ES2305434T3 - Composiciones framaceuticas de dispersiones amorfas de farmacos y materiales que forman microfases lipofilas. - Google Patents

Composiciones framaceuticas de dispersiones amorfas de farmacos y materiales que forman microfases lipofilas. Download PDF

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Abstract

Una composición que comprende: (a) una dispersión amorfa sólida que comprende un fármaco de baja solubilidad y un polímero que aumenta la concentración, seleccionándose dicho polímero que aumenta la concentración entre el grupo constituido por acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, carboximetiletilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, polivinilpirrolidona, poli (alcoholes vinílicos) que tienen al menos una parte de sus unidades de repetición en forma no hidrolizada, y mezclas de los mismos; (b) un material que forma una microfase lipófila, teniendo dicha composición una proporción en masa de dicho material que forma una microfase lipófila a dicho fármaco de baja solubilidad de 0,1 a 100; (c) dicho material que forma una microfase lipófila está presente en una cantidad suficiente de manera que dicha composición proporciona un aumento de la concentración de dicho fármaco en un entorno de uso de al menos 1,25 veces respecto a ambas primera composición de control y una segunda composición de control; en el que (i) dicha primera composición de control está compuesta esencialmente por una cantidad equivalente de dicha dispersión amorfa sólida sin que esté presente el material que forma una microfase lipófila; (ii) dicha segunda composición de control está compuesta esencialmente por una cantidad equivalente de dicho fármaco de baja solubilidad en forma no dispersada con una cantidad equivalente de dicho material que forma una microfase lipófila pero sin polímero que aumenta la concentración; en el que dicha dispersión amorfa sólida y dicho material que forma una microfase lipófila están presentes ambos en una sola forma de dosificación que es un comprimido oral o cápsula; en el que dicho material que forma una microfase lipófila comprende del 10% en peso al 80% en peso de dicha forma de dosificación; y en el que dicho material que forma una microfase lipófila se selecciona entre el grupo constituido por mezclas de aceites de ricino polietoxilados y gliceril mono-, di-, y/o tri-alquilatos de cadena media; mezclas de ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano y gliceril mono-, di-, y/o tri-alquilatos de cadena media; mezclas de aceites de ricino polietoxilados y ésteres de sorbitano, mezclas de ácido taurocólico sódico y palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina y otras fosfatidil colinas naturales o sintéticas; y mezclas de glicéricos poliglicolizados y gliceril mono-, di-, y/o tri-alquilatos de cadena media.

Description

Composiciones farmacéuticas de dispersiones amorfas de fármacos y materiales que forman microfases lipófilas.
Antecedentes de la invención
La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden (1) una dispersión amorfa sólida que comprende un fármaco de baja solubilidad y un polímero que aumenta la concentración y (2) un material que forma una microfase lipófila que aumenta la concentración del fármaco en un entorno de uso.
Los fármacos de baja solubilidad muestran frecuentemente una baja biodisponibilidad o absorción irregular, estando afectado el grado de irregularidad por factores tales como la cantidad de dosis, el estado de alimentación del paciente y la forma del fármaco. Ha sido objeto de mucha investigación el aumento de la biodisponibilidad de los fármacos de baja solubilidad. El aumento de la biodisponibilidad depende de la mejora de la concentración del fármaco disuelto en la solución para mejorar la absorción.
Se sabe bien que la forma amorfa de un fármaco de baja solubilidad que pueda existir bien en forma amorfa o bien en forma cristalina, puede proporcionar temporalmente una concentración en agua mayor de fármaco respecto a la concentración de equilibrio obtenida por la disolución del fármaco en un entorno de uso. Dichas formas amorfas pueden consistir en el fármaco amorfo solo, una dispersión del fármaco en un material matriz, o el fármaco adsorbido sobre un sustrato. Se piensa que dichas formas amorfas del fármaco se pueden disolver más rápidamente que la forma cristalina, disolviéndose con frecuencia más rápidamente de lo que puede precipitar el fármaco de la solución. Como resultado, la forma amorfa puede proporcionar temporalmente una concentración mayor que la concentración de equilibrio del fármaco.
Aunque dichas formas amorfas pueden mostrar inicialmente una concentración aumentada del fármaco en un ambiente de uso, la concentración aumentada dura frecuentemente poco. Típicamente, la concentración aumentada de fármaco inicialmente es solo temporal y vuelve rápidamente a la concentración de equilibrio menor.
Un intento de aumentar la biodisponibilidad de los fármacos de baja solubilidad ha implicado la formación de dispersiones amorfas de fármacos con polímeros. Los ejemplos de intentos para aumentar la concentración de fármaco mediante la formación de una dispersión de fármaco con un polímero incluyen la patente de Estados Unidos Nº 5.456.923 de Nakamichi y col., y el documento EP 0901786A2 de Curatolo y col.
Mezclar agentes tensioactivos con dispersiones amorfas sólidas es conocido. El documento EP 0901786A2 de Curatolo y col. describe que un componente de la dispersión puede ser un agente tensioactivo tal como un ácido graso y sulfonato de alquilo, agentes tensioactivos comerciales tales como cloruro de benzetanio, docusato de sodio y ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán y agentes tensioactivos naturales. Curatolo y col. establecen que tales materiales se pueden emplear de forma ventajosa para aumentar la velocidad de disolución facilitando la humectación, por lo que se aumenta la concentración máxima de fármaco y el grado de sobresaturación consecuente, y también para inhibir la cristalización o precipitación del fármaco por interacción con el fármaco disuelto por mecanismos tales como la complejación, la formación de complejos de inclusión, la formación de micelas o la adsorción en la superficie del fármaco sólido, cristalino o amorfo. Curatolo y col. establecen que estos agentes tensioactivos pueden comprender hasta un 25% de la dispersión. Además, Curatolo y col. también describen que los agentes tensioactivos pueden estar presentes en las composiciones que contienen dispersiones.
Sin embargo, lo que aún es deseable es una composición que pueda mejorar la disolución y/o biodisponibilidad de fármacos escasamente solubles. Estas necesidades y otras que se harán evidentes para un especialista en la técnica son satisfechas en la presente invención, la cual se resume y describe a continuación con detalle.
Breve sumario de la invención
La presente invención supera las desventajas de la técnica anterior proporcionando una composición que comprende (1) una dispersión amorfa sólida que comprende un fármaco de baja solubilidad y un polímero que aumenta la concentración y (2) un material que forma una microfase lipófila. La combinación de una dispersión amorfa sólida y un material que forma una microfase lipófila da lugar a una concentración en disolución mejorada del fármaco en el entorno de uso acuoso, y en algunas realizaciones una sinergia sorprendente. Para una dosis dada del fármaco, la combinación puede proporcionar bien una biodisponibilidad superior con la misma cantidad de polímero que aumenta la concentración o puede proporcionar la misma biodisponibilidad pero con menos polímero que aumenta la concentración.
Los presentes inventores han encontrado que la capacidad de una dispersión amorfa sólida para aumentar la concentración del fármaco en un entorno de uso se puede mejorar de forma significativa mediante la adición de ciertos materiales que forman una microfase lipófila. Estos materiales que forman una microfase lipófila, cuando se administran a un entorno de uso acuoso tal como el del tracto GI, forman una pluralidad de pequeñas microfases, o las denominadas "microfases lipófilas". Los materiales que forman una microfase lipófila se eligen (1) para ser se inmiscibles con agua, (2) de forma que el fármaco presente un coeficiente de reparto alto respecto a las microfases lipófilas, y (3) de forma que las microfases lipófilas resultantes en el entorno de uso acuoso sean pequeñas.
Sin desear adherirse a teoría particular alguna, los presentes inventores creen que cuando se introducen una composición de la presente invención que comprende una dispersión amorfa sólida que comprende un fármaco de baja solubilidad y un polímero que aumenta la concentración y un material que forma una microfase lipófila en un entorno de uso tal como el tracto GI, el fármaco puede estar presente en diversas especies diferentes. Cuando el entorno de uso acuoso es bien el tracto GI de un animal o bien un entorno de uso in vitro que simule el tracto GI de un animal, se cree que se forman al menos cinco especies de fármaco diferentes: (1) el fármaco libre; (2) el fármaco presente dentro de micelas de sales biliales de origen natural en el tracto GI; (3) formaciones polímero/fármaco; (4) precipitado; y (5) fármaco en microfases lipófilas.
Tal como se usa en el presente documento, el término "fármaco libre" se refiere a moléculas de fármaco que están disueltas en la solución acuosa y son por lo general bien monoméricas o agrupaciones de no más de 100 moléculas. Una "formación polímero/fármaco" se refiere a un conjunto de moléculas de polímero y moléculas de fármaco que están asociadas físicamente para dar lugar a una formación o agregado que sea suficientemente pequeño de forma que permanezca suspendido en solución. "Precipitado" es un término general para cualquier particulado relativamente grande que se forme y precipite de la solución, bien de forma natural o tras centrifugación. El mencionado precipitado puede comprender una o más de todas la formas siguientes: (1) fármaco cristalino; (2) fármaco amorfo; y/o (3) una mezcla de fármaco y polímero que esté presente como partículas que sean suficientemente grandes de forma que precipiten de la solución (de forma típica mayores de aproximadamente 5 a 10 micras de diámetro medio). Tal como se usa en el presente documento, el término "fármaco disuelto total" se refiere a la concentración de fármaco en un entorno de uso que no esté presente en el precipitado. Así pues, el "fármaco disuelto total" se refiere al fármaco que está presente como fármaco libre, fármaco dentro de las micelas de sales biliales, fármaco en las formaciones polímero/fármaco y fármaco en las microfases lipófilas.
Se desea incrementar la concentración de fármaco libre en el tracto GI debido a que, por lo general, principalmente el fármaco libre se absorbe directamente desde el tracto GI a la sangre. La velocidad de absorción de un fármaco desde el tracto GI hasta la sangre es por tanto generalmente proporcional a la concentración de fármaco libre en la superficie de la membrana intestinal. El fármaco presente en las otras especies debe por lo general convertirse primero en la forma de fármaco libre con el fin de ser absorbido.
La presente invención proporciona una o más de las siguientes ventajas sobre los procedimientos anteriores para aumentar la concentración y biodisponibilidad de los fármacos de baja solubilidad. Las microfases lipófilas son capaces de solubilizar suficientemente el fármaco en el entorno de uso para mejorar la biodisponibilidad. En algunos casos, las microfases lipófilas están pensadas para ser (1) altamente móviles, significando que pueden difundir más rápidamente a través del entorno de uso que precipitar; y (2) lábiles, significando que el fármaco puede convertirse rápidamente de microfases lipófilas a fármaco libre y al contrario. Se piensa que las microfases lipófilas pueden ser más móviles que las formaciones polímero/fármaco. Debido a que las microfases lipófilas solubilizan el fármaco, las microfases lipófilas pueden reducir la formación de precipitado de fármaco y aumentar la cantidad de fármaco disuelto total. La labilidad de las microfases lipófilas puede también aumentar la velocidad de resuministro de fármaco libre en el entorno de uso. A medida que el fármaco libre se absorbe, el fármaco presente en las microfases lipófilas se puede convertir rápidamente en fármaco libre, manteniendo por tanto una concentración de fármaco libre sostenida. Cuando las microfases lipófilas son pequeñas su elevada movilidad puede aumentar también la velocidad de absorción de fármaco por parte de los intestinos aumentando la velocidad de transporte del fármaco a través de la capa límite no agitada adyacente a la pared intestinal. En combinación, estas propiedades pueden mejorar en gran medida la velocidad y extensión de la absorción de fármaco (por ejemplo, biodisponibilidad).
Además, las composiciones pueden también presentar la ventaja de proporcionar una absorción más regular entre el estado alimentado y en ayunas de un paciente. Un problema cuando se dosifican fármacos lipófilos de baja solubilidad es que la absorción del fármaco puede variar ampliamente entre el estado alimentado y en ayunas del paciente. Como se ha señalado previamente, las micelas de sales biliales pueden estar presentes en el tracto GI. Estas micelas pueden comportarse de forma similar a los materiales que forman la microfase lipófila de la presente invención. Se cree que el fármaco puede repartirse fácilmente en dichas micelas de sales biliales y el fármaco en las micelas de sales biliales es fácilmente absorbible debido a que es lábil y las micelas son altamente móviles.
Es bien conocido en la técnica que en el estado alimentado, la concentración de las micelas de sales biliales presentes en el tracto GI es mayor que la concentración presente en el estado de ayunas. Los inventores creen que esta diferencia en la concentración de las micelas de sales biliales en el tracto GI en el estado alimentado frente al estado en ayunas puede influir, al menos en parte, en las diferencias alimentado / ayunas en cuanto a la biodisponibilidad observada para muchas composiciones farmacéuticas. Las composiciones de la presente invención que comprenden una dispersión amorfa sólida y un material que forma una microfase lipófila pueden minimizar esta diferencia alimentado /
ayunas en la biodisponibilidad. Las composiciones tienden a igualar la cantidad de fármaco presente en especies altamente lábiles, y móviles entre los estados alimentado y en ayunas, y por tanto proporcionan una biodisponibilidad más uniforme entre los estados alimentado y en ayunas.
Los anteriores y otros objetivos, características y ventajas de la invención se entenderán más fácilmente tras considerar la siguiente descripción detallada de la invención.
\newpage
La presente invención proporciona en un aspecto una composición que comprende:
(a) una dispersión amorfa sólida que comprende un fármaco de baja solubilidad y un polímero que aumenta la concentración, seleccionándose dicho polímero que aumenta la concentración entre el grupo constituido por acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, carboximetiletilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, polivinilpirrolidona, poli(alcoholes vinílicos) que tienen al menos una parte de sus unidades de repetición en forma no hidrolizada, y mezclas de los mismos;
(b) un material que forma una microfase lipófila, teniendo dicha composición una proporción en masa de dicho material que forma una microfase lipófila a dicho fármaco de baja solubilidad de 0,1 a 100;
(c) dicho material que forma una microfase lipófila está presente en una cantidad suficiente de manera que dicha composición proporciona un aumento de la concentración de dicho fármaco en un entorno de uso de al menos 1,25 veces respecto a ambas primera composición de control y una segunda composición de control; en el que
(i)
dicha primera composición de control está compuesta esencialmente por una cantidad equivalente de dicha dispersión amorfa sólida sin que esté presente el material que forma una microfase lipófila;
(ii)
dicha segunda composición de control está compuesta esencialmente por una cantidad equivalente de dicho fármaco de baja solubilidad en forma no dispersada con una cantidad equivalente de dicho material que forma una microfase lipófila pero sin polímero que aumenta la concentración;
en el que dicha dispersión amorfa sólida y dicho material que forma una microfase lipófila están presentes ambos en una sola forma de dosificación que es un comprimido oral o cápsula;
en el que dicho material que forma una microfase lipófila comprende del 10% en peso al 80% en peso de dicha forma de dosificación; y en el que dicho material que forma una microfase lipófila se selecciona entre el grupo constituido por mezclas de aceites de ricino polietoxilados y gliceril mono-, di-, y/o tri-alquilatos de cadena media; mezclas de ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano y gliceril mono-, di-, y/o tri-alquilatos de cadena media; mezclas de aceites de ricino polietoxilados y ésteres de sorbitano, mezclas de ácido taurocólico sódico y palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina y otras fosfatidil colinas naturales o sintéticas; y mezclas de glicéricos poliglicolizados y gliceril mono-, di-, y/o tri-alquilatos de cadena media.
El material que forma una microfase lipófila puede estar presente también en la propia dispersión, o puede mezclarse con la dispersión. Los materiales que forman una microfase lipófila adecuados, fármacos y polímeros, y los procedimientos para preparar las composiciones, se analizan con más detalle a continuación.
Materiales que forman la microfase lipófila
El material que forma la microfase lipófila debe (1) ser inmiscible en agua (2) ser capaz de formar una pluralidad de pequeñas microfases lipófilas en el entorno de uso y (3) presentar un coeficiente de reparto relativamente alto para el fármaco en el entorno de uso.
El material que forma la microfase lipófila debe ser "inmiscible en agua", lo que significa que el material cuando se administra tal como se prescribe en el presente documento a un entorno de uso acuoso in vivo supera su solubilidad como moléculas solvatadas requiriendo por tanto la formación de una segunda fase. Idealmente dicha segunda fase toma la forma de un gran número de pequeñas fases tales como micelas o una microemulsión. La microfase lipófila es una fase separada en el entorno de uso acuoso; la fase separada varía desde los agregados extremadamente pequeños tal como las micelas o como gotas grandes hasta un tamaño de varias micras. Así pues el material que forma la microfase lipófila no es completamente soluble en agua. El material que forma la microfase lipófila también es capaz de formar una pluralidad de microfases lipófilas pequeñas en un entorno de uso acuoso in vivo sin la necesidad de agitación u otra energía mecánica. El material no necesita ser autoemulsionante. Sin embargo, preferiblemente el material que forma la microfase lipófila no debe aglomerarse en una fase única en el entorno de uso, pero si debería permanecer como una pluralidad de microfases durante al menos una hora y preferiblemente más. Cuando la composición se administra a un entorno de uso acuoso in vitro, el material que forma la microfase lipófila debería forma una pluralidad de microfases con como mucho solo una ligera agitación del entorno de uso. Las microfases permanecen pequeñas durante al menos 1 hora, y más preferiblemente al menos 4 horas, tras la administración al entorno de uso.
Se debería observar que algunos materiales lipófilos que no forman una pluralidad de microfases cuando se administran solos pueden formar frecuentemente dichas fases cuando se administran con las dispersiones amorfas sólidas de polímero/fármaco. Esto es particularmente cierto cuando el material que forma la microfase lipófila se dispersa con el fármaco y el polímero en la dispersión amorfa sólida.
Las microfases lipófilas resultantes formadas en el entorno de uso acuoso son pequeñas. Por "pequeñas" se entiende que el material que forma la microfase lipófila forma microfases lipófilas que son generalmente menores de aproximadamente 10 \mum de diámetro característico. Por "diámetro característico" se entiende el diámetro medio del volumen de la microfase en el entorno de uso. El diámetro característico puede determinarse por técnicas de medida convencionales, tales como dispersión de luz dinámica y dispersión de luz estática o por estudio mediante microscopía óptica o de barrido electrónica, microscopía de transmisión electrónica, procedimientos de conteo y fraccionamiento del campo de flujo por exclusión de tamaños. Las partículas resultantes pueden ser más pequeñas, tal como menores a 1 \mum de diámetro característico, menores de 100 nm de diámetro de característico y menores a 50 nm de diámetro característico. El tamaño de las microfases depende de otros componentes de la composición, tal como el fármaco y el polímero, de la forma en la que los componentes de la composición se combinan (tal como presentándose el material que forma la microfase lipófila disperso dentro de la dispersión polímero/fármaco), así como también de los componentes del entorno de uso. Esto es particularmente cierto en un entorno de uso in vivo donde la presencia de proteínas, sales biliales, y otros agentes tensioactivos puede provocar que algunas composiciones formen microfases lipófilas pequeñas adecuadas incluso aunque no formen dichas microfases en ensayos in vitro. Además, es bien conocido que en el entorno in vivo, muchos materiales que forman la microfase lipófila tal como mono-, di- y triglicéridos pueden sufrir conversión química en otras especies que al mismo tiempo forman microfases. Por tanto el ensayo último de un material y composición que forma una microfase lipófila adecuada se lleva a cabo mejor en el entorno de uso in vivo.
La labilidad de un fármaco de la fase de fármaco libre dentro y fuera de la microfase lipófila es por lo general una función del tamaño de la microfase. Por "labilidad" se entiende la cinética o velocidad de la liberación de fármaco o del reparto de fármaco dentro o fuera de la microfase. Por lo general, para una masa dada de material que forma microfase lipófila, la labilidad aumenta en tanto el tamaño de la microfase disminuye. Ya que la solubilidad del fármaco disminuye, es preferible que el tamaño característico de la microfase sea más pequeño. Así pues, cuando la solubilidad del fármaco sea extremadamente baja, tal como aproximadamente 1 \mug/ml o inferior, las composiciones preferidas forman generalmente microfases inferiores a aproximadamente 1 \mum de diámetro característico cuando se dosifica al entorno de uso in vivo.
El fármaco también debería presentar un coeficiente de reparto relativamente alto en el material que forma la microfase lipófila. Por coeficiente de reparto se entiende la relación de concentración de fármaco presente en las microfases lipófilas respecto a la concentración de fármaco libre tal como sigue: (I)
(I)K_{p} = \frac{[Fármaco]_{lipófilo}}{[Fármaco]_{libre}}
donde K_{p} es el coeficiente de reparto, [Fármaco]_{lipófilo} es la concentración del fármaco en las microfases lipófilas, y [Fármaco]_{libre} es la concentración de fármaco libre.
En un volumen dado del entorno de uso acuoso, la cantidad total de fármaco en las microfases lipófilas también depende de la cantidad de las microfases lipófilas presentes. Por tanto la concentración de fármaco en la microfase lipófila por unidad de volumen del entorno de uso acuoso, [Fármaco]_{acuoso,lipófilo}, viene dado por:
[Fármaco]_{acuoso,lipófilo} = X _{lipófilo} \cdot K_{p} \cdot [Fármaco]_{libre}
en la que X_{lipófilo} es la fracción en volumen de la microfase lipófila en el entorno de uso.
