KR20050040918A - 반-질서 약물과 폴리머의 약제학적 조성물 - Google Patents

반-질서 약물과 폴리머의 약제학적 조성물 Download PDF

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KR20050040918A
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왈터 크리스티안 밥콕
윌리암 브렛 칼드웰
마샬 데이비드 크류
드웨인 토마스 프리에센
다니엘 토드 스미데이
라비 미소레 샨커
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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 약물의 일부분을 반-질서 상태 (semi-ordered state)로 갖는 저용해도 약물과 농도-증진성 폴리머의 고체 조성물에 관한 것이다.

Description

반-질서 약물과 폴리머의 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF SEMI-ORDERED DRUGS AND POLYMERS}
본 발명은 반-질서 상태 (semi-ordered state)의 약물과 약물의 안정성을 개선하며 사용 환경에서 약물의 농도를 증가시키는 폴리머의 약제학적 조성물에 관한 것이다
저-용해도 약물은 종종 열등한 생체이용율 또는 불규칙적인 흡수를 나타내며, 불규칙성의 정도는 용량 레벨, 환자의 급식상태 및 약물의 형태와 같은 인자들에 의해서 영향을 받는다. 저-용해도 약물의 생체이용율을 증가시키는 것은 많은 연구의 대상이 되고 있다. 생체이용율을 증가시키는 것은 흡수를 개선시키기 위해서 용액 중의 용해된 약물의 농도를 개선시키는 것에 좌우된다.
결정성이거나 무정형으로 존재할 수 있는 저-용해도 약물의 경우에 무정형은 일시적으로, 사용 환경에서 결정성 약물의 용해에 의해서 수득된 평형농도에 비해서 약물의 더 큰 수성 농도를 제공할 수 있는 것으로 잘 알려져 있다. 이러한 무정형은 무정형 약물 단독, 매트릭스 물질 내의 약물의 분산물 (dispersion), 또는 기질 상에 흡착된 약물로 구성될 수 있다. 약물의 이러한 무정형은 결정형 보다 더 빠르게 용해할 수 있으며, 종종 약물이 용액으로부터 침전하거나 결정화할 수 있는 것보다 더 빠르게 용해하는 것으로 믿어진다. 그 결과로, 무정형은 일시적으로 약물의 평형보다 더 큰 농도를 제공할 수 있다.
이러한 무정형은 사용 환경에서 약물의 증가된 농도를 나타낼 수 있지만, 그럼에도 불구하고 개선된 농도는 종종 단명하게 된다. 일반적으로, 초기에 증가된 약물 농도는 단지 일시적인 것이며, 빠르게 더 낮은 평형농도로 복귀한다.
저-용해도 약물의 생체이용율을 증가시키는 한가지 접근방법은 약물과 폴리머의 무정형 분산물을 형성시키는 것을 포함한다. 약물과 폴리머의 분산물을 형성시킴으로써 약물 농도를 증가시키고자 하는 시도의 예로는 미합중국 특허 제 5,456,923 호 (Nakamich et al.) 및 EP 0901786A2 (Curatolo et al.)가 포함된다.
약물의 무정형을 사용하는 것과 관련한 한가지 문제점은 고체 약물이 무정형 상태에서 물리적으로 안정하지 않을 수도 있다는 점이다. 약물의 결정성 형태는 종종 더 낮은 자유에너지를 가지며, 따라서 시간이 경과함에 따라 무정형 약물은 결정화하는 경향이 있을 수 있다. 결정화의 속도는 조성물의 구성성분뿐만 아니라 온도 및 습도와 같은 저장조건에 의해서 영향을 받을 수 있다.
마찬가지로, 폴리머 및 약물의 고체 무정형 분산물은 일부의 경우에 분산물또는 약물 그 자체의 불안정성으로 인하여 불안정할 수 있다. 예를들어, 분산물은 물리적으로 불안정하여 분산물로부터 무정형 약물의 분리를 야기시킬 수 있다. 약물이 일단 분산물로부터 분리하면, 이것은 그후에 결정화를 일으키기 쉽게 될 수 있다. 그와는 다른 방식으로, 무정형 분산물 중의 약물은 화학적으로 불안정할 수도 있다. 약물은 중등도의 온도 및 습도 레벨에서 시간이 경과함에 따라 분해할 수 있거나, 약물이 분산물의 다른 구성성분과 반응할 수도 있어서 효능의 감소 및 약물-관련된 불순물의 증가를 일으킨다.
따라서, 대표적인 저장조건 하에서 물리적으로 및/또는 화학적으로 안정하고, 실용적인 가공조건을 통해서 형성될 수 있으며, 가용성이 열등한 약물의 용해 및/또는 생체이용율을 증가시킬 수 있는 형태의 약물을 함유하는 조성물이 여전히 요구되고 있다. 이들 필요성 및 그밖에 통상적인 기술의 전문가에게 명백하게 되는 것은 이하에 상세히 요약 및 기술된 본 발명에 의해서 충족된다.
<발명의 간단한 요약>
한가지 관점에서, 본 발명은 (a) 저-용해도 약물 및 농도-증가성 폴리머를 함유하는 고체를 포함하고; (b) 상기 농도-증가성 폴리머는 등량의 결정형 약물과 등량의 농도-증가성 폴리머의 혼합물로 필수적으로 구성되는 제 1 대조 조성물에 비해서 상기 조성물이 사용 환경에서 저-용해도 약물의 증가된 농도를 제공하도록 충분한 양으로 조성물 내에 존재하며; (c) 약물의 적어도 일부분은 약물-풍부 부분에 존재하고, 이 약물-풍부 부분은 약물-빈약, 폴리머-풍부 부분 전체에 산재되며, 적어도 20 중량%의 상기 저-용해도 약물은 반-질서 상태로 존재하는 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 조성물은 필수적으로 등량의 상기 약물 및 등량의 상기 농도-증가성 폴리머의 고체 무정형 분산물로 구성되는 제 2 대조 조성물에 비해서 개선된 안정성을 제공하며, 여기에서 제 2 대조 조성물 내의 약물은 적어도 90 wt% 무정형이다.
한가지 바람직한 구체예에서, 조성물 내의 약물은 (a) 상기 제 1 대조 조성물의 분말 x-선 회절패턴과는 상이한 분말 x-선 회절패턴 (여기에서, 제 1 대조 조성물의 회절패턴 내에 존재하는 적어도 하나의 피크는 상기 조성물 내의 약물의 회절패턴에는 존재하지 않는다); (b) 제 1 대조 조성물 내의 약물에 의해서 나타나는 동등한 피크의 적어도 1.1-배인 절반 높이에서의 전체 폭을 갖는 적어도 하나의 피크를 갖는 분말 x-선 회절패턴; (c) 제 2 대조 조정물의 유리전이온도와는 상이한 유리전이온도; 및 (d) 제 1 대조 조성물 내의 약물의 용융물 흡열의 개시 또는 최대보다 더 낮은 온도에서의 용융물 흡열의 개시 또는 최대 중의 적어도 하나를 나타낸다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 조성물은 약 20 wt% 내지 약 70 wt% 약물을 함유한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 조성물 내의 적어도 40 wt%의 약물은 반-질서 상태이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 상기의 약물은 다수의 입자로 이루어지며, 바람직하게는 상기의 입자는 약 100 ㎚ 미만의 특징적 크기를 갖는 상기의 약물-풍부 부분을 포함한다.
역시 또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 입자의 적어도 50 wt%는 각각 직경이 약 100 ㎛ 미만이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 증가된 농도는 (a) 제 1 대조 조성물에 의해서 제공되는 것의 적어도 1.25-배인 사용 환경에서의 약물의 최대 용해농도; (b) 제 1 대조 조성물에 의해서 제공되는 것의 적어도 1.25-배인 적어도 90분의 기간에 걸친 농도 대 시간 곡선 아래의 용해면적; 및 (c) 제 1 대조 조성물에 비해서 적어도 1.25배의 상대적 생체이용율 중의 적어도 하나를 특징으로 한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 농도-증가성 폴리머는 50%의 상대습도를 갖는 습기가 있는 공기와 평형화시키는 경우에 적어도 70℃의 유리전이온도를 갖는다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 상기의 개선된 안정성은 (a) 제 2 대조 조성물 내의 약물의 결정화 속도의 90% 미만인 결정화 속도; (b) 제 2 대조 조성물에 비해서 적어도 1.25배인 화학적 안정성의 상대적 개선도; 및 (c) 제 2 대조 조성물에 비해서 적어도 1.25배인 용해성능 안정성의 상대적 개선도 중의 적어도 하나를 특징으로 한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 약물은 적어도 70℃의 Tm-Tg 값을 갖는다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 약물은 적어도 1.3, 더욱 바람직하게는 적어도 1.4, 더 더욱 바람직하게는 적어도 1.5의 Tm/Tg (K/K) 값을 갖는다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 약물은 CCR1 억제제를 포함한다. 바람직하게는 약물은 퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-3-플루오로벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]아미드; 또는 퀴녹살린-2-카복실산 [1-벤질-4-(4,4-디플루오로-1-하이드록시-사이클로헥실)-2-하이드록시-4-하이드록시카바모일-부틸]아미드를 포함한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 (a) 저-용해도 약물 및 농도-증가성 폴리머를 함유하는 무정형 분산물을 형성시키고; (b) (1) 분산물을 가열하고, (2) 분산물을 이동성 증진제 (mobility enhancing agent)에 노출시키는 것 중의 적어도 하나에 의해서 상기의 무정형 분산물을 처리하여 무정형 분산물 내의 약물의 이동성을 증가시키고; (c) 적어도 20 wt%의 상기 저-용해도 약물을 반-질서 상태로 전환시키는 것을 포함하여 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 분산물을 처리하는 단계는 분산물을 가열하고, 분산물을 이동성 증진제에 노출시키는 것 둘다를 포함한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 이동성 증진제는 증기, 바람직하게는 물, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 1,1,1-트리클로로에탄 또는 이들의 혼합물이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 분산물은 Tg/T가 약 1.0 미만이거나 같도록 온도 T로 가열하며, 여기에서 Tg는 이동성 증진제의 존재 하에서 상기 고체 무정형 분산물의 유리전이온도이며, 상기 T 및 Tg는 켈빈 (Kelvin)으로 측정된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 무정형 상태로부터 상기 반-질서 상태로의 약물의 최대 전환율은 약 0.25 중량%/시간 이상, 바람직하게는 약 1.7 중량%/시간 이상의 값을 갖는다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 적어도 40 wt%의 약물은 48시간 이내에 상기의 반-질서 상태로 전환된다.
본 발명의 추가의 관점은 본 발명에 기술된 방법들 중의 어느 것에 의해서 형성된 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 몇가지 이점을 갖는다. 몇가지 관점에서, 본 발명의 조성물은 고체 무정형 분산물에 비해서 약물의 개선된 안정성을 제공한다. 상술한 바와 같이. 통상적인 고체 무정형 분산물 내의 무정형 약물은 주위 저장조건 하에서 시간의 경과에 따라서 서서히 결정화하는 경향을 나타내어 약물 형태의 큰 결정으로 사용 환경에서 용해된 약물 농도를 증가시키는 능력의 감소를 야기시킬 수 있다. 또 다른 식으로, 통상적인 무정형 분산물 내의 무정형 약물은 분해하거나 반응할 수 있다. 반대로, 본 발명의 조성물은 주위 또는 가속화된 저장조건 하에서 물리적 또는 화학적 또는 둘다의 개선된 안정성을 제공할 수 있다.
본 발명의 조성물은 일반적으로, 약물이 무질서 상태로부터 반-질서 상태로 전환되는 속도를 조절함으로써 형성된다. 일반적으로, 무질서 상태에서 약물의 이동성은 열 또는 이동성-증진제 또는 둘다를 제공함으로써 일시적으로 증가되어 약물은 비교적 빠르게 반-질서 상태로 전환한다. 이러한 분산된 상태로부터 약물-풍부 부분으로의 약물의 빠른 전환은 약물-빈약, 폴리머-풍부상 내에 분산된 작은 반-질서 약물 영역을 수득한다. 일반적으로, 폴리머-풍부상에서 약물 이동성은 크게 감소함으로써 작은 약물-풍부 영역을 안정화시키고, 그들이 큰 약물 영역 또는 결정으로 성장하는 것을 방지한다. 이러한 반-질서 상태의 약물은 일반적으로 약물이 분산물로부터 느리게 결정화하도록 허용함으로써 형성된 큰 결정성 약물 영역과 대비된다. 본 발명의 목적하는 반-질서 상태로의 약물의 전환은 통상적인 고체 무정형 분산물에 비해서 개선된 안정성을 가질 수 있으며, 그럼에도 불구하고 우수한 용해성능을 수득할 수 있는 조성물을 생성시킨다. 고체 무정형 분산물에서 결정의 느린 형성은 통상적으로 용해성능의 감소를 수반하기 때문에 이것은 놀라운 결과이다. 개선된 안정성의 결과로, 조성물의 증진된 용해특성은 시간의 경과에 따라서, 대표적인 주위 저장조건 하에서의 통상적인 고체 무정형 분산물 만큼 빠르게 감소하지 않는다.
특정한 이론에 얽매이는 것을 원하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 본 발명의 조성물의 개선된 안정성은 약물-빈약, 폴리머-풍부 부분 안에 분포된 반-질서 약물을 함유하는 작은 약물-풍부 부분의 형성을 일으킬 수 있다. 약물은 작은 반-질서 부분에 존재할 수 있기 때문에, 이것은 약물을 크거나 질서 결정으로 투여한 경우에 비해서 사용 환경에 투여한 경우에 용해된 약물의 증진된 수성 농도를 제공할 수 있다. 이들 작은 반-질서 약물-풍부 부분을 무정형 폴리머 내에 분포시킴으로써 이들 작은 반-질소 부분을 안정화시키고, 더 낮은 자유에너지를 가지며 따라서 더 낮은 용해도를 갖는 큰 약물 결정의 형성을 방지한다.
본 발명의 조성물은 또한, 사용 환경에서 저-용해도 약물의 증가된 용해 약물농도를 제공할 수 있다. 즉, 시험관내 시험에서 조성물은 약물의 개선된 최대 수성 농도, 수성 농도 대 시간 곡선 이하의 개선된 용해면적, 또는 둘다를 제공한다. 또 다른 식으로, 조성물은 생체내에서의 개선된 약물 농도를 제공하고/하거나, 약물의 상대적 생체이용율을 개선시킨다. 조성물 내의 약물은 반-질서 상태이며, 결정성 상태에서의 약물의 특성과 유사한 몇가지 특성을 갖기 때문에, 개선된 약물 농도를 제공하는 능력은 예기치 못한 것이다. 그럼에도 불구하고, 조성물은 사용 환경에서 용해된 약물 농도를 결정성 약물에 비해서 개선시킨다.
본 발명의 몇가지 관점의 또 다른 이점은 우수한 안정성을 그대로 유지시키면서 통상적인 고체 무정형 분산물에 비해서 더 많은 약물 부하량을 수득할 수 있다는 점이다. 즉, 반-질서 상태로 약물을 함유하는 조성물은 우수한 물리적 안정성을 그대로 유지시키면서, 통상적인 고체 무정형 분산물에 비해서 더 큰 비율의 약물을 함유할 수 있다. 통상적인 고체 무정형 분산물은 약물의 양이 폴리머의 양에 비해서 증가함에 따라서 물리적으로 더 불안정하게 되는 경향이 있다. 약물이 주위 저장조건 하에서 결정화하는 정도는 약물-대-폴리머 비가 증가함에 따라서 증가하는 경향이 있다. 반-질서 상태로 약물을 함유하는 조성물은 그들의 개선된 물리적 안정성으로 인하여 통상적인 고체 무정형 분산물 보다 더 많은 약물 부하량 (더 높은 약물-대-폴리머 비)을 가질 수 있다.
본 발명의 전술한 것 및 그밖의 목적, 특징 및 이점은 이하의 본 발명의 상세한 설명을 고려하여 더 용이하게 이해될 수 있을 것이다.
<도면의 간단한 설명>
도 1은 실시예 1을 형성시키는데 사용된 초기 고체 무정형 분산물에 대한 상대습도의 함수로서 유리전이온도의 플롯을 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 1B 및 몇가지 대조군의 조성물에 대한 몇가지 X-선 회절패턴을 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 2를 형성시키는데 사용된 초기 고체 무정형 분산물에 대한 상대습도의 함수로서 유리전이온도의 플롯을 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 2 및 몇가지 대조군의 조성물에 대한 몇가지 X-선 회절패턴을 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 3을 형성시키는데 사용된 초기 고체 무정형 분산물에 대한 상대습도의 함수로서 유리전이온도의 플롯을 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 3 및 몇가지 대조군의 조성물에 대한 몇가지 X-선 회절패턴을 나타낸 것이다.
도 7은 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드, A 형에 대한 대표적인 분말 X-선 회절패턴이다 (수직축: 강도 (카운트 (counts)); 수평축: 2θ (°)).
도 8은 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드, A 형에 대한 대표적인 시차주사열량계 열분석도이다 (주사 속도: 분당, 5℃; 수직축: 열유동 (heat flow) (mW); 수평축: 온도 (℃)).
도 9는 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드, B 형에 대한 대표적인 분말 X-선 회절패턴이다 (수직축: 강도 (카운트 (counts)); 수평축: 2θ (°)).
도 10은 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드, B 형에 대한 대표적인 시차주사열량계 열분석도이다 (주사 속도: 분당, 5℃; 수직축: 열유동 (heat flow) (mW); 수평축: 온도 (℃)).
도 11은 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드, C 형에 대한 대표적인 분말 X-선 회절패턴이다 (수직축: 강도 (카운트 (counts)); 수평축: 2θ (°)).
도 12는 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드, C 형에 대한 대표적인 시차주사열량계 열분석도이다 (주사 속도: 분당, 5℃; 수직축: 열유동 (heat flow) (mW); 수평축: 온도 (℃)).
도 13은 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드, D 형에 대한 대표적인 분말 X-선 회절패턴이다 (수직축: 강도 (카운트 (counts)); 수평축: 2θ (°)).
도 14는 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드, D 형에 대한 대표적인 시차주사열량계 열분석도이다 (주사 속도: 분당, 5℃; 수직축: 열유동 (heat flow) (mW); 수평축: 온도 (℃)).
도 15는 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드, E 형에 대한 대표적인 분말 X-선 회절패턴이다 (수직축: 강도 (카운트 (counts)); 수평축: 2θ (°)).
도 16은 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드, E 형에 대한 대표적인 시차주사열량계 열분석도이다 (주사 속도: 분당, 5℃; 수직축: 열유동 (heat flow) (mW); 수평축: 온도 (℃)).
도 17은 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드, F 형에 대한 대표적인 분말 X-선 회절패턴이다 (수직축: 강도 (카운트 (counts)); 수평축: 2θ (°)).
도 18은 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드, F 형에 대한 대표적인 시차주사열량계 열분석도이다 (주사 속도: 분당, 5℃; 수직축: 열유동 (heat flow) (mW); 수평축: 온도 (℃)).
도 19는 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드, E 형의 계산된 대표적인 분말 X-선 회절패턴을 도시한 것이다 (수직축: 강도 (카운트 (counts)); 수평축: 2θ (°)).
도 20은 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드, A 형에 대한 대표적인 13C 고체상 핵자기공명 스펙트럼이다 (수직축: 강도 (카운트 (counts)); 수평축: ppm으로 나타내는 화학적 이동 (δ-스케일)).
도 21은 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드, B 형에 대한 대표적인 13C 고체상 핵자기공명 스펙트럼이다 (수직축: 강도 (카운트 (counts)); 수평축: ppm으로 나타내는 화학적 이동 (δ-스케일)).
도 22는 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드, E 형에 대한 대표적인 13C 고체상 핵자기공명 스펙트럼이다 (수직축: 강도 (카운트 (counts)); 수평축: ppm으로 나타내는 화학적 이동 (δ-스케일)).
본 발명은 한가지 관점에서 저-용해도 약물 및 농도-증가성 폴리머를 함유하는 고체로 이루어지며, 여기에서 약물의 적어도 일부분은 반-질서 상태인 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 약물의 적어도 일부분이 반-질서 상태라는 점에서 독특하다. 반-질서 상태의 약물은 그의 무정형이나 벌크 결정형인 약물과는 상이하다. 일반적으로, 벌크 결정성 약물은 매우 질서가 있다. 이러한 벌크 결정성 약물은 몇가지 결함을 가질 수 있지만, 그의 높은 질서도는 예리하고 비교적 높은 융점, 예리하고 재현가능한 x-선 회절반사 또는 "피크", 및 비교적 낮은 용해도를 특징으로 한다. 일반적으로, 폴리머와 같은 매트릭스 내에 분산되거나 단독으로 존재하는 무정형의 약물은 매우 무질서하다. 이러한 높은 질서도 예리한 융점의 부재, 열분석에 적용하였을 때 유리-전이의 존재, 다수의 명백한 회절각에서의 예리한 x-선 회절반사의 부재, 및 비교적 높은 용해도를 특징으로 한다. 이들 두가지의 잘-특정화된 상태와는 달리 반-질서 상태의 약물은 어느 정도의 질서를 가지며, 그 결과로 벌크 결정성 약물과 분산되거나 비분산된 무정형 약물 사이의 중간에 위치하는 상응하는 물리적 특성을 갖는다. 반-질서 상태로 존재하는 약물과 농도-증가성 폴리머의 배합물은 벌크 결정성 약물에 비해 수성 사용 환경에서 개선된 용해 약물 농도를 나타낸다. 동시에, 약물의 반-질서 성질은 고체 무정형 분산물로 존재하는 약물과 폴리머에 비해서 조성물 내에서 약물의 개선된 안정성을 제공한다. 조성물, 적합한 약물 및 폴리머의 성질, 및 조성물을 제조하는 방법은 이하에 더욱 상세히 기술된다.
고체 약물-함유 조성물
본 발명의 조성물은 저-용해도 약물 및 농도-증가성 폴리머를 포함하는 고체를 포함한다. 약물의 적어도 일부분은 "반-질서" 상태이다. "반-질서 (semi-ordered)"라는 것은 (1) 약물이 벌크 결정성 형태만으로 된 약물에 비해서는 덜 질서가 있으며, (2) 약물이 무정형 약물에 비해서는 더 큰 질서를 갖는 것을 의미한다. 반-질서 상태의 약물은 매우 작은 결정, 결정으로 통합된 폴리머를 갖는 결정성 약물, 다수의 결정 결함을 함유하는 결정, 또는 시트, 튜브, 또는 약물이 질서는 있지만 최저의 용해도 상태는 아닌 그밖의 다른 구조의 형태를 취하는 반-결정성 구조, 벌크 결정형 단독의 형태일 수 있다. 반-질서 약물이 작은 결정으로 구성되는 경우에 결정은 단지 적어도 하나의 디멘션 (dimension)에서 작은 것이 필요할 수 있지만, 2개 또는 3개 모두의 디멘션에서 작을 수도 있다. 작은 결정은 일반적으로 적어도 하나의 디멘션에서 약 100개 미만의 결정 반복단위를 갖는다. 결정 반복단위는 크기가 광범하게 변화할 수 있지만, 이들은 일반적으로 크기가 약 2 ㎚ 미만이며, 따라서 작은 결정은 일반적으로 적어도 하나의 디멘션에서 약 200 ㎚ 미만일 수 있다. 반대로, "벌크 결정형 단독"은 결정이 예를들어, 가장 짧은 디멘션에서 적어도 약 100개의 반복단위를 갖는 긴 범위의 질소를 나타내며, 폴리머가 존재하지 않는 결정성 약물을 의미한다.
반-질서 상태인 약물은 벌크 결정형 단독인 약물 및 무정형인 약물 둘다와는 다른 물리적 특징을 나타낸다. 약물이 반-질서 상태라는 것은 물질이 결정성인지, 또는 무정형인지를 특정화하는데 사용되는 어떤 통상적인 기술에 의해서라도 입증될 수 있다.
약물이 반-질서 상태인지 여부를 평가하는 한가지 방법은 분말 x-선 회절이다. 분말 x-선 회절을 사용하여 특정화되는 반-질서 상태인 약물은 벌크 결정형 약물 단독인 경우와는 다른 x-선 회절패턴을 나타낸다. 도 2는 반-질서 상태인 약물에 대한 예시적 회절패턴 20을 나타낸다. 이와 대비하여, 도 2는 벌크 결정형 단독인 동일한 약물에 대한 예시적 회절패턴 40을 나타낸다. 반-질서 상태인 약물은 벌크 결정형 단독인 약물의 회절패턴에서 존재하는 반사, 산란 라인 (scattering line) 또는 피크에 비해서 더 넓고, 덜 충분하게 규정되고, 더 작고/거나 결실된 반사, 산란 라인 또는 "피크 (peaks)"를 갖는 회절패턴을 나타낸다. 본 명세서의 나머지 부분 전체에 걸쳐서 용어 "피크"는 산란된 x-선 강도 대 산란각의 플롯에서 최대를 의미한다. 주요 피크의 경우에, 반-질서 상태의 약물은 벌크 결정형 단독인 약물의 경우의 절반 높이에서의 상응하는 주요 피크 폭의 적어도 1.1-배의 절반 높이에서 전체 폭을 가질 수 있다. 예를들어, 결정형 약물의 주요 피크의 경우에 절반 높이에서의 전체 폭이 0.5°인 경우에, 반-질서 상태의 약물의 상응하는 주요 피크의 절반 높이에서의 전체 폭은 적어도 0.55°이다. "주요 피크 (principal peak)"는 산란된 x-선 강도 대 산란각 플롯에서 기준선 및/또는 그밖의 다른 피크와 구별될 수 있는 피크를 의미한다. 주요 피크의 예는 도 2에서 약 18.80°의 2θ 값에서 나타난다. 절반 높이에서의 전체 폭은 더욱 더 넓을 수 있으며, 벌크 결정형 단독인 약물의 상응하는 주요 피크의 경우 보다 적어도 1.25-배, 2-배 또는 3-배 또는 그 이상일 수 있다.
피크 폭은 어떤 통상적인 분말 X-선 회절 (PXRD) 장치로부터의 회절도 (diffractogram)에 대해서 비교될 수 있다. 회절도의 수집을 위한 이러한 한가지 방법은 x-선을 평행 빔에 초점을 맞추기 위한 글로벨 (Globel) 거울, 빔을 샘플에 부딪치게 하기 전에 빔의 축방향 분기를 감소시키기 위한 솔러 슬릿 (Soller slit), 및 어떤 특정한 수집 각에서 적절하게 회절된 x-선만을 수집하기 위한 박막 부착이 장착된 브루커 AXS D8 어드밴스 회절계 (Bruker AXS D8 Advance diffractometer)를 사용할 수 있다. 이러한 방식으로 작용하는 PXDR 장치는 주요 피크의 폭에서의 1.1-배 변화를 동일한 샘플의 반복된 측정 시에 관찰되는 무작위 변이로부터 용이하게 구별될 수 있도록 데이타를 수집할 수 있다.
마찬가지로, 반-질서 상태의 약물은 순수한 무정형 약물과는 상이한 회절패턴을 갖는다. 도 2는 고체 무정형 분산물인 약물에 대한 예시적인 회절패턴 10을 나타낸다. 반-질서 상태인 약물에 대한 회절패턴은 몇개의 피크를 가지며, 이것은 약물의 어느 정도의 결정도를 시사하는 것이다. 이와는 반대로, 무정형인 약물은 명백한 피크를 나타내지 않는다. 무정형 약물은 약 16° 내지 22°의 2θ 범위에 걸쳐서 도 2에서의 패턴 10으로 나타낸 것과 같은, 종종 "무정형 할로 (amorphous halo)"로 불리는 하나 또는 두개의 극도로 넓은 피크를 나타낼 수 있다. 반-질서 상태인 약물은 더 좁으며 무정형 할로 위로 연장되는 하나 또는 그 이상의 피크를 나타낸다.
열기술도 또한 약물의 상태를 특정화하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 약물과 폴리머의 조성물의 유리전이온도 (Tg)는 무정형인 약물의 양의 함수이다. 무정형 및 반-질서 상태 둘다인 약물을 함유하는 조성물의 경우에는, 무정형인 약물만이 Tg를 나타낸다. 일반적으로, 폴리머의 유리전이온도는 약물의 유리전이온도 보다 더 크다. 이러한 경우에, 약물과 폴리머의 조성물의 Tg는 최대이며, 약물이 모두 반-질서 상태인 경우에는 폴리머의 Tg에 가깝다. 즉, 약물 중의 어떤 것도 무정형 약물로서 폴리머 내에 분자적으로 분산되지 않는다. 이와 반대로, 폴리머와 약물의 조성물의 Tg는 조성물 중의 약물이 거의 또는 전혀 반-질서 상태가 아닌 경우에 가장 낮지만, 오히려 무정형 상태에서는 폴리머 전체에 걸쳐서 분산된다. 이러한 경우에, 물질의 Tg는 필수적으로 약물 및 폴리머로 구성된 균질의 고체 무정형 분산물의 Tg에 근접한다. 따라서, 약물과 폴리머의 조성물의 Tg를 측정함으로써 반-질서 상태인 약물의 백분율과 무정형 상태로 분산된 약물의 백분율이 측정될 수 있다. 시차주사열량측정법 (DSC)을 사용하여 이러한 조성물의 유리전이온도를 측정할 수도 있다.
