KR102194967B1 - 초고분자량의 신규한 에스테르화된 셀룰로스 에테르 - Google Patents

초고분자량의 신규한 에스테르화된 셀룰로스 에테르 Download PDF

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Abstract

에스테르화된 셀룰로스 에테르로서, (i) 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹 또는 (ii) 지방족 1가 아실 그룹과 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹의 배합물을 포함하고, 여기서 R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 그룹이고, A는 수소 또는 양이온이며, 20℃에서 아세톤 중의 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 10중량% 용액으로서 측정된 바 50mPaㆍs 이하의 점도를 갖고 220,000달턴 이상의 중량 평균 분자량 Mw를 갖거나; 20℃에서 아세톤 중의 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 10중량% 용액으로서 측정된 바 100mPaㆍs 이하의 점도를 갖고 310,000달턴 이상의 중량 평균 분자량 Mw를 갖는 에스테르화된 셀룰로스 에테르는, 약물을 포함하는 고체 분산체의 제조에 유용하다.

Description

초고분자량의 신규한 에스테르화된 셀룰로스 에테르 {NOVEL ESTERIFIED CELLULOSE ETHERS OF VERY HIGH MOLECULAR WEIGHT}
본 발명은 신규한 에스테르화된 셀룰로스 에테르, 이러한 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중의 활성 성분의 고체 분산체, 뿐만 아니라 이러한 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 액체 조성물, 코팅된 투여형 및 캡슐에 관한 것이다.
셀룰로스 에테르의 에스테르, 이의 용도 및 이의 제조 방법은 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있다. 셀룰로스 에테르-에스테르의 공지된 제조 방법은, 예를 들면, 미국 특허 제4,226,981호 및 제4,365,060호에 기재된 바와 같은, 셀룰로스 에테르와 지방족 모노카복실산 무수물 또는 디카복실산 무수물 또는 이의 배합물의 반응을 포함한다.
각종 공지된 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 메틸셀룰로스 석시네이트, 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 석시네이트와 같은 약제학적 투여형을 위한 장용 중합체로서 유용하다. 이러한 중합체로 코팅된 투여형은 산성 환경에서 불활성화 또는 열화(degradation)로부터 약물을 보호하거나, 약물에 의한 위 자극을 방지한다. 미국 특허 제4,365,060호에는 뛰어난 장용해도 거동을 갖는 것으로 기재된 장용해성 캡슐이 기재되어 있다.
미국 특허 출원 공개 제2004/0152886호에는, 2중량% 수용액으로서 측정된 바, 3 내지 20cp의 점도를 갖는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로부터 출발하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트의 제조가 기재되어 있다.
국제 특허 공개 제WO 2005/115330호 및 제WO 2011/159626호에는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)의 제조가 기재되어 있다. 2.4 내지 3.6cp의 겉보기 점도를 갖는 HPMC가 출발 물질로서 권고된다. 대안적으로, 600 내지 60,000달턴, 바람직하게는 3000 내지 50,000달턴, 더욱 바람직하게는 6,000 내지 30,000달턴의 HPMC 출발 물질이 권고된다. 케어리(Keary)[참조: Keary, C.M.; Carbohydrate Polymers 45(2001) 293-303, 표 7 및 8]에 따라, 약 85-100kDa의 중량 평균 분자량을 갖는 HPMC는, 2중량% 수용액으로서 측정된 바, 약 50mPa×s의 점도를 갖는다.
미국 특허 제5,776,501호에는, 2중량% 수용액으로서 측정된 바, 3 내지 10cp(mPaㆍs)의 점도를 갖는 수용해성 셀룰로스 에테르의 이용이 교시되어 있다. 점도가 3cp 미만인 경우, 고체 장용 약제학적 제제를 위한 최종 수득된 코팅 필름의 강도가 불충분하며, 10cp를 초과하는 경우, 치환 반응을 수행하는 용매에 용해되는 경우에 관찰되는 점도가 극도로 높아진다.
유럽 특허 출원 제EP-A-0 219 426호에는, 20℃에서 2중량% 수용액으로서 측정된 바, 5cp 이상의 점도를 갖는 셀룰로스 에테르로부터 제조되는, 셀룰로스 에테르의 장용성 산성 디카복실산 에스테르의 제조 방법이 기재되어 있다. 6cp 점도의 HPMC로부터 제조된 HPMCAS는, 모의(simulated) 위액 중에서 분해되는 3cp 점도의 HPMC로부터 제조된 HPMCAS보다 더 큰 분자량 및 모의 위액에 대한 우수한 내성을 가졌다.
제EP-A-0 219 426호에 기재된 고분자량 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 위액에 대한 우수한 내성을 위해 매우 바람직하지만, 이는 유기 용매에 농도 7 내지 10중량%와 같은 고농도로 용해되는 경우, 높은 점도를 나타내며, 이는 코팅 공정에서 이들의 효율을 감소시킨다. 코팅 공정에서, 후속적으로 제거되어야 하는 용매의 양을 최소화시키기 위해 유기 용매 중의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 농도가 높은 것이 바람직하다. 다른 한편으로는, 정제와 같은 투여형 상으로의 상기 용액의 분무를 용이하게 하기 위해 상기 용액의 점도는 낮아야 한다.
게다가, 다수의 현재 공지된 약물들은 낮은 수용해도를 가져서, 투여형을 제조하는데에 복잡한 기술이 요구된다. 하나의 공지된 방법은, 이러한 약물을, 에스테르화된 셀룰로스 에테르와 같은 약제학적으로 허용되는 수용해성 중합체와 함께, 임의로 물과 블렌드된 유기 용매에 용해시키고 상기 용액을 분무-건조시키는 것을 포함한다. 에스테르화된 셀룰로스 에테르는, 약물의 결정화도를 감소시켜서 약물의 용해에 필요한 활성화 에너지를 최소화시키는 것, 뿐만 아니라, 상기 약물 분자 주변에 친수성 조건을 확립하여 약물 자체의 용해도를 개선시켜 이의 생체이용율, 즉 섭취 시 개체에 의한 이의 생체내 흡수를 증가시키는 것을 목표로 한다. 또한, 분무-건조 공정에서, 제거되어야 하는 용매의 양을 최소화하기 위해서는, 유기 용매 중의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 농도가 높은 것이 바람직하다. 그러나, 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 유기 용액의 점도가 높은 경우, 상기 용액은 분무-건조되기 힘들며, 분무-건조 장치를 막히게 하는 경향이 있다.
따라서, 고분자량을 갖지만 여전히 분무-건조 및 코팅 공정에 효율적으로 사용될 수 있는 신규한 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 찾는 것이 매우 바람직할 것이다.
본 발명의 하나의 측면은, 에스테르화된 셀룰로스 에테르로서, (i) 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹 또는 (ii) 지방족 1가 아실 그룹과 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹의 배합물을 포함하고, 여기서 R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 그룹이고, A는 수소 또는 양이온이고, 20℃에서 아세톤 중의 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 10중량% 용액으로서 측정된 바, 50mPaㆍs 이하의 점도를 갖고, 220,000달턴 이상의 중량 평균 분자량 Mw을 갖는, 에스테르화된 셀룰로스 에테르이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 에스테르화된 셀룰로스 에테르로서, (i) 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹 또는 (ii) 지방족 1가 아실 그룹과 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹의 배합물을 포함하고, 여기서 R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 그룹이고, A는 수소 또는 양이온이고, 20℃에서 아세톤 중의 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 10중량% 용액으로서 측정된 바, 100mPaㆍs 이하의 점도를 갖고, 310,000달턴 이상의 중량 평균 분자량 Mw을 갖는, 에스테르화된 셀룰로스 에테르이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 액체 희석제 및 하나 이상의 위에 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 하나 이상의 위에 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중의 하나 이상의 활성 성분의 고체 분산체이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 하나 이상의 위에 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르로 코팅된 투여형이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 하나 이상의 위에 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 캡슐 쉘이다.
