linea o extrusor para producir la mezcla fundida que solidifica rápidamente. Como alternativa, la mezcla fundida puede generarse utilizando un extrusor, tal como extrusor de un husillo o de doble husillo, ambos bien conocidos en la técnica. En dichos dispositivos, se alimenta una alimentación sólida de la composición al extrusor, en el que la combinación de calor y fuerzas de cizalladura produce una mezcla fundida mezclada uniformemente, que puede solidificarse después suficientemente rápido para formar la dispersión sólida amorfa. La alimentación sólida puede prepararse utilizando procedimiento bien conocidos en la técnica para obtener mezclas sólidas con alta uniformidad de contenido. Como alternativa, el extrusor puede equiparse con dos alimentadores, permitiendo que el fármaco se alimente al extrusor a través de un alimentador y el polímero a través del otro. Pueden incluirse otros excipientes para reducir la temperatura de procesamiento como se describe anteriormente en la alimentación sólida, o en el caso de excipientes líquidos tales como agua, pueden inyectarse en el extrusor utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica. El extrusor debe diseñarse de tal modo que produzca una mezcla fundida con el fármaco distribuido uniformemente por la composición. Las diversas zonas en el extrusor deben calentarse a temperatura apropiadas para obtener la temperatura de extrusionado deseada, así como el grado de mezcla o cizalladura deseado, utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica.

Cuando el fármaco tiene una alta solubilidad en el polímero potenciador de la concentración, se requerirá una menor cantidad de energía mecánica para formar la dispersión. En dichos casos, cuando el punto de fusión del fármaco no dispersado es mayor que el punto de fusión del polímero potenciador de la concentración no dispersado, la temperatura de procesamiento puede estar por debajo de la temperatura de fusión del fármaco no dispersado pero por encima del punto de fusión del polímero, puesto que el fármaco se disolverá en el polímero fundido. Cuando el punto de fusión del fármaco no dispersado sea menor que el punto de fusión del polímero potenciador de la concentración no dispersado, la temperatura de procesamiento puede ser superior al punto de fusión del fármaco no dispersado, pero inferior al punto de fusión del polímero potenciador de la concentración, puesto que el fármaco fundido se disolverá en el polímero o se absorberá en el polímero.

Cuando el fármaco tiene una baja solubilidad en el polímero, puede ser necesaria una mayor cantidad de energía mecánica para formar la dispersión. En este caso, la temperatura de procesamiento puede necesitar ser superior al punto de fusión tanto del fármaco como del polímero. Como se citó anteriormente, como alternativa, puede añadirse un líquido o excipiente de bajo punto de fusión que potencie la fusión o la solubilidad mutua del polímero potenciador de la concentración y el fármaco. Puede ser también necesaria una alta cantidad de energía mecánica para mezclar el fármaco y el polímero para formar una dispersión. Típicamente, se eligen la temperatura de procesamiento menor y el diseño de extrusor que confiera la menor cantidad de energía mecánica (por ejemplo cizalladura) que produzca una dispersión satisfactoria (sustancialmente amorfa y sustancialmente homogénea) para minimizar la exposición del fármaco a condiciones extremas. Una vez se ha formado la mezcla fundida de fármaco y polímero potenciador de la concentración, la mezcla debe solidificarse suficientemente rápido como para que forme una dispersión sólida amorfa. En casos en que el fármaco es altamente soluble en el polímero u otros excipientes, el enfriamiento puede ser relativamente lento y formar todavía una dispersión adecuada. En casos en que la solubilidad del fármaco en el polímero y otros excipientes sea baja, se prefiere que la mezcla fundida solidifique rápidamente. Por "solidificar rápidamente" se quiere indicar que la mezcla fundida solidifica suficientemente rápido de tal modo que no aparece una separación de fases sustancial de fármaco y polímero. Típicamente, cuando la concentración de fármaco es mucho mayor que su solubilidad a temperatura ambiental, esto significa que la mezcla debe solidificar en menos de aproximadamente 10 minutos, preferiblemente en menos de aproximadamente 5 minutos, más preferiblemente en menos de aproximadamente 1 minuto. Si la mezcla no solidifica rápidamente, puede aparecer separación de fases, dando como resultado la formación de fases ricas en fármaco y fases ricas en polímero. La solidificación a menudo tiene lugar principalmente por enfriamiento de la mezcla fundida al menos a aproximadamente 10°C y preferiblemente al menos a aproximadamente 30°C por debajo de su punto de fusión. Como se citó anteriormente, la solidificación puede potenciarse adicionalmente mediante la evaporación de todo o parte de uno o más excipientes o disolventes volátiles. Para potenciar un rápido enfriamiento y evaporación de los excipientes volátiles, la mezcla fundida se forma a menudo en una forma de alta área superficial tal como una barra o fibra o gotitas. Por ejemplo, la mezcla fundida puede forzarse a través de uno o más orificios pequeños para formar fibras o barras largas delgadas o puede alimentarse a un dispositivo, tal como un atomizado, tal como un disco giratorio, que fracciona la mezcla fundida en gotitas de 1 µ?? a 1 cm de diámetro. Las gotitas se ponen en contacto después con un fluido relativamente frío tal como aire o nitrógeno para potenciar el enfriamiento y la evaporación. Otro procedimiento para formar dispersiones es por "procesamiento en disolvente", que consiste en la disolución del fármaco y uno o más polímeros en un disolvente común. "Común" en este caso significa que el disolvente, que puede ser una mezcla de compuestos, disolverá tanto el fármaco como el polímero o polímeros. Después de que tanto el fármaco como el polímero se hayan disuelto, el disolvente se elimina rápidamente mediante evaporación o mezclado con un no disolvente. Son procesos ilustrativos secado por pulverización, recubrimiento por pulverización (recubrimiento en bandeja, recubrimiento en lecho fluidizado, etc.) y precipitación por mezclado rápido del polímero y la solución de fármaco con C02, agua o algún otro no disolvente. El disolvente puede eliminarse para formar una dispersión sólida que es sustancialmente homogénea. Como se describe anteriormente, en dichas dispersiones sustancialmente homogéneas el fármaco se dispersa tan homogéneamente como sea posible en el polímero y puede considerarse como una solución sólida del fármaco dispersado en el polímero o polímeros. El disolvente puede eliminarse mediante el proceso de secado por pulverización. La expresión secado por pulverización se utiliza convencional y ampliamente para designar procesos que implican fraccionar mezclas líquidas en gotitas (atomización) y eliminar rápidamente el disolvente de la mezcla en un envase (aparato de secado por pulverización) en el que existe una potente fuerza impulsora para la evaporación del disolvente de las gotitas. La potente fuerza impulsora para la evaporación del disolvente se proporciona generalmente manteniendo la presión parcial de disolvente en el aparato de secado por pulverización muy por debajo de la presión de vapor del disolvente a la temperatura de las gotas secándose. Esto se consigue (1) manteniendo la presión del aparato de secado por pulverización a un vacío parcial (por ejemplo 0,01 a 0,50 atm); (2) mezclando las gotitas líquidas con un gas de secado caliente; o (3) ambos. Además, al menos una porción del calor requerido para la evaporación del disolvente puede proporcionarse calentando la solución de pulverización. Los disolventes adecuados para secado por pulverización pueden ser cualquier compuesto en el que el fármaco y el polímero sean mutuamente solubles. Preferiblemente, el disolvente es también volátil con un punto de ebullición de 150°C o menor. Además, el disolvente debe tener una toxicidad relativamente baja y eliminarse de la dispersión a un nivel que sea aceptable según las directrices del "International Committee on Harmonization" (ICH). La eliminación de disolvente a este nivel puede requerir una etapa de procesamiento tal como secado en bandeja posterior al proceso de secado por pulverización o recubrimiento por pulverización. Los disolventes preferidos incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y butanol; cetonas tales como acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona; ésteres tales como acetato de etilo y acetato de propilo; y diversos otros disolventes tales como acetonitrilo, cloruro de metileno, tolueno y 1 ,1 ,1-tricloroetano. Pueden utilizarse también disolventes de menor volatilidad tales como dimetilacetamida o dimetilsulfóxido. Pueden utilizarse también mezclas de disolventes, tales como 50% de metanol y 50% de acetona, así como mezclas con agua a condición de que el polímero y el fármaco sean suficientemente solubles para hacer practicable el proceso de secado por pulverización. Generalmente, la temperatura y el caudal del gas impulsor se eligen de modo que las gotitas de la solución de polímero/fármaco estén suficientemente secas en el momento en el que alcanzan la pared del aparato para que sean esencialmente sólidas, y de modo que formen un polvo fino y no se peguen a la pared del aparato. La duración de tiempo real para conseguir este nivel de secado depende del tamaño de las gotitas. Los tamaños de las gotitas están generalmente en el intervalo de 1 |im a 1000 pm de diámetro, siendo más típico de 5 pm a 200 pm. La alta relación superficie a volumen de las gotitas y la alta fuerza impulsora para la evaporación del disolvente conduce a tiempos de solidificación, el tiempo requerido para eliminar suficiente disolvente de tal modo que la superficie de la gotita se vuelva sólida, de unos pocos segundos o menos, y más típicamente de menos de 0,1 segundos. Los tiempos de solidificación deben ser menores de 100 segundos, preferiblemente menores de unos pocos segundos, y más preferiblemente menores de 1 segundo. En general, para conseguir esta rápida solidificación de la solución de fármaco/polímero, se prefiere que el tamaño medio de las gotitas formadas durante el proceso de secado por pulverización sea menor de aproximadamente 200 µ?t? de diámetro. Las partículas sólidas resultantes así formadas tienen generalmente un diámetro medio de menos de aproximadamente 200 pm. Los procesos de secado por pulverización y el equipo de secado por pulverización se describen en general en Perry's Chemical Engineer's Handbook, sexta edición (R.H. Perry, D.W. Green, J.O. aloney, eds.) McGraw-Hill Book Co 1984, páginas 20-54 a 20-57. Se revisan con más detalles los procesos y equipo de secado por pulverización en Marshall, "Atomization and Spray-Drying", 50, Chem. Enq. Proq. onoqr. Series 2 (1954). Para que el fármaco se convierta al estado semiordenado, debe estar presente una concentración mínima de fármaco en la dispersión sólida amorfa inicial. El fármaco debe estar presente en una cantidad suficiente como para que el fármaco esté sobresaturado en la dispersión sólida amorfa inicial en las condiciones de tratamiento. La concentración de fármaco en la dispersión sólida amorfa inicial debe ser al menos 1 ,25 veces la solubilidad del fármaco en la dispersión en las condiciones de tratamiento. Esto es debido a que la cantidad de fármaco que puede convertirse al estado semiordenado mediante tratamiento está generalmente limitada a la cantidad de fármaco en exceso de la solubilidad del fármaco en la dispersión sólida amorfa inicial en las condiciones de tratamiento. Así, por ejemplo, si el fármaco tiene una solubilidad en la dispersión sólida amorfa inicial de un 5% en peso en las condiciones de tratamiento, entonces la dispersión sólida amorfa inicial debe tener una concentración de fármaco de al menos 1 ,25 veces la solubilidad, o 6,25% en peso en las mismas condiciones. En este ejemplo, un 20% del fármaco total ((6,25% en peso - 5,0% en peso)/6,25% en peso) puede convertirse en el estado semiordenado. Ya que es generalmente preferible que se convierta una fracción mayor de fármaco al estado semiordenado, más preferiblemente la concentración de fármaco en la dispersión sólida amorfa inicial es al menos 2 veces, y aún más preferiblemente al menos 4 veces, la solubilidad del fármaco en la dispersión sólida amorfa inicial en las condiciones de tratamiento. La dispersión sólida amorfa inicial puede tratarse para convertir al menos una porción del fármaco al estado semiordenado calentando para aumentar la movilidad del fármaco en la dispersión. La temperatura de la dispersión sólida amorfa inicial puede elevarse para que sea similar o mayor a la temperatura de transición vitrea de la dispersión en las condiciones de tratamiento. En general, se desea que Tg/T sea menor o igual a aproximadamente 1,0, siendo Tg la temperatura de transición vitrea de la dispersión sólida amorfa inicial en las condiciones de tratamiento en Kelvin y siendo T la temperatura en las condiciones de tratamiento en Kelvin. Por ejemplo, cuando las condiciones de tratamiento son 75% de humedad relativa y cuando la temperatura de transición vitrea de la dispersión sólida amorfa inicial a una humedad relativa de un 75% es 380 K, la temperatura de las condiciones de tratamiento debe ser superior a aproximadamente 380 K. En algunos casos, puede ser necesario utilizar una temperatura superior para alcanzar una conversión suficientemente rápida del fármaco desdel estado amorfo a semiordenado. En general, la temperatura de las condiciones de tratamiento se elige habitualmente para que sea de aproximadamente 10 K, 20 K o hasta 40 K mayor que la temperatura de transición vitrea de la dispersión sólida amorfa Inicial en las condiciones de tratamiento. La temperatura T puede elegirse de modo que Tg/T sea menor de 0,98, menor de 0,95 o Incluso menor de 0,90. La temperatura de las condiciones de tratamiento, sin embargo, no debe ser tan alta como para causar que el fármaco o el polímero se degraden químicamente en un grado inaceptable.

Las dispersiones pueden calentarse utilizando cualquier equipo convencional para calentar composiciones farmacéuticas. Por tanto, las dispersiones pueden calentarse utilizando aire caliente, gas inerte caliente (tal como nitrógeno), recintos calentados, lámparas infrarrojas, calentamiento por microondas, estufas de secado, lechos fluidizados, etc. La dispersión sólida amorfa inicial puede tratarse también mediante exposición a un agente potenciador de la movilidad. El agente potenciador de la movilidad aumenta la movilidad del fármaco en la dispersión sólida amorfa inicial para permitir que el fármaco se difunda relativamente rápido en la dispersión. El agente potenciador de la concentración puede ser un líquido o un vapor. El agente potenciador de la concentración debe ser capaz de plastificar el polímero, o reducir la temperatura de transición vitrea del polímero. Sin embargo, el agente potenciador de la movilidad no debe causar que el fármaco se vuelva demasiado soluble en la dispersión como para causar que la concentración de fármaco en la dispersión caiga por debajo de la concentración mínima descrita anteriormente. El agente potenciador de la movilidad reduce la temperatura de transición vitrea de la dispersión, aumentando así la movilidad del fármaco en la dispersión. Los agentes potenciadores de la movilidad adecuados incluyen agua, metanol, etanol, propanol, butanol, dióxido de carbono, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, cloruro de metileno, tolueno y 1 ,1 ,1-tricloroetano, así como mezclas de dichos materiales. Un agente potenciador de la movilidad preferido es el agua. Sin desear quedar ligado a teoría particular alguna, se cree que la exposición de la dispersión sólida amorfa inicial a agua (líquida o vapor) puede facilitar la formación de regiones semiordenadas de fármaco. Esto es particularmente cierto para fármacos que son relativamente hidrófobos, es decir, que tienen un Clog P que es mayor de aproximadamente 2 a 3. Por Clog P se quiere indicar el logaritmo en base 10 de la relación de la solubilidad del fármaco en octanol a la solubilidad en agua. Esta facilitación de la conversión del fármaco al estado semiordenado puede ser debida a: (1) una reducción de la solubilidad del fármaco en el polímero de dispersión u otros excipientes; (2); una reducción en la Tg de la dispersión y un aumento asociado de la movilidad del fármaco; o (3) tanto (1) como (2). A menudo es deseable tratar la dispersión sólida amorfa inicial tanto por exposición a un agente potenciador de la movilidad como a calentamiento a una temperatura elevada. En dichos casos, la temperatura puede ser menor que la requerida en ausencia del agente potenciador de la movilidad, ya que el agente potenciador de la movilidad reduce generalmente la Tg de la dispersión.

Las condiciones de tratamiento en el proceso se eligen de modo que el fármaco "se convierta relativamente rápido" al estado semiordenado. Por "convertirse relativamente rápido" se quiere indicar generalmente que es preferible que la conversión tenga lugar al menos en una semana y más preferiblemente en un día. Por lo tanto, la velocidad máxima de conversión del fármaco del estado amorfo a semiordenado debe tener un valor de al menos aproximadamente un 0,25% en peso/h, preferiblemente al menos aproximadamente 1 ,7% en peso/h, más preferiblemente al menos aproximadamente un 4% en peso/h y aún más preferiblemente al menos aproximadamente un 6% en peso/h. Ha de entenderse que la velocidad de conversión cambia con el tiempo y puede ser menor que la velocidad máxima en otras ocasiones, particularmente hacia el final del proceso de tratamiento. En un aspecto, al menos un 40% en peso del fármaco se convierte del estado amorfo al semiordenado en 48 horas, y más preferiblemente en 24 horas. En otro aspecto, al menos un 50% en peso del fármaco se convierte al estado semiordenado en 48 horas, y más preferiblemente en 24 horas. La velocidad a la que el fármaco se vuelve semiordenado depende de una multitud de factores. El uso de dispersiones sólidas iniciales con una concentración de fármaco relativamente alta respecto a la solubilidad del fármaco en la dispersión en las condiciones de tratamiento conduce generalmente a una velocidad de conversión más rápida, presuntamente debido al aumento de la fuerza impulsora de concentración para que el fármaco se difunda y se convierta en el estado semiordenado. Por ejemplo, una dispersión compuesta por un 25% en peso de fármaco en una matriz excipiente polimérico en la que tiene una solubilidad de un 5% en peso, se convertirá generalmente a un estado semiordenado a una velocidad superior que una dispersión compuesta por un 10% en peso de fármaco tratado en las mismas condiciones de tratamiento. Esto es particularmente cierto cuando el fármaco tiene una Tg menor que el polímero. Además, la dispersión compuesta por un 25% en peso de fármaco y una solubilidad del fármaco en la matriz de dispersión de un 5% en peso se convertirá generalmente al estado semiordenado más rápidamente que una dispersión análoga compuesta por un 25% en peso del mismo fármaco pero con una solubilidad en la matriz de dispersión de un 15% en peso. Las condiciones elegidas para el tratamiento afectan también en gran medida a la velocidad de conversión al estado semiordenado de las regiones ricas en fármaco con un valor menor de Tg/T, que conduce a cinéticas más rápidas de ordenación. Por ejemplo, puesto que la Tg de un material se reduce generalmente al aumentar el contenido de agua, y el contenido de agua de un material aumentará al aumentar la humedad relativa, el tratamiento de una composición a 50°C y 70% de humedad relativa conducirá generalmente a una velocidad de conversión más rápida al estado semiordenado que el tratamiento de la misma composición a 50°C y 50% de humedad relativa. Si la velocidad de conversión es demasiado lenta, el fármaco formará grandes cristales, y tendrá las características del fármaco en su forma cristalina bruta de menor solubilidad. Las condiciones de tratamiento pueden ocurrir durante cualquier proceso adecuado o en cualquier entorno que exponga la dispersión inicial a temperatura elevada o a un agente potenciador de la movilidad, o ambos, durante un periodo suficiente de tiempo. Un procedimiento es disponer la dispersión sólida amorfa inicial en un entorno controlado que expone simultáneamente la dispersión a un vapor del agente potenciador de la movilidad y a temperatura elevada. Por ejemplo, puede disponerse una dispersión sólida amorfa en una cámara sellada que tiene un contenido de agua equivalente a una humedad relativa inicial de un 50% y temperatura elevada elegida como se describe anteriormente. La dispersión sólida amorfa se almacena en la cámara sellada durante un periodo suficiente de tiempo para convertir al menos una porción del fármaco al estado semiordenado. Preferiblemente, la dispersión permanece en la cámara sellada hasta que la fracción de fármaco en el estado semiordenado deja sustancialmente de aumentar. La temperatura puede mantenerse constante durante el proceso de tratamiento o puede variarse durante el proceso de tratamiento. Como alternativa, la dispersión puede exponerse al entorno controlado para tratamiento utilizando un equipo de procesamiento convencional o durante cualquiera de diversas etapas de procesamiento convencional. Por ejemplo, el tratamiento puede ocurrir en un secador en bandeja durante el secado en bandeja. Como aún otra alternativa, puede utilizarse un lecho fluidizado en el que se hace fluir gas caliente a través del lecho. El gas puede ser aire, nitrógeno u otro gas. El gas puede estar seco o humidificado. Cuando el gas está seco, el lecho se pulveriza con un agente potenciador de la movilidad tal como agua. Como aún otro ejemplo, puede utilizarse un tambor giratorio calentado en el que se pulveriza el agente potenciador de la movilidad en o sobre el tambor. Como aún otra alternativa, puede utilizarse un granuiador de alta cizalladura. Un procedimiento alternativo de tratar las dispersiones es un proceso en dos etapas en el que la dispersión sólida amorfa inicial se trata primero con un agente potenciador de la movilidad en forma líquida o vapor y después se calienta. Por ejemplo, puede disponerse una dispersión sólida amorfa en un entorno sellado, en el que se añade agua, por ejemplo mediante pulverización de gotitas de agua líquida, y después se calienta. Un ejemplo de dicho proceso es el tratamiento en un granuiador de alta cizalladura que contiene la dispersión sólida, en el que se pulveriza primero agua líquida al granuiador, y en el que la dispersión se calienta después utilizando microondas.