발열현상의 측정을 또한 사용하여 무정형 약물과 반-질서 상태의 약물을 구별할 수도 있다. 무정형이며 폴리머 매트릭스 내에 분산된 약물은 가열 시에 결정화의 열로 인한 무정형 약물의 결정성 약물로의 전환의 결과로 발열현상을 나타낼 수 있다. 반-질서 상태인 약물도 또한 발열현상을 나타낼 수 있으며, 이 현상은 일반적으로 고온에서 나타나고/나타나거나, 무정형 약물의 결정성 약물로의 전환의 경우에 관찰되는 것 보다 더 작은 크기를 나타낸다. DSC와 같은 열-열량측정시험에 의해서 측정되는 바와 같은 발열현상의 크기에 있어서의 감소는 조성물의 질서를 시사하는 것이며, 따라서 조성물 내에서 반-질서 상태인 약물의 양을 예측하는데 사용될 수 있다.
또한, 일부의 조성물은 반-질서 부분의 용융과 연관된 흡열현상을 나타낼 수 있다. 이러한 흡열현상은 벌크 결정성 약물의 흡열현상에 비해서 다수의 차이를 나타낼 수 있다. 벌크 결정성 약물과 비교하는 경우에, 반-질서 약물로부터의 흡열현상의 발현은 더 낮은 온도로 이동할 수 있으며, 흡열현상의 피크 또는 최고 온도는 더 저온으로 이동할 수 있고, 흡열현상은 더 넓은 폭을 나타낼 수 있다. 이들 차이는 모두 벌크 결정성 약물 상태 보다 더 무질서한 상태로 존재하는 약물과 일치한다. 일부의 경우에 이러한 흡열현상과 연관된 면적을 사용하여 반-질서 상태인 조성물 내의 약물의 양을 추정할 수도 있다. 따라서, 반-질서 상태인 약물과 연관된 용융물 흡열의 발현 또는 최대는 일반적으로 벌크 결정성 약물과 연관된 용융물 흡열의 발현 또는 최대 보다 더 저온에서 나타난다.
약물이 반-질서 상태인지 여부를 평가하는 또 다른 방법은 분광분석방법이다. 반-질서 상태인 약물의 적외선 스펙트럼은 결정형인 약물과 종종 상이할 수 있는데, 이동되고/되거나 넓어진 밴드를 나타낸다.
반-질서 상태인 약물은 결정성 약물에 비해서 더 큰 자유에너지를 갖는 것으로 믿어진다. 따라서, 반-질서 상태의 약물은 적어도 일시적으로, 사용 환경에서 약물의 평형농도 보다 더 큰 용해된 약물 농도를 제공할 수 있다. 평형농도라는 것은 폴리머의 부재 하에서 약물의 최저 용해도 결정형에 의해서 제공되는 약물의 평형농도를 의미한다. 이것은 약물의 최저 용해도 결정형의 용해도로 채택될 수 있다.
반-질서 상태인 조성물 내의 약물의 양은 다양할 수 있지만, 일반적으로는 적어도 조성물 내에 존재하는 약물의 약 20 중량% 이상이다. 반-질서 상태가 아닌 약물은 무정형일 수 있거나, 결정성일 수 있다. 반-질서 상태인 약물의 양은 약물 안정성 및 사용 환경에서의 약물 용해와 연관될 수 있기 때문에, 조성물 내의 약물 안정성 또는 조성물의 용해특성을 개선시킬 목적이 있는 경우에는 반-질서 상태인 약물의 양을 증가시키는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 반-질서 상태인 약물의 양은 조성물 내의 약물의 총량의 적어도 40 wt%, 적어도 60 wt%, 적어도 75 wt% 또는 적어도 90 wt%일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 다수의 입자를 함유하며, 상기의 입자 각각은 반-질서 상태의 약물 및 폴리머를 함유한다. 입자의 평균 직경은 1 ㎜ 미만, 500 ㎛ 미만, 또는 100 ㎛ 미만일 수 있다. 바람직하게는, 입자의 적어도 50 wt%는 각각 직경이 100 ㎛ 미만인 입자로 구성된다. 약물은 각각의 입자 내에 존재하는 약물의 분획이 전체로서의 조성물 내에 약물의 분획에 근접하거나, 대략적으로 동일하도록 입자들 사이에서 균일하게 분포될 수 있다. 후속 처리단계는 이러한 입자의 크기에 영향을 미칠 수 있으며, 일부의 경우에는 이들을 제거할 수 있음에 주의하여야 한다. 예를들어, 입자는 포준기술을 사용하여 정제 투약형으로 압축될 수 있다. 또 다른 식으로, 입자들을 과립화하여 더 큰 입자를 형성시킬 수도 있다. 어떤 경우든지, 이러한 물질에서 반-질서 약물은 바람직하게는 물질 전체를 통해서 균일하게 분포된다.
약물은 조성물 내에서 폴리머 안에 분포된 약물-풍부 부분에 존재할 수 있다. 약물-풍부 부분은 전체로서의 조성물 내의 약물의 평균 농도 보다 더 큰 약물 농도를 갖는 반-질서 상태인 약물을 함유한다. 이러한 약물-풍부 부분은 약물과 폴리머를 함유할 수 있거나, 필수적으로 거의 순수한 반-질서 상태인 약물로 구성될 수 있다. 이러한 약물-풍부 부분은 작을 수 있으며, 이것은 그들의 최소 디멘션에서 이러한 부분의 특징적 크기가 약 100 ㎚ 보다 더 작을 수 있음을 의미한다. 이 부분의 특징적 크기는 적절한 현미경 기술에 의해서, 또는 쉐러식 (Scherrer equation)을 사용하여 x-선 회절패턴에서의 피크의 폭을 기준으로 하여 계산될 수 있다.
반-질서 상태인 조성물 내의 약물은 조성물 내에 산재되고 약물-빈약, 폴리머-풍부 부분에 의해서 서로 분리된 약물-풍부 부분에 존재할 수 있다. 약물-빈약 부분은 약물이 전체로서의 조성물 내의 약물의 평균 농도 이하의 농도로 존재하는 부분이다. 이들 약물-빈약 부분은 약물과 혼합된 폴리머를 함유할 수 있거나, 필수적으로 폴리머 및/또는 다른 부형제들 만으로 구성될 수 있다. 개입한 약물-빈약 부분들 사이에서 조성물 내에 산재된 약물-풍부 부분들은 외부 약물 결정의 형태와 같이 조성물의 외부 표면 상에 존재할 수 있는 약물과 구별된다. 따라서, 한가지 구체예에서 조성물은 다수의 작은 입자들을 함유할 수 있으며, 여기에서 각각의 입자는 폴리머 및 반-질서 상태의 약물을 함유하며, 약물의 적어도 일부분은 약물-빈약, 폴리머-풍부 부분을 통해서 산재된 약물-풍부 부분 내에서 각각의 입자에 존재한다.
농도-증가성 폴리머에 비해서 조성물 내의 약물의 농도는 다양할 수 있다. 조성물은 0.01 내지 약 9의 약물-대-폴리머 비율 (예를들어, 조성물 내에 다른 부형제의 부재 하에서 약물 1 wt% 내지 90 wt%)을 가질 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에 약물 대 폴리머 비율은 약 0.05 (4.8 wt% 약물) 이상, 약 4 (80 wt% 약물) 미만인 것이 바람직하다. 한가지 바람직한 구체예에서, 약물은 조성물의 20 wt% 내지 70 wt%로 조성물 내에 존재한다. 약물 대 폴리머 비는 약 2.3 (70 wt% 약물) 미만일 수 있으며, 약 1.5 (60 wt% 약물) 미만 까지도 될 수 있다. 반-질서 상태로 약물을 갖는 것의 한가지 이점은 우수한 물리적 또는 화학적 안정성을 여전히 유지시키면서 고체 무정형 분산물에 비해서 더 높은 약물 부하량을 사용할 수 있다는 점이다. 따라서, 일부의 구체예에서 조성물은 적어도 0.25 (20 wt% 약물), 적어도 0.43 (30 wt% 약물), 적어도 0.67 (적어도 40 wt% 약물), 또는 적어도 1 (50 wt% 약물)까지의 약물-대-폴리머 비율을 가질 수 있다.
농도-증가
본 발명의 조성물은 대조 조성물에 비해서 사용 환경에서 용해된 약물의 개선된 농도를 제공한다. 개선된 농도는 반-질서 상태인 약물 및 사용 환경에서 대조 조성물에 비해서 약물의 농도를 개서시키도록 충분한 양으로 존재하는 농도-증가성 폴리머로 인한 것이다. 최소로, 본 발명의 조성물은 필수적으로 결정성 약물 만으로 구성된 대조 조성물에 비해서 농도-증가를 제공한다. 따라서, 농도-증가성 폴리머는 조성물이 사용 환경에 투여되는 경우에 조성물이 농도-증가성 폴리머가 존재하지 않고 동등한 양의 결정성 약물로 필수적으로 구성된 대조물에 비해서 개선된 약물 농도 (이하에 더 상세히 기술됨)를 제공하도록 충분한 양으로 존재한다. 바람직하게는, 조성물은 동등한 양의 농도-증가성 폴리머와 혼합된 최저 용해도 결정형인 약물의 동등한 양으로 필수적으로 구성된 대조물에 비해서 개선을 제공한다.
본 발명에서 사용된 것으로, "사용 환경"은 포유동물 및 특히 인간과 같은 동물의 GI관, 피하, 비내, 구강, 초내, 안내, 이내, 피하강, 질도 (vaginal tract), 동맥 및 정맥 혈관, 폐로 (pulmonary tract) 또는 근육내 조직의 생체내 환경, 또는 포스페이트 완충된 식염수 (PBS) 또는 MFD (Model Fasted Duodenal) 용액과 같은 시험용액의 시험관내 환경일 수 있다. 농도 증가는 시험관내 용해시험을 통해서, 또는 생체내 시험을 통해서 결정될 수 있다. MFD (Model Fasted Duodenal) 용액 또는 포스페이트 완충된 식염수 (PBS) 중에서의 시험관내 용해시험에서 증가된 약물 농도는 생체내 성능 및 생체이용율의 우수한 지표로 결정될 수 있다. 적절한 PBS 용액은 20 mM 나트륨 포스페이트 (Na2HPO4), 47 mM 칼륨 포스페이트 (KH2PO4), 87 mM NaCl, 및 0.2 mM KCl을 함유하며, NaOH에 의해서 pH 6.5로 조정된 수용액이다. 적절한 MFD 용액은 7.3 mM 나트륨 타우로콜린산 및 1.4 mM의 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린이 추가로 존재하는 동일한 PBS 용액이다. 특히, 농도-증가성 폴리머를 함유하는 조성물은 이것을 MFD 또는 PBS 용액에 첨가하고, 교반하여 용해를 촉진시킴으로써 용해-시험될 수 있다.
한가지 관점에서, 본 발명의 농도-증가성 폴리머를 함유하는 조성물은 적어도 하나의 대조 조성물의 최고약물농도 (Maximum Drug Concentration; MDC)의 적어도 1.25-배인 MDC를 제공할 수 있다. 즉, 대조 조성물에 의해서 제공된 MDC가 100 ㎍/㎖라면, 본 발명의 조성물은 적어도 125 ㎍/㎖의 MDC를 제공한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 조성물에 의해서 수득된 약물의 MDC는 적어도 하나의 대조 조성물의 MDC의 적어도 2-배, 더 더욱 바람직하게는 적어도 3-배이다. 시험을 용이하게 하기 위해서, 최고약물농도는 사용 환경에 약물-함유 조성물을 도입시킨 후, 90 내지 180분 이내에 수득되는 최고농도로 간주될 수 있다.
또 다른 방식으로, 본 발명의 농도-증가성 폴리머를 함유하는 조성물은 수성 사용 환경에서, 사용 환경에 도입시킨 시간과 사용 환경에 도입시킨 후 약 270분 사이의 적어도 90분의 기간 동안에 적어도 하나의 대조 조성물에 비해서 적어도 1.25-배인 수성농도 대 시간 곡선하면적 (Area Under The Curve; AUC)를 제공할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 조성물에 의해서 수득된 AUC는 적어도 하나의 대조 조성물의 AUC의 적어도 2-배, 더욱 바람직하게는 적어도 3-배이다.
또 다른 방식으로, 농도-증가성 폴리머를 함유하는 본 발명의 조성물은 인체 또는 다른 동물에게 경구적으로 투여한 경우에, 대조 조성물 중의 하나를 투약한 경우에 관찰된 것의 적어도 1.25-배인 혈장 또는 혈청 내의 약물 농도로, 투약의 시점에서 시작하여 적어도 12시간의 기간에 걸쳐 계산된 AUC를 제공할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 혈장 또는 혈청 내의 AUC는 대조 조성물 중의 하나를 투약한 경우에 관찰된 것의 적어도 2-배, 더욱 바람직하게는 적어도 3-배이다. 따라서, 본 발명의 조성물은 시험관내 또는 생체내 시험, 또는 둘다에서 평가될 수 있다.
증가된 약물 농도를 평가하는 대표적인 시험은 (1) 모든 약물이 용해되는 경우에 이론적 농도의 약물이 적어도 2의 계수까지 시험매질 중의 약물의 평형농도를 초과하지 않도록 충분한 양의 시험 조성물 (예를들어, 본 발명의 조성물)을 시험매질 (예를들어, PBS 또는 MFD 용액)에 첨가하고; (2) 적절한 양의 대조 조성물 (예를들어, 결정성 약물, 또는 폴리머와 혼합된 결정성 약물)을 동등한 양의 시험매질에 첨가하고, (3) 시험매질의 상등액의 샘플을 주기적으로 빼내고, 이것으로부터 약 0.4 내지 1.0 ㎛ 이상의 현탁된 입자를 분리하고, 시험매질 내의 약물 농도를 시험하고, (4) 시험매질 내에서 시험 조성물의 측정된 MDC 및/또는 AUC가 대조 조성물에 의해서 제공된 MDC 및/또는 AUC의 적어도 1.25-배인지 여부를 측정함으로써 수행될 수 있다. 이러한 용해시험을 수행함에 있어서, 사용된 시험 조성물의 양은 모든 약물이 용해되는 경우에 약물 농도가 약물의 평형농도의 적어도 2-배 내지 100-배, 또는 그 이상일 수 있도록 하는 양이다. 용해된 약물의 농도는 일반적으로, 시험매질을 샘플링하고, MDC 및/또는 AUC가 확인될 수 있도록 시험매질 대 시간으로 약물 농도를 도시함으로써 시간의 함수로서 측정된다.
잘못된 측정을 제공할 수 있는 약 0.4 내지 1.0 ㎛ 이상의 크기를 갖는 약물 미립자가 시험한 용액 중에 존재하는 것을 피하기 위해서, 시험용액을 여과하거나 원심분리한다. "용해된 약물"은 일반적으로, 0.45 ㎛ 시린지 필터를 통과하는 물질, 또는 다른 식으로는 원심분리한 후에 상등액에 잔류하는 물질로 간주된다. 여과는 상품명 티탄 (TITAN™)으로 사이언티픽 리소시즈 (Scientific Resources)에 의해서 판매되는 13 ㎜, 0.45 ㎛ 폴리비닐리덴 디플루오라이드 시린지 필터를 사용하여 수행될 수 있다. 원심분리는 일반적으로, 폴리프로필렌 마이크로원심분리관 (microcentrifuge tube) 중에서 13,000 G로 60초 동안 원심분리시킴으로써 수행된다. 그밖의 다른 유사한 여과 또는 원심분리 방법이 사용될 수 있으며, 유용한 결과를 수득한다. 예를들어, 다른 타입의 마이크로필터를 사용하여 상기 예시된 필터를 사용하여 수득된 것보다 다소 더 높거나 낮은 (약 10-40% 까지) 값을 수득할 수 있지만, 여전히 바람직한 조성물의 확인이 가능할 수 있다. "용해된 약물"의 정의는 모노머성 용매화 약물 분자뿐만 아니라, 약물 응집체, 폴리머와 약물의 혼합물의 응집체, 미셀 (micelles), 폴리머성 미셀, 콜로이드성 입자 또는 나노결정, 폴리머/약물 컴플렉스, 및 예시된 용해시험에서 여액 또는 상등액 내에 존재하는 그밖의 다른 이러한 약물-함유 종과 같은 광범한 종을 포함하는 것으로 인식된다.
또 다른 식으로, 본 발명의 조성물은 개선된 상대적 생체이용율을 제공할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 약물의 상대적 생체이용율 (relative bioavailability)은 이러한 결정을 수행하는 통상적인 방법을 사용하여 동물 또는 인간에게서 생체내 시험될 수 있다. 교차시험 (crossover study)과 같은 생체내 시험을 사용하여 시험 조성물이 대조 조성물과 비교하여 증가된 상대적 생체이용율을 제공하는지 여부를 결정할 수 있다. 생체내 교차시험에서는 "시험 조성물"을 시험 피검자 그룹의 절반에 투여하고, 적절한 세척기간 (예를들어, 일주일) 후에 동일한 피검자에게 "대조 조성물"을 투여한다. "대조 조성물"은 전술한 대조 조성물 중의 어떤 것이라도 될 수 있다. 피검자 그룹의 나머지 절반에게는 대조 조성물을 먼저 투여하고, 이어서 시험 조성물을 투여한다. 상대적 생체이용율은 시험그룹의 경우에 시험 조성물에 의해서 제공된 혈액 (혈청 또는 혈장) 대 시간 곡선하면적 (AUC)을 동일한 시험그룹의 경우에 대조 조성물에 의해서 제공된 혈액 내의 AUC로 나눈 농도로 측정된다. 바람직하게는, 이러한 시험/대조 비를 각각의 피검자에 대하여 측정한 다음에, 그 비를 시험의 전체 피검자에 대하여 평균한다. AUC의 생체내 측정은 가로좌표 (x-축)를 따르는 시간에 대하여 세로좌표 (y-축)를 따르는 약물의 혈청 또는 혈장 농도를 도시함으로써 이루어질 수 있다. 일반적으로, AUC는 시험 피검자에게 약물-함유 조성물을 투약한 시점에서 시작하여 적어도 12시간의 기간에 걸쳐서 계산된다.
바람직한 구체예는 시험 조성물의 상대적 생체이용율이 적어도 하나의 대조 조성물에 비해서 적어도 1.25-배인 것이다. (즉, 시험 화합물에 의해서 제공된 혈액 내의 AUC는 대조 조성물에 의해서 제공된 AUC의 적어도 1.25-배이다.) 더 더욱 바람직한 구체예는 시험 조성물의 상대적 생체이용율이 적어도 하나의 대조 조성물에 비해서 적어도 2.0인 것이다. AUC의 측정은 잘 알려져 있는 절차이며, 예를들어 문헌 (Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics," ACS Monograph 185 (1986))에 기술되어 있다.
종종, 관찰된 약물 농도 또는 상대적 생체이용율의 증가는 약 9의 값으로부터 약 0.01의 값까지로 약물:농도-증가성 폴리머 비를 감소시킴에 따라서 증가한다. 최적의 결과를 수득하는 약물:폴리머 비는 약물에 따라서 다르며, 시험관내 시험 및/또는 생체내 생체이용율 시험에서 가장 잘 측정된다. 그러나, 투약형에서 사용될 수 있는 농도-증가성 폴리머의 양은 종종 투약형의 총질량 필요조건에 의해서 제한을 받는다.
개선된 안정성
본 발명의 또 다른 별도의 관점에서, 조성물은 약물과 폴리머의 고체 무정형 분산물로 필수적으로 구성되는 대조 조성물에 비해서 개선된 안정성을 가질 수 있다. 개선된 안정성은 (1) 약물의 결정화 속도의 감소를 의미하는 물리적 안정성; (2) 약물의 분해 또는 반응속도의 감소를 의미하는 화학적 안정성; 또는 (3) 약물의 용해성능에서의 변화율의 감소를 의미하는 관련된 용해성능일 수 있다. 안정성을 평가하기 위해서 사용된 대조 조성물은 필수적으로 동등한 양의 동일한 농도-증가성 폴리머 중의 동등한 양의 약물의 고체 무정형 분산물로 구성되며, 여기에서는 적어도 90 wt%의 약물이 무정형이다. 이러한 관점에서 조성물은 상기 언급한 안정성의 3가지 개선 중의 어느 것 또는 모두를 나타낼 수 있다.
물리적 안정성의 개선은 반-질서 상태의 약물과 폴리머로 이루어진 "시험 조성물" 중에서 약물의 결정화 속도를 대조 조성물에서 약물의 결정화 속도와 비교함으로써 결정될 수 있다. 결정화 속도는 대표적인 저장 환경에서 시간의 경과에 따라 시험 조성물 또는 대조 조성물 내에서 결정성 상태인 약물의 분율을 결정함으로써 측정될 수 있다. 이것은 x-선 회절, DSC, 고체상 NMR 또는 주사전자현미경 ("SEM") 분석과 같은 표준 물리적 측정방법에 의해서 측정될 수 있다. 물리적으로 안정한 시험 조성물 내의 약물은 대조 조성물 내의 약물에 비해서 더 느린 속도로 결정화할 수 있다. 바람직하게는, 시험 조성물 중의 약물의 결정화 속도는 대조 조성물 중의 약물의 결정화 속도의 90% 미만, 더욱 바람직하게는 80% 미만이다. 따라서, 예를들어 대조 조성물 중의 약물이 1%/주일의 속도로 결정화한다면, 시험 조성물 중에서 약물은 0.9%/주일 미만의 속도로 결정화한다. 종종, 대조 조성물 내에서의 약물의 결정화 속도의 약 10% 미만 (또는 소정의 실시예의 경우에는 약 0.1%/주일 미만)과 같은 훨씬 더 극적인 개선이 관찰된다.
본 발명의 또 다른 별도의 관점에서, 시험 조성물 중의 약물은 대조 조성물 중의 약물에 비해서 개선된 화학적 안정성을 갖는다. 시험 및 대조 조성물은 상술한 바와 같이 물리적 안정성에 대하여는 동일하다. 본 발명에서 사용된 것으로, "화학적 안정성"은 대표적인 저장 환경에서 약물의 화학적 분해율에 관한 것이다. 일어날 수 있는 분해반응은 타입에는 가수분해, 락톤화, 에스테르화, 산화, 환원, 환 폐환, 및 트랜스에스테르화 반응이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다. 화학적으로 안정한 시험 조성물 내의 약물은 대조 조성물 내의 약물에 비해서 감소된 분해율을 갖는다. 이러한 관점은 약물이 산-민감성이고, 농도-증가성 폴리머가 산성인 경우와 같이 약물이 농도-증가성 폴리머에 대해 민감한 경우의 특별한 유용성을 갖는다.
일반적으로, 약물 분해는 약제학적 조성물 내의 약물의 순도 또는 효력을 측정하는 통상적인 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 예를들어, 조성물 내에 존재하는 활성 약물의 양은 고성능 액체 크로마토그라피 (HPLC) 또는 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 그밖의 다른 분석기술을 사용하여 초기에 측정될 수 있다. 또 다른 식으로, 초기에 존재하는 약물의 양은 조성물 제제 내에 존재하는 약물의 양으로부터 계산될 수 있다. 그후, 조성물의 효능은 적절한 시간 동안, 조절된 온도 및 습도 조건에서 저장한 후에 측정된다. 효능의 감소는 화학적 반응이 나타나서 조성물 내에 존재하는 활성 약물의 양의 감소를 유도하는 것을 시사하며, 열등한 화학적 안정성의 표시이다.
화학적 안정성을 평가하기 위해서 사용된 대체방법은 약물의 반응을 시사하는 조성물 내의 약물 분해물(들)의 양의 증가율을 분석하는 것이다. HPLC 또는 그밖의 다른 분석기술을 사용하여 조성물 내의 약물 분해물(들)의 농도를 측정할 수 있다. 분해물(들)의 양은 조절된 저장조건 하에서 저장하기 전 및 후에 측정된다. 약물 분해물(들)의 증가량을 사용하여 "약물의 순도" 퍼센트의 감소량을 측정할 수 있다. "약물 순도 퍼센트 (percent drug purity)"은 존재하는 약물의 총량을 초기에 존재하는 약물의 총량으로 나누고 100을 곱한 값으로 정의된다. 따라서, 약물 순도가 존재하는 활성 약물의 양으로부터 계산되는 경우에, 약물 순도 퍼센트는 하기 수학식에 의해서 계산될 수 있다:
약물 순도가 불순물의 총량으로부터 계산되는 경우에, "약물 순도 퍼센트"는 wt%로 제시되는 "초기에 존재하는 약물의 총량"은 100%에서 초기 총불순물의 wt%를 뺀 값에 해당하고, "존재하는 약물의 총량"은 100%에서 저장 후, 즉 얼마 후의 총불순물의 wt%를 뺀 값에 해당하는 것으로 추정함으로써 계산될 수 있다. 이 방법은 하기 수학식에 의해서 "약물 순도 퍼센트"를 계산하는 것에 해당한다:
약물 분해가 일어나는 속도는 일반적으로 저장조건에 따라서 좌우된다. 본 발명의 조성물로 제제화된 경우에 약물은 수개월 또는 수년과 같은 장기간 동안 주위온도 및 습도 조건 (예를들어, 20% 내지 60%의 상대습도)에서 안정하여야 한다. 그러나, 시험을 촉진시키기 위하여 저장조건은 상승된 온도 및/또는 습도를 사용하여 주위조건에서의 더 긴 저장시간을 모사할 수 있다. 저장시간은 약물의 반응성 및 조장조건에 따라서 몇일부터 수주일 또는 수개월까지 상이할 수 있다.
저장한 후의 약물의 "분해도"는 초기 순도 퍼센트로부터 초기 약물 순도 퍼센트 (존재하는 약물의 감소 또는 존재하는 약물 분해물의 양의 증가를 측정함으로써 결정됨)를 빼어줌으로써 결정될 수 있다. 예를들어, 초기에 100 ㎎의 약물을 함유하며, 측정가능한 불순물을 갖지 않는 조성물은 100 wt%의 초기 순도 퍼센트를 가질 수 있다. 저장한 후에 조성물 내의 약물의 양이 95 ㎎으로 감소한다면, 최종 순도 퍼센트는 95 wt%일 것이며, "분해도"는 5 wt% (100 wt% - 95 wt%)일 것이다. 다른 식으로는, 100 ㎎의 약물 성분이 초기에 존재하는 1 ㎎의 불순물을 갖는 것으로 확인된다면, 이것은 99 wt%의 초기 "순도 퍼센트"를 가질 것이다. 저장한 후에, 존재하는 총불순물이 6 wt%로 증가하였다면, 최종 순도 퍼센트는 94 중량%일 것이고, "분해도"는 5 wt% (99 wt% - 94 wt%)일 것이다.
또 다른 식으로, "분해도"는 저장한 후에 존재하는 하나 또는 그 이상의 특정 약물 분해물의 양으로부터 초기에 존재하는 상기의 특정 분해물의 양을 빼어줌으로써 결정될 수 있다. 이러한 측정은 몇개의 약물 분해물이 존재하고, 이중에서 단지 하나 (또는 소수)의 것만이 관심의 대상인 경우에 유용하다. 분해도는 분해물 모두에 대해서가 아니라 관심의 대상인 분해물 만을 기준으로 하여 계산될 수 있다. 예를들어, 약물이 초기에 1 wt% 농도의 특정 분해물을 함유하고, 저장한 후에 그 분해물의 농도가 6 wt%였다면, 분해도는 5 wt% (6 wt% - 1 wt%)일 것이다.
화학적 안정성의 상대적 개선도는 동일한 저장조건 하에서 동일한 저장기간 동안의 대조 조성물 내의 약물의 분해도와 시험 조성물 내의 약물의 분해도의 비를 채택함으로써 결정될 수 있다. 예를들어, 시험 조성물 내의 약물의 분해도가 1 wt%이고, 대조 조성물의 분해도가 50 wt%인 경우에, 상대적 개선도는 50 wt%/1 wt%, 또는 50이다. 이러한 관점의 본 발명의 조성물의 경우에, 상대적 개선도는 적어도 1.25이다. 약물이 특히 불안정한 경우에, 조성물의 화학적 안정성이 약제학적으로 허용되도록 하기 위해서는 더 큰 상대적 개선도가 필요할 수 있다. 이러한 경우에, 본 발명은 상대적 개선도가 적어도 약 2, 바람직하게는 적어도 약 5, 더 더욱 바람직하게는 적어도 10일 때, 더 큰 화학적 안정성을 제공한다. 실제로, 몇가지 조성물은 100 이상의 상대적 개선도를 수득할 수 있다.
시험을 위한 특정한 저장조건 및 저장시간은 약물의 안정성, 특정한 농도-증가성 폴리머 및 약물 대 농도-증가성 폴리머의 비에 따라서 편리하게 선택될 수 있다. 약물이 특히 불안정하거나, 조성물이 낮은 약물 대 폴리머의 비를 갖는 경우에는 더 짧은 저장기간이 사용될 수 있다. 약물 분해의 속도가 선형인 경우에, 상대적 개선도는 저장시간과는 무관할 수 있다. 그러나, 약물 분해의 속도가 조절된 저장조건 하에서 비-선형인 경우에, 시험 조성물과 대조 조성물을 비교하기 위해서 사용된 안정성 시험은 바람직하게는, 분해도가 정확하게 측정될 수 있게 충분히 크도록 선택된다. 일반적으로, 시간은 적어도 0.1 wt% 내지 0.2 wt%의 분해도가 관찰되도록 선택된다. 그러나, 시간은 약물 대 폴리머의 비가 실질적으로 변화할 정도로 길지는 않다. 일반적으로, 시간은 시험 조성물에 대하여 관찰된 분해도가 50 wt% 미만, 바람직하게는 20 wt% 미만이 되도록 선택된다. 대조 조성물에서 약물 분해의 속도가 비교적 느린 경우에, 시험은 바람직하게는 시험 조성물과 대조 조성물의 안정성의 유의적인 비교가 가능하도록 조절된 저장조건 하에서 충분히 긴 시간에 걸쳐서 수행된다.