에스테르화된 셀룰로스 에테르는, 본 발명의 내용에서 안하이드로글루코스 단위(anhydroglucose unit)로 지칭되는, β-1,4 글리코시드 결합된 D-글루코피라노스 반복 단위들을 갖는 셀룰로스 주쇄를 갖는다. 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 바람직하게는 에스테르화된 알킬 셀룰로스, 하이드록시알킬 셀룰로스 또는 하이드록시알킬 알킬셀룰로스이다. 이는, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르에서 안하이드로글루코스 단위의 하이드록실 그룹의 적어도 일부가 알콕실 그룹 또는 하이드록시알콕실 그룹 또는 알콕실과 하이드록시알콕실 그룹의 배합물에 의해 치환되는 것을 의미한다. 하이드록시알콕실 그룹은 통상적으로 하이드록시메톡실, 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로폭실 그룹이다. 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로폭실 그룹이 바람직하다. 통상적으로 1 또는 2종의 하이드록시알콕실 그룹이, 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중에 존재한다. 바람직하게는 1종의 하이드록시알콕실 그룹, 더욱 바람직하게는 하이드록시프로폭실이 존재한다. 알콕실 그룹은 통상적으로 메톡실, 에톡실 및/또는 프로폭실 그룹이다. 메톡실 그룹이 바람직하다. 상기 정의된 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 예시는 에스테르화된 알킬셀룰로스, 예를 들면, 에스테르화된 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 및 프로필셀룰로스; 에스테르화된 하이드록시알킬셀룰로스, 예를 들면, 에스테르화된 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 및 하이드록시부틸셀룰로스; 및 에스테르화된 하이드록시알킬 알킬셀룰로스, 예를 들면, 에스테르화된 하이드록시에틸 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸 에틸셀룰로스, 에틸 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 에틸셀룰로스, 하이드록시부틸 메틸셀룰로스, 및 하이드록시부틸 에틸셀룰로스; 및 둘 이상의 하이드록시알킬 그룹을 갖는 것들, 예를 들면, 에스테르화된 하이드록시에틸하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다. 가장 바람직하게는, 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 에스테르화된 하이드록시알킬 메틸셀룰로스, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다.
하이드록시알콕실 그룹에 의한 안하이드로글루코스 단위의 하이드록실 그룹 치환도는 하이드록시알콕실 그룹의 몰 치환, MS(하이드록시알콕실)로 표시된다. MS(하이드록시알콕실)는, 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중의 안하이드로글루코스 단위 당 하이드록시알콕실 그룹의 평균 몰 수이다. 하이드록시알킬화 반응 동안, 셀룰로스 주쇄에 결합된 하이드록시알콕실 그룹의 하이드록실 그룹이 알킬화제, 예를 들면, 메틸화제, 및/또는 하이드록시알킬화제에 의해 추가로 에테르화될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 안하이드로글루코스 단위의 동일한 탄소 위치에 대한 후속적인 다중 하이드록시알킬화 에테르화 반응은, 측쇄를 형성하며, 여기서 다중 하이드록시알콕실 그룹은 에테르 결합에 의해 서로 공유 결합되고, 각각의 측쇄는 전체로서 셀룰로스 주쇄에 대한 하이드록시알콕실 치환체를 형성한다.
용어 "하이드록시알콕실 그룹"은 따라서 MS(하이드록시알콕실)의 내용에서 하이드록시알콕실 치환체의 구성 단위로서의 하이드록시알콕실 그룹으로서 설명되어야 하고, 이는 단일 하이드록시알콕실 그룹 또는 위에 기재된 바와 같은 측쇄를 포함하고, 여기서 둘 이상의 하이드록시알콕실 단위는 에테르 결합에 의해 서로 공유 결합된다. 당해 정의 내에서, 하이드록시알콕실 치환체의 말단 하이드록실 그룹이 추가로 알킬화되는지 아닌지 여부는 중요하지 않으며, 알킬화된 하이드록시알콕실 치환체 및 알킬화되지 않은 하이드록시알콕실 치환체 둘 다는 MS(하이드록시알콕실) 측정에 포함된다. 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 일반적으로 0.05 내지 1.00, 바람직하게는 0.08 내지 0.90, 더욱 바람직하게는 0.12 내지 0.70, 가장 바람직하게는 0.15 내지 0.60, 특히 0.21 내지 0.50 범위의 하이드록시알콕실 그룹의 몰 치환을 갖는다.
안하이드로글루코스 단위 당 알콕실 그룹, 예를 들면, 메톡실 그룹에 의해 치환된 하이드록실 그룹의 평균 수는, 알콕실 그룹의 치환도, DS(알콕실)로서 지정된다. DS의 상기 제공된 정의에서, 용어 "알콕실 그룹에 의해 치환된 하이드록실 그룹"은, 본 발명 내에서, 셀룰로스 주쇄의 탄소 원자에 직접 결합된 알킬화된 하이드록실 그룹 뿐만 아니라 셀룰로스 주쇄에 결합된 하이드록시알콕실 치환체의 알킬화된 하이드록실 그룹을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본 발명에 따른 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 바람직하게는 1.0 내지 2.5, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 2.4, 더욱 더 바람람직하게는 1.2 내지 2.2, 가장 바람직하게는 1.6 내지 2.05, 특히 1.7 내지 2.05 범위의 DS(알콕실)를 갖는다.
가장 바람직하게는, 에스테르화된 셀룰로스 에테르는, DS(알콕실)에 대해 상기 지시된 범위 내의 DS(메톡실) 및 MS(하이드록시알콕실)에 대해 상기 지시된 범위 내의 MS(하이드록시프로폭실)를 갖는 에스테르화된 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 (i) 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹 또는 (ii) 지방족 1가 아실 그룹과 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹의 배합물을 갖고, 여기서 R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 그룹이고, A는 수소 또는 양이온이다. 상기 양이온은 바람직하게는 암모늄 양이온, 예를 들면, NH4 + 또는 알칼리 금속 이온, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 이온, 더욱 바람직하게는 나트륨 이온이다. 가장 바람직하게는, A는 수소이다.
지방족 1가 아실 그룹은 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 및 부티릴, 예를 들면, n-부티릴 또는 i-부티릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹은 -C(O)-CH2-CH2-COOA, 예를 들면 -C(O)-CH2-CH2-COOH 또는 -C(O)-CH2-CH2-COO-Na+, -C(O)-CH=CH-COOA, 예를 들면 -C(O)-CH=CH-COOH 또는 -C(O)-CH=CH-COO-Na+, 또는 -C(O)-C6H4-COOA, 예를 들면 -C(O)-C6H4-COOH 또는 -C(O)-C6H4-COO-Na+이다.
화학식 -C(O)-C6H4-COOA의 그룹에서, 카보닐 그룹 및 카복실 그룹은 바람직하게는 오르토-위치로 배열된다.
바람직한 에스테르화된 셀룰로스 에테르는
i) HPMC이 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스이고, X가 A(아세테이트)이거나 X가 B(부티레이트)이거나 X가 Pr(프로피오네이트)이고, Y가 S(석시네이트)이거나 Y가 P(프탈레이트)이거나 Y가 M(말레에이트)인 HPMCXY, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(HPMCAP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 말레에이트(HPMCAM), 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 또는
ii) 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPCAS), 하이드록시부틸 메틸 셀룰로스 프로피오네이트 석시네이트(HBMCPrS), 하이드록시에틸 하이드록시프로필 셀룰로스 프로피오네이트 석시네이트(HEHPCPrS); 및 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(MCAS)
이다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)는 가장 바람직한 에스테르화된 셀룰로스 에테르이다.
에스테르화된 셀룰로스 에테르는 일반적으로 0 내지 1.75, 바람직하게는 0.05 내지 1.50, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 1.25, 가장 바람직하게는 0.20 내지 1.00의, 지방족 1가 아실 그룹, 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 또는 부티릴 그룹의 치환도를 갖는다.
에스테르화된 셀룰로스 에테르는 일반적으로 0.05 내지 1.6, 바람직하게는 0.05 내지 1.30, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 1.00, 가장 바람직하게는 0.10 내지 0.70, 또는 심지어 0.10 내지 0.60의, 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹, 예를 들면, 석시노일의 치환도를 갖는다.
i) 지방족 1가 아실 그룹의 치환도 및 ii) 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹의 치환도의 합은 일반적으로 0.05 내지 2.0, 바람직하게는 0.10 내지 1.4, 더욱 바람직하게는 0.20 내지 1.15, 가장 바람직하게는 0.30 내지 1.10, 특히 0.40 내지 1.00이다.
아세테이트 및 석시네이트 에스테르 그룹의 함량은 문헌[참조: "Hypromellose Acetate Succinate", United States Pharmacopeia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550]에 따라 결정된다. 기록된 값은 (상기 HPMCAS 단행서에서 "건조 감량" 섹션에 기재된 바와 같이 결정된) 휘발물질에 대해 정정된다. 방법을 동일한 방식으로 사용하여 프로피오닐, 부티릴, 프탈릴 및 기타 에스테르 그룹의 함량을 결정할 수 있다.
에스테르화된 셀룰로스 에테르 중의 에테르 그룹의 함량은 문헌[참조: "Hypromellose", United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469]에 기재된 바와 동일한 방식으로 결정된다.
