ES2878403T3 - Método para preparar dispersiones de fármacos amorfas sólidas homogéneas secadas mediante pulverización utilizando aparatos de secado por pulverización modificados - Google Patents

Abstract

Un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende las etapas de: (a) formar una solución de alimentación que comprende un fármaco, un polímero potenciador de la concentración y un disolvente en la que dicho fármaco y dicho polímero son solubles; (b) dirigir dicha solución de alimentación a un aparato de secado por pulverización que comprende (i) una cámara de secado que tiene un volumen Vsecador y una altura H, (ii) una boquilla de presión para pulverizar dicha solución de alimentación en gotitas, (iii) una fuente de gas de secado calentado para secar dichas gotitas, suministrando dicha fuente dicho gas de secado a dicha cámara de secado a una velocidad de flujo de G, y (iv) medios de dispersión de gas para dispersar dicho gas de secado en dicha cámara de secado, de modo que su flujo a través de la parte superior del secador por pulverización se pueda describir como un flujo de pistón organizado desde la parte superior del aparato, en el que Vsecador se mide en m3, H es de al menos 1 m, G se mide en m3/segundo, y en el que se satisface la siguiente relación matemática **(Ver fórmula)** (c) pulverizar dicha solución de alimentación en gotitas en dicha cámara de secado mediante dicha boquilla de presión, teniendo dichas gotitas un diámetro medio de al menos 50 μm y una D10 de al menos 10 μm; (d) poner en contacto dichas gotitas con dicho gas de secado calentado para formar partículas de una dispersión sólida amorfa de dicho fármaco y dicho polímero potenciador de la concentración; y (e) recolectar dichas partículas en el que dicho polímero potenciador de la concentración se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetil etil celulosa, succinato de acetato de hidroxipropil metil celulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, alcoholes de polivinilo que tienen al menos una parte de sus unidades repetidas en forma hidrolizada, polivinil pirrolidona, poloxámeros y mezclas de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN

Método para preparar dispersiones de fármacos amorfas sólidas homogéneas secadas mediante pulverización utilizando aparatos de secado por pulverización modificados

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El uso del secado por pulverización para producir polvos a partir de materias primas fluidas es bien conocido, con aplicaciones que van desde leche en polvo hasta productos químicos y farmacéuticos crudos. Véase el documento de Patente U.S. Patent No. 4,187,617 y Mujumbar et al., Drying 91, pages 56-73 (1991). También se conoce el uso del secado por pulverización para formar dispersiones amorfas sólidas de fármacos y polímeros potenciadores de la concentración. Véase las Solicitudes de Patentes Europeas de propiedad común European Patent Applications Nos.

0 901 786, 1027 886, 1027 887, 1027 888, y las solicitudes de Patente PCT de propiedad común PCT Applications Nos. WO 00/168092 y WO 00/168055. Y también se conoce el uso de una placa perforada como dispersor de aire para un secador por pulverización que usa un atomizador de boquilla. Véase Masters, Spray Drying Handbook, pages 263-268 (4th ed. 1985).

Un aparato de secado por pulverización típico comprende una cámara de secado, medios atomizadores para atomizar una alimentación que contiene disolvente en la cámara de secado, una fuente de gas de secado calentado que fluye dentro de la cámara de secado para eliminar el disolvente de la alimentación atomizada que contiene disolvente y los medios de recolección de productos situados después de la cámara de secado. Ejemplos de dichos aparatos incluyen los modelos PSD-1, PSD-2 y PSD-4 de Niro (Niro A/S, Soeborg, Denmark). Cuando se usa para formar dispersiones amorfas sólidas mediante secado por pulverización, el juicio convencional sugiere que, para lograr la eliminación rápida del disolvente requerida para formar una dispersión amorfa sólida homogénea, las gotitas de la alimentación atomizada que contiene disolvente deben ser pequeñas. Por lo tanto, la técnica anterior utiliza un aparato de secado por pulverización equipado con una boquilla de dos fluidos para atomizar la alimentación que contiene disolvente. Tales boquillas producen pequeñas gotas de solución de alimentación, típicamente de 5 a 30 gm de diámetro, y una mezcla turbulenta de las gotas de la alimentación líquida y del gas de secado, lo que conduce a un secado rápido del fluido para formar las partículas sólidas. Cuando se usa de la manera prescrita, dicho aparato de secado por pulverización es eficaz para formar dispersiones sustancialmente amorfas y dispersiones amorfas sólidas sustancialmente homogéneas de fármaco y polímero que muestran una mejora de concentración cuando se introducen en un entorno de uso. Esto ese muestra, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Internacional International Patent Application WO 01/68092 que describe el uso de una fuente, boquilla de dos fluidos o abanico plano para secar por pulverización una solución que comprende el fármaco de baja solubilidad [(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-lil-)-3-oxipropil] amida del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico. Sin embargo, como se indicó anteriormente, las partículas secadas por pulverización producidas en dicho aparato a menudo tienen tamaños medios de partícula pequeños (menos de aproximadamente 30 gm de diámetro) y una gran cantidad de “finos” (partículas con diámetros de menos de aproximadamente 10 gm). El producto también tiene típicamente un volumen específico alto. El volumen específico es el volumen del polvo secado por pulverización dividido por su masa, normalmente expresado en unidades de cm3/g. Generalmente, cuanto mayor es el volumen específico de un polvo, peores son sus características de flujo. Como resultado, las dispersiones producidas usando un aparato de secado por pulverización equipado con una boquilla de dos fluidos tienen características de flujo relativamente deficientes y poca eficiencia de recolección.

Los inventores han descubierto que las características de flujo y la eficiencia de recolección de las dispersiones secadas por pulverización se pueden mejorar mediante el uso de un aparato de secado por pulverización equipado con medios atomizadores que produzcan gotas con un diámetro medio de gota de 50 gm o mayor, con menos de aproximadamente un 10 % en volumen de gotitas que tengan un tamaño inferior a 10 gm.

Dicho medio atomizador se denomina en la presente memoria "boquilla de presión". Se ha descubierto que las dispersiones amorfas sólidas homogéneas formadas usando boquillas de presión tienen tamaños medios de partícula relativamente mayores, con la presencia de finos mínimos. Por lo tanto, las dispersiones resultantes tienen características de flujo mejoradas y eficiencias de recolección mejoradas. Véase la solicitud de Patente Provisional propiedad común U,S. Provisional Application No. 60/353,986 (Attorney Docket PC23203) presentada el 1 de febrero de 2002.