En las situaciones en las que el fármaco esté solo presente como fármaco libre y fármaco dentro de la microfase lipófila, la concentración de fármaco disuelto total [Fármaco]_{acuoso,total} viene dada por:
(II)[D]_{acuoso,total} = [Fármaco]_{libre} + [Fármaco]_{acuoso,lipófilo}
[Fármaco]_{acuoso,total} = [Fármaco]_{libre} \cdot [1 + X_{lipófilo} \cdot K_{p}]
Con el fin de que la presencia de lipófilo tenga un gran impacto sobre la biodisponibilidad de una composición, debe ser por lo general una fracción significativa del fármaco total dosificado lo que esté dentro de la microfase lipófila. Por fracción significativa se entiende por lo general que al menos aproximadamente un 0,1% y preferiblemente al menos aproximadamente un 1% del fármaco total dosificado esté presente en el entorno de uso dentro del material que forma la microfase lipófila. De acuerdo con las anteriores ecuaciones, la fracción de fármaco total presente dentro de las microfases lipófilas aumenta por lo general con: (1) el aumento de K_{p}, (2) el aumento X_{lipófilo}, (3) el aumento de [Fármaco]_{libre}.
Debido a que existen límites prácticos para el tamaño de las formas de dosificación oral que se pueden administrar, no es deseable por lo general que presenten valores grandes de X_{lipófilo}. Por ejemplo, cuando las composiciones de la presente invención se incluyen en un comprimido o cápsula oral para su administración, la masa del comprimido o de la cápsula es por lo general inferior a aproximadamente 1000 mg y preferiblemente inferior a aproximadamente 700 mg. Debido a que una parte significativa de la forma de dosificación debe comprender también el fármaco activo y otros excipientes, la cantidad máxima de material que forma la microfase lipófila en una única forma de dosificación oral es de aproximadamente 500 mg. Cuando se dosifica oralmente al tracto GI de un humano, el volumen acuoso dentro del cual la composición de material que forma la microfase lipófila se dispersa es, por lo general, de aproximadamente 50 ml hasta aproximadamente 500 ml, dependiendo del estado de alimentación del sujeto. Así pues, el valor práctico máximo para X_{lipófilo} es de aproximadamente 0,001 a 0,01. Por tanto, por ejemplo, cuando la dosis de fármaco es de 100 mg, es deseable que presente al menos un 0,1% en peso (0,1 mg) y que esté presente preferiblemente al menos un 1% en peso (1 mg) del fármaco en el material que forma la microfase lipófila. Esto significa, por lo general, que la concentración de fármaco en el material que forma la microfase lipófila (en % en peso) cuando se dosifica la composición oralmente a un humano es de al menos aproximadamente 0,1 mg/500 mg o un 0,02% en peso y preferiblemente al menos aproximadamente un 0,2% en peso (1 mg/500 mg).
El K_{p} mínimo se puede determinar determinando el K_{p} necesario para lograr la concentración deseada de fármaco en el material que forma la microfase lipófila. Puesto que la concentración de fármaco en el material que forma la microfase lipófila en el equilibrio viene dada por:
[Fármaco]_{lipófilo} = [Fármaco]_{libre} \cdot K_{p}
entonces el K_{p} mínimo se puede determinar estableciendo la concentración de fármaco libre, [Fármaco]_{libre}, respecto de la solubilidad en agua máxima del fármaco, S_{xtal}. El K_{p} mínimo debería ser generalmente al menos aproximadamente un 0,02% en peso/S_{xtal}, preferiblemente mayor de aproximadamente un 0,2% en peso/S_{xtal}, más preferiblemente superior de aproximadamente 0,5% en peso/S_{xtal}, incluso más preferiblemente superior a un 1% en peso/S_{xtal}, y lo más preferiblemente superior a aproximadamente un 2% en peso/S_{xtal}. (La solubilidad en agua máxima, S_{xtal}, es la solubilidad máxima de la forma cristalina termodinámicamente más estable del fármaco o la forma amorfa no dispersa si la forma cristalina es desconocida, en el intervalo de pH fisiológico de 1 a 8). Así pues cuando la solubilidad en agua máxima del fármaco es de aproximadamente 100 \mug/ml o aproximadamente un 0,01% en peso, entonces K_{p} debería ser mayor de aproximadamente 2 (0,02% en peso / 0,01% en peso), preferiblemente superior a aproximadamente 20 (0,2% en peso / 0,01% en peso), más preferiblemente superior a aproximadamente 50 (0,5% en peso / 0,01% en peso), incluso más preferiblemente superior a 100 (1% en peso / 0,01% en peso), y lo más preferiblemente superior a 200 (2% en peso / 0,01% en peso). Así pues, los valores mínimo y mínimo preferidos para K_{p} para diversas solubilidades de fármaco son los siguientes:
1
El coeficiente de reparto K_{p} para un fármaco en un material que forma una microfase lipófila particular se puede determinar por cualquier procedimiento o serie de experimentos en los que se pueda determinar la concentración de fármaco presente como fármaco libre y fármaco presente en las microfases lipófilas. Un procedimiento a modo de ejemplo es el siguiente. El fármaco cristalino (o el fármaco amorfo si la forma cristalina del fármaco no es conocida) se añade a una solución tampón adecuada tal como PBS (descrita a continuación) en una cantidad tal que si todo el fármaco se disolviese la concentración sería superior a la solubilidad de equilibrio del fármaco. La concentración de fármaco libre en la solución se determina entonces por cualquier técnica que pueda medir de forma cuantitativa la cantidad de fármaco disuelto en la solución, tal como cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN). De forma típica, esto se consigue recogiendo una muestra de la solución que contiene el fármaco y filtrando o centrifugando la muestra para eliminar la especie de fármaco no disuelta, y analizando luego la concentración del fármaco disuelto restante. Esta técnica proporciona el valor de [Fármaco]_{libre} en la ecuación 1. A continuación se añade fármaco cristalino a una solución tampón adecuada a la que se han añadido diversas cantidades del material que forma la microfase lipófila, tal como un 1% en volumen, un 2% en volumen y un 3% en volumen, de nuevo a una cantidad tal que si todo el fármaco se disolviese la concentración de fármaco presente como fármaco libre o en la microfase lipófila sería superior a la solubilidad de equilibrio del fármaco con el material que forma la microfase lipófila presente. La concentración total de fármaco disuelto total, que es la suma de fármaco presente como fármaco libre más el fármaco presente en las microfases lipófilas (tal como se da en la ecuación II), se determina empleando las mismas técnicas descritas anteriormente. La concentración de fármaco disuelto total [Fármaco]_{acuoso, total} se representa luego frente al % en volumen de material que forma la microfase lipófila en la solución. La pendiente de la línea de este gráfico es igual al producto de la concentración de fármaco libre (la cual se supone normalmente que es igual a la solubilidad del fármaco en ausencia del material que forma la microfase lipófila, o S_{xtal}) y K_{p}. Por tanto, K_{p} = pendiente / S_{xtal}. Cuando la solubilidad en agua del material que forma la microfase lipófila o la "concentración micelar crítica" (CMC) del material que forma la microfase lipófila es muy pequeña respecto a la cantidad de material que forma la microfase lipófila empleada en el anterior experimento, la intersección con el eje y de la línea de los puntos de datos es aproximadamente igual a la solubilidad del fármaco cristalino, S_{xtal}. Cuando la cantidad de material que forma la microfase lipófila empleada es solo ligeramente mayor que la CMC o la solubilidad en agua del material que forma la microfase lipófila, entonces los valores de X_{lipófilo} se deberían corregir restando la CMC o la solubilidad de la fracción en volumen total del material que forma la microfase lipófila añadido a la solución.
En una realización preferida de la presente invención, el material que forma la microfase lipófila es parte de la dispersión amorfa sólida de fármaco y polímero. En tales casos se prefiere que la dispersión comprenda no más de un 50% en peso de material que forma la microfase lipófila, preferiblemente no más de un 40% en peso, más preferiblemente no más de un 30% en peso. Cuando el material que forma la microfase lipófila se incluye en la dispersión, la temperatura de transición vítrea (T_{g}) de la dispersión se puede reducir si el punto de fusión del material que forma la microfase lipófila es bajo, llevando potencialmente a una estabilidad reducida del fármaco en la dispersión. Sin embargo, en algunos casos la adición del material que forma la microfase lipófila también aumenta la solubilidad del fármaco en el polímero más la matriz del material que forma la microfase lipófila. Como resultado su adición puede mejorar la estabilidad de la dispersión independientemente de su efecto sobre T_{g}. En casos en los que sea necesario mantener alta la T_{g} de la dispersión y el material que forma la microfase lipófila sea parte de la dispersión, es por lo general preferible para el material, si es cristalino, que presente un punto de fusión relativamente alto y si es amorfo que presente una T_{g} relativamente alta. Por tanto, la temperatura de fusión o la T_{g} del material que forma la microfase lipófila debería ser suficientemente alto de forma que la T_{g} de la dispersión sea al menos de 50ºC cuando se ensaya bajo condiciones de humedad ambiental (por ejemplo, humedad relativa de un 50%). Más preferiblemente, la T_{g} de la dispersión es de al menos 70ºC a un 50% de humedad relativa, y lo más preferiblemente de al menos 100ºC a un 50% de humedad relativa. Otros factores, tales como la T_{g} del fármaco, la T_{g} del polímero que aumenta la concentración, la proporción fármaco:polímero y la cantidad de material que forma la microfase lipófila incluido en la dispersión pueden afectar a la T_{g} de la dispersión, y estos factores se deberían considerar cuando se seleccione un material que forme una microfase lipófila para su uso en una composición.
La forma de dosificación de la invención es un comprimido o cápsula que puede tomarse de forma oral mediante trago total, masticado y luego tragado, o la forma de dosificación puede disgregarse y disolverse opcionalmente en la boca y luego ser tragada.
Con el fin de que las composiciones de la presente invención se conformen eficientemente en las formas de dosificación sólidas es, por lo general, deseable para los materiales que forman la microfase lipófila que presenten puntos de fusión relativamente altos y valores de T_{g} relativamente altos. Sin embargo, incluso materiales que forman la microfase lipófila que son líquidos a temperatura ambiente pueden conformarse en formas de dosificación sólidas, en tanto la cantidad incorporada en la forma de dosificación no sea demasiado alta.
Cuando el material que forma la microfase lipófila es un líquido a temperatura ambiente o comienza a ser líquido a temperaturas de aproximadamente 50ºC o menos, una realización preferida es el dispersar el material que forma la microfase lipófila en un excipiente sólido. El material que forma la microfase lipófila se puede absorber en la superficie de un material sólido tal como celulosa microcristalina; sílice; fosfato de calcio dibásico; silicato de calcio (Zeodor^{TM}); arcillas, tales como caolín (silicato de aluminio hidratado), bentonita (silicato de aluminio hidratado), hectorita y Veegum®; montmorillonita de Na, Al y Fe; dióxido de silicio (Cab-O-Sil® o Aerosil®); trisilicato de magnesio; hidróxido de aluminio; hidróxido de magnesio, óxido de magnesio o talco. Se prefieren los materiales altamente porosos tales como silicato de calcio. Esta realización presenta la ventaja de separar el material que forma la microfase lipófila de la dispersión amorfa sólida, por tanto se minimiza el efecto del material que forma la microfase lipófila sobre la temperatura de transición vítrea de la dispersión. Tal como se describe con más detalle a continuación, se desea que la dispersión tenga una temperatura de transición vítrea elevada con el fin de que proporcione una buena estabilidad física.
Como alternativa, se puede dispersar en un polímero soluble en agua o dispersable en agua, bien como una fase separada, u homogéneamente a lo largo del polímero. En una realización preferida, el material que forma la microfase lipófila se dispersa en un polímero que aumenta la concentración. Tales dispersiones de material que forma la microfase lipófila sirven para (1) hacer que el material que forma la microfase lipófila ayude en la incorporación en las formas de dosificación sólidas, (2) ayudar en la dispersión del material que forma la microfase lipófila como una microfase, y (3) proporcionar un polímero que aumente la concentración adicional para la generación y sostenimiento de concentraciones altas de fármaco disuelto. En una realización a menudo particularmente preferida, el material que forma la microfase lipófila se dispersa con el fármaco, en uno o más polímeros que aumentan la concentración para formar una dispersión única que comprende el fármaco, el o los polímeros que aumentan la concentración y el material que forma la microfase lipófila. Las mencionadas dispersiones de material que forma la microfase lipófila son a menudo preferidas incluso cuando el material que forma la microfase lipófila es un sólido por debajo de aproximadamente 50ºC.
Por lo general, los materiales que forman la microfase lipófila presentan un peso molecular inferior a aproximadamente 20.000 daltons. No obstante, la mayoría de los materiales que forman la microfase lipófila presentan pesos moleculares por debajo de aproximadamente 2.000 daltons. Adicionalmente, los materiales que forman la microfase lipófila son inmiscibles en agua y forman microfases lipófilas. El material que forma la microfase lipófila es por tanto distinto del polímero que aumenta la concentración. Los polímeros que aumentan la concentración presentan generalmente pesos moleculares superiores a aproximadamente 10.000 daltons, son más solubles o dispersables en el entorno de uso, y son por lo general menos hidrófobos.
Los materiales que forman la microfase lipófila se seleccionan entre el grupo constituido por mezclas de aceites de ricino polietoxilado y mono-, di- y/o trialquilatos de glicerilo de cadena media (tal como mezclas de CREMOPHOR RH40 y CAPMUL MCM), mezclas de ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán y mono-, di- y/o trialquilatos de glicerilo de cadena media (tal como mezclas de TWEEN 80 y CAPMUL MCM), mezclas de aceites de ricino polietoxiladas y mono-, di- y/o trialquilatos de glicerilo de cadena media (tales como mezclas de CREMOPHOR RH40 y ARLACEL 20), mezclas de ácido taurocólico de sodio y palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina y otras fosfatidilcolinas naturales o sintéticas, y mezclas de glicéridos poliglicolizados y mono-, di- y/o trialquilatos de glicerilo de cadena media (tales como mezclas de Gelucire 44/14 y CAPMUL MCM).
El material que forma la microfase lipófila está presente en una cantidad suficiente de forma que la combinación de la dispersión amorfa sólida y el material que forma la microfase lipófila proporciona un aumenta de la concentración, tal como se describe más detalladamente a continuación. En general, el material que forma la microfase lipófila está presente en la composición o se administra conjuntamente con la dispersión amorfa sólida de forma que la proporción en peso del material que forma la microfase lipófila a fármaco (de ahora en adelante denominada proporción lipófilo:fármaco) varía de 0,1 a 100 (p/p) y más típicamente de 0,2 a 50.
La cantidad óptima de material que forma la microfase lipófila depende de la masa de la dosis del fármaco, del coeficiente de reparto y de la solubilidad del fármaco. La masa óptima del material que forma la microfase lipófila aumenta en tanto aumenta la masa de la dosis. La masa óptima del material que forma la microfase lipófila disminuye en tanto aumenta el coeficiente de reparto y en tanto aumenta la solubilidad.
Sin embargo, en general, la cantidad de material que forma la microfase lipófila presente en la composición no debería ser tan alta que la concentración del fármaco libre obtenida en el entorno de uso fuese muy inferior a la obtenida cuando se combina menos material que forma la microfase lipófila con la dispersión amorfa sólida y se introduce en el entorno de uso. Por lo general, cuando la cantidad de material que forman la microfase lipófila que se añade a la composición es mayor que aquella cantidad con la que todo el fármaco introducido en el entorno de uso esté presente como fármaco libre o en las microfases lipófilas, entonces el rendimiento, en términos de mejora de la absorción de fármaco, se reducirá respecto a cantidades menores del material que forma la microfase lipófila. Por tanto, se prefiere que las composiciones contengan menos de esta "cantidad preferida máxima". En modo alguno, cantidades de material que forma la microfase lipófila un poco por encima de esta pueden mejorar aún más la absorción respecto a la dispersión sola. Esta cantidad preferida máxima dependerá de la concentración de fármaco libre ([Fármaco]_{libre}, dado típicamente en mg/ml), de la densidad del material que forma la microfase lipófila (\rho_{lipófilo}, dado típicamente en mg/ml) y del coeficiente de reparto (K_{p}). La proporción lipófilo:fármaco preferida máxima viene dada por la siguiente ecuación:
Proporción lipófilo:fármaco máxima= \rho_{lipófilo}/(K_{p}\cdot[Fármaco]_{libre})
Debe observarse que para algunos valores de K_{p} y [Fármaco]_{libre}, la proporción lipófilo:fármaco preferida máxima será bastante grande. Por ejemplo, cuando \rho_{lipófilo} = 1000 mg/ml, K_{p} = 100 y [Fármaco]_{libre} = 0,001 mg/ml, la proporción de lipófilo:fármaco preferida máxima se calcula que es de 10.000. Si la dosis de fármaco es, por ejemplo 100 mg, esto da lugar a una dosis de lipófilo preferida máxima de 1.000 g. Las mencionadas dosis elevadas de lipófilo son impracticables. Por tanto cuando el valor de K_{p} y/o de [Fármaco]_{libre} son bajas, la proporción lipófilo:fármaco preferida máxima puede estar limitada por consideraciones de tipo práctico tales como la dosis máxima bien tolerada por el sujeto o el tamaño máximo práctico del la forma de dosificación.
Preparación de las composiciones
Las composiciones de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con cualquier técnica que de lugar a una mezcla que comprenda (1) una dispersión amorfa sólida que comprende un fármaco de baja solubilidad y un polímero que aumenta la concentración y (2) un material que forma la microfase lipófila. En un procedimiento, se forma una dispersión amorfa sólida del fármaco, polímero y material que forma la microfase lipófila de modo que el material que forma la microfase lipófila se incluya tal cual en la dispersión. Como alternativa se puede preparar una dispersión amorfa sólida de fármaco y polímero y luego se mezcla con el material que forma la microfase lipófila de modo que el material que forma la microfase lipófila se mezcla con la dispersión pero no se incluye dentro de la misma.
Las dispersiones de un fármaco de baja solubilidad y polímero se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido lo cual da lugar a que esté al menos una "parte principal" (que significa al menos un 60% en peso) del fármaco en el estado amorfo. Aunque el fármaco en su estado puro pueda ser cristalino o amorfo, al menos una parte principal del fármaco en la dispersión es amorfo. Por "amorfo" se entiende simplemente que el fármaco está en estado no cristalino. Tal como se usa en el presente documento, el término "una parte principal" del fármaco significa que al menos un 60% en peso del fármaco en la dispersión está en forma amorfa. Se ha encontrado también que la concentración acuosa del fármaco en un entorno de uso tiende a mejorar en tanto la fracción de fármaco presente en estado amorfo en la dispersión aumenta. De acuerdo con lo anterior el fármaco en la dispersión puede ser sustancialmente amorfo, y preferiblemente puede ser casi completamente amorfo. Tal como se usa en el presente documento "sustancialmente amorfo" significa que al menos un 75% en peso del fármaco es amorfo y "casi completamente amorfo" significa que al menos un 90% en peso del fármaco es amorfo. La cantidad de fármaco en la dispersión que es amorfo o cristalino se puede medir mediante análisis por difracción de rayos X en polvo, microscopio de barrido electrónico (SEM), calorimetría de barrido diferencial (DSC) o cualquier otra medida cuantitativa convencional.
El fármaco amorfo puede presentarse como una fase pura, como una solución sólida del fármaco distribuido homogéneamente en todo el polímero o como cualquier combinación de estos estados o aquellos estados que sean intermedios de los mismos. La dispersión es preferiblemente "sustancialmente homogénea" de modo que el fármaco amorfo se disperse tan homogéneamente como sea posible en todo el polímero. Las dispersiones de la presente invención que son sustancialmente homogéneas presentan por lo general mejores propiedades mejoradoras de la concentración y, por contra mejor biodisponibilidad, respecto a las dispersiones no homogéneas. Tal como se usa en el presente documento, "sustancialmente homogénea" significa que el fármaco presente en los dominios amorfos relativamente puros dentro de la dispersión sólida es relativamente poco, del orden de menos de un 20%, y preferiblemente menos de un 10% de la cantidad total de fármaco.
Aunque la dispersión pueda tener algunos dominios ricos en fármaco se prefiere que la dispersión misma tenga una única temperatura de transición vítrea (T_{g}) lo cual demuestra que la dispersión es sustancialmente homogénea. Esto se contrasta con una mezcla física simple de partículas de fármaco amorfas puras y partículas de polímero amorfas puras, las cuales muestran por lo general dos T_{g} distintas, una para el fármaco y la otra para el polímero. La T_{g} tal como se emplea en el presente documento es la temperatura característica en la que un material vítreo, con calentamiento gradual, se somete a un cambio físico relativamente rápido (por ejemplo, de 10 a 100 segundos) de un estado vítreo a un estado de goma. Las dispersiones con más de una T_{g}, que indican al menos separación de fase amorfa parcial, pueden también funcionar bien, particularmente cuando ninguna fase amorfa está constituida solo de fármaco amorfo sino que contiene una cantidad significativa de polímero que aumenta la concentración.
Cuando se incluye el material que forma la microfase lipófila en la dispersión, esta puede presentarse como una fase lipófila pura, como una solución sólida del material que forma la microfase lipófila distribuido homogéneamente por toda la dispersión o como cualquier combinación de estos estados o aquellos estados que sean intermedios de los mismos. Por lo general se prefiere que el material que forma la microfase lipófila esté bien distribuido por toda la dispersión, bien en forma de pequeños dominios relativamente puros, preferiblemente inferiores a 1 \mum de diámetro, de material que forma la microfase lipófila, o más preferiblemente, disperso de forma que esté al menos parcialmente disuelto en la dispersión amorfa sólida de fármaco y polímero.