상기 분석에 의해 수득된 에테르 및 에스테르 그룹의 함량은, 하기 수학식에 따라 개별 치환체들의 DS 및 MS 값으로 전환된다. 이들 수학식을 유사한 방식으로 사용하여 기타 셀룰로스 에테르 에스테르의 치환체의 DS 및 MS를 결정할 수 있다.
Figure 112015096108701-pct00001
관례상, 중량 퍼센트는 모든 치환체를 포함하는, 셀룰로스 반복 단위의 총 중량을 기준으로 하는 평균 중량 퍼센티지이다. 메톡실 그룹의 함량은 메톡실 그룹(즉, -OCH3)의 질량을 기준으로 하여 기록된다. 하이드록시알콕실 그룹의 함량은 하이드록시알콕실 그룹(즉, -O-알킬렌-OH), 예를 들면 하이드록시프로폭실(즉, -O-CH2CH(CH3)-OH)의 질량을 기준으로 하여 기록된다. 지방족 1가 아실 그룹의 함량은 -C(O)-R1의 질량을 기준으로 하여 기록되고, 여기서 R1은 1가 지방족 그룹, 예를 들면 아세틸(-C(O)-CH3)이다. 화학식 -C(O)-R-COOH의 그룹의 함량은 당해 그룹의 질량, 예를 들면 석시노일 그룹(즉, -C(O)-CH2 -CH2 -COOH)의 질량을 기준으로 하여 기록된다.
본 발명의 하나의 측면에서, 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 220,000달턴 이상, 바람직하게는 230,000달턴 이상, 더욱 바람직하게는 250,000달턴 이상, 가장 바람직하게는 300,000달턴 이상의 중량 평균 분자량 Mw를 갖고 20℃에서 아세톤 중의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 10중량% 용액으로서 측정된 바, 50mPaㆍs 이하, 바람직하게는 45mPaㆍs 이하, 더욱 바람직하게는 40mPaㆍs 이하, 본 발명의 일부 양태에서, 오직 35mPaㆍs 이하의 점도를 갖는다. 본 발명의 이러한 양태에서, 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 통상적으로 350,000달턴 이하, 보다 통상적으로 320,000달턴 이하의 중량 평균 분자량 Mw을 갖는다. 본 발명의 이러한 양태에서, 20℃에서 아세톤 중의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 10중량% 용액으로서 측정된 바, 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 통상적으로 20mPaㆍs 이상, 본 발명의 일부 양태에서, 25mPaㆍs 이상의 점도를 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 310,000달턴 이상, 바람직하게는 320,000달턴 이상, 더욱 바람직하게는 330,000달턴 이상, 가장 바람직하게는 350,000달턴 이상의 중량 평균 분자량 Mw를 갖고 20℃에서 아세톤 중의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 10중량% 용액으로서 측정된 바, 100mPaㆍs 이하, 바람직하게는 85mPaㆍs 이하, 더욱 바람직하게는 70mPaㆍs 이하의 점도를 갖는다. 본 발명의 이러한 양태에서, 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 통상적으로 500,000달턴 이하, 보다 통상적으로 450,000달턴 이하의 중량 평균 분자량 Mw을 갖는다. 본 발명의 이러한 양태에서, 20℃에서 아세톤 중의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 10중량% 용액으로서 측정된 바, 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 통상적으로 40mPaㆍs 이상, 보다 통상적으로 50mPaㆍs 이상, 가장 통상적으로 60mPaㆍs 이상의 점도를 갖는다.
아세토니트릴 40용적부 및 50mM NaH2PO4와 0.1M NaNO3을 함유하는 수성 완충액 60용적부의 혼합물을 이동상으로서 사용하여 문헌[참조: Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56(2011) 743]에 따라 Mw, Mn 및 Mz를 측정한다. 이동상은 pH 8.0로 조절된다. Mw, Mn 및 Mz의 측정은 실시예에서 보다 상세히 기재된다.
본 발명의 두 양태 모두에서, 아세톤 중의 상기 언급된 상당히 낮은 점도와 함께 상기 언급된 매우 높은 중량 평균 분자량을 갖는 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 제조하는 방법이 확인되었다. 한편으로는 제EP-A-0 219 426호에 기재된 바와 같이 고분자량이 바람직하며, 다른 한편으로는, 아세톤 중의 10중량% 용액으로서 측정된 바, 지나치게 높은 점도의 액체 조성물 없이, 상당히 높은 농도의 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 액체 조성물의 제조를 가능하게 하기 위해 상당히 낮은 점도의 에스테르화된 셀룰로스 에테르가 또한 필요하기 때문에, 이는 매우 유리하다. 숙련가는, 아세톤 중의 10중량% 용액으로서 측정된 바, 높은 중량 평균 분자량의 에스테르화된 셀룰로스 에테르가 높은 점도를 갖는 것을 예상할 것이며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 아세톤 중의 상기 언급된 상당히 낮은 점도와 함께 상기 언급된 매우 높은 중량 평균 분자량을 갖는 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제공은 오랫동안의 요구를 충족시켰다.
에스테르화된 셀룰로스 에테르의 중량 평균 분자량 및 아세톤 중의 10중량% 용액으로서 측정된 이들의 점도는, 셀룰로스 에테르의 에스테르화의 각종 반응 파라메터에 따라 다양하다.
하나의 중요한 반응 파라메터는, 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조를 위한 출발 물질로서 사용되는, 20℃에서 물 중의 2.0중량% 용액으로서 측정된 셀룰로스 에테르의 점도이다. 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조를 위해, 일반적으로 셀룰로스 에테르는, 20℃(+/-0.1℃)에서 물 중의 2.0중량% 용액으로서 측정된 바, 2.3 내지 5.0mPaㆍs, 바람직하게는 2.4 내지 5.0mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 2.4 내지 4.0mPaㆍs, 가장 바람직하게는 2.4 내지 3.8mPaㆍs의 점도를 갖는 것이 사용된다. 물 중의 셀룰로스 에테르의 2.0중량% 용액을 미국 약전[참조: USP 35, "Hypromellose", pages 3467-3469]에 따라 제조한 다음, DIN 51562-1:1999-01(1999년 1월)에 따라 우베로데(Ubbelohde) 점도 측정을 수행한다. 출발 물질로서 사용된 셀룰로스 에테르의 상당히 낮은 점도는, 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조에 사용되는 반응 혼합물의 우수한 혼화성을 허용하여 균질한 반응 혼합물을 초래한다. 바람직하게는, 상기 추가로 기재된 바와 같은 에테르 그룹의 타입 및 에테르 그룹의 치환도(들)를 갖는 셀룰로스 에테르가 사용된다.
셀룰로스 에테르는 (i) 디카복실산 무수물 또는 (ii) 지방족 모노카복실산 무수물과 디카복실산 무수물의 배합물과 반응한다. 바람직한 지방족 모노카복실산 무수물은 아세트산 무수물, 부티르산 무수물 및 프로피온산 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 디카복실산 무수물은 석신산 무수물, 말레산 무수물 및 프탈산 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 디카복실산 무수물 및 지방족 모노카복실산 무수물이 배합되어 사용되는 경우, 상기 2개 무수물은 반응 용기로 동시에 도입되거나 개별적으로 교대로 도입될 수 있다. 셀룰로스 에테르의 에스테르화는 바람직하게는 반응 희석제로서의 지방족 카복실산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 또는 부티르산 중에서 수행된다. 반응 희석제는 실온에서 액체이고 셀룰로스 에테르와 반응하지 않는 소량의 다른 용매들 또는 희석제들, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 방향족 또는 지방족 용매; 또는 디클로로 메탄 또는 디클로로 메틸 에테르와 같은 할로겐화된 C1-C3 유도체를 포함할 수 있고, 지방족 카복실산의 양은, 반응 희석제의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 50% 초과, 더욱 바람직하게는 75% 이상, 더욱 더 바람람직하게는 90% 이상이다. 가장 바람직하게는 반응 희석제는 지방족 카복실산으로 이루어진다. 따라서, 에스테르화 공정은 반응 희석제로서의 지방족 카복실산의 사용에 관해 아래에 기재되지만 상기 공정은 이에 한정되지 않는다.
하기 기재된 실시예는 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르이 제조 방법을 설명한다. 이러한 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조 방법의 일부 측면은 아래에서 보다 일반적인 용어들로 설명될 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 모든 측면에서, 심지어 에스테르화된 셀룰로스 에테르가 위에 기재된 초고분자량을 갖는 경우에도, 디카복실산 무수물에 대한 지방족 카복실산의 몰 비는, 아세톤 중의 위에 기재된 상당히 낮은 점도의 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 달성하는데 중요한 반응 파라메터인 것으로 확인되었다. 본 발명의 모든 측면의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조에 있어서, (b) 디카복실산 무수물에 대한 (a) 지방족 카복실산의 사용된 몰 비 (a)/(b)는 12/1 이하, 통상적으로 7.0/1 내지 12.0/1이다. 당해 비는 통상적으로 선행 기술에 기재된 비 (a)/(b)보다 낮다.