Sin embargo, en igualdad de condiciones, la velocidad de eliminación del disolvente de dichas gotas más grandes producidas por una boquilla de presión es más lenta que la de las gotas más pequeñas, como las producidas por una boquilla de dos fluidos. Convencionalmente, para contrarrestar esta tendencia de que las gotas grandes se sequen más lentamente, se introduce un gas de secado en una dirección de flujo que no es paralela al flujo de las gotas atomizadas. El gas de secado introducido de esta manera induce grandes celdas de circulación que llevan gotitas o partículas dirigidas inicialmente hacia abajo de regreso a la parte superior del secador. Dicho flujo provoca una mezcla turbulenta del gas de secado y la solución de pulverización atomizada, lo que conduce a un secado más rápido de las gotitas. Sin embargo, estos métodos convencionales para secar por pulverización partículas grandes dan como resultado (1) acumulación de material en la boquilla misma, así como en la superficie del secador cerca de la entrada de gas de secado, (2) secado excesivamente rápido de algunas de las partículas y (3) condiciones de secado menos uniformes. Como resultado, el producto producido tiende a tener una uniformidad de contenido pobre, volúmenes específicos altos, características de flujo deficientes y, cuando la acumulación ocurre en superficies calientes, el potencial de degradación química del producto. Por tanto, debe evitarse dicha introducción no paralela de gas de secado en un aparato de secado por pulverización convencional.

Por tanto, existe una necesidad en la técnica de un proceso de secado por pulverización mejorado que dé como resultado la producción de dispersiones amorfas sólidas con alto rendimiento con características de flujo mejoradas, uniformidad de contenido mejorada y eficiencia de recolección mejorada.

BREVE COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

Según la presente invención, se proporciona un método mejorado para preparar dispersiones amorfas sólidas secadas por pulverización homogéneas de productos farmacéuticos en un polímero potenciador de la concentración, incluyendo el método mejorado el uso de un medio de dispersión de gas que facilita el flujo de pistón organizado del gas de secado, una cámara de secado que tiene una altura y un volumen particulares y un medio de atomización que produce gotas con un diámetro medio de gota de 50 pm o mayor, con menos de aproximadamente un 10% en volumen de las gotas que tengan un tamaño inferior a 10 pm, denominado en la presente memoria como boquilla de presión, como se define en las reivindicaciones adjuntas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS DIVERSAS VISTAS DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 es un esquema en sección transversal de un aparato de secado por pulverización equipado con una introducción convencional no paralela de gas de secado para promover la mezcla rápida del gas de secado y la alimentación atomizada que contiene disolvente.

La Figura 2 es un esquema en sección transversal de una parte del aparato mostrado en la Figura 1 que representa la acumulación de producto alrededor del atomizador.

La Figura 3 es un esquema de una boquilla de pulverización de dos fluidos típica.

La Figura 4 es un esquema en sección transversal del aparato mostrado en la Figura 1 con un medio de dispersión de gas para proporcionar un flujo de pistón organizado del gas de secado.

La Figura 5 es un esquema en sección transversal del aparato mostrado en la Figura 1 tanto con un medio de dispersión de gas como con una extensión de la cámara de secado.

Las Figuras 6-7 son gráficos que muestran una comparación de los tamaños de partícula medios y las distribuciones del tamaño de partículas de las dispersiones de fármaco secadas por pulverización preparadas utilizando un aparato de secado por pulverización convencional y utilizando un aparato de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Volviendo a los dibujos, en los que los mismos números se refieren a elementos similares, se muestra en la Figura 1 un aparato de secado por pulverización típico de la técnica anterior 10. En la siguiente discusión se supone que el aparato de secado por pulverización es cilíndrico. Sin embargo, el secador puede adoptar cualquier otra forma adecuada para secar por pulverización una alimentación que contiene disolvente, incluyendo cuadrada, rectangular y octogonal. El aparato de secado por pulverización también se describe con un medio atomizador. Sin embargo, se pueden incluir múltiples medios de atomización en el aparato de secado por pulverización para lograr un mayor rendimiento de la alimentación que contiene disolvente.

El aparato mostrado en la Figura 1 comprende una cámara de secado 20, una parte superior de la cámara de secado 21, un cono de recolección 22, un conducto de conexión 26 conectado al extremo distal 23 del cono de recolección, un ciclón 28 y un recipiente de recolección 29. Se muestra un atomizador 30 que atomiza una alimentación que lleva disolvente 32. Se introduce gas de secado de una fuente de gas de secado (no mostrada) a través de las entradas de gas de secado 31, típicamente a través de una abertura anular en la parte superior de la cámara de secado 21, en una dirección de flujo que no es paralela al flujo de las gotitas atomizadas que se introduce típicamente de manera vertical en el centro de la parte superior del secador a través de los medios de atomización 30. El flujo de gas de secado no paralelo generalmente tiene un vector interior que está hacia las gotas atomizadas cerca del centro de la cámara y un vector radial que es un flujo descentrado. El gas de secado introducido de esta manera induce un flujo a gran escala que es circular (generalmente paralelo a la circunferencia de la cámara cilíndrica), y que crea grandes celdas de circulación que llevan gotas o partículas inicialmente hacia abajo y luego de regreso a la parte superior de la cámara de secado 21 de manera que provoca que una gran fracción pase cerca de la entrada de gas de secado 31 y los medios de atomización 30, como se indica mediante las flechas en la Figura 1. Dicho flujo introduce una mezcla rápida y turbulenta del gas de secado y la alimentación 32 que contiene disolvente atomizado, lo que conduce a un secado rápido de las gotitas para formar las partículas sólidas de la dispersión. Las partículas de la dispersión sólidas son arrastradas por el gas de secado a través del cono de recolección 22 al conducto de conexión 26 y después al ciclón 28. En el ciclón, las partículas se separan del gas de secado y se evapora el disolvente, lo que permite que las partículas sean recolectadas en el recipiente de recolección. 29. En lugar de un ciclón, se puede usar un filtro para separar y recolectar las partículas del gas de secado y el disolvente evaporado.

El gas de secado puede ser virtualmente cualquier gas, pero para minimizar el riesgo de incendio o explosiones debido a la ignición de vapores inflamables y para minimizar la oxidación indeseable del fármaco, se utiliza un polímero potenciador de la concentración u otros materiales en la dispersión, un gas inerte tal como nitrógeno, aire enriquecido con nitrógeno, o argón. La temperatura del gas de secado en la entrada de gas del aparato 10 es típicamente de aproximadamente 60°C a aproximadamente 300°C. La temperatura de las partículas de producto, gas de secado y disolvente evaporado en la salida o el extremo distal 23 del cono de recolección 22 varía típicamente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C.