시험 조성물 내의 약물은 40℃ 및 75% RH에서 6개월 동안 저장한 경우에는 약 2 wt% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.5 wt% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1 wt% 미만, 또는 30℃ 및 60% RH에서 1년 동안 저장한 경우에는 약 2 wt% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.5 wt% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.1 wt% 미만, 또는 주위조건에서 2년 동안, 또는 25℃ 및 60% RH에서 2년 동안 저장한 경우에는 약 2 wt% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.5 wt% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.1 wt% 미만의 분해도를 가질 수 있다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 조성물은 시험 조성물이 대조 조성물에 비해서 상술한 바와 같은 개선도를 수득하는 한은 바람직한 값보다 훨씬 더 큰 분해도를 가질 수도 있다.
또 다른 별개의 관점에서, 본 발명의 조성물은 용해성능에서 개선된 안정성을 갖는다. 이것은 시험 조성물 내의 약물의 용해성능의 변화율을 대조 조성물 내의 약물의 용해성능의 변화율과 비교함으로써 결정될 수 있다. 우선, 시험 조성물 및 대조 조성물의 용해성능을 적어도 2개의 시점에서 측정하여 편리한 기간을 설정한다. 시점은 대조 조성물에서 성능의 변화를 관찰하도록 충분히 간격을 두고 떨어져 있어야 한다. 용해성능은 특정한 기간 동안의 최고 약물농도 또는 AUC를 비교할 수 있다. 용해성능에 있어서의 변화율은 두개의 시점에서의 용해성능을 기준으로 하여 계산된다. 예를들어, 시험 조성물이 초기에 시간 0에서 100 ㎍/㎖의 Cmax를 제공하고, 1년 후에 80 ㎍/㎖의 Cmax를 제공한다면, 용해성능의 변화도는 20% (((100 ㎍/㎖-80 ㎍/㎖)/100 ㎍/㎖)*100)가 될 것이다. 마찬가지로, 시험 화합물이 시간 0에서 10,000 분ㆍ㎍/㎖의 AUC90 (90분의 기간 동안의 AUC) 및 1년 후에 8,000 분ㆍ㎍/㎖의 AUC90을 갖는다면, 용해성능의 변화율은 20%가 될 것이다.
용해성능 안정성에서의 상대적 개선도는 동일한 저장조건 하에서 동일한 저장기간 동안의, 대조 조성물의 용해성능의 변화율과 시험 조성물의 용해성능의 변화율의 비를 채택함으로써 결정될 수 있다. 예를들어, 대조 조성물의 용해성능의 변화율이 20%이고, 시험 조성물의 용해성능의 변화율이 10%이면, 용해성능 안정성의 상대적 개선도는 20%/10%, 또는 이다. 본 발명의 이러한 관점의 조성물의 경우에. 용해성능 안정성의 상대적 개선도는 적어도 1.25이다. 용해성능 안정성의 상개적 개선도는 2이상일 수 있거나, 4 보다 더 클 수 있다.
물리적, 화학적, 또는 용해성능 안정성을 평가하기 위한 특별한 저장조건 및 저장시간은 편리한 바에 따라 선택될 수 있다. 조성물이 상술한 안정성 판단기준에 부합하는지 여부를 시험하기 위해서 사용될 수 있는 안정성 시험은 시험 조성물 및 대조 조성물을 40℃ 및 75% RH에서 6개월 동안 저장하는 것이다. 상대적 개선도는 3 내지 5일과 같은 짧은 시간 이내에 명백해 질 수 있으며, 몇가지 약물에 대해서는 더 짧은 저장시간이 사용될 수 있다. 주위조건에 가까운 저장조건, 예를들어 25℃ 및 60% RH에서 조성물을 비교하는 경우에, 저장기간은 수개월 내지 2년까지가 필요할 수 있다.
조성물의 제조
본 발명의 조성물은 반-질서 상태의 약물과 농도-증가성 폴리머를 갖는 고체를 생성시키는 어떠한 기술에 따라서라도 제조될 수 있다. 한가지 방법에서는 약물과 폴리머의 고체 무정형 분산물이 일차적으로 형성된다. 그후에 초기 고체 무정형 분산물을 처리하여 분산물 내의 약물의 이동성을 증가시킨다. 이동성 (mobility)은 분산물을 통한 약물의 이동 또는 확산을 의미한다. 초기 고체 무정형 분산물은 분산물의 온도를 상승시키거나, 분산물을 이동성 증진제로 처리하거나, 둘다를 수행함으로써 처리될 수 있다. 또 다른 식으로, 그밖의 다른 방법은 분산물이 형성됨에 따라서 약물이 반-질서 상태로 전환되는 조성물을 형성시키도록 선택될 수 있다.
일반적으로, 조성물은 약물이 무정형으로부터 반-질서 상태로 빠르게 전환을 일으키도록 하는 조건 하에서 제조된다. 어떤 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하는 것이 아니지만, 본 발명자들은 약물의 무정형으로부터 반-질서 상태로의 빠른 전환이 개선된 안정성을 유도하는 것으로 믿는다. 처리 중의 빠른 전환은 약물이 약물-빈약 부분에 의해서 서로 분리되는 작은 약물-풍부 부분에 반-질서 상태로 포획되도록 유도할 수 있다. 이와는 반대로, 특히 저온에서 느리게 결정화하도록 허용된 약물은 최저의 에너지 상태이며, 따라서 최저의 용해도 상태를 나타내는 큰 결정을 형성하는 경향을 나타낼 수 있다. 일단, 약물의 상당 부분이 반-질서 상태로 전환하고, 약물-빈약, 폴리머-풍부 부분 내에 매립되거나 산재된 약물-풍부 부분을 형성하면, 약물의 이동성은 일반적으로 (1) 폴리머-풍부 부분에서의 약물의 감소된 농도 및 (2) 폴리머 내에서 약물에 대한 감소된 확산계수로 인하여 감소된다. 약물의 확산계수에 있어서의 이러한 감소는 특히 무정형 약물의 유리전이온도가 폴리머의 유리전이온도 보다 작은 경우에 해당한다. 이러한 감소된 약물 이동성은 약물이 더 낮은 에너지 상태의 더 큰 결정성 부분으로 결정화할 수 있는 약물의 더 큰 부분으로 응집하는 것을 방지한다. 그 결과로 약물은 약물을 안정화시키고, 또한 개선된 용해성능을 제공하는 고-에너지의 반-질서 상태로 포획된다.
조성물이 고체 무정형 분산물을 처리함으로써 형성되는 경우에, 약물과 농도-증가성 폴리머의 초기 고체 무정형 분산물은 약물의 적어도 대부분 (적어도 60%)을 무정형 상태로 만드는 어떠한 공지의 방법에 따라서라도 제조될 수 있다. 기계적 방법의 예로는 분쇄 및 압출이 포함되며; 용융방법은 고온 융합, 용매 변형된 융합 및 용융-빙결방법을 포함하고; 용매방법은 비-용매 침전, 스프레이 코팅 및 스프레이-건조를 포함한다. 예를들어, 압출방법을 통한 분산물의 형성을 기술한 미합중국 특허 제 5,456,923 호, 미합중국 특허 제 5,939,099 호 및 미합중국 특허 제 4,801,460 호; 분쇄방법에 의한 분산물의 형성을 기술한 미합중국 특허 제 5,340,591 호 및 미합중국 특허 제 4,673,564 호; 및 용융/빙결 방법을 통한 분산물의 형성을 기술한 미합중국 특허 제 5,684,040 호, 미합중국 특허 제 4,894,235 호 및 미합중국 특허 제 5,707,646 호; 및 스프레이-건조방법을 기술하는 공동 양도된 미합중국 특허출원 제 09/131,019 호 (1988년 8월 7일 출원), 미합중국 가특허출원 제 60/354,080 호 (2002년 2월 1일 출원) 및 미합중국 가특허출원 제 60/353,986 호 (2002년 2월 1일 출원)를 참고로 한다 (이들 특허의 해당 기술내용은 본 발명에 참고로 포함된다).
초기 고체 분산물 내에서 약물의 적어도 대부분은 무정형인 반면에, 초기 고체 무정형 분산물은 한층 더 많은 양의 무정형 약물을 함유할 수 있다. 약물은 "실질적으로 무정형"일 수 있으며, 이것은 결정형 약물의 양이 약 25 wt%를 초과하지 않음을 의미한다. 또 다른 식으로, 분산물 중의 약물은 "거의 완전히 무정형"일 수 있으며, 이것은 결정형 약물의 양이 10 wt%를 초과하지 않음을 의미한다.
초기 고체 무정형 분산물 내의 무정형 약물은 순수한 상태로, 폴리머 전체를 통해서 균일하게 분포된 약물의 고체 용액, 또는 이들 상태 또는 이들 사이의 중간에 존재하는 상태의 어떠한 배합물로도 존재할 수 있다. 분산물은 무정형 약물이 폴리머 전체를 통해서 가능한 한 균일하게 분산되도록 "실질적으로 균일"할 수 있다. 본 발명에서 사용된 것으로, "실질적으로 균일"은 고체 분산물 내에서 비교적 순수한 무정형 영역으로 존재하는 약물이 약물의 총량의 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만 정도로 비교적 적은 것을 의미한다.
한가지 구체예에서, 약물과 농도-증가성 폴리머의 고체 무정형 분산물은 용융-빙결 또는 용융-압출방법을 통해서 형성될 수 있다. 이러한 방법은 약물이 비교적 낮은 융점, 일반적으로는 약 200℃ 미만, 바람직하게는 약 150℃ 미만의 융점을 갖는 경우에 특히 적합하다. 이러한 방법에서 약물과 농도-증가성 폴리머를 함유하는 용융된 혼합물은 용융된 혼합물이 고화하여 고체 무정형 분산물을 형성시키도록 충분히 빠르게 냉각시킨다. "용융된 혼합물"은 약물과 농도-증가성 폴리머를 함유하는 혼합물이, 이것이 충분히 약물이 하나 또는 그 이상의 농도-증가성 폴리머 및 그밖의 다른 부형제 내에 실질적으로 분산한 유체가 되는데 충분하게 가열된 것을 의미한다. 일반적으로, 이것은 혼합물을 조성물 내의 최저 융점 성분의 융점 및 약물의 융점 중의 더 낮은 것 보다 약 10℃ 또는 그 이상 높게 가열하는 것을 필요로 한다. 약물은 용융된 혼합물 내에 순수한 상태로, 용융된 혼합물 전체를 통해서 균일하게 분포된 약물의 용액, 또는 이들 상태 또는 이들 사이의 중간에 존재하는 상태의 어떠한 배합물로도 존재할 수 있다. 용융된 혼합물은 약물이 용융된 혼합물 전체를 통해서 가능한 한 균일하게 분산되도록 실질적으로 균일할 수 있다. 용융된 혼합물의 온도가 약물 및 농도-증가성 폴리머 둘다의 융점 보다 낮은 경우에, 용융된 부형제, 농도-증가성 폴리머 및 약물은 바람직하게는, 약물의 상당 부분이 농도-증가성 폴리머 또는 부형제 내에 분산하도록 서로에 충분히 가용성이다. 혼합물은 농도-증가성 폴리머 및 약물의 융점 중의 더 낮은 것 보다 높게 가열되는 것이 종종 바람직하다.
일반적으로, 처리온도는 선택된 폴리머 등급의 함수인 폴리머 및 약물의 융점에 따라서 50℃로부터 약 200℃ 또는 그 이상으로 변화할 수 있다. 그러나, 처리온도는 약물이나 폴리머의 허용할 수 없게 높은 레벨의 분해가 일어날 정도로 높지는 않아야 한다. 일부의 경우에, 용융된 혼합물은 처리온도에서 약물 및/또는 폴리머의 분해를 방지하기 위해서 불활성 대기 하에서 형성되어야 한다. 비교적 높은 온도가 사용되는 경우에, 분해를 최소화시키 위해서 혼합물이 상승된 온도에 있는 시간을 최소화시키는 것이 종종 바람직하다.
용융된 혼합물은 또한, 조성물 (약물 및/또는 폴리머)의 융점을 감소시킬 수 있는 부형제를 함유하여 더 저온에서 처리가 가능하도록 할 수도 있다. 이러한 부형제가 낮은 휘발성을 가지며, 고화시에 실질적으로 혼합물 내에 잔류하는 경우에, 이들은 일반적으로 용융된 혼합물의 30 wt% 이하를 차지할 수 있다. 예를들어, 가소제를 조성물에 첨가하여 폴리머의 융점을 감소시킬 수 있다. 가소제의 예로는 물, 트리에틸시트레이트, 트리아세틴, 및 디부틸 세바케이트가 포함된다. 폴리머를 용융 또는 팽윤시키는 아세톤, 물, 메탄올 및 에틸 아세테이트와 같은 휘발성 성분을 또한 소량 첨가하여 조성물의 융점을 감소시킬 수도 있다. 이러한 휘발성 부형제가 첨가되는 경우에, 이러한 부형제의 적어도 일부분, 필수적으로는 모두까지 용융된 혼합물을 고체 혼합물로 전환시키는 방법에서 또는 전환에 따라서 증발시킬 수 있다. 이러한 경우에, 처리는 용매 처리 및 용융-빙결 또는 용융-압출의 조합인 것으로 간주될 수 있다. 용융된 혼합물로부터 이러한 휘발성 부형제를 제거하는 것은 용융된 혼합물을 작은 소적으로 분쇄하거나 세분하고, 소적이 휘발성 부형제의 전부 또는 일부를 냉각시키고, 또한 상실하도록 소적을 유체와 접촉시킴으로써 달성될 수 있다. 처리온도를 저하시키기 위해서 조성물에 첨가될 수 있는 그밖의 다른 부형제의 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈 및 폴록사머와 같은 저분자량 폴리머 또는 올리고머; 모노-, 디- 및 트리글리세라이드를 포함한 지방 및 오일; 카르나우바 왁스 (carnauba wax), 비스왁스 (beeswax), 미소결정성 왁스, 카스터 왁스 (castor wax) 및 파라핀 왁스와 같은 천연 및 합성 왁스; 세틸 알콜 및 스테아릴 알콜과 같은 장쇄 알콜; 및 스테아르산과 같은 장쇄 지방산이 포함된다. 상기 언급한 바와 같이, 첨가된 부형제가 휘발성인 경우에, 이것은 여전히 용융된 상태에서 또는 고화시켜 고체 무정형 분산물을 형성시킨 후에 혼합물로부터 제거될 수 있다.
용융된 혼합물을 형성시키기 위해서는 실질적으로 어떠한 방법이라도 사용될 수 있다. 한가지 방법은 용기 중에서 농도-증가성 폴리머를 용융시킨 다음에, 용융된 폴리머에 약물을 첨가하는 것을 포함한다. 또 다른 방법은 용기 내에서 약물을 용융시킨 다음에, 농도-증가성 폴리머를 첨가하는 것을 포함한다. 또 다른 방법에서는, 약물과 농도-증가성 폴리머의 고체 배합물을 용기에 가하고, 이 블렌드를 가열하여 용융된 혼합물을 형성시킨다.
일단 용융된 혼합물이 형성되면, 이것은 약물이 용융된 혼합물 전체를 통해서 균일하게 분포되도록 혼합시킬 수 있다. 이러한 혼합은 오버헤드 믹서 (overhead mixers), 자기적으로 구동되는 믹서 및 교반봉 (stir bars), 플라네타리 믹서 (planetary mixers) 및 호모게나이저 (homogenizers)와 같은 기계적 수단을 사용하여 수행될 수 있다. 임의로, 용융된 혼합물이 용기 내에서 형성된 경우에는, 용기의 내용물을 용기로부터 퍼내고, 인-라인 또는 스태틱 믹서 (static mixer)를 통해서 용기에 다시 복귀시킬 수 있다. 용융 혼합물을 혼합시키기 위해서 사용된 전단의 양은 용융된 혼합물 내에서 약물의 균일한 분포가 보장되도록 충분히 높아야 한다. 용융된 혼합물은 몇 분 내지 몇 시간 동안 혼합될 수 있으며, 혼합시간은 혼합물의 점도 및 농도-증가성 폴리머 내에서의 약물 및 임의의 부형제의 용해도에 따라 좌우된다.
용융된 혼합물을 제조하는 대체방법은 두개의 용기를 사용하는 것인데, 첫번째 용기에서는 약물을 용융시키고, 두번째 용기에서는 농도-증가성 폴리머를 용융시킨다. 그후, 두개의 용융물을 인-라인 스태틱 믹서 또는 압출기를 통해서 뽑아내어 용융된 혼합물을 생성시킨 다음에 빠르게 고화시킨다.
대체방법으로, 용융된 혼합물을 둘다 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 단일-스크류 (single-screw) 또는 트윈-스크류 (twin-screw) 압출기를 사용하여 생성될 수 있다. 이러한 장치에서는 조성물의 고체 공급물을 압출기에 공급함으로써 가열과 전단력의 조합으로 균일하게 혼합된 용융된 혼합물을 생성시킨 다음에, 충분히 빨리 고화시켜 고체 무정형 분산물을 형성시킬 수 있다. 고체 공급물은 높은 함량 균일성을 갖는 고체 혼합물을 수득하기 위하여 본 기술분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 또 다른 방식으로, 압출기에 두개의 공급기를 장치하여 약물이 하나의 공급기를 통해서 압출기에 공급되고 폴리머가 다른 공급기를 통해서 공급되도록 할 수도 있다. 상술한 바와 같이 처리온도를 저하시키는 그밖의 다른 부형제는 고체 공급물에 포함될 수 있거나, 또는 물과 같은 액체 부형제의 경우에는 본 기술분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여 압출기 내에 주입시킬 수 있다.
압출기는 조성물 전체에 걸쳐서 균일하게 분포된 약물을 갖는 용융된 혼합물을 생성하도록 디자인되어야 한다. 압출기 내의 다양한 구역을 적절한 온도로 가열하여 본 기술분야에서 잘 알려진 절차를 사용하여 목적하는 혼합 또는 전단도뿐만 아니라 목적하는 압출물 온도를 수득하여야 한다.
약물이 농도-증가성 폴리머 내에서 높은 용해도를 갖는다면, 분산물을 형성시키는데 더 적은 양의 기계적 에너지가 필요할 수 있다. 이러한 경우에, 비분산된 약물의 융점이 비분산된 농도-증가성 폴리머의 융점보다 더 큰 경우에, 약물은 용융된 폴리머에 용해하기 때문에 처리온도는 비분산된 약물의 융점 이하일 수 있지만, 폴리머의 융점보다는 더 클 수 있다. 비분산된 약물의 융점이 비분산된 농도-증가성 폴리머의 융점 미만인 경우에, 용융된 약물은 폴리머에 용해하거나 폴리머 내로 흡수되기 때문에, 처리온도는 비분산된 약물의 융점 이상이지만 비분산된 농도-증가성 폴리머의 융점보다는 낮을 수 있다.
약물이 폴리머 내에서 낮은 용해도를 갖는 경우에는 분산물을 형성시키는데 더 다량의 기계적 에너지가 필요할 수 있다. 여기에서, 처리온도는 약물과 폴리머 둘다의 융점 이상인 것이 필요할 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 대체용으로 농도-증가성 폴리머와 약물의 용융 및 상호 용해도를 촉진시키는 약체 또는 저-융점 부형제가 첨가될 수도 있다. 약물과 폴리머를 혼합시켜 분산물을 형성시키는데 다량의 기계적 에너지가 또한 필요할 수도 있다. 일반적으로, 가혹한 조건에 대한 약물의 노출을 최소화시키기 위해서는 만족스러운 분산물 (실질적으로 무정형 및 실질적으로 균일함)을 생성시키는 최저량의 기계적 에너지 (예를들어, 전단)제공하는 최저 처리온도 및 압출기 디자인이 선택된다.
일단 약물과 농도-증가성 폴리머의 용융된 혼합물이 형성되면, 혼합물은 고체 무정형 분산물을 형성시키도록 충분히 빠르게 고화되어야 한다. 약물이 폴리머 또는 그밖의 다른 부형제에 매우 가용성인 경우에, 냉각은 비교적 느릴 수 있으며, 여전히 적합한 분산물을 형성시킬 수 있다. 폴리머 및 그밖의 다른 부형제 내에서의 약물 용해도가 낮은 경우에, 용융된 혼합물은 빠르게 고화되는 것이 바람직하다. "빠르게 고화되는"은 용융된 혼합물이 약물과 폴리머의 실질적인 상분리가 일어나지 않도록 충분히 빠르게 고화되는 것을 의미한다. 일반적으로, 약물의 농도가 주위온도에서의 그의 용해도보다 훨씬 더 큰 경우에, 이것은 혼합물이 약 10분 미만, 바람직하게는 약 5분 미만, 더욱 바람직하게는 약 1분 미만 이내에 고화되는 것을 의미한다. 혼합물이 빠르게 고화되지 않으면, 상분리가 일어날 수 있어서 약물-풍부상과 폴리머-풍부상의 형성을 야기시킬 수 있다. 고화는 종종 용융된 혼합물을 일차적으로 그의 융점 이하 적어도 약 10℃, 바람직하게는 적어도 30℃까지 냉각시킴으로써 수행된다. 상기 언급한 바와 같이, 고화는 하나 또는 그 이상의 부형제 또는 용매 중의 일부 또는 전부를 증발시킴으로써 추가로 촉진될 수 있다. 빠른 냉각 및 휘발성 부형제의 증발을 촉진시키기 위해서, 용융된 혼합물은 종종 로드 (rod) 또는 섬유 (fiber) 또는 소적 (droplets)과 같은 고표면적 형상으로 형성된다. 예를들어, 용융된 혼합물을 하나 또는 그 이상의 작은 구멍을 통해서 밀어 넣어 길고 얇은 섬유 또는 로드를 형성시킬 수 있거나, 또는 용융된 혼합물을 직경이 1 ㎛ 내지 1 ㎝인 소적으로 파쇄하는 회전 디스크 (rotating disk)와 같은 세분기 (atomizer) 등의 장치에 공급할 수도 있다. 소적은 그후에 공기 또는 질소와 같은 비교적 찬 유체와 접촉시켜 냉각 및 증발을 촉진시킨다.
분산물을 형성시키는 또 다른 방법은 약물 및 하나 또는 그 이상의 폴리머를 공통 용매 (common solvent)에 용해시키는 것으로 구성되는 "용매 처리 (solvent processing)"에 의한 것이다. 여기에서 "공통 (common)"은 화합물의 혼합물일 수 있는 용매가 약물과 폴리머(들) 모두를 용해시킬 수 있음을 의미한다. 약물과 폴리머 모두를 용해시킨 후에, 용매는 증발시키거나, 비-용매와 혼합시킴으로써 빠르게 제거된다. 이 방법의 예는 스프레이-건조, 스프레이-코팅 (팬-코팅, 유동상 코팅 등), 및 폴리머와 약물 용액과 CO2, 물, 또는 그밖의 다른 몇가지 비-용매의 빠른 혼합에 의한 침전이다. 용매를 제거하여 실질적으로 균일한 고체 분산물을 형성시킬 수 있다. 상술한 바와 같이, 이러한 실질적으로 균일한 분산물 내에서 약물은 폴리머 전체를 통해서 가능한 한 균일하게 분산되며, 폴리머(들) 내에 분산된 약물의 고체 용액인 것으로 생각될 수 있다.
용매는 스프레이-건조의 방법을 통해서 제거될 수 있다. 용어 스프레이-건조는 통상적으로 사용되며, 광범하게는 액체 혼합물을 작은 소적으로 분쇄시키고 (세분), 소적으로부터 용매를 증발시키기 위한 강력한 구동력이 존재하는 용기 (스프레이-건조장치) 내에서 혼합물로부터 용매를 빠르게 제거하는 것을 포함하는 방법을 의미한다. 용매 증발을 위한 강력한 구동력은 일반적으로 스프레이-건조장치 내에서 용매의 분압을 건조 소적의 온도에서의 용매의 증기압 보다 상당히 낮게 유지시킴으로써 제공된다. 이것은 (1) 스프레이-건조장치 내의 압력을 부분 진공 (예를들어, 0.01 내지 0.50 atm)으로 유지시키거나; (2) 액체 소적을 가온된 건조가스와 혼합시키거나, 둘다를 수행함으로써 이루어진다. 또한, 용매의 증발을 위해서 필요한 열의 적어도 일부분은 스프레이 용액을 가열함으로써 제공될 수 있다.
스프레이-건조에 적합한 용매는 약물과 폴리머가 상호 가용성인 어떠한 화합물이라도 될 수 있다. 바람직하게는, 용매는 또한 150℃ 또는 그 미만의 비점을 가지고 휘발성이다. 또한, 용매는 비교적 낮은 독성을 가져야 하며, ICH (The International Committee on Harmonization) 가이드라인 (guideline)에 따라 허용될 수 있는 레벨까지 분산물로부터 제거되어야 한다. 이러한 레벨까지 용매를 제거하는 것은 스프레이-건조 또는 스프레이-코팅방법에 이어지는 트레이-건조와 같은 처리단계를 필요로 할 수 있다. 바람직한 용매에는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올 및 부탄올과 같은 알콜; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소-부틸 케톤과 같은 케톤; 에틸 아세테이트 및 프로필 아세테이트와 같은 에스테르; 및 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 및 1,1,1-트리클로로에탄과 같은 그밖의 다른 다양한 용매가 포함된다. 디메틸 아세트아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 더 낮은 휘발성 용매가 사용될 수도 있다. 폴리머와 약물이 스프레이-건조방법을 실행할 수 있도록 충분히 가용성인 한은 물과의 혼합물일 수 있는 것으로서 50% 메탄올 및 50% 아세톤과 같은 용매의 혼합물이 사용될 수도 있다.
일반적으로, 건조가스의 온도 및 유속은 폴리머/약물-용액 소적이 이들이 장치의 벽에 도달하는 시간까지 충분히 건조되어 이들이 필수적으로 고체가 되고, 이들이 미세한 분말을 형성하여 장치 벽에 부착하지 않도록 선택된다. 이러한 건조의 레벨을 수득하기 위한 시간의 실제 길이는 소적의 크기에 따라 좌우된다. 소적 크기는 일반적으로 직경이 1 ㎛ 내지 1000 ㎛의 범위이고, 5 ㎛ 내지 200 ㎛가 더욱 일반적이다. 소적의 큰 표면-대-용적비 및 용매의 증발을 위한 큰 구동력은 적어도 소적의 표면이 고체가 되도록 충분한 용매가 제거되도록 하는데 필요한 수초 또는 그 미만의 시간, 더욱 일반적으로는 0.1초 미만의 시간까지 고화시간을 유도한다. 고화시간은 100초 미만, 바람직하게는 수초 미만, 더욱 바람직하게는 1초 미만이어야 한다. 일반적으로, 약물/폴리머 용액의 이러한 빠른 고화가 이루어지도록 하기 위해서는 스프레이-건조방법 중에 형성된 소적의 평균 크기가 직경 약 200 ㎛ 미만인 것이 바람직하다. 이렇게 하여 형성된 생성된 고체 입자는 약 200 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는다.
스프레이-건조방법 및 스프레이-건조장치는 일반적으로 문헌 (Perry's Chemical Enineers' Handbook, Sixth Edition (R.H. Perry, D.W. Green, J.O. Maloney, eds.) McGraw-Hill Book Co. 1984, pages 20-54 내지 20-57)에 기술되어 있다. 스프레이-건조방법 및 장치에 대한 더욱 상세한 내용은 문헌 (Marshall "Atomization and Spray-Drying," 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954))에서 검토되었다.
약물이 반-질서 상태로 전환하도록 하기 위해서는, 초기 고체 무정형 분산물 내에 최소 농도의 약물이 반드시 존재하여야 한다. 약물은 처리조건에서 초기 고체 무정형 분산물 내에 약물이 과포화되도록 충분한 양으로 존재하여야 한다. 초기 고체 무정형 분산물 내의 약물 농도는 처리조건에서 분산물 내에서의 약물의 용해도의 적어도 1.25-배이어야 한다. 이것은 처리에 의해서 반-질서 상태로 전환될 수 있는 약물의 양이 일반적으로, 처리조건에서 초기 고체 무정형 분산물 내의 약물의 용해도를 초과하는 약물의 양으로 제한되기 때문이다. 따라서, 예를들어, 약물이 처리조건에서 초기 고체 무정형 분산물 내에서 5 wt%의 용해도를 갖는다면, 초기 고체 무정형 분산물은 동일한 조건에서 용해도의 적어도 1.25-배 또는 6.25 wt%의 약물 농도를 가져야 한다. 이 실시예에서 총 약물의 20% ((6.25 wt% - 5.0 wt%)/6.25 wt%)는 반-질서 상태로 전환될 수 있다. 이것은 일반적으로 약물의 더 큰 분율이 반-질서 상태로 전환되는 것이 바람직하기 때문에, 더욱 바람직하게는 초기 고체 무정형 분산물 내의 약물 농도는 처리조건에서의 초기 고체 무정형 분산물 내의 약물의 용해도의 적어도 2-배, 더 더욱 바람직하게는 적어도 4-배이다.