Aún otro procedimiento para tratar dispersiones es durante un proceso de extrusión. Puede alimentarse una dispersión sólida amorfa del fármaco a un extrusor. Puede inyectarse también un agente potenciador de la movilidad, tal como agua, al extrusor, generalmente en un punto posterior a la formación de una dispersión. El extrusor puede tener zonas calentadas que controlan la temperatura de la dispersión a medida que pasa a través del extrusor. Generalmente, se alimenta una mezcla de fármaco, polímero de dispersión y como alternativa aditivos al extrusor, en el que el calor, el mezclado y la cizalladura convierten la mezcla en una dispersión. En este punto, puede alimentarse opcionalmente un agente potenciador de la movilidad al extrusor y la dispersión puede pasarse después a través de zonas calentadas que causan primero que el fármaco se convierta a un estado semiordenado, y que permiten después que el agente potenciador de la movilidad se evapore y enfríe la mezcla resultante. Como alternativa, el fármaco y el polímero pueden alimentarse en forma de materiales brutos a un extrusor. La primera zona del extrusor puede tener una temperatura mayor que la temperatura de fusión del fármaco y quizás del polímero para formar una mezcla fundida del fármaco y el polímero. La siguiente zona del extrusor puede tener una temperatura que está entre la temperatura de fusión del fármaco y la temperatura de transición vitrea de la dispersión, de modo que convierta el fármaco a un estado semiordenado. La zona final del extrusor puede tener una temperatura suficientemente baja para inactivar la mezcla de modo que forme una composición del fármaco en estado semiordenado y material rico en polímero. Aún otro procedimiento para tratar dispersiones implica formar las dispersiones sólidas amorfas iniciales mediante procesamiento en disolvente en condiciones que causen que el fármaco se convierta al estado semiordenado. Por ejemplo, puede secarse por pulverización una solución de fármaco y polímero en un disolvente en un secador por pulverización para formar inicialmente una dispersión amorfa. La dispersión, que retiene típicamente una porción del disolvente, puede pasarse entonces a través de una zona calentada en el secador por pulverización, lo que causa que el fármaco se convierta a un estado semiordenado. Dependiendo del disolvente utilizado durante el secado por pulverización y de las condiciones de secado por pulverización, puede pulverizarse disolvente adicional en la zona calentada. Las partículas resultantes se recogen después y se secan. Cada una de las partículas comprende fármaco en estado semiordenado y polímero. Como alternativa, puede formarse una solución de fármaco, polímero y opcionalmente aditivos en un disolvente, y después la solución puede someterse a condiciones que causen que el fármaco esté a una concentración que supere su solubilidad, iniciando así la nucleación de partículas sólidas de fármaco. Esta solución puede secarse después por pulverización como se describe anteriormente.

FÁRMACOS DE BAJA SOLUBILIDAD El fármaco es un "fármaco de baja solubilidad", lo que significa que puede ser "sustancialmente insoluble en agua", lo que significa que el fármaco tiene una solubilidad acuosa mínima a pH fisiológicamente relevante (por ejemplo pH 1-8) de menos de 0,01 mg/ml, "escasamente soluble en agua", es decir, tiene una solubilidad acuosa de hasta aproximadamente 1 a 2 mg/ml, o incluso una solubilidad baja a moderada, que tiene una solubilidad acuosa de aproximadamente 1 mg/ml a tan alta como aproximadamente 20 a 40 mg/ml.

En general, puede decirse que el fármaco tiene una relación de dosis a solubilidad acuosa mayor de 10 mi, y más típicamente mayor de 100 mi, siendo la solubilidad del fármaco (mg/ml) el valor mínimo observado en cualquier solución acuosa fisiológicamente relevante (por ejemplo aquellas con valores de pH entre 1 y 8) incluyendo tampones simulados gástricos e intestinales de la USP, y la dosis está en mg. La relación de dosis a solubilidad acuosa puede determinarse dividiendo simplemente la dosis (en mg) entre la solubilidad acuosa (en mg/ml). Esta invención tiene utilidad particular para fármacos que tienen una fuerte tendencia a cristalizar. Una medida de la tendencia a cristalizar es la diferencia entre el punto de fusión del estado cristalino, Tm, y la temperatura de transición vitrea del fármaco en el estado amorfo, Tg. Por tanto, los fármacos preferidos tendrán un valor de Tm-Tg mayor de aproximadamente 70°C, preferiblemente mayor de aproximadamente 80°C, y más preferiblemente mayor de aproximadamente 90°C. Otra medida de la tendencia del fármaco a cristalizar es el valor de Tm/ g, estando Tm y Tg medidos en Kelvin. Los fármacos preferidos tendrán un valor de Tm/Tg de al menos 1,3, más preferiblemente al menos 1 ,4, y aún más preferiblemente al menos 1 ,5. Las clases preferidas de fármaco incluyen, pero sin limitación, antihipertensivos, agentes antiansiedad, agentes anticoagulantes, anticonvulsionantes, agentes reductores del nivel de glucosa en la sangre, decongestivos, antihistamínicos, antitusivos, antineoplásicos, beta bloqueantes, antiinflamatorios, agentes antipsicóticos, potenciadores cognitivos, agentes antiateroscleróticos, agentes reductores del nivel de colesterol, agentes antiobesidad, agentes de trastornos autoinmunes, agentes antiimpotencia, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes hipnóticos, agentes antiparkinsonsmo, agentes anti-enfermedad de Alzheimer, antibióticos, antidepresivos y agentes antivirales, inhibidores de la glicógeno fosforilasa e inhibidores de la proteína de transferencia de esterasa de colesterol. Cada fármaco citado debe entenderse que incluye la forma neutra del fármaco y las formas farmacéuticamente aceptables del mismo. Por "formas farmacéuticamente aceptables" se quiere indicar cualquier derivado o variación farmacéuticamente aceptable, incluyendo estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, enantiómeros, solvatos, hidratos, isomorfos, polimorfos, tautómeros, formas salinas y profármacos Los ejemplos específicos de antihípertensivos incluyen prazosín, nifedipina, besilato de amlodipina, trimazosin y doxazosín; son ejemplos específicos de un agente reductor de la glucosa en la sangre glipizida y clorpropamida; es un ejemplo específico de un agente antiimpotencia el sildenafilo y el citrato de sildenafilo; los ejemplos específicos de antineoplásícos incluyen clorambucilo, lomustina y equinomicina; un ejemplo específico de un antineoplásico de tipo ¡midazol es el tubulazol; un ejemplo especifico de un antihipercolesterolémico es la atorvastatína y la atorvastatina de calcio; los ejemplos específicos de ansiolíticos incluyen clorhidrato de hidroxizína y clorhidrato de doxepina; los ejemplos específicos de agentes antiinflamatorios incluyen betametasona, prednisolona, aspirina, piroxicam, valdecoxib, carprofeno, celecoxib, flurbiprofeno y (+)-rV-{4-[3-(4-fluorofenoxi)fenoxi]-2-ciclopenten-1-il}-W-hidroxiurea; un ejemplo específico de un barbiturato es el fenobarbital; los ejemplos específicos de antivirales incluyen aciclovir, nelfinavir y vírazol; los ejemplos específicos de vitaminas/agentes nutricionales incluyen retinol y vitamina E; los ejemplos específicos de beta bloqueantes incluyen timolol y nadolol; un ejemplo específico de un emético es la apomorfina; los ejemplos específicos de un diurético incluyen clortalidona y espironolactona; un ejemplo específico de un anticoagulante es el dicumarol; los ejemplos específicos de cardiotónicos incluyen digoxina y digitoxina; los ejemplos específicos de andrógenos incluyen 17-metiltestosterona y testosterona; un ejemplo específico de un corticoide mineral es la desoxicorticosterona; un ejemplo específico de un hipnótico/anestésico esteroideo es la alfaxolona; los ejemplos específicos de agentes anabólicos incluyen fluoximesterona y metanestenolona; los agentes específicos de agentes antidepresivos incluyen sulpirida, [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)piridin-4-il]-(1-etilpropil)amina, 3,5-dimetil-4-(3'-pentoxi)-2-(2',4',6'-trimetilfenoxi)piridina, piroxidina, fluoxetina, paroxetina, venlafaxina y sertralina; los ejemplos específicos de antibióticos incluyen carbenicilina de indanilsodio, clorhidrato de bacampicilina, troleoandomicina, hiclato de doxicilina, ampicilina y penicilina G; los ejemplos específicos de antiinfecciosos incluyen cloruro de benzalconio y clorhexidina; los ejemplos específicos de vasodilatadores coronarios incluyen nitroglicerina y mioflazina; un ejemplo específico de un hipnótico es el etomidato; los ejemplos específicos de inhibidores de anhidrasa carbónica incluyen acetazolamida y clorzolamida; los ejemplos específicos de antifúngicos incluyen econazol, terconazol, fluconazol, voriconazol y griseofulvina; un ejemplo específico de un antiprotozooario es el metronidazol; los ejemplos específicos de agentes antihelmínticos incluyen tiabendazol y oxfendazol y morantel; los ejemplos específicos de antihistamínicos incluyen astemizol, levocabastina, cetirizina, descarboetoxiloratadina y cinarizina; los ejemplos específicos de antípsicóticos incluyen ziprasidona, olanzepina, clorhidrato de tiotixeno, fluspirileno, risperidona y penfluridol; los ejemplos específicos de agentes gastrointestinales incluyen loperamida y cisaprida; los ejemplos específicos de antagonistas de serotonina incluyen cetanserina y mianserina; un ejemplo específico de un anestésico es la lidocaína; un ejemplo específico de un agente hipoglicémico es la acetohexamida; un ejemplo específico de un antiemético es el dimenhidrinato; un ejemplo específico de un antibacteriano es el cotrimoxazol; un ejemplo específico de un agente dopaminérgico es la L-DOPA; son ejemplos específicos de agentes antienfermedad de Alzheimer THA y donepezilo; un ejemplo específico de un agente antiulceroso/antagonista de H2 es la famotidina; los ejemplos específicos de agentes sedativos/hipnóticos incluyen clordiazepóxido y triazolam; un ejemplo específico de un vasodilatador es el alprostadil; un ejemplo específico de un inhibidor de plaquetas es la prostaciclina; los ejemplos específicos de agentes inhibidores de ACE/antihipertensivos incluyen ácido enalaprílico, quinapril y lisinopril; los ejemplos específicos de antibióticos de tetraciclina incluyen oxitetraciclina y minociclina; los ejemplos específicos de antibióticos macrólidos incluyen eritromicina, claritromicina y espiramicina; un ejemplo específico de un antibiótico de azalida es la azitromicina; los ejemplos específicos de inhibidores de glicógeno fosforilasa incluyen [fí-(R*S*)]-5-cloro-W-[2-hidroxi-3-(metoximetilamino)-3-oxo-1 -(fenilmetil)propil-1H-indol-2-carboxamida y [(1 S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3R,4S)-dihidroxipirrolidin-1 -il)-3-oxipropiljamida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico; y los ejemplos específicos de inhibidores de proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP) incluyen éster etílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico, éster isopropílico del ácido [2R,4S]-4-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)arnino]-2-etil-6-thfluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico y éster isopropílico del ácido [2f?,4S]-4-[(3,5-bistrifluorometilbencil)metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-carboxílico. La presente invención es particularmente ventajosa para la clase de fármacos que son tanto sensibles a ácidos como de baja solubilidad. Los fármacos sensibles a ácidos de baja solubilidad ilustrativos incluyen (+)-?/-{3-[3-(4-fluorofenoxi)fenil]-2-ciclopenten-1-il}-W-hidroxiurea; omeprazol; etopósido; famotidina; eritromicina; quinapril; lansoprazol y progabida; así como inhibidores de CCR1 tales como [4(R)-carbamoil-1 (S)-3-fluorobencil-2(S),7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico y [1 -bencil-4-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoilbutil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico. La invención es útil para mejorar la velocidad de disolución intrínseca de compuestos seleccionados de los siguientes. La velocidad de disolución intrínseca se define como la velocidad de disolución de un ingrediente farmacéuticamente puro cuando se mantienen constantes condiciones tales como área superficial, velocidad de agitación, pH y fuerza iónica del medio de disolución. La velocidad de disolución intrínseca se define adicionalmente medida en agua a 37°C utilizando un aparato de disolución USP II equipado con un aparato de Wood (Wood, JH; Syarto, JE y Letterman, H; J. Pharm. Sci. 54 (1965), 1068) con una velocidad de agitación de 50 rpm. La velocidad de disolución intrínseca se define en términos de mg de fármaco disuelto por minuto por unidad de área superficial, por lo tanto, la velocidad de disolución se designa en unidades de mg/min-cm2. Las composiciones y procedimientos de la invención son particularmente útiles para compuestos con una velocidad de disolución intrínseca preferiblemente menor de 0,1 mg/min-cm2 y más preferiblemente menor de 0,05 mg/min-cm2.

Las composiciones de la presente invención son particularmente útiles para inhibidores selectivos de la unión de MIP-1 a su receptor CCR1 encontrado en células inflamatorias e inmunomodulatorias (preferiblemente leucocitos y linfocitos). Una clase de inhibidores de CCR1 que encuentra utilidad con la presente invención está constituida por derivados de ácido dihidroxihexanoico que tienen la fórmula CCR1-I.