Como se señaló anteriormente, el juicio convencional es que la formación de una dispersión amorfa sólida homogénea de un fármaco de baja solubilidad y un polímero potenciador de la concentración requiere una solidificación rápida de las gotitas atomizadas. Para lograr esto, la técnica anterior ha utilizado un aparato tal como el que se muestra en la Figura 1 equipado con medios atomizadores tales como la boquilla de dos fluidos mostrada en la Figura 3, que produce gotitas relativamente pequeñas, generalmente con diámetros medios de 50 pm o menos, y diámetros medios típicos de gotitas de 5 a 30 pm. En dichas boquillas de dos fluidos, la alimentación 32 que contiene disolvente se mezcla con un gas de atomización 36, tal como aire o nitrógeno, atomizando la alimentación en pequeñas gotas. Este pequeño tamaño de gota, junto con la mezcla turbulenta de una porción del gas de secado dentro de la boquilla, así como en la salida de la boquilla, da como resultado una gran área de superficie y una fuerza impulsora para la evaporación del disolvente de la gota, lo que conduce a la eliminación rápida de disolvente de la gota. Las partículas de dispersión resultantes tienen típicamente diámetros medios de 30 pm o menos. Además, una gran proporción, típicamente más de aproximadamente el 10% en volumen de las partículas, constituyen finos que tienen diámetros de menos de 10 pm, lo que conduce a características de flujo relativamente pobres para las partículas de dispersión. Estos finos no solo conducen generalmente a características de flujo deficientes para el producto, sino que son lo suficientemente pequeños como para que la carga eléctrica estática en la que incurren a menudo sea grande en relación con su masa debido a su gran relación superficie-masa. Como resultado, tienen una eficiencia de recolección deficiente en los esquemas de recolección basados en ciclones y basados en filtros.

Los inventores han descubierto que se pueden obtener dispersiones secadas por pulverización con propiedades mejoradas utilizando una boquilla de presión, es decir, un medio de atomización que produce gotitas con un diámetro medio de gotita de 50 pm o más grande, con menos de aproximadamente el 10% en volumen de las gotas que tienen un tamaño inferior a 10 pm. Las gotitas producidas por tales medios de atomización son significativamente más grandes que las utilizadas en los aparatos de secado por pulverización convencionales, tales como los equipados con una boquilla de dos fluidos. Como resultado, la velocidad de eliminación del disolvente de tales gotas más grandes es más lenta que la de las gotas más pequeñas. A pesar de esta velocidad más lenta de eliminación del disolvente, los inventores han descubierto que se pueden formar dispersiones homogéneas secadas por pulverización utilizando tales medios de atomización.

Cuando se utiliza una boquilla de presión en un aparato de secado por pulverización convencional tal como el que se muestra en la Figura 1, el flujo no paralelo resultante crea grandes celdas de circulación como se describió anteriormente que provoca una mezcla rápida y turbulenta del gas de secado y la solución de pulverización atomizada, lo que conduce a un secado rápido de las gotas más grandes. Este enfoque tiene la ventaja de permitir que las gotas más grandes formadas por las boquillas de presión se sequen en una cámara de secado de tamaño convencional. Como resultado, de esta manera se pueden preparar con éxito dispersiones amorfas sólidas homogéneas. Sin embargo, el secado rápido resultante de las partículas puede conducir, no obstante, a un producto de alto volumen específico con características de flujo relativamente malas. Además, las condiciones de secado para las gotas no son uniformes, lo que da como resultado un producto que tiene una amplia gama de tamaños, densidades y morfologías de partículas. Finalmente, como se explica a continuación, en un aparato de este tipo hay una acumulación de material en el mismo que reduce el rendimiento y puede dar lugar a paradas frecuentes del aparato.

Un inconveniente principal del aparato de la técnica anterior de la Figura 1, especialmente cuando está equipado con un atomizador de boquilla de presión, es la acumulación de material 34 en el interior de la parte superior de la cámara de secado 21 cerca de las entradas de gas de secado 31 y sobre y alrededor de la boquilla de pulverización 30. Se cree que esta acumulación de material 34 se debe en parte a las celdas de circulación que llevan gotitas o partículas parcialmente secas hasta la parte superior de la cámara 21 y más allá de la entrada 31 de gas de secado y los medios de atomización 30 como se indicó anteriormente y como se ilustra mediante las flechas en la Figura 1. Esto provoca que las gotitas de la alimentación 32 que contiene disolvente, así como las partículas parcialmente secas, entren en contacto con las superficies calientes de la parte superior de la cámara de secado 21 y los medios de atomización 30 antes de que estén completamente secas. La acumulación de material 34 sobre y alrededor del atomizador 30 representado en la Figura 2 finalmente impide el flujo de la alimentación 32 que contiene disolvente, lo que a su vez altera de manera adversa la atomización de la alimentación, lo que da como resultado cambios en el tamaño de las gotas y disminuye el flujo de alimentación, reduciendo así la capacidad del aparato de secado por pulverización. Esto requiere una parada y limpieza frecuente del aparato para mantener una alta calidad y productividad del producto.

Los inventores han hecho el sorprendente descubrimiento de que al introducir el gas de secado de modo que su eje primario de flujo sea generalmente paralelo al eje de los medios de atomización 30 y de manera que fluya de manera relativamente uniforme a través del diámetro de la cámara de secado 20, aunque el flujo dentro de la cámara de secado sea localmente turbulento, se puede mantener un "flujo de pistón organizado" generalmente hacia abajo (descrito a continuación) para una distancia significativa de la parte superior de la cámara 21. La introducción del gas de secado de esta manera (1) previene la circulación de partículas hacia arriba de regreso a la parte superior de la cámara 21; (2) evita la acumulación de material 34 en los medios de atomización 30, la parte superior de la cámara 21 y las entradas de gas de secado 31; (3) proporciona condiciones de secado más uniformes para las gotas, lo que conduce a un producto más uniforme; y (4) permite un secado más lento de las gotitas, lo que generalmente permite que se forme un producto de menor volumen específico más denso que tiene características de flujo mejoradas.

Se muestra en la Figura 4 un esquema en sección transversal de un aparato 11 de secado por pulverización modificado sin ningún medio de recolección de producto, que incluye medios de dispersión de gas 24 situados dentro de la cámara de secado 20 y debajo de la parte superior de la cámara de secado 21. Los medios de dispersión de gas 24 permiten introducir el gas de secado en la cámara 20 de manera que inicialmente sea en general paralela al eje de los medios de atomización 30 y se distribuya de manera relativamente uniforme a través del diámetro del aparato, mostrado esquemáticamente por las múltiples flechas que apuntan hacia abajo en la parte superior de la Figura 4. El gas de secado se introduce así de modo que su flujo a través de la parte superior del secador por pulverización pueda describirse como "flujo de pistón organizado" alejándose de la parte superior del aparato. Por "flujo de pistón organizado" se entiende que el flujo de gas de secado satisface al menos una de las dos condiciones siguientes. Primero, el vector de velocidad del gas de secado paralelo a las paredes de la cámara de secado 20, en cualquier punto a través del diámetro de la cámara de secado, es predominantemente hacia el extremo distal 23 del cono de recolección 22. En segundo lugar, cualquier celda de circulación cerca de la parte superior de la cámara de secado es pequeña, siendo el diámetro de las celdas de circulación menos del 20% del diámetro de la cámara de secado, estando las celdas de circulación localizadas al menos 20 cm por debajo de los medios de dispersión de gas 24. Este flujo de pistón organizado lejos de la parte superior del secador puede extenderse esencialmente hasta el extremo distal del secador o puede extenderse sólo una parte del camino a lo largo del secador. En general, solo es necesario que el flujo de pistón organizado hacia abajo se extienda lo suficientemente hacia abajo del secador (al menos unos 20 cm) de modo que pocas gotas o partículas, si las hay, puedan circular desde la parte inferior del secador hasta la parte superior del secador en las proximidades de los medios de dispersión de gas 24 y de los medios de atomización 30. Por tanto, el flujo de pistón organizado de gas de secado disminuye drásticamente la formación de celdas de circulación que arrastran gotitas o partículas de regreso a la parte superior de la cámara de secado.