적절한 몰 비 [지방족 카복실산/셀룰로스 에테르의 안하이드로글루코스 단위]는 또한 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르 제조에 있어서의 중요한 파라메터이다. [지방족 카복실산/셀룰로스 에테르의 안하이드로글루코스 단위]의 사용된 몰 비는 통상적으로 6.5/1 내지 7.7/1이다.
본 발명의 공정에서 사용된 셀룰로스 에테르의 안하이드로글루코스 단위의 몰 수는, DS(알콕실) 및 MS(하이드록시알콕실)로부터 치환된 안하이드로글루코스 단위의 평균 분자량을 계산함으로써, 출발 물질로서 사용된 셀룰로스 에테르의 중량으로부터 측정될 수 있다.
에스테르화 반응은 일반적으로 에스테르화 촉매의 존재하에, 바람직하게는 알칼리 금속 카복실레이트, 예를 들면, 나트륨 아세테이트 또는 칼륨 아세테이트의 존재하에 수행된다. 에스테르화 공정에 사용된 몰 비 [알칼리 금속 카복실레이트/셀룰로스 에테르의 안하이드로글루코스 단위]는 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 중량 평균 분자량에 영향을 미친다. 다른 반응 파라메터가 정해진 범위 내에서 일정하게 유지되는 경우, 몰 비 [알칼리 금속 카복실레이트/셀룰로스 에테르의 안하이드로글루코스 단위]가 높을수록, 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 중량 평균 분자량이 일반적으로 높다. 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조에 있어서, 몰 비 [알칼리 금속 카복실레이트/셀룰로스 에테르의 안하이드로글루코스 단위]는 통상적으로 1.2 내지 2.9이다.
반응 용기로 도입되는 각각의 무수물의 양은 최종 생성물에서 수득되는 목적하는 에스테르화도에 따라 결정되며, 일반적으로는, 에스테르화에 의한 안하이드로글루코스 단위의 목적하는 몰 치환도의 화학량론적 양의 1 내지 10배이다. 몰 비 [디카복실산의 무수물/셀룰로스 에테르의 안하이드로글루코스 단위]는 일반적으로 0.5/1 내지 1.1/1이다. 상기 지시된 바와 같이, (b) 디카복실산 무수물에 대한 (a) 지방족 카복실산의 사용된 몰 비 (a)/(b)는 12/1보다 높지 않아야 하고, 통상적으로는 7.0/1 내지 12.0/1이다.
모노카복실산의 무수물이 사용되는 경우, 몰 비 [지방족 모노카복실산의 무수물/셀룰로스 에테르의 안하이드로글루코스 단위]는 일반적으로 1.2/1 내지 2.4/1이다. 모노카복실산의 무수물이 사용되는 경우, [지방족 모노카복실산의 무수물/디카복실산의 무수물]의 몰 비는 통상적으로 3/1 이하, 보다 통상적으로 1.9/1 내지 2.9/1이다.
반응 혼합물은 일반적으로 60℃ 내지 110℃, 바람직하게는 70 내지 100℃에서, 반응을 완료시키는데 충분한 시간 기간 동안, 즉, 통상적으로 2 내지 25시간, 보다 통상적으로 2 내지 8시간 동안 가열된다. 반응 혼합물은 전체적으로 혼합되어 균질한 반응 혼합물을 제공해야 한다. 에스테르화 반응 완료 후, 반응 생성물은, 공지된 방식으로, 예를 들면, 미국 특허 제4,226,981호, 국제 특허 출원 제WO 2005/115330호 또는 유럽 특허 출원 제EP 0 219 426호에 기재된 바와 같이, 예를 들면 다량의 물과 접촉함으로써 반응 혼합물로부터 침전될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 2012년 3월 27일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/616207호 또는 제WO 2013/148154호로 공개된 이의 상응하는 국제 특허 출원 제PCT/US13/030394호에 기재된 바와 같이 반응 생성물은 반응 혼합물로부터 침전된다.
본 발명의 또 다른 측면은, 액체 희석제 및 하나 이상의 위에 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 조성물이다. 본원에서 사용되는 용어 "액체 희석제"는 25℃ 및 대기압에서 액체인 희석제를 의미한다. 희석제는 물, 또는 유기 액체 희석제, 또는 물과 유기 액체 희석제의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는 액체 희석제의 양은 목적하는 용법, 예를 들면 분무-건조를 위한 또는 코팅 목적을 위한 충분한 유동성 및 가공능을 상기 조성물에 제공하는데 충분하다.
본원에서 사용되는 용어 "유기 액체 희석제"는 유기 용매 또는 2종 이상의 유기 용매들의 혼합물을 의미한다. 바람직한 유기 액체 희석제는 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면, 산소, 질소, 또는 염소와 같은 할로겐을 갖는 극성 유기 용매이다. 더욱 바람직한 유기 액체 희석제는 알코올, 예를 들면 다가 알코올, 예를 들면 글리세롤, 또는 바람직하게는 1관능성 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-프로판올; 에테르, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 케톤, 예를 들면 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 또는 메틸 이소부틸 케톤; 아세테이트, 예를 들면 에틸 아세테이트; 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드; 또는 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 조성물은 액체 희석제로서 유기 희석제를 단독으로 또는 소량의 물과 혼합하여 포함한다. 이러한 양태에서, 본 발명의 조성물은, 유기 액체 희석제와 물의 총 중량을 기준으로 하여, 유기 액체 희석제를 바람직하게는 50중량% 초과, 더욱 바람직하게는 65중량% 이상, 가장 바람직하게는 75중량% 이상, 물을 바람직하게는 50중량% 미만, 더욱 바람직하게는 35중량% 이하, 가장 바람직하게는 25중량% 이하 포함한다. 본 발명의 이러한 양태는 불량한 수용해성의 활성 성분을 포함하는 경우에 특히 유용하다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 액체 희석제로서 물을 단독으로 또는 위에 기재된 바와 같은 소량의 유기 액체 희석제와 혼합하여 포함한다. 이러한 양태에서, 본 발명의 조성물은, 유기 액체 희석제와 물의 총 중량을 기준으로 하여, 물을 바람직하게는 50중량% 이상, 더욱 바람직하게는 65중량% 이상, 가장 바람직하게는 75중량% 이상, 유기 액체 희석제를 바람직하게는 50중량% 이하, 더욱 바람직하게는 35중량% 이하, 가장 바람직하게는 25중량% 이하 포함한다. 본 발명의 이러한 양태는 특히 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 수성 조성물로부터 코팅 또는 캡슐을 제공하는데 유용하다. 수용액을 제조하는 경우, 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹의 적어도 일부가 이의 염 형태인 것이 바람직하다.
액체 희석제 및 하나 이상의 위에 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 본 발명의 조성물은, 활성 성분을 위한 부형제 시스템으로서 유용하며, 특히 활성 성분을 위한 부형제 시스템의 제조를 위한 중간체, 예를 들면, 비료, 제초제 또는 살충제, 또는 생물학적 활성 성분, 예를 들면, 비타민, 허브 및 미네랄 보충제 및 약물로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 활성 성분, 가장 바람직하게는 하나 이상의 약물을 포함한다. 용어 "약물"은 통상적으로, 동물, 특히 인간에게 투여시 유리한 예방적 및/또는 치료적 특성들을 갖는 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 약물은 약물이 생리학적으로 관련이 있는 pH(예를 들면, pH 1 내지 8)에서 약 0.5mg/㎖ 이하의 수용해도를 갖는 것을 의미하는 "저-용해도 약물"이다. 본 발명은 약물의 수용해도가 감소될수록 유용성이 커지는 것으로 확인된다. 따라서, 본 발명의 조성물은 0.1mg/㎖ 미만 또는 0.05mg/㎖ 미만 또는 0.02mg/㎖ 미만, 또는 심지어 0.01mg/㎖ 미만의 수용해도를 갖는 저-용해도 약물에 대해 바람직하고, 여기서 수용해도(mg/㎖)는 USP 모의 위 및 장 완충액을 포함하는 임의의 생리학적으로 관련이 있는 수용액(예를 들면, pH 값이 1 내지 8인 수용액)에서 관찰된 최소값이다. 저-용해도 활성 성분이 본 발명의 사용에 바람직한 부류를 나타내지만, 활성 성분은 본 발명으로부터 이득을 위해 저-용해도 활성 성분일 필요는 없다. 바람직한 사용 환경에서 상당한 수용해도를 나타내는 활성 성분은 1 이하 내지 2mg/㎖의 수용해도, 또는 심지어 20 내지 40mg/㎖ 만큼 높은 수용해도를 가질 수 있다. 유용한 저-용해도 약물은 국제 특허 출원 제WO 2005/115330호, 17 내지 22쪽에 열거된다.