CCR1 -1 Ri es heteroarilo (C2-C9) opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C^Ce), hidroxialquilo (C-i-Ce), alcoxi (d-C6), alcoxi (Ci-C6)alquilo (d-C6), HO-(OO)-, alquil (C C6)-0-(C=0)-, HO-(C=0)-alquilo (C C6)( alquil (d-C6)-0-(C=0)-alqu¡lo (C C6), alquil (C C6)-(C=0)-0-, alquil (d-C6)-(C=0)-0-alqu¡lo (d-C6, H(0=C)-, H(0=C)-alquilo (d-C6), alquil (C C6)(0=C)-, alquil (d-C6)(0=C)-alquilo (d-C6), NO2, amino, alquil (d-C6)amino, [alquil (d-C6)]2amino, aminoalquilo (C C6), alquil (d-Ce)aminoalquilo (Ci-Ce), [alquil (d-C6)]2am¡noalqu¡lo (d-C6), H2N-(C=0)-, alquil (d-C6), alquil (d-C6), H(0=C)-NH-, alquil (d-CE)(C=0)-NH, alquil (d-C6)(C=OHNH]alquilo (CI-CB), alquil (d-C6)(C=0)-[Nalquil (Ci-Ce)]alquilo (Ci-C6), alquil (d-C6)-S-, alquil (d-C6)-(S=0)-, alquil (C1-Ce)-S02-, alquil (Ci-C6)-S02-NH-, H2N-SOz-, H2N-S02-alquilo (CrC6), alquil (Ci-Ce)HN-S02-alquilo (d -C6), [alquil (d-C6)]2N-S02-alquilo (0,-06), CF3SO3-, alquil (d-C6)-S03-, fenilo, cicloalquilo (C3-d0), heterocicloalquilo (C2-Cg) y heteroarilo (C2-C8); R2 es fenil-(CH naftil-(CH2)m-, cicloalquil (C3-Cio)-(CH alquilo (Ci-C6) o heteroaril (C2-C9)-(CH2)m-, en los que cada uno de los citados restos fenilo, naftilo, cicloalquilo (C3-C10) o heteroarilo (C2-C9) de los citados grupos fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, cicloalquil (C3-C10)-(CH2)m- o heteroaril (C2-C9)-(CH2)m- puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno CN, alquilo (C Ce), hidroxi, hidroxialquilo (C C6), alcoxi (Ci-Ce), alcoxi (C,-C6)alquilo (C C6), HO-(C=0)-, alquil HO-(C=0)-alquilo (C,-Ce), alquil (Ci-Ce), alquil alquil (d-C6), alquil (Ci-C6), N02, amino, alquil (C C6)amino, [alquil (Ci-Ce)]2amino, aminoalquilo (CrC6), alquil (Cr C6)aminoalquilo (C^Ce), [alquil (Ci-C6)]2aminoalquilo (C C6), H2N-(C=0)-, alquil (Ci-C6), alquil (Ci-C6), H(0=C)-NH-, alquil alquil (Ci-Ce), alquil (C Ce)]alquilo (C C6), alquil (Ci-C6)-S-, alquil (C1-Ce)-(S=0)-, alquil (C1-Ce)-S02-, alquil (Ci-C8)-S02-NH-, H2N-S02-, H2N-S02-alquilo (Ci-C6), alquil (Ci-Ce)NH-S02-alquilo (Ci-Ce), [alquil (Ci-C6)]2N-S02-alquilo (Ci-Ce), CF3SO3-, alquil (Ci-C5)-S03-, fenilo, fenoxi, benciloxi, cicloalquilo -C10), heterocicloalquilo (C2-Cg) y heteroarilo (C2-C9); R3 es hidrógeno, alquilo (C3-C10), cicloalquil (C3-CioHCH2)n-, heterocicloalquil (C2-C9)n-, heteroaril (C2-Cg)-(CH2)n- o aril-(CH2)n-; en la que el citado grupo R3 alquilo (C1-C10) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, CN, alquilo (CrC6), hidroxi, hidroxialquilo (Ci-C6), alcoxi (d-C6), alcoxi (d-C6)alquilo (d-C5), HO-(C=0)-, alquil (C1-C6)-0-(C=0)-, HO-(C=0)-alquilo (CrC6), alquil (d-C5)-0-(C=0)-alqu¡lo (d-C6), alquil (d-C6)-(C=0)-0-, alquil (C C6)-(C=0)-0-alquilo (C CB), H(0=C)-, H(0=C)-alquilo (Ci-C6), alquil (C1-C6)(0=C)-, alquil (C Ce)(0=C)-alquilo (d-C6), N02, amino, alquil (Ci-C6)amino, [alquil (C Cs)]2amino, aminoalquilo (CrC6), alquil (Ci-C6)aminoalquilo (d-C6), [alquil (C Ce)]2aminoalqu¡lo (Ci-Ce), H2N-(C=0)-, alquil (d-C6), alquil (CrC6)-HN(C=0)-alquilo (d-C6), [alquil (C1-Ce)]2N-(C=0)-alqu¡lo (d-C6), H(0=C)-NH-, alquil (d-Ce)(C=0)-NH, alquil (Ci-Ce)(C=0)-[NH]alqu¡lo (d-C6), alquil (d-Ce)(C=0)-[Nalquil (d-Ce)]alquilo (d-C6), alquil (d-C6)-S-, alquil (d-Ce)-(S=0)-, alquil (C1-C6)-S02-, alquil (d-C6)-S02-NH-, H2N-S02-, H2N-S02-alquilo (d-C5), alquil (C C6)HN-S02-alquilo (d-C6), [alquil (d-C6)]2N-S02-alquilo (C, -C6), CF3S03-, alquil (d-Ce)-S03-, fenilo, cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-C9) y heteroarilo (C2-C8); y en la que cualquiera de los enlaces sencillos de carbono-carbono del citado alquilo (d-do) puede estar opcionalmente reemplazado por un doble enlace carbono-carbono; en la que el resto cicloalquilo (C3-C10) del citado grupo R3 cicloalquil (C3-do)-(CH2)n- puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (d-C6), hidroxi, hidroxialquilo (d-C6), alcoxi (Ci-Ce), alcoxi (Ci-C6)alquilo (d-C6), HO-(C=0)-, alquil (d-C6)-0-(C=0)-, HO-(C=0)-alquilo (C C6), alquil alquil (d-C6)-(C=0)-0-alquilo (Ci-C6), H(0=C)-, H(0=C)-alquilo (d-C6), alquil (d-C6)(0=C)-, alquil (d-C6)(0=C)-alquilo (Ci-C6), N02, amino, alquil (d-C6)amino, [alquil (Ci -C6)]2amino, aminoalquilo (Ci-Ce), alquil (Ci-C6)aminoalquilo (Ci-C6), [alquil (Ci-C6)]2aminoalquilo (d-d), H2N-(C=0)-, alquil (Ci-C6)-NH-(C=0)-, [alquil (d-C6)]2N-(C=0)-, H2N(C=0)-alquilo (d-C6), alquil (d-C6)-HN(C=0)-alquilo (d-ds), [alquil (C1-C6)]2N-(C=0)-alquilo (d-C6), H(0=C)-NH-, alquil (d-C6)(C=0)-NH, alquil (d-C6)(C=0)-[NH]alquilo (d-C6), alquil (d-C6)(C=0)-[Nalquil (C C6)]alquilo (d-C6), alquil (Ci-C6)-S-, alquil alquil (d-C6)-S02-, alquil (d-Ce)-S02-NH-, H2N-S02-, H2N-S02-alquilo (d-C5), alquil (d-C6)HN-S02-alquilo (d-C6), [alquil (d-C6)]2N-S02-alquilo (d-C6), CF3S03-, alquil (Ci-C6)-S03-, fenilo, cicloalquilo (C3-do), heterocicloalquilo (C2-C9) y heteroarilo (C2-C9); en el que el resto heterocicloalquilo del citado grupo R3 heterocicloalquil (d-C9)-(CH2)n- puede contener de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre, oxígeno, >S(=0), >S02 o >NR6, pudiendo estar opcionalmente seleccionado el citado resto heterocicloalquilo (C2-Cg) del citado grupo heterocicloalquil (C2-C9)-(CH2)n- en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de formar un enlace adicional (preferiblemente uno a tres sustituyentes por anillo) con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (d-C6), hidroxi, hidroxialquilo (d-C6), alcoxi (d-C6), alcoxi (d-Ce)alquilo (d-C6), HO-(C=0)-, alquil (d-Ce)-0-(C=0)-, HO-(C=0)-alquilo (C Ce), alquil (d-C6)-0-(C=0)-alquilo (d-C6), alquil (C C6)-(C=0)-0-, alquil (d-d)-(C=0)-0-alquilo (d-C6), H(0=C)-, H(0=C)-alquilo (d-C6), alquil alquil (d-C6)(0=C)-alquilo (CrC6), N02, amino, alquil (d-C6)amino, [alquil (CrC6)]2amino, aminoalquilo (d-C6), alquil (d-C6)aminoalquilo (C^Ce), [alquil (d-Ce)]2aminoalquilo (C^Ce), H2N-(C=0)-, alquil (d-C6)-NH-(C=0)-, [alquil (d-C6)]2N-(C=0)-, H2N(C=0)-alquilo (d-Ce), alquil (d-C6)-HN(C=0)-alquilo (d-C6), [alquil (d-C6)]2N-(C=0)-alquilo (C C6), (d-C6), alquil (Ci-Ce)]alquilo (C,-C6), alquil (d-C6)-S-, alquil (C,-C6)-(S=0)-, alquil (Ci-C6)-S02-, alquil (Ci-C6)-S02-NH-, H2N-S02-, H2N-S02-alquilo (Ci-C6), alquil (C C6)HN-S02-alquilo (C C6), [alquil (C1-C6)]2N-S02-alquilo (C C6), CF3SO3-, alquil (C C6)-S03-, fenilo, cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-C8) y heteroarilo (C2-C9); en la que el resto heteroarilo (C2-C9) del citado grupo R3 heteroaril (C2-C9)-(CH2)n puede contener de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno, pudiendo estar opcionalmente sustituido el citado resto heteroarilo (C2-Cg) del citado grupo heteroaril (C2-C9)-(CH2)n- en cualquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de formar un enlace adicional (preferiblemente uno a tres sustituyentes por anillo) con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (Ci-CB), hidroxi, hidroxialquilo (Ci-C3), alcoxi (CrC6), alcoxi (Ci-C6)alquilo (d-Ce), HO-(C=0)-, alquil (d-Ce)-0-(C=0)-, HO-(C=0)-alquilo (C C6), alquil (C C6)-0-(C=0)-alquilo (C C6), alquil (C,-C6)-(C=0)-0-, alquil (C C6)-(C=0)-0-alquilo (d-Ce), H(0=C)-, H(0=C)-alquilo (d-C6), alquil (d-C6)(0=C)-, alquil (d-C6), N02, amino, alquil (Ci-Ce)amino, [alquil (C1-C6)]2amino, aminoalquilo (C C6), alquil (C C6)am¡noalquilo (CrC6), [alquil (d-C5)]2aminoalquilo (C C6), H2N-(C=0)-, alquil (C C6)-NH-(C=0)-, [alquil (C1-C6)]2N-(C=0)-, H2N(C=0)-alquilo (d-C6), alquil (C C6)-HN(C=0)-alquilo (d-C6), [alquil NH, alquil C6)]alquilo (C C6), alquil (d-C6)-S-, alquil alquil (Ci-Ce)-S02-, alquil (C,-C6)-S02-NH-, H2N-S02-, H2N-S02-alquilo (Ci-C6), alquil (C C6)HN-S02-alquilo (Ci-Ce), [alquil (Ci-C6)]2N-S02-alquilo (C C6), CF3SO3-, alquil (d- Ce)-S03- fenilo, cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-C9) y heteroarilo (C2-C9); y en la que el citado resto ariio del citado grupo R3 aril-(CH2)n- es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido, pudiendo estar opcionalmente sustituidos los citados fenilo y naftilo con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (d-Ce), hidroxi, hidroxialquilo (Ci-Ce), alcoxi (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6)alquilo (C C6), HO-(C=0)-, alquil HO-(C=0)-alquilo (d-C6), alquil (d-C6)-0-(C=O)-alquil0 (CrC6), alquil (Ci-C6), H(0=C)-, H(0=C)-alquilo (C C6), alquil (CrC6)(0=C)-, alquil (C C6)(0=C)-alquilo (d-C6), N02, amino, alquil (d-CeJamino, [alquil (C1-C6)]2amino, aminoalquilo (CrC6), alquil (C1 -Ce)aminoalquilo (CrC6), [alquil (C1-C6)]2aminoalquilo (C C6), H2N-(C=0)-, alquil (C C6)-NH-(C=0)-, [alquil (C C6)]2N-(C=0)-, H2N(C=0)-alquilo (d-C6), alquil (C1-Ce)-HN(C=0)-alquilo (d-C5), [alquil (d-Ce), H(0=C)-NH-, alquil (C1-Ce)(C=0)-NH, alquil (CrC6)(C=0)-[NH]alquilo (C,-C6), alquil (C C6)(C=0)-[Nalquil (C C6)]alquilO (C,-C6), alquil (C,-C6)-S-, alquil alquil (Ci-C6)-S02-NH-, H2N-S02-, H2N-S02-alquilo (Ci-Ce), alquil (d-C6)HN-S02-alquilo (C C6), [alquil (d-Ce)]2N-S02-alquilo (C C6), CF3SO3-, alquil (d-C6)-S03-, fenilo, cicloalquilo (C3-d0), heterocicloalquilo (C2-C9) y heteroarilo o R3 y el carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de los átomos de carbono de anillo del citado anillo carbocíclico de cinco miembros con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (CrCe), hidroxi, hidroxialquilo (d-C6), alcoxi (C C6), alcoxi (CrC6)alquilo (C C6), HO-(C=0)-, alquil HO-(C=0)-alquilo (d-Ce), alquil (d-C6)-0-(C=0)-alquilo (d-Ce), alquil (d-C6)-(C=0)-0-, alquil H(0=C)-alquilo (d-C6), alquil (Ci-C6)(0=C)-, alquil (d-Ce)(0=C)-alquilo (Ci-CB), N02, amino, alquil (d-C6)am¡no, [alquil (d-CeJkamino, aminoalquilo (d-C6), alquil (d-C6)aminoalquilo (C-i-C6), [alquil (d-d kaminoalquilo (d-C6), H2N-(C=0)-, alquil (C,-C6)-NH-(C=0)-, [alquil (C1-Ce)]2N-(C=0)-, H2N(C=0)-alquilo (d-C6), alquil (d-C6)-HN(C=0)-alquilo (d-C6), [alquil (d-C6)]2N-(C=0)-alquilo (Ci-C6), H(0=C)-NH-, alquil (C C6), alquil (C-C6)(C=0)-[Nalquil (d-C6)]alquilo (d-C6), alquil (d-Ce)-S-, alquil (d-C6)-(S=0)-, alquil (d-C6)-S02-, alquil (d-Ce)-S02-NH-, H2N-S02-, H2N-S02-alquilo (d-C6), alquil (d-C6)HN-S02-alquilo (CrC6), [alquil (d-C6)]2N-S02-alquilo (Ci-C6), CF3S03-, alquil (d-C6)-S03- fenilo, cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-Cg) y heteroarilo (C2-Cg); en la que uno de los enlaces carbono-carbono del citado anillo carbocíclico de cinco a siete miembros puede estar opcionalmente condensado con un anillo fenilo opcionalmente sustituido, pudiendo estar independientemente seleccionados los citados sustituyentes de hidrógeno, halo, CN, alquilo (d-C6), hidroxi, hidroxialquilo (d-C6), alcoxi (d-C6), alcoxi (d-C6)alquilo (CrC6), HO-(C=0)-, alquil (d-C6)-O-(C=0)-, HO-(C=0)-alqu¡lo (Ci-C6), alquil (d-C6)-0-(C=0)-alquilo (C Ce), alquil (d-C6)-(C=0)-0-, alquil (d-C6), H(0=C)-, H(0=C)-alquilo (d-C6), alquil (d-C6)(0=C)-, alquil (d-C6)(0=C)-alquilo (C C6), N02, amino, alquil (d-Ce)amino, [alquil (d-Ce)]2am¡no, aminoalquilo (C Ce), alquil (Ci-C6)aminoalquilo (C C6), [alquil (d-C6)]2aminoalquilo (CrC6), H2N-(C=0)-, alquil (C C6)-NH-(C=0)-, [alquil (d-C6)]2N-(C=0)-, H2N(C=0)-alquilo (d-C6), alquil (d-C6)-HN(C=0)-alquilo (d-C6), [alquil (d-C6)]2N-(C=0)-alquilo (Ci-Ce), H(0=C)-NH-, alquil (C C6)(C=0)-NH, alquil (C C6)(C=0)-[NH]alquilo (C C6), alquil (CrC6)(C=0)-[Nalquil (d-C6)]alquilo (C C6), alquil (Ci-C6)-S-, alquil (d-C6)-(S=0)-, alquil (Ci-C6)-S02-, alquil (d-C6)-S02-NH-, H2N-S02-, H2N-S02-alquilo (Ci-C3), alquil (Ci-C6)HN-S02-alquilo (C C6), [alquil (d-C6)]2N-S02-alquilo (C C6), CF3S03-, alquil (Ci-C6)-S03-, fenilo, cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-C9) y heteroarilo (C2-C9); R4 es hidrógeno, alquilo (Ci-C6), hidroxi, alcoxi (d-C6), hidroxialquilo (Ci-C6), alcoxi (CrC6)(C=0)-, cicloalquil (C3-Ci0)-(CH2)q-, heterocicloalquil (C2-C9)-(CH2)q-, heteroaril (C2-C8)-(CH2)q-, fenil-(CH2)q- o naftil-(CH2)q-; pudiendo estar opcionalmente sustituidos los citados grupos heterocicloalquilo (C2-Cg), heteroarilo (C2-C9) , fenilo y naftilo con uno o dos sustituyentes del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (d-C6), hidroxi, hidroxialquilo (C,-C6), alcoxi (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6)alquilo (C Ce), HO-(C=0)-, alquil (C1-C6)-0-(C=0)-, HO-(00)-alquilo (d-C6), alquil (d-C6)-0-(C=0)-alquilo (d-C6), alquil (d-Ce)-(C=0)-0-, alquil (d-CB)-(00)-0-alquilo (Ci-C6), H(0=C)-, H(0=C)-alquilo (Ci-C6), alquil (d-C6)(0=C)-, alquil (d-C6)(0=C)-alquilo (d-C6), NO2, amino, alquil (d-C6)amino, [alquil (d-Ce)]2am¡no, aminoalquilo (Ci-C6), alquil (d-C6)aminoalquilo (d-C6), [alquil (C1-C6)]2aminoalquilo (d-C6), H2N-(C=0)-, alquil (d-C6)-NH-(C=0)-, [alquil (d-C6)]2N-(C=0)-, H2N(C=0)-alquilo (d-C6), alquil (d-C6)-HN(C=0)-alquilo (d-C6), [alquil (d-C6)]2N-(C=0)-alquilo (d-C6), H(0=C)-NH-, alquil (d-C6)(C=0)-NH, alquil (d-C6)(C=0)-[NH]alquilo (C C6), alquil (d-Ce)(C=0)-[Nalquil (Cr C6)]alquilo (Ci-Ce), alquil (d-C5)-S-, alquil (CrCB)-(S=0)-, alquil (d-Ce)-S02-, alquil (d-C6)-S02-NH-, H2N-S02-, H2N-S02-alqu¡lo (d-C6), alquil (d-C6)HN-S02-alquilo (C C6), [alquil (d-CB)]2N-S02-alquilo (CrC6), CF3SO3-, alquil (d-C6)-S03-, fenilo, cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-Cg) y heteroarilo (C2-C9); R5 es hidrógeno, alquilo (Ci-C6) o amino; o R4 y 5 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo (C2-C9) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (d-C6), hidroxi, hidroxialquilo (d-C6), alcoxi ( -Ce), alcoxi (C C6)alquilo (C C6), HO-(C=0)-, alquil HO-(C=0)-alquilo (d-C6), alquil (d-C6)-0-(C=0)-alquilo (d-C6), alquil (CrC6)-(C=0)-O-, alquil (d-Ce)-(C=0)-0-alquilo (Ci-C6), H(0=C)-, H(0=C)-alquilo (d-C6), alquil (d-C6)(0=C)-, alquil (d-C6)(0=C)-alquilo (C C6), N02, amino, alquil (d-C6)amlno, [alquil (Ci-Ce)]2amino, aminoalquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C6)aminoalquilo (d-C6), [alquil (d-C6)]2aminoalquilo (Ci-C6), H2N-(C=0)-, alquil (d-Ce)-NH-(C=0)-, [alquil (d-C6), alquil alquilo (Ci-C6), [alquil (d-C6)]2N-(C=0)-alquilo (d-C6), H(0=C)-NH-, alquil (d- (d-C6), alquil (d-Ce)(C=0)-[Nalquil (C CeíJalquilo (d-C6), alquil (CrCe)-S-, alquil (d-C6)-(S=0)-, alquil (d-C6)-S02-, alquil (d-C6)-S02-NH-, H2N-S02-, H2N-S02-alquilo (d-C6), alquil (Ci-C6)HN-S02-alquilo (Ci-C6), [alquil (d-C6)]2N-S02-alquilo (C C6), CF3SO3-, alquil (CrC6)-S03-, fenilo, cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-C8) y heteroarilo (C2-C9); g es un número entero de cero a cuatro; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; n es un número entero de cero a seis; y q es 0, 1 , 2, 3 ó 4; con la condición de que cuando uno de R4 o R5 es hidrógeno y el otro de R o R5 es alquilo (d-C6); R2 es cicloalquilo (C3-C10) o isopropilo y R3 es alquilo (C3- C5), fenilo, metilvinilo, dimetilvinilo, halovinilo, hidroxialquilo (C1 aminoalquilo (C entonces R1 debe ser distinto de indol-5-ilo, 6-azaindol-2-ilo, 2,3-dicloropirrol-5-ilo, 4-hidroxiqu¡nolin-3-ilo, 2-hidroxiquinoxalin-3-ilo, 6-azaindolin-3-ilo o indol-2- o -3-ilo opcionalmente sustituido y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. A menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo y alquenilo designados en la presente memoria, así como los restos alquilo de otros grupos designados en la presente memoria (por ejemplo alcoxi), pueden ser lineales o ramificados, y pueden ser también cíclicos (por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo) o ser lineales o ramificados y contener restos cíclicos. Dichos grupos alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos con uno, dos o tres átomos de halógeno y/o hidroxi. preferiblemente átomos de flúor. A menos que se indique otra cosa, "halógeno" y "haluro" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. "Cicloalquilo cuando se utiliza en la presente memoria designa grupos cicloalquilo que contienen cero a dos niveles de instauración tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, clclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, 1 ,3-ciclohexadieno, cicloheptilo, cicloheptenilo, biciclo[3.2.1]octano, norbornanilo y similares. "Heterocicloalquilo (C2-C9)" cuando se utiliza en la presente memoria designa pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tiopiranilo, aziridinilo, oxiranilo, metilendioxilo, cromenilo, isoxazolidinilo, 1 ,3-oxazolidin-3-ilo, isotíazolidinilo, 1 ,3-tiazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1 ,3-pirazolidin-1-ilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, 1 ,2-tetrah¡dródiazin-2-¡lo, 1 ,3-tetrahidrodiazin-1 -ilo, tetrahidroazepinilo, piperazinilo, cromanilo y similares. Un experto en la técnica comprenderá que la conexión de los citados anillos heterocicloalquilo (C2-C9) es a través de un carbono o un heteroátomo de nitrógeno de hibridación sp3. "Heteroarilo (C2-C9)" cuando se utiliza en la presente memoria designa furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1 ,3,5-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,5-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, cinolinilo, pteridinilo, purinilo, 6,7-dihidro-5H-[1 Jpirindinilo, benzo[/)]tiofenilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, bencimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzoxazinilo y similares. Un experto en la técnica comprenderá que la conexión de los citados anillos heterocicloalquilo (C2-C9) es a través de un carbono o un heteroátomo de nitrógeno de hibridación sp3. "Arilo" cuando se utiliza en la presente memoria designa fenilo o naftilo. "Amina protegida" y "amino protegido" designan un grupo amina con uno de los átomos de hidrógeno reemplazado por un grupo protector (P). Puede utilizarse cualquier grupo protector adecuado para la protección de amina. Los grupos protectores adecuados incluyen carbobenciloxi, ferc-butoxicarbonilo (BOC) o 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo. Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere indicar un material que no es indeseable biológicamente o de otro modo, concretamente el material puede administrarse a un individuo junto con el compuesto seleccionado sin causar ningún efecto biológico indeseable o interaccionar de manera perjudicial con ninguno de los demás componentes de la composición farmacéutica en la que está contenido. El término "sujeto" quiere indicar un individuo. Preferiblemente el individuo es un mamífero tal como un primate, y más preferiblemente un ser humano. Por tanto, el "sujeto" puede incluir animales domesticados, ganado y animales de laboratorio. En general "cantidad eficaz" o "dosis eficaz" quiere indicar la cantidad necesaria para conseguir el resultado o resultados deseados (tratar o prevenir el estado patológico). Un experto en la técnica reconocerá que la potencia, y por lo tanto la "cantidad eficaz" puede variar para los diversos compuestos utilizados en esta invención. Un experto en la técnica puede evaluar fácilmente la potencia de los compuestos. Los compuestos de fórmula CCR-1 y sus procedimientos de fabricación se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos n° de serie 09/380.269 de cesión común con la presente presentada el 5 de febrero de 1998, la solicitud de patente de Estados Unidos n° de serie 09/403.218, presentada el 18 de enero de 1999, la publicación PCT n° WO 98/38167 y la publicación PCT n° WO 99/4006 , todas las cuales se incorporan a la presente memoria como referencia en su totalidad con cualquier fin. En una realización preferida, el inhibidor de CCR1 se selecciona de uno de los siguientes compuestos de fórmula CCR1-I: 4(R)-carbamoil-1 (S)-(3-clorobencil)-2(S),7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico; 1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S),7-dihidroxi-7-metiloctil)amida del ácido 7,8-difluoroquinolin-3-carboxílico; (1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S),7-dihidrox¡-7-met¡loct¡l)amida del ácido 6,7,8-trifluoroqu¡nolin-3-carboxílico; [4(f?)-carbamoil-1 (S)-(3-fluorobencil)-2(S),7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico; (1 (S)-bencil-2(S),7-dihidroxi-4(R)-hidroxicarbamoil-7-metiloctil)amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico; [4(R)-carbamoil-1 (S)-(2-clorobencil)-2(S),7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico; [1 (S)-(2-fluorobencil)-2(S),7-dihidroxi-4(f?)-hidroxicarbamoil-7-metiloctil]-amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico; [4(R)-carbamoil-1 (S)-(2-fluorobencil)-1 (S)-(2-fluorobencil)-2(S),7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico; [1 (S)-(3,4-difluorobencil)-2(S),7-dihidroxi-4(R)-hidroxicarbamoil-7-metiloctiljamida del ácido quinoxalin-2-carboxílico; [4(R)-carbamoil-1 (S)-(3,4-difluorobencil)-2(S),7-dihidroxi-7-metiloctil]-amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico; (4(R)-carbamoil-2(S),7-dihidroxi-7-met¡l-1 (S)-naftalen-1-ilmetiloctil)amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico; 1 (S)-bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoiloctil)amida del ácido 7,8-difluoroquinolin-3-carboxílico; 1 (S)-bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoiloctil)amida del ácido 8-fluoroquinolin-3-carboxílico; [4(/í)-carbamoil-7-fluoro-1-(3(S)-fluorobencil)-2(S)-hidroxi-7-metiloctil]-amida del ácido quinoxalin-2-carboxilico; [4(R)-carbamoil-1 -(2(S)-fluorobencil)-2(S)-hidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-4(S)-carbamoil-4(S)-(2,6-dimetiltetrahidropiran-4-il)-2(S)-h¡droxibut¡l]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico; 1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metiloctil)amida del ácido quinoxalin-2-carboxllico; 1 (S)-bencil-5-ciclohexil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoilpentil)amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico; 1 (S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoiloctil)arnida del ácido quinoxalin-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-2(S)-hidroxi-4(S)-hidroxicarbamoil-4-(1-h¡droxi-4-metil-ciclohexil)butil]amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-4(S)-(4.4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-2(S)-hidroxi-4-hidroxicarbamoilbutil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-4(S)-carbamoil-4(S)-(4,4-difluorociclohexil)-2(S)-hidroxibutil]-amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico; (1 (S)-bencil-4(S)-carbamoil-4-ciclohexil-2(S)-hidroxibutil)amida del ácido quinolin-3-carboxílico; (4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-1 (S)-tiofen-2-ilmetiloctil)amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico; 1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-cloro-2(S)-hidroxioct-6-enil)amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico; 1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-fenilpentil)amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico; W-1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metiloctil)-5,6-dicloronicotinamida; (4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-1 (S)-tiazol-4(R)-ilmetiloctil)amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico; 1 (S)-benc¡l-4(R)-carbamo¡l-7-fluoro-2(S)-hidrox¡-7-met¡loctil)am¡da del ácido benzotiazol-2-carboxílico; y 1 (S)-benc¡l-4(f?)-carbamo¡l-7-fluoro-2(S)-h¡drox¡-7-met¡loct¡l)am¡da del ácido benzofuran-2-carboxílico. En otra realización, el compuesto de fórmula la-1 es [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-d¡hidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico, que se ha descubierto que tiene al menos seis formas cristalinas, A, B, C, D, E y F. Las formas cristalinas A-F pueden prepararse utilizando cualquier procedimiento adecuado. La forma A es un semihidrato, y como tal tiene aproximadamente un 1 ,5% en peso de agua. Las formas B, C, D, E y F son todas sustancialmente anhidras. La cristalización de la base libre con un sistema de disolvente se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. La forma B puede formarse cristalizando la base libre de [4-carbamoil-1- (3-fluorobencil)-2,7-dih¡droxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico en un disolvente tal como cloruro de metileno, metanol o mezclas de los mismos. Un disolvente tal como metanol se retira sustancialmente por destilación y el producto se cristaliza a partir de esto. Preferiblemente, la cristalización ocurre a aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 45°C. El producto cristalizado se seca después, preferiblemente a vacío a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 45°C. La forma A puede formarse recristalizando las formas B, C, D o F en isopropiléter, tolueno, tetrahidrofurano, isopropanol. etanol, acetona, metanol, metiletilcetona, agua o mezclas de los mismos a aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 45°C. La presencia de agua en el medio de cristalización facilita la conversión de la forma anhidra B, C, D o F para formar A. Las formas C y D pueden formarse cristalizando la base libre de [4-carbamoil-1 -(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico en acetonitrilo a aproximadamente temperatura ambiente y en mezclas de acetato de etilo, tetrahidrofurano y metil-íerc-butiléter a temperatura superior a la ambiente, preferiblemente a aproximadamente 45°C. Las formas E y F pueden prepararse mediante recristalización/ resuspensión de [4-carbamoil-1 -(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico a aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 45°C. Las formas A-F se identifican típicamente por su patrón de difracción de rayos X de cristal único, picos de difracción de rayos X en polvo, valores de DSC y desplazamientos químicos de resonancia magnética nuclear en estado sólido (RMN-es). La forma E es la forma cristalina termodinámicamente más estable a temperatura ambiente de las formas A-E. Esta forma cristalina tiene una estructura de rayos X de cristal único como se muestra en la Tabla 1. Puede encontrarse una discusión de las unidades de medida para la cristalografía de rayos X de cristal único en las "International Tables for X-ray Crystallography", vol. IV, pág. 55, 99, 149, Birmingham; Kynoch Press, 1974. Los datos de difracción de rayos X se recogieron a temperatura ambiente utilizando difractómetros de rayos X equipados con radiación de cobre y monocromadores de grafito.