Dos beneficios adicionales del flujo de pistón organizado son (1) la velocidad del gas de secado es uniforme a través de todo el diámetro de la cámara de secado, lo que resulta en un tiempo de residencia más uniforme de las partículas en la cámara de secado y una uniformidad mejorada del tamaño, densidad y morfología de las partículas y (2) las partículas generalmente se secan más lentamente, permitiendo así que se formen partículas de menor volumen específico más densas. Generalmente se prefieren dichos productos de bajo volumen específico ya que tienen características de flujo mejoradas.

La Figura 4 ilustra una forma de lograr la introducción de gas de secado de la manera descrita anteriormente y que se ha demostrado que logra el flujo de pistón organizado deseado hacia abajo en una parte de la cámara de secado. En un ejemplo, los medios de dispersión de gas 24 consisten en una placa co-extensiva con el interior de la cámara de secado 20 y que lleva una multiplicidad de perforaciones distribuidas uniformemente que ocupan desde aproximadamente el 0,5 hasta aproximadamente el 5% del área de la superficie de la placa, preferiblemente aproximadamente el 1%, siendo cada perforación de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 6 mm de diámetro, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 mm. En otro ejemplo, la densidad de las perforaciones es menor en el centro de la placa difusora, donde los medios de atomización se extienden a través de la placa en la cámara de secado. Para una cámara de secado cilíndrica, esta región de menor densidad se extiende desde el centro de la placa difusora hasta un diámetro que es de aproximadamente del 10% a aproximadamente del 35% del diámetro de la cámara de secado.

La densidad de perforaciones en esta región de baja densidad es de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 50% de la densidad de perforaciones en la parte exterior de la placa difusora. Los medios de dispersión de gas 24 crean un flujo de pistón organizado de gas de secado (representado por las flechas hacia abajo en la Figura 4) y disminuyen drásticamente las celdas de circulación grandes que llevan gotitas y partículas a los medios de dispersión de gas 24 y a los medios de atomización 30. Esto generalmente reduce en gran medida la acumulación de producto en esas dos áreas. Sin embargo, el aparato de secado por pulverización mostrado en la Figura 4 generalmente limita el tamaño de las gotas y, a su vez, las partículas de producto que pueden formarse sin una acumulación excesiva de material 34 en las paredes de la parte inferior de la cámara de secado 20 y del cono de recolección 22. Un enfoque para evitar este problema es ajustar las condiciones de atomización para producir gotas y partículas más pequeñas. Un segundo enfoque es aumentar la temperatura de entrada del gas de secado (y, a su vez, la temperatura de salida), induciendo así un secado más rápido de las gotas.

Ambos enfoques, aunque exitosos, no se prefieren ya que conducen a tamaños de partículas más pequeños y/o volúmenes específicos de partículas más altos, lo que da como resultado un producto con características de flujo deficientes. Sin embargo, los inventores han descubierto qué al aumentar la altura de la cámara de secado, es decir, la distancia mínima a cualquier superficie del cono de recolección 22, ese producto puede obtenerse teniendo (1) mayor rendimiento de producto (debido a poca o ninguna acumulación de material en las superficies internas de la cámara de secado o del cono de recolección), (2) un tamaño de partícula aumentado y (3) un volumen específico reducido.

Se muestra en la Figura 5, un esquema en sección transversal de un aparato de secado por pulverización modificado 13 de la presente invención que incluye medios de dispersión de gas 24 del mismo diseño que los descritos en relación con la Figura 4. El aparato 13 también tiene una cámara de secado 20 que tiene una altura H que es mayor que la de una cámara de secado convencional. La altura mayor da como resultado una distancia mínima aumentada que recorre una gota antes de chocar con las paredes de la cámara de secado 20 o del cono de recolección 22, lo que permite que la gota se seque lo suficiente para que haya una acumulación mínima de material 34 en las superficies internas de la cámara de secado o del cono de recolección. La mayor altura también permite la selección de condiciones de procesamiento que dan como resultado propiedades mejoradas de la dispersión del producto. Por ejemplo, una altura mayor permite tiempos de secado más prolongados, lo que permite el uso de medios de atomización que producen gotas más grandes. Como resultado, se puede producir una dispersión de producto con partículas más grandes y, por lo tanto, mejores características de flujo y eficiencias de recolección. La mayor altura también permite la selección de las condiciones del proceso que conducen a un secado más lento de las gotas, lo que da como resultado un producto con un volumen específico más bajo y, por lo tanto, mejores características de flujo. El uso del aparato modificado 13 equipado con un medio atomizador 30 que produce gotitas con un diámetro medio de gota de 50 gm o mayor y con menos de aproximadamente un 10% en volumen de gotitas que tienen un tamaño inferior a 10 gm, medios de dispersión de gas 24 que dan como resultado un flujo de pistón organizado del gas de secado, y una altura mayor H que da como resultado una distancia mínima aumentada que las gotas recorren antes de impactar en las paredes de la cámara de secado 20 o del cono de recolección 22, da como resultado la formación de una dispersión amorfa sólida homogénea con alto rendimiento que tienen tamaños de partículas grandes, finos mínimos, volúmenes específicos bajos, altas eficiencias de recolección y buenas características de flujo, con una acumulación mínima de material 34 en los medios de atomización 30, tapa de la cámara 21, entradas de gas de secado 31, cámara de secado 20 o cono de recolección 22. La altura H de la cámara de secado 20 que proporciona una distancia mínima suficiente que las gotas recorren antes de chocar en las paredes de la cámara de secado 20 o del cono de recolección 22 es una función de varios factores, que incluyen (1) las características de secado de la alimentación que contiene disolvente, (2) las velocidades de flujo de la alimentación que contiene disolvente y del gas de secado al secador por pulverización, (3) la temperatura de entrada del gas de secado, (4) el tamaño de las gotas y la distribución del tamaño de las gotas y (5) el tiempo medio de residencia del material en el secador por pulverización.