초기 고체 무정형 분산물은 분산물 내의 약물의 이동성을 증가시키도록 가열함으로써 약물의 적어도 일부분이 반-질서 상태로 전환되도록 처리할 수 있다. 초기 고체 무정형 분산물의 온도는 처리조건 하에서 분산물의 유리전이온도에 근접하거나 그 이상이 되도록 상승시킬 수 있다. 일반적으로, Tg/T는 약 1.0 미만이거나 1.0인 것이 바람직하며, 여기에서 Tg는 켈빈 (Kelvin)으로 나타낸 처리조건에서 초기 고체 무정형 분산물의 유리전이온도이며, T는 켈빈으로 나타낸 처리조건 온도이다. 예를들어, 처리조건이 75% 상대습도인 경우 및 75% 상대습도에서 초기 고체 무정형 분산물의 유리전이온도가 380 K인 경우에, 처리조건의 온도는 약 380 K 보다 커야 한다.
일부의 경우에는, 약물의 무정형으로부터 반-질서 상태로의 충분히 빠른 전환을 달성하기 위해서 더 고온을 사용하는 것이 필요할 수도 있다. 일반적으로, 처리조건의 온도는 통상적으로 처리조건에서 초기 고체 무정형 분산물의 유리전이온도 보다 약 10 K, 20 K 또는 40 K까지 더 높도록 선택된다. 온도 T는 Tg/T가 0.98 미만, 0.95 미만이나, 또는 0.90 미만까지가 되도록 선택될 수 있다. 그러나, 처리조건의 온도는 허용할 수 없는 정도까지 약물 또는 폴리머의 화학적 분해를 야기시킬 정도로 높지는 않아야 한다.
분산물은 약제학적 조성물을 가열하기 위한 통상적인 장치 중의 어떤 것이라도 사용하여 가열할 수 있다. 따라서, 분산물은 가온된 공기, 가온된 불활성 가스 (예를들어, 질소), 가열된 봉입물 (enclosures), 적외선 램프, 마이크로웨이브 (microwave) 가열, 건조오븐, 유동상 등을 사용하여 가열될 수 있다.
초기 고체 무정형 분산물은 또한 이동성 증진제에 노출시킴으로써 처리될 수도 있다. 이동성 증진제는 초기 고체 무정형 분산물 내에서 약물의 이동성을 증가시켜 약물이 분산물 내에 비교적 빠르게 확산하도록 허용한다. 이동성 증진제는 액체이거나 증기일 수 있다. 이동성 증진제는 폴리머를 가소화시킬 수 있거나, 분산물의 유리전이온도를 저하시킬 수 있어야 한다. 그러나, 이동성 증진제는 분산물 내의 약물 농도가 상술한 최소 농도 이하로 저하하도록 약물이 분산물에 너무 가용성이 되는 것을 야기시키지는 않아야 한다. 이동성 증진제는 분산물의 유리전이온도를 저하시킴으로써 분산물 내의 약물의 이동성을 증가시킨다. 적합한 이동성 증진제에는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이산화탄소, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸 이소-부틸 케톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 및 1,1,1-트리클로로에탄, 및 이러한 물질의 혼합물이 포함된다.
한가지 바람직한 이동성 증진제는 물이다. 어떤 특정한 이론에도 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 초기 고체 무정형 분산물의 물 (액체 또는 증기)에 대한 노출은 약물의 반-질서 부분의 형성을 촉진시킬 수 있는 것으로 믿어진다. 이것은 특히 비교적 소수성인 약물, 즉 약 2 내지 3 이상인 클로그 (Clog) P를 갖는 약물의 경우에 해당한다. 클로그 P는 물 중에서의 약물 용해도에 대한 옥탄올 내에서의 약물 용해도의 비의 밑이 10인 로그값을 의미한다.
약물의 반-질서 상태로의 전환의 이러한 촉진은 (1) 분산 폴리머 또는 그밖의 다른 부형제 내에서의 약물의 용해도의 감소; (2) 분산물의 Tg의 감소 및 약물 이동성의 관련된 증가; 또는 (3) (1) 및 (2) 둘다에 기인하는 것일 수 있다.
종종, 이동성 증진제에 대한 노출 및 상승된 온도로의 가열 둘다에 의해서 초기 고체 무정형 분산물을 처리하는 것이 바람직하다. 이러한 경우에, 이동성-증진제는 일반적으로 분산물의 Tg를 저하시키기 때문에 온도는 이동성-증진제의 부재 하에서 필요한 온도 미만일 수 있다.
공정에서의 처리조건은 약물이 반-질서 상태로 "비교적 빠르게 전환"하도록 선택된다. "비교적 빠르게 전환"이라는 것은 일반적으로 전환이 적어도 1주일 이내에, 더욱 바람직하게는 하루 이내에 일어나는 것이 바람직함을 의미한다. 따라서, 약물의 무정형으로부터 반-질서 상태로의 최대 전환율은 적어도 약 0.25 wt%/hr, 바람직하게는 적어도 약 1.7 wt%/hr, 더욱 바람직하게는 적어도 약 4 wt%/hr, 더 더욱 바람직하게는 적어도 약 6 wt%/hr의 값을 가져야 한다. 전환율은 시간이 경과함에 따라서 변화하며, 다른 시간에, 특히 처리공정의 말기쪽으로 가면 최대 전환율 미만일 수 있는 것으로 이해된다. 한가지 관점에서는, 약물의 적어도 40 wt%가 48시간 이내에, 더욱 바람직하게는 24시간 이내에 무정형으로부터 반-질서 상태로 전환된다. 또 다른 관점에서는, 약물의 적어도 50 wt%가 48시간 이내에, 더욱 바람직하게는 24시간 이내에 반-질서 상태로 전환된다.
약물이 반-질서 상태가 되는 속도는 다수의 인자들에 따라서 좌우된다. 처리조건에서 분산물 내의 약물 용해도에 비해서 비교적 높은 약물 농도를 갖는 초기 고체 분산물의 사용은 일반적으로, 아마도 약물을 반-질서 상태로 확산 및 전환시키는 증가된 농도 구동력으로 인하여 더 빠른 전환율을 제공한다. 예를들어, 약물이 5 wt%의 용해도를 갖는 폴리머 부형제 매트릭스 내의 25 wt% 약물로 구성된 분산물은 일반적으로 동일한 처리조건에서 처리된 10 wt% 약물로 구성된 분산물에 비해서 더 빠른 속도로 반-질서 상태로 전환된다. 이것은 특히, 약물이 폴리머보다 더 낮은 Tg를 갖는 경우에 해당한다. 또한, 25 wt%의 약물 및 분산 매트릭스 내에서 5 wt%의 약물 용해도로 구성된 분산물은 일반적으로, 25 wt%의 동일한 약물로 구성되지만 분산 매트릭스 내에서 15 wt%의 용해도를 갖는 유사한 분산물보다 더 빠르게 반-질서 상태로 전환될 수 있다. 처리를 위해서 선택된 조건은 또한, 질서화 (ordering)의 더 빠른 동력학을 유도하는 더 작은 Tg/T 값을 갖는 약물-풍부 부분의 반-질서 상태로의 전환율에 강력하게 영향을 미친다. 예를들어, 물질의 Tg는 일반적으로 수분 함량이 증가함에 따라서 저하하고, 물질의 수분 함량은 상대습도가 증가함에 따라서 증가하기 때문에, 50℃ 및 70% 상대습도에서 조성물의 처리는 일반적으로 50℃ 및 50% 상대습도에서 동일한 조성물을 처리한 경우에 비해서 반-질서 상태로의 더 빠른 전환율을 제공할 수 있다. 전환율이 너무 느린 경우에, 약물은 더 큰 결정을 형성할 수 있으며, 그의 최저 용해도에서 벌크 결정형인 약물의 특징을 가질 수 있다.
처리조건은 어떤 적합한 방법 중에서, 또는 초기 분산물을 충분한 기간 동안 상승된 온도 또는 이동성 증진제에 노출시키는 환경에서 나타날 수 있다. 한가지 방법은 분산물을 이동성 증진제의 증기 및 상승된 온도에 동시에 노출시키는 조절된 환경에 초기 고체 무정형 분산물을 배치시키는 것이다. 예를들어, 고체 무정형 분산물은 50%의 초기 상대습도에 해당하는 수분 함량 및 상술한 바와 같이 선택된 상승된 온도를 갖는 밀봉된 챔버 내에 배치시킬 수 있다. 고체 무정형 분산물은 적어도 일부분의 약물을 반-질서 상태로 전환시키는데 충분한 시간 동안 밀봉된 챔버 내에서 저장하나. 바람직하게는, 분산물은 반-질서 상태인 약물의 분율이 실질적으로 상승하는 것을 중지할 때까지 밀봉된 챔버 내에 유지시킨다. 온도는 처리공정 전체에 걸쳐서 일정하게 유지시킬 수 있거나, 처리공정 중에 변화될 수 있다.
다른 식으로, 분산물은 통상적인 처리장치를 사용하거나, 몇가지 통상적인 처리단계 중의 어느 하나 중에 처리를 위한 조절된 환경에 노출될 수 있다. 예를들어, 처리는 트레이 건조 중에 트레이 건조기 중에서 일어날 수 있다. 또 다른 대체용으로는, 뜨거운 가스가 상 (bed)을 통해서 유동하는 유동상이 사용될 수 있다. 가스는 공기, 질소, 또는 또 다른 가스일 수 있다. 가스는 건조상태이거나 습윤될 수 있다. 가스가 건조된 경우에, 상에는 물과 같은 이동성 증진제를 스프레이한다. 또 다른 예로는, 이동성 증진제가 드럼 내에 또는 드럼 상에 스프레이된 가열된 로타리 드럼 (rotsry drum)이 사용될 수 있다. 역시 또 다른 대체용으로는 고전단 과립화기가 사용될 수 있다.
분산물을 처리하는 대체방법은 초기 고체 무정형 분산물을 우선 액체 또는 증기 형태인 이동성 증진제로 처리한 다음에 가열하는 2단계 방법이다. 예를들어, 고체 무정형 분산물을 밀봉된 환경에 배치시키고, 여기에 물을 예를들어, 액체 물방울을 스프레이함으로써 첨가하고, 스프레이한 다음에 가열할 수 있다. 이러한 방법의 예는 고체 분산물을 함유하는 고전단 과립화기 내에서의 처리인데, 여기에서는 우산 액체 물을 과립화기 내에 스프레이한 다음에, 마이크로웨이브를 사용하여 분산물을 가열한다.
분산물을 처리하는 또 다른 방법은 압출방법 중에 하는 것이다. 약물의 고체 무정형 분산물을 압출기 내에 공급할 수 있다. 물과 같은 이동성 증진제를 또한, 일반적으로 분산물의 형성을 수행하는 시점에서 압출기에 주입할 수 있다. 압출기는 분산물이 압출기를 통해서 통과함에 따라서 분산물의 온도를 조절하는 가열된 구역을 가질 수 있다. 일반적으로, 약물, 분산 폴리머 및 대체용의 첨가제의 혼합물을 압출기에 공급하고, 여기에서 혼합물을 가열하고, 혼합시키고, 분산물로 전단 전환시킨다. 이 시점에, 이동성-증진제를 임의로 압출기에 공급할 수 있으며, 그후에 분산물을 우선 약물의 반-질서 상태로의 전환을 야기시킨 다음에 이동성 증진제를 증발시키고 생성된 혼합물을 냉각시키는 가열된 구역을 통해서 통과시킬 수 있다.
대체방식으로는, 약물과 폴리머를 원료물질로서 압출기 내에 공급할 수 있다. 압출기의 제 1 구역은 약물 및 아마도 폴리머의 융점 보다 큰 온도를 가져서 약물과 폴리머의 용융물을 형성시킬 수 있다. 압출기의 다음 구역은 약물을 반-질서 상태로 전환시키도록 약물의 융점과 분산물의 유리전이온도 사이의 온도를 가질 수 있다. 압출기의 마지막 구역은 반-질서 상태의 약물 및 폴리머-풍부 물질의 조성물을 형성시키도록 혼합물을 켄칭하기에 충분히 낮은 온도를 가질 수 있다.
분산물을 처리하는 또 다른 방법은 약물을 반-질서 상태로 전환하도록 야기시키는 조건 하에서 용매 처리를 통해서 초기 고체 무정형 분산물을 형성시키는 것을 포함한다. 예를들어, 용매 중의 약물과 폴리머의 용액을 스프레이 건조기 내로 스프레이 건조시켜 일차적으로 무정형 분산물을 형성시킬 수 있다. 그후, 일반적으로 일부의 용매가 잔류하는 분산물을, 약물이 반-질서 상태로 전환하도록 야기시키는 스프레이 건조 내의 가열된 구역을 통해서 통과시킬 수 있다. 스프레이 건조 중에 사용된 용매 및 스프레이 건조조건에 따라서 추가의 용매를 가열된 구역 내로 스프레이할 수 있다. 그후, 생성된 입자를 수집하여 건조시킨다. 각각의 입자는 반-질서 상태의 약물 및 폴리머를 함유한다.
대체방식으로, 용매 중의 약물, 폴리머 및 임의로 첨가제의 용액을 형성시킬 수 있으며, 그 다음에 용액을 약물이 그의 용해도를 초과하는 농도로 존재하도록 야기시키는 조건에 적용시킴으로써 일차적으로 고체 약물 입자의 핵형성을 개시시킬 수 있다. 그후, 이 용액을 상술한 바와 같이 스프레이 건조시킬 수 있다.
저-용해도 약물
약물은 "저-용해도 약물"이며, 이것은 약물이 생리적으로 적절한 pH (예를들어, pH 1-8)에서 0.01 ㎎/㎖ 미만의 최소 수용해도를 갖는 것을 의미하는 "실질적으로 수-불용성"인 것이거나, 약 1 내지 2 ㎎/㎖ 이하의 수성 용해도를 갖는 것을 의미하는 "물에 조금 용해"하는 것이거나, 또는 약 1 ㎎/미리 내지 20 내지 40 ㎎/㎖ 정도까지 높은 수용해도를 갖는 것을 의미하는 저 내지 중등도의 수용해도를 갖는 것일 수 있다. 일반적으로, 이것은 약물이 10 ㎖ 이상, 더욱 일반적으로는 100 ㎖ 이상의 용량-대-수용해도 비를 갖는 것을 나타낼 수 있으며, 여기에서 약물 용해도 (㎎/㎖)는 USP 모사된 위장 완충액을 포함한 어떤 생리적으로 적절한 수용액 (예를들어, pH 1 내지 8의 값을 갖는 것) 내에서라도 관찰된 최소값이며, 용량은 ㎎으로 나타낸다. 용량-대-수용해도 비는 용량 (㎎)을 수용해도 (㎎/㎖)로 간단히 나누어 줌으로써 결정될 수 있다.
본 발명은 강력한 결정화 경향을 갖는 약물에 대해 특별한 유용성을 갖는다. 결정화 경향의 척도는 결정성 상태의 융점 Tm과 무정형 상태인 약물의 유리전이온도 Tg 사이의 차이이다. 따라서, 바람직한 약물은 약 70℃ 이상, 바람직하게는 약 80℃ 이상, 더욱 바람직하게는 약 90℃ 이상의 Tm-Tg 값을 가질 수 있다. 약물의 결정화 경향의 또 다른 척도는 Tm/Tg 값이며, 여기에서 Tm 및 Tg 둘다는 켈빈으로 측정된다. 바람직한 약물은 적어도 1.3, 더욱 바람직하게는 적어도 1.4, 더 더욱 바람직하게는 적어도 1.5의 Tm/Tg 값을 가질 수 있다.
약물의 바람직한 부류에는 항고혈압제, 항불안제, 항응혈제, 항경련제, 혈당저하제, 충혈제거제, 항히스타민제, 진해제, 항신생물제, 베타 차단제, 항염증제, 항정신병제, 인식증진제, 항아테롬성경화제, 콜레스테롤-저하제, 항비만제, 자가면역질환제, 항-발기부전제, 항균 및 항진균제, 최면제, 항-파킨슨병약, 항-알쯔하이머병약, 항생제, 항우울제 및 항바이러스제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 및 콜레스테롤 에스테라제 트랜스퍼 단백질 억제제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
각각의 지정된 약물은 약물의 중성 형태 및 그의 약제학적으로 허용되는 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. "약제학적으로 허용되는 형태"라는 것은 입체이성체, 입체이성체 혼합물, 에난티오머, 용매화물, 수화물, 이종동형체 (isomorphs), 다형체, 호변이성체, 염 형태, 및 프로드럭을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 변이체 모두를 의미한다. 항고혈압제의 구체적인 예로는 프라조신, 니페디핀, 암로디핀 베실레이트, 트리마조신 및 독사조신이 포함되며; 혈당저하제의 구체적인 예는 글리피자이드 및 클로르프로파미드이고; 항-발기부전제의 구체적인 예는 실데나필 및 실데나필 시트레이트이며; 항신생물제의 구체적인 예로는 클로람부실, 로무스틴 및 에키노마이신이 포함되고; 이미다졸-타입 항신생물제의 구체적인 예는 투불라졸이며; 항-고콜레스테롤혈증제의 구체적인 예는 아토르바스타틴 및 아토르바스타틴 칼슘이고; 불안해소제의 구체적인 예로는 하이드록시진 하이드로클로라이드 및 독세핀 하이드로클로라이드가 포함되며; 항염증제의 구체적인 예로는 베타메타존, 프레드니졸론, 아스피린, 피록시캄, 발데콕시브, 카프로펜, 셀레콕시브, 플루비프로펜 및 (+)-N-(4-[3-(4-플루오로페녹시)페녹시]-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아가 포함되고; 바르비투레이트의 구체적인 예는 페노바르비탈이며; 항바이러스제의 구체적인 예로는 아사이클로비르, 넬피나비르 및 비라졸이 포함되고; 비타민/영양제의 구체적인 예로는 레티놀 및 비타민 E가 포함되며; 베타 차단제의 구체적인 예로는 티모롤 및 나도롤이 포함되고; 구토제의 구체적인 예는 아포모르핀이며; 이뇨제의 구체적인 예로는 클로르탈리돈 및 스피로노락톤이 포함되고; 항응혈제의 구체적인 예는 디쿠마롤이며; 강심제의 구체적인 예로는 디곡신 및 디기톡신이 포함되고; 안드로겐의 구체적인 예로는 17-메틸테스토스테론 및 테스토스테론이 포함되며; 무기 코르티코이드의 구체적인 예는 데속시코르티코스테론이고; 스테로이드성 최면제/마취제의 구체적인 예는 알팍살론이며; 동화제의 구체적인 예로는 플루옥시메스테론 및 메탄스테놀론이 포함되고; 항우울제의 구체적인 예로는 설피라이드, [3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-피리딘-4-일]-(1-에틸프로필)-아민, 3,5-디메틸-4-(3'-펜톡시)-2-(2',4',6'-트리메틸페녹시)피리딘, 파이록시딘, 플루옥세틴, 파록세틴, 벤라팍신 및 세르트랄린이 포함되며; 항생제의 구체적인 예로는 카르베니실린 인다닐나트륨, 바캄피실린 하이드로클로라이드, 트롤레안도마이신, 독시사이클린 하이클레이트, 암피실린 및 페니실린 G가 포함되고; 항감염제의 구체적인 예로는 벤잘코늄 클로라이드 및 클로르헥시딘이 포함되며; 관상혈관확장제의 구체적인 예로는 니트로글리세린 및 미오플라진이 포함되고; 최면제의 구체적인 예는 에토미데이트이며; 카보닉 안하이드라제 억제제의 구체적인 예로는 아세타졸라마이드 및 클로르졸라마이드가 포함되고; 항진균제의 구체적인 예로는 에코나졸, 테르코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸 및 그리세오풀빈이 포함되며; 항원생동물제의 구체적인 예는 메트로니다졸이고; 구충제의 구체적인 예로는 티아벤다졸 및 옥스펜다졸 및 모란텔이 포함되며; 항히스타민제의 구체적인 예로는 아스테미졸, 레보카바스틴, 세티리진, 데카보에톡실오라타딘 및 신나리진이 포함되고; 항정신병제의 구체적인 예로는 지프라시돈, 올란제핀, 티오틱센 하이드로클로라이드, 플루스피릴렌, 리스페리돈 및 펜플루리돌이 포함되며; 위장약의 구체적인 예로는 로페라마이드 및 시사프라이드가 포함되고; 세로토닌 길항제의 구체적인 예로는 케탄세린 및 미안세린이 포함되며; 마취제의 구체적인 예는 리도카인이고; 저혈당제의 구체적인 예는 아세토헥사마이드이며; 진토제의 구체적인 예는 디멘하이드리네이트이고; 항균제의 구체적인 예는 코트리목사졸이며; 도파민작용제의 구체적인 예는 L-DOPA이고; 항-알쯔하이머병약의 구체적인 예는 THA 및 도네페질이며; 항궤양제/H2 길항제의 구체적인 예는 파모티딘이고; 진정제/최면제의 구체적인 예로는 클로르디아제폭사이드 및 트리아졸람이 포함되며; 혈관확장제의 구체적인 예는 알프로스타딜이고; 혈소판 억제제의 구체적인 예는 프로스타사이클린이며; ACE 억제제/항고혈압제의 구체적인 예로는 에날라프릴산, 퀴나프릴 및 리시노프릴이 포함되고; 테트라사이클린 항생제의 구체적인 예로는 옥시테트라사이클린 및 미노사이클린이 포함되며; 마크로라이드 항생제의 구체적인 예로는 에리트로마이신, 클라리트로마이신 및 스피라마이신이 포함되고; 아잘라이드 항생제의 구체적인 예는 아지트로마이신이며; 글리코겐 포스포릴라제 억제제의 구체적인 예로는 [R-(R'S')]-5-클로로-N-[2-하이드록시-3-{메톡시메틸아미노}-3-옥소-1-(페닐메틸)프로필-1H-인돌-2-카복사마이드 및 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 [(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3R,4S)-디하이드록시-피롤ㄹ리딘-1-일)-3-옥시프로필]아미드가 포함되고; 콜레스테롤 에스테르 트랜스퍼 단백질 (CETP) 억제제의 구체적인 예로는 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르, [2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르, [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스테르가 포함된다.
본 발명은 특히 산-민감성 및 저-용해도 둘다를 갖는 약물의 부류에 대하여 유익하다. 산-민감성 저-용해도 약물의 예로는 (+)-N-{3-[3-(4-플루오로페녹시)페닐]-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아; 오메프라졸; 에토포사이드; 파모티딘; 에리트로마이신; 퀴나프릴; 란소프라졸; 및 프로가비드뿐만 아니라 퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-3-플루오로벤질-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]아미드 및 퀴녹살린-2-카복실산 [1-벤질-4-(4,4-디플루오로-1-하이드록시-사이클로헥실)-2-하이드록시-4-하이드록시카바모일-부틸]-아미드와 같은 CCR1 억제제가 포함된다.
본 발명은 다음으로부터 선택된 화합물의 고유 용해율을 개선시키는데 유용하다. 고유 용해율은 용해매질의 표면적, 휘저음-교반 속도, pH 및 이온-강도와 같은 조건이 일정하게 유지되는 경우에 순수한 약제학적 활성성분의 용해율로 정의된다. 고유 용해율은 또한, 50 rpm의 교반속도를 갖는 우드 장치 (Wood's apparatus; Wood, JH; Syarto, JE and Letterman, H: J. Pharm. Sci. 54 (1965), 1068)가 장착된 USP II 용해장치를 사용하여 물 중에서 측정된 것으로 정의된다. 고유 용해율은 단위표면적으로부터 분당, 용해된 약물의 ㎎으로 정의되며, 따라서 고유 용해율은 ㎎/min-㎠의 단위로 표현된다.
본 발명의 조성물 및 방법은 바람직하게는 0.1 ㎎/min-㎠ 미만, 더욱 바람직하게는 0.05 ㎎/min-㎠ 미만의 고유 용해율을 갖는 화합물에 대해서 특히 유용하다.