Las dispersiones amorfas sólidas de fármaco y polímero pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento convencional para la formación de dispersiones. Cuando el material que forma la microfase lipófila se incluye en la dispersión, dichas dispersiones también puede prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento convencional para la formación de dispersiones. Los mencionados procedimientos incluyen procedimientos mecánicos, térmicos y por disolventes. Los ejemplos de procedimientos mecánicos incluyen la molienda y la extrusión; los procedimientos en fase fundida incluyen fusión a temperatura elevada, fusión modificada por disolvente y procedimientos fusión-congelación; y los procedimientos por disolvente incluyen precipitación sin disolvente, recubrimiento por pulverización y secado por pulverización. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 5.456.923 y la patente de Estados Unidos Nº 5.939.099 que describen la formación de dispersiones mediante procedimientos de extrusión; la patente de Estados Unidos Nº 5.340.591 y la patente de Estados Unidos Nº 4.673.564 que describen la formación de dispersiones por procedimientos de molienda; y la patente de Estados Unidos Nº 5.707.646 y la patente de Estados Unidos Nº 4.894.235 que describen la formación de dispersiones mediante procedimientos fusión / congelación.
En una realización se puede preparar la dispersión amorfa sólida de fármaco y polímero que aumenta la concentración mediante procedimientos de fusión-congelación o en fase fundida-extrusión. Los mencionados procedimientos son particularmente adecuados cuando el fármaco presenta un punto de fusión relativamente bajo, típicamente inferior a aproximadamente 200ºC y preferiblemente inferior a 150ºC. En dichos procedimientos una mezcla fundida que comprende el fármaco y el polímero que aumenta la concentración, y opcionalmente, el material que forma la microfase lipófila, se enfría rápidamente de forma que la mezcla fundida se solidifica para formar una dispersión amorfa sólida. Por "mezcla fundida" se entiende que la mezcla que comprende el fármaco y el polímero que aumenta la concentración está aproximadamente 10ºC o más por encima del punto de fusión del componente con el punto de fusión menor en la composición. El fármaco puede estar presente en la mezcla fundida como una fase pura, como una solución de fármaco distribuido homogéneamente en toda la mezcla fundida o por cualquier combinación de estos estados o aquellos estados que sean intermedios de los mismos. La mezcla fundida es sustancialmente preferiblemente homogénea de forma que el fármaco se disperse tan homogéneamente como sea posible en toda la mezcla fundida. Tal como se menciona anteriormente, también es deseable que el material que forma la microfase lipófila se disperse tan homogéneamente como sea posible en toda la mezcla fundida. Cuando la temperatura de la mezcla fundida esté por debajo del punto de fusión tanto del fármaco como del polímero que aumenta la concentración, los excipientes fundidos, el polímero que aumenta la concentración y el fármaco son preferiblemente suficientemente solubles en cada uno de los otros de forma que una parte sustancial del fármaco se dispersa en el polímero que aumenta la concentración o excipientes. Se prefiere frecuentemente que la mezcla se caliente por encima del menor de los puntos de fusión del polímero que aumenta la concentración, del fármaco y del material que forma la microfase lipófila, si está presente.
Por lo general, la temperatura de procesamiento puede variar de 50ºC hasta aproximadamente 200ºC o más, dependiendo del punto de fusión del fármaco y del polímero, lo cual es una función de la calidad del polímero seleccionado y del material que forma la microfase lipófila, si está presente. Sin embargo la temperatura de procesamiento no debería ser tan alta que tuviese lugar un grado elevado de degradación del fármaco o polímero inaceptable. En algunos casos, la mezcla fundida se deber preparar bajo una atmósfera inerte para evitar la degradación del fármaco y/o del polímero a la temperatura de procesamiento. Cuando se emplean temperaturas relativamente altas es frecuentemente preferible minimizar el tiempo que la mezcla está a temperaturas elevadas para minimizar la degradación.
La mezcla fundida puede comprender también un excipiente que reduzca la temperatura de fusión de la composición (bien del fármaco y/o del polímero), permitiendo el procesamiento a temperatura inferior. Cuando tales excipientes tengan baja volatilidad y permanezcan sustancialmente en la mezcla tras la solidificación, pueden comprender generalmente hasta un 30% en peso de la mezcla fundida. Por ejemplo, se puede añadir un plastificante a la composición para reducir la temperatura de fusión del polímero. Los ejemplos de plastificantes incluyen agua, trietilcitrato, triacetina y subacetato de dibutilo. Los agentes volátiles que disuelven o hinchan el polímero, tales como acetona, agua, metanol y acetato de etilo, pueden añadirse también en pequeñas cantidades para reducir el punto de fusión de la composición. Cuando se añaden dichos excipientes volátiles, al menos una parte, hasta esencialmente todos dichos excipientes, se pueden evaporar en el procedimiento o a continuación del procedimiento de conversión de la mezcla fundida a una mezcla sólida. En tales casos, el procesamiento se puede considerar que es una combinación de procesamiento por disolvente y fusión - congelación o fusión - extrusión. La eliminación de dichos excipientes volátiles de la mezcla fundida puede lograrse por ruptura o atomización de la mezcla fundida en pequeñas gotas y contactar las gotas con un fluido tal que las gotas se enfríen y pierdan todo o parte del excipiente volátil. Los ejemplos de otros excipientes que se pueden añadir a la composición para reducir la temperatura de procesamiento incluyen polímeros y oligómeros de bajo peso molecular, tales como polietilenglicol, polivinilpirrolidona y poloxámeros; grasas y aceites, incluyendo mono-, di- y triglicéridos; ceras naturales y sintéticas, tales como cera de carnauba, cera de abejas, cera microcristalina, cera de ricino y cera de parafina; alcoholes de cadena larga, tales como alcohol cetílico y alcohol estearílico; y ácidos grasos de cadena larga, tal como el ácido esteárico. Cuando se añade el material que forma la microfase cristalina lipófila a la mezcla fundida, el material que forma la microfase lipófila puede actuar para reducir la temperatura de fusión de la composición. Tal como se menciona anteriormente, cuando el excipiente que se añade es volátil, este se puede
eliminar a partir de la mezcla mientras siga fundido o tras la solidificación para formar la dispersión amorfa sólida.
Se puede emplear prácticamente cualquier procedimiento para preparar la mezcla fundida. Un procedimiento incluye la fusión del polímero que aumenta la concentración en un recipiente y luego adición del fármaco, y opcionalmente, el material que forma la microfase lipófila, al polímero fundido. Otro procedimiento incluye la fusión del fármaco, y opcionalmente, del material que forma la microfase lipófila, en un recipiente y luego la adición del polímero que aumenta la concentración. Puesto que el material que forma la microfase lipófila puede ser frecuentemente un líquido a temperatura ambiente o puede presentar un punto de fusión relativamente bajo respecto al polímero, se prefiere frecuentemente el empleo de este último procedimiento. Aún en otro procedimiento se pueden añadir una mezcla sólida del fármaco, un polímero que aumenta la concentración, y opcionalmente, el material que forma la microfase lipófila a un recipiente y calentar la mezcla para formar la mezcla fundida. Cuando el material que forma la microfase lipófila se incluye en la dispersión, se puede mezclar con el fármaco y el polímero antes o después de la formación de la mezcla fundida. Como alternativa, el material que forma la microfase lipófila se puede fundir primero, si aún no es líquido, y añadir el fármaco y el polímero al material que forma la microfase lipófila para formar la mezcla fundida.
Una vez se haya formado la mezcla fundida se puede mezclar para asegurar que el fármaco se distribuye de forma homogénea por toda la mezcla fundida. Tal mezclado puede llevarse a cabo empleando medios mecánicos, tal como un agitador suspendido, mezcladores accionados de forma magnética y barras de agitación, mezcladores planetarios y homogenizadores. De forma opcional, cuando la mezcla fundida se prepara en un recipiente, el contenido del recipiente se puede bombear fuera del recipiente y a través de un mezclador en línea o estático y luego retornarlo al recipiente. La grado de cizallamiento empleado para mezclar la mezcla fundida debe ser suficientemente elevado para asegurar la distribución uniforme del fármaco en la mezcla fundida. La mezcla fundida se puede mezclar desde unos pocos minutos a varias horas, dependiendo el tiempo de mezcla de la viscosidad de la mezcla y de la solubilidad del fármaco y de cualquier excipiente opcional en el polímero que aumenta la concentración.
Un procedimiento alternativo de preparación de la mezcla fundida es el uso de dos recipientes, fundiendo el fármaco y opcionalmente, el material que forma la microfase lipófila en el primer recipiente y el polímero que aumenta la concentración y, opcionalmente, el material que forma la microfase lipófila en un segundo recipiente. Los dos fundidos se bombean luego a través de un mezclador estático en línea o extrusor para producir la mezcla fundida que se solidifica luego rápidamente.
Como alternativa, se puede generar la mezcla fundida empleando un extrusor, tal como un extrusor de tornillo único o doble, ambos bien conocidos en la técnica. En dichos dispositivos se alimenta una mezcla sólida, o semisólida, de la composición al extrusor mediante con lo que la combinación de calor y fuerzas de cizalla dentro del extrusor producen una mezcla fundida uniformemente mezclada, la cual se puede solidificar luego rápidamente para formar la dispersión amorfa sólida. La alimentación sólida se puede preparar empleando procedimientos bien conocidos en la técnica para la obtención de mezclas sólidas con elevada uniformidad de contenido. Como alternativa, el extrusor se puede equipar con dos o más alimentadores, permitiendo que el fármaco, y opcionalmente el material que forma la microfase lipófila, se alimenten al extrusor a través de un alimentador y el polímero, y opcionalmente, el material que forma la microfase lipófila, a través del otro. Se pueden incluir en la alimentación sólida otros excipientes para reducir la temperatura de procesamiento tal como se describió anteriormente, o en el caso de excipientes líquidos, tales como agua, se pueden inyectar en el extrusor empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.
El extrusor se debería diseñar de forma que produzca una mezcla fundida con el fármaco uniformemente distribuida en toda la composición. Se deben calentar las distintas zonas del extrusor a temperaturas adecuadas para obtener la temperatura de extrudido deseada así como también el grado deseado de mezclado o cizalla, empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Cuando el fármaco tiene una solubilidad elevada en el polímero que aumenta la concentración, se requerirá una cantidad de energía mecánica menor para formar la dispersión. En tales casos, cuando el punto de fusión del fármaco no disperso es mayor que el punto de fusión del polímero que aumenta la concentración no disperso, y opcionalmente el material que forma la microfase lipófila, la temperatura de procesamiento puede estar por debajo de la temperatura de fusión del fármaco no disperso pero por encima del punto de fusión del polímero, y opcionalmente del material que forma la microfase lipófila, ya que el fármaco se disolverá en el polímero fundido, y si está presente, en el material que forma la microfase lipófila. Cuando el punto de fusión del fármaco no disperso es inferior al punto de fusión del polímero que aumenta la concentración no disperso, y opcionalmente el material que forma la microfase lipófila, la temperatura de procesamiento puede estar por encima del punto de fusión del fármaco no disperso pero por debajo del punto de fusión del polímero que aumenta la concentración no disperso ya que el fármaco fundido se disolverá en el polímero, y opcionalmente el material que forma la microfase lipófila, o se absorberá en el polímero.
Cuando el fármaco, y opcionalmente el material que forma la microfase lipófila, presenta una solubilidad baja en el polímero, se requiere una cantidad mayor de energía mecánica para formar la dispersión. En esto, la temperatura de procesamiento puede necesitar estar por encima del punto de fusión del fármaco y del polímero. Tal como se mencionó anteriormente, de forma alternativa, se puede añadir un líquido o excipiente de punto de fusión bajo que promueva la fusión o la solubilidad mutua del polímero que aumenta la concentración y del fármaco. Puede necesitarse una gran cantidad de energía mecánica para mezclar el fármaco y el polímero para formar la dispersión. Típicamente, se escoge la temperatura de procesamiento menor y el diseño del extrusor que aporte la menor cantidad de energía mecánica (por ejemplo, cizalla) que produzca una dispersión satisfactoria (sustancialmente amorfa y sustancialmente homogénea) con el fin de minimizar la exposición del fármaco a condiciones de fricción.
Una vez que se hayan preparado la mezcla fundida del fármaco, polímero que aumenta la concentración y, opcionalmente, el material que forma la microfase lipófila, la mezcla se debería solidificar rápidamente para formar la dispersión amorfa sólida. La rápida solidificación es solo necesaria cuando no son miscibles el fármaco y otros materiales en la mezcla fundida. Por "solidificación rápida" se entiende que la mezcla fundida se solidifica suficientemente rápido de forma que no tiene lugar separación de fase sustancial del fármaco de otros materiales. De forma típica, esto significa que la mezcla no debe solidificarse en menos de aproximadamente 10 minutos, preferiblemente menos de aproximadamente 5 minutos, más preferiblemente menos de aproximadamente 1 minuto. Si la mezcla no se solidifica rápidamente puede tener lugar la separación de fase, si los materiales no son miscibles a temperaturas de almacenamiento, dando lugar a la formación de fases ricas en fármaco. En primer lugar la solidificación tiene lugar frecuentemente por enfriamiento de la mezcla fundida hasta al menos aproximadamente 10ºC y preferiblemente al menos aproximadamente 30ºC por debajo de su punto de fusión. Tal como se mencionó anteriormente se puede promover adicionalmente la solidificación por evaporación de todos o parte de uno o más excipientes o disolventes volátiles. Para provocar el enfriamiento y evaporación rápida de excipientes volátiles, la mezcla fundida se prepara frecuentemente en una forma de área superficial elevada tal como una varilla o fibra o gotas. Por ejemplo, la mezcla fundida se fuerza a pasar a través de uno o más agujeros pequeños para formar delgadas fibras o varillas delgadas o se puede alimentar a un dispositivo, tal como un atomizador de forma que un disco rotatorio rompe la mezcla en gotas de 1 \mum a 1 cm de diámetro. Las gotas entran luego en contacto con un fluido relativamente frío tal como aire o nitrógeno para provocar el enfriamiento y la evaporación.
Otro procedimiento para la preparación de las dispersiones amorfas sólidas es por "procesamiento con disolvente", lo cual consiste en la disolución, en un disolvente, común del fármaco y uno o más polímeros que aumentan la concentración, así como también, opcionalmente, uno o más materiales que complementan el material que forma la microfase lipófila. De forma opcional, también se puede disolver o suspender en el disolvente el material que forma la microfase lipófila. En este contexto "común" significa que el disolvente, que puede ser una mezcla de compuestos, disolverá el fármaco y el (los) polímero(s). Aunque no necesite disolver completamente el material que forma la microfase lipófila, se prefiere frecuentemente emplear un disolvente en el que el material que forma la microfase lipófila sea también soluble. Una vez se hayan disuelto el fármaco, el polímero y opcionalmente el material que forma la microfase lipófila, se elimina el disolvente rápidamente por evaporación o por mezcla con un no disolvente. Los ejemplos de procedimientos son secado por pulverización, recubrimiento por pulverización (recubrimiento en cubeta, recubrimiento por lecho fluidizado, etc.) y precipitación por mezclado rápido del polímero y de la solución de fármaco con CO_{2}, agua o algún otro no disolvente.
Se puede eliminar el disolvente mediante el procedimiento de secado por pulverización. El término secado por pulverización se emplea convencionalmente y se refiere a groso modo a procedimientos que incluyen la ruptura de mezclas líquidas en pequeñas gotas (atomización) y eliminación rápida del disolvente de la mezcla en un depósito (aparato de secado por pulverización) en el que hay una gradiente de potencial fuerte para la evaporación del disolvente de las gotas. El gradiente de potencial para la evaporación del disolvente se consigue generalmente manteniendo la presión parcial del disolvente en el aparato de secado por pulverización por debajo de la presión de vapor del disolvente a la temperatura de las gotas a secar. Esto se consigue (1) manteniendo la presión en el aparato de secado por pulverización a una vacío parcial (por ejemplo 0,01 a 0,50 atm); (2) mezclando las gotas de líquido con un gas de secado caliente; o (3) ambos. Además, una parte del calor requerido para la evaporación del disolvente se puede conseguir calentando la solución de pulverización.
Los disolventes adecuados para el secado por pulverización puede ser cualquier compuesto en el que el fármaco y el polímero son mutuamente solubles. Si el material que forma la microfase lipófila es parte de la dispersión, puede ser soluble en el disolvente o puede suspenderse en el disolvente. Preferiblemente el disolvente es volátil con un punto de ebullición de 150ºC o inferior. Además el disolvente debe presentar una toxicidad relativamente baja y eliminarse de la dispersión en un grado que sea aceptable de acuerdo con las directivas del Comité Internacional de Harmonización (ICH). La eliminación del disolvente a este nivel puede requerir una etapa de procesamiento tal como secado al vacío con estantes tras el procedimiento de secado por pulverización o el procedimiento de recubrimiento por pulverización. Los disolventes preferidos incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y butanol; cetonas tales como acetona, metil etil cetona y metil iso-butil cetona; ésteres tales como acetato de etilo y acetato de propilo; y otros disolventes diversos tales como acetonitrilo, cloruro de metileno, tolueno y 1,1,1-tricloroetano. También se pueden emplear disolventes de volatilidad inferior tales como dimetilacetamida o dimetilsulfóxido. También se pueden emplear mezclas de disolventes tal como metanol al 50% y acetona al 50%, así como mezclas con agua en tanto el polímero y el fármaco sean suficientemente solubles para poder llevar a cabo el procedimiento de secado por pulverización.
Por lo general, la temperatura y el caudal del gas de secado se escogen de forma que las gotas de solución polímero/fármaco estén suficientemente secas y sólidas en el momento en le que lleguen a la pared del aparato, y de forma que se forme un fino polvo que no se pegue a la pared del aparato. El periodo de tiempo exacto para conseguir este nivel de sequedad depende del tamaño de las gotas. Los tamaños de las gotas varían por lo general de 1 \mum a 500 \mum de diámetro, siendo de 5 \mum a 100 \mum lo más típico. La proporción superficie a volumen elevada de las gotas y el gradiente de potencial para la evaporación del disolvente hace que los tiempos de secado exactos sean de unos pocos segundos o inferiores, y más típicamente inferiores a 0,1 segundos. Los tiempos de solidificación deben ser menores de 100 segundos, preferiblemente inferiores a unos pocos segundos, y más preferiblemente inferiores a un segundo. El tamaño de las gotas formadas durante el procedimiento de secado por pulverización es típicamente inferior a 200 \mum de diámetro. Las partículas sólidas resultantes así formadas son por lo general inferiores a aproximadamente 200 \mum de diámetro.
Tras la solidificación, típicamente el polvo sólido permanece en al cámara de secado por pulverización durante aproximadamente 5 a 60 segundos, evaporándose adicionalmente el disolvente del polvo sólido. El contenido final en disolvente de la dispersión sólida tal como sale del secador debe ser bajo ya que esto reduce la movilidad de las moléculas de fármaco en la dispersión, con lo que mejora su estabilidad. Por lo general, el contenido en disolvente de la dispersión como sale de la cámara de secado por pulverización debe ser inferior a un 10% en peso y preferiblemente inferior a un 2% en peso. En algunos casos puede ser preferible el pulverizar un disolvente o una solución de un polímero u otro excipiente en la cámara de secado por pulverización para formar gránulos, en tanto la dispersión no se vea afectada negativamente.
Los procedimientos de secado por pulverización y los equipos de secado por pulverización se describen en general en Perry's Chemical Engineers' Handbook (Manual Perry del Ingeniero Químico), sexta edición (R. H. Perry, D. W. Green, J. O. Moleney, eds.) McGraw Hill Book Co. 1984, páginas 20-54 a 20-57. Se describen más detalladamente los procedimientos y equipos de secado por pulverización por Marshall en "Atomization and Spray-Drying" (Atomización y secado por pulverización), 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Serie 2 (1954). Se describen más detalles del procedimiento de secado por pulverización en las solicitudes de patente provisional de Estados Unidos Nº de serie 60/354.080 y 60/353.986 del mismo titular, cuyas descripciones se incorporan al presente documento por referencia (Expedientes del agente Nº PC23195 y PC23203).
La cantidad de polímero respecto a la cantidad de fármaco presente en la dispersión amorfa sólida depende del fármaco y del polímero y puede variar ampliamente de un proporción en peso de fármaco a polímero de 0,01 a aproximadamente 4 (por ejemplo, un 1% en peso de fármaco respecto a un 80% en peso de fármaco en ausencia de otros excipientes en la dispersión). Sin embargo, en la mayoría de los casos se prefiere que la proporción fármaco a polímero sea superior a aproximadamente 0,05 (4,8% en peso de fármaco en ausencia de otros excipientes) e inferior a aproximadamente 2,5 (71% en peso de fármaco en ausencia de otros excipientes). En algunos casos, la adición del material que forma la microfase lipófila permite mayores cargas de fármaco. Por tanto la proporción fármaco: polímero puede ser de al menos 1.
La dispersión está normalmente en forma de pequeñas partículas. Las partículas pueden ser menores a 500 \mum de diámetro, menores de 100 \mum de diámetro, menores de 50 \mum de diámetro o menores de 25 \mum de diámetro. Cuando se forma la dispersión por secado por pulverización la dispersión resultante está en la forma de dichas partículas de pequeño tamaño. Cuando se forma la dispersión por otros procedimientos tales como fusión-congelación o procedimientos de fusión - extrusión, la dispersión resultante se puede tamizar, pulverizar o moler, o procesar de otra forma para dar una pluralidad de pequeñas partículas.
En casos en los que la composición de la presente invención se prepara por mezclado de la dispersión amorfa sólida formada previamente con el material que forma la microfase lipófila, la mezcla se puede preparar por cualquier procedimiento que de lugar a una mezcla uniforme de la dispersión y del material que forma la microfase lipófila. Los procedimientos de mezcla incluyen la mezcla física así como también granulación húmeda y seca y procedimientos de recubrimiento. La mezcla resultante puede ser una composición sólida que comprende la dispersión suspendida en el material que forma la microfase lipófila, una mezcla de partículas de dispersión separadas y partículas de material que forma la microfase lipófila consteladas con otras, una serie de respectivas capas de dispersión y material que forma la microfase lipófila, o cualquier otra mezcla de dispersión y material que forma la microfase lipófila.