Los inventores han descubierto que incluso un pequeño aumento en la altura de la cámara de secado puede dar como resultado un rendimiento mejorado de un secador por pulverización. Por ejemplo, un aparato de secado por pulverización Niro PSD-1 convencional diseñado para su uso con una alimentación que contiene disolvente tiene una altura de aproximadamente 0,8 m. Cuando se usa una boquilla de presión con dicho secador, una fracción significativa de las gotas no está lo suficientemente seca antes de que impacten en la pared de la cámara de secado y del cono de recolección, lo que resulta en la acumulación de material en el secador y rendimientos pobres y uniformidad de contenido pobre. Sin embargo, un aumento de 1,25 veces en altura a 1,0 m permite que las gotas se sequen lo suficiente para minimizar la acumulación de material en las superficies interiores del secador.

Los inventores también han demostrado que un aumento de 3,25 veces en la altura de un secador por pulverización Niro PSD-1 convencional (hasta 2,6 m) permite una flexibilidad aún mayor en la producción de dispersiones secadas por pulverización amorfas sólidas homogéneas con propiedades deseables. Con tal disposición, se pueden seleccionar las condiciones de secado por pulverización que permitan la formación de dispersiones con partículas grandes (es decir, mayor que SO pm), volúmenes específicos bajos (es decir, menos de 4 mL/g) con alto rendimiento (es decir, superior al 95%). No se pueden producir dispersiones con dichas propiedades en un secador por pulverización PSD-1 convencional.

A través de la experimentación y el modelado de elementos finitos del proceso de secado por pulverización, los inventores han determinado que, para la producción de una dispersión amorfa sólida homogénea de un fármaco dado y un polímero potenciador de la concentración dado, la altura de la cámara de secado debe ser de al menos 1,0 m para permitir una distancia mínima suficiente para que una gota se desplace antes de chocar con una superficie del aparato de secado. Más preferiblemente, la altura de la cámara de secado es de al menos 1,5 m, lo más preferiblemente de al menos 2,0 m. Los secadores por pulverización que cumplen estos requisitos de altura mínima, combinados con un medio de dispersión de gas que da como resultado un flujo de pistón organizado del gas de secado y una boquilla de presión, darán como resultado la producción de un producto de alta calidad con un alto rendimiento. Si bien la altura de la cámara de secado es crítica para determinar la distancia mínima que recorre una gota antes de chocar sobre una superficie del aparato de secado, el volumen del aparato de secado también es importante. La capacidad de un secador por pulverización se determina, en parte, haciendo coincidir la velocidad del flujo de la alimentación que contiene disolvente con la temperatura y el flujo del gas de secado. En pocas palabras, la temperatura y la velocidad del flujo del gas de secado deben ser lo suficientemente altos para que se suministre al aparato de secado por pulverización suficiente calor para evaporar la alimentación que contiene disolvente. Por tanto, a medida que aumenta la velocidad del flujo de la alimentación que contiene disolvente, debe aumentarse la velocidad del flujo y/o la temperatura del gas de secado para proporcionar suficiente energía para la formación del producto deseado. Dado que la temperatura permitida del gas de secado a menudo está limitada por la estabilidad química del fármaco presente en la alimentación que contiene disolvente, la velocidad de flujo del gas de secado a menudo se incrementa para permitir una mayor capacidad (es decir, un aumento del flujo de alimentación que contiene disolvente) del aparato de secado por pulverización. Para un aparato de secado con un volumen dado, un aumento en la velocidad de flujo del gas de secado dará como resultado una disminución en el tiempo de residencia promedio de las gotas o partículas en el secador, lo que podría conducir a un tiempo insuficiente para la evaporación del disolvente de las gotas para formar una partícula sólida antes de chocar sobre una superficie en el secador por pulverización, aunque la cámara de secado tenga una altura mayor que un secador convencional. Como resultado, el volumen del secador debe ser lo suficientemente grande como para que la gota esté lo suficientemente seca en el momento en que incida en las superficies internas del secador para evitar la acumulación de material.

Se puede tener en cuenta este tiempo de secado por el "tiempo de residencia medio" c, definido como la relación entre el volumen del aparato de secado por pulverización y la velocidad de flujo volumétrico del gas de secado alimentado al aparato de secado, o

dónde Vsecador es el volumen del secador por pulverización y G es la velocidad del flujo volumétrico del gas de secado alimentado al secador. El volumen del secador es la suma de los volúmenes de la cámara de secado 20 y del cono de recolección 22. Para un aparato de secado por pulverización cilíndrico con un diámetro D, una altura H de la cámara de secado y una altura L del cono de recolección, el volumen del secador Vsecador se da como

^{V secador} = - D ' H 2~D 'L

4 12

Los inventores han determinado que el tiempo medio de residencia debe ser de al menos 10 segundos para asegurar que las gotitas tengan tiempo suficiente para secarse antes de incidir en una superficie dentro del secador por pulverización; más preferiblemente, el tiempo de residencia promedio es de al menos 15 segundos y lo más preferiblemente de al menos 20 segundos. Por ejemplo, para un flujo volumétrico de gas de secado de 0,25 m3/s y un tiempo de residencia promedio de 20 segundos, el volumen requerido del aparato de secado por pulverización se puede calcular de la siguiente manera:

^{v secador =} r • G = 20sec* 0.25mVscc = 5 m * ^.

Así, para un secador por pulverización con un volumen de 5 ml, una altura H de 2,3 m y un cono de recolección 22 con un ángulo de cono 27 de 60° (lo que significa que la altura L del cono de recolección 22 es igual al diámetro D de la cámara de secado 20 o L = D), el diámetro D requerido de la cámara de secado por pulverización se puede calcular a partir de la ecuación anterior, como sigue:

V secado(.

o D = 1,5 m.

Siempre que el diámetro del secador por pulverización sea de al menos 1,5 m, el tiempo promedio de residencia de las partículas en el secador será de al menos 20 segundos, y las gotas producidas por la boquilla de presión estarán lo suficientemente secas cuando impacten en la superficie del secador para minimizar la acumulación de material en las paredes de la cámara de secado y del cono de recolección.

Usando estos criterios, se puede determinar la altura y el volumen de un secador por pulverización necesarios para formar una dispersión amorfa sólida homogénea de un fármaco y un polímero potenciador de la concentración con alto rendimiento y con las propiedades deseadas.