본 발명의 조성물은 염증성 및 면역조절성 세포 (바람직하게는 백혈구 및 림프구) 상에서 발견되는 그의 수용체 CCR1에 결합하는 MIP-1의 선택적 억제제에 대해 특히 유용하다. 본 발명에 대해 유용성이 확인된 CCR1 억제제의 한가지 부류는 하기 화학식 CCR1-I을 갖는 디하이드록시헥사노인산 유도체 및 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된다:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시-(C 1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6 )알킬, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-(C1-C 6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6 )알킬, (C1-C6)알킬(O=C)-, (C1-C6)알킬(O=C)-(C1-C6)알킬, NO2, 아미노, (C 1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C 6)알킬, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬] 2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-HN(C=O)-(C1-C6)알킬, [(C1-C 6)알킬]2N-(C=O)-(C1-C6)알킬, H(O=C)-NH-, (C1-C6)알킬(C=O)-NH, (C1-C6)알킬(C=O)-[NH](C1 -C6)알킬, (C1-C6)알킬(C=O)-[N(C1-C6)알킬](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO 2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬HN-SO2-(C 1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-SO2-(C1-C6)알킬, CF 3SO3-, (C1-C6)알킬-SO3-, 페닐, (C3-C 10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 (C2-C9)헤테로아릴이며;
R2는 페닐-(CH2)m-, 나프틸-(CH2)m-, (C3 -C10)사이클로알킬-(CH2)m-, (C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴-(CH2)m-이고, 여기에서 상기의 페닐-(CH 2)m-, 나프틸-(CH2)m-, (C3-C10)사이클로알킬-(CH2)m-, 또는 (C2-C9)헤테로아릴-(CH2)m- 그룹의 페닐, 나프틸, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴 부위는 수소, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C 1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C 1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1 -C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(O=C)-, (C1 -C6)알킬(O=C)-(C1-C6)알킬, NO2, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬] 2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2아미노(C 1-C6)알킬, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C 6)알킬, (C1-C6)알킬-HN(C=O)-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-(C1-C6)알킬, H(O=C)-NH-, (C1-C6)알킬(C=O)-NH, (C1-C6)알킬(C=O)-[NH](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C=O)-[N(C 1-C6)알킬](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬HN-SO 2-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-SO 2-(C1-C6)알킬, CF3SO3-, (C1-C6)알킬-SO3-, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환될 수 있으며;
R3는 수소, (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬-(CH 2)n-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-(CH2)n-, (C2-C9)헤테로아릴-(CH2)n - 또는 아릴-(CH2)n-이고;
여기에서 R3의 (C1-C10)알킬 그룹은 수소, 할로, CN, (C1-C 6)알킬, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C 6)알콕시(C1-C6)알킬, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C 6)알킬-O-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(O=C)-, (C1-C6)알킬(O=C)-(C1-C6 )알킬, NO2, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C 1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬, H2N-(C=O)-, (C1-C6 )알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-HN(C=O)-(C 1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-(C1-C6)알킬, H(O=C)-NH-, (C1-C6)알킬(C=O)-NH, (C1-C6)알킬(C=O)-[NH](C 1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C=O)-[N(C1-C6)알킬](C1-C6)알킬, (C1 -C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, H2N-SO 2-, H2N-SO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6 )알킬HN-SO2-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-SO 2-(C1-C6)알킬, CF3SO3-, (C1-C6 )알킬-SO3-, 페닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 및 (C2 -C9)헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 그 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환될 수 있으며, 여기에서 상기의 (C1-C10)알킬의 어떤 탄소-탄소 단일결합이라도 탄소-탄소 이중결합에 의해서 임의로 대체될 수 있고;
여기에서 상기 R3의 (C3-C10)사이클로알킬-(CH2)n- 그룹의 (C3-C10)사이클로알킬 부위는 수소, 할로, CN, (C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C 6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-(C1-C6 )알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)알킬, (C1 -C6)알킬(O=C)-, (C1-C6)알킬(O=C)-(C1-C6)알킬, NO2, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-HN(C=O)-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2 N-(C=O)-(C1-C6)알킬, H(O=C)-NH-, (C1-C6)알킬(C=O)-NH, (C1-C6)알킬(C=O)-[NH](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C=O)-[N(C1-C6)알킬](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6 )알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C 6)알킬, (C1-C6)알킬HN-SO2-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-SO2-(C1-C6)알킬, CF3SO3-, (C 1-C6)알킬-SO3-, 페닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C 2-C9)헤테로사이클로알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환될 수 있으며;
여기에서 R3의 (C2-C9)헤테로사이클로알킬-(CH2)n- 그룹의 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 부위는 질소, 황, 산소, >S(=O), >SO2 또는 NR6로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 여기에서 상기 (C2-C9)헤테로사이클로알킬-(CH2)n- 그룹의 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 부위는 추가의 결합을 형성할 수 있는 어떤 환 탄소원자 상에서라도 수소, 할로, CN, (C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6 )알콕시(C1-C6)알킬, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-(C 1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, H(O=C)-, H(O=C)-(C 1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(O=C)-, (C1-C6)알킬(O=C)-(C1-C6)알킬, NO2, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6 )알킬아미노(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-HN(C=O)-(C 1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-(C1-C6)알킬, H(O=C)-NH-, (C1-C6)알킬(C=O)-NH, (C1-C6)알킬(C=O)-[NH](C 1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C=O)-[N(C1-C6)알킬](C1-C6)알킬, (C1 -C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, H2N-SO 2-, H2N-SO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6 )알킬HN-SO2-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-SO 2-(C1-C6)알킬, CF3SO3-, (C1-C6 )알킬-SO3-, 페닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 및 (C2 -C9)헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체 (바람직하게는 환당, 1 내지 3개의 치환체)에 의해서 임의로 치환될 수 있으며;
여기에서 R3의 (C2-C9)헤테로아릴-(CH2)n- 그룹의 (C2-C9)헤테로아릴 부위는 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 여기에서 상기 (C2-C9)헤테로아릴-(CH2)n- 그룹의 (C2-C9)헤테로아릴 부위는 추가의 결합을 형성할 수 있는 어떤 환 탄소원자 상에서라도 수소, 할로, CN, (C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6 )알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C 6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(O=C)-, (C1 -C6)알킬(O=C)-(C1-C6)알킬, NO2, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬] 2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2아미노(C 1-C6)알킬, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C 6)알킬, (C1-C6)알킬-HN(C=O)-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-(C1-C6)알킬, H(O=C)-NH-, (C1-C6)알킬(C=O)-NH, (C1-C6)알킬(C=O)-[NH](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C=O)-[N(C 1-C6)알킬](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬HN-SO 2-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-SO 2-(C1-C6)알킬, CF3SO3-, (C1-C6)알킬-SO3-, 페닐, (C3 -C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체 (바람직하게는 환당, 1 내지 3개의 치환체)에 의해서 임의로 치환될 수 있으며;
여기에서 R3의 아릴-(CH2)n- 그룹의 아릴 부위는 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고, 여기에서 페닐 및 나프틸은 수소, 할로, CN, (C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C 6)알콕시(C1-C6)알킬, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-(C 1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(O=C)-, (C1-C6)알킬(O=C)-(C1-C6 )알킬, NO2, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C 1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬, H2N-(C=O)-, (C1-C6 )알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-HN(C=O)-(C 1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-(C1-C6)알킬, H(O=C)-NH-, (C1-C6)알킬(C=O)-NH, (C1-C6)알킬(C=O)-[NH](C 1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C=O)-[N(C1-C6)알킬](C1-C6)알킬, (C1 -C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, H2N-SO 2-, H2N-SO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6 )알킬HN-SO2-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-SO 2-(C1-C6)알킬, CF3SO3-, (C1-C6 )알킬-SO3-, 페닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 및 (C2 -C9)헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R3와 이것이 부착된 탄소는 5 내지 7-원 카보사이클릭 환을 형성하며, 여기에서 상기 5-원 카보사이클릭 환의 탄소원자는 어떤 것이라도 수소, 할로, CN, (C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6 )알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C 6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(O=C)-, (C1 -C6)알킬(O=C)-(C1-C6)알킬, NO2, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬] 2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2아미노(C 1-C6)알킬, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C 6)알킬, (C1-C6)알킬-HN(C=O)-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-(C1-C6)알킬, H(O=C)-NH-, (C1-C6)알킬(C=O)-NH, (C1-C6)알킬(C=O)-[NH](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C=O)-[N(C 1-C6)알킬](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬HN-SO 2-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-SO 2-(C1-C6)알킬, CF3SO3-, (C1-C6)알킬-SO3-, 페닐, (C3 -C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해서 임의로 치환될 수 있으며; 여기에서 5 내지 7-원 카보사이클릭 환의 탄소-탄소 결합 한개는 임의로 치환된 페닐 환에 임의로 융합될 수 있고, 상기의 치환체는 수소, 할로, CN, (C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C 1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C 1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1 -C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(O=C)-, (C1 -C6)알킬(O=C)-(C1-C6)알킬, NO2, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬] 2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2아미노(C 1-C6)알킬, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C 6)알킬, (C1-C6)알킬-HN(C=O)-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-(C1-C6)알킬, H(O=C)-NH-, (C1-C6)알킬(C=O)-NH, (C1-C6)알킬(C=O)-[NH](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C=O)-[N(C 1-C6)알킬](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬HN-SO 2-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-SO 2-(C1-C6)알킬, CF3SO3-, (C1-C6)알킬-SO3-, 페닐, (C3 -C10)사이클로알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있으며;
R4는 수소, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-(CH2) q-, (C2-C9)헤테로사이클로알킬-(CH2)q-, (C2-C9)헤테로아릴-(CH2)q-, 페닐-(CH2)q- 또는 나프틸-(CH2)q-이고; 여기에서 상기의 (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C2-C9)헤테로아릴, 페닐 및 나프틸 그룹은 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C6)알킬, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6 )알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, HO-(C=O)-, (C1-C 6)알킬-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C 1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)알킬, (C1 -C6)알킬(O=C)-, (C1-C6)알킬(O=C)-(C1-C6)알킬, NO2, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-HN(C=O)-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2 N-(C=O)-(C1-C6)알킬, H(O=C)-NH-, (C1-C6)알킬(C=O)-NH, (C1-C6)알킬(C=O)-[NH](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C=O)-[N(C1-C6)알킬](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6 )알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C 6)알킬, (C1-C6)알킬HN-SO2-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-SO2-(C1-C6)알킬, CF3SO3-, (C 1-C6)알킬-SO3, 페닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C 2-C9)헤테로사이클로알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환될 수 있으며;
R5는 수소, (C1-C6)알킬 또는 아미노이거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소원자와 함께 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C 6)알킬, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C 1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C 1-C6)알킬-O-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C 1-C6)알킬, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(O=C)-, (C1-C6 )알킬(O=C)-(C1-C6)알킬, NO2, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노, 아미노(C1-C 6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬, H2 N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)알킬, (C 1-C6)알킬-HN(C=O)-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-(C=O)-(C1-C6)알킬, H(O=C)-NH-, (C1-C 6)알킬(C=O)-NH, (C1-C6)알킬(C=O)-[NH](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C=O)-[N(C1-C6 )알킬](C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6 )알킬-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1 -C6)알킬, (C1-C6)알킬HN-SO2-(C1-C6)알킬, [(C1 -C6)알킬]2N-SO2-(C1-C6)알킬, CF3 SO3-, (C1-C6)알킬-SO3-, 페닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C 9)헤테로사이클로알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해서 임의로 치환된 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며;
g는 0 내지 4의 정수이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 0 내지 6의 정수이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
단, R4 및 R5 중의 하나가 수소이고 R4 및 R5 중의 다른 하나가 (C1-C6)알킬이며, R2는 (C3-C10)사이클로알킬이고, R3는 (C3-C 5)알킬, 페닐, 메틸비닐, 디메틸비닐, 할로비닐, 하이드록시(C1-C3)알킬 또는 아미노(C1-C4)알킬인 경우에, R1은 인돌-5-일, 6-아자인돌-2-일, 2,3-디클로로-피롤-5-일, 4-하이드록시퀴놀린-3-일, 2-하이드록시퀴녹살린-3-일, 6-아자인돌린-3-일 또는 임의로 치환된 인돌-2 또는 3-일이 아니어야 한다.
다른 식으로 지시되지 않는 한, 본 명세서에 언급된 알킬 및 알케닐 그룹 및 본 명세서에 언급된 그밖의 다른 그룹 (예를들어, 알콕시)의 알킬 부위는 선형이거나 분지될 수 있으며, 이들은 또한 사이클릭 (예를들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸)이거나, 선형이거나 분지될 수 있으며 사이클릭 부위를 함유한다. 이러한 알킬 및 알콕시 그룹은 1, 2 또는 3개의 할로겐 및/또는 하이드록시 원자, 바람직하게는 불소 원자에 의해서 치환될 수 있다.
다른 식으로 지시되지 않는 한, "할로겐" 및 "할라이드"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 발명에서 사용된 경우에 "(C3-C10)사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 1,3-사이클로헥사디엔, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 비사이클로[3.2.1]옥탄 노르보르나닐 등과 같이 0 내지 2개 수준의 불포화를 함유하는 사이클로알킬 그룹을 나타낸다.
본 발명에서 사용된 경우에 "(C2-C9)헤테로사이클로알킬"은 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실, 크로메닐, 이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-테트라하이드로티아진-3-일, 테트라하이드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 1,2-테트라하이드로디아진-2-일, 1,3-테트라하이드로디아진-1-일, 테트라하이드로아제피닐, 피페라지닐, 크로마닐 등을 의미한다. 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가는 상기의 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 환의 연결은 탄소 또는 sp3 하이브리드화된 질소 헤테로원자를 통하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명에서 사용된 경우에 "(C2-C9)헤테로아릴"은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 6,7-디하이드로-5H-[1]피린디닐, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사지닐 등을 의미한다. 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가는 상기의 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 환의 연결은 탄소원자 또는 sp3 하이브리드화된 질소 헤테로원자를 통하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명에서 사용된 경우에 "아릴"은 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
"보호된 아민" 및 "보호된 아미노"는 보호그룹 (P)로 대체된 하나의 수소원자를 갖는 아민 그룹을 의미한다. 어떤 적합한 보호그룹이라도 아민 보호에 사용될 수 있다. 적합한 보호그룹에는 카보벤질옥시, t-부톡시카보닐 (BOC) 또는 9-플루오레닐-메틸렌옥시 카보닐이 포함된다.
"약제학적으로 허용되는"은 생물학적으로나 다른 식으로 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 의미하며, 즉 물질은 어떠한 바람직하지 못한 생물학적 효과를 야기시키지 않거나. 약제학적 조성물에 함유된 다른 성분들과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 선택된 화합물과 함께 개체에게 투여될 수 있는 것을 의미한다.
용어 "피검자 (subject)"는 개체를 의미한다. 바람직하게는, 피검자는 영장류와 같은 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간이다. 따라서, "피검자"는 사육동물, 가축 및 실험실 동물을 포함할 수 있다.
일반적으로, "유효량" 또는 "유효용량"은 목적하는 결과 또는 결과들 (상태를 치료하거나 예방함)을 성취하는데 필요한 양을 의미한다. 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가는 효능 및 따라서, "유효량"은 본 발명에서 사용된 다양한 화합물에 대해서 상이할 수 있음을 인식할 수 있을 것이다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 화합물의 효능을 용이하게 평가할 수 있다.
화학식 CCR1-I의 화합물 및 그의 제조방법은 1998년 2월 5일자로 출원된 공통양도된 미합중국 특허출원 제 09/380,269 호, 1999년 1월 18일자로 출원된 미합중국 특허출원 제 09/403,218 호, PCT 공개 제 WO98/38167 호, 및 PCT 공개 제 WO99/40061 호 (이들은 모두 모든 목적으로 그들의 내용이 그대로 참고로 포함되어 있다)에 기술되어 있다.
바람직한 구체예에서, CCR1 억제제는 화학식 CCR1-I의 다음 화합물 중의 하나로부터 선택된다:
퀴녹살린-2-카복실산 4(R)-카바모일-1(S)-(3-클로로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드;
7,8-디플루오로-퀴놀린-3-카복실산 (1S)-벤질-4(R)-카바모일-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸)-아미드;
6,7,8-트리플루오로-퀴놀린-3-카복실산 (1(S)-벤질-4(R)-카바모일-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸)-아미드;
퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-(3-플루오로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드;
퀴녹살린-2-카복실산 (1(S)-벤질-2(S),7-디하이드록시-4(R)-하이드록시카바모일-7-메틸-옥틸)-아미드;
퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-(2-클로로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드;
퀴녹살린-2-카복실산 [1(S)-(2-플루오로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-4(R)-하이드록시카바모일-7-메틸-옥틸]-아미드;
퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-(2-플루오로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드;
퀴녹살린-2-카복실산 [1(S)-(3,4-디플루오로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-4(R)-하이드록시카바모일-7-메틸-옥틸]-아미드;
퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-(3,4-디플루오로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드;
퀴녹살린-2-카복실산 (4(R)-카바모일-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-1(S)-나프탈렌-1-일메틸-옥틸]-아미드;
7,8-디플루오로-퀴놀린-3-카복실산 1(S)-벤질-2(S)-하이드록시-7-메틸-4(R)-메틸카바모일-옥틸)-아미드;
8-플루오로-퀴놀린-3-카복실산 1(S)-벤질)-2(S)-하이드록시-7-메틸-4(R)-메틸카바모일-옥틸)-아미드;
퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-7-플루오로-1-(3(S)-플루오로-벤질)-2(S)-하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드;
퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(2(S)-플루오로-벤질)-2(S)-하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드;
퀴녹살린-2-카복실산 [1(S)-벤질-4(S)-카바모일-4(S)-(2,6-디메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-2(S)-하이드록시-부틸]-아미드;
퀴녹살린-2-카복실산 1(S)-벤질-4(R)-카바모일-7-플루오로-2(S)-하이드록시-7-메틸-옥틸)-아미드;
퀴녹살린-2-카복실산 1(S)-벤질-5-사이클로헥실-2(S)-하이드록시-4(R)-메틸카바모일-펜틸)-아미드;
퀴녹살린-2-카복실산 1(S)-사이클로헥실메틸-2(S)-하이드록시-7-메틸-4(R)-메틸카바모일-옥틸)-아미드;
퀴녹살린-2-카복실산 [1(S)-벤질-2(S)-하이드록시-4(S)-하이드록시카바모일-4-(1-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실)-부틸]-아미드;
퀴녹살린-2-카복실산 [1(S)-벤질-4(S)-(4,4-디플루오로-1-하이드록시-사이클로헥실)-2(S)-하이드록시-4-하이드록시카바모일-부틸]-아미드;
퀴녹살린-2-카복실산 [1(S)-벤질-4(S)-카바모일-4(S)-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-2(S)-하이드록시-부틸]-아미드;
퀴녹살린-3-카복실산 (1(S)-벤질-4(S)-카바모일-4-사이클로헥실-2(S)-하이드록시-부틸)-아미드;
퀴녹살린-2-카복실산 (4(R)-카바모일-2(S)-하이드록시-7-메틸-1(S)-티오펜-2-일메틸-옥틸)-아미드;
퀴녹살린-2-카복실산 1(S)-벤질-4(R)-카바모일-7-클로로-2(S)-하이드록시-옥트-6-에닐)-아미드;
퀴녹살린-2-카복실산 1(S)-벤질-4(R)-카바모일-2(S)-하이드록시-5-페닐-펜틸)-아미드;
N-1(S)-벤질-4(R)-카바모일-7-플루오로-2(S)-하이드록시-7-메틸-옥틸)-5,6-디클로로-니코틴아미드;
퀴녹살린-2-카복실산 (4(R)-카바모일-2(S)-하이드록시-7-메틸-1(S)-티아졸-4(R)-일메틸-옥틸)-아미드;
벤조티아졸-2-카복실산 1(S)-벤질-4(R)-카바모일-7-플루오로-2(S)-하이드록시-7-메틸-옥틸)-아미드; 및
벤조푸란-2-카복실산 1(S)-벤질-4(R)-카바모일-7-플루오로-2(S)-하이드록시-7-메틸-옥틸)-아미드.
또 다른 구체예에서, 화학식 Ia-1의 화합물은 적어도 6개의 결정형 A, B, C, D, E 및 F를 갖는 것으로 발견된 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드이다.
결정형 A-F는 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. A 형은 헤미하이드레이트이며, 그 자체로 1.5 wt%의 물을 갖는다. B, C, D, E 및 F 형은 모두 실질적으로 무정형이다. 용매 시스템으로부터 유리염기를 결정화시키는 것은 약 20℃ 내지 대략 용매 환류온도까지의 온도에서 수행된다.
B 형은 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 유리염기를 메틸렌 클로라이드, 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 결정화시킴으로써 형성될 수 있다. 메탄올과 같은 용매는 증류시에 실질적으로 제거되며, 생성물은 이들로부터 결정화된다. 바람직하게는, 결정화는 대략 실온으로부터 약 45℃까지에서 일어난다. 결정화된 생성물은 여과 및 원심분리를 포함하는 어떤 적합한 방법을 사용하여서라도 수집될 수 있다. 수집된 결정화 생성물은 그후에, 바람직하게는 대략 실온 내지 약 45℃의 온도에서 진공 하에 건조시킨다.
A 형은 B, C, D 또는 F 형을 이소프로필 에테르, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 이소프로판올, 에탄올, 아세톤, 메탄올, 메틸 에틸 케톤, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 대략 실온 내지 약 45℃까지에서 재결정화시킴으로써 형성될 수 있다. 결정화 매질 중에 물이 존재하는 것은 무수형 B, C, D 또는 F의 전환을 촉진시켜 A 형을 형성시킨다.
C 및 D 형은 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 유리염기를 대략 실온에서 아세토니트릴 중에서, 및 실온 이상에서, 바람직하게는 약 45℃에서 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란 및 메틸 3급-부틸 에테르의 혼합물 중에서 결정화시킴으로써 형성될 수 있다.
E 및 F 형은 결정성 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드를 대략 실온 내지 약 45℃의 온도에서 에틸 아세테이트 중에서 재결정화/재슬러리화시킴으로써 제조될 수 있다.
A-F 형은 일반적으로 그들의 단일 결정 X-선 회절패턴, 분말 X-선 회절 피크, DSC 값 및 고체상 핵자기공명 (ss-NMR) 화학적 이동에 의해서 확인된다.
E 형은 A-E 형 중에서 실온에서 열역학적으로 가장 안정한 결정이다. 이 결정형은 표 1에 나타낸 바와 같은 단일 결정 X-선 구조를 갖는다. 단일 결정 X-선 결정학을 위한 측정의 단위의 설명은 문헌 (International Tables for X-ray Crystallography, Vol. IV, pp. 55, 99, 149 Birmingham: Kynoch Press, 1974)에서 찾을 수 있다. X-선 회절 데이타는 구리 방사선 및 흑연 단색광기가 장착된 브루커 (Bruker) X-선 회절계를 사용하여 실온에서 수집되었다.
E 형의 단일 결정 X-선 결정학적 분석
실험식 C26H31N4O4F
화학식량 482.55
온도 298(2) K
파장 1.54178 Å
결정 시스템 사방정계
공간 그룹 P2(1)2(1)2(1)
단위 셀 디멘션 a = 6.7678(2) Å α = 90° b = 12.6136(3) Å β = 90° c = 29.4200(7) Å γ = 90°
용적 2511.48(11) Å3
Z (화학식 단위의 수/단위 셀) 4
밀도 (계산치) 1.276 ㎎/㎥
단일 결정 X-선 분석의 결과는 명칭이 의미하는 바와 같이, X-선 빔 내에 위치하는 하나의 결정으로 제한된다. 결정의 큰 그룹에 대한 결정학 데이타는 분말 X-선 회절을 제공한다. A-F 형은 독특한 분말 X-선 회절패턴을 갖는다. A-F 형의 분말 X-선 회절패턴은 각각 도 7, 9, 11, 13, 15 및 17에 도시되어 있다. 분말 X-선 회절이 수행되는 실험조건은 다음과 같다: Cu 양극; 파장 1: 1.54056; 파장 2: 1.54439 (상대강도: 0.500); 범위 #1 - 커플링됨: 3.000 내지 40.000; 스텝 크기: 0.040; 스텝 시간: 1.00; 스무딩 (smoothing) 폭: 0.300; 및 역치: 1.0.
분말 X-선 회절패턴은 특정 결정형을 확인하는데 유용한 고강도 피크를 나타낸다. 그러나, 상대강도는 결정 크기 및 형태학을 포함하는 몇가지 인자 (단, 이들로 제한되지는 않는다)에 따라 좌우된다. 그 자체로서 상대강도 값은 샘플에 따라서 달라질 수 있다. 분말 X-선 회절 값은 일반적으로 기기 및 시험조건의 미약한 변이로 인하여 ±0.2 2-θ°이내에서 정확하다. 각각의 결정형에 대한 분말 X-선 회절패턴 또는 회절피크의 집단은 비특정화된 결정에 대한 비교를 위한 정성적 시험을 제공한다. 5% 이상의 상대강도로 검출된 회절피크는 표 2-7에 제시되어 있다.
A 형 분말 X-선 회절피크
각 2-θ I (rel. %) 각 2-θ I (rel. %) 각 2-θ I (rel. %)
5.1 5.7 19.5 6.4 25.3 7.8
8.8 28.4 20.2 21.9 26.3 17
10.1 32.5 20.8 14.3 26.8 7.9
13.3 38.5 22.0 37.6 28.2 14
15.1 9 22.6 9 33.3 5.3
17.5 65.5 23.2 23.7 28.6 7.8
18.2 100 24.2 5.3
B 형 분말 X-선 회절피크
각 2-θ I (rel. %) 각 2-θ I (rel. %) 각 2-θ I (rel. %)
6.0 26.4 16.6 11 25.0 12.4
7.4 94.5 17.8 100 26.1 44.5
11.0 36 18.6 4.9 27.0 13.4
13.8 31 19.3 5.1 27.3 9.4
14.2 6.7 20.9 32.2 28.1 18.2
14.8 9.8 21.1 26.2 28.7 6.6
15.3 31.1 21.6 10.6 29.7 9.1
15.7 14.8 22.1 24.6 31.2 5
16.1 12.1 23.1 91.8 32.4 8
C 형 분말 X-선 회절피크
각 2-θ I (rel. %) 각 2-θ I (rel. %) 각 2-θ I (rel. %)
4.6 40.2 19.0 37.5 28.3 9.5
7.4 68.4 19.7 89 29.0 22.9
8.4 25.1 20.6 17.9 30.3 11.4
10.8 12 21.1 40.5 30.6 15.7
11.9 17.1 21.7 21.4 31.0 19
12.6 7.6 22.1 35 32.1 11.7
13.4 10.8 22.6 22.9 32.6 10.7
14.1 46.6 23.1 22.3 33.3 10.7
14.8 53.9 24.1 18.7 34.1 9.8
15.6 20.4 24.5 22.1 34.4 8.1
16.4 84.7 25.0 34.7 35.4 9
17.4 52.5 25.6 16.4 35.7 11.9
17.8 84.1 26.2 13.6 37.2 10.7
18.1 100 27.3 18.9 38.4 12.5
18.7 73.2 27.7 11.4 39.3 11
D 형 분말 X-선 회절피크
각 2-θ I (rel. %) 각 2-θ I (rel. %) 각 2-θ I (rel. %)
6.0 80.6 16.8 100 24.4 11.3
7.3 6.9 17.4 13.7 25.0 10.7
8.1 7.1 17.8 28.1 25.4 10.1
8.6 6 18.2 92.8 25.7 9.7
10.0 6.9 18.8 70 26.3 17.4
10.3 12.5 19.4 17.2 27.0 12.8
10.7 16.9 20.0 48.5 27.5 8.8
12.1 8.1 20.8 26.8 29.7 10.4
12.5 20.8 21.1 16.2 30.3 10.4
13.2 7.8 21.8 30.5 32.1 12.5
13.5 8.7 22.0 22.3 35.4 8.6
15.1 7.5 22.9 16 36.9 8.3
15.9 13 23.7 12.2
E 형 분말 X-선 회절피크
각 2-θ I (rel. %) 각 2-θ I (rel. %) 각 2-θ I (rel. %)
5.9 16.5 19.4 46.8 28.0 37.6
7.6 5.4 20.1 20.5 28.7 11.3
9.2 33.2 20.6 99.5 29.2 12
12.0 25.7 21.2 82.2 29.8 6.9
13.9 24.2 21.9 30.7 30.9 18.3
14.3 17 22.3 27.4 32.3 6.3
15.2 100 22.8 27.9 33.6 8.4
16.0 32.2 23.4 14.4 33.9 5.8
16.6 90.1 24.3 46.9 35.6 5.5
17.3 38.6 24.9 12.3 37.3 10.1
17.7 10.3 25.4 40.4 37.6 8
18.0 9.4 26.0 14.4
18.5 52.8 26.5 5.8
F 형 분말 X-선 회절피크
각 2-θ I (rel. %) 각 2-θ I (rel. %) 각 2-θ I (rel. %)
5.4 47.5 17.4 10.2 24.2 29.2
7.8 24.9 18.1 41.9 25.4 10.4
10.8 22.4 18.7 21.5 25.8 25
14.7 19.6 20.1 23.4 26.6 35.6
15.6 94.3 20.6 32.5 29.8 11.2
15.9 61.2 21.8 19.1 31.4 10.8
16.6 9.7 22.3 100
또한, 각각의 형태는 다음과 같은 2-θ에서 고강도 피크를 갖는다:
A 형: 10.1, 13.3, 17.5, 18.2 및 22.0
B 형: 7.4, 11.0, 17.8, 23.1 및 26.1
C 형: 16.4, 17.8, 18.1, 18.7 및 19.7
D 형: 6.0, 16.8, 18.2, 18.8 및 20.0
E 형: 15.2, 16.6, 18.5, 20.6 및 21.2
F 형: 5.4, 15.6, 15.9, 18.1 및 22.3
단일 결정 구조 데이타는 결정형의 셀 디멘션 및 공간그룹을 제공한다. 이들 파라메터를 해당 결정형의 이상적인 분말 패턴을 모사하기 의한 기초로 사용한다. 계산은 SHELXTL 플러스 컴퓨터 프로그램 (SHELXTL Plus computer program; 참조매뉴얼: Siemens Analytical X-ray Instrument, Chapter 10, p. 179-181, 1990)을 사용하여 수행될 수 있다. 계산된 분말 X-선 회절패턴과 실험적인 대표적 분말 X-선 회절패턴을 비교하여 분말 샘플이 지정된 단일 결정 구조에 상응하는지 여부를 확인한다. 이 절차는 결정형 E에 대해 수행되었으며, 계산된 것과 실험적인 대표적 분말 x-선 회절패턴 사이의 매치 (match)는 분말 샘플과 상응하는 단일 결정 구조 사이의 일치를 시사한다 (참조: 도 19, 및 표 1, 6 및 8). 표 8은 단일 결정 데이타를 기준으로 한 E 형의 계산된 회절피크를 나타낸 것이다.
단일 결정 데이타로부터의 E 형 분말 X-선 회절피크*
각 2-θ I* (rel. %) 각 2-θ I* (rel. %) 각 2-θ I* (rel. %)
6.0 15.6 20.1 31.9 28.5 9.8
7.6 2.7 20.6 68.9 28.7 19.4
9.2 22.2 21.3 100 29.2 16.2
12.0 17.3 22.0 22.9 29.9 7.3
14.0 14.9 22.3 28.2 31.0 21.7
14.4 36.9 22.8 38.9 31.3 6.6
14.8 7.1 23.0 25.6 31.9 2.9
15.3 58.6 23.5 21.5 32.3 5.4
16.0 75.5 24.4 32.6 32.9 8.2
16.6 62 25.1 16.8 33.6 9.7
17.4 84.9 25.4 32.6 34.0 8.2
17.8 21.3 26.0 10.9 37.3 11.2
18.1 9 26.3 9 37.6 6
18.5 32.5 26.5 7.1 38.1 2.8
19.2 40.3 28.0 27.9 38.9 4.6
19.4 50.1
* 계산된 분말 x-선 회절패턴은 5% 이상의 강도 %를 갖는 모든 피크를 나타낸다. 이탤릭체로 밑줄을 친 피크는 낮은 강도 또는 ±0.2° 2-θ의 실험적 오차 범위 내에서 인접한 피크와의 비분할로 인하여 표 6의 실험적 패턴에서 부재하였다.
시차주사열량계 (Differential Scanning Calorimetry; DSC) 분석은 인듐으로 조정한 TA 인스트루먼츠 (TA Instruments) DSC2920 또는 메틀러 (Mettler) DSC 821 상에서 수행하였다. DSC 샘플은 핀홀을 갖는 알루미늄 팬 내에서 2-4 ㎎의 물질을 평량함으로써 제조되었다. 샘플은 질소 하에서 분당, 5℃의 비율로 약 30℃로부터 약 300℃까지 가열하였다. 용융 흡열반응의 개시온도가 용융온도로 보고되었다. A-F 형에 대한 시차주사열량계 (DSC) 열분석도는 각각 도 8, 10, 12, 14, 16 및 18에서 나타내었다. 용융 흡열반응의 개시온도는 다른 인자들 중에서도 가열의 속도, 샘플의 순도, 결정 및 샘플의 크기에 따라서 좌우된다. 일반적으로, DSC 결과는 약 ±2℃ 이내, 바람직하게는 ±1.5℃ 이내에서 정확하다. 열분석도는 다음과 같이 해석될 수 있다.
도 8을 참고로 하여, A 형은 약 139℃의 개시온도를 가지고 하나의 주요 흡열반응을 나타낸다.
도 10을 참고로 하여, B 형은 약 160℃의 개시온도를 가지고 흡열반응을 나타낸다.
도 12를 참고로 하여, C 형은 약 154℃의 개시온도를 가지고 흡열반응을 나타낸다.
도 14를 참고로 하여, D 형은 약 156℃의 개시온도를 가지고 주요 흡열반응을 나타낸다.
도 16을 참고로 하여, E 형은 약 163℃의 개시온도를 가지고 흡열반응을 나타낸다.
도 18을 참고로 하여, F 형은 약 188℃의 개시온도를 가지고 주요 흡열반응을 나타낸다.