Tabla 1 : Análisis cristalográfico por rayos X del cristal único de la forma E Fórmula empírica C26H31 N404F Peso de la fórmula 482,55 Temperatura 298(2) K Longitud de onda 1 ,54178 A Sistema cristalino Ortorrómbico Grupo espacial P2(1 )2(1)2(1) Dimensiones de célula unitaria a= 6,7678(2) A, ct= 90° B= 12,6136(3) A, ß= 90° C= 29,4200(7) A, ?= 90° Volumen 2511 ,48(11 ) A3 Z (n° de unidades de fórmula química/ célula unitaria) 4 Densidad (calculada) 1 ,276 mg/m3 Los resultados de un análisis de rayos X de cristal único están limitados, como implica el nombre, a un cristal colocado en el haz de rayos X. Los datos cristalográficos de un gran grupo de cristales proporcionan la difracción de rayos X en polvo. Las formas A-F tienen patrones de difracción de rayos X en polvo distintos. Los patrones de difracción de rayos X en polvo de las formas A-F se describen, respectivamente, en las Fig. 7, 9, 11, 13, 15 y 17. Las condiciones experimentales en las que se realizó la difracción de rayos X en polvo son las siguientes: ánodo de Cu; longitud de onda 1 : 1 ,54056; longitud de onda 2: 1.54439 (intensidad relativa: 0,500); intervalo n°1 acoplado: 3,000 a 40,000; tamaño de etapa: 0,040, tiempo de etapa: 1 ,00; anchura de suavizamiento: 0,300 y umbral: 1 ,0.

Los patrones de difracción de rayos X en polvo presentan picos de alta intensidad que son útiles para identificar una forma cristalina específica. Sin embargo, las intensidades relativas dependen de varios factores, incluyendo pero sin limitación el tamaño y la morfología del cristal. Como tales, los valores de intensidad relativa pueden variar de muestra a muestra. Los valores de difracción de rayos X en polvo son generalmente exactos hasta ± 0,2 grados 2- teta, debido a ligeras variaciones del instrumento y las condiciones de ensayo. Los patrones de difracción de rayos X en polvo o un conjunto de los picos de difracción para cada una de las formas cristalinas proporciona un ensayo cualitativo para la comparación frente a cristales no caracterizados. Los picos de difracción detectados con más de un 5% de intensidad relativa se proporcionan en las Tablas 2-7.

Tabla 2: Picos de difracción de rayos X en polvo de la forma A Tabla 3: Picos de difracción de rayos X en polvo de la forma B Ángulo 2-teta I (% reí.) Ángulo 2-teta I (% reí.) Ángulo 2-teta I (% reí.) 6,0 26,4 16,6 11 25,0 12,4 7,4 94,5 17,8 100 26,1 44,5 11,0 36 18,6 4,9 27,0 13,4 13,8 31 19,3 5.1 27,3 9,4 14,2 6,7 20,9 32,2 28,1 18,2 14,8 9,8 21,1 26,2 28,7 6,6 15,3 31,1 21,6 10,6 29,7 9,1 15,7 14,8 22,1 24,6 31,2 5 16,1 12,1 23,1 91,8 32,4 8 Tabla 4: Picos de difracción de rayos X en polvo de la forma C Ángulo 2-teta I (% reí.) Ángulo 2-teta I (% reí.) Ángulo 2-teta I (% reí.) 4,6 40,2 19,0 37,5 28,3 9,5 7,4 68,4 19,7 89 29,0 22,9 8,4 25,1 20,6 17,9 30,3 11,4 10,8 12 21,1 40,5 30,6 15,7 11,9 17,1 21,7 21,4 31,0 19 12,6 7,6 22,1 35 32,1 11,7 13,4 10,8 22,6 22,9 32,6 10,7 14,1 46,6 23,1 22,3 33,3 10,7 14,8 53,9 24,1 18,7 34,1 9,8 15,6 20,4 24,5 22,1 34,4 8,1 16,4 84,7 25,0 34,7 35,4 9 17,4 52,5 25,6 16,4 35,7 11,9 17,8 84, 1 26,2 13,6 37,2 10,7 18, 1 100 27,3 18,9 38,4 12,5 18,7 73,2 27,7 11 ,4 39,3 11 Tabla 5: Picos de difracción de rayos X en polvo de la forma D Tabla 6: Picos de difracción de rayos X en polvo de la forma E Ángulo 2-teta I (% reí.) Ángulo 2-teta I (% reí.) Ángulo 2-teta I (% reí ) 5,9 16,5 19,4 46,8 28,0 37,6 7,6 5,4 20, 1 20,5 28,7 11 ,3 9,2 33,2 20,6 99,5 29,2 12 12,0 25,7 21 ,2 82,2 29,8 6,9 13,9 24,2 21 ,9 30,7 30,9 18,3 14,3 17 22,3 27,4 32,3 6,3 15,2 100 22,8 27,9 33,6 8,4 16,0 32,2 23,4 14,4 33,9 5,8 16,6 90, 1 24,3 46,9 35,6 5,5 17,3 38,6 24,9 12,3 37,3 10, 1 17,7 10,3 25,4 40,4 37,6 8 18,0 9,4 26,0 14,4 18,5 52,8 26,5 5,8 Tabla 7: Picos de difracción de rayos X en polvo de la forma F Además, cada forma tiene picos de alta intensidad a dos teta: Forma A: 10,1 , 13,3, 17,5, 18,2 y 22,0 Forma B: 7,4, 1 1 ,0, 17,8, 23,1 y 26,1 Forma C: 16,4, 17,8, 18, 1 , 18,7 y 19,7 Forma D: 6,0, 16,8, 18,2, 18,8 y 20,0 Forma E: 15,2, 16,6, 18,5, 20,6 y 21 ,2 Forma F: 5,4, 15,6, 15,9, 18, 1 y 22,3. Los datos estructurales de cristal único proporcionan las dimensiones celulares y el grupo espacial de una forma cristalina. Estos parámetros se utilizan como base para simular un patrón en polvo ideal de esa forma cristalina. El cálculo puede realizarse utilizando el programa informático SHELXTL Plus, "Reference Manua for Siemens Analytical X-ray Instrument", capítulo 10, pág. 179-181 , 1990. Comparando el patrón de difracción de rayos X en polvo calculado y el patrón difracción de rayos X en polvo representativo experimental se confirma si una muestra en polvo corresponde a una estructura de cristal único asignada. Este procedimiento se ha efectuado en la forma cristalina E, y una coincidencia entre los patrones de difracción de rayos X en polvo calculado y representativo experimental indica el acuerdo entre la muestra en polvo y la correspondiente estructura de cristal único (véase la Fig. 19 y las Tablas 1 , 6 y 8). La Tabla 8 proporciona los picos de difracción calculados de la forma E basados en los datos de cristal único. Tabla 8: Picos de difracción de rayos X en polvo de la forma E a partir de datos de cristal único* Angulo 2-teta I (% reí.) Angulo 2-teta I (% reí.) Angulo 2-teta I (% reí.) 6,0 15,6 20,1 31,9 28,5 9J 7,6 2,7 20,6 68,9 28,7 19,4 9,2 22,2 21 ,3 100 29,2 16,2 12,0 17,3 22,0 22,9 29,9 7,3 14,0 14,9 22,3 28,2 31 ,0 21 ,7 14,4 36,9 22,8 38,9 31 ,3 6,6 14,8 ?? 23,0 25,6 31 ,9 2,9 15,3 58,6 23,5 21 ,5 32,3 §A 16,0 75.5 24,4 32,6 32,9 8,2 16,6 62 25,1 16,8 33,6 9,7 17,4 84,9 25,4 32,6 34,0 8,2 17,8 21 ,3 26,0 10,9 37,3 1 1 ,2 18,1 9 26,3 9 37,6 6 18,5 32,5 26,5 7,1 38,1 2,8 19,2 40,3 28,0 27,9 38,9 4,6 19,4 50,1 *EI patrón de difracción de rayos X en polvo representa todos los picos con un % de intensidad superior a un 5%. Los picos en cursiva/subrayados estaban ausentes en el patrón experimental de la Tabla 6 debido a la baja intensidad o no resueltos con el pico adyacente con un error experimental de ± 0,2 grados 2-teta.

El análisis de calorimetría de barrido diferencial (DSC) se llevó a cabo en TA Instruments DSC2920 o Mettler DSC 821 , calibrados con indio. Las muestras de DSC se prepararon pesando 2-4 mg de material en una cubeta de aluminio con un orificio. La muestra se calentó en atmósfera de nitrógeno, a una velocidad de 5°C por minuto desde aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 300°C. La temperatura de inicio de la endotermia de fusión se reseñó como la temperatura de fusión. Se muestran los termogramas de calorimetría de barrido diferencial (DSC) para las formas A-F, respectivamente, en las Fig. 8, 10, 12, 14, 16 y 18. La temperatura de inicio de la endotermia de fusión depende de la velocidad de calentamiento, de la pureza de la muestra, del tamaño del cristal y de la muestra, entre otros factores. Típicamente, los resultados de DSC son exactos hasta aproximadamente ± 2°C, preferiblemente hasta + 1 ,5°C. Los termogramas pueden interpretarse de la siguiente manera: Con referencia a la Fig. 8, la forma A exhibe una endotermia importante con una temperatura de inicio de aproximadamente 139°C. Con referencia a la Fig. 10, la forma B exhibe una endotermia con una temperatura de inicio de aproximadamente 160°C Con referencia a la Fig. 12, la forma C exhibe una endotermia con una temperatura de inicio de aproximadamente 154°C. Con referencia a la Fig. 14, la forma D exhibe una endotermia con una temperatura de inicio de aproximadamente 156°C. Con referencia a la Fig. 16, la forma E exhibe una endotermia con una temperatura de inicio de aproximadamente 163°C. Con referencia a la Fig. 18, la forma F exhibe una endotermia con una temperatura de inicio de aproximadamente 188°C. La resonancia magnética nuclear en estado sólido de 3C (RMN-es) proporciona espectros de desplazamiento químico de 13C únicos para cada forma cristalina. Las formas A, B y E se han analizado por RMN-es, y se describen respectivamente en las Fig. 20, 21 y 22. Las condiciones experimentales en las que realizó la RMN-es fueron las siguientes, se recogieron en un espectrómetro 1 1 ,76 T (Bruker Biospin, Inc., Billerica, MA) correspondiente a una frecuencia de 13C de 125 MHz y se obtuvieron utilizando una sonda de rotación en ángulo mágico de polarización cruzada (CPMAS) que funciona a temperatura y presión ambiental. Se emplearon sondas Bruker BL de 4 mm, acomodando 75 mg de muestra con una velocidad máxima de 15 kHz. Los datos se procesaron con una función ampliadora de línea exponencial de 5,0 Hz. Se utilizó un desacoplamiento de protón de 100 kHz. Se promediaron suficiente número de obtenciones de datos para obtener relaciones de señal a ruido adecuadas para todos los picos. Típicamente, se obtuvieron 1500 barridos con un retardo de reciciado de 4,5 s, correspondiente a aproximadamente 2 horas de tiempo total de adquisición. El ángulo mágico se ajustó utilizando KBr en polvo según las prácticas estándares de las empresas de RMN. Los espectros se refirieron respecto a la resonancia campo arriba del adamantano (ADMNT) a 29,5 ppm. La ventana espectral incluía como mínimo la región de espectro de 220 a -10 ppm. Los desplazamentos químicos de 13C entre aproximadamente 0 y 50 ppm y aproximadamente 110 a 180 ppm pueden ser útiles para identificar la forma cristalina. Los datos de desplazamiento químico dependen de las condiciones de ensayo (concretamente de la velocidad de giro y del soporte de la muestra), del material de referencia, y de los parámetros de procesamiento de datos, entre otros factores. Típicamente, los resultados de RMN-es son exactos hasta aproximadamente ± 0,2 ppm.