En muchos casos, para ayudar a la dispersión del material que forma la microfase lipófila en el entorno de uso, es deseable frecuentemente dispersar el material que forma la microfase en una matriz soluble en agua o dispersable en agua antes de la formación de la mezcla. Como alternativa, el material que forma la microfase lipófila se puede absorber en un sustrato insoluble en agua tal como fosfato de calcio dibásico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, dióxido de silicio, silicato de calcio; arcillas, tales como caolín (silicato de aluminio hidratado), bentonita (silicato de aluminio hidratado), hectorita y Veegum®, dióxido de silicio (Cab-O-Sil® o Aerosil®); trisilicato de magnesio; hidróxido de aluminio; hidróxido de magnesio, óxido de magnesio o talco. Se prefieren los materiales altamente porosos tales como silicato de calcio. Cuando el material que forma la microfase lipófila se dispersa en una matriz dispersable en agua, se puede formar la dispersión por cualquiera de los procedimientos descritos previamente para la formación de la dispersión polímero/fármaco incluyendo procedimientos en fase fundida tales como extrusión, procedimientos con disolvente tales como secado por pulverización, así como también procedimientos de granulación húmeda y seca convencional. Tras la formación de la dispersión de adsorbato o gránulo de material que forma la microfase lipófila la dispersión o gránulo que contiene el material que forma la microfase lipófila pueden mezclarse luego con la dispersión de polímero/fármaco.
Cuando se desee adsorber (o absorber) el material que forma la microfase lipófila sobre un sustrato sólido, se puede adsorber el material que forma la microfase lipófila sobre el sustrato sólido empleando cualquier procedimiento convencional. En un ejemplo de procedimiento, el sustrato se seca inicialmente para eliminar el agua. Luego el material que forma la microfase lipófila se combina luego con el sustrato. El material que forma la microfase lipófila se puede combinar con el sustrato mediante el uso de un mezclador planetario, un mezclador de paletas en Z, un rotogranulador o un equipo similar. Preferiblemente la cantidad de material que forma la microfase lipófila se mantiene suficientemente baja de modo que la mezcla de material que forma la microfase lipófila y el sustrato sólido forme un polvo que no fluya libremente. La proporción de material que forma la microfase lipófila a sustrato sólido es preferiblemente inferior a aproximadamente 4:1 (en peso:peso) de material que forma la microfase lipófila a sustrato sólido. En tanto aumenta la relación en peso de material que forma la microfase lipófila respecto a sustrato, el material empieza a asemejarse a una torta, y luego empieza a ser aceitoso o en forma de suspensión. La proporción particular dependerá de la porosidad del sustrato y de la naturaleza del material que forma la microfase lipófila. El material que forma la microfase lipófila puede diluirse en un disolvente tal como metanol antes de la adsorción del material que forma la microfase lipófila al sustrato sólido. La suspensión resultante se seca, por ejemplo en un desecador a vacío, para formar un material sólido que comprende el material que forma la microfase lipófila y el sustrato. Este material sólido se puede combinar luego con la dispersión amorfa sólida.
Los procedimientos de mezcla incluyen mezclado convectivo, mezclado por cizalla o mezclado por difusión. El mezclado convectivo incluye el movimiento de una masa relativamente grande de material de una parte de un lecho de polvo a otra, por medio de aletas o paletas, tornillo de agitación o una inversión del lecho de polvo. La mezcla por cizalla tiene lugar cuando se forman planos de deslizamiento en el material a mezclar. La mezcla por difusión incluye un intercambio de la posición por partículas únicas. Estos procedimientos de mezcla se pueden llevar a cabo empleando un equipo por cargas o de modo continuo. Los mezcladores de volteo (por ejemplo de carcasa doble) son equipos que se emplean comúnmente para el procesamiento en cargas. Se puede emplear mezcla continua para mejorar la composición uniformemente. Los mezcladores continuos incluyen mezcladores y extrusores "en línea". Los extrusores pueden ser de tornillo único o doble. Los extrusores de tornillo doble pueden invertirse en la misma dirección o en la contraria.
La molienda puede emplearse también para combinar la dispersión y el material que forma la microfase lipófila. La molienda es el procedimiento mecánico de reducción del tamaño de partícula de los sólidos (trituración). Debido a que en algunos casos la molienda puede alterar la estructura cristalina y provocar cambios químicos en algunos materiales, las condiciones de molienda se escogen por lo general de modo que no alteren la forma física de la dispersión en el sentido que el fármaco en la dispersión no sea más amorfo. Los tipos más comunes de equipos de molienda son los molinos de cizalla circular, de martillo, de rodillo y de chorro. La elección del equipo depende de las características de los ingredientes en la composición (por ejemplo suaves, abrasivos o desmenuzables). Se pueden seleccionar técnicas de molienda en seco o húmedo para diversos de estos procedimientos, dependiendo también de las características de los ingredientes (por ejemplo estabilidad de la dispersión en el disolvente). Los procedimientos de molienda pueden servir simultáneamente como un procedimiento de mezclado si los materiales de la alimentación son heterogéneos. Los procedimientos de mezcla y molienda convencionales adecuados para el uso en la presente invención se describen con más detalle en Lachman y col., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (3ª edición 1986).
La dispersión y el material que forma la microfase lipófila pueden combinarse también por procedimientos de granulación en seco o húmedos en tanto las condiciones de granulación se seleccionen de modo que la dispersión siga siendo una dispersión amorfa sólida. Además de las mezclas físicas descritas anteriormente, las composiciones de la presente invención pueden constituir cualquier dispositivo o conjunto de dispositivos que consigan los objetivos de liberar en el entorno de uso la dispersión y el material que forma la microfase lipófila.
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La dispersión de polímero/fármaco en el material que forma la microfase lipófila, o de forma alternativa, una dispersión amorfa sólida de polímero, fármaco y material que forma la microfase lipófila, se incorpora en la misma forma de dosificación sólida tal como una cápsula o comprimido. Con el fin de liberar la dosis deseada de fármaco al entorno de uso se puede dosificar más de una de dichas cápsulas o comprimidos. Se pueden liberar "inmediatamente" al entorno de uso una dispersión amorfa sólida de fármaco y polímero, junto con el material que forma la microfase lipófila, lo que significa que ambos se liberan sustancialmente desde la forma de dosificación en menos de aproximadamente 30 minutos, o uno o los dos, dispersión y material que forma la microfase lipófila, pueden liberarse durante un periodo de 1 a 20 horas de modo sostenido, retardado o por pulsos. Por tanto, la forma de dosificación puede considerarse una forma de dosificación de liberación controlada en la que la dispersión, el material que forma la microfase lipófila o ambas, la dispersión y el material que forma la microfase lipófila, se liberan al entorno de uso durante un periodo de 1 a 20 horas.
Por tanto, en el caso de administración oral a un animal, la forma de dosificación puede constituir un comprimido en capas en el que una o más capas comprenden la dispersión y una o más capas comprenden el material que forma la microfase lipófila. Como alternativa, la forma de dosificación puede ser un comprimido recubierto en el que el centro del comprimido comprenda la dispersión y el recubrimiento comprenda el material que forma la microfase lipófila o en el que el centro del comprimido comprenda el material que forma la microfase lipófila y el recubrimiento comprenda la dispersión (la cual puede formarse durante el procedimiento de recubrimiento).
Mejora de la concentración
Las composiciones de la presente invención proporcionan mejora de la concentración en un entorno de uso de al menos 1,25 veces respecto a dos composiciones de control. Las composiciones de la presente invención pueden proporcionar una mejora de la concentración respecto a una primera composición de control que consiste esencialmente en la dispersión amorfa sólida del fármaco y polímero pero sin material que forma microfase lipófila presente alguno. Por tanto, el material que forma la microfase lipófila está presente bien en la composición o bien se administra conjuntamente en una cantidad suficiente para proporcionar una mejora de la concentración (tal como se describe detalladamente a continuación) respecto un primer control que consiste esencialmente en una cantidad equivalente de dispersión amorfa sólida de fármaco y polímero que aumenta la concentración pero sin material que forma la microfase lipófila presente. Esto es, la primera composición de control es idéntica a la composición que comprende la dispersión amorfa sólida y el material que forma la microfase lipófila con la excepción de la ausencia del material que forma la microfase lipófila.
Además, las composiciones de la presente invención proporcionan una mejora de la concentración respecto a una segunda composición de control constituida esencialmente por el mismo material que forma la microfase lipófila con fármaco cristalino no disperso en una cantidad equivalente a la cantidad de fármaco en la dispersión de la composición de ensayo pero sin polímero que aumenta la concentración presente. Por tanto la segunda composición de control es idéntica a la composición de la invención con la excepción de que (1) el fármaco está en forma de fármaco cristalino no disperso más que disperso en el polímero que aumenta la concentración y (2) no hay polímero que aumenta la concentración presente. En casos en los que se conozca más de una forma cristalina del fármaco, la composición de control consiste en la forma cristalina que sea termodinámicamente más estable en las condiciones ambientales (25ºC y 50% de humedad relativa). En los casos en los que no se conozca forma cristalina alguna del fármaco, se puede sustituir el fármaco cristalino por el fármaco amorfo no disperso.
Las composiciones que comprenden una dispersión amorfa y el material que forma la microfase lipófila proporcionan un aumento de la concentración bien en un entorno de uso in vivo o in vitro. En un entorno de uso in vivo, el aumento de la concentración puede dar lugar a una biodisponibilidad relativa mejor y/o a una relación de biodisponibilidad alimentado/en ayunas más regular (esto es, una relación de biodisponibilidad alimentado/en ayunas más próxima a 1). En un entorno de uso in vitro, el aumento de la concentración puede ser una concentración de fármaco mayor en especies de fármaco muy móviles, precipitación reducida, mayor concentración de fármaco máxima o mayor área de disolución bajo la curva de la concentración frente al tiempo (AUC).
Como se usa en este documento, un "entorno de uso" puede ser un entorno in vivo del tracto GI de un animal, tal como un mamífero y en particular un humano, o el entrono in vitro de una solución de ensayo, tal como solución salina tamponada con fosfato (PBS). La mejora de la concentración se puede determinar a través de ensayos in vivo o a través de ensayos de disolución in vitro. Se puede ensayar la biodisponibilidad relativa in vivo en animales o humanos empleando procedimientos convencionales para llevar a cabo dicha determinación. Se puede emplear un ensayo in vivo, tal como un estudio de cruce, para determinar si una composición de ensayo proporciona una biodisponibilidad relativa mejorada en comparación con una o ambas composiciones de control. Los especialistas en la técnica entenderán que dichos ensayos in vivo se llevan a cabo de forma convencional en condiciones de ayunas. En un estudio de cruce in vivo se dosifica una "composición de ensayo" de dispersión y material que forma la microfase lipófila a la mitad del grupo de sujetos de ensayo y, tras un periodo de reposo adecuado (por ejemplo, una semana) se dosifican los mismos sujetos con una composición de control. Tal como se describe anteriormente, la composición de control puede ser la primera composición de control, que consiste en la dispersión amorfa sin material que forma la microfase lipófila presente, o la segunda composición de control, que consiste en una cantidad equivalente de fármaco en forma cristalina no dispersa y una cantidad equivalente del material que forma la microfase lipófila pero sin polímero que aumenta la concentración presente. La otra mitad del grupo se dosifica con la primera composición de control, seguida de la composición de ensayo. Se mide la biodisponibilidad relativa como la concentración en la sangre (suero o plasma) frente al área de tiempo bajo la curva (AUC) determinada por el grupo de ensayo dividido por el AUC en la sangre proporcionada por la composición de control. Preferiblemente, esta proporción ensayo/control se determina para cada sujeto, y luego las proporciones se promedian sobre todos los sujetos del estudio. Las determinaciones in vivo del AUC se pueden hacer mediante representación de la concentración de fármaco en suero o plasma a lo largo de la ordenada (eje y) frente al tiempo a lo largo de la abscisa (eje x).
Para demostrar la mayor biodisponibilidad respecto a la primera composición de control y a la segunda composición de control, se lleva a cabo un estudio "de cruce in vivo de tres vías" en le que las tres composiciones son la composición de ensayo, la primera composición de control y la segunda composición de control.
Una realización preferida es una en la que la biodisponibilidad relativa de la composición de ensayo es al menos 1,25 respecto a la primera composición de control o respecto a la segunda composición de control. (Esto es, la AUC en la sangre proporcionada por la composición de ensayo es al menos 1,25 veces la AUC proporcionada por la composición de control). La biodisponibilidad relativa puede ser al menos 2,0, y más preferiblemente al menos 3,0 respecto a cualquier composición de control. La determinación de las AUC es un procedimiento bien conocido y se describe por ejemplo, en "Pharmacokinetics Processes and Mathematics" de Welling, ACS Monograph 185 (1986).
Como alternativa, en otro aspecto más, las composiciones que comprenden una dispersión amorfa y el material que forma la microfase lipófila proporcionan absorción más regular. En este aspecto, las composiciones proporcionan una relación de biodisponibilidad alimentado/ayunas que es próxima a 1,0. Por "relación de biodisponibilidad alimentado/ayunas" se entiende el AUC en la sangre proporcionada por una composición dosificada a un sujeto en estado alimentado, dividida por el AUC en la sangre proporcionada por la misma composición dosificada a un sujeto en estado de ayunas. Por "sujeto en el estado alimentado" se entiende un sujeto que ha comido un desayuno alto en grasas estándar, recomendado por la Food and Drug Administration (Administración para los alimentos y fármacos) (FDA) en un periodo de veinte minutos, y luego ingerido (es decir, tragado) la forma de dosificación de ensayo esencialmente de forma inmediata a lo anterior. Un desayuno alto en grasas estándar consiste en, por ejemplo, dos huevos fritos en una cucharada de mantequilla, dos tiras de bacon, seis onzas de patatas marrones picadas, dos piezas de tostadas con dos cucharillas de mantequilla y dos pastillas de jalea, y ocho onzas de leche entera. Este desayuno alto en grasas estándar contiene aproximadamente 964 calorías, suministradas un 54% como grasas (58 g) y un 12% suministradas como proteínas, calculado empleando el trabajo monográfico "Nutritive Value of Foods" del U.S. Deparment of Agriculture Home and Garden Bulletin número 72. Se pueden consumir también alimentos adicionales dentro del periodo de veinte minutos calificándose aún el sujeto como "alimentado". Un "sujeto en estado de ayunas", a título de definición, es un individuo que no ha comido durante al menos las últimas ocho horas, típicamente durante la noche, antes de la ingestión de la forma de dosificación.
Por tanto, una composición preferida de la presente invención que comprende una dispersión y un material que forma la microfase lipófila proporciona una relación de biodisponibilidad alimentado/ayunas de 0,5 a 2,0. Preferiblemente las composiciones proporcionan una relación de biodisponibilidad alimentado/ayunas de 0,67 a 1,5, y más preferiblemente de 0,8 a 1,25. Preferiblemente la composición de la presente invención proporciona una relación de biodisponibilidad alimentado/ayunas que es más próxima a 1 que al menos una de la primera composición y segunda composición de control, más preferiblemente que ambas composiciones.
Como alternativa, la mejora de la concentración proporcionada por las composiciones de la presente invención se puede determinar por los ensayos de disolución in vitro en un entorno de uso apropiado. Se ha determinado que la concentración de fármaco mejorada en los ensayos de disolución in vitro en solución PBS es un buen indicador del rendimiento y biodisponibilidad in vivo. Por "solución PBS" se entiende una solución acuosa que comprende fosfato de sodio 20 mM (Na_{2}HPO_{4}), fosfato de potasio 47 mM (KH_{2}PO_{4}), NaCl 87 mM y KCl 0,2 nM, ajustado a pH 6,5 con NaOH. De forma particular una composición de la presente invención puede ser ensayada en disolución mediante la adición de la misma a solución PBS y agitación para provocar la disolución. Una composición de la invención es una que muestra los criterios establecidos a continuación cuando se dosifica a una solución PBS.
En un aspecto, las composiciones que comprenden una dispersión y un material que forma la microfase lipófila, tras la introducción en un entorno de uso acuoso, proporcionan una concentración de fármaco "altamente móvil" que es al menos dos veces la concentración de fármaco altamente móvil proporcionado por la primera composición de control o la segunda composición de control. Preferiblemente la concentración de fármaco altamente móvil proporcionada por la composición es al menos tres veces, más preferiblemente al menos 4 veces la concentración del fármaco altamente móvil proporcionada por la primera composición de control o por la segunda composición de control. Las realizaciones preferidas cumplen estos criterios con la primera composición de control y con la segunda composición de
control.
Por "altamente móvil" se entiende un fármaco que está presente bien como el fármaco libre o bien en una microfase lipófila. El fármaco altamente móvil puede cuantificarse empleando técnicas analíticas capaces de medir la concentración de fármaco en solución que no está en forma de combinados polímero / fármaco o en precipitado. Por ejemplo, se puede emplear una técnica de resonancia magnética nuclear (RMN), ya que la medida RMN solo da una señal bien resuelta para especies que sean suficientemente pequeñas o móviles de modo que puedan rotar rápidamente. En particular se ha encontrado que la señal de RMN es proporcional a la cantidad de fármaco altamente móvil; esto es, el fármaco libre y cualquier fármaco que pueda estar presente en un estado móvil, no agregado solvatado tal como en microfases lipófilas pero no fármaco presente en combinaciones polímero / fármaco grandes. El fármaco altamente móvil también puede cuantificarse mediante análisis de permeación en el que la velocidad del transporte de fármaco a través de un diálisis u otra membrana adecuada es proporcional a la concentración de fármaco libre.
Como alternativa, las composiciones que comprenden una dispersión y un material que forma la microfase lipófila proporcionan una mejora de la concentración mediante la reducción de la masa de precipitado formado en el entorno de uso respecto a la composición de control. La reducción de la masa de precipitado da lugar a un aumento en la cantidad de fármaco presente en las formas de fármaco que son más lábiles y móviles, dando como resultado un aumento de la biodisponibilidad relativa. Tal como se usa en el presente documento la "relación de precipitado" se define como la masa de fármaco presente en el precipitado obtenido cuando se administra una primera composición de control (por ejemplo, la dispersión amorfa sólida sola) a un entorno de uso acuoso dividido por la masa de fármaco presente en el precipitado obtenido cuando una composición de ensayo que comprende la dispersión amorfa sólida y el material que forma la microfase lipófila se administra a una cantidad equivalente del mismo entorno de uso. Así pues, si se presentan 30 mg de fármaco en el precipitado formado cuando se administra una composición de control a un medio de ensayo y están presente 20 mg de fármaco en el precipitado formado cuando se administra una composición de ensayo al mismo medio de ensayo, la relación de precipitado es igual a 1,5 (30/20). Las composiciones que comprenden una dispersión y un material que forma la microfase lipófila proporcionan, tras la introducción a un entorno de uso acuoso, un una relación de precipitado que es al menos 1,25 respecto a la primera composición de control previamente descrita. Preferiblemente, la composición de la presente invención proporciona una relación de precipitado que es al menos dos veces, más preferiblemente al menos tres veces frente a la composición de control.
La cantidad de fármaco presente en el precipitado se puede determinar por cualquier técnica analítica que pueda efectuar cuantitativamente dicha determinación. En un procedimiento, la cantidad de fármaco presente en el precipitado se determina restando la concentración de fármaco disuelto total de la concentración de fármaco teórica si todo el fármaco añadido al medio de ensayo se hubiese disuelto. Tal como se usa en el presente documento, el término "fármaco disuelto total" se refiere a la cantidad total de fármaco disuelto en la solución acuosa, e incluye el fármaco presente en forma de fármaco libre, micelas, microfases lipófilas y combinaciones polímero/fármaco. De forma específica, esto significa que el fármaco disuelto total se puede determinar por la separación de cualquier fármaco no disuelto mediante centrifugación o filtración y luego medida de la cantidad de fármaco que permanezca en el sobrenadante o filtrado. El fármaco disuelto total se toma típicamente como el material que pasa un filtro de jeringuilla de 0,45 \mum o, alternativamente, el material que permanece en el sobrenadante tras la centrifugación. La filtración se puede llevar a cabo empleando un filtro de jeringuilla de difluoruro de polivinilideno de 0,45 \mum, 13 mm comercializado por Scientific Resources con el nombre comercial de TITAN®. La centrifugación se lleva a cabo típicamente en un tubo microcentrífuga de polipropileno centrifugando a 13.000 G durante 60 segundos. Se pueden emplear otros procedimientos similares de filtración o centrifugación y obtener resultados útiles. Por ejemplo, empleando otros tipos de microfiltros pueden dar valores un poco mayores o inferiores (aprox. 10 - 40%) que los obtenidos con el filtro especificado anteriormente pero permiten aún la identificación de las composiciones preferidas.
Como alternativa, el fármaco en el precipitado se puede determinar recogiendo los sólidos obtenidos tras la centrifugación o filtración de la solución acuosa, disolución de los sólidos en un disolvente adecuado, tal como metanol, dimetilsulfóxido o dimetilacetamida y luego análisis del fármaco empleando cualquier técnica analítica cuantitativa tal como HPLC o RMN.
En otro aspecto alternativo, la composición que comprende una dispersión amorfa sólida y un material que forma la microfase lipófila puede proporcionar una Concentración de Fármaco disuelto total Máxima (MDC) que es al menos 1,25 veces la MDC de la primera composición de control o de la segunda composición de control. En otras palabras, si la MDC proporcionada por cualquier composición de control es de 100 \mug/ml, entonces una composición que comprenda una dispersión y un material que forma la microfase lipófila proporciona una MDC de al menos 125 \mug/ml. Más preferiblemente, las MDC del fármaco conseguida con las composiciones de la presente invención son al menos de dos veces, e incluso más preferiblemente al menos de tres veces, la de la composición de control. Para facilitar el ensayo, la concentración de fármaco máxima se puede tomar como la concentración máxima conseguida en los 90 a 180 minutos tras la administración del fármaco. Las composiciones preferidas cumplen estos criterios tanto para la primera composición de control como para la segunda composición de control.