EL FÁRMACO

La presente invención es útil en la formación de dispersiones amorfas sólidas de un fármaco y un polímero potenciador de la concentración. El término "fármaco" es convencional e indica un compuesto que tiene propiedades profilácticas y/o terapéuticas beneficiosas cuando se administra a un animal, especialmente a seres humanos. No es necesario que el fármaco sea un fármaco de baja solubilidad para beneficiarse de esta invención, aunque los fármacos de baja solubilidad representan una clase preferida para su uso con la invención. Incluso un fármaco que, no obstante, muestra una solubilidad apreciable en el entorno de uso deseado, puede beneficiarse de la mayor solubilidad/biodisponibilidad que hace posible esta invención si la adición del polímero potenciador de la concentración puede reducir el tamaño de la dosis necesaria para la eficacia terapéutica o aumentar la velocidad de absorción del fármaco en los casos en los que se desea un rápido inicio de la eficacia del fármaco. La presente invención es particularmente adecuada para preparar una dispersión sólida y mejorar la solubilidad de un "fármaco de baja solubilidad", lo que significa que el fármaco puede ser "sustancialmente insoluble en agua", lo que significa que el fármaco tiene una solubilidad acuosa mínima a pH fisiológicamente relevante (por ejemplo, pH 1-8) de menos de 0,01 mg/mL, "escasamente soluble en agua", es decir, tiene una solubilidad acuosa de hasta aproximadamente 1 a 2 mg/mL, o incluso una solubilidad acuosa baja a moderada, que tiene una solubilidad desde aproximadamente 1 mg/mL hasta tan alto como aproximadamente de 20 a 40 mg/mL. La invención encuentra mayor utilidad a medida que disminuye la solubilidad del fármaco. Por tanto, las composiciones que se pueden obtener con la presente invención se prefieren para fármacos de baja solubilidad que tienen una solubilidad de menos de 10 mg/mL, más preferidas para fármacos de baja solubilidad que tienen una solubilidad de menos de 1 mg/mL, e incluso más preferidas para fármacos de baja solubilidad que tienen una solubilidad inferior a 0,1 mg/mL. En general, se puede decir que el fármaco tiene una relación dosis-solubilidad acuosa superior a 10 mL, y más típicamente superior a 100 mL, donde la solubilidad del fármaco (mg/mL) es el valor mínimo observado en cualquier solución acuosa fisiológicamente relevante (por ejemplo, aquellas con valores de pH entre 1 y 8) incluyendo tampones gástricos e intestinales simulados USP, y la dosis está en mg. Por tanto, se puede calcular una relación de dosis a solubilidad acuosa dividiendo la dosis (en mg) por la solubilidad (en mg/mL).

Las clases preferidas de fármacos incluyen, pero no se limitan a, antihipertensivos, agentes ansiolíticos, agentes anticoagulantes, anticonvulsivos, agentes hipoglucemiantes, descongestionantes, antihistamínicos, antitusivos, antineoplásicos, betabloqueantes, antiinflamatorios, agentes antipsicóticos, potenciadores cognitivos, agentes antiateroscleróticos, agentes reductores del colesterol, agentes anti obesidad, agentes para trastornos autoinmunes, agentes anti-impotencia, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes hipnóticos, agentes anti-parkinsonismo, agentes anti-enfermedad de Alzheimer, antibióticos, antidepresivos, agentes antivirales, inhibidores de la glucógeno fosforilasa e inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP).

Debe entenderse que cada fármaco mencionado incluye la forma neutra del fármaco, las sales farmacéuticamente aceptables, así como profármacos. Los ejemplos específicos de antihipertensivos incluyen prazosina, nifedipina, besilato de amlodipina, trimazosina y doxazosina; ejemplos específicos de un agente hipoglucemiante son glipizida y clorpropamida; un ejemplo específico de un agente anti-impotencia es sildenafil y citrato de sildenafil; ejemplos específicos de antineoplásicos incluyen clorambucilo, lomustina y equinomicina; un ejemplo específico de un antineoplásico de tipo imidazol es tubulazol; un ejemplo específico de anti-hipercolesterolemiante es la atorvastatina de calcio; ejemplos específicos de ansiolíticos incluyen hidrocloruro de hidroxicina e hidrocloruro de doxepina; ejemplos específicos de agentes antiinflamatorios incluyen betametasona, prednisolona, aspirina, piroxicam, valdecoxib, carprofeno, celecoxib, flurbiprofeno y (+)-N-{4-[3-(4-fluorofenoxi) fenoxi]-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiurea; un ejemplo específico de un barbiurato es el fenobarbital; los ejemplos específicos de antivirales incluyen aciclovir, nelfinavir y virazol; ejemplos específicos de vitaminas/agentes nutricionales incluyen retinol y vitamina E; ejemplos específicos de betabloqueantes incluyen timolol y nadolol; un ejemplo específico de emético es la apomorfina; ejemplos específicos de un diurético incluyen clortalidona y espironolactona; un ejemplo específico de un anticoagulante es dicumarol; ejemplos específicos de cardiotónicos incluyen digoxina y digitoxina; ejemplos específicos de andrógenos incluyen 17-metiltestosterona y testosterona; un ejemplo específico de un corticoide mineral es la desoxicorticosterona; un ejemplo específico de un hipnótico/anestésico esteroidal es alfaxalona; ejemplos específicos de agentes anabólicos incluyen fluoximesterona y metanstenolona; ejemplos específicos de agentes antidepresivos incluyen sulpirida, [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi) piridin-4-il]-(1-etilpropil)-amina, 3,5-dimetil-4-(3'pentoxi)-2-(2 ', 4', 6'-trimetilfenoxi) piridina, piroxidina, fluoxetina, paroxetina, venlafaxina y sertralina; los ejemplos específicos de antibióticos incluyen carbenicilina indanilsódica, hidrocloruro de bacampicilina, troleandomicina, hiclato de doxiciclina, ampicilina y penicilina Gi. Los ejemplos específicos de antiinfecciosos incluyen cloruro de benzalconio y clorhexidina; ejemplos específicos de vasodilatadores coronarios incluyen nitroglicerina y mioflazina; un ejemplo específico de un hipnótico es el etomidato; ejemplos específicos de inhibidores de la anhidrasa carbónica incluyen acetazolamida y clorzolamida; ejemplos específicos de antifúngicos incluyen econazol, terconazol, fluconazol, voriconazol y griseofulvina; un ejemplo específico de antiprotozoario es el metronidazol; ejemplos específicos de agentes antihelmínticos incluyen tiabendazol y oxfendazol y morantel; ejemplos específicos de antihistamínicos incluyen astemizol, levocabastina, cetirizina, descarboetoxiloratadina y cinarizina; ejemplos específicos de antipsicóticos incluyen ziprasidona, olanzepina, clorhidrato de tiotixeno, fluspirileno, risperidona y penfluridole; ejemplos específicos de agentes gastrointestinales incluyen loperamida y cisaprida; ejemplos específicos de antagonistas de la serotonina incluyen cetanserina y mianserina; un ejemplo específico de anestésico es la lidocaína; un ejemplo específico de un agente hipoglucemiante es acetohexamida; un ejemplo específico de antiemético es el dimenhidrinato; un ejemplo específico de un antibacteriano es cotrimoxazol; un ejemplo específico de un agente dopaminérgico es L-DOPA; ejemplos específicos de agentes contra la enfermedad de Alzheimer son THA y donepezil; un ejemplo específico de un agente antiulceroso/antagonista H2 es la famotidina; ejemplos específicos de agentes sedantes/hipnóticos incluyen clordiazepóxido y triazolam; un ejemplo específico de un vasodilatador es el alprostadil; un ejemplo específico de un inhibidor de plaquetas es la prostaciclina; ejemplos específicos de inhibidores de la ACE/agentes antihipertensivos incluyen ácido enalaprílico, quinapril y lisinopril; ejemplos específicos de antibióticos de tetraciclina incluyen oxitetraciclina y minociclina; ejemplos específicos de antibióticos macrólidos incluyen eritromicina, claritromicina y espiramicina; un ejemplo específico de antibiótico azalida es azitromicina; ejemplos específicos de inhibidores de la glucógeno fosforilasa incluyen [R-(R*S*)]-5-cloro-N-[2-hidroxi-3-{metoximetilamino}-3-oxo-1-(fenilmetil) propil-1H-indol-2-carboxamida y [(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3R, 4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il-)-3-oxipropil] amida del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico; ejemplos específicos de inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterol incluyen el éster isopropílico del ácido [2R, 4S]-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico, éster etílico del ácido [2R,4S]4-[(3,5-bistrifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carboxilico y el éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4- [(3,5-bis-trifluorometilbencil) metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-10 2H-quinolina-1-carboxilico .