13C 고체상 액자기공명 (ss-NMR)은 각각의 결정형에 대하여 독특한 13C 화학적 이동 스펙트럼을 제공한다. A, B 및 E 형은 ss-NMR로 분석하였으며, 각각 도 20, 21, 및 22에 도시되어 있다. ss-NMR이 수행된 실험조건은 다음과 같다: 125 MHz 13C 주파수에 상응하는 11.75 T 분광계 (Bruker Biospin, Inc., Billerica, MA) 상에서 수집, 및 주위온도 및 압력에서 작동하는 교차-편극 마술각 스피닝 (cross-polarization magic angle spinning; CPMAS) 프로브를 사용하여 획득함. 75 ㎎의 샘플을 수용하며 15 kHz의 최고 속도를 갖는 4 ㎜ BL 브루커 프로브를 사용하였다. 데이타는 5.0 Hz의 지수선 확장함수 (exponential line broadening function)로 처리되었다. 100 kHz의 양성자 데커플링 (proton decoupling)이 사용되었다. 충분한 수의 획득을 평균하여 모든 피크에 대한 적절한 시그날-대-노이즈 비율 (signal-to-noise ratio)을 수득하였다. 일반적으로, 대략 2-시간의 총획득시간에 상응하는 4.5 s의 리사이클 지연 (recycle delay)에 의해서 1500 스캔 (scans)이 획득되었다. 마술각은 표준 NMR 벤더 (vendor) 실시에 따라 KBr 분말을 사용하여 조정되었다. 스펙트럼은 29.5 ppm에서 아다만테인 (ADMNT)의 고장 공명 (up-field resonance)에 대비하여 나타내었다. 스펙트럼 창은 최소로 220 내지 -10 ppm의 스펙트럼 범위를 포함하였다. 약 0 내지 50 ppm 및 약 110 내지 180 ppm 사이에서의 13C 화학적 이동이 결정형을 확인하는데 유용할 수 있다. 화학적 이동 데이타는 다른 인자들 중에서도 시험조건 (즉, 스피닝 속도 및 샘플 홀더 (holder)), 참조물질 및 데이타 처리 파라메터에 따라 좌우된다. 일반적으로, ss-NMR 결과는 약 ±0.2 ppm 이내에서 정확하다.
A, B 및 E 형의 13C 화학적 이동은 표 9에 나타내었다.
A, B 및 E 형에 대한13C ss-NMR 화학적 이동
A B E
183.1* 177.9 181.2
182.5 165.7 164.7
166.2 163.4 163.8
165.2 161.4 162.6
163.2 143.9 144.5
161.3 141.7 142.6
147.1 139.3 141.6
145.3 132.9 141.0
143.8* 130.9 134.0
143.3 128.9 132.1
141.7 124.8 131.7
140.3 115.9 131.1
139.5 113.2 129.6
133.4 70.5 126.6
131.6 66.9 116.7
130.7 57.6** 114.3
129.2 52.9 70.8
125.9 50.2 64.4
118.7 44.1 53.5
112.6 40.9 40.8
71.8 38.3 37.3
70.8 34.8 35.5
58.5 31.4 30.4
57.7 28.4** 27.6
44.4 26.4 26.0
41.0
39.0
38.4
32.6
30.4
28.5
26.4
* 주요 피크의 쇼율더 (shoulders) ** 저강도 피크
결정형 A-F는 어떤 적합한 방법을 사용하여서라도 제조될 수 있다. A 형은 헤미하이드레이트이며, 그 자체로 1.5 wt%의 물을 갖는다. B, C, D, E 및 F 형은 모두 실질적으로 무정형이다. 용매 시스템으로부터 유리염기를 결정화시키는 것은 각각에 대해 약 20℃ 내지 대략 용매 환류온도까지의 온도, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다. B 형은 무정형 고체로부터 결정화되며, A, C, D, E 및 F 형은 B 형으로부터 결정화된다.
B 형은 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 유리염기를 메틸렌 클로라이드, 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 결정화시킴으로써 형성될 수 있다. 메탄올과 같은 용매는 증류시에 실질적으로 제거되며, 생성물은 이들로부터 결정화된다. 바람직하게는, 결정화는 대략 실온으로부터 약 45℃까지에서 일어난다. 결정화된 생성물은 여과 및 원심분리를 포함하는 어떤 적합한 방법을 사용하여서라도 수집될 수 있다. 수집된 결정화 생성물은 그후에, 바람직하게는 대략 실온 내지 약 45℃의 온도에서 진공 하에 건조시킨다.
A 형은 B 형을 이소프로필 에테르, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 에탄올, 아세톤, 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 대략 실온에서 재결정화시킴으로써 형성될 수 있다. 추가로 헥산, 이소프로필 에테르, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 이소프로판올, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물이 실온 이상의 온도, 바람직하게는 약 45℃에서 사용될 수도 있다.
C 형은 B 형을 대략 실온에서 아세토니트릴 중에서, 및 실온 이상에서, 바람직하게는 약 45℃에서 테트라하이드로푸란 및 메틸 3급-부틸 에테르의 혼합물 중에서 재결정화시킴으로써 형성될 수 있다. D 형은 B 형을 실온 이상에서, 바람직하게는 약 45℃에서 아세토니트릴 중에서 재결정화시킴으로써 형성될 수 있다.
E 및 F 형은 B 형을 실온 이상에서, 바람직하게는 약 45℃에서 에틸 아세테이트 중에서 재결정화시킴으로써 형성될 수 있다. 이 방법에서는 에틸 아세테이트를 B 형에 첨가하고, 혼합물을 환류하도록 가열한다. 과립화 및 분리를 촉진시키기 위해서 임의로 헥산이 첨가될 수도 있다. 또 다른 방식으로는, 메틸렌 클로라이드를 사용하여 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 유리염기를 직접 E 형으로 결정화시킬 수도 있다. 이러한 방법에서, 유리염기는 적절한 비로 헥산과 같은 또 다른 용매와 혼합된 메틸렌 클로라이드, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 (5 vol)/헥산 (2 vol) 중에서 결정화될 수 있다. 이러한 결정화는 대략 실온 내지 약 45℃의 온도에서 일어난다. 결정화된 생성물은 메틸렌 클로라이드 및 메탄올에 용해시키고, 이어서 공비증류시킴으로써 재결정화될 수 있다. 임의로, 결정성 생성물을 수집하기 전에 헥산과 같은 또 다른 용매가 사용될 수도 있다.
화학식 Ia-3의 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드는 공동 계류중인 미합중국 특허출원 제 09/380,269 호 (1998년 2월 5일 출원됨) 및 미합중국 특허출원 제 09/403,218 호 (1999년 1월 18일 출원됨)에 기술된 바와 같이 제조된다. 화학식 Ia-3의 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드는 추가로 반응식 1 또는 2에 따라서 제조될 수도 있다.
퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 (Ia-3)는 반응식 1의 단계 5에 나타낸 바와 같이, 락톤 그룹을 개환시키고, 트리플루오로-아세트산 3-(5-{2-(3-플루오로-페닐)-1-[(퀴녹살린-2-카보닐)-아미노]-에틸}-2-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일)-1,1-디메틸-프로필 에스테르 (IIa2-3)의 트리플루오로아세테이트 그룹을 가수분해시킴으로써 형성된다. 이것은 화학식 IIa2-3의 화합물을 약 -10℃ 내지 약 35℃의 온도, 바람직하게는 약 30℃에서, 유기용매 중의 무수물인 암모니아, 또는 극성 용매에 첨가된 암모늄 하이드록사이드의 수용액과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적합한 용매에는 메탄올, 에탄올 또는 부탄올과 같은 알콜; 테트라하이드로푸란, 글림 또는 디옥산과 같은 에테르; 또는 수성 혼합물을 포함하는 그의 혼합물이 포함된다. 바람직하게는, 용매는 메탄올이다. 한가지 구체예에서는 화학식 IIa2-3의 화합물을 암모니아 가스로 포화된 메탄올에 용해시킨다. 또 다른 구체예에서는 메탄올 중의 화학식 IIa2-3의 화합물을 실온에서 테트라하이드로푸란 중의 암모늄 하이드록사이드로 처리한다.
화학식 IIa2-3의 화합물은 화학식 IIIa2-3의 퀴녹살린-2-카복실산 {2-(3-플루오로페닐)-1-[4-(3-메틸-부트-2-에닐)-5-옥소-테트라하이드로푸란-2-일]-에틸}-아미드의 알킬렌 그룹을 수화시킴으로써 반응식 1의 단계 4에서 제조된다. 이 수화반응은 어떤 적합한 방법에 의해서라도 일어날 수 있다. 한가지 구체예에서는, 화학식 IIIa2-3의 화합물을 실온에서 메틸렌 클로라이드 용액 중의 트리플루오로아세트산과 반응시켜 화학식 IIa2-3의 화합물을 형성시킨다. 수화반응은 실온에서 완결시키는데 수시간이 걸릴 수 있다. 촉매량의 황산을 반응용액에 첨가하여 반응율을 증가시킬 수 있다.
화학식 IIIa2-3의 화합물은 반응식 1의 단계 3에서 나타낸 바와 같이, 5-[1-아미노-2-(3-플루오로페닐)-에틸]-3-(3-메틸-부트-2-에닐)-디하이드로푸란-2-온 토실레이트 염 (IVa2-2) 및 퀴녹살린-2-카복실산 또는 퀴녹살린-2-카보닐클로라이드를 커플링시킴으로써 형성된다. 이 커플링 반응은 일반적으로 약 -30℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다. 커플링 반응은 산 작용성을 활성화시키는 커플링제에 의해서 일어날 수 있다. 커플링제의 예로는 디사이클로헥실카보디이미드/하이드록시벤조트리아졸 (DCC/HBT), N-3-디메틸아미노프로필-N'-에틸카보디이미드 (EDC/HBT), 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 카보닐 디이미다졸 (CDI)/디메틸아미노피리딘 (DMAP), 및 디에틸포스포릴시아나이드가 포함된다. 커플링 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매 중에서 수행된다. 한가지 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드이다. 한가지 구체예에서는, 퀴녹살린산을 메틸렌 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드와 배합시켜 산클로라이드 컴플렉스를 형성시킨다. 화학식 IVa2-2의 화합물을 산클로라이드 컴플렉스에 첨가하고, 이어서 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 트리에틸아민을 첨가하여 화학식 IIIa2-3의 화합물을 형성시킨다.
화학식 IVa2-2의 화합물은 화학식 IVa1-2의 {2-(3-플루오로페닐)-1-[4-(3-메틸-부트-2-에닐)-5-옥소-테트라하이드로푸란-2-일]-에틸}-t-부톡시카보닐-보호된 아민을 탈보호시킴으로써 반응식 1의 단계 2에서 형성된다. 어떤 적합한 산성 탈보호 반응이라도 수행될 수 있다. 한가지 예로, 에틸 아세테이트 중의 과량의 p-톨루엔설폰산 하이드레이트를 실온에서 화학식 IVa1-2의 화합물에 도입시킨다. 적합한 용매에는 에틸 아세테이트, 알콜, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물이 포함된다. 반응은 주위온도 또는 상승된 온도에서 진행시킬 수 있다. 일반적으로, 반응은 2 내지 12시간 이내에 실질적으로 완결된다. 생성된 화학식 IVa2-2의 화합물을 결정화시키고, 반응혼합물로부터 분리시킬 수 있으며, 뜨거운 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킴으로써 더 정제하여 불순물을 제거할 수 있다.
화학식 IVa1-2의 화합물은 반응식 1의 단계 1에서 나타낸 바와 같이, 4-할로-2-메틸-2-부텐 (여기에서 할로는 요오도, 브로모 또는 클로로일 수 있다)을 적합한 염기의 존재 하에서 [2-(3-플루오로페닐)-1-(5-옥소-테트라하이드로푸란-2-일)-에틸]-보호된 아민 (V-2)과 반응시킴으로써 제조된다. 염기의 예로는 리튬 N-이소프로필-N-사이클로헥실아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드와 같은 리튬 디알킬 아미드, 및 칼륨 하이드라이드가 포함된다. 적합한 용매로는 에테르 (예를들어 테트라하이드로푸란, 글린 또는 디옥산), 벤젠, 또는 톨루엔과 같은 비양자성 극성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란이 포함된다. 전술한 반응은 약 -78℃ 내지 약 0℃의 온도에서, 바람직하게는 약 -78℃에서 수행된다. 한가지 구체예에서 화학식 V-2의 락톤의 알킬화 반응은 락톤 (V-2)을 약 -78℃ 내지 약 -50℃의 온도에서 테트라하이드로푸란 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 디메틸알릴 브로마이드와 반응시킴으로써 수행된다. 반응시간은 수시간의 범위이거나, 디메틸 이미다졸리디논과 같은 첨가제가 존재하는 경우에는 반응이 수분 이내에 완결될 수 있다.
반응식 2는 화학식 Ia-3의 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드를 생성시키는 대체 반응순서를 도시한 것이다.
반응식 2에서, 화학식 Ia-3의 퀴녹살린-2-카복실산 [4-카바모일-1-(3-플루오로벤질)-2,7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드는 화학식 IIa1-3의 퀴녹살린-2-카복실산 {2-(3-플루오로페닐)-1-[4-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-5-옥소-테트라하이드로-푸란-2-일]-에틸}-아미드의 락톤 그룹을 개환시킴으로써 형성된다. 이것은 화학식 IIa1-3의 화합물을 약 -10℃ 내지 약 35℃의 온도, 바람직하게는 약 30℃에서, 유기용매 중의 무수물인 암모니아, 또는 극성 용매에 첨가된 암모늄 하이드록사이드의 수용액과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적합한 용매에는 메탄올, 에탄올 또는 부탄올과 같은 알콜; 테트라하이드로푸란, 글림 또는 디옥산과 같은 에테르; 물; 및 이러한 용매의 혼합물이 포함된다. 바람직하게는, 용매는 메탄올이다. 한가지 구체예에서는 화학식 IIa1-3의 화합물을 암모니아 가스로 포화된 메탄올에 용해시킨다. 또 다른 구체예에서는 메탄올 중의 화학식 IIa1-3의 화합물을 실온에서 테트라하이드로푸란 중의 암모늄 하이드록사이드로 처리한다.
화학식 IIa1-3의 화합물은 화학식 IIIa1-2의 5-[1-아미노-2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-3-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-디하이드로-푸란-2-온 및 퀴녹살린-2-카복실산 또는 퀴녹살린-2-카보닐클로라이드를 커플링시킴으로써 반응식 2의 단계 3에서 제조된다. 이 커플링 반응은 일반적으로 약 -30℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다. 커플링 반응은 산 작용성을 활성화시키는 커플링제에 의해서 일어날 수 있다. 커플링제의 예로는 디사이클로헥실카보디이미드/하이드록시벤조트리아졸 (DCC/HBT), N-3-디메틸아미노프로필-N'-에틸카보디이미드 (EDC/HBT), 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 카보닐 디이미다졸 (CDI) 및 디에틸포스포릴시아나이드가 포함된다. 커플링 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매 중에서 수행된다. 한가지 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란이다. 한가지 구체예에서는, 퀴녹살린산을 무수 테트라하이드로푸란 중의 CDI와 배합시키고, 가열하여 아실 이미다졸을 제공한다. 화학식 IIIa1-2의 화합물을 실온에서 아실 이미다졸에 첨가하여 화학식 IIa1-3의 화합물을 형성시킨다.
화학식 IIIa1-2의 화합물은 알킬렌 이중결합을 수화시키고, 화학식 IVa1-2의 {2-(3-플루오로페닐)-1-[4-(3-메틸-부트-2-에닐)-5-옥소-테트라하이드로푸란-2-일]-에틸}-t-부톡시카보닐-보호된 아민을 탈보호시킴으로써 형성된다. 일반적으로, 이 단계는 인산을 화학식 IVa1-2와 반응시킴으로써 수행된다. 바람직하게는 이 반응은 비-알콜성 용매와 같은 적합한 용매 중에서 일어난다. 두가지 바람직한 용매로는 테트라하이드로푸란 및 디클로로메탄이 포함된다. 반응은 적합한 온도, 바람직하게는 약 -25℃ 내지 약 120℃, 더욱 바람직하게는 약 15℃ 내지 약 40℃에서 수행될 수 있다. 반응시간은 다른 인자들 중에서 온도 및 배취 크기에 따라 좌우되지만, 일반적으로 반응시간은 약 2시간 내지 약 14시간이다.
반응식 2에서 단계 1로 도시된 화학식 IVa1-2의 화합물의 제조는 반응식 1의 단계 1에 도시된 바와 같이 화학식 V-2의 화합물을 사용하는 동일한 화학반응이다.
다른 식으로 지적되지 않는 한, 상기 각각의 반응의 압력은 중요하지 않다. 일반적으로 반응은 약 1 내지 약 3기압의 압력에서, 바람직하게는 주위압력 (약 1기압)에서 수행될 수 있다.
농도-증가성 폴리머
조성물은 또한, 농도-증가성 폴리머를 포함한다. "농도-증가성"이란 조성물이 동등한 양의 결정성 약물로 구성되지만 농도-증가성 폴리머는 존재하지 않는 대조 조성물에 비해서 적어도 개선된 AUC, 최대 약물 농도 또는 상대적 생체이용율을 제공하도록 하기에 충분한 양으로 존재하는 타입의 폴리머를 의미한다. 농도-증가성 폴리머는 약제학적으로 허용되어야 하며, 생리적으로 적절한 pH (예를들어, 1-8)에서 수용액 중에서 적어도 어느 정도의 용해도를 가져야 한다. 적어도 1-8의 pH 범위의 부분에서 적어도 0.1 ㎎/㎖의 수용해도를 갖는 거의 대부분의 중성 또는 이온화가능한 폴리머가 적합할 수 있다.
농도-증가성 폴리머는 사실상, 폴리머가 소수성 및 친수성 부분을 갖는 것을 의미하는 "양친매성"인 것이 바람직하다. 양친매성 폴리머가 바람직한데, 이는 이러한 폴리머가 약물과 비교적 강력한 상호작용을 하는 경향이 있고, 용액 중에서 다양한 타입의 폴리머/약물 조립체의 형성을 촉진시킬 수 있기 때문이다.
특히 바람직한 부류의 양친매성 폴리머는 이온화가능한 것이며, 이러한 폴리머의 이온화가능한 부분은 이온화되는 경우에 폴리머의 친수성 부분의 적어도 일부분을 구성한다. 예를들어, 특정 이론에 얽매이는 것을 원하는 것은 아니지만, 이러한 폴리머/약물 조립체는 약물 쪽으로 향해서 안쪽으로 도는 폴리머의 소수성 부분과 수성 환경 쪽으로 향해서 바깥쪽으로 도는 폴리머의 친수성 부분을 갖는 농도-증진성 폴리머에 의해서 둘러 쌓인 소수성 약물 클러스터를 포함할 수 있다. 또 다른 식으로, 폴리머는 폴리머 콜로이드, 특히 표면의 소수성 부분의 표면에 흡착된 약물을 갖는 콜로이드성 구조를 형성할 수 있다. 또 다른 방식으로, 약물의 특정한 화학적 성질에 따라서, 폴리머의 이온화된 작용성 그룹은 예를들어, 이온 짝지음 (pairing) 또는 수소결합을 통해서, 약물의 이온성 또는 극성 그룹과 회합할 수 있다. 이온화가능한 폴리머의 경우에, 폴리머의 친수성 부분은 이온화된 작용성 그룹을 포함할 수 있다. 또한, 이러한 폴리머 (폴리머가 이온화가능한 경우)의 이온화된 그룹의 유사 전하 (like charge)의 반발작용 (repulsion)은 폴리머/약물 조립체 또는 콜로이드의 크기를 나노미터 또는 서브미크론 스케일로 제한하는 작용을 할 수 있다. 용액 중의 이러한 약물/농도-증가성 폴리머 조립체는 하전된 폴리머성 미셀-유사 구조 또는 콜로이드와 닮을 수 있다. 어떤 경우든, 작용의 기전과는 무관하게 본 발명자들은 이러한 양친매성 폴리머, 특히 이하에 열거된 것과 같은 이온화가능한 셀룰로즈성 폴리머는 수성 사용 환경 중에서 약물의 더 높은 농도가 유지되도록 약물과 상호작용하는 것으로 나타났음을 관찰하였다.
농도-증가성 폴리머의 한가지 부류는 비-이온화가능한 (중성) 비-셀룰로즈성 폴리머를 포함한다. 폴리머의 예로는 다음이 포함된다: 하이드록실, 알킬아실옥시 및 사이클릭아미도로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체를 갖는 비닐 폴리머 및 코폴리머; 비가수분해된 (비닐 아세테이트) 형태로 그들의 반복단위의 적어도 일부분을 갖는 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 알콜 폴리비닐 아세테이트 코폴리머; 폴리비닐 피롤리돈; 폴록사머로 또한 공지되어 있는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머; 및 폴리에틸렌 폴리비닐 알콜 코폴리머.
중성 비-셀룰로즈성 폴리머의 바람직한 부류는 적어도 하나의 친수성 하이드록실-함유 반복단위 및 적어도 하나의 소수성 알킬- 또는 아릴-함유 반복단위로 된 비닐 코폴리머를 포함한다. 이러한 중성 비닐 코폴리머는 "양친매성 하이드록실-작용성 비닐 코폴리머"라고 불린다. 양친매성 하이드록실-작용성 비닐 코폴리머는 소수성 저-용해도 약물과 상호작용하는 충분한 소수성 그룹 및 또한 우수한 용해를 위하여 충분한 수용해도를 갖는 충분한 친수성 그룹을 제공하는 이들 코폴리머의 양친매성으로 인하여 고농도 증가를 제공하는 것으로 믿어진다. 양친매성 하이드록실-작용성 비닐 코폴리머의 코폴리머성 구조는 또한, 이들의 친수성 및 소수성이 특정한 저-용해도 약물에 의한 성능을 최대화시키도록 조정될 수 있도록 한다.
바람직한 코폴리머는 하기 화학식의 구조를 갖는다:
여기에서 A 및 B는 각각 "친수성 하이드록실-함유" 및 "소수성" 치환체를 나타내며, n 및 m은 각각 폴리머 분자당, 친수성 비닐 반복단위의 평균수 및 소수성 비닐 반복단위의 평균수를 나타낸다. 코폴리머는 블럭 코폴리머, 랜덤 코폴리머일 수 있거나, 이들은 이들 두가지 사이의 어떤 것에 해당하는 구조를 가질 수도 있다. n과 m의 합은 일반적으로 약 50 내지 약 20,000이며, 따라서 폴리머는 약 2,500 내지 약 1,000,000 달톤의 분자량을 갖는다.
친수성 하이드록실-함유 반복단위 "A"는 간단하게 하이드록실 (-OH)일 수 있거나, 이것은 하나 또는 그 이상의 부착된 하이드록실을 갖는 탄소수 1 내지 6의 단쇄 알킬일 수도 있다. 하이드록실-치환된 알킬은 탄소-탄소 또는 에테르 결합을 통해서 비닐 골격구조에 부착될 수 있다. 따라서 "A" 구조의 예로는 하이드록실 그 자체 이외에도 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시메톡시, 하이드록시에톡시 및 하이드록시프로폭시가 포함된다.
소수성 치환체 "B"는 간단하게 수소 (-H) (이 경우에 소수성 반복단위는 에틸렌이다); 메틸, 에틸 또는 페닐과 같이, 탄소-탄소결합을 통해서 부착된 탄소수 12 이하의 알킬 또는 아릴 치환체; 메톡시, 에톡시 또는 페녹시와 같이, 에테르 결합을 통해서 부착된 탄소수 12 이하의 알킬 또는 아릴 치환체; 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 또는 벤조에이트와 같이, 에스테르 결합을 통해서 부착된 탄소수 12 이하의 알킬 또는 아릴 치환체일 수 있다. 본 발명의 양친매성 하이드록실-작용성 비닐 코폴리머는 치환된 비닐 코폴리머를 제조하기 위해서 사용된 통상적인 어떠한 방법에 의해서라도 합성될 수 있다. 폴리비닐 알콜/폴리비닐 아세테이트와 같은 몇가지 치환된 비닐 코폴리머는 잘 알려져 있으며, 시판품을 이용할 수 있다.
합성하기에 특히 편리한 양친매성 하이드록실-작용성 비닐 코폴리머의 서브클래스는 소수성 치환체 "B"가 A의 하나 또는 그 이상의 하이드록실에 에스테르 결합을 통해서 알킬레이트 또는 아릴레이트 그룹이 부착되어 있는 친수성 치환체 "A"를 포함하는 것이다. 이러한 코폴리머는 우선, 치환체 B를 갖는 소수성 비닐 반복단위의 호모폴리머를 형성시키고, 이어서 에스테르 그룹의 일부분을 가수분해시켜 소수성 반복단위의 일부분을 치환체 A를 갖는 친수성 하이드록실-함유 반복단위로 전환시킴으로써 합성될 수 있다. 예를들어, 호모폴리머인 폴리비닐부티레이트의 부분 가수분해로 코폴리머, 즉 A가 하이드록실 (-OH)이고 B가 부티레이트 (-OOC-CH2-CH2-CH3)인 비닐알콜/비닐부티레이트 코폴리머를 수득한다.
모든 타입의 코폴리머에 대해서, n의 값은 생성된 코폴리머가 적어도 부분적으로 수용성이도록 m의 값에 비해서 충분히 커야 한다. n/m 비의 값은 A 및 B의 종류에 따라 변화하지만, 이것은 일반적으로 적어도 약 1이고, 더욱 통상적으로는 약 2 또는 그 이상이다. n/m의 비는 200 정도로 높을 수 있다. 코폴리머가 소수성 호모폴리머의 가수분해에 의해서 형성되는 경우에, n과 m의 상대적 값은 일반적으로, 가수분해된 형태 또는 하이드록실 형태인 코폴리머의 총 반복단위의 분율 (퍼센트로 표현됨)인 "가수분해율 (percent hydrolysis)"로 보고된다. 가수분해율 H는 하기 수학식으로 제시된다:
따라서, 75%의 가수분해율을 갖는 비닐부티레이트/비닐알콜 코폴리머 (부티레이트 그룹의 일부분의 가수분해에 의해서 형성됨)는 3의 n/m 비를 갖는다. 양친매성 하이드록실-작용성 비닐 코폴리머의 특히 바람직한 그룹은 A가 하이드록실이고, B가 아세테이트인 것이다. 이러한 코폴리머는 비닐아세테이트/비닐알콜 코폴리머라 불린다. 몇가지 시판 등급은 또한 때때로, 간단하게 폴리비닐알콜로 불린다. 그러나, 진정한 호모폴리머인 폴리비닐알콜은 양친매성이 아니며, 거의 완전히 수-불용성이다. 바람직한 비닐아세테이트/비닐알콜 코폴리머는 H가 약 67% 내지 99.5%이거나, n/m이 약 2 내지 200의 값을 갖는 것이다. 바람직한 평균분자량은 약 2500 내지 1,000,000 달톤이고, 가장 바람직하게는 약 3000 내지 약 100,000 달톤이다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 또 다른 부류의 폴리머는 이온화가능한 비-셀룰로즈성 폴리머를 포함한다. 폴리머의 예로는 유드라짓 (EUDRAGITS; 제조사 Rohm Tech Inc., Malden, Massachusetts)과 같은 카복실산 작용화된 폴리메타크릴레이트 및 카복실산 작용화된 폴리아크릴레이트와 같은 카복실산-작용화된 비닐 폴리머; 아민-작용화된 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트; 젤라틴 및 알부민과 같은 단백질; 및 전분 글리콜레이트와 같은 카복실산 작용화된 전분이 포함된다. 양친매성인 비-셀룰로즈성 폴리머는 비교적 친수성인 모노머와 비교적 소수성인 모노머의 코폴리머이다. 그의 예로는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 코폴리머가 포함된다. 이러한 코폴리머의 시판품의 예로는 메타크릴레이트 및 아크릴레이트의 코폴리머인 유드라짓 (EUDRAGITS)이 포함된다.
폴리머의 바람직한 부류는 적어도 하나의 에스테르- 및/또는 에테르-결합된 치환체를 가지며, 각각의 치환체에 대하여 적어도 0.05의 치환도를 갖는 이온화가능 및 중성 (또는 비-이온화가능) 셀룰로즈성 폴리머를 포함한다. 본 발명에서 사용된 폴리머 명명법에서 에테르-결합된 치환체는 "셀룰로즈" 앞에서 에테르 그룹에 부착된 부위로 언급하며; 예를들어 "에틸벤조산 셀룰로즈"는 에톡시벤조산 치환체를 갖는다. 유사하게, 에스테르-결합된 치환체는 "셀룰로즈" 다음에 카복실레이트로서 언급하는데, 예를들어 "셀룰로즈 프탈레이트"는 폴리머에 에스테르-결합된 각각의 프탈레이트 부위의 하나의 카복실산 및 비반응된 그밖의 다른 카복실산을 갖는다.
또한, "셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트" (CAP)와 같은 폴리머 명칭은 셀룰로즈성 폴리머의 하이드록실 그룹의 상당한 분율에 에스테르 결합을 통해서 부착된 아세테이트 및 프탈레이트 그룹을 갖는 셀룰로즈성 폴리머의 그룹을 의미하는 것에 특히 주의하여야 한다. 일반적으로, 각각의 치환체 그룹의 치환도는 폴리머의 다른 기준들이 부합되는 한은 0.05 내지 2.9의 범위일 수 있다. "치환도"는 치환되어 있는 셀룰로즈 쇄 상의 사카라이드 반복단위당, 3개의 하이드록실의 평균수를 의미한다. 예를들어, 셀룰로즈 쇄 상의 모든 하이드록실이 프탈레이트 치환된다면, 프탈레이트 치환도는 3이다. 또한, 폴리머의 성능을 실질적으로 변화시키지 않은 비교적 소량으로 추가의 치환체를 갖는 셀룰로즈성 폴리머도 각각의 폴리머 그룹의 타입에 포함된다.