Como alternativa, las composiciones que comprenden una dispersión y un material que forma la microfase lipófila pueden proporcionar en un entorno de uso acuoso una concentración de fármaco disuelto total frente al área de tiempo bajo la curva (AUC), para cualquier periodo de al menos 90 minutos entre el tiempo de introducción en el entorno de uso y aproximadamente 270 minutos tras la introducción en el entorno de uso que es al menos 1,25 veces la de cualquiera de la primera composición de control o de la segunda composición de control. Más preferiblemente el AUC conseguido con las composiciones de la presente invención son al menos dos veces y más preferiblemente al menos tres veces la de cualquier composición de control.
En una realización particularmente preferida de la presente invención, los inventores han encontrado que ciertas composiciones proporcionan un sorprendente "mejora sinérgica" en las diferentes concentraciones y criterios de biodisponibilidad descritos anteriormente. La "mejora sinérgica" se determina comparando el desarrollo de la composición de ensayo de la dispersión amorfa sólida y del material que forma la microfase lipófila respecto a una "tercera composición de ensayo". La tercera composición de control comprende esencialmente el fármaco no disperso solo en su estado energético termodinámicamente más bajo, típicamente la forma cristalina más estable o su forma amorfa si la forma cristalina es desconocida. Las composiciones preferidas de dispersiones amorfas sólidas de fármaco y polímero y material que forma la microfase lipófila muestran una mejora sinérgica rindiendo mejor de lo esperado a partir de la simple adición de la mejora proporcionada por una dispersión con la mejora proporcionada por el material que forma la microfase lipófila.
Para determinar la sinergia, es necesario el determinar el rendimiento de la primera composición de control, la segunda composición de control y la tercera composición de control bien en ensayos de disolución in vivo o in vitro. La mejora relativa de la primera composición de control (por ejemplo, la dispersión amorfa sólida pero sin material que forma la microfase lipófila) se determina respecto a la tercera composición de control. Por ejemplo, si la primera composición de control proporciona una AUC_{90} (esto es, la AUC obtenida durante los primeros 90 minutos tras la introducción de la composición a un entorno de uso) de 20.000 min * \mug/ml y la tercera composición de control proporciona una AUC_{90} de 1.000 min * \mug/ml, la primera composición de control presenta una mejora relativa de 20 veces.
Así mismo, la mejora relativa de la segunda composición de control (por ejemplo, el fármaco cristalino no disperso con material que forma la microfase lipófila pero sin polímero que aumenta la concentración) se determina respecto a la tercera composición de control. Por ejemplo, si la segunda composición de control proporciona una AUC_{90} de 40.000 min * \mug/ml y la tercera composición de control proporciona una AUC_{90} de 1.000 min * \mug/ml, la segunda composición de control presenta una mejora relativa de 40 veces.
Las composiciones de la presente invención proporcionan una mejora sinérgica cuando la mejora relativa proporcionada por la composición de ensayo en comparación con la tercera composición de control es superior a la suma de la mejora relativa proporcionada por la primera composición de control y la mejora relativa proporcionada por la segunda composición de control. Volviendo a los ejemplos descritos anteriormente, si la primera composición de control proporcionó una mejora relativa de 20 veces, y la segunda composición de control proporcionó una mejora relativa de 40 veces, la suma de sus mejoras relativas sería de 60 veces. Por tanto, una composición de ensayo proporciona una mejora sinérgica cuando proporciona una mejora relativa superior a 60 veces en comparación con la tercera composición de control.
La mejora sinérgica también se puede determinar por comparación de la biodisponibilidad relativa de la composición de ensayo, la primera composición de control y la segunda composición de control respecto de la tercera composición de control. La mejora sinérgica aparecería cuando la biodisponibilidad relativa de la composición de ensayo sea superior a la suma de la biodisponibilidad relativa de la primera composición de control y la biodisponibilidad relativa de la segunda composición de control. Por ejemplo, si la primera composición de control proporciona una biodisponibilidad relativa de 1,5 respecto a la tercera composición, y la segunda composición de control proporciona una biodisponibilidad relativa de 2,0 respecto a la tercera composición de control, la composición de ensayo muestra una mejora sinérgica cuando presente una biodisponibilidad relativa respecto a la tercera composición de control superior a 3,5.
De forma particular, los inventores han observado que las mejoras sinérgicas en la concentración se obtienen frecuentemente mediante composiciones en las que el material que forma la microfase sinérgica está disperso, con el fármaco, en el polímero que aumenta la concentración. Las mencionadas composiciones son muy preferidas.
Fármacos de baja solubilidad
El fármaco es un "fármaco de baja solubilidad", lo que significa que el fármaco puede ser "sustancialmente insoluble en agua", lo que significa que el fármaco presenta una solubilidad en agua mínima a pH fisiológicamente relevante (por ejemplo, pH 1 a 8) inferior a 0,01 mg/ml, "escasamente soluble en agua", esto es, presenta una solubilidad en agua de hasta aproximadamente 1 ó 2 mg/ml, o incluso solubilidad en agua de baja a moderada, presentando una solubilidad en agua de aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 20 a 40 mg/ml. En general, se puede decir que el fármaco presenta una relación de solubilidad en agua a dosis superior a 10 ml, y más típicamente superior a 100 ml, donde la solubilidad del fármaco (mg/ml) es el valor mínimo observado en cualquier solución acuosa fisiológicamente relevante (por ejemplo, aquellas con valores de pH entre 1 y 8) incluyendo tampones gástricos simulados con USP e intestinales, y la dosis está en mg. La relación de solubilidad en agua a dosis se puede determinar dividiendo simplemente la dosis (en mg) por la solubilidad en agua (en mg/ml).
El uso del material que forma la microfase lipófila actúa particularmente bien para fármacos de solubilidad muy baja. Por tanto la invención es particularmente útil cuando el fármaco presenta una solubilidad inferior a 100 \mug/ml, e incluso mayor utilidad cuando la solubilidad cuando la solubilidad es inferior a 10 \mug/ml.
Además, la invención es útil cuando el fármaco presenta una constante de velocidad de absorción relativamente alta. Por "constante de velocidad de absorción" se entiende una constante que describe la velocidad a la que el fármaco se mueve del lugar de administración (por ejemplo el tracto GI de un animal) al compartimento extracelular del cuerpo. Las constantes de velocidad de absorción se describen generalmente por modelos de orden cero o primer orden. Véase por ejemplo, The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edición (2000), de Remington. La invención es particularmente útil cuando el fármaco presenta una constante de velocidad de absorción de al menos 0,005 min^{-1}, más útil cuando el fármaco presenta una constante de velocidad de absorción de al menos 0,01 min^{-1}, e incluso más útil cuando el fármaco presente una constante de velocidad de absorción de al menos 0,03 min^{-1} o superior.
Las clases preferidas de fármaco incluyen, pero sin limitarse a estas, antihipertensivos, agentes antiansiedad, agentes anticoagulantes, anticonvulsivos, agentes que disminuyen la glucosa en sangre, descongestionantes, antihistamínicos, antitusivos, antineoplásicos, bloqueadores beta, antiinflamatorios, agentes antipsicóticos, potenciadores cognitivos, agentes antiateroscleróticos, agentes reductores del colesterol, agentes antiobesidad, agentes contra el trastorno autoinmune, agentes antiimpotencia, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes hipnóticos, agentes antiparkinson, agentes contra la enfermedad de Alzheimer, antibióticos, antidepresivos y agentes antivirales, inhibidores de glucógenofosforilasa e inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol.
Debe entenderse que cada fármaco nombrado incluye la forma neutra del fármaco, las sales farmacéuticamente aceptables, así como también los precursores farmacéuticos. Los ejemplos específicos de antihipertensivos incluyen la prazosina, la nifedipina, el besilato de amlodipina, trimazosina y la doxazosina; los ejemplos específicos de un agente reductor de la glucosa en sangre son la glipizida y la cloropropamida; un ejemplo específico de un agente antipotencia es el sidenafilo y el citrato de sidenafilo; los ejemplos específicos de antineoplásicos incluyen cloroambucilo, lomustina y aquinomicina; un ejemplo específico de un antineoplásico del tipo de los imidazol es el tubulazol; un ejemplo específico de un antihipercolestorolémico es la atorvastatina cálcica; los ejemplos específicos de anxiolíticos incluyen clorhidrato de hidroxicina y clorhidrato de doxepina; los ejemplos específicos de agentes antiinflamatorios incluyen betametasona, prednisolona, aspirina, piroxicam, valdecoxib, carprofeno, celecoxib, flurbiprofeno y (+)-N-{4-[3-(4-fluorofenoxi)fenoxi]-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiurea; un ejemplo específico de un barbiturato es el fenolbarbital; los ejemplos específicos de antivirales incluyen aciclovir, nelfinavir y virazol; los ejemplos específicos de agentes vitamínicos/nutricionales incluyen retinol y vitamina E; los ejemplos específicos de bloqueadores beta incluyen timolol y nadolol; un ejemplo específico de un emético es la apomorfina; los ejemplos específicos de un diurético incluyen clorotalidona y espironolactona; un ejemplo específico de un anticoagulantes el dicumarol; los ejemplos específicos de cardiotónicos incluyen digoxina y digitoxina; los ejemplos específicos de andrógenos incluyen 17-metiltestosterona y testosterona; un ejemplo específico de un corticoide mineral es la desoxicorticosterona; un ejemplo específico de un hipnótico/anestésico esteroide es la alfaxalona; los ejemplos específicos de agentes anabólicos incluyen fluoximesterona y metanoestenolona; los ejemplos específicos de agentes antidepresión incluyen sulpirida [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)-piridin-4-il]-(1-etilpropil)amina, 3,6-dimetil-4-(3'-pentoxi)-2-(2',4',6'-trimetilfenoxi)piridina, piroxidina, fluoxetina, paroxetina, venlafaxina y sertralina; los ejemplos específicos de antibióticos incluyen carbenicilina indanilsodio, clorhidrato bacampicilina, troleandomicina, hiclato doxiciclina, ampicilina y penicilina G; los ejemplos específicos de agentes antiinfección incluyen cloruro de benzalconio y clorhexidina; los ejemplos específicos de vasodilatadores coronarios incluyen nitroglicerina y mioflazina; un ejemplo específico de un hipnótico es el etomidato; los ejemplos específicos de inhibidores de anhidrasa carbónica incluyen acetazolamida y clorozolamida; los ejemplos específicos de agentes antifúngicos incluyen aconazol, terconazol, fluconazol, voriconazol y griseofulvina; un ejemplo específico de un antiprotozoal es el metronidazol; los ejemplos específicos de agentes antelmínticos incluyen tiabendazol y oxfendazol y morantel; los ejemplos específicos de antihistamínicos incluyen astemizol, levocabastina, cetirizina, decarboetoxiloratidina y cinnaricina; los ejemplos específicos de antipsicóticos incluyen ziprasidona, olanzepina, tiotixeno, clorhidrato, fluspirileno, risperidona y penfluridol; los ejemplos específicos de agentes gastrointestinales incluyen loperamida y cisaprida; los ejemplos específicos de antagonistas de serotonina incluyen cetanserina y mianserina; un ejemplo específico de un anestésico es la lidocaína; un ejemplo específico de un agente hipoglicémico es la acetohexamida; un ejemplo específico de una antiemético es el dimenhidrinato; un ejemplo específico de un agente antibacteriano es el cotrimoxazol; un ejemplo específico de un agente dopaminérgico es la L-DOPA; los ejemplos específicos de agentes contra la enfermedad de Alzheimer son el THA y la donepezil; un ejemplo específico de un agente antiúlcera / antagonista H2 es la famotidina; los ejemplos específicos de agentes sedantes / hipnóticos incluyen clorodiazepóxido y triazolam; un ejemplo específico de un vasodilatador es el alprostadil; un agente específico de un inhibidor plaquetario es la protaciclina; los ejemplos específicos de agentes inhibidores de ACE / antihipertensivos incluyen el ácido enalaprílico, quinapril e lisinopril; los ejemplos específicos de antibióticos de tetraciclina incluyen oxitetraciclina y minociclina; los ejemplos específicos de antibióticos de macrolida incluyen eritromicina, claritromicina y espiramicina; un ejemplo específico de un antibiótico de azalida es la azitromicina; los ejemplos específicos de inhibidores de glucógenofosforilasa incluyen la amida [(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3R, 4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-3-oxipropílica] el ácido [R-(R*S*)]-5-cloro-N-[2-hidroxi-3-{metoximetilamino}-3-oxo-1-(fenilmetil)propil-1H-indol-2-carboxamida y 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico; y los ejemplos específicos de inhibidores proteicos de la transferencia del éster de colesterol incluyen el éster isopropílico del ácido [2R, 4S]-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico, éster etílico del ácido [2R, 4S]-4-[3,5-bis-trifluorometilbencil)-metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico y éster isopropílico del ácido [2R, 4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico.
Polímeros mejoradores de la concentración
La composición incluye un polímero que aumenta la concentración seleccionado entre el grupo constituido por succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de celulosa, trimelitato acetato de celulosa, carboximetiletilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, polivinilpirrolidona, poli(acoholes vinílicos) que tienen al menos una parte de sus unidades de repetición en forma no hidrolizada, y mezclas de los mismos. Por "mejorador de la concentración" se entiende un polímero presente en una cantidad suficiente de modo que la dispersión proporciona, como mínimo, una AUC mejorada, concentración de fármaco máxima o biodisponibilidad relativa respecto de un control constituido por una cantidad equivalente de fármaco cristalino pero sin polímero que aumenta la concentración. (La mejora de la concentración se puede evaluar tal como se ha descrito anteriormente, con la excepción de que la dispersión sería la composición de ensayo y el fármaco cristalino sin polímero alguno presente sería la composición de control). En la clase de polímeros no celulósicos no ionizables (neutros) se encuentran poli(alcoholes vinílicos) que tienen al menos una parte de sus unidades de repetición en la forma no hidrolizada (acetato de vinilo); polivinilpirrolidona; y copolímeros polioxietileno-polioxipropileno, conocidos también como poloxámeros.
Los polímeros celulósicos ionizables y neutros (o no ionizables) son una clase de polímeros con al menos un sustituyente unido a un éster y/o a un éter en los que el polímero presenta un grado de sustitución de al menos 0,05 para cada sustituyente. Se debe observar que en la nomenclatura de polímeros empleada en el presente documento, se citan los sustituyentes unidos a éter después de "celulosa" como el resto unido al grupo éter; por ejemplo "celulosa ácido etilbenzoico" tiene sustituyentes de ácido etoxibenzoico. De forma análoga, los sustituyentes unidos a éster se citan antes de "celulosa" como el carboxilato; por ejemplo, "ftalato de celulosa" tiene un ácido carboxílico de cada resto ftalato unido a éster al polímero y el otro ácido carboxílico no reaccionado.
Se debe observar que un nombre de polímero tal como "acetato ftalato de celulosa" (CAP) se refiere a cualquiera de la familia de los polímeros celulósicos que presenten grupos acetato y ftalato unidos mediante uniones éster a una fracción significativa de los grupos hidroxilo del polímero celulósico. Por lo general, el grado de sustitución de cada grupo sustituyente puede variar de 0,05 a 2,9 en tanto se cumplan los otros criterios del polímero. "Grado de sustitución" se refiere al número medio de los tres hidroxilos por unidad repetida de sacárido sobre la cadena de celulosa que se ha sustituido. Por ejemplo, si todos los hidroxilos en la cadena de celulosa han sido sustituidos con ftalato, el grado de sustitución de ftalato es 3. También se incluyen dentro de cada tipo familia de polímeros los polímeros celulósicos que presenten sustituyentes adicionales añadidos en cantidades relativamente pequeñas, que no alteren sustancialmente el rendimiento del polímero.
Los celulósicos anfífilos comprenden polímeros en los que el polímero celulósico precursor ha sido sustituido por alguno o los 3 grupos hidroxilo presentes en cada unidad repetida de sacárido con al menos un sustituyente relativamente hidrófobo. Los sustituyentes hidrófobos pueden ser esencialmente cualquier sustituyente que, si se sustituye a un nivel o grado de sustitución suficientemente alto, puede hacer al polímero celulósico esencialmente insoluble en agua. Los ejemplos de sustituyentes hidrófobos incluyen grupos alquilo unidos a éter tales como metilo, etilo, propilo, butilo etc.; o grupos alquilo unidos a éster tales como acetato, propionato, butirato, etc.; y grupos arilo unidos a éter y/o a éster tales como fenilo, benzoato o fenilato. Las regiones hidrófilas del polímero pueden ser estas partes que están relativamente no sustituidas ya que los hidroxilos no sustituidos son por si mismos relativamente hidrófilos, o aquellas partes que están sustituidas con sustituyentes hidrófilos. Los sustituyentes hidrófilos incluyen grupo no ionizables unidos a éter o a éster tales como los sustituyentes hidroxialquilo hidroxietilo, hidroxipropilo, y los grupos alquiléter tales como etoxietoxi o metoxietoxi. Los sustituyentes hidrófilos particularmente preferidos son aquellos que sean grupos ionizables unidos a éter o a éster tales como los ácidos carboxílicos, ácidos tiocarboxílicos, grupos fenoxi sustituidos, aminas, fosfatos o sulfonatos.
Una clase de polímeros celulósicos comprende polímeros neutros, entendiendo como tales los polímeros que son sustancialmente no ionizables en solución acuosa. Los mencionados polímeros contienen sustituyentes no ionizables, los cuales pueden estar unidos a éter o unidos a éster. Los ejemplos de sustituyentes no ionizables unidos a éter incluyen: grupos alquilo, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, etc.; grupos hidroxilalquilo tales como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etc.; y grupos arilo tales como fenilo. Los ejemplos de sustituyentes no ionizables unidos a éster incluyen: grupos alquilo, tales como acetato, propionato, butirato, etc.; y grupos arilo tales como fenilato. Sin embargo, cuando los grupos arilo estén incluidos, el polímero puede necesitar incluir una cantidad suficiente de un sustituyente hidrófilo de modo que el polímero tenga al menos alguna solubilidad en agua a cualquier pH fisiológicamente relevante de 1 a 8.
En la clase de polímeros celulósicos (neutros) no ionizables se encuentra hidroxipropil metilcelulosa.
Una hidroxipropil metilcelulosa preferida es una en la que las unidades de repetición celulósicas que tienen números relativamente altos de sustituyentes metilo respecto a los sustituyentes hidroxilo o hidroxipropilo no sustituidos constituyen regiones hidrófobas respecto a otras unidades de repetición del polímero.
Una clase más de polímeros celulósicos comprende polímeros que son al menos parcialmente ionizables a pH fisiológicamente relevantes e incluyen al menos un sustituyente ionizable, el cual puede estar unido a un éter o a un éster. Los ejemplos de sustituyentes ionizables unidos a éter incluyen: ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácidos alcoxibenzoicos tales como ácido etoxibenzoico o ácido propoxibenzoico, los diferentes isómeros de ácido alcoxiftálico tal como el ácido etoxiftálico y el ácido etoxiisoftálico, los diferentes isómeros del ácido alcoxinicotínico tal como el ácido etoxinicotínico, y los diferentes isómeros del ácido picolínico tal como el ácido etoxipicolínico etc.; ácidos tiocarboxílicos, tales como el ácido tioacético; grupos fenoxi sustituidos, tal como hidroxifenoxi, etc.; aminas, tal como aminoetoxi, dietilaminoetoxi, trimetilaminoetoxi, etc.; fosfatos, tales como fosfato etoxi; y sulfonatos, tal como el sulfonato etoxi. Los ejemplos de sustituyentes ionizables unidos a éster incluyen: ácidos carboxílicos, tales como succinato, citrato, ftalato, tereftalato, isoftalato, trimelitato y los diferentes isómeros de ácido piridindicarboxílico, etc.; ácidos tiocarboxílicos, tal como tiosuccinato; grupos fenoxi sustituidos, tal como ácido aminosalicílico; aminas, tales como aminoácidos naturales o sintéticos, tal como alanina o fenilalanina; fosfatos, tal como fosfato de acetilo; y sulfonatos, tal como sulfonato de acetilo. Para que los polímeros sustituidos con aromáticos tengan también la solubilidad en agua requerida, es también deseable que estén unidos suficientes grupos hidrófilos tales como hidroxipropilo o grupos funcionales ácido carboxílico al polímero para hacer al polímero soluble en agua al menos a valores de pH en los que cualquier grupo ionizable se ionice. En algunos casos, el sustituyente aromático puede ser ionizable por sí mismo, tal como los sustituyentes ftalato o trimelitato.
Los polímeros celulósicos ejemplares que están al menos parcialmente ionizados a pH fisiológicamente relevantes incluyen: succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato acetato de hidroxipropilcelulosa, succinato de hidroximetilcelulosa, succinato acetato de hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato acetato de hidroxietilmetilcelulosa, acetato ftalato de hidroxietilmetilcelulosa, carboxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de metilcelulosa, acetato de ftalato etilcelulosa, acetato ftalato de hidroxipropilcelulosa, acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato ftalato de hidroxipropilcelulosa, acetato ftalato succinato de hidroxipropilcelulosa, acetato succinato ftalato de hiidroxipropilmetilcelulosa, ftalato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato propionato de celulosa, ftalato butirato de hidroxipropilcelulosa, acetato trimelitato de celulosa, trimelitato acetato de metilcelulosa, trimelitato acetato de etilcelulosa, trimelitato acetato de hidroxipropilcelulosa, trimelitato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato trimelitato succinato de hidroxipropilcelulosa, trimelitato propionato de celulosa, butirato trimelitato de celulosa, acetato tereftalato de celulosa, acetato isoftalato de celulosa, acetato piridindicarboxilato de celulosa, acetato celulósico del ácido salicílico, acetato celulósico del ácido hidroxipropilsalicílico, acetato celulósico del ácido etilbenzoico, acetato celulósico del ácido hidroxipropiletilbenzoico, acetato celulósico del ácido etilftálico, acetato celulósico del ácido etilnicotínico y acetato celulósico del ácido etilpicolínico.