DISPERSIÓN SÓLIDA QUE CONTIENE FÁRMACOS

El producto secado por pulverización que se puede formar mediante el método de la presente invención comprende dispersiones de un fármaco y al menos un polímero potenciador de la concentración. Al menos una parte importante del fármaco en la dispersión es amorfa. Como se usa en la presente memoria, el término "una parte importante" del fármaco significa que al menos el 60% del fármaco en la dispersión está en la forma amorfa, en lugar de la forma cristalina. Por "amorfo" se entiende simplemente que el fármaco está en un estado no cristalino. Preferiblemente, el fármaco en la dispersión es sustancialmente amorfo. Como se usa en la presente memoria, "sustancialmente amorfo" significa que la cantidad del fármaco en forma cristalina no excede aproximadamente el 25%. Más preferiblemente, el fármaco en la dispersión es "casi completamente amorfo", lo que significa que la cantidad de fármaco en forma cristalina no supera aproximadamente el 10%. Las cantidades de fármaco cristalino se pueden medir mediante difracción de rayos X en polvo (PXRD), análisis con microscopio electrónico de barrido (SEM), calorimetría diferencial de barrido (DSC) o cualquier otra medición cuantitativa estándar.

La composición formada por el método de la invención puede contener de aproximadamente de 1 a aproximadamente 80% en peso de fármaco, dependiendo de la dosis de fármaco y la eficacia del polímero potenciador de la concentración. La mejora de las concentraciones acuosas del fármaco y la biodisponibilidad relativa son típicamente mejores a niveles bajos de fármaco, típicamente menos de aproximadamente 25 a aproximadamente 40% en peso. Sin embargo, debido al límite práctico del tamaño de la forma de dosificación, a menudo se prefieren niveles de fármaco más altos y, en muchos casos, funcionan bien.

El fármaco amorfo puede existir dentro de la dispersión amorfa sólida como una fase pura, como una solución sólida de fármaco distribuida homogéneamente por todo el polímero o cualquier combinación de estos estados o los estados intermedios entre ellos. La dispersión es preferiblemente sustancialmente homogénea de modo que el fármaco amorfo se dispersa lo más homogéneamente posible por todo el polímero.

Como se usa en la presente memoria, "sustancialmente homogéneo" significa que la fracción de fármaco que está presente en dominios amorfos relativamente puros dentro de la dispersión sólida es relativamente pequeña, del orden de menos del 20%, y preferiblemente menos del 10% de la cantidad total del fármaco.

Si bien la dispersión formada por el método de la invención puede tener algunos dominios ricos en fármacos, se prefiere que la propia dispersión tenga una única temperatura de transición vítrea (Tg), lo que confirma que la dispersión es sustancialmente homogénea. Esto contrasta con una mezcla física simple de partículas de fármaco amorfo puro y partículas de polímero amorfo puro que generalmente muestran dos Tgs distintas, siendo una la del fármaco y otra la del polímero. Tg como se usa en la presente memoria es la temperatura característica en la que un material vítreo, tras un calentamiento gradual, experimenta un cambio físico relativamente rápido (por ejemplo, en 10 a 100 segundos) de un estado vítreo a un estado gomoso. La Tg de un material amorfo tal como un polímero, un fármaco o una dispersión se puede medir mediante varias técnicas, que incluyen un analizador mecánico dinámico (DMA), un dilatómetro, un analizador dieléctrico y mediante DSC. Los valores exactos medidos por cada técnica pueden variar un poco, pero generalmente se encuentran entre 10° y 30°C entre sí. Independientemente de la técnica utilizada, cuando una dispersión amorfa muestra una sola Tg, esto indica que la dispersión es sustancialmente homogénea. Las dispersiones que se pueden formar mediante el método de la presente invención que son sustancialmente homogéneas generalmente son más estables físicamente y tienen propiedades potenciadoras de la concentración mejoradas y, a su vez, biodisponibilidad mejorada, en relación con las dispersiones no homogéneas.

POLÍMEROS POTENCIADORES DE LA CONCENTRACIÓN

Los polímeros potenciadores de la concentración adecuados para su uso en las composiciones formadas por el método de la invención deberían ser inertes, en el sentido de que no reaccionen químicamente con el fármaco de una manera adversa. El polímero puede ser neutro o ionizable y debe tener una solubilidad acuosa de al menos 0,1 mg/mL en al menos una parte del intervalo de pH de 1-8.

El polímero es un "polímero potenciador de la concentración", lo que significa que cumple al menos una, y preferiblemente ambas, de las siguientes condiciones. La primera condición es que el polímero potenciador de la concentración aumente la concentración máxima de fármaco (MOC) del fármaco en el entorno de uso en relación con una composición de control que consiste en una cantidad equivalente del fármaco no dispersado, pero sin polímero potenciador de la concentración. Es decir, una vez que la composición se introduce en un entorno de uso, el polímero aumenta la concentración acuosa de fármaco en relación con la composición de control. Preferiblemente, el polímero aumenta la MOC del fármaco en solución acuosa al menos 1,25 veces con respecto a una composición de control, más preferiblemente al menos 2 veces y lo más preferiblemente al menos 3 veces. La segunda condición es que el polímero potenciador de la concentración aumente el área bajo la curva de concentración frente al tiempo (AUC) del fármaco en el entorno de uso en relación con una composición de control que consiste en el fármaco, pero sin el polímero. (El cálculo de una AUC es un procedimiento bien conocido en las técnicas farmacéuticas y se describe, por ejemplo, en Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics,” ACS Monograph ¹⁸⁵ (1986).) Más específicamente, en el entorno de uso, la composición que comprende el fármaco y el polímero potenciador de la concentración proporciona una AUC durante cualquier período de aproximadamente 90 a aproximadamente 270 minutos después de la introducción en el entorno de uso que es al menos 1,25 veces el de una composición de control que consiste en una cantidad equivalente de fármaco, pero sin polímero. Preferiblemente, la AUC proporcionada por la composición es al menos 2 veces, más preferiblemente al menos 3 veces la de la composición de control.