Los desplazamientos químicos de 13C de las formas A, B y E se muestran en la Tabla 9. Tabla 9: Desplazamientos químicos de RMN-ee de 13C para las formas A, B y E A B C 183, 1 * 177,9 181 ,2 182,5 165,7 164,7 166,2 163,4 163,8 165.2 161 ,4 162,6 163,2 143,9 144,5 161.3 141 ,7 142,6 147.1 139,3 141 ,6 145,3 132,9 141 ,0 143,8* 130,9 134,0 143,3 128,9 132,1 141,7 124,8 131,7 140,3 115,9 131,1 139,5 113,2 129,6 133,4 70,5 126,6 131,6 66,9 116,7 130,7 57,6** 114,3 129,2 52,9 70,8 125,9 50,2 64,4 118,7 44,1 53,5 112,6 40,9 40,8 71,8 38,3 37,3 70,8 34,8 35,5 58,5 31,4 30,4 57,7 28,4** 27,6 44,4 26,4 26,0 41,0 39,0 38,4 32,6 30,4 28,5 26,4 * hombros del pico principal ** picos de baja intensidad Las formas cristalinas A-F pueden prepararse utilizando cualquier procedimiento adecuado. La forma A es un semihidrato, y como tal tiene aproximadamente un 1,5% en peso de agua. Las formas B, C, D, E y F son todas sustancial mente anhidras. La cristalización de la base libre con un sistema de disolvente se lleva a cabo para cada forma a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de aproximadamente 40°C a aproximadamente 60°C. Típicamente, la forma B se cristaliza a partir de un sólido amorfo, y las formas A, C, D, E y F se cristalizan a partir de la forma B. La forma B puede formarse cristalizando la base libre de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metilocti]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico en un disolvente tal como cloruro de metileno, metanol o mezclas de los mismos. Un disolvente, tal como metanol, se retira sustancialmente por destilación y el producto se cristaliza a partir de esto. Preferiblemente, la cristalización ocurre a aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 45°C. El producto cristalizado puede recogerse utilizando cualquier procedimiento adecuado, incluyendo filtración y centrifugación. El producto cristalizado se seca después, preferiblemente a vacio a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 45°C. La forma A puede formarse recristalizando la forma B en isopropiléter, tolueno, tetrahidrofurano, etanol, acetona, metanol, agua o mezclas de los mismos a aproximadamente temperatura ambiente. Adicionalmente, pueden utilizarse hexano, isopropiléter, tolueno, tetrahidrofurano, isopropanol, metiletilcetona, metanol, etanol, acetona, agua o mezclas de los mismos a temperaturas superiores a la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente 45°C. La forma C puede formarse recristalizando la forma B en acetonitrilo a aproximadamente temperatura ambiente y en mezclas de tetrahidrofurano y metiletil-fere-butiléter a temperatura superior a la ambiente, preferiblemente a aproximadamente 45°C. La forma D puede formarse recristalizando la forma B en acetonitrilo a temperatura superior a la ambiente, preferiblemente a aproximadamente 45°C. Las formas E y F pueden formarse recristalizando la forma B en acetato de etilo a temperatura superior a la ambiente, preferiblemente a aproximadamente 45°C. En este proceso, el acetato de etilo se añade para formar B y la mezcla se calienta a reflujo. Pueden añadirse opcionalmente hexanos para facilitar la granulación y separación. Como alternativa, puede utilizarse cloruro de metileno para cristalizar la base libre de [4-carbamoil-1 -(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico directamente a la forma E. En dicho proceso, la base libre puede cristalizarse en cloruro de metileno en combinación con otro disolvente, tal como hexanos, en cualquier relación apropiada, preferiblemente cloruro de metileno (5 vol)/hexanos (2 vol). Dicha cristalización ocurre a aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 45°C. El producto cristalizado puede recristalizarse disolviendo en cloruro de metileno y metanol, seguido de destilación azeotrópica. Opcionalmente, puede utilizarse otro disolvente antes de recoger el producto cristalino, tal como hexanos. La [4-carbamoil-1-(3-fuorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil)amida del ácido quinoxalin-2-carboxilico (la-3) se prepara como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos en tramitación junto con la presente número de serie 09/380.269, presentada el 5 de febrero de 1998 y la solicitud de patente de Estados Unidos n° de serie 09/403.218, presentada el 18 de enero de 1999. La [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico (la-3) puede prepararse adicionalmente según los esquemas 1 ó 2.

Esquema 1 La [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico (la-3) se forma abriendo el grupo lactona e hidrolizando el grupo trifluoroacetato del éster 3-(5-{2-(3-fluorofenil)-1-[(quinoxalin-2-carbonil)amino]etil}-2-oxotetrahidrofuran-3-il)-1 , 1-dimetilpropílico del ácido tnfluoroacético, (lla2-3), como se muestra en la etapa 5 del esquema 1. Esto puede conseguirse haciendo reaccionar el compuesto Ma2-3 con amoniaco anhidro en un disolvente orgánico o en forma de una solución acuosa de hidróxido de amonio añadida a un disolvente polar a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 35°C, preferiblemente a aproximadamente 30°C. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes tales como metanol, etanol o butanoles; éteres tales como tetrahidrofurano, glima o dioxano; o una mezcla de los mismos, incluyendo mezclas acuosas. Preferiblemente, el disolvente es metanol. En una realización, el compuesto Ma2-3 se disuelve en metanol que se ha saturado con amoniaco gaseoso. En otra realización, el compuesto lla2-3 en metanol se trata con hidróxido de amonio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. El compuesto Ha2-3 se prepara en la etapa 4 del esquema 1 hidrogenando el grupo alquileno de {2-(3-fluorofenil)-1-[4-(3-metilbut-2-enil)-5-oxotetrahidrofuran-2-il]etil}amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico, (llla2-3). Esta hidrogenación puede ocurrir mediante cualquier procedimiento adecuado. En una realización, el compuesto Mla2-3 se hace reaccionar con ácido tnfluoroacético en solución de cloruro de metileno a temperatura ambiente para formar el compuesto lla-3. La hidrogenación puede llevar varias horas para completarse a temperatura ambiente. Puede añadirse una cantidad catalítica de ácido sulfúrico a la solución de reacción para aumentar la velocidad de reacción. El compuesto Hla2-3 se forma acoplando la sal tosilato de 5-[1 -amino-2-(3-fluorofenil)etil]-3-(3-metilbut-2-enil)dihidrofuran-2-ona, (IVa2-2), y ácido quinoxalin-2-carboxílico o cloruro de quinoxalin-2-carbonilo como se muestra en la etapa 3 del esquema 1. Esta reacción de acoplamiento se realiza generalmente a temperaturas de aproximadamente -30°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. La reacción de acoplamiento puede ocurrir con un reactivo de acoplamiento que activa la funcionalidad ácida. Los reactivos de acoplamiento ilustrativos incluyen diciclohexilcarbodiimida/hidroxibenzotriazol (DCC/HBT), N-3-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida (EDC/HBT), 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina (EEDQ), carbonildiimidazol (CDI)/dimetilaminopi dina (DMAP) y cianuro de dietilfosforilo. El acoplamiento se realiza en un disolvente inerte, preferiblemente un disolvente aprótico, tal como acetonitrilo, diclorometano, cloroformo o ?/,/ -dimetilformamida. Es un disolvente preferido el cloruro de metileno. En una realización, el ácido quinoxálico se combina con cloruro de metileno, cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de ?/,/ -dimetilformamida para formar un complejo cloruro de ácido. El compuesto IVa2-2 se añade al complejo ácido seguido de trietilamina a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C para formar el compuesto Mla2-3. El compuesto IVa2-2 se forma en la etapa 2 del esquema 1 desprotegiendo la (2-(3-fluorofenil)-1-[4-(3-metilbut-2-enil)-5-oxotetrahidrofuran-2-il]etil}-fe "c-butoxicarbonilamina protegida, (IVa1-2). Puede efectuarse cualquier reacción de desprotección ácida adecuada. En un ejemplo, se introduce un exceso de ácido p-toluenosulfónico hidratado en acetato de etilo en el compuesto IVa1-2 a temperatura ambiente. Los disolventes adecuados incluyen acetato de etilo, alcoholes, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos. La reacción puede proceder a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas. Típicamente, la reacción se completa sustancialmente en dos a doce horas. El compuesto resultante IVa2-2 puede cristalizarse y separarse de la mezcla de reacción, y puede purificarse adicionalmente para eliminar impurezas mediante recristalización con acetato de etilo caliente. El compuesto IVa1-2 se prepara haciendo reaccionar 4-halo-2-metil-2-buteno; en el que halo puede ser yodo, bromo o cloro; con [2-(3-fluorofenil)-1 -(5-oxotetrahidrofuran-2-il)etil]amina protegida, (V-2), en presencia de una base adecuada, como se muestra en la etapa 1 del esquema 1 . Las bases ilustrativas incluyen dialquilamiduros de litio tales como W-isopropil-W-ciclohexilamiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio, diisopropilamiduro de litio e hidruro de potasio. Los disolventes adecuados incluyen disolventes apróticos polares tales como éteres (tales como tetrahidrofurano, glima o dioxano), benceno o tolueno, preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción anteriormente citada se realiza a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C, preferiblemente aproximadamente a -78°C. En una realización, la alquilación de la lactona (V-2) se consigue haciendo reaccionar la lactona (V-2) con bis(trimetilsilil)amiduro de litio y bromuro de dimetilalilo en tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente -50°C. Los tiempos de reacción están en el intervalo de varias horas o, si está presente un aditivo tal como dimetilimidazolidinona, la reacción puede completarse en minutos. El esquema 2 describe una secuencia de reacción alternativa para producir [4-carbamoíl-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico (la-3).

Esquema 2 En el esquema 2, se forma [4-carbamoil-1 -(3-fluorobencil)-2,7-dihidrox¡-7-metiloct¡l]amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico, (la-3), abriendo el grupo lactona de la {2-(3-fluorofenil)-1 -[4-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-oxotetrahidrofuran-2-¡l]etil}amida del ácido quinoxalin-2-carboxflico, (lla1-3). Esto puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto lla1-3 con amoniaco anhidro en un disolvente orgánico o en una solución acuosa de hidróxido de amonio añadida a un disolvente polar a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 35°C, preferiblemente a aproximadamente 30°C. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes tales como metanol, etanol o butanoles; éteres tales como tetrahidrofurano, glima o dioxano, agua y mezclas de dichos disolventes. Preferiblemente, el disolvente es metanol. En una realización, el compuesto lla-13 se disuelve en metanol que se ha saturado con amoniaco gaseoso. En otra realización, el compuesto Ma1 -3 en metanol se trata con hidróxido de amonio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. El compuesto lla1 -3 se prepara en la etapa 3 del esquema 2 acoplando 5-[1 -am¡no-2-(3-fluorofenil)et¡l]-3-(3-hidrox¡-3-rnet¡lbut¡l)dihidrofuran-2-ona, (llla1 -2), y ácido quinoxalin-2-carboxílico o cloruro de quinoxalin-2-carbonilo. La reacción de acoplamiento se realiza generalmente a una temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. La reacción de acoplamiento puede ocurrir con un reactivo de acoplamiento que active la funcionalidad ácida. Los reactivos de acoplamiento ilustrativos incluyen diciclohexilcarbodiimida/hidroxibenzotriazol (DCC/HBT), W-3-dimetilaminopropil-W'-etilcarbodiimida (EDC/HBT), 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina (EEDQ). carbonidiimidazol (CDI) y cianuro de dietilfosforilo. El acoplamiento se realiza en un disolvente inerte, preferiblemente un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo o N,N-dimetilformamida. Es un disolvente preferido el tetrahidrofurano. En una realización, el ácido quinoxálico se combina con CDI en tetrahidrofurano anhidro y se calienta para proporcionar el acilimidazol. El compuesto llla1 -2 se añade al acilimidazol a temperatura ambiente para formar el compuesto Na1 -3.

El compuesto Hla1-2 se forma hidrogenando el doble enlace alquileno y desprotegiendo la {2-(3-fluorofenil)-1-[4-(3-metilbut-2-enil)-5-oxotetrahidrofuran-2-il]etil}-ferc-butoxicarbonilamina protegida, (IVa1-2). Típicamente, esta etapa se efectúa haciendo reaccionar ácido fosfórico con el compuesto IVa1-2. Preferiblemente, esta reacción ocurre en cualquier disolvente adecuado, tal como disolventes no alcohólicos. Dos disolventes preferidos incluyen tetrahidrofurano y diclorometano. La reacción puede tener lugar a cualquier temperatura adecuada, preferiblemente de aproximadamente -25°C a aproximadamente 120°C, más preferiblemente de aproximaamente 15°C a aproximadamente 40°C. El tiempo de reacción depende de la temperatura y del tamaño del lote, y la cantidad de los demás factores, pero típicamente el tiempo de reacción es de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 14 horas.

La preparación del compuesto IVa1-2 descrita en la etapa 1 del esquema 2 es la misma reacción química que utiliza el compuesto V-2, como se describe en la etapa 1 del esquema 1. A menos que se indique otra cosa, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Generalmente, las reacciones se realizarán a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a presión ambiental (aproximadamente una atmósfera).

POLÍMEROS POTENCIADORES DE LA CONCENTRACIÓN La composición incluye también un polímero potenciador de la concentración. Por "potenciador de la concentración" se quiere indicar un polímero de un tipo y presente en una cantidad suficiente como para que la composición proporcione, como mínimo, un AUC, una concentración máxima de fármaco o una biodisponibilidad relativa mejorada respecto a un control constituido por una cantidad equivalente de fármaco cristalino pero sin polímero potenciador de la concentración. Los polímeros potenciadores de la concentración deben ser farmacéuticamente aceptables, y deben tener al menos cierta solubilidad en solución acuosa a pH fisiológicamente relevantes (por ejemplo 1-8). Puede ser adecuado casi cualquier polímero neutro o ionizable que tenga una solubilidad acuosa de al menos 0,1 mg/ml durante al menos una porción del intervalo de pH de 1-8. Se prefiere que el polímero potenciador de la concentración sea de naturaleza "anfífila", lo que significa que el polímero tiene porciones hidrófobas e hidrófilas. Los polímeros anfífilos son preferidos porque se cree que dichos polímeros tienden a tener interacciones relativamente fuertes con el fármaco y pueden potenciar la formación de diversos tipos de ensamblajes polímero/fármaco en solución. Una clase particularmente preferida de polímeros anfífilos son aquellos que son ionizables, constituyendo las porciones ionizables de dichos polímeros, cuando se ionizan, al menos una porción de las porciones hidrófilas del polímero. Por ejemplo, aún sin desear quedar ligado a teoría particular alguna, dichos ensamblajes polímero/fármaco pueden comprender agrupaciones de fármaco hidrófobas rodeadas por el polímero potenciador de la concentración, con las regiones hidrófobas poliméricas vueltas hacia dentro hacia el fármaco y las regiones hidrófilas del polímero vueltas hacia fuera hacia el entorno acuoso. Como alternativa, los polímeros pueden formar estructuras coloidales con fármaco adsorbido en la superficie de los coloides poliméricos, particularmente las porciones hidrófobas de la superficie. Como alternativa, dependiendo de la naturaleza química específica del fármaco, los grupos funcionales ionizados del polímero pueden asociarse, por ejemplo, mediante apareamiento de iones o enlaces de hidrógeno, con grupos iónicos o polares del fármaco. En el caso de polímeros ionizables, las regiones hidrófilas del polímero incluirían los grupos funcionales ionizados. Además, la repulsión de las cargas similares de los grupos ionizados de dichos polímeros (cuando el polímero es ionizable) puede servir para limitar el tamaño de los ensamblajes polímero/fármaco o coloides a la escala de nanómetro o submicroscópica. Dichos ensamblajes fármaco/polímero potenciador de la concentración en solución pueden parecerse mucho a estructuras de tipo micelar poliméricas cargadas o coloides. En cualquier caso, independientemente del mecanismo de acción, los inventores han observado que dichos polímeros anfífilos, particularmente polímeros celulósicos ionizables tales como los enumerados a continuación, se ha mostrado que interaccionan con el fármaco de modo que mantienen una mayor concentración de fármaco en un entorno acuoso de uso. Una clase de polímero potenciador de la concentración comprende polímeros no celulósicos no ionizables (neutros). Los polímeros ilustrativos incluyen: polímeros vinilicos y copolímeros que tienen al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidroxilo, alquilaciloxi y amida cíclica; poli(alcoholes vinilicos) que tienen al menos una porción de sus unidades repetidas en forma no hidrolizada (acetato de vinilo); copolímeros de poli(alcohol vinílico) y poli(acetato de vinilo); poli(vinilpirrolidona); copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, también conocidos como poloxámeros; y copolímeros de polietileno y poli(alcohol vinílico). Una clase preferida de polímeros no celulósicos neutros comprende copolímeros vinilicos de al menos una unidad repetida hidrófila que contiene hidroxilo y al menos una unidad repetida hidrófoba que contiene alquilo o arilo. Dichos copolímeros vinilicos neutros se denominan "copolímeros vinilicos anfífilos con función hidroxilo". Los copolímeros vinilicos anfífilos con función hidroxilo se cree que proporcionan grandes potenciaciones de la concentración debido a la anfifilidad de esos copolímeros, que proporciona tanto suficientes grupos hidrófobos para interactuar con los fármacos hidrófobos de baja solubilidad, como también suficientes grupos hidrófilos para tener una suficiente solubilidad acuosa para una buena disolución. La estructura copolimérica de los copolímeros vinilicos anfífilos con función hidroxilo permite también ajustar su hidrofilicidad e hidrofobicidad para maximizar su actuación con un fármaco específico de baja solubilidad. Los copolímeros preferidos tienen la estructura general: H-(CH2-CH)„ - (CH2-CH)m - H I I A B en la que A y B representan sustituyentes "hidrófilos que contienen hidroxilo" y "hidrófobos", respectivamente, y n y m representan el número medio de unidades repetidas vinílicas hidrófilas y el número medio de unidades repetidas vinílicas hidrófobas respectivamente por molécula de polímero. Los copol ¡meros pueden ser copolímeros de bloque, copolímeros aleatorios o pueden tener estructuras en cualquier punto entre estos dos extremos. La suma de n y m es generalmente de aproximadamente 50 a aproximadamente 20.000, y por lo tanto los polímeros tienen pesos moleculares de aproximadamente 2.500 a aproximadamente 1.000.000 dalton. Las unidades repetidas hidrófilas que contienen hidroxilo, "A", pueden ser simplemente hidroxilo (-OH) o pueden ser cualquier cadena corta alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con uno o más hidroxilos unidos a la misma. El alquilo sustituido con hidroxilo puede estar unido a la cadena principal vinílica a través de carbono-carbono u otros enlaces. Por tanto, las estructuras "A" ilustrativas incluyen, además del hidroxilo mismo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroximetoxi, hidroxietoxi e hidroxipropoxi. El sustituyente hidrófobo, "B", puede ser simplemente: hidrógeno (-H), en cuyo caso la unidad repetida hidrófoba es etileno; un sustituyente alquilo o arilo con hasta 12 átomos de carbono unido a través de un enlace carbono-carbono, tal como metilo, etilo o fenilo; un sustituyente alquilo o arilo con hasta 12 átomos de carbono unido a través de un enlace éter tal como metoxi, etoxi o fenoxi; un sustituyente alquilo o arilo con hasta 12 átomos de carbono unido a través de un enlace éster, tal como acetato, propionato, butírato o benzoato. Los copolímeros vinílicos anfífilos con función hidroxilo de la presente invención pueden sintetizarse medíanle cualquier convencional utilizado para preparar copolímeros v!r.¡¡¡cos sustituidos. Algunos copolímeros vinilicos sustituidos tales como poü(a!cohol yiniiico)/poli(acetato de vinilo) son bien conocidos y están comercialmente disponibles. Una subclase particularmente conveniente de copolímeros vinilicos anfífilos con función hidroxilo son aquellos en los que el sustítuyente hidrófobo "B" comprendel sustítuyente hidrófilo "A" al que ss ha unido un grupo alquílate o arilato a través de un enlace éster a uno o rr'ás de los hidroxilos de A. Dichos copolímeros pueden sintetizarse formando en primer lugar el homopolímero de la unidad repetida vinílica hidrófoba que tiene el sustítuyente B, seguido de la hidrólisis de una porción de los grupos éster para convertir una porción de las unidades repetidas hidrófobas en unidades repetidas hidrófitas que contienen hidroxilo que tienen el sustítuyente A. POÍ ejemplo, la hidrólisis parcial del homopolímero poli(viniibutirato) proporciona el copolímero alcohol vinílico/butirato de vinilo para el que A es hidroxi (-OH) y B ss butirato (-OOC-CH2-CH2-CH3). Para todos los tipos de copolímeros, el valor de n debe ser suficientemente alto respecto al valor de m como para que el copolímero resultante sea al menos parcialmente soluble en agua. Aunque el valor de la relación n/m varía dependiendo de la identidad de A y B, es generalmente de aproximadamente 1 y más habitualmeme de aproximadamente 2 o más. La relación n/m puede ser tan alta como 200. Cuando el copolímero se forma mediante hidrólisis del homopolímero hidrófobo, los valeres relativos de n y m se reseñan típicamente en 'porcentaje de hidrólisis", que es la fracción (expresada como porcentaje) de las unidades repetidas totales del copolímero que están en forma hidrolizada o hidroxilo. El porcentaje de hidrólisis, H, se da como n + m Por tanto, el copolímero de butirato de vinilo/alcohol vinílico (formado mediante 5 la hidrólisis de una porción de los grupos butirato) que tiene un porcentaje de hidrólisis de un 75% tiene una relación n/m de 3. Una familia particularmente preferida de copolímeros vinílicos anfífilos con función hidroxilo son aquellos en los que A es hidroxilo y B es acetato. Dichos copolímeros se denominan copolímeros de acetato de vinilo/alcohol 10 vinílico. Algunas calidades comerciales se designan a veces también simplemente como poli(alcohol vinílico). Sin embargo, el verdadero homopolímero, el poli(alcohol vinílico) no es anfífilo y es casi enteramente insoluble en agua. Los copolímeros preferidos de acetato de vinilo/alcohol vinílico son aquellos en que H está entre aproximadamente un 67% y un 15 99,5%, o n/m tiene un valor entre aproximadamente 2 y 200. El peso molecular medio preferido está entre aproximadamente 2.500 y 1.000.000 dalton, y más preferiblemente entre aproximadamente 3.000 y 100.000 dalton. Otra clase de polímeros adecuados para uso con la presente invención comprende polímeros no celulósicos ionizables. Los polímeros ilustrativos 20 incluyen: polímeros vinílicos funcionalizados con ácido carboxílico, tales como polimetacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico y poliacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico, tal como EUDRAGITS, fabricado por Rohm Tech. Inc. de Malden, Massachussets; poliacrilatos y polimetacrilatos funcionalizados con amina; proteínas tales como gelatina y albúmina; y 25 almidones funcionalizados con ácido carboxílico tales como glicolato de almidón. Los polímeros no celulósicos que son anfífilos son copolímeros de un monómero relativamente hidrófilo y otro relativamente hidrófobo. Los ejemplos incluyen polímeros de acrilato y metacrilato. Las calidades comerciales ilustrativas de dichos copolímeros incluyen EUDRAGITS, que son copolímeros de metacrilatos y acrilatos. Una ciase preferida de polímeros comprende polímeros celulósicos ionizables y neutros (o no ionizables) con al menos un sustituyente unido a través de éster y/o éter en los que el polímero tiene un grado de sustitución de al menos 0,05 para cada sustituyente. Debe observarse que en la nomenclatura de polímeros utilizada en la presente memoria, los sustituyentes unidos a través de éter se indican antes de la "celulosa" como el resto unido al grupo éter; por ejemplo "ácido etilbenzoico celulosa" tiene sustituyentes ácido etoxibenzoico. Análogamente, los sustituyentes unidos a través de éster se indican después de la "celulosa" como el carboxilato; por ejemplo "celulosa ftalato" tiene un ácido carboxílico de cada resto ftalato unido a través de éster y el otro ácido carboxílico sin reaccionar. Debe observarse también que un nombre de polímero tal como "celulosa acetato ftalato" (CAP) designa cualquiera de una familia de polímeros celulósicos que tienen grupos acetato y ftalato unidos a través de enlaces éster a una fracción significativa de los grupos hidroxilo del polímero celulósico. Generalmente, el grado de sustitución de cada grupo sustituyente puede estar en el intervalo de 0,05 a 2,9, a condición de que se satisfagan otros criterios del polímero. "Grado de sustitución" designa el número medio de los tres hidroxilos por unidad repetida de sacárido en la cadena de celulosa que se han sustituido. Por ejemplo, si todos los hidroxilos de la cadena de celulosa se han sustituido con ftalato, el grado de sustitución ftalato es 3. Se incluye también en cada tipo de familia polimérica los polímeros celulósicos que tienen sustituyentes adicionales añadidos en cantidades relativamente pequeñas que no alteran sustancialmente la actuación del polímero. Los compuestos celulósicos anfífilos comprenden polímeros en los que el polímero celulósico original se ha sustituido en cualquiera o todos de los 3 grupos hidroxilo presentes en cada unidad repetida de sacárido con al menos un sustituyente relativamente hidrófobo. Los sustituyentes hidrófobos pueden ser esencialmente cualquier sustituyente que, si se sustituye en un nivel o grado de sustitución suficientemente alto, puede volver el polímero celulósico esencialmente insoluble en agua. Los ejemplos de sustituyentes hidrófobos incluyen grupos alquilo unidos a través de éter tales como metilo, etilo, propilo, butilo, etc.; o grupos alquilo unidos a través de éster, tales como acetato, propionato, butirato, etc.; y grupos a lo unidos a través de éter y/o éster tales como fenílo, benzoato o fenilato. Las regiones hidrófilas del polímero pueden ser aquellas porciones que son relativamente no sustituidas, puesto que los hidroxilos no sustituidos son en sí mismos relativamente hidrófilos, o aquellas regiones que están sustituidas con sustituyentes hidrófilos. Los sustituyentes hidrófilos incluyen grupos no ionizables unidos a través de éter o éster tales como los sustituyentes hidroxialquilo hidroxietilo o hidroxipropilo y los grupos alquiléter tales como etoxietoxi o metoxietoxi. Los sustituyentes hidrófilos particularmente preferidos son aquellos que son grupos ionizables unidos a través de éter o éster tales como ácidos carboxílicos, ácidos tiocarboxílicos, grupos fenoxi sustituidos, aminas, fosfatos o sulfonatos. Una clase de polímeros celulósicos comprende polímeros neutros, lo que significa que los polímeros son sustancialmente no ionizables en solución acuosa. Dichos polímeros contienen sustituyentes no ionizables, que pueden estar unidos a través de éter o a través de éster. Los sustituyentes no ionizables unidos a través de éter ilustrativos incluyen: grupos alquilo, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, etc.; grupos hidroxialquilo tales como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etc., y grupos arilo tales como fenilo. Los sustituyentes no ionizables unidos a través de éster ilustrativos incluyen: grupos alquuilo, tales como acetato, propionato, butirato, etc.; y grupos arilo tales como fenilato. Sin embargo, cuando se incluyen grupos arilo, el polímero puede necesitar incluir una cantidad suficiente de un sustituyente hidrófilo de modo que el polímero tenga al menos cierta solubilidad en agua a cualquier pH fisiológicamente relevante de 1 a 8. Los polímeros celulósicos no ionizables (neutros) ilustrativos que pueden utilizarse como polímero incluyen: hidroxipropilmetilcelulosa acetato, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa acetato e hidroxietilcelulosa acetato.