Los polímeros celulósicos ejemplares que cumplen la definición de anfífilos, presentan partes hidrófilas e hidrófobas incluyen polímeros tales como acetato ftalato de celulosa y acetato trimelitato de celulosa, en los que las unidades de repetición celulósicas que presentan uno o más sustituyentes de acetato son hidrófobas respecto a aquellas que no presentan sustituyentes acetato o uno o más sustituyentes ftalato o trimelitato ionizados.
Un subconjunto particularmente deseable de polímeros ionizables celulósicos son aquellos que poseen un sustituyente aromático con funcionalidad ácido carboxílico y un sustituyente alquilato y que por tanto son anfífilos. Los ejemplos de polímeros incluyen acetato ftalato de metilcelulosa, acetato ftalato de metilcelulosa, acetato ftalato de etilcelulosa, acetato ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de hidroxipropilcelulosa, acetato ftalato succinato de hidroxipropilcelulosa, propionato ftalato de celulosa, butirato ftalato de hidroxipropilcelulosa, acetato trimelitato de celulosa, acetato trimelitato de metilcelulosa, acetato trimelitato de etilcelulosa, acetato trimelitato de hidroxipropilcelulosa, acetato trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato trimelitato succinato de hidroxipropilcelulosa, propionato trimelitato de celulosa, butirato trimelitato de celulosa, acetato tereftalato de celulosa, acetato isoftalato de celulosa, acetato piridindicarboxilato de celulosa, acetato celulósico del ácido salicílico, acetato celulósico del ácido hidroxipropilsalicílico, acetato celulósico del ácido etilbenzoico, acetato celulósico del ácido hidroxipropiletilbenzoico, acetato celulósico del ácido etilftálico, acetato celulósico del ácido etilnicotínico y acetato celulósico del ácido etilpicolínico.
En la clase de polímeros ionizables celulósicos que poseen un sustituyente carboxilato no aromático se encuentran succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de celulosa, trimelitato acetato de celulosa y carboximetiletilcelulosa. El más preferido es el succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa.
La temperatura de transición vítrea de la dispersión depende de las temperaturas de transición vítrea de los materiales que comprende la dispersión. Debido a que uno de los materiales primarios empleados para preparar la dispersión es el polímero que aumenta la concentración y debido a que la temperatura de transición vítrea del fármaco es frecuentemente relativamente baja, el polímero que aumenta la concentración se puede escoger de forma que presente una temperatura de transición vítrea relativamente alta. Por tanto, el polímero puede presentar cuando se equilibra con aire húmedo que presenta una humedad relativa de aproximadamente un 50%, una temperatura de transición vítrea de al menos 40ºC, al menos 70ºC, o incluso superior a 100ºC.
Aunque se han descrito polímeros específicos que son adecuados para el uso en las mezclas de la presente invención, pueden también ser adecuadas las mezclas de dichos polímeros. Así pues, se pretende que el término "polímero que aumenta la concentración" incluya mezclas de polímeros además de una especie única de polímero.
Excipientes y formas de dosificación
Aunque el ingrediente clave presente en las composiciones es simplemente la mezcla de (1) la dispersión de fármaco y polímero que aumenta la concentración, y (2) el material que forma la microfase lipófila, puede ser útil la inclusión de otros excipientes en la composición. Estos excipientes se pueden emplear con el fin de formular la composición en comprimidos, cápsulas, supositorios, suspensiones, polvos para suspensión, cremas, parches transdérmicos, depósitos y similares. La mezcla se puede añadir a otros ingredientes de la forma de dosificación, esencialmente, de cualquier forma que no altere sustancialmente el fármaco. Los excipientes pueden estar bien en forma separada de la mezcla y/o incluidos dentro de la mezcla.
La adición de modificadores de pH tales como ácidos, bases o tampones puede ser beneficiosa, retardando la disolución de la composición (por ejemplo ácidos tales como ácido cítrico o succínico cuando el polímero que aumenta la concentración es aniónico) o, de forma alternativa mejorando la velocidad de disolución de la composición (por ejemplo, bases tales como acetato de sodio o aminas cuando el polímero es aniónico).
Se pueden añadir también materiales matriz convencionales, agentes de complejación, solubilizadores, cargas, agentes de disgregación (disgregantes), o aglutinantes como parte de la composición misma o añadirse por granulación mediante medios húmedos o mecánicos u otros. Estos materiales pueden comprender hasta un 90% en peso de la composición.
Los ejemplos de materiales matriz, cargas o diluyentes incluyen lactosa, manitol, xilitol, celulosa microcristalina, fosfato cálcico dibásico (dihidratado y anhidro) y almidón.
Los ejemplos de disgregantes incluyen glicolato de almidón sódico, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa y croscarmelosa de sodio, y formas reticuladas de polivinilpirrolidona tal como aquellos comercializado bajo el nombre comercial CROSPOVIDONE (disponible de BASF Corporation).
Los ejemplos de aglutinantes incluyen metilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón y gomas tal como goma guaré y tragacanto.
Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio y ácido esteárico.
Los ejemplos de conservantes incluyen sulfitos (un antioxidante), cloruro de benzalconio, metilparabeno, propilparabeno, alcohol bencílico y benzoato de sodio.
Los ejemplos de agentes de suspensión o espesantes incluyen goma xantano, almidón, goma guaré, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ácido poliacrílico, gel de sílice, silicato de aluminio, silicato de magnesio y dióxido de titanio.
Los ejemplos de agentes antiapelmazamiento o cargas incluyen óxido de silicio y lactosa.
Los ejemplos de solubilizadores incluyen etanol, propilenglicol o polietilenglicol.
Se pueden emplear otros excipientes convencionales en las composiciones de la presente invención, incluyendo aquellos excipientes bien conocidos en la técnica. Por lo general, se pueden emplear excipientes tales como pigmentos, lubricantes, aromatizantes y demás para personalizar y en cantidades típicas sin afectar de forma adversa las propiedades de las composiciones. Estos excipientes se pueden utilizar con el fin de formular la composición en comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos para suspensión, cremas, parches transdérmicos y similares.
Las formas de dosificación comprenden de un 10% en peso de material que forma la microfase lipófila hasta un 80% en peso del material que forma la microfase lipófila así como también la dispersión amorfa sólida del fármaco y polímero que aumenta la concentración, junto con otros excipientes opcionales.
Convencionalmente se piensa que debido al material que forma la microfase lipófila son típicamente sólidos de bajo punto de fusión o baja T_{g}, o incluso líquidos a temperatura ambiente, no son considerados aditivos adecuados para dichas formas de dosificación sólidas excepto a bajos niveles, típicamente inferiores a aproximadamente un 5% en peso o inferior para promover la humidificación y la disolución del comprimido. Sin embargo los inventores han encontrado que, al contrario de lo supuesto, las formas de dosificación sólidas con propiedades excelentes pueden prepararse de forma que presenten niveles relativamente altos de material que forma la microfase lipófila. Con el fin de utilizar en dichas formas de dosificación sólidas dichos niveles altos de material que forma la microfase lipófila, los inventores han encontrado que es deseable el absorber al menos una parte del material que forma la microfase lipófila sobre un sustrato sólido o dispersar el material que forma la microfase lipófila en una matriz soluble o dispersable en agua. Tal como se mencionó anteriormente, los sustratos de absorción adecuada incluyen materiales tales como el óxido de silicio, el fosfato de calcio dibásico, la celulosa microcristalina y el silicato de calcio. Los materiales matriz de la dispersión solubles en agua o dispersables en agua incluyen azúcares tales como sacarosa y xilitol, ácidos orgánicos tales como ácido cítrico y ácido láctico, polímeros solubles en agua tales como polidextrosa, óxido de polietileno o dextrina. Los materiales matriz de la dispersión particularmente preferidos son los polímeros mejoradores de la concentración descritos previamente. En una realización particularmente preferida, el material que forma la microfase lipófila se dispersa con el fármaco en el polímero que aumenta la concentración. Una ventaja añadida de la presente realización, de forma particular cuando el material que forma la microfase es líquido a temperaturas por debajo de aproximadamente 50ºC, es que se pueden añadir frecuentemente niveles relativamente altos de material que forma la microfase lipófila, hasta aproximadamente un 50% en peso o en algunos casos incluso más, a la dispersión amorfa sólida de fármaco/polímero aunque el material resultante aún sea un polvo o gránulo sólido a las condiciones ambientales.
Las composiciones de la presente invención se pueden emplear también en una amplia variedad de formas de dosificación para la administración de fármacos. Las formas de dosificación ejemplos son polvos o gránulos que pueden tomarse de forma oral bien en seco o reconstituidos con la adición de agua u otros líquidos para formar una pasta, suspensión o disolución; comprimidos, cápsulas; multipartículas y píldoras. Se pueden mezclar, moler o granular diversos aditivos con las composiciones de la presente invención para formar un material adecuada para las anteriores formas de dosificación. En una realización preferida, la dispersión amorfa sólida del fármaco y el polímero que aumenta la concentración se formula como un polvo seco y luego, antes de la administración, se dispersa en un vehículo que contenga el material que forma la microfase lipófila.
Por lo general, se prefiere que la dispersión de fármaco se formule para almacenamiento a largo plazo en estado seco ya que esto promueve la estabilidad química y física del fármaco.
Las composiciones de la presente invención se pueden emplear para tratar cualquier afección que sea objeto de tratamiento por administración de un fármaco.
Se harán evidentes otras características y realizaciones de la invención a partir de los siguientes ejemplos que se dan para la ilustración de la invención.
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Ejemplos
Dispersiones 1 a 12
Se prepararon dispersiones amorfas sólidas de fármacos y diversos polímeros que aumentan la concentración mediante secado por pulverización de cada solución de fármaco y polímero, empleando bien un secador por pulverización Niro PSD-1 o un secador por pulverización "mini". Para las dispersiones 1, 2, 9, 10, 11 y 12 el fármaco fue el éster etílico del ácido [2R, 4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico ("fármaco 1"). Para las dispersiones 3 y 4, el fármaco fue la forma de sal clorhidrato de la ziprazidona ("fármaco 2A"), mientras que para la dispersión 5, el fármaco fue la forma de base libre de la ziprazidona ("fármaco 2B"). Para las dispersiones 6 y 7, el fármaco fue la 2-fenantrencarboxamida,4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-(3,3,3-trifluoropropil)-, (4bS,7S,8aR) ("fármaco 3"). Para la dispersión 8 el fármaco fue la amida [(1S)-bencil-3-((3R,4S)-dihidroxipirroldin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxipropílica] del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico ("fármaco 4").
Para la dispersión 1 se preparó una dispersión amorfa del fármaco 1 y HPMCAS-MF empleando el secador por pulverización Niro PSD-1. En primer lugar, se prepara una solución de pulverización que contiene un 2,5% en peso de fármaco 1, un 7,5% en peso de HPMCAS-MF y un 90% de acetona. La solución se somete a secado por pulverización dirigiendo una boquilla de pulverización de mezcla externa de dos fluidos Niro a 2,7 bar con un caudal de alimentación de 190 g/min a la cámara de acero inoxidable de un secador por pulverización Niro PSD-1, empleando nitrógeno como el gas de secado, manteniéndolo a una temperatura de 137ºC a la entrada; el gas de secado y el disolvente evaporado salían del secador a 49ºC.
La dispersión amorfa sólida resultante se recogió mediante un ciclón y luego se seca en un secador en estantes con disolvente Gruenberg extendiendo las partículas secadas por pulverización sobre los estantes revestidos de polietileno hasta un grosor de no más de un cm y luego secándolo a 40ºC durante 25 horas. Tras el secado, la dispersión 1 contenía un 25% en peso de fármaco 1. El diámetro medio de las partículas de la dispersión fue de 15 \mum.
Se prepararon las dispersiones 2, 3, 8, 10 y 12 empleando el mismo procedimiento descrito para la dispersión 1, con la excepción de las variables indicadas en la tabla 1, que resume las condiciones del procedimiento. La dispersión 12 se seca por pulverización empleando un secador por pulverización Niro PSD-1 y una boquilla de presión (Delvan SDX111 (SA-38)).
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TABLA 1
2
Para la dispersión 4, se prepara una dispersión amorfa de ziprazidona en la forma de sal clorhidrato ("fármaco 2A") empleando el secador por pulverización mini. La solución de pulverización estaba constituida por un 0,14% en peso de fármaco 2A, un 0,14% en peso de HPMCAS-HF y un 99,72% en peso de metanol. La solución se bombea en un aparato de secado por pulverización "mini" mediante una bomba de jeringuilla con control de velocidad Cole Parmer serie 74900 a un caudal de 1,3 ml/min. La solución fármaco/polímero se atomiza a través de una boquilla de dos fluidos Spraying Systems Co., módulo Nº SU1A empleando una corriente calentada de nitrógeno (100ºC). La solución de pulverización se pulverizó en una cámara de acero inoxidable de 11 cm de diámetro. Se recoge la dispersión amorfa sólida resultante sobre papel de filtro, se seca a vacío, y se almacena en un desecador. Tras el secado, la dispersión 4 contenía un 50% en peso de la forma A del fármaco 2.
Se prepararon las dispersiones 5, 6, 7, 9 y 11 empleando el mismo procedimiento descrito para la dispersión 4, con la excepción de las variables anotadas en la tabla 2, que resume las condiciones del procedimiento. Observar que para la dispersión 11 el material que forma la microfase lipófila (Capmul MCM) se incluye en la solución disolvente empleada para formar la dispersión.
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TABLA 2
3 
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La tabla 3 resume las diferentes dispersiones empleadas en los ejemplos que siguen.
TABLA 3
4 
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Ejemplo 1
En este ejemplo, se emplea un procedimiento para probar un material candidato que forma la microfase lipófila para la aptitud para proporcionar un aumento de la concentración. Se prepara una solución tampón intestinal simulada disolviendo 6,8 g de fosfato de potasio monobásico en 750 ml de agua desionizada con 85 ml de hidróxido de sodio 0,2 M. Se añade agua hasta un volumen final de 1 l. Se ajusta el pH a 6,8 \pm 0,1 empleando hidróxido de sodio 0,2 M.
A continuación se añade un material que forma la microfase lipófila a la solución tampón. Se añaden aceite de ricino polietoxilado al 0,069% en peso (CREMOPHOR RH40) y mono- y dicaprilato de glicerilo al 0,031% en peso (CAPMUL MCM) al tampón para formar la microfase lipófila. Se añaden luego 250 ml de solución resultante a un recipiente en un aparato de ensayo de disolución VanKel con toma de muestras automática. Se mantiene la temperatura de la solución a 37ºC, y se agita con una velocidad de la paleta de 50 rpm.
Una vez alcanzado el equilibrio a 37ºC se añaden 120,3 mg de la dispersión 1 al tampón que contiene la microfase lipófila, dando lugar a una concentración de fármaco 1 teórica de 120 \mug/ml, si se hubiese disuelto todo el fármaco. Se recogen muestras a 5, 15, 20, 35, 45, 60, 75, 90, 120, 180 y 1200 minutos, se centrifuga durante un minuto a 13.000 G, y luego se analiza por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) empleando una columna C_{8} Waters Symmetry. La fase móvil consiste en H_{3}PO_{4} al 0,2% en volumen en agua/metanol en una relación 15/85 en vol/vol. Se calcula la concentración de fármaco comparando la absorbancia UV a 256 nm con la absorbancia de patrones de fármaco 1. El fármaco medido por HPLC incluye el fármaco libre en solución, el fármaco presente en los agregados de fármaco/polímero y el fármaco en la microfase lipófila. Se muestran los resultados en la tabla 4.
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Control 1
El control 1 consistió en la disolución de la dispersión 1 en un tampón intestinal sin el material que forma la microfase lipófila.
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TABLA 4 
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5 
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Las concentraciones de fármaco obtenidas en estas muestras se emplean para determinar la concentración máxima de fármaco ("C_{max180}") y el área bajo la curva de la concentración frente al tiempo ("AUC_{180}") durante los primeros ciento ochenta minutos. Los resultados se muestran en la tabla 5.
TABLA 5 
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7 
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Como se puede ver a partir de los datos, el ensayo llevado a cabo con el material que forma la microfase lipófila (ejemplo 1) proporciona una C_{max180} que era 1,4 veces la del control, y un AUC_{180} que era 1,6 veces la del control, lo cual indica que el material que forma la microfase lipófila es adecuado para su uso en la invención.
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Ejemplo 2
Este ejemplo demuestra que el material que forma la microfase lipófila da lugar a que una cantidad significativa de fármaco esté presente en las microfases lipófilas y disminuya la cantidad de fármaco presente como precipitado. En el ejemplo 2, se añaden 4,0 mg de la dispersión 2 a tubos Eppendorf (por duplicado) que contienen 1,0 ml de PBS deuterado con el siguiente material que forma microfases lipófilas: 1,09 mg de Cremophore RH40 y 0,50 mg de Capmul MCM. La solución también contenía 0,11 mg de sal sódica del ácido 2, 2, 3, 3-d_{4} 3-(trimetilsilil)propiónico ("TSP"; un patrón de referencia de RMN deuterado). A continuación se añaden 10 \mul de una solución patrón de ácido trifluoroacético ^{19}F ("TFA") 1,11 mg/ml a cada tubo. Las soluciones en los tubos se revuelven 1 minuto, se centrifugan un minuto para eliminar las burbujas, se suspende de nuevo empleando una pipeta y se transfiere a un tubo de RMN de 8 mm. Se registran los espectros de protón y ^{19}F para muestras idénticas separadas empleando un dispositivo Varian Gemini 2000 RMN. Mediante la comparación del espectro RMN del fármaco con el patrón de TFA se emplean estos espectros para determinar la cantidad total de fármaco 1 presente como fármaco libre en solución y fármaco en la microfase lipófila. El fármaco en las formaciones de polímero/fármaco se determina restando la concentración de fármaco altamente móvil de la concentración de fármaco total disuelto. El fármaco libre y el fármaco en la microfase lipófila juntos se designan como fármaco "altamente móvil".
El precipitado se analiza centrifugando la solución y decantando el sobrenadante. Se seca el agregado, luego se disuelve en DMSO y se analiza por RMN. Se emplea el espectro de protones para medir la proporción polímero:fármaco y la concentración de fármaco en el precipitado se calcula a partir de los patrones.
Se emplea HPLC para determinar la cantidad de fármaco total disuelto en el sobrenadante tras la centrifugación. El fármaco observado por HPLC consistía en fármaco libre en solución, fármaco presente en las formaciones polímero/fármaco y fármaco en la microfase lipófila.
Los resultados de estos ensayos se emplearon para determinar la cantidad de fármaco 1 en el precipitado, en especies altamente móviles, o en formaciones polímero/fármaco en una solución del ejemplo 2. Los resultados se muestran en la tabla 6.
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Control 2
El control 2 consistía en la dispersión 2 en PBS deuterado sin la microfase lipófila.
TABLA 6
8
Estos datos muestran que la composición de la presente invención proporciona un aumento en la concentración sobre el control. De forma específica, la concentración de fármaco que es altamente móvil, significando esto que bien está presente como fármaco libre o bien en microfases lipófilas, para el ejemplo 2 fue de al menos 133 veces la proporcionada por el control 2. Además, la relación de precipitado fue de 5,4 (270/50).
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Ejemplos 3 a 8
Estos ejemplos muestran que el aumento en la concentración proporcionada por diversos materiales que forman la microfase lipófila candidatos. Para cada uno de los ejemplos 3 a 8, se añade la dispersión 2 a una solución que contiene un material que forma la microfase lipófila. El ejemplo 3 consistía en la dispersión 2 en solución con una mezcla de ácido taurocólico de sodio y 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina ("NaTC/POPC", 4/1 p/p). El ejemplo 4 consistía en la dispersión 2 en solución con NaTC/POPC y una mezcla de Tween 80 y Capmul MCM (40/60 p/p). El ejemplo 5 consistía en la dispersión 2 en solución con NaTC/POPC y una mezcla de Cremophor RH40 y Capmul MCM (40/60 p/p). El ejemplo 6 consistía en la dispersión 2 en solución con NaTC/POPC y una mezcla de Cremophor RH40 y Capmul MCM (72/28 p/p). El ejemplo 7 consistía en la dispersión 2 en solución con NaTC/POPC y una mezcla de Cremophor RH40 y Arlacel 20 (75/25 p/p). El ejemplo 8 consistía en la dispersión 2 en solución con NaTC/POPC y laurilsulfato de sodio (SLS).
En el ejemplo 3, para analizar la concentración de fármaco 1 que es altamente móvil empleando RMN, se añaden 18 mg de la dispersión 2 a 1,8 ml de PBS deuterado que contiene un 0,5% en peso de NaTC/POPC, y los patrones de referencia TSP y TFA ^{19}F. En los ejemplos 4 a 8 se añade un 0,1% en peso de materiales que forman la microfase lipófila adicional. Los resultados se muestran en la tabla 7. El control 2 (dispersión 2 en el PBS deuterado sin la microfase lipófila) se muestra de nuevo a título comparativo.
TABLA 7
9
Los resultados muestran que la adición de la microfase lipófila da lugar a un aumento de 13 a 86 veces en las concentraciones de fármaco altamente móvil en comparación con el control constituido por la dispersión sola. Adicionalmente, las formulaciones con un material que forma la microfase lipófila además del NaTC/POPC (ejemplos 4 a 8), mostraron aumento de la concentración sobre el uso de NaTC/POPC solo (ejemplo 3), con concentraciones de fármaco altamente móviles de 1,7 a 6,7 veces las proporcionadas por el ejemplo 3.