본 발명의 액체 조성물은, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 위에 기재된 바와 같은 하나 이상의 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 바람직하게는 1 내지 40%, 더욱 바람직하게는 3 내지 30%, 더욱 더 바람람직하게는 4 내지 25%, 가장 바람직하게는 5 내지 20%, 상기 추가로 기재된 액체 희석제를 40 내지 99%, 더욱 바람직하게는 50 내지 96.9%, 더욱 더 바람람직하게는 65 내지 95.5%, 가장 바람직하게는 65 내지 94%, 활성 성분을 0 내지 40%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 40%, 더욱 더 바람람직하게는 0.5 내지 25%, 가장 바람직하게는 1 내지 15% 포함한다. 20℃에서 아세톤 중의 10중량% 용액으로서 측정된 바, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 상당히 낮은 점도는, 여전히 상당히 낮은 점도의 액체 조성물을 제공하면서, 더 높은 농도의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 혼입, 즉, 비슷한 중량 평균 분자량의 공지된 에스테르화된 셀룰로스 에테르보다 더 높은, 액체 희석제에 대한 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 비를 허용한다. 이는, 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중에서 활성 성분의 고체 분산체를 제조하는데 2가지 방식으로 이용될 수 있다: 1. 에스테르화된 셀룰로스 에테르/활성 성분의 비를 공지된 경우와 동일하거나 그 이상 조성물을 희석하도록 유지한다. 이러한 경우, 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 더 높은 농도는 또한, 액체 조성물 중의 활성 성분의 더 높은 농도를 초래하고, 따라서 활성 성분의 동일한 안정성을 유지하면서 고체 분산체의 제조시의 활성 성분의 증가된 처리량을 초래한다. 2. 대안적으로, 액체 조성물 중의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 농도만이 증가하고, 활성 성분의 농도는 증가하지 않는다. 이는, 에스테르화된 셀룰로스 에테르/활성 성분의 더 높은 비를 초래하고, 이는, 활성 성분의 처리량의 감소 없이, 액체 희석제의 제거시에, 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 매트릭스 중에서의 활성 성분의 개선된 안정화를 초래한다. 이는, 제조자가, 고체 투여형 중의 비결정질 상태의 활성 성분의 증대된 안정화를 달성하기 위해, 활성 성분의 함량을 감소시킬 필요 없이, 액체 제형 중의 더 높은 함량의 에스테르화된 셀룰로스 에테르로 작업할 수 있음을 의미한다. 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르는, 고체 분산체의 제조시에 상당히 높은 처리량을 여전히 달성하면서 액체 조성물 중의 활성 성분의 높은 부하량을 허용한다. 제WO 2004/014342호, 13쪽, 마지막 문단에 제안된 바와 같은 더 높은 활성 성분 처리량을 달성하기 위한 비결정질 분산체 대신 준정렬된(semi-ordered) 제조는 필요하지 않다.
본 발명의 하나의 측면에서, 위에 기재된 바와 같은 하나 이상의 에스테르화된 셀룰로스 에테르, 하나 이상의 활성 성분 및 임의로 하나 이상의 보조제를 포함하는 조성물은 액체 형태, 예를 들면, 현탁액, 슬러리, 분무가능한 조성물, 또는 시럽 형태로 사용될 수 있다. 액체 조성물은, 예를 들면, 경구, 안과, 국소, 직장 또는 코 적용에 유용하다. 액체 희석제는 임의로 위에 기재된 바와 같이 물과 혼합된, 에탄올 또는 글리세롤과 같이 일반적으로 약제학적으로 허용되어야 한다. 아세톤 또는 또 다른 유기 용매 중의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 낮은 점도는 상기 액체 조성물의 취급성, 예를 들면, 이의 붓기 또는 펌핑 능력을 상당히 개선시킨다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 액체 조성물은 하나 이상의 활성 성분, 예를 들면, 상기 추가로 기재된 약물, 위에 기재된 바와 같은 하나 이상의 에스테르화된 셀룰로스 에테르 및 임의로 하나 이상의 보조제를 포함하는 고체 분산체를 제조하는데 사용된다. 고체 분산체는 상기 조성물로부터 액체 희석제를 제거함으로써 제조된다. 아세톤 또는 또 다른 유기 용매 중의 낮은 점도의 에스테르화된 셀룰로스 에테르는, 여전히 액체 조성물의 상당히 낮은 점도를 유지하면서, 상기 조성물로의 높은 농도의 에스테르화된 셀룰로스 에테르 및 이에 따른 높은 농도의 약물의 혼입을 허용한다. 이는, 액체 조성물이 코팅 목적으로 사용되는 경우, 또는 예를 들면, 활성 성분 및 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 고체 분산체를 제조하기 위해, 에스테르화된 셀룰로스 에테르가 분무-건조가 되는 경우, 높은 처리량을 달성하는데 매우 유리하다. 게다가, 위에 기재된 바와 같이 활성 성분에 대한 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 높은 비를 사용하는 액체 제형은 분무 건조에 의해 제형화될 수 있다. 활성 성분에 대한 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 높은 비는 불량한 용해성의 활성 성분의 과포화를 유지하고 이의 생체이용율을 증가시키는데 바람직하다.
액체 조성물로부터 액체 희석제를 제거하는 하나의 방법은 액체 조성물을 필름 또는 캡슐로 캐스팅(casting)하거나, 액체 조성물을 최종적으로 활성 성분을 포함할 수 있는 고체 캐리어 상에 도포하는 것이다. 코팅 목적을 위한 본 발명의 액체 조성물의 사용은 본 발명의 바람직한 측면이다.
바람직한 고체 분산체의 제조 방법은 분무-건조이다. 용어 "분무-건조"는, 액체 혼합물을 작은 액적으로 나누고(아토마이제이션(atomization)) 상기 액적으로부터 용매를 증발시키기 위한 강한 구동력이 있는 분무-건조 장치에서 용매를 상기 혼합물로부터 신속하게 제거하는 것을 포함하는 공정을 의미한다. 분무-건조 공정 및 분무-건조 장비는 일반적으로 문헌[참조: Perry's Chemical Engineers' Handbook, pages 20-54 to 20-57(Sixth Edition 1984)]에 기재되어 있다. 분무-건조 공정 및 장비에 대한 보다 상세한 설명은 문헌[참조: Marshall, "Atomization and Spray-Drying," 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2(1954)], 및 문헌[참조: Masters, Spray Drying Handbook(Fourth Edition 1985)]에서 논의된다. 유용한 분무-건조 공정은 국제 특허 출원 제WO 2005/115330호, 34쪽 7행 내지 35쪽 25행까지 기재되어 있다. 대안적으로, 본 발명의 고체 분산체는 i) a) 하나 이상의 상기 정의된 에스테르화된 셀룰로스 에테르, b) 하나 이상의 활성 성분 및 c) 하나 이상의 임의의 첨가제를 블렌드하고, ii) 상기 블렌드를 압출함으로써 제조할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "압출"은 사출 성형, 용융 캐스팅 및 압축 성형과 같이 공지된 공정들을 포함한다. 약물과 같은 활성 성분을 포함하는 조성물을 압출, 바람직하게는 용융-압출하는 기술은 공지되어 있고 문헌[참조: Joerg Breitenbach, Melt extrusion: from process to drug delivery technology, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54(2002) 107-117] 또는 유럽 특허 출원 제EP 0 872 233호에 기재되어 있다. 본 발명의 고체 분산체는, 에스테르화된 셀룰로스 에테르 a) 및 활성 성분 b)의 총 중량을 기준으로 하여, 위에 기재된 바와 같은 에스테르화된 셀룰로스 에테르 a)를 바람직하게는 20 내지 99.9%, 더욱 바람직하게는 30 내지 98%, 가장 바람직하게는 60 내지 95%, 활성 성분 b)을 바람직하게는 0.1 내지 80%, 더욱 바람직하게는 2 내지 70%, 가장 바람직하게는 5 내지 40%를 포함한다. 에스테르화된 셀룰로스 에테르 a)와 활성 성분 b)의 배합된 양은, 고체 분산체의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 70% 이상, 더욱 바람직하게는 80% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상이다. 잔여량은, 경우에 따라, 하기 기재된 바와 같은 하나 이상의 보조제 c)로 이루어진다. 고체 분산체는 하나 이상의 에스테르화된 셀룰로스 에테르 a), 하나 이상의 활성 성분 b) 및 임의로 하나 이상의 보조제 c)를 포함할 수 있지만, 이들의 총 양은 일반적으로 상기 언급된 범위 내이다.