양친매성 셀룰로즈성 폴리머는 모 셀룰로즈성 폴리머가 각각의 사카라이드 반복단위 상에 존재하는 3개의 하이드록실 그룹 중의 어떤 것 또는 모두가 적어도 하나의 비교적 소수성인 치환체에 이해서 치환된 폴리머이다. 소수성 치환체는 필수적으로, 충분히 높은 치환레벨 또는 치환도로 치환된 경우에 셀룰로즈성 폴리머가 필수적으로 수-불용성이 되도록 할 수 있는 어떠한 치환체라도 될 수 있다. 소수성 치환체의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등과 같은 에테르-결합된 알킬 그룹; 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등과 같은 에스테르-결합된 알킬 그룹; 및 페닐, 벤조에이트 또는 페닐레이트와 같은 에테르- 및/또는 에스테르-결합된 아릴 그룹이 포함된다. 폴리머의 친수성 부분은 비치환된 하이드록실 그 자체가 비교적 친수성이기 때문에 비교적 비치환된 부분일 수 있거나, 또는 친수성 치환체로 치환된 부분일 수 있다. 친수성 치환체에는 에테르- 또는 에스테르-결합된 비-이온화가능한 그룹, 예를들어 하이드록시 알킬 치환체인 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 및 에톡시에톡시 또는 메톡시에톡시와 같은 알킬 에테르 그룹이 포함된다. 특히 바람직한 친수성 치환체는 카복실산, 티오카복실산, 치환된 페녹시 그룹, 아민, 포스페이트 또는 설포네이트와 같은 에테르- 또는 에스테르-결합된 이온화가능한 그룹이다.
셀룰로즈성 폴리머의 한가지 부류는 중성 폴리머를 포함하며, 이것은 폴리머가 수용액 중에서 실질적으로 비-이온화가능한 것을 의미한다. 이러한 폴리머는 에테르-결합되거나, 에스테르-결합될 수 있는 비-이온화가능한 치환체를 함유한다. 에테르-결합된 비-이온화가능한 치환체의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등과 같은 알킬 그룹; 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 등과 같은 하이드록시 알킬 그룹; 및 페닐과 같은 아릴 그룹이 포함된다. 에스테르-결합된 비-이온화가능한 치환체의 예로는 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등과 같은 알킬 그룹; 및 페닐레이트와 같은 아릴 그룹이 포함된다. 그러나, 아릴 그룹이 포함되는 경우에는, 폴리머가 1 내지 8의 생리적으로 적합한 pH에서 적어도 어느 정도의 수용성을 갖도록 폴리머는 충분한 양의 친수성 치환체를 포함하는 것이 필요할 수 있다.
폴리머로 사용될 수 있는 비-이온화가능한 (중성) 셀룰로즈성 폴리머의 예로는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈 아세테이트 및 하이드록시에틸 에틸 셀룰로즈가 포함된다.
중성 셀룰로즈성 폴리머의 바람직한 셋트는 양친매성인 것이다. 이러한 폴리머의 예로는 비치환된 하이드록실 또는 하이드록시프로필 치환체에 비해서 비교적 많은 수의 메틸 또는 아세테이트 치환체를 갖는 셀룰로즈성 반복단위가 폴리머 상의 다른 반복단위에 비해서 소수성 부분을 구성하는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트가 포함된다.
셀룰로즈성 폴리머의 바람직한 부류에는 생리적으로 적절한 pH에서 적어도 부분적으로 이온화가능하며, 에테르-결합되거나 에스테르-결합될 수 있는 적어도 하나의 이온화가능한 치환체를 포함하는 폴리머가 포함된다. 에테르-결합된 이온화가능한 치환체의 예로는 카복실산, 예를들어 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 살리실산, 에톡시벤조산 또는 프로폭시벤조산과 같은 알콕시벤조산, 에톡시프탈산 및 에톡시이소프탈산과 같은 알콕시프탈산의 다양한 이성체, 에톡시니코틴산과 같은 알콕시니코틴산의 다양한 이성체, 및 에톡시피콜린산과 같은 피콜린산의 다양한 이성체 등; 티오아세트산과 같은 티오카복실산; 하이드록시페녹시 등과 같은 치환된 페녹시 그룹; 아미노에톡시, 디에틸아미노에톡시, 트리메틸아미노에톡시 등과 같은 아민; 포스페이트 에톡시와 같은 포스페이트; 및 설포네이트 에톡시와 같은 설포네이트가 포함된다. 에스테르-결합된 이온화가능한 치환체의 예로는 석시네이트, 시트레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 이소프탈레이트, 트리멜리테이트, 및 피리딘디카복실산의 다양한 이성체 등과 같은 카복실산; 티오석시네이트와 같은 티오카복실산; 아미노 살리실산과 같은 치환된 페녹시 그룹; 알라닌 또는 페닐알라닌과 같은 천연 또는 합성 아미노산과 같은 아민; 아세틸 포스페이트와 같은 포스페이트; 및 아세틸 설포네이트와 같은 설포네이트가 포함된다. 방향족-치환된 폴리머가 또한 필요한 수용성을 갖도록 하기 위해서는, 또한 하이드록시프로필 또는 카복실산 작용성 그룹과 같은 충분한 친수성 그룹을 폴리머에 부착시켜 적어도 이온화가능한 그룹이 이온화되는 pH에서 폴리머가 수용성이 되도록하는 것이 바람직하다. 일부의 경우에, 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환체와 같은 방향족 치환체는 그 자체가 이온화가능할 수 있다.
생리적으로 적절한 pHs에서 적어도 부분적으로 이온화된 셀룰로즈성 폴리머의 예로는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 석시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈 석시네이트, 하이드록시에틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 카복시에틸 셀룰로즈, 카복시메틸 셀룰로즈, 카복시메틸 에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 석시네이트 프탈레이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트 석시네이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로즈 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로즈 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 피리딘디카복실레이트, 살리실산 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시프로필 살리실산 셀룰로즈 아세테이트, 에톡시벤조산 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로즈 아세테이트, 및 에틸 피콜린산 셀룰로즈 아세테이트가 포함된다.
친수성 및 소수성 부분을 갖는 양친매성의 정의에 부합하는 셀룰로즈성 폴리머의 예로는 하나 또는 그 이상의 아세테이트 치환체를 갖는 셀룰로즈성 반복단위가 아세테이트 치환체를 갖거나 하나 또는 그 이상의 이온화된 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환체를 갖는 것에 비해서 소수성인, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트와 같은 폴리머가 포함된다.
셀룰로즈성 이온화가능한 폴리머의 특히 바람직한 서브셋트 (subsets)는 카복실산 작용성 방향족 치환체 및 알킬레이트 치환체 둘다를 가지며, 따라서 양친매성인 것이다. 폴리머의 예로는 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 석시네이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로즈 아세테이트 트리메틸레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트 석시네이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로즈 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로즈 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 피리딘디카복실레이트, 살리실산 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시프로필 살리실산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로즈 아세테이트, 하이드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로즈 아세테이트, 및 에틸 피콜린산 셀룰로즈 아세테이트가 포함된다.
셀룰로즈성 이온화가능한 폴리머의 또 다른 특히 바람직한 서브셋트는 비-방향족 카복실레이트 치환체를 포함하는 것이다. 이러한 폴리머의 예로는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 석시네이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈 석시네이트, 및 하이드록시에틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트가 포함된다. 생리적으로 적절한 pHs에서 적어도 부분적으로 이온화된 이들 셀룰로즈성 폴리머 중에서 본 발명자들은 이하의 폴리머가 가장 바람직하다는 것을 확인하였다: 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트 및 카복시메틸 에틸 셀룰로즈가 포함된다. 가장 바람직한 것은 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트이다.
또 다른 바람직한 부류의 폴리머는 중성화된 산성 폴리머로 구성된다. "중성화된 산성 폴리머"는 "산성 부위" 또는 "산성 치환체"의 상당한 부분이 "중성화"된, 즉 그들의 탈양자화된 형태로 존재하는 모든 산성 폴리머를 의미한다. "중성화된 산성 셀룰로즈성 폴리머"는 "산성 부위" 또는 "산성 치환체"의 상당한 부분이 "중성화"된 모든 셀룰로즈성 "산성 폴리머"를 의미한다. "산성 폴리머"는 상당한 수의 산성 부위를 포함하는 모든 폴리머를 의미한다. 일반적으로, 상당한 수의 산성 부위는 폴리머의 그람당, 약 0.1 밀리당량 또는 그 이상의 산성 부위일 수 있다. "산성 부위"는 물과 접촉하거나 물에 용해되면 적어도 부분적으로 수소 양이온을 제공함으로써 수소-이온 농도를 증가시키는데 충분하게 산성인 모든 작용성 그룹을 포함한다. 이러한 정의에는 작용성 그룹이 폴리머에 공유적으로 부착된 경우에 불리는 것으로서 약 10 미만의 pKa를 갖는 모든 작용성 그룹 또는 "치환체"가 포함된다. 상기의 설명에 포함되는 작용성 그룹의 부류의 예로는 카복실산, 티오카복실산, 포스페이트, 페놀성 그룹, 및 설포네이트가 포함된다. 이러한 작용성 그룹은 폴리아크릴산의 경우와 같이 폴리머의 일차구조를 형성할 수 있지만, 더욱 일반적으로는 모 폴리머의 골격구조에 공유적으로 부착되며, 따라서 "치환체"라 불린다. 중성화된 산성 폴리머는 공통적으로 양도된 공동계류 중인 가특허출원 미합중국 특허출원 제 60/300,256 호 (발명의 명칭" "Pharmaceutical Compositions of Drugs and Neutralized Acidic Polymers", 2001년 6월 22일 출원됨; 그의 기술내용은 본 발명에 참고로 포함된다)에 더욱 상세히 기술되어 있다.
조성물의 유리전이온도는 조성물을 함유하는 물질의 유리전이온도에 따라 좌우된다. 조성물을 형성시키기 위해서 사용된 일차 물질들 중의 하나가 농도-증가성 폴리머이고, 약물의 유리전이온도는 종종 비교적 낮기 때문에, 농도-증가성 폴리머는 비교적 높은 유리전이온도를 갖도록 선택될 수 있다. 따라서, 폴리머는 약 50%의 상대습도를 갖는 습한 공기로 평형화시키는 경우에 적어도 70℃, 더욱 바람직하게는 적어도 85℃, 더 더욱 바람직하게는 100℃ 이상의 유리전이온도를 가질 수 있다. 높은 Tg를 갖는 폴리머의 예로는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트 및 카복시메틸에틸 셀룰로즈가 포함된다.
특정한 폴리머가 본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 것으로 기술되어 있지만, 이러한 폴리머의 블렌드가 또한 적합할 수도 있다. 따라서, 용어 "농도-증가성 폴리머"는 폴리머의 단일 종 이외에도 폴리머의 블렌드를 포함하는 것을 의미한다.
부형제 및 투약형
조성물 내에 존재하는 주요 성분은 간단하게 반-질서 상태의 약물 및 농도-증가성 폴리머이지만, 조성물 내에 다른 부형제를 포함시키는 것이 유용할 수도 있다. 이들 부형제는 조성물을 정제, 캅셀제, 좌제, 현탁제, 현탁제용 분말, 크림제, 경피 패치제, 데포제 등으로 제형화시키기 위하여 조성물과 함께 사용될 수 있다. 조성물은 필수적으로, 실질적으로 약물을 변화시키지 않는 어떠한 방식으로도 투약형의 다른 성분들에 첨가될 수 있다. 부형제는 조성물과 별도로 존재할 수 있고/있거나, 조성물 내에 포함될 수 있다.
부형제의 매우 유용한 한가지 부류는 계면활성제이다. 적합한 계면활성제에는 지방산 및 알킬 설포네이트; 시판 계면활성제, 예를들어 벤잘코늄 클로라이드 (히야민 (HYAMINE™) 1622; Lonza, Inc., Fairlawn, New Jersey로부터 입수가능함); 디옥틸 나트륨 설포석시네이트인 도쿠세이트 소디움 (DOCUSATE SODIUM™; Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Missouri로부터 입수가능함); 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (트윈 (TWEEN™): ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware로부터 입수가능함; 리포소브 (LIPOSORB™) P-20: Lipochem Inc., Patterson New Jersey로부터 입수가능함; 캡멀 (CAPMUL™) POE-0: Abitec Corp., Janesville, Wisconsin으로부터 입수가능함); 및 나트륨 타우로콜린산, 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 레시틴 및 그밖의 다른 포스포리피드 및 모노- 및 디글리세라이드와 같은 천연 계면활성제가 포함된다. 이러한 물질은 유리하게는 습윤시킴으로써 용해율을 증가시켜 최고 용해농도를 증가시키기 위해서, 또한 컴플렉스 형성, 포접 컴플렉스의 형성, 미셀의 형성과 같은 기전에 의해서 용해된 약물과 상호작용시키거나, 결정성 또는 무정형인 고체 약물의 표면에 흡수시킴으로써 약물의 결정화 또는 침전을 억제하기 위해서 사용될 수 있다. 이들 계면활성제는 조성물의 5 wt% 이하를 차지할 수 있다.
산, 염기 또는 완충제와 같은 pH 변형제의 첨가도 또한, 조성물의 용해를 지연시키거나 (예를들어, 농도-증가성 폴리머가 음이온성인 경우에는 시트르산 또는 석신산과 같은 산), 또는 대용으로 조성물의 용해율을 증가시키는데 (예를들어, 폴리머가 양이온성인 경우에는 나트륨 아세테이트 또는 아민과 같은 염기) 유익할 수 있다.
통상적인 매트릭스 물질, 컴플렉스화제, 가용화제, 충진제, 붕해성 성분 (붕해제) 또는 결합제는 또한, 조성물 그 자체의 일부로서 첨가될 수 있거나, 또는 습윤 또는 기계적 수단 또는 그밖의 다른 수단에 의해서 과립화시킴으로써 첨가될 수도 있다. 이들 물질은 조성물의 90 wt%까지를 차지할 수 있다.
매트릭스 물질, 충진제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 만니톨, 자일리톨, 미세결정성 셀룰로즈, 칼슘 디포스페이트, 디칼슘 포스페이트 및 전분이 포함된다.
붕해제의 예로는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 알지네이트, 카복시메틸 셀룰로즈 나트륨, 메틸 셀룰로즈, 및 크로스카멜로즈 나트륨, 및 상품명 크로스포비돈 (CROSPOVIDONE; BASF Corporation으로부터 입수가능함)으로 판매되는 것과 같은 폴리비닐 피롤리돈의 교차결합된 형태가 포함된다.
결합제의 예로는 메틸 셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 전분 및 구아 고무 및 트라가칸트와 같은 고무가 포함된다.
윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 스테아르산이 포함된다.
보존제의 예로는 설파이드 (항산화제), 벤잘코늄 클로라이드, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤질 알콜 및 나트륨 벤조에이트가 포함된다.
현탁화제 또는 농조화제 (thickeners)의 예로는 잔탄 고무, 전분, 구아 고무, 나트륨 알지네이트, 카복시메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 폴리아크릴산, 실리카겔, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 및 티타늄 디옥사이드가 포함된다.
고결방지제 (anticaking agent) 또는 충진제의 예로는 실리콘 옥사이드 및 락토즈가 포함된다.
가용화제의 예로는 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 기술분야에서 잘 알려져 있는 것을 포함한 그밖의 다른 통상적인 부형제가 본 발명의 조성물에서 사용될 수도 있다. 일반적으로, 안료, 윤활제, 향료 등과 같은 부형제가 통상적인 목적으로, 조성물의 특성에 악영향을 미치지 않으면서 대표적인 양으로 사용될 수 있다. 이들 부형제는 조성물을 정제, 캅셀제, 현탁제, 현탁제용 분말, 크림제, 경피용 패치제 등으로 제형화시키기 위해서 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 비내, 직장, 질내, 피하, 정맥내, 및 폐를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 경로에 의해서 송달될 수 있다. 일반적으로, 경구 경로가 바람직하다.
본 발명의 조성물은 약물의 투여를 위한 다양한 종류의 투약형으로 사용될 수도 있다. 투약형의 예로는 건조한 상태로, 또는 물 또는 그밖의 다른 액체를 첨가하여 페이스트, 슬러리, 현탁액 또는 용액을 형성시키도록 재조제하여 경구적으로 투여될 수 있는 분말 또는 과립; 캅셀제; 멀티미립자; 및 환제가 있다. 다양한 첨가제를 본 발명의 조성물과 함께 혼합, 분쇄 또는 과립화시켜 상기 투약형에 적합한 물질을 형성시킬 수 있다.
본 발명의 조성물은 약물을 투여함으로써 치료할 수 있는 상태를 치료하기 위해서 사용될 수 있다.
본 발명의 그밖의 다른 특징 및 구체예는 본 발명의 의도된 범위를 제한하기 위한 것이 아니라 본 발명을 설명하기 위해서 제시된 이하의 실시예로부터 명백해 질 것이다.
실시예 1A 및 1B
(+)-N-{3-[3-(4-플루오로페녹시)페닐]-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아 ("약물 1") 및 폴리머 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 ("HPMC")의 초기 고체 무정형 분산물은 우선 약물 1을 HPMC (등급 E3 Prem LV; Dow Chemical Co.에 의해 제조됨)와 함께 용매 중에서 혼합시켜 용액을 형성시킴으로써 제조하였다. 0.25 wt% 약물 1, 0.25 wt% HPMC, 49.75 wt% 아세톤 및 49.75 wt% 메탄올을 함유하는 용액은, 용액을 콜 파머 (Cole Parmer) 74900 시리즈 속도-조절 시린지 펌프를 사용하여 1.3 ㎖/min의 속도로 "미니" 스프레이-건조기 장치 내에 펌핑함으로써 스프레이-건조시켰다. 스프레이-건조기 장치에는 세분가스 (atomizing gas)로서 질소를 사용하여 2-유체 노즐 모델 번호 SU1A (Spraying Systems Co. two-fluid nozzle, model number SU1A)를 장착하였다. 질소를 가압하고 100℃의 온도로 가열하였다. 용액을 11-㎝ 직경의 스테인레스 스틸 챔버의 상부로부터 스프레이하였다. 생성된 고체 무정형 스프레이-건조된 분산물을 와트만 (Whatman™) 1 여과지 상에서 수집하고, 진공 하에서 건조시키고, 데시케이터 (dessicator) 내에서 저장하였다. 고체 무정형 분산물은 약 1.5 ㎛의 평균 직경을 가지며 입자 크기의 넓은 분포를 갖는 작은 입자의 형태였다. 건조시킨 후에, 고체 무정형 분산물은 50 wt% 약물 1을 함유하였다.
상대습도의 함수로서의 유리전이온도 (Tg)를 이 스프레이-건조된 분산물에 대해서 측정하였다. 결과는 상대습도의 함수로서의 Tg를 도시한 도 1에 나타내었다. (특정한 RH에서) 1.0이거나 1.0 미만인 Tg/T 값을 유도하는 처리조건은 약물을 분해시키기 않으면서 적합한 반-질서 상태의 약물을 수득하도록 선택되었다. 상승된 온도 (약 40℃ (313 K) 이상)에서 무정형 상태인 약물 1의 화학적 분해로 인하여, 40℃/88% RH가 처리조건으로 선택되었다. 이 조건은 0.942의 Tg/T 값을 수득하였다. 스프레이-건조된 분산물은 40℃/88% RH로 조절된 온도/습도 챔버 내에서 12시간 동안 처리하여 실시예 1A를 형성시켰다.
약물 1과 HPMC의 이차 초기 고체 무정형 분산물은 우선 실시예 1A에 대해 상술한 바와 같은 용액을 형성시킴으로써 제조되었다. 용액은 건조가스로 질소를 사용하고 압력 스프레이 노즐 모델 SK-76-16을 사용하여 71 바아 (bar)에서 80 g/min의 공급속도로 세분 스프레이 (atomizing spray)를 유입구에서 130℃의 온도로 유지되는 니로 (Niro) PSD-1 스프레이-건조기의 스테인레스-스틸 챔버 내로 향하게 함으로써 스프레이-건조시켰으며, 건조가스 및 증발된 용매는 60℃에서 건조기에서 방출되었다.
생성된 고체 무정형 분산물을 사이클론 (cyclone)을 통해서 수집한 다음에, 스프레이-건조된 입자들을 폴리에틸렌-라이닝된 트레이 상에 1 ㎝ 이하의 깊이까지 펼친 다음에 40℃에서 적어도 8시간 동안 건조시킴으로써 그루엔버그 (Gruenberg) 용매 트레이-건조기 내에서 건조시켰다. 고체 무정형 분산물은 약 15 ㎛의 평균 직경 및 넓은 크기 분포를 갖는 작은 입자의 형태였다. 건조시킨 후에, 고체 무정형 분산물은 50 wt% 약물 1을 함유하였다. 이러한 이차 초기 고체 무정형 분산물을 40℃/88% RH로 조절된 온도/습도 챔버 내에서 13시간 동안 처리하여 실시예 1B를 형성시켰다.
대조예 1A
대조예 1A는 상승된 온도 및 습도로 후-처리하지 않은 실시예 1A를 형성시키도록 사용된 초기 고체 무정형 분산물로 구성되었다.
대조예 1B
대조예 1B는 상승된 온도 및 습도로 후-처리하지 않은 실시예 1B를 형성시키도록 사용된 이차 초기 고체 무정형 분산물로 구성되었다.
대조예 1C
대조예 1C는 결정성 약물 1로 구성되었다. 결정성 약물의 주사전자현미경기술 (scanning electron microscopy; SEM)에 의한 분석은 소수의 1 ㎛×5 ㎛ 침상결정과 다수의 100 ㎛×20 ㎛ 결정 블럭을 나타내었다.
대조예 1D
대조예 1D는 젯트-분쇄하여 SEM 분석에 의해 측정된 것으로 200 ㎚의 둥근 구형으로부터 10 ㎛의 플레이트까지로 크기가 다양한 결정을 수득한 결정성 약물 1로 구성되었다.
대조예 1E
대조예 1E는 젯트-분쇄된 약물 1과 HPMC의 동등한 양의 혼합물로 구성되었다.
실시예 1B 및 대조예 1B, 1C 및 1D의 분말 X-선 회절분석
실시예 1B, 및 대조예 1B, 1C 및 1D를 브루커 AXS D8 어드밴스 회절계 (Bruker AXS D8 Advance diffractometer)를 사용한 분말 X-선 회절을 사용하여 검사하였다. 샘플 (약 100 ㎎)을 컵의 바닥으로 Si(511) 플레이트가 장착된 루사이트 (Lucite) 샘플 컵 내에 채워서 배경 시그날 (background signal)이 없도록 하였다. 샘플을 30 rpm의 속도로 ψ 평면에서 회전시켜 결정 배향효과를 최소화시켰다. X-선 공급원 (KCuα, λ=1.54 Å)은 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 작동시켰다. 각각의 샘플에 대한 데이타를 1.8 초/스텝의 스캔 속도 및 및 0.04°/스텝의 스텝 크기에서 연속적 검출기 스캔 모드로 27분의 기간에 걸쳐서 수집하였다. 회절도는 4° 내지 30°의 2θ 범위에 걸쳐서 수집되었다.
결과는 도 2에 나타내었다. 각각의 패턴 10-40의 기준선은 패턴이 동일한 도면에서 별도로 나타나도록 서로에 대해서 이동시켰다. 대조예 1B는 무정형 할로 만을 나타내는 회절패턴 10을 나타내는 반면에, 대조예 1C는 예리한 피크를 나타내는 패턴 30을 나타내었으며, 대조예 1D는 대조예 1의 패턴보다 다소 더 넓은 피크를 나타내는 패턴 40을 나타내었다. 실시예 1B는 결정성 약물 1 (대조예 1C)로부터의 피크의 경우와 유사한 2θ 값에서 회절 피크를 나타내었다. 그러나, 대조예 1C에 존재하는 피크 모두가 실시예 1B의 패턴에 존재하지는 않았으며, 존재하는 피크는 결정성 약물의 피크보다 훨씬 더 넓었다. 실시예 1B는 대조예 1C에서의 결정성 약물의 경우의 약 2.0-배인 18.8° 2θ에서의 주요 피크에 대해 절반 높이에서 전체 폭을 가졌다.
실시예 1B의 회절도 패턴 20에 존재한 피크의 폭을 사용하여 하기 수학식의 쉐러식 (Scherrer equation)을 사용하여 실시예 1B에서의 반-질서 부분의 특징적 크기를 추정하였다:
여기에서, D는 반-질서 부분의 특징적 크기이고, K는 그 부분에 대한 형상계수 (shape factor; 0.9인 것으로 추정됨)이며, λ는 사용된 X-선의 파장 (1.54 Å)이고, Bγ는 래디안 (radian)으로 표현한 샘플 (실시예 1B)과 결정성 표준품 (대조예 1C) 사이의 피크의 절반 높이에서의 전체 폭의 차이이며, 2θ는 피크의 회절각이다. (이 수학식은 입방형 결정 격자에 대한 단위 셀 길이의 특징적 크기를 계산하는 것이다. 반-질서 부분은 아마도 입방형 결정 격자가 아니지만, 그럼에도 불구하고 이렇게 계산된 특징적 크기는 반-질서 부분의 크기에 가까운 것으로 믿어진다.)
대조예 1C의 경우에, 18.8° 2θ에서의 피크에 대한 절반 높이에서의 전체 폭은 0.0028 래디안이다. 실시예 1B의 경우에 동일한 회절각에서 피크의 절반 높이에서의 전체 폭은 0.0057 래디안이다. 따라서, 대조예 1C와 비교한 실시예 1B의 경우에 Bγ는 (0.0057 - 0.0028) 또는 0.0029 래디안이다. 따라서, 반-질서 부분의 특징적 크기는 다음 수학식에 상응한다:
동일한 수학식을 사용하여, 대조예 1D의 젯트-분쇄된 결정에 대한 결정성 영역의 특징적 크기는 약 400 ㎚인 것으로 계산되며, 이것은 SEM 관찰결과와 일치한다.
실시예 1B의 결정성 피크 이하의 면적을 50 wt% 대조예 1D와 50 wt% HPMC의 물리적 혼합물로부터의 면적과 비교하여 반-질서 상태인 약물의 백분율을 추정하였다. 16-19.5° 2θ의 부분에서의 피크를 사용하여 실시예 1B에서의 약물의 55%는 반-질서 상태인 것으로 추정되었다.
농도 증가
대조예 1C, 1D 및 1E에 비해서 실시예 1B에 의해서 제공되는 농도-증가는 용해시험에서 입증되었다. 이들 시험에서는 0.72 ㎎의 실시예 1B, 0.36 ㎎의 대조예 1C 또는 1D, 또는 0.72 ㎎의 대조예 1E를 함유하는 샘플을 별도로 마이크로원심분리관에 첨가하였다. 관을 37℃의 온도-조절된 챔버에 넣고 pH 6.5의 1.8 ㎖ MFDS를 첨가하였다. 관의 내용물은 약 60초 동안 소용돌이 믹서 (vortex mixer)를 사용하여 빠르게 혼합시켰다. 그후, 관을 37℃에서 1분 동안, 13,000 G에서 원심분리시켰다. 상등액을 샘플링하고, 메탄올에 의해서 1:6 (용적 기준)으로 희석한 다음에, 고성능 액체 크로마토그라피 (HPLC)에 의해서 분석하였다. 약물 1은 워터스 심메트리 (Waters Symmetry) C18 칼럼을 사용하여 HPLC에 의해서 분석하였다. 이동상은 50/50 용적비의 HPLC 물/아세토니트릴 중의 0.3 vol%의 빙초산, 0.2 vol%의 트리에틸아민으로 구성되었다. 약물 농도는 약물 1 표준품의 흡광도에 대하여 260 ㎚에서의 UV 흡광도를 비교함으로써 계산되었다.
그후, 관의 내용물을 다시 소용돌이 믹서 상에서 혼합시키고, 다음 샘플을 취할 때까지 37℃에서 흔들리지 않게 정치시켰다. 관의 샘플은 4, 10, 20, 40, 90 및 1200분에 수집하였다. 결과는 표 1에 나타내었다.
<표 1>
실시예 시간 (분) 약물 1 농도(㎍/㎖) AUC(min*㎍/㎖)
실시예 1B 04102040901200 0819194959687 02007001,6003,5008,300109,800
대조예 1C(결정성 약물 1) 04102040901200 091521273242 001003008002,20043,300
대조예 1D(젯트-분쇄된 결정성 약물 1) 04102040901200 0505861647060 01004001,0002,3005,60077,800
대조예 1E(HPMC와 혼합된 젯트-분쇄된 결정성 약물 1) 04102040901200 0414955575956 01004009002,0004,90068,700
이들 샘플에서 수득된 약물의 농도를 사용하여 Cmax90 및 AUC90의 값을 측정하였다. 결과는 표 2에 나타내었다. 데이타로부터 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 1B는 결정성 약물 단독 (대조예 1C)인 경우의 3.0-배인 최고약물농도, 및 결정성 대조예의 경우의 3.8-배인 AUC90을 제공하였다. 데이타는 또한, 실시예 1B가 젯트-분쇄된 결정성 약물 (대조예 1D)인 경우의 1.4-배인 최고약물농도, 및 젝트-분쇄된 결정성 대조예의 경우의 1.5-배인 AUC90을 제공함을 나타낸다. 또한, 실시예 1B는 결정성 약물과 폴리머의 혼합물 (대조예 1E)인 경우의 1.6-배인 최고약물농도, 및 대조예 1E의 경우의 1.7-배인 AUC90을 제공하였다.