Un conjunto preferido de polímeros celulósicos neutros son aquellos que son anfífilos. Los polímeros ilustrativos incluyen hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa acetato, en los que las unidades repetidas celulósicas que tienen números relativamente altos de sustituyentes metilo o acetato respecto a los sustituyentes hidroxilo o hidroxipropilo no sustituidos constituyen regiones hidrófobas respecto a otras unidades repetidas en el polímero. Una clase preferida de polímeros celulósicos comprende polímeros que son al menos parcialmente ionizables a pH fisiológicamente relevante e incluyen al menos un sustituyente ¡onizable, que puede estar unido a través de éter o a través de éster. Los sustituyentes ionizables unidos a través de éter ilustrativos incluyen: ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácidos alcoxibenzoicos tales como ácido etoxibenzoico o ácido propoxibenzoico, los diversos isómeros de ácido alcoxiftálico tales como ácido etoxiftálico y ácido etoxiisoftálico, los diversos ¡sómeros de ácido alcoxinicotínico tales como ácido etoxinicotlnico, y los diversos isómeros de ácido picolinico tales como ácido etoxipicolínico, etc.; ácidos tiocarboxílicos tales como ácido tioacético; grupos fenoxi sustituidos tales como hidroxifenoxi; aminas tales como aminoetoxi, dietilaminoetoxi, trimetilaminoetoxi, etc.; fosfatos tales como fosfatoetoxi y sulfonatos tales como sulfonatoetoxi. Los sustituyentes ionizables unidos a través de éster ilustrativos incluyen: ácidos carboxílicos tales como succinato, citrato, ftalato, tereftalato, isoftalato, trimelitato y los diversos isómeros de ácido piridindicarboxílico, etc.; ácidos tiocarboxílicos tales como tiosuccinato; grupos fenoxi sustituidos tales como ácido aminosalicílico; aminas tales como aminoácidos naturales o sintéticos, tales como alanina o fenilalanina; fosfatos tales como fosfato de acetilo; y sulfonatos tales como sulfonato de acetilo. Para que los polímeros sustituidos con aromáticos tengan también la solubilidad acuosa necesaria, es también deseable que estén unidos suficientes grupos hidrófilos tales como grupos funcionales hidroxipropilo o ácido carboxílico al polímero para volver al polímero soluble en agua al menos a valores de pH en los que algún grupo ionizable esté ionizado En algunos casos, el sustituyente aromático mismo puede ser ionizable, tales como los sustituyentes ftalato o trimelitato. Los polímeros celulósicos ilustrativos que están al menos parcialmente ionizados a pH fisiológicamente relevantes incluyen: hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, hidroxipropilmetilcelulosa succinato, hidroxipropilcelulosa acetato succinato, hidroxietilmetilcelulosa succinato, hidroxietilcelulosa acetato succinato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, hidroxietilmetilcelulosa acetato succinato, hidroxietilmetilcelulosa acetato ftalato, carboxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, celulosa acetato ftalato, metilcelulosa acetato ftalato, etilcelulosa acetato ftalato, hidroxipropilcelulosa acetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa acetato ftalato, hidroxipropilcelulosa acetato ftalato succinato, hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa succinato ftalato, celulosa propionato ftalato, hidroxipropílcelulosa butirato ftalato, celulosa acetato trimelitato, metilcelulosa acetato trimelitato, etilcelulosa acetato trimelitato, hidroxipropilcelulosa acetato trimelitato, hidroxipropilmetilcelulosa acetato trimelitato, hidroxipropilcelulosa acetato trimelitato succinato, celulosa propionato trimelitato, celulosa butirato trimelitato, celulosa acetato tereftalato, celulosa acetato isoftalato, celulosa acetato piridindicarboxilato, ácido salicílico celulosa acetato, hidroxipropil ácido salicílico celulosa acetato, ácido etilbenzoico celulosa acetato, hidroxipropil ácido etilbenzoico celulosa acetato, etil ácido ftálico celulosa acetato, etil ácido nicotínico celulosa acetato y etil ácido picolínico celulosa acetato. Los polímeros celulósicos ilustrativos que satisfacen la definición de anfífilo, que tienen regiones hidrófilas e hidrófobas, incluyen polímeros tales como celulosa acetato ftalato y celulosa acetato trimelitato en los que las unidades repetidas celulósicas que tienen uno o más sustituyentes acetato son hidrófobas respecto a las que no tienen sustituyentes acetato o tienen uno o más sustituyentes ftalato o trimelitato ionizados. Un subconjuneto particularmente deseable de polímeros ionizables celulósicos son aquellos que poseen tanto un sustituyente aromático ácido carboxílico funcional como un sustituyente alquilato, y son por tanto anfífilos. Los polímeros ilustrativos incluyen celulosa acetato ftalato, metilcelulosa acetato ftalato, etilcelulosa acetato ftalato, hidroxipropilcelulosa acetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa acetato ftalato, hidroxipropilcelulosa acetato ftalato succinato, celulosa propionato ftalato, hidroxipropilcelulosa butirato ftalato, celulosa acetato trimelitato, metilcelulosa acetato trimelitato, etilcelulosa acetato trimelitato, hidroxipropilcelulosa acetato trimelitato, hidroxipropilmetilcelulosa acetato trimelitato, hidroxipropilcelulosa acetato trimelitato succinato, celulosa propionato trimelitato, celulosa butirato trimelitato, celulosa acetato tereftalato, celulosa acetato isoftalato, celulosa acetato piridindicarboxilato, ácido salicílico celulosa acetato, hidroxipropil ácido salicílico celulosa acetato, ácido etilbenzoico celulosa acetato, hidroxipropil ácido etilbenzoico celulosa acetato, etil ácido itálico celulosa acetato, etil ácido nicotínico celulosa acetato y etil ácido picolínico celulosa acetato. Otro subconjunto particularmente deseable de polímeros ionizables celulósicos son aquellos que poseen un sustituyente carboxílato no aromático. Los polímeros ilustrativos incluyen hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, hidroxipropilmetilcelulosa succinato, hidroxipropilcelulosa acetato succinato, hidroxietilmetilcelulosa acetato succinato, hidroxietilmetilcelulosa succinato e hidroxietilcelulosa acetato succinato. De estos polímeros celulósicos que están al menos parcialmente ionizados a pH fisiológicamente relevantes, los inventores han encontrado que los siguientes son los más preferidos: hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, celulosa acetato ftalato, celulosa acetato trimelitato y carboximetiletilcelulosa. El más preferido es el hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato. Otra clase preferida de polímeros está constituida por polímeros ácidos neutralizados. Por "polímero ácido neutralizado" se quiere indicar cualquier polímero ácido para el que una fracción significativa de los "restos ácidos" o "sustituyentes ácidos" se ha "neutralizado", es decir, existe en su forma desprotonada. Por "polímeros celulósicos ácidos neutralizados" se quiere indicar cualquier "polímero ácido" celulósico para el que una fracción significativa de los "restos ácidos" o "sustituyentes ácidos" se ha "neutralizado".

Por "polímero ácido" se quiere indicar cualquier polímero que posee un número significativo de restos ácidos. En general, un número significativo de restos ácidos sería mayor o igual a aproximadamente 0,1 miliequivalentes de restos ácidos por gramo de polímero. "Restos ácidos" incluye cualquier grupo funcional que sea suficientemente ácido para que, en contacto o disuelto con agua, pueda donar al menos parcialmente un catión hidrógeno al agua, y aumentar así la concentración de iones hidrógeno. Esta definición incluye cualquier grupo funcional o "sustituyente", como se denomina cuando el grupo funcional está unido covalentemente a un polímero, que tenga un pKa de menos de aproximadamente 10. Las clases ilustrativas de grupos funcionales que se incluyen en la descripción anterior incluyen ácidos carboxílicos, ácidos tiocarboxílicos, fosfatos, grupos fenólicos y sulfonatos. Dichos grupos funcionales pueden constituir la estructura primaria del polímero tal como para poli(ácido acrílico), pero más generalmente están unidos covalentemente a la cadena principal del polímero original y por tanto se denominan "sustituyentes". Los polímeros ácidos neutralizados se describen con más detalle en la solicitud de patente provisional de EE.UU. en tramitación junto con la presente n° de serie 60/300.256 titulada "Pharmaceutical Composicions of Drugs and Neutralized Acidic Polymers", presentada el 22 de junio de 2001 , cuya descripción relevante se incorpora como referencia. La temperatura de transición vitrea de la composición depende de la temperatura de transición vitrea de los materiales que comprende la composición. Puesto que uno de los materiales principales utilizados para formar la composición es el polímero potenciador de la concentración, y puesto que la temperatura de transición vitrea del fármaco es a menudo relativamente baja, el polímero potenciador de la concentración puede elegirse de modo que tenga una temperatura de transición vitrea relativamente alta. Por tanto, el polímero puede tener una temperatura de transición vitrea cuando se equilibra con aire húmedo que tiene una humedad relativa de aproximadamente un 50% de al menos 70°C, más preferiblemente al menos 85°C, y aún más preferiblemente mayor de 100°C. Los ejemplos de polímeros con una alta Tg incluyen hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, celulosa acetato ftalato, metilcelulosa acetato ftalato, hidroxipropilcelulosa acetato ftalato, celulosa acetato tereftalato, celulosa acetato ¡softalato, celulosa acetato trimelitato y carboximetiletilcelulosa. Aunque se han discutido polímeros específicos como adecuados para uso en las composiciones de la presente invención, las combinaciones de dichos polímeros pueden ser también adecuadas. Por tanto, la expresión "polímero potenciador de la concentración" se pretende que incluya combinaciones de polímeros además de una sola especie de polímero.

EXCIPIENTES Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN Aunque el ingrediente clave presente en las composiciones es simplemente el fármaco en el estado semiordenado y el polímero potenciador de la concentración, la inclusión de otros excipientes en la composición puede ser útil. Estos excipientes pueden utilizarse con la composición para formular la composición en comprimidos, cápsulas, supositorios, suspensiones, polvos para suspensión, cremas, parches transdérmicos, depósitos y similares. La composición puede añadirse a otros ingredientes de la forma de dosificación esencialmente de cualquier manera que no altere sustancialmente el fármaco. Los excipientes pueden estar separados de la composición y/o incluidos en la composición. Una clase muy útil de excipientes son los tensioactivos. Los tensioactivos adecuados incluyen ácidos grasos y alquilsulfonatos; tensioactivos comerciales tales como cloruro de benzalconio (HYAMINE® 1622, disponible en Lonza, Inc. , Fairlawn, New Jersey); sulfosuccinato de dioctilsodio, DOCUSATE SODIUM™ (disponible de Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Missouri); ésteres de ácidos grados de polioxietilensorbitán (TWEEN®, disponible en ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware); LIPOSORB® P-20 (disponible en Lipochem Inc., Patterson, New Jersey); CAPMUL® POE-0 (disponible en Abitec Corp., Janesville, Wisconsin) y tensioactivos naturales tales como ácido taurocólico de sodio, 1-palm¡toil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina, lecitina y otros fosfolípidos y mono- y diglicéridos. Dichos materiales pueden emplearse ventajosamente para aumentar la velocidad de disolución al facilitar la humectación, aumentando así la concentración máxima disuelta, e inhibiendo también la cristalización o precipitación del fármaco mediante interacción con el fármco disuelto por mecanismos tales como complejación, formación de complejos de inclusión, formación de micelas o adsorción a la superficie de fármaco sólido, cristalino o amorfo. Estos tensioactivos pueden comprender hasta un 5% en peso de la composición. La adición de modificadores del pH tales como ácidos, bases o tampones puede ser también beneficiosa, retardando la disolución de la composición (por ejemplo ácidos tales como ácido cítrico o ácido succínico cuando el polímero potenciador de la concentración es aniónico) o, como alternativa, potenciando la velocidad de disolución de la composición (por ejemplo, bases tales como acetato de sodio o aminas cuando el polímero es catiónico). Pueden añadirse también materiales de matriz, agentes complejantes, solubilizantes, cargas, agentes disgregantes (disgregantes) o aglutinantes convencionales como parte de la composición misma o añadirse mediante granulación por medios húmedos o mecánicos u otros. Estos materiales pueden comprender hasta un 90% en peso de la composición. Los ejemplos de materiales de matriz, cargas o diluyentes incluyen lactosa, manitol, xilitol, celulosa microcristalina, difosfato de calcio, fosfato de dicalcio y almidón. Los ejemplos de disgregantes incluyen glicolato sódico de almidón, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa y croscarmelosa de sodio, y formas reticuladas de poli(vinilpirrolidona) tales como las comercializadas con el nombre comercial CROSPOVIDONE (disponible en BASF Corporation). Los ejemplos de aglutinantes incluyen metilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón y gomas tales como goma guar y tragacanto. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio y ácido esteárico. Los ejemplos de conservantes incluyen sulfitos (un antioxidante), cloruro de benzalconio, metilparabén, propilparabén, alcohol bencílico y benzoato de sodio. Los ejemplos de agentes de suspensión o espesantes incluyen goma de xantano, almidón, goma guar, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polifácido acrilico), gel de sílice, silicato de aluminio, silicato de magnesio y dióxido de titanio.