하나 이상의 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중의 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 고체 분산체가 형성되면, 여러 공정 작업들이, 고체형으로 분산체의 도입을 촉진하는데 사용될 수 있다. 이들 공정 작업은 건조, 과립화, 및 분쇄를 포함한다. 고체 분산체 중의 추가의 보조제 혼입은 조성물을 투여형으로 제형화하기 위해 유용할 수 있다. 본 발명의 고체 분산체는 각종 형태, 예를 들면, 스트랜드, 펠렛, 립제, 환제, 정제, 캐플렛, 미세입자, 캡슐 또는 사출 성형된 캡슐의 충전물의 형태, 또는 분말, 필름, 페이스트, 크림, 좌제 또는 슬러리 형태일 수 있다.
투여형 중의 활성 성분의 양은, 상기 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 일반적으로 0.1% 이상, 바람직하게는 1% 이상, 더욱 바람직하게는 3% 이상, 가장 바람직하게는 5% 이상이고, 일반적으로 70% 이하, 바람직하게는 50% 이하, 더욱 바람직하게는 30% 이하, 가장 바람직하게는 25% 이하이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 액체 희석제 및 하나 이상의 위에 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 본 발명의 조성물은 투여형, 예를 들면, 정제, 립제, 펠렛, 캐플렛, 로젠지, 좌제, 페서리 또는 이식가능한 투여형을 코팅하는데 사용되어 코팅된 조성물을 형성할 수 있다. 본 발명의 조성물이 활성 성분, 예를 들면, 약물을 포함하는 경우, 약물 레이어링(drug layering)이 달성될 수 있고, 즉, 투여형 및 코팅은 상이한 최종 용도 및/또는 상이한 방출 역학을 갖는 상이한 활성 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 액체 희석제 및 하나 이상의 위에 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 본 발명의 조성물은, 액체 조성물을 딥핑 핀(dipping pin)에 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에서 캡슐 제조를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 액체 조성물 및 고체 분산체는 추가의 첨가제, 예를 들면, 착색제, 안료, 유백제, 향미 개선제, 항산화제, 및 이의 임의의 배합물을 추가로 포함할 수 있다. 추가의 첨가제는 바람직하게는 약제학적으로 허용된다. 하나 이상의 추가의 보조제의 유용한 양 및 유형은 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있으며, 본 발명의 액체 조성물 또는 고체 분산체의 의도된 최종 용도에 따라 좌우된다.
본 발명의 일부 양태는 이제 하기 실시예에서 상세히 설명될 것이다.
실시예
달리 기재되지 않는 경우, 모든 부 및 백분율은 중량에 의한다. 실시예에서 하기 시험 절차가 사용된다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC) 샘플의 점도
HPMC 샘플의 점도를 20℃±0.1℃에서 물 중의 2.0중량% 용액으로서 측정하였다. 물 중의 2.0중량% HPMC 용액을 미국 약전[참조: USP 35, "Hypromellose", pages 3467-3469]에 따라 제조한 다음, DIN 51562-1:1999-01(1999년 1월)에 따라 우베로데 점도 측정을 수행하였다.
하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)의 점도
수성 NaOH 0.43중량% 중의 HPMCAS의 2.0중량% 용액을 문헌[참조: "Hypromellose Acetate Succinate", United States Pharmacopeia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550]에 기재된 바와 같이 제조한 다음, DIN 51562-1:1999-01(1999년 1월)에 따라 20℃에서 우베로데 점도 측정을 수행하였다.
아세톤 중의 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 10중량% 용액을 문헌[참조: "Hypromellose Acetate Succinate", United States Pharmacopeia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550]에 따라 먼저 HPMCAS의 건조 감량을 측정함으로써 제조하였다. 후속적으로, 이의 건조 중량을 기준으로 하여, HPMCAS 10.00g을 격렬한 교반하에 실온에서 아세톤 100g과 혼합하였다. 상기 혼합물을 롤러 믹서에서 약 24시간 동안 롤링(rolling)하였다. 상기 용액을 헤라우스 홀딩 게엠베하(Heraeus Holding GmbH)(독일에 소재함)로부터 구입가능한 메가퓨즈(Megafuge) 1.0 원심분리기를 사용하여 2000rpm에서 3분 동안 원심분리한 다음, DIN 51562-1:1999-01(1999년 1월)에 따라 20℃에서 우베로데 점도 측정을 수행하였다.
HPMCAS의 에테르 및 에스테르 그룹의 함량
에스테르화된 셀룰로스 에테르 중의 에테르 그룹 함량을 문헌[참조: "Hypromellose", United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469]에 기재된 바와 동일한 방식으로 측정하였다.
아세틸 그룹(-CO-CH3)에 의한 에스테르 치환 및 석시노일 그룹(-CO-CH2-CH2-COOH)에 의한 에스테르 치환을 문헌[참조: "Hypromellose Acetate Succinate", United States Pharmacopeia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550]에 따라 측정하였다. 에스테르 치환에 대해 기록된 값을 (상기 HPMCAS 단행서에서 "건조 감량" 섹션에 기재된 바와 같이 결정된) 휘발물질에 대해 정정하였다.
HPMCAS 의 M w, M n 및 M z 의 측정
달리 기재되지 않는 한, Mw, Mn 및 Mz를 문헌[참조: Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56(2011) 743]에 따라 측정하였다. 이동상은, 아세토니트릴 40용적부 및 50mM NaH2PO4와 0.1M NaNO3을 함유하는 수성 완충액 60용적부의 혼합물이었다. 이동상을 pH 8.0으로 조절하였다. 셀룰로스 에테르 에스테르 용액을 0.45㎛ 기공 크기의 시린지 필터를 통해 HPLC 바이알로 여과하였다.
보다 구체적으로는, 이용된 화학물질 및 용매는 하기와 같다:
폴리에틸렌 옥사이드 표준 물질(PEOX 20 K 및 PEOX 30 K로서 약칭됨)을 애질런트 테크놀로지스 인코포레이티드(Agilent Technologies, Inc.)(미국 캘리포니아주 팔로 알토에 소재함)로부터 구입하였다(카탈로그 번호 PL2083-1005 및 PL2083-2005).
아세토니트릴(HPLC 등급≥99.9%, 크로마솔 플러스(CHROMASOL plus)), 카탈로그 번호 34998, 수산화나트륨(반도체 등급, 99.99%, 미량의 금속 염기), 카탈로그 번호 306576, 물(HPLC 등급, 크로마솔 플러스) 카탈로그 번호 34877 및 질산나트륨(99,995%, 미량의 금속 염기) 카탈로그 번호 229938을 시그마-알드리히(Sigma-Aldrich)(스위스에 소재함)로부터 구입하였다.
이소수인산나트륨(≥99.999% 트레이스셀렉트(TraceSelect)) 카탈로그 번호 71492를 플루카(FLUKA)(스위스에 소재함)로부터 구입하였다.
중합체의 중량측정된 양을 바이알에 첨가하고 이동상의 측정된 용적과 함께 이를 용해시켜, 5mg/㎖의 PEOX20 K의 정상화 용액, 2mg/㎖의 PEOX30 K의 표준 용액, 및 2mg/㎖의 HPMCAS의 샘플 용액을 제조하였다. 캡핑된 바이알 내에서, PTFE-코팅된 자석 교반 막대를 사용하는 교반하에, 모든 용액을 실온에서 24시간 동안 용해시켰다.
정상화 용액(PEOX 20k, 단일 제조, N) 및 표준 용액(PEOX30 K, 이중 제조, S1 및 S2)을 와트만(Whatman)의 0.02㎛ 기공 크기 및 25mm 직경의 시린지 필터(Whatman Anatop 25, 카탈로그 번호 6809-2002)를 통해 HPLC 바이알로 여과하였다.
시험 샘플 용액(HPMCAS, 이중 제조, T1, T2) 및 실험실 표준(HPMCAS, 단일 제조, LS)을 0.45㎛ 기공 크기의 시린지 필터(나일론(Nylon), 예를 들면, Acrodisc 13mm VWR 카탈로그 번호 514-4010)를 통해 HPLC 바이알로 여과하였다.