<표 2>
샘플 Cmax90 (㎍/㎖) AUC90 min*㎍/㎖
실시예 1B 96 8300
대조예 1C(결정성 약물 1) 32 2200
대조예 1D(젯트-분쇄된 약물 1) 70 5600
대조예 1E(HPMC와 혼합물된 젯트-분쇄된 결정성 약물 1) 59 4900
실시예 1A 및 1B 및 대조예 1A의 안정성
실시예 1A 및 1B 및 대조예 1A는 샘플의 노화를 가속화시키기 위해서 다양한 상승된 온도 및 습도조건 하에서 저장하였다. 샘플에서의 화학적 변화는 HPLC 분석을 사용하여 검사하였다. 샘플에서의 물리적 변화는 용해성능에서의 변화를 관찰함으로써 검사하였다.
실시예 1A 및 대조예 1A는 40℃/0% RH에서 12주일 동안 저장한 후에 HPLC를 사용하여 순도에 대하여 분석하였다. 결과는 표 3에 요약하였다. 이들 데이타는 본 발명의 조성물이 6.6/1.2 또는 5.5의 화학적 안정성의 상대적 개선도를 갖는 것을 나타낸다.
<표 3>
샘플 40℃/0% RH에서 12주일 동안 저장한 후의 약물 1의 순도 (%) 분해도(%)
실시예 1A 98.8 1.2
대조예 1A(비처리 분산물) 93.4 6.6
실시예 1A 및 대조예 1C의 용해 성능은 샘플을 40℃/25% RH에서 6주일 동안 저장한 후에 상기에서 개략적으로 기술한 절차를 사용하여 측정되었다. 결과는 표 4에 요약하였으며, 실시예 1A에 대한 용해성능 안정성의 상대적 개선도는 Cmax90의 경우에 5.8이고, AUC90의 경우에 3.3이었음을 나타낸다.
<표 4>
샘플 시간(주일) Cmax90 (㎍/㎖) Cmax90의 변화도 (%) AUC90 (min*㎍/㎖) AUC90의 변화도 (%)
실시예 1A 0 67 - 4900 -
실시예 1A 6 70 +4.5 5300 +8.2
대조예 1A 0 65 - 4500 -
대조예 1A 6 48 -26 3300 -27
실시예 1B의 용해성능 안정성은 40℃/75% RH에서 8주일까지 동안 저장한 후에 상기에 개략적으로 기술한 절차를 사용하여 실시예 1B의 시험샘플을 용해시킴으로써 검사하였다. 결과는 표 5에 요약하였다.
<표 5>
실시예 1B40℃/75% RH에서의 주일수 Cmax90 (㎍/㎖) AUC90 (min*㎍/㎖)
0 99 8300
2 99 8500
4 99 8300
6 100 8500
8 102 8700
이들 데이타는 실시예 1B의 용해성능이 상승된 온도/습도에서 저장하는 경우에 시간의 경과에 따라 실질적으로 안정하였음을 나타낸다.
실시예 1B 및 대조예 1B, 1C 및 1D의 생체내 시험
실시예 1B의 조성물을 수컷 비글견 (beagle dogs)을 사용하는 생체내 시험에서 조성물의 성능을 평가하기 위한 구성용 경구용 분말 (oral powder for constitution; OPC)로서 사용하였다. OPC는 0.5 wt% 메토셀 (Methocel™; Dow Chemical Co.)을 함유하는 용액 중의 현탁액으로서 투약하였으며, 다음과 같이 제조하였다. 우선 5.0130 g의 메토셀 (Methocel™)을 평량하여 60℃에서 대략 200 ㎖의 물에 서서히 첨가하여 메토셀 현탁액을 형성시켰다. 모든 메토셀을 첨가한 후에, 현탁액을 빙수의 비이커 내에 넣었다. 그후에, 800 ㎖의 찬물을 교반하면서 첨가하였다. 702.7 ㎎의 실시예 1B의 샘플을 유발에 평량하여 넣었다. 1적의 메토셀 현탁액을 유발에 첨가하고, 약물 혼합물을 유봉으로 분쇄하였다. 추가의 메토셀 현탁액을, 부을 수 있는 현탁액이 수득될 때까지 분쇄하면서 서서히 첨가하였다. 그후, 현탁액을 바이알에 옮겼다. 유발과 유봉을 나머지 메토셀 현탁액으로 세척하였다. 총 350 ㎖의 메토셀 현탁액을 실시예 1B 샘플에 첨가하였다.
6마리의 수컷 비글견에게 실시예 1B의 샘플을 투약하였다. 각각의 개가 10 ㎎A/㎏의 약물 1 (여기에서, "A"는 활성약물을 나타낸다)을 공급받도록 충분한 양의 OPC를 투약하였다. 시험하기 하루 전에 개에게 1 캔의 액체 식이를 공급하였다. 시험하는 날에, 개에게 가바즈 튜브 (gavage tube) 및 시린지 (syringe)를 사용하여 OPC를 투약하였다. 6 ㎖의 전혈 샘플은 20 게이지 바늘이 있고 헤파린 나트륨을 함유하는 혈장 진공용기 (vacutainer)를 사용하여 투약한 후 0, 1/2, 1, 2, 3, 4, 6, 8 및 24시간에 경정맥으로부터 채혈하였다. 샘플을 냉각된 (5℃) 원신분리기 내에서 3000 rpm으로 5분 동안 회전시켰다. 생성된 혈장 샘플을 2 ㎖ 저온 플라스틱 튜브에 붓고, 샘플 채취시간 후 1/2 시간 동안에 냉동기 (-20℃)에서 저장하였다. 그후, 샘플은 HPLC 방법을 사용하여 약물 1에 대하여 분석하였다.
유사한 방법을 사용하여 개에게 대조예 1B, 대조예 1C 및 대조예 1D의 샘플을 투여하였다. 적어도 1주일의 워시아웃 (washout) 기간이 다양한 조성물의 투약 사이에 사용되었다.
표 6은 이들 시험의 결과를 요약한 것이며, 여기에서는 실시예 1B가 대조예 1C의 3.0-배 및 대조예 1D의 1.4-배의 Cmax를 제공하는 것을 나타낸다. 실시예 1B는 또한, 대조예 1C에 비해서 2.7 및 대조예 1D에 비해서는 1.4의 상대적 생체이용율 (AUC(0-inf))을 제공하였다. 데이타는 또한, 실시예 1B가 비처리된 분산물과 필수적으로 동일한 상대적 생체이용율을 제공하는 것을 나타내며, 이것은 처리조건이 고체 무정형 분산물에 의해서 제공된 농도-증가에 영향을 미치지 않았음을 나타내는 것이다.
<표 6>
실시예 1B 대조예 1B(비처리된 분산물) 대조예 1C(결정성 약물 1) 대조예 1D(젯트-분쇄된 결정성 약물 1)
Cmax (ng/㎖) 4,953 5,503 1,650 3,622
AUC(o-inf) (ng/㎖*hr) 29,700 29,200 11,100 20,700
실시예 2
5-(2-4-(3-벤즈이소티아졸릴)-피페라지닐)에틸-6-클로로옥스인돌 (지프라시돈 (Ziprasidone)("약물 2") 및 HF 등급의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트 ("HPMCAS")(Shin Etsu, Tokyo, Japan으로부터 제공되는 HF 등급)의 초기 고체 무정형 분산물은 우선 약물 2를 HPMCAS와 함께 용매 중에서 혼합시켜 용액을 형성시킴으로써 제조하였다. 0.3 wt% 약물 2, 2.7 wt% 폴리머, 및 97.0 wt% 메탄올을 함유하는 용액은 건조가스로 질소를 사용하고 2-유체 외부-혼합 스프레이 노즐을 사용하여 110 psi에서 29 g/min의 공급속도로 세분 스프레이를 120℃의 온도로 유지되는 니로 (Niro) PSD-1 스프레이-건조기의 스테인레스-스틸 챔버 내로 향하게 함으로써 스프레이 건조시켰으며, 건조가스 및 증발된 용매는 75℃에서 건조기에서 방출되었다.
생성된 고체 무정형 분산물을 사이클론을 통해서 수집한 다음에, 스프레이-건조된 입자들을 폴리에틸렌-라이닝된 트레이 상에 1 ㎝ 이하의 깊이까지 펼친 다음에 40℃에서 적어도 8시간 동안 건조시킴으로써 그루엔버그 용매 트레이-건조기 내에서 건조시켰다. 고체 무정형 분산물은 약 1.0 ㎛의 평균 직경 및 넓은 크기 분포를 갖는 작은 입자의 형태였다. 건조시킨 후에, 고체 무정형 분산물은 10 wt% 약물 2를 함유하였다.
이 분산물에 대하여 상대습도의 함수로서 유리전이온도 (Tg)를 측정하였다. 결과는 도 3에 나타내었다. 분산물의 샘플을 평량하고, 병에 넣고, 10 wt% 물을 병에 첨가하였다. 병의 마개를 하고, 밀봉된 병을 80℃의 오븐에 43시간 동안 넣어 실시예 2를 생성시켰다. 이러한 처리조건의 셋트에서는 0.876의 Tg/T 값을 수득하였다.
대조예 2A
대조예 2A는 실시예 2를 형성시키도록 사용된 비처리된 초기 고체 무정형 분산물로 구성되었다.
대조예 2B
대조예 2B는 결정성 약물 2 만으로 구성되었다.
대조예 2C
대조예 2C는 10 wt% 결정성 약물 2와 90 wt% HPMCAS-HF로 구성되었다.
실시예 2 및 대조예 2A 및 2B의 분말 X-선 회절 및 열분석
실시예 2, 및 대조예 2A 및 2B를 실시예 1에 개략적으로 기술한 절차를 사용하는 분말 X-선 회절을 사용하여 검사하였다. 이 분석의 결과는 도 4에 요약하여 나타내었으며, 이것은 대조예 2A는 무정형 할로 만을 나타내는 패턴 110을 나타내는 반면에, 실시예 2는 약간의 회절피크를 보이는 패턴 120을 나타내는 것을 보여주고 있다. 대조예 2B의 결정성 약물은 예리한 피크를 나타내는 패턴 130을 나타내었다. 실시예 2의 회절패턴 120은 결정성 약물 2 (대조예 2B)로부터의 피크의 경우와 유사한 2θ 값에서 피크를 나타내었다. 그러나, 대조예 2B에 존재하는 피크 모두가 실시예 2의 패턴에 존재하지는 않았으며, 존재하는 피크는 대조예 2B의 피크보다 더 넓었다. 실시예 2는 대조예 2B의 결정성 약물의 경우의 2.9-배인 10.8° 2θ에서의 주요 피크에 대해 절반 높이에서 전체 폭을 가졌다. 실시예 1에 기술된 쉐러식을 사용하여 실시예 2에서의 반-질서 부분의 특징적 크기를 약 30 ㎚로 추정하였다.
실시예 2의 샘플은 시차주사열량계 (DSC)를 사용하여 분석하였다. 건조조건 하에서 실시예 2의 Tg는 118℃로 확인되었으며, 이것은 HPMCAS-HF 단독인 경우의 Tg와 동일한 것이다. 또한, 실시예 2의 DSC 스캔은 결정화 피크 (발열현상)의 증거를 나타내지 않았다. 대조예 2A (비처리된 분산물)의 Tg는 111℃인 것으로 측정되었으며, 192℃에서 결정화 피크가 있었다 (발열현상). 따라서, 실시예 2에서 필수적으로 모든 약물 2는 반-질서 상태였다.
농도 증가
실시예 2, 대조예 2B 및 대조예 2C에 의해서 제공되는 농도-증가는 다음과 같은 시험관내 용해시험을 사용하여 입증되었다. 3.91 ㎎의 실시예 2, 0.36 ㎎의 대조예 2B 또는 3.9 ㎎의 대조예 2C를 함유하는 샘플을 별도로 마이크로원심분리관에 첨가하였다. 관을 37℃의 온도-조절된 챔버에 넣고 1.8 ㎖ MFDS 용액을 첨가하였다. 관의 내용물은 약 60초 동안 소용돌이 믹서를 사용하여 빠르게 혼합시켰다. 그후, 관을 37℃에서 1분 동안, 13,000 G에서 원심분리시켰다. 상등액을 샘플링하고, 메탄올에 의해서 1:6 (용적 기준)으로 희석한 다음에, 고성능 액체 크로마토그라피 (HPLC)에 의해서 분석하였다. 약물 2는 페노메넥스 (Phenomenex) ODS 20 칼럼 (250 ㎜×4.6 ㎜)을 사용하여 HPLC에 의해서 분석하였다. 이동상은 60/40 용적비의 0.02 M KH2PO4 (pH 3)/아세토니트릴로 구성되었다. 약물 농도는 약물 2 표준품의 흡광도에 대하여 254 ㎚에서의 UV 흡광도를 비교함으로써 계산되었다. 그후, 관의 내용물을 다시 소용돌이 믹서 상에서 혼합시키고, 다음 샘플을 취할 때까지 37℃에서 흔들리지 않게 정치시켰다. 관의 샘플은 4, 10, 20, 40, 90 및 1200분에 수집하였다. 결과는 표 7에 나타내었다.
<표 7>
실시예 시간 (분) 약물 2 농도(㎍/㎖) AUC(min*㎍/㎖)
실시예 2 4102040901200 192736477134 01005001,3004,20068,100
대조예 2B(결정성 약물 2) 4102040901200 14172319150 01003007001,60014,900
대조예 2C(HPMCAS와 혼합된 결정성 약물 2) 04102040901200 05811141721 0001004001,20022,300
이들 샘플에서 수득된 약물의 농도를 사용하여 Cmax90 및 AUC90의 값을 측정하였다. 결과는 표 8에 나타내었다. 이들 데이타로부터 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 2는 결정성 대조예 (대조예 2B)인 경우의 3.1-배인 Cmax, 및 결정성 대조예의 경우의 2.6-배인 AUC90을 제공하였다. 데이타는 또한, 실시예 2가 폴리머와 혼합물 결정성 약물 (대조예 2C)인 경우의 4.2-배인 최고약물농도, 및 대조예 2C의 경우의 3.5-배인 AUC90을 제공한 것을 나타내었다.
<표 8>
샘플 Cmax90 (㎍/㎖) AUC90 min*㎍/㎖
실시예 2 71 4,200
대조예 2B결정성 약물 2 23 1,600
대조예 2C(HPMCAS와 혼합물된 결정성 약물 2) 17 1,200
실시예 2 및 대조예 2A 및 2B의 생체내 시험
실시예 2의 조성물은 캅셀이 40 ㎎의 약물 2를 함유하도록 젤라틴 캅셀 내에 넣었다. 5마리의 단식시킨 수컷 비글견에게 한개의 캅셀제를 투여하고, 6 ㎖의 전혈 샘플은 20 게이지 바늘이 있고 헤파린 나트륨을 함유하는 혈장 진공용기를 사용하여 투약한 후 0, 1/2, 1, 1½, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 24시간에 경정맥으로부터 채혈하였다. 샘플을 냉각된 (5℃) 원신분리기 내에서 3000 rpm으로 5분 동안 회전시켰다. 생성된 혈장 샘플을 2 ㎖ 저온 플라스틱 튜브에 붓고, 샘플 채취시간 후 1/2 시간 동안에 냉동기 (-20℃)에서 저장하였다. 유사한 시험을 40 ㎎의 결정성 약물 2 (대조예 2B)를 함유하는 젤라틴 캅셀을 사용하여 수행하였다.
표 9는 이들 시험의 결과를 요약한 것이며, 여기에서는 실시예 2가 결정성 대조예 (대조예 2B)의 1.9-배의 Cmax 및 결정성 대조예의 2.1-배의 AUC(0-inf)를 제공하는 것을 나타낸다.
<표 9>
샘플 Cmax (ng/㎖) AUC(0-inf) (ng*㎖/hr)
실시예 2 376 2253
대조예 2B (결정성 약물 2) 196 1050
실시예 3
퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-3-플루오로벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]아미드 ("약물 3") 및 비닐 아세테이트-비닐 알콜 코폴리머 (98%가 비닐 알콜로 가수분해됨)("PVA")의 초기 고체 무정형 분산물은 우선 약물 3을 PVA (Aldrich, Milwaukee, Wisconsin으로부터 공급됨)와 함께 용매 중에서 혼합시켜 용액을 형성시킴으로써 제조하였다. 1.35 wt% 약물 3, 0.45 wt% PVA, 49.1 wt% 물, 및 49.1 wt% 메탄올을 함유하는 용액은, 용액을 콜 파머 (Cole Parmer) 74900 시리즈 속도-조절 시린지 펌프를 사용하여 1.3 ㎖/min의 속도로 "미니" 스프레이-건조기 장치 내에 펌핑함으로써 스프레이-건조시켰다. 스프레이-건조기 장치에는 세분가스로서 질소를 사용하여 2-유체 노즐 모델 번호 SU1A (Spraying Systems Co. two-fluid nozzle, model number SU1A)를 장착하였다. 질소를 가압하고 100℃의 온도로 가열하였다. 용액을 11-㎝ 직경의 스테인레스 스틸 챔버의 상부로부터 스프레이하였다. 생성된 고체 무정형 스프레이-건조된 분산물을 와트만 (Whatman™) 1 여과지 상에서 수집하고, 진공 하에서 건조시키고, 데시케이터 내에서 저장하였다. 고체 무정형 분산물은 작은 입자의 형태였다. 건조시킨 후에, 고체 무정형 분산물은 75 wt% 약물 3을 함유하였다.
이 스프레이-건조된 분산물에 대하여 상대습도의 함수로서 유리전이온도 (Tg)를 측정하였다. 결과는 도 5에 나타내었다. (특정한 RH에서) 1.0이거나 1.0 미만인 Tg/T 값을 유도하는 처리조건은 약물을 분해시키기 않으면서 반-질서 약물의 성능을 최적화시키도록 선택되었다. 상승된 온도 (약 40℃ (313 K) 이상)에서 무정형 상태인 약물 3의 화학적 분해로 인하여, 40℃/75% RH가 처리조건으로 선택되었다. 이 조건은 0.958의 Tg/T 값을 수득하였다. 스프레이-건조된 분산물은 40℃/75% RH로 조절된 온도/습도 챔버 내에서 48시간 동안 처리하여 실시예 3을 형성시켰다.
대조예 3A
대조예 3A는 상승된 온도 및 습도에서 후처리하지 않은 실시예 3을 형성시키도록 사용된 초기 고체 무정형 분산물로 구성되었다.
대조예 3B
대조예 3B는 결정성 약물 3 만으로 구성되었다.
실시예 3 및 대조예 3A 및 3B의 분말 X-선 회절 및 열분석
실시예 3, 및 대조예 3A 및 3B를 실시예 1에 개략적으로 기술한 절차를 사용하는 분말 X-선 회절을 사용하여 검사하였다. 결과는 도 6에 나타내었다. 이들 데이타는 대조예 3A (비처리된 고체 무정형 분산물)가 무정형 할로 만을 나타내는 패턴 210을 나타내는 반면에, 실시예 3은 약간의 피크를 갖는 패턴 220을 나타내는 것을 보여주고 있다. 대조예 3B의 결정성 약물은 회절패턴 230을 나타내었다. 실시예 3은 결정성 약물 3 (대조예 3B)로부터의 피크의 경우와 유사한 2θ 값에서 약간의 회절피크를 갖는 패턴을 나타내었다. 그러나, 대조예 3B에 존재하는 피크 모두가 실시예 3의 패턴에 존재하지는 않았으며, 존재하는 피크는 결정성 약물의 피크보다 더 넓었다. 실시예 3은 대조예 3B의 결정성 약물의 경우의 2.5-배인 8.5° 2θ에서의 피크에 대해 절반 높이에서 전체 폭을 가졌으며, 대조예 3B의 경우의 2.0-배인 9.9° 2θ에서의 피크에 대해 절반 높이에서 전체 폭을, 그리고 대조예 3B의 경우의 2.0-배인 13.2° 2θ에서의 피크에 대해 절반 높이에서 전체 폭을 가졌다.
실시예 3의 회절도에 존재하는 피크의 폭을 사용하여 실시예 1에 개략적으로 기술된 바와 같이 반-질서 부분의 특징적 크기를 추정하였다. 8.6° 및 9.9° 2θ에서의 피크를 사용하고, 대조예 3B의 결정이 주로 10 ㎛ 보다 큰 것으로 가정하여, 실시예 3에서의 반-질서 부분은 약 35 ㎚의 특징적 크기를 갖는 것으로 추정하였다.
실시예 3 및 대조예 3A 및 3B의 DSC를 사용하여 실시예 3에서 반-질서 상태인 약물 3의 퍼센트를 추정하였다. 대조예 3A (비처리된 분산물)의 DSC 분석은 질서화 (ordering) 또는 용융 현상과 연관될 수 있는 열유동 (heat flow)의 증거를 나타내지 않았으며, 이것은 실시예 3에서 관찰된 어떠한 열현상도 처리조건의 사용에 기인할 수 있음을 시사하는 것이다. 실시예 3는 반-질서 부분의 용융에 기인하는 상당한 열유동 (발열현상)을 나타내었다. 개시는 105°에서 일어났음, 137°에서 피크가 나타나고, 145°에서 종료하였다. 이러한 용융물은 135°의 개시온도, 144°에서 피크 및 149°에서 종료를 나타내는 순수한 결정성 약물 (대조예 3B)로부터의 용융물 보다 훨씬 더 넓었으며 다 낮은 온도로 이동하였다. DSC에서의 이들 변화는 대조예 3B에서의 용융종 보다 더 무질서한 실시예 3에서의 용융종과 일치하였다. 대조예 3B의 DSC 스캔과 실시예 3으로부터의 흡열현상의 비교는 실시예 3에서의 약물이 약 58% 반-질서 상태였음을 시사하였다. (반-질서 약물의 양은 반-질서 부분이 벌크 결정성 약물과 동일한 융합열을 갖지 않을 수 있다는 사실로 인하여 이 방법에 의해서 실제보다 낮게 평가될 수 있다.)
농도 증가
대조예 3B와 비교하여 실시예 3에 의해서 제공되는 농도-증가는 용해시험에서 입증되었다. 이들 시험을 위해서 4.8 ㎎의 실시예 3 및 3.6 ㎎의 대조예 3B를 함유하는 샘플을 별도로 마이크로원심분리관에 첨가하였다. 관을 37℃의 온도-조절된 챔버에 넣고, pH 6.5 및 290 mOsm/㎏의 1.8 ㎖ PBS를 첨가하였다. 관의 내용물은 약 60초 동안 소용돌이 믹서를 사용하여 빠르게 혼합시켰다. 그후, 관을 37℃에서 1분 동안, 13,000 G에서 원심분리시키고, 상등액을 샘플링하고, 메탄올에 의해서 1:6 (용적 기준)으로 희석한 다음에, 고성능 액체 크로마토그라피 (HPLC)에 의해서 분석하였다. 약물 3은 크로마실 (Kromasil) C4 칼럼 (250 ㎜×4.6 ㎜)을 사용하여 HPLC에 의해서 분석하였다. 이동상은 45/55 용적비의 0.2 vol% H3PO4/아세토니트릴로 구성되었다. 약물 농도는 약물 3 표준품의 흡광도에 대하여 254 ㎚에서의 UV 흡광도를 비교함으로써 계산되었다.
그후, 관의 내용물을 다시 소용돌이 믹서 상에서 혼합시키고, 다음 샘플을 취할 때까지 37℃에서 흔들리지 않게 정치시켰다. 관의 샘플은 4, 10, 20, 40, 90 및 1200분에 수집하였다. 결과는 표 10에 나타내었다.
실시예 시간 (분) 약물 3 농도(㎍/㎖) AUC(min*㎍/㎖)
실시예 3 04102040901200 0322422457488506507 06402,9007,30016,80041,700603,900
대조예 3B(결정성 약물 3) 04102040901200 0274266338289300303 05502,2005,20011,50026,200360,900
이들 샘플에서 수득된 약물의 농도를 사용하여 Cmax90 및 AUC90의 값을 측정하였다. 결과는 표 11에 나타내었다. 이들 데이타로부터 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 3은 결정성 약물 3 단독 (대조예 3B)인 경우의 1.5-배인 Cmax, 및 결정성 약물 3 단독인 경우의 1.6-배인 AUC90을 제공하였다.
샘플 Cmax90 (㎍/㎖) AUC90 min*㎍/㎖
실시예 3 506 41,700
대조예 3B(결정성 약물 3) 338 26,200
전술한 명세서에서 사용된 용어 및 표현은 설명의 방식으로 및 제한이 없이 본 명세서에서 사용되었으며, 이러한 용어 및 표현을 사용하는 것은 제시되고 기술된 특징 또는 그의 일부분의 등가물을 제외시키고자 하는 의도는 없으며, 본 발명의 범위는 이하의 특허청구범위에 의해서만 정의되고 제한되는 것으로 인식된다.
본 출원 전반에 걸쳐서 다양한 문헌이 참고로 사용되었다. 이들 참고문헌의 기술내용은 그대로 본 발명에 모든 목적으로 참고로 포함된 것이다.

Claims (15)

  1. (a) 저-용해도 약물 및 농도-증가성 폴리머를 함유하는 고체를 포함하고;
    (b) 상기 농도-증가성 폴리머는 등량의 결정형 약물과 등량의 농도-증가성 폴리머의 혼합물로 필수적으로 구성되는 제 1 대조 조성물에 비해 조성물이 사용 환경에서 저-용해도 약물의 증가된 농도를 제공하도록 충분한 양으로 조성물 내에 존재하며;
    (c) 약물의 적어도 일부분은 약물-풍부 부분에 존재하고, 이 약물-풍부 부분은 약물-빈약, 폴리머-풍부 부분 전체에 산재되며, 20 중량% 이상의 저-용해도 약물이 반-질서 상태로 존재하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 필수적으로 등량의 상기 약물 및 등량의 상기 농도-증가성 폴리머의 고체 무정형 분산물 (dispersion)로 구성되는 제 2 대조 조성물에 비해서 개선된 안정성을 제공하고, 상기 제 2 대조 조성물 내의 상기 약물은 90 중량% 이상이 무정형인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 반-질서 상태인 약물이 (a) 제 1 대조 조성물의 회절패턴 내에 존재하는 하나 이상의 피크가 조성물 내의 약물의 회절패턴에는 존재하지 않는, 제 1 대조 조성물의 분말 x-선 회절패턴과는 상이한 분말 x-선 회절패턴; (b) 제 1 대조 조성물 내의 약물에 의해서 나타나는 동등한 피크의 1.1-배 이상인 절반 높이에서의 전체 폭을 갖는 하나 이상의 피크를 갖는 분말 x-선 회절패턴; (c) 필수적으로 90 wt% 이상이 무정형인 등량의 상기 약물 및 등량의 상기 농도-증가성 폴리머의 고체 무정형 분산물로 구성되는 제 2 대조 조성물의 유리전이온도와는 상이한 유리전이온도; 및 (d) 제 1 대조 조성물 내의 약물의 용융물 흡열의 개시 온도 또는 최대 온도보다 더 낮은 온도인 용융물 흡열의 개시 온도 또는 최대 온도중의 하나 이상을 나타내는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 약물이 켈빈으로 측정된 용융온도 Tm 및 켈빈으로 측정된 유리전이온도 Tg를 가지며, Tm/Tg는 1.3 이상인 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 약물의 40 wt% 이상인 반-질서 상태로 존재하는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 약물-풍부 부분이 그들의 최소 디멘션에서 약 100 ㎚ 미만의 특징적 크기를 갖는 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 증가된 농도가 (a) 제 1 대조 조성물에 의해서 제공되는 것의 1.25-배 이상인 사용 환경에서의 약물의 최대 용해농도; (b) 제 1 대조 조성물에 의해서 제공되는 것의 1.25-배 이상인 90분 이상의 기간에 걸친 농도 대 시간 곡선 아래의 용해면적; 및 (c) 제 1 대조 조성물에 비해서 1.25배 이상의 상대적 생체이용률 중의 하나 이상을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 2 항에 있어서, 개선된 안정성이 (a) 제 2 대조 조성물 내의 약물의 결정화 속도의 90% 미만인 결정화 속도; (b) 제 2 대조 조성물에 비해서 1.25배 이상의 화학적 안정성의 상대적 개선도; 및 (c) 제 2 대조 조성물에 비해서 1.25배 이상의 용해성능 안정성의 상대적 개선도 중의 하나 이상을 특징으로 하는 조성물.
  9. (a) 저-용해도 약물 및 농도-증가성 폴리머를 함유하는 무정형 분산물을 형성시키고;
    (b) (1) 분산물을 가열하고, (2) 분산물을 이동성 증진제에 노출시키는 것 중의 하나 이상에 의해서 상기의 무정형 분산물로 처리하여 무정형 분산물 내의 약물의 이동성을 증가시키고;
    (c) 20 wt% 이상의 상기 저-용해도 약물을 반-질서 상태로 전환시키는 것을 포함하는, 약제학적 조성물 형성 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 분산물을 처리하는 단계가 분산물을 가열하고, 분산물을 이동성 증진제에 노출시키는 것 둘다를 포함하는 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 이동성 증진제가 증기인 방법.
  12. 제 9 항에 있어서, Tg/T가 약 1.0 이하가 되도록 하는 온도 T로 분산물을 가열하며, 여기에서 Tg는 이동성 증진제의 존재 하에서 고체 무정형 분산물의 유리전이온도이고, T 및 Tg는 켈빈으로 측정되는 방법.
  13. 제 9 항에 있어서, 무정형으로부터 반-질서 상태로의 약물의 최대 전환율이 시간당, 약 0.25 wt% 이상의 값을 갖는 방법.
  14. 제 9 항에 있어서, 40 wt% 이상의 약물이 48시간 이내에 반-질서 상태로 전환되는 방법.
  15. 제 9 항 내지 14 항 중의 어느 한 항의 방법에 의해서 형성된 조성물.
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