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Ejemplos 9-11 (comparativo) y Ejemplo 12
Estos ejemplos demostraron el aumento de la concentración empleando diferentes materiales candidatos que forman la microfase lipófila. En estos ejemplos, la dispersión 1 se administra conjuntamente a PBS que contiene el material que forma la microfase lipófila TWEEN 80 (ejemplo 9), Capmul MCM (ejemplo 10), Cremophor RH40 (ejemplo 11) o una mezcla 69/31 (p/p) de Cremophor RH40/Capmul MCM (ejemplo 12).
Para cada uno de estos ensayos se añaden aproximadamente 120 mg de dispersión 1 a 250 ml de PBS que contiene un 0,5% en peso del material que forma la microfase lipófila. Los ensayos de disolución se llevaron a cabo como se describe en al ejemplo 1. Los resultados se muestran en la tabla 8.
TABLA 8
10
11
Las concentraciones de fármaco obtenidas en estas muestras se emplean para determinar la C_{max180} y el AUC_{180} durante los primeros ciento ochenta minutos. Se muestran los resultados en la tabla 9. Los resultados para el control 1 se muestran de nuevo para su comparación.
TABLA 9
12
Como se puede ver a partir de los datos, los ejemplos 9 a 12 proporcionan una C_{max180} de 1,5 a 2,0 veces la del control y un AUC_{180} de 1,5 a 2,1 veces la del control.
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Ejemplos 13-15
Estos ejemplos demuestran el aumento de la concentración empleando el fármaco 2. Las dispersiones usadas en estos ejemplos contenían ziprazidona en forma de sal clorhidrato (fármaco 2A) o la forma de base libre (fármaco 2B). La tabla 3 muestra las composiciones de las dispersiones 3, 4 y 5 con el fármaco 2A o 2B. Los ejemplos 13 a 15 estaban constituidos por las dispersiones 3 a 5 en soluciones con NaTC/POPC como la microfase lipófila.
Para estos ensayos se añaden 3,6 mg de la dispersión 3, 0,78 mg de la dispersión 4 ó 0,72 mg de la dispersión 5 a tubos de microcentrífuga por duplicado. Se añade una cantidad suficiente de cada dispersión de modo que la concentración de fármaco presentaría aproximadamente 200 \mug/ml si todo el fármaco se hubiese disuelto. Se colocan los tubos en una cámara controlada a 37ºC de temperatura, y se añaden 1,8 ml de PBS que contienen un 0,5% en peso de NaTC/POPC a cada uno de los tubos. Las muestras se mezclan rápidamente usando un mezclador vorticial durante aproximadamente 60 segundos. Se centrifugan las muestras a 13.000 G a 37ºC durante un minuto. Se toman muestras luego de la solución de sobrenadante resultante y se diluye 1:6 (en volumen) con agua/metanol (1/4) y luego se analiza por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) empleando una columna Phenomenex ODS 20. La fase móvil consistía en KH_{2}PO_{4} 0,02 M, pH 3,0 / acetonitrilo en una proporción 60/40 volumen/volumen. La concentración de fármaco se calcula por comparación de la absorbancia UV a 254 nm con la absorbancia de los patrones de fármaco 2A ó 2B. Los contenidos de cada tubo respectivo se mezclaron en el mezclador vorticial y se deja reposar sin moverlo a 37ºC hasta que se toma la próxima muestra. Las muestras se recogen a 4, 10, 20, 40, 90 y 1.200 minutos. Los resultados se muestran en la tabla 10.
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Controles 3-5
Los controles 3 a 5 estaban constituidos por de las dispersiones 3 a 5, respectivamente, en PBS sin la microfase lipófila.
TABLA 10
13
14 
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Las concentraciones de fármaco obtenidas en estas muestras se emplearon para determinaron la C_{max90} y el AUC_{90} durante los noventa minutos iniciales. Los resultados se muestran en la tabla 11.
TABLA 11
15
Tal como se puede ver a partir de la tabla, las C_{max90} proporcionadas por los ejemplos 13, 14 y 15 fueron 7,2, 2,9 y 2,7 veces la proporcionada por cada control respectivo. Los valores de AUC_{90} proporcionados por los ejemplos 3, 4 y 5 fueron 5,9, 2,9 y 2,0 veces los proporcionados por cada control respectivo.
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Ejemplos 16-17 (Comparativo) y Ejemplos 18-19
Los ejemplos 16 a 19 evalúan diversos materiales que forman la microfase lipófila con dispersiones que contienen diferentes fármacos y diferentes polímeros. Los ejemplos 16 a 19 consisten en las dispersiones 6 a 9 en soluciones con NaTC/POPC o Tween 80 como el material que forma la microfase lipófila. La tabla 3 muestra las composiciones de las dispersiones 6 a 9.
En los ejemplos 16 y 17 se añaden 3,6 mg de dispersión 6 ó dispersión 7 a PBS que contiene un 2% en peso de Tween 80 (la concentración de fármaco 3 habría sido de 200 \mug/ml si todo el fármaco se hubiese disuelto). En el ejemplo 18 se añaden 3,6 mg de la dispersión 8 a PBS que contiene un 0,5% en peso de NaTC/POPC (la concentración de fármaco 4 habría sido de 1000 \mug/ml si todo el fármaco se hubiese disuelto). En el ejemplo 19 se añaden 1,8 mg de dispersión 9 a PBS que contiene un 0,5% en peso de NaTC/POPC (la concentración de fármaco 1 habría sido 100 \mug/ml si todo el fármaco se hubiese disuelto). Los ensayos de disolución se llevaron a cabo tal como se describe anteriormente para los ejemplos 13 a 15. Se analiza el fármaco 3 por HPLC empleando una columna Waters Symmetry C_{18}. La fase móvil consistía en KH_{2}PO_{4} 0,02 M, a pH 3,0 / acetonitrilo en una proporción 60/40 en volumen/volumen. La concentración del fármaco se calcula mediante comparación de la absorbancia UV a 208 nm con la absorbancia de los patrones del fármaco 3. Se analiza el fármaco 4 por HPLC empleando una columna Zorbax SB C_{18}. La fase móvil consistía en agua / metanol en una proporción 35/65 en relación volumen/volumen. Se calcula la concentración de fármaco mediante comparación de la absorbancia UV a 297 nm con la absorbancia de los patrones de fármaco 4. Se analiza el fármaco 1 por HPLC tal como se describió anteriormente para el ejemplo 1. En la tabla 12 se muestran las concentraciones de fármaco frente al tiempo.
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Controles 6-9
Los controles 6 a 9 estaban constituidos por las dispersiones 6 a 9, respectivamente, en PBS sin el material que forma la microfase lipófila.
TABLA 12
16
17
18
Las concentraciones de fármaco obtenidas en estas muestras se emplearon para determinar la C_{max90} y el AUC_{90} durante los noventa minutos iniciales. Los resultados se muestran en la tabla 13.
TABLA 13
19
Tal como se puede ver a partir de los datos, los ejemplos muestran una mejora en la C_{max90} de 1,3 a 2,5 veces la del control respectivo. Los ejemplos mostraron una mejora en el AUC_{90} de 1,5 a 3,4 veces la de cada control respectivo.
Ejemplo 20
Se miden los coeficientes de reparto para el fármaco 1 en PBS con los materiales que forman la microfase lipófila Capmul MCM, una mezcla 2,2:1 (p/p) de Cremophore RH-40 / Capmul MCM, Pluronic F127, TWEEN 80, laurilsulfato de sodio (SLS), diestearato de PEG 6000, MYRJ 59, Cremophore A25 y NaTC/POPC, empleando el siguiente procedimiento. En primer lugar se mide la concentración de fármaco 1 altamente móvil para las soluciones de fármaco 1 cristalino y variando las concentraciones del material que forma la microfase lipófila, o con la dispersión 2 (un 25% en peso de fármaco 1 con HPMCS-MF). Se representa gráficamente la concentración de fármaco 1 frente a la concentración de material de la microfase lipófila y se emplea la pendiente para determinar el coeficiente de reparto del fármaco 1 en el material que forma la microfase lipófila a partir de la ecuación
[Fármaco]_{lipófilo} = [Fármaco]_{libre} \cdot K_{p} \cdot X_{lipófilo}
Por ejemplo para determinar el coeficiente de reparto para el fármaco 1 en una mezcla 2,2/1 p/p de Cremophore RH40 / Capmul MCM, se añaden 2,0 mg de fármaco 1 cristalino a 2,0 ml de PBS deuterado que contiene un patrón de TFA ^{19}F y un 0,047% en peso, un 0,089% en peso o un 0,164% en peso de una mezcla de Cremophore RH40 / Capmul MCM (2,2/1 p/p). Se agita cada solución durante la noche a 37ºC. Se mide la concentración de fármaco 1 altamente móvil (fármaco libre y fármaco en las microfases lipófilas) empleando RMN. Los resultados se muestran a continuación en la tabla 14.
TABLA 14
20
La pendiente de los datos en la tabla 14, [Fármaco]_{lipófilo} = [Fármaco]_{libre} \cdot K_{p} \cdot X_{lipófilo}, es de 38.000. Dividiendo esto por [Fármaco]_{libre}, 0,010 \mug/ml, da un coeficiente de reparto, K_{p}, de 3.800.000. Los coeficientes de reparto para los materiales de la microfase lipófila que queda se calcularon empleando procedimientos similares. El resumen de los coeficientes de reparto se muestra en la tabla 15.
TABLA 15
21
Los datos de la tabla 15 muestran que son útiles los materiales que forman la microfase lipófila con un amplio intervalo de coeficientes de reparto con el fármaco 1. Los datos también muestran que los coeficientes de reparto medidos para el fármaco 1 y una mezcla 2,2:1 (p/p) de Cremophore RH40 / Capmul MCM cuando se usa la dispersión 2 eran superiores a los medidos cuando se empleaba fármaco 1 cristalino. Esto es debido a que la dispersión 2 proporciona una mayor concentración de fármaco libre ([Fármaco]_{libre}) respecto al fármaco 1 cristalino.
Ejemplo 21
Se analizan las soluciones que contienen fármaco 1 en PBS con materiales que forman la microfase lipófila empleando dispersión de luz para determinar el tamaño de las microfases lipófilas. Para formar estas soluciones, se añaden 3 mg de fármaco 1 a 10 ml de PBS que contiene un 0,1% en peso de Capmul MCM / Tween 80 (3/2) o un 0,1% en peso de Cremophor RH40 / Capmul MCM (5/2) y se equilibra durante la noche. Se filtran las soluciones empleando un filtro de jeringuilla de PTFE de 0,45 \mum para eliminar cualquier especie no disuelta. Se mide la dispersión de luz dinámica de cada una de las soluciones empleando un tamizador de partículas submicrónico PSS-NICOMP 380, y se calcula el tamaño de las microfases lipófilas en la solución. Los tamaños medios de partícula (diámetro característico) para el grueso de las partículas en solución se muestran en la tabla 16. (El valor dado es una media ponderada al volumen, suponiendo una distribución de tamaños gaussiana, encontrándose aproximadamente un 85% del volumen de la partícula dentro de aproximadamente un 30% del tamaño dado).
TABLA 16
22 
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Ejemplo 22
(Comparativo)
Se determina el aumento de la concentración proporcionada por la dispersión 11, que comprende un 20% en peso de fármaco, un 1,20% en peso de Capmul MCM y un 60% en peso de HPMCAS-MF, empleando análisis por RMN como sigue. Se añade una muestra de 9,0 mg de dispersión a 1,8 ml de PBS deuterado y los patrones de referencia TSP y TFA ^{19}F, tal como se describe en el ejemplo 2. En la tabla 17 se muestra la concentración de fármaco altamente móvil proporcionada por la dispersión 11 tal como se determina mediante RMN. Para comparar se incluyen en la tabla los resultados para el control 2 (dispersión 2 que comprende fármaco 1 al 25% en peso y HPMCAS-MF al 75% en peso). Estos datos muestran que la concentración de fármaco 1 altamente móvil proporcionada por la dispersión 11, que contiene el material que forma la microfase lipófila Capmul MCM, era superior a 980 veces la proporcionada por la composición de control que no contenía el material que forma la microfase lipófila.
TABLA 17
23 
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Ejemplo 23 (Comparativo) Ejemplo 24 y Ejemplo 25 (Comparativo)
Se determina como sigue el aumento de la concentración proporcionada por la dispersión 2, que comprende fármaco 1 al 25% en peso y HPMCAS al 75% en peso cuando se administra conjuntamente con diversos materiales que forman la microfase lipófila. Se añade una muestra de 7,2 mg de la dispersión 2 y los patrones de referencia TSP y TFA ^{19}F a 1,8 ml de PBS deuterado a la que se ha añadido 1,8 mg de materiales que forman la microfase lipófila mostrados en la tabla 18. Se determina la concentración de fármaco altamente móvil proporcionado por la dispersión 2 administrada conjuntamente con estos materiales que forman la microfase lipófila por RMN empleando los procedimientos descritos en el ejemplo 2. Se presentan los resultados en la tabla 18 así como el resultado para el control 2. Estos datos muestran que la concentración de fármaco 1 altamente móvil proporcionada por la dispersión 2 y los diversos materiales que forman la microfase lipófila son superiores en 2,4 a 360 veces que las proporcionadas por la composición de control que no contenía el material que forma la microfase lipófila.
TABLA 18
24 
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Ejemplo 26 (Comparativo) Ejemplo 27 Ejemplo 28 (Comparativo)
Se determina como sigue el aumento de la concentración proporcionado por la dispersión 10, que comprende un 35% en peso de fármaco 1 y un 65% de CMEC, cuando se administra conjuntamente con diversos materiales que forman la microfase lipófila. Se añade una muestra de 5,1 mg de la dispersión 10 y los patrones de referencia TSP y TFA ^{19}F a 1,8 ml de PBS deuterada a la que se añaden 1,8 mg de los materiales que forman la microfase lipófila mostrados en la tabla 19. Se determina la concentración de fármaco altamente móvil proporcionada por la dispersión 10 administrada conjuntamente con estos materiales que forman la microfase lipófila mediante RMN empleando los procedimientos descritos en el ejemplo 2. Los resultados se presentan en la tabla 18 así como los resultados para el control 3, el cual comprende la dispersión 10 sin un material que forme la microfase lipófila. Estos datos muestran que la concentración de fármaco 1 altamente móvil proporcionada por la dispersión 10 cuando de administra conjuntamente con diversos materiales que forman la microfase lipófila fue superior en 3,4 a 210 veces a la proporcionada por la composición de control que no contenía el material que forma la microfase lipófila.
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TABLA 19
25 
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Ejemplo 29
Este ejemplo demuestra que el material que forma la microfase lipófila se adsorbe a un sustrato sólido.
El material que forma la microfase lipófila se adsorbe sobre un sustrato sólido como sigue. En primer lugar se seca una cantidad de silicato de calcio (Zeopharm® 600, disponible en JM Huber Corporation) en una estufa a vacío a una temperatura de aproximadamente 100ºC durante 5 horas. A continuación se prepara una mezcla 69:31 (p/p) de Cremophore RH 40:Capmul MCM. Se calientan los materiales suficientemente para conseguir un líquido, y se añaden a un vial 6,9 g de Cremophore RH40 y 3,1 g de Capmul MCM. Se calienta la mezcla hasta 37ºC con agitación constante. Se diluye la mezcla mediante la adición de 10 g de metanol (relación en masa 1:1). Se agita la solución resultante y luego se agita a temperatura ambiente. A continuación se añaden al vial 1,1952 g de solución de Cremophore
RH 40:Capmul MCM y 0,2015 g de silicato de calcio. Se mezclaron los materiales para formar una suspensión y luego se deja secar en una campana extractora a temperatura ambiente durante la noche. Se colocan luego los viales en un desecador a vacío y se dejan secar durante aproximadamente cinco horas para eliminar el metanol residual. El material resultante fue un polvo seco, que fluye libremente que presenta una proporción en peso de material que forma la microfase lipófila a sustrato sólido de aproximadamente 3/1.
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Ejemplos 30-31
Se ensayaron en disolución las composiciones que comprenden una dispersión amorfa sólida y material que forma la microfase lipófila adsorbida sobre un sustrato sólido para determinar si la composición proporcionaba aumento de la concentración.
En el ejemplo 30, se añaden 7,2 mg de la dispersión 12 y 12 mg del material que forma la microfase lipófila adsorbido del ejemplo 29 a tubos de microcentrífuga.
En el ejemplo 31, se añaden 3,6 mg de la dispersión 12 y 12 mg del material que forma la microfase lipófila adsorbido del ejemplo 29 a tubos de microcentrífuga.
En el ejemplo 30 se añade una cantidad suficiente de dispersión de modo que la concentración de fármaco habría sido aproximadamente 980 \mug/ml, si todo el fármaco se hubiese disuelto. En el ejemplo 31 se añade una cantidad suficiente de dispersión de modo que la concentración de fármaco habría sido aproximadamente 490 \mug/ml, si todo el fármaco se hubiese disuelto. Se colocan los tubos en una cámara de temperatura controlada a 37ºC, y se añade 1,8 ml de MFDS a cada uno de los respectivos tubos. Las muestras se mezclan rápidamente empleando un mezclador vorticial durante aproximadamente 90 segundos. Se centrifugan las muestras a 13.000 G a 37ºC durante 2 minutos. Se toman luego muestras de la solución de sobrenadante resultante y se diluyen 1:5 (en volumen) con metanol y luego se analizan por HPLC. Se mezclan los contenidos de cada tubo respectivo en el mezclador vorticial y se deja reposar sin moverlo a 37ºC hasta que se toma la siguiente muestra. Las muestras se recogen a 4, 10, 20, 40, 90 y 1.200 minutos. Los resultados se muestran en la tabla 20.
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Controles 10-13
El control 10 consistía en 7,2 mg de la dispersión 12 pero sin material que forma la microfase lipófila.
El control 11 consistía en 3,6 mg de la dispersión 12 pero sin material que forma la microfase lipófila.
El control 12 consistía en 1,8 mg de fármaco 1 cristalino y 12 mg del material que forma la microfase lipófila adsorbido del ejemplo 29.
El control 13 consistía en 0,9 mg de fármaco 1 cristalino y 12 mg del material que forma la microfase lipófila adsorbida del ejemplo 29.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 20
26
27 
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Las concentraciones de fármaco obtenidas en estas muestras se emplearon para determinar la C_{max90} y el AUC_{90} durante los noventa minutos iniciales. Los resultados se muestran en la tabla 21.
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TABLA 21
28 
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La combinación de una dispersión amorfa sólida y el material que forma la microfase lipófila adsorbido se proporcionó una concentración de fármaco aumentada en gran medida respecto a los controles constituidos por cantidades equivalentes de fármaco cristalino y material que forma la microfase lipófila. Tal como se puede ver a partir de los datos, el ejemplo 30 proporcionó una C_{max90} que era 1,1 y 142 veces la proporcionada por los controles 10 y 12 respectivamente. El ejemplo 31 proporcionó una C_{max90} que era 1,1 y 102 veces la proporcionada por los controles 11 y 13 respectivamente. El ejemplo 30 proporcionó un AUC_{90} que era 1,1 y 148 veces la proporcionada por los controles 10 y 12 respectivamente. El ejemplo 31 proporcionó un AUC_{90} que era 1,1 y 98 veces la proporcionada por los controles 10 y 12 respectivamente.
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Ejemplo 32
Se dosifica una combinación de una dispersión amorfa sólida y material que forma la microfase lipófila adsorbido a una solución acuosa y se analiza mediante RMN empleando el procedimiento del ejemplo 2 para determinar la cantidad de fármaco altamente móvil que está presente en la solución acuosa, en comparación con la dosificación de una dispersión sola.
En el ejemplo 32, se añaden 7,2 mg de la dispersión 12 y 12 mg del material que forma la microfase lipófila adsorbido del ejemplo 29 a 1,8 ml de PBS parcialmente deuterado que contiene un 0,5% en peso de NaTC/POPC y un patrón TFA (0,0013 M ^{19}F). Las muestras se mantuvieron a 37ºC y se agitan durante un minuto y luego se transfieren a un tubo de RMN de 8 mm. La concentración de fármaco se determinó mediante integración de los picos de fármaco y comparación con los picos de TFA.
El control 14 fue el mismo que el del ejemplo 32 pero no contenía material que forma la microfase lipófila adsorbido.
Los resultados se muestran en la tabla 22.
TABLA 22
29
Los resultados mostraron que la adición de material que forma la microfase lipófila da lugar a un aumento de 45 veces en la concentración de fármaco altamente móvil en comparación con el control constituido por la dispersión sola.

Claims (13)

1. Una composición que comprende:
(a) una dispersión amorfa sólida que comprende un fármaco de baja solubilidad y un polímero que aumenta la concentración, seleccionándose dicho polímero que aumenta la concentración entre el grupo constituido por acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, carboximetiletilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, polivinilpirrolidona, poli(alcoholes vinílicos) que tienen al menos una parte de sus unidades de repetición en forma no hidrolizada, y mezclas de los mismos;
(b) un material que forma una microfase lipófila, teniendo dicha composición una proporción en masa de dicho material que forma una microfase lipófila a dicho fármaco de baja solubilidad de 0,1 a 100;
(c) dicho material que forma una microfase lipófila está presente en una cantidad suficiente de manera que dicha composición proporciona un aumento de la concentración de dicho fármaco en un entorno de uso de al menos 1,25 veces respecto a ambas primera composición de control y una segunda composición de control; en el que
(i)
dicha primera composición de control está compuesta esencialmente por una cantidad equivalente de dicha dispersión amorfa sólida sin que esté presente el material que forma una microfase lipófila;
(ii)
dicha segunda composición de control está compuesta esencialmente por una cantidad equivalente de dicho fármaco de baja solubilidad en forma no dispersada con una cantidad equivalente de dicho material que forma una microfase lipófila pero sin polímero que aumenta la concentración;
en el que dicha dispersión amorfa sólida y dicho material que forma una microfase lipófila están presentes ambos en una sola forma de dosificación que es un comprimido oral o cápsula;
en el que dicho material que forma una microfase lipófila comprende del 10% en peso al 80% en peso de dicha forma de dosificación; y en el que dicho material que forma una microfase lipófila se selecciona entre el grupo constituido por mezclas de aceites de ricino polietoxilados y gliceril mono-, di-, y/o tri-alquilatos de cadena media; mezclas de ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano y gliceril mono-, di-, y/o tri-alquilatos de cadena media; mezclas de aceites de ricino polietoxilados y ésteres de sorbitano, mezclas de ácido taurocólico sódico y palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina y otras fosfatidil colinas naturales o sintéticas; y mezclas de glicéricos poliglicolizados y gliceril mono-, di-, y/o tri-alquilatos de cadena media.