크로마토그래피 조건 및 운영 순서는 문헌[참조: Chen, R. et al.; Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56(2011) 743-748]에 기재된 바와 같이 수행하였다. SEC-MALLS 기구 설정은 애질런트 테크놀로지스 인코포레이티드(미국 캘리포니아주 팔로 알토에 소재함)의 HP1100 HPLC 시스템; 와이어트 테크놀로지스 인코포레이티드(Wyatt Technologies, Inc.)(미국 캘리포니아주 산타 바바라에 소재함)의 DAWN 헬리오스(Heleos) II 18 각도 레이저 광산란 검출기 및 OPTILAB 렉스 굴절율 검출기를 포함하였다. 분석용 크기 배제 컬럼(TSK-GEL® GMPWXL, 300×7.8mm)을 토소 바이오사이언스(Tosoh Bioscience)로부터 구입하였다. OPTILAB 및 DAWN 둘 다는 35℃에서 작동되었다. 분석용 SEC 컬럼은 실온(24±5℃)에서 작동되었다. 이동상은 아세토니트릴 40용적부 및 하기와 같이 제조된 50mM NaH2PO4와 0.1M NaNO3을 함유하는 수성 완충액 60용적부의 혼합물이었다:
수성 완충액: 용해될 때까지 교반하에 이소수인산나트륨 7.20g 및 질산나트륨 10.2g을 깨끗한 2ℓ 유리병에서 정제수 1.2ℓ에 첨가하였다.
이동상: 아세토니트릴 800㎖를 상기 제조된 수성 완충액 1.2ℓ에 첨가하고, 우수한 혼합물이 달성될 때까지 교반하고, 온도는 상온과 평형을 유지시켰다. 이동상을 10M NaOH으로 pH 8.0로 조절하고, 0.2m 나일론 막 필터를 통해 여과하였다. 유속은 직렬 탈기(in-line degassing)로 0.5㎖/분이었다. 주입 용적은 100㎕이고 분석 시간은 35분이었다.
MALLS 데이타를 수집하고, HPMCAS에 있어서 0.120㎖/g의 dn/dc 값(굴절율 증가)을 사용하여 와이어트 아스트라(Wyatt ASTRA) 소프트웨어(버젼 5.3.4.20)로 처리하였다. 검출기의 광산란 신호(번호 1 내지 4, 17, 및 18)는 분자량 계산에 사용하지 않았다. 대표적인 크로마토그래피 운영 순서는 하기와 같이 제공된다: B, N, LS, S1(5x), S2, T1(2x), T2(2x), T3(2x), T4(2x), S2, T5(2x) 등, S2, LS, W, 여기서, B는 이동상의 블랭크 주입(blank injection)을 나타내고, N1은 정상화 용액을 나타내고; LS는 실험실 표준 HPMCAS를 나타내고; S1 및 S2는 각각 표준 용액 1 및 2를 나타내고; T1, T2, T3, T4, 및 T5는 시험 샘플 용액을 나타내고, W는 물 주입을 나타낸다. (2x) 및 (5x)는 동일한 용액의 주입 수를 나타낸다.
OPTILAB 및 DAWN 둘 다를 제조사에 의해 권고된 절차 및 빈도에 따라 주기적으로 교정하였다. 각각의 운영 순서에 대해 90° 검출기에 관해 각도 광산란 검출기를 정상화하는데 5mg/㎖ 폴리에틸렌 옥사이드 표준(PEOX20 K)의 100㎕ 주입을 사용하였다.
당해 단분산된 중합체 표준의 사용은 또한 굴절율 신호에 대한 광산란 신호의 적절한 정렬을 허용하는, 측정되는 OPTILAB 및 DAWN 사이의 용적 지연을 가능하게 하였다. 이는 각 데이타 조각에 대해 중량 평균 분자량(Mw)의 계산에 필요하다.
실시예 1 내지 6의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트( HPMCAS )의 제조
빙초산, 아세트산 무수물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 석신산 무수물 및 나트륨 아세테이트(무수)을 교반하에 하기 표 1에 열거된 양으로 반응 용기에 도입하여 균질한 반응 혼합물을 제조하였다. HPMC는 표 2에 열거된 바와 같은 메톡실 및 하이드록시프로폭실 치환 및 20℃에서 물 중의 2% 용액으로서 측정된 점도를 가졌다. HPMC는 다우 케미칼 컴퍼니(Dow Chemical Company)로부터 메토셀(Methocel) E3 LV 프리미엄 셀룰로스 에테르로서 구입가능하다.
상기 혼합물을 하기 표 1에 열거된 바와 같이 85℃에서 3시간 또는 3.5시간 동안 아지테이팅하에 가열하여 에스테르화를 수행하였다. 교반하에 물 xℓ를 반응기에 첨가하여 HPMCAS를 침전시켰다. 침전된 생성물을 반응기로부터 제거하고, 5200rpm으로 작동되는 울트라-투락스(Ultra-Turrax) 교반기 S50-G45를 사용하여 고전단 혼합을 적용함으로써, 물 yℓ로 세척하였다. 세척을 중간 여과 단계로 여러 번 나누어 수행하여 매우 고순도의 HPMCAS를 수득하였다. HPMCAS 생성물을 이들의 점도가 실질적으로 일정(아세톤 중의 10중량%)할 때까지 세척하고 여과해야 한다. 물의 ℓ수 x 및 y는 하기 표 1에 열거된다. 마지막 여과 단계 후, 생성물을 50℃에서 밤새 건조시켰다.
비교 실시예 A 및 B의 HPMCAS 의 제조
비교 실시예 A 및 B에 따른 HPMCAS의 제조를, HPMC의 타입 및 빙초산, 아세트산 무수물, HPMC, 석신산 무수물 및 나트륨 아세테이트(무수)의 중량비를 유럽 특허 출원 제EP 0219 426 A2호의 실시예 2에 기재된 바와 같이 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1 내지 6과 같이 수행하였다. 사용된 양은 하기 표 1에 열거된다.
비교 실시예 A에서 사용된 HPMC는 20℃에서 물 중의 2% 용액으로서 측정된 바, 6.0mPaㆍs의 점도를 갖고, 하이드록시프로폭실 그룹 28.2중량% 및 메톡실 그룹 9.0중량%을 가졌다. 당해 HPMC는 다우 케미칼스 컴퍼니로부터 메토셀 E6 LV 프리미엄 셀룰로스 에테르로서 구입가능하다. 비교 실시예 B에서 사용된 HPMC는 20℃에서 물 중의 2% 용액으로서 측정된 바, 3.1mPaㆍs의 점도를 갖고, 하이드록시프로폭실 그룹 9.3중량% 및 메톡실 그룹 28.2중량%를 가졌다. 당해 HPMC는 다우 케미칼스 컴퍼니로부터 메토셀 E3 LV 프리미엄 셀룰로스 에테르로서 구입가능하다.
상기 혼합물을 85℃에서 아지테이팅하에 3.5시간 동안 가열하여 에스테르화를 수행하였다. 교반하에 물 xℓ를 반응기에 첨가하여 HPMCAS를 침전시켰다. 침전된 생성물을 반응기로부터 제거하고, 5200rpm으로 작동되는 울트라-투락스 교반기 S50-G45를 사용하여 고전단 혼합을 적용함으로써, 물 yℓ로 세척하였다. 물의 수 x 및 y는 하기 표 1에 열거된다. 생성물을 여과에 의해 단리하고 55℃에서 12시간 동안 건조시켰다.
비교 실시예 A 및 B에서 수득된 에스테르 치환, 아세틸(%) 및 석시노일(%)은 유럽 특허 출원 제EP 0219 426 A2호의 실시예 2에 기재된 것들과 상당히 상이하였다. 따라서, 비교 실시예 A 및 B를 반복하였다. 반복된 실시예 A 및 B에서 수득된 에스테르 치환, 아세틸(%) 및 석시노일(%)은 비교 실시예 A 및 B의 제1 세트와 실질적으로 동일하였다. 표 2의 결과는 비교 실시예 A 및 B의 2개 운영(run)의 평균을 나타낸다.
비교 실시예 C 및 D의 HPMCAS 제조
비교 실시예 C 및 D에 따른 HPMCAS의 제조를, 빙초산, 아세트산 무수물, HPMC, 석신산 무수물 및 나트륨 아세테이트(무수)의 중량비를 국제 특허 출원 제WO 2005/115330호, 51 및 52쪽, 중합체 1 및 3에 기재된 바와 같이 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1 내지 6과 같이 수행하였다. 국제 특허 출원 제WO 2005/115330호에 기재된 바와 같이 생성물을 수득하고 분리하고 세척하였다. 반응 혼합물을 물 2.4ℓ로 켄칭하여 중합체를 침전시켰다. 추가의 물 1ℓ를 사용하여 실시예 C에 대해서만 침전을 완료시켰다. 이어서, 중합체를 단리하고 물 3×300㎖로 세척하였다. 이어서, 중합체를 아세톤 600㎖에 용해시키고 물 2.4ℓ로 다시 침전시켰다. 침전을 완료시키기 위해 추가의 물 1ℓ를 첨가하였다.