Los ejemplos de agentes antiapelmazantes o cargas incluyen óxido de silicio y lactosa. Los ejemplos de solubilizantes incluyen etanol, propilenglicol o polietilenglicol. Pueden emplearse otros excipientes convencionales en las composiciones de esta invención, incluyendo aquellos excipientes bien conocidos en la técnica. Generalmente, pueden utilizarse excipientes tales como pigmentos, lubricantes, aromatizantes y demás con los fines acostumbrados y en cantidades típicas sin afectar adversamente a las propiedades de las composiciones. Estos excipientes pueden utilizarse para formular la composición en comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos para suspensión, cremas, parches transdérmicos y similares. Las composiciones de la presente invención pueden suministrarse a través de una amplia variedad de vías, incluyendo pero sin limitación, oral, nasal, rectal, vaginal, subcutánea, intravenosa y pulmonar. Generalmente se prefiere la vía oral. Las composiciones de esta invención pueden utilizarse también en una amplia variedad de formas de dosificación para la administración de fármacos. Las formas de dosificación ilustrativas son polvos o gránulos que pueden tomarse por vía oral secos o reconstituirse mediante la adición de agua u otros líquidos para formar una pasta, suspensión densa, suspensión o solución; comprimidos, cápsulas, multipartículas y pildoras. Pueden mezclarse diversos aditivos molerse o granularse con las composiciones de esta invención para formar un material adecuado para las formas de dosificación anteriores. Las composiciones de la presente invención pueden utilizarse para tratar cualquier estado patológico que esté sujeto a tratamiento mediante la administración de un fármaco. Otras características y realizaciones de la invención resultarán evidentes a partir de los siguientes ejemplos, que se dan sólo para ilustración de la invención en lugar de para limitar su alcance pretendido.

EJEMPLOS Ejemplos 1A y 1 B Se preparó una dispersión sólida amorfa inicial de (+)-W-{3-[3-(4-fluorofenoxi)fenil]-2-cíclopenten-1 -il)-/V-hidroxiurea ("fármaco 1") y el polímero hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC") mezclando en primer lugar el fármaco 1 en un disolvente junto con HPMC (calidad E3 Prem LV, fabricado por Dow Chemical Co.) para formar una solución. La solución, que contiene 0,25% en peso de fármaco, 1 , 0,25% en peso de HPMC y 49,75% en peso de metanol, se secó por pulverización bombeando la solución a un "m¡ni"aparato de secado por pulverización a una velocidad de 1 ,3 ml/min utilizando una bomba de jeringuilla de velocidad controlada Colé Parmer de la serie 74900. El aparato de secado por pulverizaión estaba equipado con una tobera de dos fluidos de Spraying Systems Co., modelo número SU1A, utilizando nitrógeno como gas atomizante. El nitrógeno se comprimió y calentó a una temperatura de 100°C. La solución se pulverizó desde la parte superior de una cámara de acero inoxidable de 1 1 centímetros de diámetro. La dispersión amorfa sólida resultante secada por pulverización se recogió en papel de filtro Whatman® 1 , se secó a vacío y se almacenó en un desecador. La dispersión sólida amorfa estaba en forma de partículas pequeñas que tenían un tamaño medio de aproximadamente 1 ,5 µ??, pero con una amplia distribución de tamaños de partícula. Después del secado, la dispersión sólida amorfa contenía un 50% en peso de fármaco 1. Se determinó la temperatura de transición vitrea (Tg) en función de la humedad relativa para esta dispersión secada por pulverización. Los resultados se muestran en la FIG. 1 , que representa la Tg en función de la humedad relativa. Se eligieron condiciones de tratamiento que condujeron a un valor de Tg T igual o menor a 1 ,0 (a una HR específica) para obtener un estado semiordenado de fármaco adecuado, sin degradar el fármaco. Debido a la degradación química del fármaco 1 en el estado amorfo a temperaturas elevadas (mayores de aproximadamente 40°C (313 K)), se eligió 40°C/88% de HR como condiciones de tratamiento. Esto proporcionó un valor de Tg T de 0,942. La dispersión secada por pulverización se trató en una cámara de temperatura/humedad controlada a 40°C/88% de HR durante 12 horas para formar el ejemplo 1A. Se preparó una segunda dispersión sólida amorfa inicial del fármaco 1 y HPMC formando en primer lugar una solución como se describe anteriormente para el ejemplo 1A. La solución se secó por pulverización dirigiéndola a un pulverizador atomizador utilizando una tobera de pulverización a presión modelo SK-76-16 a 71 bar a una velocidad de alimentación de 80 g/min a la cámara de acero inoxidable de un secador por pulverización Niro PDS-1 , utilizando nitrógeno como gas impulsor, mantenida a una temperatura de 130°C en la entrada; el gas de secado y el disolvente evaporado salieron del secador a 60°C. La dispersión sólida amorfa resultante se recogió mediante un ciclón y después se secó en un secador en bandejas de Gruenberg dispersando las partículas secadas por pulverización sobre bandejas recubiertas de polietileno hasta una profundidad de no más de 1 cm, y secándolas después a 40°C durante al menos 8 horas. La dispersión sólida amorfa estaba en forma de partículas pequeñas que tenían un diámetro medio de aproximadamente 15 mm, con una amplia distribución de tamaños. Después de secar, la dispersión sólida amorfa contenía un 50% en peso de fármaco 1. Esta segunda dispersión sólida amorfa inicial se trató en una cámara de temperatura/humedad controlada a 40°C/88% de HR durante 12 horas para formar el ejemplo 1 B.

Control 1A El control 1A estaba constituido por la dispersión sólida amorfa inicial utilizada para formar el ejemplo 1A que no se trató posteriormente a temperatura y humedad elevadas.

Control B El control 1 B estaba constituido por la dispersión sólida amorfa inicial utilizada para formar el ejemplo 1 B que no se trató posteriormente a temperatura y humedad elevadas.

Control 1 C El control 1C estaba constituido por el fármaco 1 cristalino. El análisis del fármaco cristalino por microscopía electrónica de barrido (SEM) mostró unas pocas agujas de 1 m a 5 Mm, y muchos bloques de cristales de 100 gm a 20 im.

Control 1 D El control 1 D estaba constituido por el fármaco 1 cristalino que se había molido a chorro proporcionando cristales que variaban de tamaño desde esferas redondeadas de 200 nm hasta placas de 10 pm, como se determinó por análisis por SE .

Control 1 E El control 1 E estaba constituido por una mezcla de pesos iguales de fármaco 1 molido a chorro y HPMC.

Análisis de difracción de rayos X en polvo del ejemplo 1 B y los controles 1 B, 1C y 1 D. El ejemplo 1 B y los controles 1 B, 1C y 1 D se examinaron utilizando difracción de rayos X en polvo utilizando un difractómetro Bruker AXS Advance. Las muestras (aproximadamente 100 mg) se empaquetaron en cubetas de muestra de Lucite acopladas con placas de Si(511) en el fondo de la cubeta para no dar señal de fondo. Las muestras se centrifugaron en el plano f a una velocidad de 30 rpm para minimizar los efectos de orientación del cristal. La fuente de rayos X (KCua, ?= 1 ,54 A) se hizo funcionar a un voltaje de 45 kV y a una corriente de 40 mA. Los datos para cada muestra se recogieron durante un periodo de 27 mnutos en modo de barrido de detector continuo a una velocidad de barrido de 1 ,8 segundos/etapa y un tamaño de etapa de 0,04°/etapa. Los difractogramas se recogieron durante un intervalo de 2T de 4o a 30°. Los resultados se muestran en la Fig. 2. Las lineas base de los respectivos patrones 10-40 se han desplazado entre sí para permitir que los patrones se vean separadamente en la misma figura. El control 1 B exhibió un patrón de difracción 10 que mostraba sólo un halo amorfo, mientras que el control 1 C exhibió un patrón 30 que mostraba picos pronunciados, y el control 1 D exhibió un patrón 40 que mostraba picos algo más anchos que aquellos del control 1C. El ejemplo 1 B exhibió picos de difracción a valores de 2T similares a los de los picos del fármaco 1 cristalino (control 1 C). Sin embargo, no todos los picos presentes en el control 1C estaban presentes en el patrón del ejemplo 1 B, y los picos que estaban presentes eran mucho más anchos que los del fármaco cristalino. El ejemplo 1 B tenía una anchura total a media altura para el pico principal a 18,8" de 2T que era aproximadamente 2,0 veces la del fármaco cristalino en el control 1 C. La anchura de los picos que estaban presentes en el patrón de difractograma 20 del ejemplo 1 B se utilizó para estimar un tamaño característico de las regiones semiordenadas en el ejempo 1 B utilizando la ecuación de Scherrer: en la que D es el tamaño característico de la región semiordenada, K es el factor de forma para la región (que se supone que es 0,9), D es la longitud de onda de los rayos X utilizados (1 ,54 Á), ß es la diferencia en la anchura total a media altura de un pico entre la mezcla (ejemplo 1 B) y un patrón cristalino (control 1 C) expresada en radianes, y 2T es el ángulo de difracción del pico. (Esta ecuación calcula un tamaño característico de una longitud de célula unitaria para una retícula de cristal cúbico. Aunque las regioness semiordenadas no están probablemente en una retícula cúbica, sin embargo el tamaño característico así calculado se cree que se aproxima al tamaño de la región semiordenada). Para el control C, la anchura total a media altura para el pico a 18,8° de 2T es 0,0028 radianes. Para el ejemplo 1 B, la anchura total a media altura del pico al mismo ángulo de difracción es de 0,0057 radiantes. Por tanto, para el ejemplo 1 B en comparación con el control 1 C, B es (0,0057-0,0028) o 0,0029 radianes. El tamaño característico de la región semiordenada es por tanto igual a: „ _ (0,9X1,54)/ _ 1,386/ JQQ Á = 50 nm D ~ /0.0029cos(18,8) ~ /?,0027 ~ 3?? A 3U nm Utilizando la misma ecuación, se calculó que los tamaños característicos de los dominios cristalinos para los cristales molidos a chorro del control 1 D eran de aproximadamente 400 nm, de acuerdo con las observaciones por SEM. E! área bajo los picos cristalinos del ejemplo 1 B se comparó con el área de una mezcla física de 50% en peso de control 1 D y 50% en peso de HPMC para estimar el porcentaje de fármaco que estaba semiordenado. Utilizando los picos en la región de 16-19,5° de 2T, se estimó que un 55% del fármaco en el ejemplo 1 B estaba semiordenado.

Potenciación de la concentración La potenciación de la concentración proporcionada por el ejemplo 1 B frente a los controles 1 C, 1 D y 1 E se demostró en ensayos de disolución. Para estos ensayos, se añadieron separadamente muestras que contenían 0,72 mg de ejemplo 1 B, 0,36 mg de control 1 C o 1 D, o 0,72 mg de control 1 E a tubos de microcentrífuga. Los tubos se dispusieron en una cámara de temperatura controlada a 37°C y se añadieron 1 ,8 mi de solución de MFDS a pH 6,5. Los contenidos de los tubos se mezclaron rápidamente utilizando un mezclador con vórtex durante aproximadamente 60 segundos. Los tubos se centrifugaron después a 13.000 G a 37°C durante 1 minuto. El sobrenadante se muestreó y es diluyó 1 :6 (en volumen) con metanol, y después se analizó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). El fármaco 1 se analizó por HPLC utilizando una columna Waters Symmetry Ci8. La fase móvil estaba constituida por 0.3% en volumen de ácido acético glacial, 0,2% en volumen de trietilamina en agua para HPLC/acetonitrilo en una relación de volumen de 50/50. La concentración de fármaco se calculó comparando la absorbancia UV 5 a 260 nm con la absorbancia de patrones del fármaco 1. Los contenidos de los tubos se mezclaron de nuevo en el mezclador con vórtex y se permitieron reposar a 37°C hasta que se tomó la siguiente muestra. Las muestras de los tubos se tomaron a 4, 10, 20, 40, 90 y 1200 minutos. Los resultados se muestran en la Tabla 1. l o Tabla 1 Ejemplo Tiempo (min) Concentración de AUC (min*pg/ml) fármaco 1 (pg/ml) Ejemplo 1 B 0 0 0 4 81 200 10 91 700 20 94 1.600 50 95 3.500 90 96 8.300 1200 87 109.800 Control 1 C 0 0 0 (fármaco 1 4 9 0 cristalino) 10 15 100 20 21 300 50 27 800 90 32 2.200 1200 42 43.300 Control 1 D 0 0 0 (fármaco 1 4 50 100 cristalino 10 58 400 molido a 20 61 1.000 chorro) 50 64 2.300 90 70 5.600 1200 60 77.600 Control 1 E 0 0 0 (fármaco 1 4 41 100 cristalino 10 49 400 molido a 20 55 900 chorro 50 57 2.000 mezclado 90 59 4.900 con HP C) 1200 56 68.700 La concentración de fármaco obtenida en estas muestras se utilizó para determinar los valores de C y AUCgo. Los resultados se muestran en la Tabla 2. Como puede observarse de los datos, el ejemplo 1 B proporcionó una concentración máxima de fármaco que era 3,0 veces la del sólo el fármaco cristalino (control 1C) y un AUCg0 que era 3,8 veces la del control cristalino. Los datos muestran también que el ejemplo 1 B proporcionó una concentración máxima de fármaco que era 1 ,4 veces la del fármaco cristalino molido a chorro (control 1 D) y un AUC90 que era 1 ,5 veces la del control cristalino molido a chorro. Además, el ejemplo 1 B proporcionó una concentración máxima de fármaco que era 1 ,6 veces la del fármaco cristalino con polímero (control 1 E) y un AUC90 que era 1 ,7 veces la del control 1 E.

Tabla 2 Estabilidad de los ejemplos 1A y 1 B y el control 1A Los ejemplos 1A y 1 B y el control 1A se almacenaron a diversas condiciones de temperatura y humedad elevadas para acelerar el envejecimiento de las muestras. Los cambios químicos en las muestras se examinaron utilizando análisis HPLC. Los cambios físicos en las muestras se examinaron observando los cambios en el rendimiento de disolución. En el ejemplo 1A y el control 1A se analizó la pureza utilizando HPLC después de almacenamiento durante 12 semanas a 40°C/0% de HR. Los resultados se resumen en la Tabla 3. Estos datos muestran que la composición de la presente invención tenía un grado relativo de mejora de la estabilidad química de 6,6/1 ,2 ó 5,5.

Tabla 3 El rendimiento de disolución del ejemplo 1A y del control 1A se midieron utilizando los procedimientos descritos anteriormente después del almacenamiento de muestras a 40°C/25% de HR durante 6 semanas. Los resultados se resumen en la Tabla 4, y muestran que el grado relativo de mejora en la estabilidad del rendimiento de disolución para el ejemplo 1A fue 5,8 para C y 3,3 para AUC90.

Tabla 4 La estabilidad del rendimiento de disolución del ejemplo 1 B se examinó ensayando muestras de disolución del ejemplo 1 B utilizando los procedimientos descritos anteriormente después del almacenamiento a 40°C/75% de HR durante hasta 8 semanas. Los datos se resumen en la Tabla 5.

Tabla 5 Ejemplo 1 B Cmáxeo (pg/ml) AUC90 (min*pg/ml) Semanas a 40°C/75% de HR 0 99 8.300 2 99 8.500 4 99 8.300 6 100 8.500 8 102 8.700 Estos datos muestran que el rendimiento de disolución del ejemplo 1 B era sustancialmente estable con el tiempo cuando se almacenaba a temperatura/humedad elevadas.

Ensayos in vitro del ejemplo 1 B y los controles 1 B, 1C y 1 D La composición del ejemplo 1 B se utilizó como polvo oral para constitución (OPC) para evaluar el rendimiento de la composición en ensayos in vivo utilizando perros Beagle macho. El OPC se dosificó en forma de una suspensión en una solución que contenía 0,5% en peso de Methocel® (Dow Chemical Co.) y se preparó de la siguiente manera. En primer lugar, se pesaron 5,0130 g de Methocel® y se añadieron lentamente a aproximadamente 200 mi de agua a 60°C para formar una suspensión de Methocel®. Después de añadir todo el Methocel®, la suspensión se dispuso en un vaso de precipitados de agua con hielo. A continuación, se añadieron 800 mi de agua enfriada con agitación. Se pesó una muestra de 702,7 mg del ejemplo 1 B en un mortero. Se añadió una gota de la suspensión de Methocel® al mortero y la mezcla de fármaco se molió con un almirez. Se añadió gradualmente suspensión de Methocel® adicional con molido hasta obtener una suspensión fluida. La suspensión se transfirió después a un vial. El mortero y el almirez se lavaron con la suspensión de Methocel® restante. Se añadió un total de 350 mi de suspensión de Methocel® a la muestra del ejemplo 1 B. Se dosificaron seis perros Beagle macho con muestras del ejemplo 1 B. Se dosificaron suficientes cantidades del OPC de tal modo que cada perro recibiera 10 mgA/kg de fármaco 1 (en el que "A" designa el fármaco activo). Los perros se alimentaron con 1 bote de dieta líquida el día antes del estudio. El día del estudio, los perros se dosificaron con el OPC utilizando un tubo de lavado esofágico y una jeringuilla. Se tomaron muestras de sangre entera de 6 mi de la vena yugular utilizando un vacutainer de plasma que contenía heparina de sodio con una aguja de calibre 20 a 0, ½, 1 , 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosificación. Las muestras se centrifugaron en una centrífuga refrigerada (5°C) a 3.000 rpm durante 5 minutos. Las muestras de plasma resultantes se vertieron en tubos de plástico criogénicos de 2 mi y se almacenaron en un congelador (-20°C) en el periodo de ½ hora después del muestreo. En las muestras se analizó después el fármaco 1 utilizando un procedimiento HPLC. Se utilizó un procedimiento similar para dosificar a los perros muestras de control 1 B, control 1 C y control 1 D. Se utilizó un periodo de eliminación de al menos 1 semana entre la dosificación de las diversas composiciones. La Tabla 6 resume los resultados de estos ensayos, que muestran que el ejemplo 1 B proporcionó una Cmáx que era 3,0 veces la del control 1C, y 1 ,4 veces la del control 1 D. El ejemplo 1 B proporcionó también una biodisponibilidad relativa (relación de AUC(0-¡nf)) que era 2,7 respecto al control 1 C y 1 ,4 respecto al control 1 D. Los datos muestran también que el ejemplo 1 B proporcionó una biodisponibilidad relativa que era esencialmente la misma que la dispersión no tratada, mostrando que las condiciones de tratamiento no afectaban a la potenciación de la concentración proporcionada por la dispersión sólida amorfa.

Tabia 6 Ejemplo 2 Se preparó una dispersión sólida amorfa inicial de 5-(2-(4-(3- benzoisotiazolil)piperazinil)etil-6-clorooxindol (ziprasidona) ("fármaco 2") y una hidroxipropilmetilcelulosa acetato succmato de calidad HF ("HPMCAS") (calidad HF de Shin Etsu, Tokio, Japón) mezclando en primer lugar el fármaco 2 en un disolvente junto con HPMCAS para formar una solución. La solución, que contenía 0,3% en peso de fármaco 2, 2,7% en peso de polímero y 97,0% en peso de metanol, se secó por pulverización dirigiéndola a un pulverizador atomizador utilizando una tobera de pulverización de mezcla externa de dos fluidos a 759 kPa a una velocidad de alimentación de 29 g/mln a la cámara de acero inoxidable de un secador por pulverización Niro PSD-1 , utilizando nitrógeno como gas de secado, mantenida a una temperatura de 120°C a la entrada; el gas de secado y el disolvente evaporado salieron del secador a 75°C. La dispersión sólida amorfa resultante se recogió mediante un ciclón y después se secó en un secador de bandejas de disolvente Gruenberg dispersando las partículas secadas por pulverización sobre bandejas recubiertas con polietileno hasta una profundidad de no más de 1 cm, y después secándolas a 40°C durante al menos 8 horas. La dispersión sólida amorfa estaba en forma de partículas pequeñas que tenían un diámetro medio de aproximadamente 1 ,0 µ??, con una amplia distribución de tamaños. Después de secar, la dispersión sólida amorfa contenía un 10% en peso de fármaco 2 Se calculó la temperatura de transición vitrea (Tg) en función de la humedad relativa para esta dispersión. Los resultados se muestran en la Figura 3. Se pesó una muestra de la dispersión, se dispuso en un frasco y se añadió un 10% en peso de agua al matraz. El frasco se tapó y se dispuso el frasco sellado en una estufa a 80°C durante 43 horas para crear el ejemplo 2. Este conjunto de condiciones de tratamiento proporcionó un valor de Tg/T de 0,876.