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2. La composición de la reivindicación 1 en la que dicho material que forma la microfase lipófila forma microfases lipófilas en dicho entorno de uso que tienen un diámetro característico menor de 10 \mum.
3. La composición de la reivindicación 1 en la que dicho material que forma la microfase lipófila está presente en una cantidad suficiente de forma que proporciona una concentración de fármaco altamente móvil que es al menos dos veces la proporcionada por al menos una de dichas primera composición de control y segunda composición de control.
4. La composición de la reivindicación 1 en la que dicha composición proporciona una concentración máxima de fármaco disuelto en dicho entorno de uso que es al menos 1,25 veces la proporcionada por al menos una de dichas primera composición de control y segunda composición de control.
5. La composición de la reivindicación 1 en la que dicha composición proporciona un área de disolución bajo la curva en un entorno de uso para cualquier periodo de 90 minutos siguientes entre el momento de introducción al entorno de uso y los 270 minutos siguientes tras la introducción al entorno de uso que es al menos 1,25 veces la proporcionada por al menos una de dichas primera composición de control y segunda composición de control.
6. La composición de la reivindicación 1 en la que dicha composición proporciona una biodisponibilidad relativa de al menos 1,25 veces respecto de al menos una de dichas primera composición de control y segunda composición de control.
7. La composición de la reivindicación 1 en la que dicha composición proporciona una relación de biodisponibilidad relativa alimentado/ayunas de entre 0,5 y 2,0.
8. La composición de la reivindicación 1 en la que dicha composición proporciona una relación de precipitado de al menos 1,25 veces respecto de al menos una de dichas primera composición de control y segunda composición de control.
9. La composición de la reivindicación 1 en la que dicho fármaco se selecciona del grupo constituido por antihipertensivos, agentes antiansiedad, agentes anticoagulantes, anticonvulsivos, agentes que disminuyen la glucosa en sangre, descongestionantes, antihistamínicos, antitusivos, antineoplásicos, bloqueadores beta, antiinflamatorios, agentes antipsicóticos, potenciadores cognitivos, agentes antiateroscleróticos, agentes reductores del colesterol, agentes antiobesidad, agentes contra el trastorno autoinmune, agentes antiimpotencia, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes hipnóticos, agentes antiparkinson, agentes contra la enfermedad de Alzheimer, antibióticos, antidepresivos y agentes antivirales, inhibidores de glucógenofosforilasa e inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol.
10. La composición de la reivindicación 1 en la que dicho fármaco de baja solubilidad tiene una solubilidad en dicho entorno de uso menor de 10 \mug/ml.
11. La composición de la reivindicación 1 en la que dicho material que forma una microfase lipófila está presente en dicha dispersión amorfa sólida.
12. La composición de la reivindicación 1 en la que dicho material que forma una microfase lipófila se adsorbe sobre un sustrato poroso.
13. La composición de la reivindicación 1 en la que dicho material que forma una microfase lipófila se dispersa en una matriz soluble en agua o dispersable en agua.
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Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2359945C (en) 1999-11-12 2011-04-26 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
CZ20033341A3 (cs) * 2001-06-21 2004-10-13 Pfizeráproductsáinc Samoemulgující se kompozice inhibitorů přenosového proteinu cholesterylesteru
ES2878403T3 (es) 2002-02-01 2021-11-18 Bend Res Inc Método para preparar dispersiones de fármacos amorfas sólidas homogéneas secadas mediante pulverización utilizando aparatos de secado por pulverización modificados
BR0307344A (pt) 2002-02-01 2004-12-14 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de dispersões amorfas de fármacos e materiais formadores de microfase lipofìlica
AR039744A1 (es) * 2002-06-26 2005-03-09 Alza Corp Metodos y formas de dosificacion para aumentar la solubilidad de las composiciones de farmacos para la administracion controlada
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
AU2003256848A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-16 Alza Corporation Formulations and dosage forms for controlled delivery of topiramate
WO2004050655A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride
AU2003300814A1 (en) 2002-12-04 2004-06-23 Dr. Reddy's Laboratories Inc. Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride
CA2527019A1 (en) * 2003-05-29 2005-01-06 Washington University Neuroactive 13,24-cyclo-18,21-dinorcholanes and structurally-related pentacyclic steroids
US7838029B1 (en) 2003-07-31 2010-11-23 Watson Laboratories, Inc. Mirtazapine solid dosage forms
CL2004001884A1 (es) * 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
ATE540671T1 (de) 2003-08-04 2012-01-15 Bend Res Inc Pharmazeutische zusammensetzungen von adsorbaten von amorphen arzneimitteln und lipophilen mikrophasen-bildenden materialien
WO2005016306A2 (en) * 2003-08-06 2005-02-24 Alza Corporation Uniform delivery of topiramate over prolonged period of time with enhanced dispersion formulation
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US20050048112A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8784869B2 (en) 2003-11-11 2014-07-22 Mattern Pharma Ag Controlled release delivery system for nasal applications and methods of treatment
SI1530965T1 (sl) * 2003-11-11 2006-06-30 Mattern Udo Formulacija za nasalno aplikacijo z nadzorovanim sproscanjem spolnih hormonov
KR20060109481A (ko) * 2003-12-04 2006-10-20 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 바람직하게는 폴록사머와 글리세라이드를 함유하는다미립자 아지트로마이신 조성물의 제조를 위해 압출기를사용하는 분무응결 방법
WO2005053656A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate crystalline drug compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride
JP2007517061A (ja) * 2003-12-29 2007-06-28 アルザ・コーポレーシヨン 新規薬剤組成物及び投与形態物
US20050175696A1 (en) * 2003-12-29 2005-08-11 David Edgren Drug granule coatings that impart smear resistance during mechanical compression
AU2004312084A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 Alza Corporation, Inc. Novel drug compositions and dosage forms of topiramate
DK1748762T3 (en) * 2004-05-28 2014-03-17 Abbvie Deutschland Dosage form which can be obtained from a powder mixture comprising an inorganic pigment
JP2008511607A (ja) * 2004-08-31 2008-04-17 ファイザー・プロダクツ・インク 低溶解性薬物および重合体を含む医薬投与剤形
EP1844078B1 (en) * 2005-02-03 2016-09-28 Bend Research, Inc Pharmaceutical compositions with enhanced performance
WO2006085217A2 (en) * 2005-02-08 2006-08-17 Pfizer Products Inc. Solid adsorbates of hydrophobic drugs
WO2007013477A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising 2 , 3-dihydro-6-nitroimidazo [2 , 1-b] oxazole derivatives
KR20080033383A (ko) * 2005-08-12 2008-04-16 아스트라제네카 아베 방법
KR101307133B1 (ko) 2006-10-04 2013-09-12 엠엔피 페이턴트 악티엔게젤샤프트 신경전달물질의 비강 투여를 위한 서방형 전달 시스템
PE20081506A1 (es) * 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina
BRPI0808634A2 (pt) 2007-02-02 2014-08-05 Pfizer Prod Inc Compostos tricíclicos, composições e métodos.
CN101605533B (zh) * 2007-02-09 2012-04-18 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备固体非晶亚微米颗粒在水性介质中的稳定分散体的方法
CA2700426C (en) * 2007-09-25 2017-10-31 Galia Temtsin Krayz Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation
US20090203709A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor
US8067929B2 (en) * 2008-03-03 2011-11-29 Intersil Americas, Inc. High-side sensing of zero inductor current for step down DC-DC converter
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
AR075180A1 (es) * 2009-01-29 2011-03-16 Novartis Ag Formulaciones orales solidas de una pirido-pirimidinona
US20130108701A1 (en) 2010-05-25 2013-05-02 Krishna Murthy Bhavanasi Solid Dosage Forms of Antipsychotics
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
AU2012225459A1 (en) 2011-03-08 2013-10-10 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof
US8409560B2 (en) * 2011-03-08 2013-04-02 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof
AR086400A1 (es) 2011-05-13 2013-12-11 Trimel Pharmaceuticals Corp Formulaciones en gel intranasal de testosterona en dosis de menor potencia y uso de las mismas para el tratamiento de la anorgasmia o el trastorno de deseo sexual hipoactivo
US20130045958A1 (en) 2011-05-13 2013-02-21 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal 0.15% and 0.24% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
US9757388B2 (en) 2011-05-13 2017-09-12 Acerus Pharmaceuticals Srl Intranasal methods of treating women for anorgasmia with 0.6% and 0.72% testosterone gels
FR2997605B1 (fr) * 2012-11-08 2015-12-11 Rhodia Operations Suspensions aqueuses pour compositions agricoles
US11744838B2 (en) 2013-03-15 2023-09-05 Acerus Biopharma Inc. Methods of treating hypogonadism with transnasal testosterone bio-adhesive gel formulations in male with allergic rhinitis, and methods for preventing an allergic rhinitis event
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
US10335374B2 (en) * 2014-12-04 2019-07-02 University System of Georgia, Valdosta State University Tablet composition for anti-tuberculosis antibiotics
CA2987867C (en) 2015-06-09 2023-06-27 Capsugel Belgium Nv Formulations to achieve rapid dissolution of drug from spray-dried dispersions in capsules
US20160361322A1 (en) 2015-06-15 2016-12-15 Lipocine Inc. Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs
WO2018098501A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy
KR20180121352A (ko) * 2017-04-28 2018-11-07 닛토덴코 가부시키가이샤 경피 흡수형 제제
CN112004529B (zh) 2018-04-06 2023-08-08 比利时胶囊公司 包含聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]的低纵横比颗粒的喷雾干燥方法
WO2020018974A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 Lipocine Inc. Liver disease
US20200147032A1 (en) * 2018-11-14 2020-05-14 Robert K. Prud'homme Dihydromyricetin hot melt extrusion formulations and methods for forming them
US20220387400A1 (en) 2019-07-08 2022-12-08 Belite Bio, Llc Formulations of rbp4 inhibitors and methods of use
JP2023543815A (ja) 2020-09-29 2023-10-18 シェンチェン ファーマシン シーオー．，エルティーディー． 医薬組成物
WO2023179777A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of protac compounds and uses thereof

Family Cites Families (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
DE3485000D1 (de) 1983-06-28 1991-10-10 Takeda Chemical Industries Ltd Gemahlene mischung.
US4581232A (en) 1983-07-20 1986-04-08 Warner-Lambert Company Magnesium trisilicate suitable for preparation of medicament adsorbates
GB8413191D0 (en) * 1984-05-23 1984-06-27 Beecham Group Plc Pharmaceutical composition
US5639724A (en) * 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
EP0179583A1 (en) * 1984-10-04 1986-04-30 Merck & Co. Inc. A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs
IE63321B1 (en) 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
US4716033A (en) 1986-03-27 1987-12-29 Warner-Lambert Company Medicament adsorbates with surfactant and their preparation
US4717565A (en) 1986-03-27 1988-01-05 Warner-Lambert Company Process for the preparation of medicament adsorbates
US4711774A (en) 1986-03-27 1987-12-08 Warner-Lambert Company Medicament adsorbates with complex magnesium aluminum silicate and their preparation
US5015479A (en) 1987-02-02 1991-05-14 Seamus Mulligan Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine
US4835186A (en) 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
IT1216570B (it) 1988-04-08 1990-03-08 Vectorpharma Int Composizione farmaceutiche a rilascio controllato e procedimento per la loro preparazione.
JP2792862B2 (ja) 1988-07-30 1998-09-03 寛治 高田 経口腸溶製剤
SE8803935L (sv) 1988-10-31 1990-05-01 Kabivitrum Ab Laekemedelskomposition
IT1227626B (it) 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
IE60458B1 (en) 1989-10-26 1994-07-13 Elan Corp Plc Enhanced bioavailability adsorbates
US5300302A (en) 1990-10-04 1994-04-05 Nestec S.A. Pharmaceutical composition in gel form in a dispensing package
FR2679467B1 (fr) 1991-07-26 1993-10-15 Oreal Dispersion solide d'au moins un alcool polyhydrique dans un milieu anhydre et procede de preparation.
US5225204A (en) * 1991-11-05 1993-07-06 Chen Jivn Ren Stable dosage of levothyroxine sodium and process of production
SG43179A1 (en) 1991-12-18 1997-10-17 Warner Lambert Co A process for the prepatation of a solid dispersion
US5281420A (en) 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
AU4198793A (en) 1992-07-24 1994-01-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Microparticle preparation and production thereof
US5700485A (en) 1992-09-10 1997-12-23 Children's Medical Center Corporation Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid
CA2144077C (en) * 1992-09-18 2005-05-24 Kazuhiro Sako Hydrogel-type sustained-release preparation
US6312704B1 (en) 1993-09-30 2001-11-06 Gattefosse, S.A. Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5773021A (en) 1994-03-14 1998-06-30 Vetoquinol S.A. Bioadhesive ophthalmic insert
JPH07291854A (ja) 1994-04-26 1995-11-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd 溶解性の改善された医薬品製剤
WO1995030420A1 (en) * 1994-05-06 1995-11-16 Alcon Laboratories, Inc. Use of vitamin e tocopheryl derivatives in ophthalmic compositions
WO1996019239A1 (fr) 1994-12-21 1996-06-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition solide a solubilite et absorbabilite ameliorees
US5626878A (en) 1995-01-10 1997-05-06 Warner Lambert Company Reduction of electrostatic forces between magnesium trisilicate adsorbates
SI9500059A (sl) 1995-02-23 1996-08-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Postopek za pripravo trdnih površinskih disperzij amorfnih, v vodnih medijih slabo topnih učinkovin in njihova uporaba
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
US6254889B1 (en) 1995-07-26 2001-07-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Solid dispersion dosage form of amorphous xanthine derivative and enteric-coating polymer
TW487582B (en) 1995-08-11 2002-05-21 Nissan Chemical Ind Ltd Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state
JPH0991854A (ja) 1995-09-25 1997-04-04 Alpine Electron Inc ディスクプレーヤ
DE19610932A1 (de) 1996-03-20 1997-09-25 Bayer Ag 2-Aryl-substituierte Pyridine
US5993858A (en) 1996-06-14 1999-11-30 Port Systems L.L.C. Method and formulation for increasing the bioavailability of poorly water-soluble drugs
DE19627430A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Bicyclisch kondensierte Pyridine
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
US6207671B1 (en) 1996-07-08 2001-03-27 Bayer Aktiengesellschaft Cycloalkano-pyridines
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
ZA9710927B (en) 1996-12-06 1998-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
FR2758461A1 (fr) 1997-01-17 1998-07-24 Pharma Pass Composition pharmaceutique presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
FR2758459B1 (fr) 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
DE19704243A1 (de) 1997-02-05 1998-08-06 Bayer Ag Neue 2-Amino-substituierte Pyridine
DE19704244A1 (de) 1997-02-05 1998-08-06 Bayer Ag 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle
WO1999027946A1 (en) † 1997-12-02 1999-06-10 Chong Kun Dang Corp. Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
KR100447553B1 (ko) 1997-02-26 2004-09-08 화이자 인코포레이티드 헤테로아릴-헥사노산 아미드 유도체, 그의 제조 방법 및 ｍｉｐ-1 알파의 ｃｃｒ1 수용체로의 결합에 대한 선택적 저해제로서의 용도
DE19709125A1 (de) 1997-03-06 1998-09-10 Bayer Ag Substituierte Chinoline
ES2184310T3 (es) * 1997-07-29 2003-04-01 Upjohn Co Formulacion autoemulsionante para compuestos lipofilos acidos.
EP0901786B1 (en) * 1997-08-11 2007-06-13 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
HN1998000115A (es) 1997-08-21 1999-06-02 Warner Lambert Co Formas de dosificación farmacéuticas sólidas
AU9297798A (en) 1997-09-16 1999-04-05 G.D. Searle & Co. Substituted 1,2,4-triazoles useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
DE19741051A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Bayer Ag Hetero-Tetrahydrochinoline
MA24643A1 (fr) 1997-09-18 1999-04-01 Bayer Ag Tetrahydro-naphtalenes substitues et composes analogues
DE19741399A1 (de) 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Tetrahydrochinoline
DE19741400A1 (de) 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Benzyl-biphenyle
FR2772271B1 (fr) 1997-12-11 2000-09-01 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
IL137330A0 (en) 1998-02-05 2001-07-24 Pfizer Prod Inc Novel dihydroxyhexanoic acid derivatives
US6605624B1 (en) 1998-02-13 2003-08-12 Pharmacia Corporation Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6191162B1 (en) * 1998-05-28 2001-02-20 Medical Research Institute Method of reducing serum glucose levels
US20010025046A1 (en) 1999-06-24 2001-09-27 Rong(Ron) Liu Self-emulsifying systems containing anticancer medicament
KR100336090B1 (ko) † 1998-06-27 2002-05-27 윤승원 오일, 지방산 또는 이들의 혼합물을 함유한 난용성 약물의 고형분산제제
JP2000016934A (ja) 1998-06-30 2000-01-18 Eisai Co Ltd テプレノンを含有した錠剤
JP4815053B2 (ja) 1998-08-13 2011-11-16 シーマ・ラブス、インコーポレイテッド 経口投与の固形投与形態物としてのマイクロエマルション
US6376481B2 (en) 1998-09-02 2002-04-23 Mcneil-Ppc, Inc. Sterol esters in tableted solid dosage forms
US6140342A (en) 1998-09-17 2000-10-31 Pfizer Inc. Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6147089A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
AU6160899A (en) 1998-09-25 2000-04-17 Monsanto Company (r)-chiral halogenated 1-substitutedamino-(n+1)-alkanols useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
WO2000018723A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Monsanto Company Substituted n-aliphatic-n-aromatic tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
AU2157400A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications
ES2306646T3 (es) * 1999-02-09 2008-11-16 Pfizer Products Inc. Composiciones de farmacos basicos con biodisponibilidad incrementada.
ES2310164T3 (es) 1999-02-10 2009-01-01 Pfizer Products Inc. Dispositivo de liberacion controlada por la matriz.
EP1027886B1 (en) * 1999-02-10 2008-07-09 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical solid dispersions
DE60042352D1 (de) 1999-02-10 2009-07-23 Pfizer Prod Inc Osmotisches System zur Verabreichung von Wirkstoffen, die feste amorphe Dispersionen enthalten
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
EG23951A (en) 1999-03-25 2008-01-29 Otsuka Pharma Co Ltd Cilostazol preparation
KR100342943B1 (ko) 1999-08-04 2002-07-02 민경윤 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물
GB9920558D0 (en) 1999-08-31 1999-11-03 Bradford Particle Design Ltd Methods for particle formation and their products
US6264981B1 (en) 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
CO5271716A1 (es) 1999-11-30 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida
KR100694667B1 (ko) 1999-12-08 2007-03-14 동아제약주식회사 생체내이용률 향상과 개인간 및 개인내 흡수 편차를감소시킨 이트라코나졸 함유 항진균성 제제
AU784572B2 (en) 1999-12-08 2006-05-04 Pharmacia Corporation Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
EP1239839A2 (en) 1999-12-23 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Hydrogel-driven layered drug dosage form comprising sertraline
US20020015731A1 (en) 1999-12-23 2002-02-07 Appel Leah E. Hydrogel-Driven Drug Dosage Form
GEP20053427B (en) * 1999-12-23 2005-01-25 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical Compositions Providing Enhanced Drug Concentrations
EP1251829A4 (en) 2000-01-28 2009-05-06 Smithkline Beecham Corp PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS SUBJECT TO ELECTRICAL WIRING
AR027656A1 (es) 2000-03-16 2003-04-09 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la glucogeno-fosforilasa
US20010053791A1 (en) * 2000-03-16 2001-12-20 Babcock Walter C. Glycogen phosphorylase inhibitor
JP2004503511A (ja) 2000-06-12 2004-02-05 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規固体分散剤組成物
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US6602523B1 (en) 2000-08-17 2003-08-05 Technology Holding, Llc. Composite material and process for increasing bioavailability and activity of a beneficial agent
CZ20033341A3 (cs) 2001-06-21 2004-10-13 Pfizeráproductsáinc Samoemulgující se kompozice inhibitorů přenosového proteinu cholesterylesteru
AU2002309172A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-08 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
BR0210519A (pt) 2001-06-22 2004-06-22 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de adsorvatos de fármaco amorfo
KR100425226B1 (ko) † 2001-07-03 2004-03-30 주식회사 팜트리 아세클로페낙을 함유하는 경제적인 경구용 제제의 조성 및제법
US6878693B2 (en) 2001-09-28 2005-04-12 Solubest Ltd. Hydrophilic complexes of lipophilic materials and an apparatus and method for their production
EP1439824A2 (en) 2001-10-29 2004-07-28 Therics, Inc. Three-dimensional suspension printing of dosage forms
BR0307344A (pt) 2002-02-01 2004-12-14 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de dispersões amorfas de fármacos e materiais formadores de microfase lipofìlica

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