비교 실시예 E 내지 G
국제 특허 출원 제WO 2011/159626호, 1쪽 및 2쪽에 기재된 바와 같이, 상표명 "AQOAT"로 공지된 HPMCAS를 신-에츠 케미칼 컴퍼니 리미티드(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)(일본 도쿄에 소재함)로부터 현재 구입가능하다. 신-에츠(Shin-Etsu)는, AS-L, AS-M, 및 AS-H(통상적으로 파인(fine)을 지칭하는 "F" 또는 "G"가 이어진다, 예를 들면, AS-LF 또는 AS-LG)로서, 각종 pH 수준에서 장 보호를 제공하는 치환체의 상이한 조합 수준을 갖는 3개 등급의 AQOAT 중합체를 생산한다. 이들의 판매 사양은 하기 열거된다.
제WO 2011/159626호에 열거된 바와 같은 AQOAT 중합체의 성질
Figure 112015096108701-pct00002
구입가능한 물질의 샘플을 상기 추가로 기재된 바와 같이 분석하였다.
비교 실시예 H 내지 J의 HPMCAS의 제조
비교 실시예 H 내지 J에 따른 HPMCAS의 제조, 정제 및 단리를, 2012년 8월 24일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/692939호, 또는 __________로서 공개된 2013년 8월 15일자로 출원된 이의 상응하는 국제 특허 출원 제PCT/US13/055188호의 실시예 4 내지 6과 같이 수행하였다.
비교 실시예 K 내지 M의 HPMCAS 제조
비교 실시예 K 내지 M에 따른 HPMCAS의 제조, 정제 및 단리를, 2012년 8월 24일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/692932호, 또는 __________로서 공개된 2013년 8월 15일자로 출원된 이의 상응하는 국제 특허 출원 제PCT/US13/055183호의 실시예 2 내지 4와 같이 수행하였다.
비교 실시예 N, O-1, O-2, P-1 및 P-2
HPMCAS 샘플을 제WO 2011/159626호의 34쪽 및 35쪽에 기재된 바와 같이 제조하였다. 비교 실시예 N에서, HPMCAS-K(1)를 위한 제조법을 정확하게 반복하였다. 비교 실시예 O-1 및 O-2에서, HPMCAS-K(2)를 위한 제조법 및 비교 실시예 P-1 및 P-2에서, HPMCAS-K(3)를 위한 제조법을 정확하게 반복하였다. DOSAc 및 DOSs에 대한 비교 실시예 O-1 및 P-1에서의 결과가 HPMCAS-K(2) 및 HPMCAS-K(3)에 대한 제WO 2011/159626호에서 기록된 결과를 벗어나기 때문에, 비교 실시예 O 및 P를 각각 2회 수행하고 각각 O-1, O-2, P-1 및 P-2로서 기록하였다.
실시예 1 내지 6 및 비교 실시예 A 내지 D, H 내지 M, N, O-1, O-2, P-1 및 P-2에 따라 제조된 HPMCAS의 성질 및 구입가능한 비교 실시예 E 내지 G의 성질은 하기 표 2에 열거된다.
하기 표 2에서 약칭은 하기 의미를 갖는다:
DSM = DS(메톡실): 메톡실 그룹에 의한 치환도;
MSHP = MS(하이드록시프로폭실): 하이드록시프로폭실 그룹에 의한 몰 치환;
DOSAc: 아세틸 그룹의 치환도;
DOSs: 석시노일 그룹의 치환도
Figure 112015096108701-pct00003
Figure 112015096108701-pct00004
Figure 112015096108701-pct00005
Figure 112015096108701-pct00006
유럽 특허 출원 제EP 0 219 426호에는 비교 실시예 B의 HPMCAS로 코팅된 정제는 모의 위액에서 분해되는 반면, 비교 실시예 A의 HPMCAS는 모의 위액에 대한 내성을 갖고 정제 상의 장용성 필름-코팅 물질로서 유용하다고 기재되어 있다. 비교 실시예 A의 HPMCAS는 비교 실시예 B보다 높은 중량 평균 분자량을 갖는다. 높은 중량 평균 분자량의 HPMCAS가 명백하게 매우 바람직하지만, 비교 실시예 A의 HPMCAS는 아세톤 중의 10중량% 용액으로서 측정된 바, 매우 높은 점도를 갖고 분무-건조 또는 코팅 공정에서 덜 효율적으로 가공될 수 있다.
한편으로는 실시예 1 내지 3 및 다른 한편으로는 비교 실시예 A 및 H 내지 M 사이의 비교는, 실시예 1 내지 3의 HPMCAS가 비교 실시예 A 및 H 내지 M의 HPMCAS와 동일한 범위의 중량 평균 분자량을 갖지만, 아세톤 중의 10중량% 용액으로서 측정된 바, 매우 낮은 점도를 갖는 것을 설명한다.
한편으로는 실시예 4 내지 6 및 다른 한편으로는 비교 실시예 A 및 H 내지 M 사이의 비교는, 실시예 4 내지 6의 HPMCAS가 비교 실시예 A 및 H 내지 M의 HPMCAS보다 높은 중량 평균 분자량을 갖고, 실시예 4 내지 6의 HPMCAS는 비교 실시예 A 및 H 내지 M의 아세톤 중의 10% 점도와 비슷하거나 심지어 이보다 상당히 낮은 아세톤 중의 10% 점도를 나타내는 것을 설명한다.
비교 실시예 B 내지 G의 HPMCAS는 아세톤 중의 10중량% 용액으로 측정된 바, 실시예 1 내지 6의 HPMCAS보다 낮은 점도를 갖지만, 비교 실시예 B 내지 G의 HPMCAS는 실시예 1 내지 6의 HPMCAS보다 매우 낮은 중량 평균 분자량을 갖는다.
비교 실시예 N, O-1, O-2, P-1 및 P-2의 HPMCAS는 10중량% 농도에서 아세톤 중에서 용해되지 않거나 부분적으로만 용해되었다. 비교 실시예 O-1 및 O-2에서, 이용된 HPLC 방법에서 상당히 신뢰할만한 Mw, Mn 및 Mz를 측정하기에는 회수율이 너무 낮았다. 회수율 = [HPLC 컬럼으로부터 회수된 HPMCAS의 중량/HPLC 컬럼으로 도입된 HPMCAS의 중량] × 100.

Claims (15)

  1. 에스테르화된 셀룰로스 에테르로서,
    (i) 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹을 포함하거나, (ii) 지방족 1가 아실 그룹 및 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹을 포함하고, 여기서 R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 그룹이고, A는 수소 또는 양이온이고,
    20℃에서 아세톤 중의 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 10중량% 용액으로서 측정된 바, 50mPaㆍs 이하의 점도를 갖고,
    220,000달턴 이상 및 350,000달턴 이하의 중량 평균 분자량 Mw를 갖는,
    에스테르화된 셀룰로스 에테르.
  2. 에스테르화된 셀룰로스 에테르로서,
    (i) 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹을 포함하거나, (ii) 지방족 1가 아실 그룹 및 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹을 포함하고, 여기서 R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 그룹이고, A는 수소 또는 양이온이고,
    20℃에서 아세톤 중의 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 10중량% 용액으로서 측정된 바, 100mPaㆍs 이하의 점도를 갖고,
    310,000달턴 이상 및 500,000달턴 이하의 중량 평균 분자량 Mw를 갖는,
    에스테르화된 셀룰로스 에테르.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 지방족 1가 아실 그룹이 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴 그룹이고, 상기 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹이 -C(O)-CH2-CH2-COOA, -C(O)-CH=CH-COOA, 또는 -C(O)-C6H4-COOA 그룹인, 에스테르화된 셀룰로스 에테르.
  4. 제3항에 있어서, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트인, 에스테르화된 셀룰로스 에테르.
  5. 액체 희석제 및 제1항 또는 제2항에 기재된 하나 이상의 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 하나 이상의 에스테르화된 셀룰로스 에테르 5 내지 20%, 액체 희석제 65 내지 94%, 및 활성 성분 1 내지 15%를 포함하는, 조성물.
  7. 하나 이상의 활성 성분 및 제1항 또는 제2항에 기재된 하나 이상의 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 고체 분산체.
  8. 제7항에 있어서, 상기 고체 분산체가 정제, 환제, 립제, 펠렛, 캐플렛, 미세입자, 캡슐의 충전물로 제형화되거나, 페이스트, 크림, 현탁제 또는 슬러리로 제형화된, 고체 분산체.
  9. 제1항 또는 제2항에 기재된 하나 이상의 에스테르화된 셀룰로스 에테르로 코팅되는 투여형.
  10. 제1항 또는 제2항에 기재된 하나 이상의 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 캡슐 쉘.
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