Control 2A El control 2A estaba constituido por la dispersión sólida amorfa inicial no tratada utilizada para formar el ejemplo 2.

Control 2B El control 2B estaba constituido por sólo el fármaco 2 cristalino.

Control 2C El control 2C estaba constituido por una mezcla física de un 10% en peso del fármaco 2 cristalino y un 90% en peso de HPMCAS-HF.

Difracción de rayos X en polvo y análisis térmico del ejemplo 2 y los controles 2A y 2B El ejemplo 2 y los controles 2A y 2B se examinaron utilizando difracción de rayos X en polvo utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Los resultados de este análisis se resumen en la Figura 4, y muestran que el control 2A exhibió un patrón 110 que mostraba sólo un halo amorfo, mientras que el ejemplo 2 exhibió un patrón 120 que mostraba algunos picos de difracción. El fármaco cristalino del control 2B exhibió un patrón 130 que mostraba picos pronunciados. El patrón de difracción 120 del ejemplo 2 exhibió picos a valores de 2T similares a los de los picos de fármaco 2 cristalino (control 2B). Sin embargo, no todos los picos presentes en el control 2B estaban presentes para el ejemplo 2, y los picos que estaban presentes eran más anchos que los del control 2B. El ejemplo 2 tenía una anchura total a media altura para el pico principal a 10,8° de 2T que era 2,9 veces la del fármaco cristalino del ejemplo 2B. Utilizando la ecuación de Scherrer descrita en el ejemplo 1 , se estimó que el tamaño característico de las regiones semiordenadas del ejemplo 2 era de aproximadamente 30 nm. Las muestras del ejemplo 2 se analizaron utilizando calorimetría de barrido diferencial (DSC). La Tg del ejemplo 2 en condiciones secas se encontró que era 1 18°C, que es la misma Tg de sólo HP CAS-HF. Además, el barrido de DSC del ejemplo 2 no mostró evidencias de un pico de cristalización (evento exotérmico). La Tg del control 2A (la dispersión no tratada) se determinó que era 1 11 °C, con un pico de cristalización a 192°C (evento exotérmico). Por tanto, esencialmente todo el fármaco 2 en el ejemplo 2 estaba en estado semiordenado.

Potenciación de la concentración La potenciación de la concentración proporcionada por el ejemplo 2, el control 2B y el control 2C se determinó utilizando un ensayo de disolución in vitro como el siguiente. Se añadieron separadamente muestras que contenían 3,91 mg del ejemplo 2, 0,36 mg del control 2B o 3,9 mg del control 2C a tubos de microcentrífuga. Los tubos se dispusieron en una cámara de temperatura controlada a 37°C y se añadieron 1 ,8 mi de solución de MFDS. Los contenidos de los tubos se mezclaron rápidamente utilizando un mezclador con vórtex durante aproximadamente 60 segundos. Los tubos se centrifugaron después a 13.000 G a 37°C durante 1 minuto. El sobrenadante se muestreó y se diluyó 1 :6 (en volumen) con metanol, y después se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) El fármaco 2 se analizó por HPLC utilizando una columna Phenomenex ODS 20 (250 mm x 4,6 mm). La fase móvil estaba constituida por KH2P04 0,02 M (pH 3)/acetonitrilo en una relación de volumen de 60/40. La concentración de fármaco se calculó comparando la absorbencia UV a 254 nm con la absorbancia de los patrones de fármaco 2. Los contenidos de los tubos se volvieron a mezclar en el mezclador con vórtex y se permitieron reposar a 37°C hasta tomar la siguiente muestra. Las muestras de los tubos se recogieron a 4, 10, 20, 40, 90 y 1200 minutos. Los resultados se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7 Ejemplo Tiempo (minutos) Concentración de AUC (min*Mg/ml) fármaco 2 (pg/ml) Ejemplo 2 4 19 0 10 27 100 20 36 500 40 47 1.300 90 71 4.200 1200 34 68.100 Control 2B 4 14 0 (fármaco 2 10 17 100 cristalino) 20 23 300 40 19 700 90 15 1.600 1200 9 14.900 Control 2C 0 0 0 (fármaco 2 4 5 0 cristalino 10 8 0 mezclado con 20 11 100 HPMCAS) 40 14 400 90 17 1.200 1200 21 22.300 Las concentraciones de fármaco obtenidas en estas muestras se utilizaron para determinar los valores de Cmá y AUCeo. Los resultados se muestran en la Tabla 8. Como puede observarse de estos datos, el ejemplo 2 proporcionó una CmáX9o que era 3,1 veces la del control cristalino (control 2B) y un AUC90 que era 2,6 veces la del control cristalino. Los datos muestran también que el ejemplo 2 proporcionó una concentración máxima de fármaco que era 4,2 veces la del fármaco cristalino con polímero (control 2C), y un AUC90 que era 3,5 veces la del control 2C.

Tabla 8 Ensayos in vivo del ejemplo 2 y los controles 2A y 2B La composición del ejemplo 2 se dispuso en una cápsula de gelatina de tal modo que la cápsula contenía 40 mg de fármaco 2. Se dosificaron cinco perros Beagle macho en ayunas con una cápsula y se tomaron muestras de sangre completa de 6 mi de la vena yugular utilizando un vacutainer de plasma que contenía heparina de sodio con una aguja de calibre 20 a 0, ½, 1 , 1 ½, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación. Las muestras se centrifugaron en una centrífuga refrigerada (5°C) a 3.000 rpm durante 5 minutos. Las muestras de plasma resultantes se vertieron en tubos de plástico criogénico de 2 mi y se almacenaron en un congelador (-20°C) en el periodo de ½ hora después del muestreo. Se realizaron ensayos similares con una cápsula de gelatina que contenía 40 mg de fármaco 2 cristalino (control 2B). La Tabla 9 resume los resultados de estos ensayos, que muestran que el ejemplo 2 proporcionaba una Cmáx que era 1 ,9 veces la del control cristalino (control 2B) y un AUC(0-,nf) que era 2, 1 veces la del control cristalino.

Tabla 9 Ejemplo 3 Se preparó una dispersión sólida amorfa inicial de [4(R)-carbamoil-1 (S)- 3-fluorobencil)-2(S),7-dihidroxi-7-metiloctil]amida del ácido quinoxalin-2- carboxílico ("fármaco 3") y un copolímero de acetato de vinilo-alcohol vindico (hidrolizado al 98% a alcohol vindico) ("PVA") mezclando en primer lugar el fármaco 3 en un disolvente junto con el PVA (suministrado por Aldrich, Milwaukee, Wisconsin) para formar una solución. La solución, que contenía 1 ,35% en peso de fármaco 3, 0,45% en peso de PVA, 49,1 % en peso de agua y 49, 1 % en peso de metanol se secó por pulverización bombeando la solución a un "mini" aparato de secado por pulverización a una velocidad de 1 ,3 ml/min utilizando una bomba de jeringuilla de velocidad controlada Colé Parmer serie 74900. El aparato de secado por pulverización estaba equipado con una tobera de dos fluidos de Spraying Systems Co., modelo número SU1A, utilizando nitrógeno como gas atomizador. El nitrógeno se comprimió y se calentó a una temperatura de 100°C. La solución se pulverizó desde la parte superior de una cámara de acero inoxidable de 11 cm de diámetro. La dispersión sólida amorfa resultante secada por pulverización se recogió en papel de filtro Whatman® 1 , se secó a vacío y se almacenó en un desecador. La dispersión sólida amorfa estaba en forma de pequeñas partículas. Después de secar, la dispersión sólida amorfa contenía un 75% en peso de fármaco 3. Se determinó la temperatura de transición vitrea (Tg) en función de la humedad relativa para esta dispersión secada por pulverización. Los resultados 5 se muestran en la Figura 5. Las condiciones de tratamiento que condujeron a un valor de Tg/T igual o menor a 1 ,0 (a una HR especifica) se eligieron para optimizar el rendimiento del fármaco semiordenado sin degradar el fármaco. Debido a la degradación química del fármaco 3 en el estado amorfo a temperaturas elevadas (mayores de aproximadamente 40°C (313 K)), se eligió 1 0 40°C/75% fr HR como condiciones de tratamiento. Esto proporcionó un valor de Tg/T de 0,958 La dispersión secada por pulverización se trató en una cámara de temperatura/humedad controlada a 40°C/75% de HR durante 48 horas para crear el ejemplo 3. 15 Control 3A El control 3A estaba constituido por la dispersión sólida amorfa inicial utilizada para formar el ejemplo 3 que no se trató posteriormente a temperatura y humedad elevadas. 0 Control 3B El control 3B estaba constituido por sólo fármaco 3 cristalino.

Difracción de rayos X en polvo y análisis térmico del ejemplo 3 y los controles 3A y 3B 25 Se examinaron el ejemplo 3 y los controles 3A y 3B utilizando difracción de rayos X en polvo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1. Los resultados se muestran en la Figura 6. Estos datos muestran que el control 3A (la dispersión sólida amorfa sin tratar) exhibe un patrón de difracción 210 que muestra sólo un halo amorfo, mientras que el ejemplo 3 exhibió un patrón 220 que tenía algunos picos. El fármaco cristalino del control 2C exhibió un patrón de difracción 230. El ejemplo 3 exhibió un patrón que tenía algunos picos de difracción a valores de 2T similares a los de los picos del fármaco 3 cristalino (control 3B). Sin embargo, no todos los picos presentes en el control 3B estaban presentes para el ejemplo 3, y los picos que estaban presentes eran más anchos que los del fármaco cristalino. El ejemplo 3 tenía una anchura total a media altura para el pico a 8,5° de 2T que era 2,5 veces la del fármaco cristalino del control 3B, una anchura total a media altura para el pico a 9,9° de 2T que era 2,0 veces la del control 3B y una anchura total a media altura para el pico a 13,2° de 2T que era 2,0 veces la del control 3B. La anchura de los picos presentes en el difractograma del ejemplo 3 se utilizó para estimar el tamaño característico de las regiones semiordenadas, como se describe en el ejemplo 1. Utilizando los picos a 8,6° y 9,9° de 2T y suponiendo que los cristales del control 3B son predominantemente mayores de 10 µ??, se estimó que las regiones semiordenadas del ejemplo 3 tenían un tamaño característico de aproximadamente 35 nm. Los análisis de DSC del ejemplo 3 y los controles 3A y 3B se utilizaron para estimar el porcentaje de fármaco 3 en el ejemplo 3 que estaba semiordenado. El análisis DSC del control 3A (la dispersión no tratada) no mostró evidencias del flujo de calor que estaría asociado a un evento de ordenación o fusión, indicando que cualquier evento térmico observado en el ejemplo 3 podría atribuirse al uso de las condiciones de tratamiento. El ejemplo 3 mostró un flujo térmico significativo (evento endotérmico) atribuido a una fusión de las regiones semiordenadas. El inicio fue a 105°C, con el pico a 137°C y el final a 145°C. Esta fusión fue mucho más amplia y desplazada a una temperatura inferior que la fusión (evento endotérmico) de fármaco cristalino puro (control 3B), que mostró una temperatura de inicio de 135°C, un pico a 5 144°C y el final a 149°C. Estos cambios en el barrido de DSC fueron consistentes con que la especie de fusión en el ejemplo 3 estuviera más desordenada que la especie de fusión en el control 3B. La comparación del evento endotérmico del ejemplo 3 con el barrido de DSC del control 3B indicó que el fármaco en el ejemplo 3 estaba semiordenado aproximadamente a un l o 58% (La cantidad de fármaco semiordenado puede haberse subestimado por este procedimiento debido al hecho de que las regiones semiordenadas no tendrían el mismo calor de fusión que el fármaco cristalino bruto).

Potenciación de la concentración 15 La potenciación de la concentración proporcionada por el ejemplo 3 frente al control 3B se demostró en ensayos de disolución. Para estos ensayos, se añadieron separadamente muestras de 4,8 mg del ejemplo 3 y 3,6 mg del control 3B a tubos de microcentrifuga. Los tubos se dispusieron en una cámara de temperatura controlada a 37°C, y se añadieron 1 ,8 mi de PBS a pH 6,5 y 20 290 mOsm/kg. Los contenidos de los tubos se mezclaron rápidamente utilizando un mezclador con vórtex durante aproximadamente 60 segundos. Los tubos se centrifugaron después a 13.000 G a 37°C durante 1 minuto, y el sobrenadante se muestreó y diluyó 1 :6 (en volumen) con metanol y se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). El fármaco 3 se analizó 25 por HPLC utilizando una columna Kromasil C4 (250 mm x 4,6 mm). La fase móvil estaba constituida por 0,2% en vol de H3P04/acetonitrilo en una relación de volumen de 45/55. La concentración de fármaco se calculó comparando la absorbancia UV a 245 nm con la absorbencia de patrones del fármaco 3.

Los contenidos de los tubos se mezclaron de nuevo en el mezclador con vórtex y se permitieron reposar a 37°C hasta tomar la siguiente muestra. Las muestras de los tubos se recogieron a 4, 10, 20, 40, 90 y 1200 minutos. Los resultados se muestran en la Tabla 10.

Tabla 10 Las concentraciones de fármaco obtenidas en estas muestras se utilizaron para determinar los valores de Cmáx9o y AUC9o. Los resultados se muestran en la Tabla 1 1 . Como puede observarse de los datos, el ejemplo 3 proporcionó una mix9o que era 1 ,5 veces la de sólo el fármaco 3 cristalino (control 3B) y un AUC90 que era 1 ,6 veces la de sólo el fármaco 3 cristalino.

Tabla 1 1 Muestra Cmix9o (pg/ml) AUC90 min*pg/ml Ejemplo 3 506 41.700 Control 3B 338 26.200 (fármaco 3 cristalino) Los términos y expresiones que se han empleado en la memoria anterior se utilizan en la misma como términos descriptivos y no limitativos, y no existe intención, en el uso de dichos términos y expresiones, de excluir equivalentes de las características mostradas y descritas o porciones de las mismas, reconociéndose que el alcance de la invención está definido y limitado sólo por las siguientes reivindicaciones. A lo largo de esta memoria, se refieren diversas publicaciones. Las descripciones de estas publicaciones en su totalidad se incorporan a la presente memoria como referencia a su aplicación con cualquier fin.

Claims (15)

Reivindicaciones

1. Una composición que comprende: (a) un sólido que comprende un fármaco de baja solubilidad y un polímero potenciador de la concentración; (b) estando presente el citado polímero potenciador de la concentración en la citada composición en una cantidad suficiente para que la citada composición proporcione una concentración potencitada del citado fármaco de baja solubilidad en un entorno de uso respecto a una pnmera composición de control constituida esencialmente por una mezcla de una cantidad equivalente del citado fármaco en forma cristalina y una cantidad equivalente del citado polímero potenciador de la concentración; y (c) en la que al menos una porción del citado fármaco está presente en regiones ricas en fármaco, y las citadas regiones ricas en fármaco están intercaladas a lo largo de regiones pobres en fármaco ricas en polímero, y en la que al menos un 20% en peso del citado fármaco de baja solubilidad está en un estado semiordenado.

2. La composición de la reivindicación 1 , en la que la citada composición mejora la estabilidad respecto a una segunda composición de control constituida esencialmente por dispersión sólida amorfa de una cantidad equivalente del citado fármaco y una cantidad equivalente del citado polímero potenciador de la concentración, siendo el citado fármaco en la citada segunda composición de control al menos un 90% en peso amorfo.

3. La composición de la reivindicación 1 , en la que el citado fármaco en el citado estado semiordenado exhibe al menos uno de: (a) un patrón de difracción de rayos X en polvo que es diferente del patrón de difracción de rayos X en polvo de la citada primera composición de control, en el que al menos un pico presente en el citado patrón de difracción de la citada primera composición de control no está presente en el citado patrón de difracción del citado fármaco en la citada composición; (b) un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene al menos un pico que tiene una anchura total a mitad de altura de al menos 1 , 1 veces la de un pico equivalente exhibido por el citado fármaco en la citada primera composición de control; (c) una temperatura de transición vitrea que es diferente de la temperatura de transición vitrea de la citada segunda composición de control; estando constituida esencialmente la citada segunda composición de control por una dispersión sólida amorfa de una cantidad equivalente del citado fármaco y una cantidad equivalente del citado polímero potenciador de la concentración, siendo el citado fármaco en la citada segunda composición de control al menos un 90% en peso amorfo; y (d) un inicio o máximo de la endotermia de fusión que está a una temperatura inferior al inicio o máximo de la endotermia de la mezcla fundida del citado fármaco en la citada primera composición de control.

4. La composición de la reivindicación 1 , en la que el citado fármaco tiene una temperatura de fusión Tm medida en Kelvin y una temperatura de transición Tg medida en Kelvin, y Tm/Tg es al menos 1 ,3.

5. La composición de la reivindicación 1 , en la que al menos un 40% en peso del citado fármaco está en el citado estado semiordenado. 5

6. La composición de la reivindicación 1 , en la que las citadas regiones ricas en fármaco tienen un tamaño característico en su dimensión menor de menos de aproximadamente 100 nm.

7. La composición de la reivindicación 1 , en la que la citada l o concentración potenciada se caracteriza al menos por uno de: (a) una concentración disuelta máxima del citado fármaco en el citado entorno de uso que es al menos 1 ,25 veces la proporcionada por la citada primera composición de control; (b) un área de disolución bajo la curva de concentración frente al 15 tiempo durante un periodo de al menos 90 minutos que es al menos 1 ,25 veces la proporcionada por la citada primera composición de control; y (c) una biodisponibilidad relativa de al menos 1 ,25 respecto a la citada primera composición de control. 20

8. La composición de la reivindicación 2, en la que la citada estabilidad mejorada se caracteriza por al menos uno de: (a) una velocidad de cristalización que es menor de un 90% de la velocidad de cristalización del citado fármaco en la citada segunda composición de control; 25 (b) un grado relativo de mejora de la estabilidad química de al menos 1 ,25 veces respecto a la citada segunda composición de control; y (c) un grado relativo de mejora en la estabilidad del rendimiento de la disolución de al menos 1 ,25 veces respecto a la citada segunda composición de control. 5

9. Un proceso para formar una composición de control que comprende: (a) formar una dispersión amorfa que comprende un fármaco de baja solubilidad y un polímero potenciador de la concentración; (b) tratar la citada dispersión amorfa para aumentar la movilidad del 1 citado fármaco en la citada dispersión amorfa mediante al menos uno de (1) calentar la citada dispersión y (2) exponer la citada dispersión a un agente potenciador de la movilidad; y (c) convertir al menos un 20% en peso del citado fármaco de baja solubilidad a un estado semiordenado. I 5

10. El proceso de la reivindicación 9, en el que la citada etapa de tratar la citada dispersión comprende tanto calentar la citada dispersión como exponer la citada dispersión al citado agente potenciador de la movilidad. 20

11 . El proceso de la reivindicación 9, en el que el citado agente potenciador de la movilidad es un vapor.

12. El proceso de la reivindicación 9, en el que la citada dispersión se calienta a una temperatura T tal que Tg/T sea menor o igual aproximadamente 25 a 1 ,0, siendo la citada Tg la temperatura de transición vitrea de la citada dispersión sólida amorfa en presencia del citado agente potenciador de la movilidad, y la citada T y la citada Tg se miden en Kelvin.

13. El proceso de la reivindicación 9, en el que la velocidad máxima de conversión del citado fármaco del estado amorfo a semiordenado tiene un valor de al menos aproximadamente un 0,25% en peso por hora.

14. El proceso de la reivindicación 9, en el que al menos un 40% en peso del citado fármaco se convierte al citado estado semiordenado en 48 horas.

15. Una composición formada mediante el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 9-14.