Como se usa en la presente memoria, un "entorno de uso" puede ser el entorno in vivo del tracto GI de un mamífero, en particular un ser humano, o el entorno in vitro de una solución de prueba, tal como una solución salina tamponada con fosfato (PBS) o solución de modelo duodenal en ayunas (MFD).

Los polímeros potenciadores de la concentración adecuados para su uso con la presente invención pueden ser celulósicos o no celulósicos. Los polímeros pueden ser neutros o ionizables en solución acuosa. De estos, se prefieren los polímeros ionizables y celulósicos, siendo más preferidos los polímeros celulósicos ionizables.

Se prefiere que el polímero potenciador de la concentración sea de naturaleza "anfifílica", lo que significa que el polímero tiene partes hidrofóbicas e hidrofílicas. Se prefieren los polímeros anfifílicos porque se cree que dichos polímeros tienden a tener interacciones relativamente fuertes con el fármaco y pueden promover la formación de varios tipos de asociaciones polímero/fármaco en solución. Una clase particularmente preferida de polímeros anfifílicos son aquellos que son ionizables, las partes ionizables de dichos polímeros, cuando se ionizan, constituyen al menos una parte de las partes hidrófilas del polímero. Por ejemplo, sin desear estar ligado a una teoría particular, dichas asociaciones de polímero/fármaco pueden comprender grupos de fármacos hidrófobos rodeados por el polímero potenciador de la concentración con las regiones hidrófobas del polímero vueltas hacia adentro hacia el fármaco y las regiones hidrófilas del polímero vueltas hacia afuera hacia el entorno acuoso. Alternativamente, dependiendo de la naturaleza química específica del fármaco, los grupos funcionales ionizados del polímero pueden asociarse, por ejemplo, mediante apareamiento de iones o enlaces de hidrógeno, con grupos iónicos o polares del fármaco. En el caso de polímeros ionizables, las regiones hidrófilas del polímero incluirían los grupos funcionales ionizados. Además, la repulsión de cargas similares de los grupos ionizados de dichos polímeros (cuando el polímero es ionizable) puede servir para limitar el tamaño de las asociaciones polímero/fármaco a escala nanométrica o submicrométrica. Dichas asociaciones fármaco/polímero potenciador de la concentración en solución pueden parecerse muy bien a estructuras poliméricas cargadas de tipo micelar. En cualquier caso, independientemente del mecanismo de acción, los inventores han observado que dichos polímeros anfifílicos, particularmente polímeros celulósicos ionizables tales como los que se enumeran a continuación, han demostrado interactuar con el fármaco para mantener una mayor concentración de fármaco en un entorno de uso acuoso.

El polímero potenciador de la concentración se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetil etil celulosa, succinato de acetato de hidroxipropil metil celulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, alcoholes polivinílicos que tienen al menos una parte de sus unidades repetidas en forma hidrolizada, polivinil pirrolidona, poloxámeros y mezclas de los mismos.

La cantidad de polímero potenciador de la concentración en relación con la cantidad de fármaco presente en las dispersiones secadas por pulverización que se pueden formar mediante la presente invención depende del fármaco y del polímero potenciador de la concentración y puede variar ampliamente desde una relación en peso fármacopolímero de 0,01 a 5. Sin embargo, en la mayoría de los casos, excepto cuando la dosis del fármaco es bastante baja, por ejemplo, 25 mg o menos, se prefiere que la relación de fármaco a polímero sea mayor de 0,05 y menor de 2,5 y, a menudo, la mejora en la concentración de fármaco o la biodisponibilidad relativa se observa en relaciones de fármaco a polímero de 1 o menos o para algunos fármacos incluso 0,2 o menos. En los casos en los que la dosis de fármaco es de aproximadamente 25 mg o menos, la relación en peso de fármaco a polímero puede ser significativamente inferior a 0,05. En general, independientemente de la dosis, las mejoras en la concentración de fármaco o la biodisponibilidad relativa aumentan con la disminución de la relación en peso de fármaco a polímero. Sin embargo, debido a los límites prácticos de mantener baja la masa total de una tableta, cápsula o suspensión, a menudo es deseable usar una relación de fármaco a polímero relativamente alta siempre que se obtengan resultados satisfactorios. La relación máxima fármaco: polímero que produce resultados satisfactorios varía de un fármaco a otro y se determina mejor en in vitro y/o en las pruebas de disolución in vivo que se describen a continuación.

En general, para maximizar la concentración de fármaco o la biodisponibilidad relativa del fármaco, se prefieren relaciones de fármaco a polímero más bajas. A bajas relaciones de fármaco a polímero, hay suficiente polímero potenciador de la concentración disponible en solución para asegurar la inhibición de la precipitación o cristalización del fármaco a partir de la solución y, por tanto, la concentración media de fármaco es mucho mayor. Para relaciones elevadas de fármaco/polímero, puede que no haya suficiente polímero potenciador de la concentración en la solución y la precipitación o cristalización del fármaco puede ocurrir más fácilmente. Sin embargo, la cantidad de polímero potenciador de la concentración que se puede usar en una forma de dosificación a menudo está limitada por la masa total máxima de la forma de dosificación que es aceptable. Por ejemplo, cuando se desea la dosificación oral a un ser humano, a bajas relaciones de fármaco/polímero, la masa total de fármaco y polímero puede ser inaceptablemente grande para la administración de la dosis deseada en una sola tableta o cápsula. Por lo tanto, a menudo es necesario usar relaciones de fármaco/polímero que sean menores que las que producen la concentración máxima de fármaco o la biodisponibilidad relativa en formas de dosificación específicas para proporcionar una dosis de fármaco suficiente en una forma de dosificación que sea lo suficientemente pequeña para ser administrada fácilmente a un entorno de uso.

MEJORA DE LA CONCENTRACIÓN

El polímero potenciador de la concentración está presente en las dispersiones secadas por pulverización que se pueden formar mediante la presente invención en una cantidad suficiente para mejorar la concentración del fármaco en un entorno de uso en relación con una composición de control. Como mínimo, las composiciones que se pueden formar mediante la presente invención proporcionan una mejora de la concentración en relación con un control que consiste solo en fármaco no dispersado. Por tanto, el polímero potenciador de la concentración está presente en una cantidad suficiente para que cuando la composición se administre a un entorno de uso, la composición proporcione una concentración de fármaco mejorada en relación con un control que consiste en una cantidad equivalente de fármaco cristalino, pero sin el polímero potenciador de la concentración presente.

Las composiciones formadas por el método de la invención que comprenden el fármaco y el polímero potenciador de la concentración proporcionan una concentración mejorada del fármaco disuelto en las pruebas de disolución in vitro. Se ha determinado que la concentración mejorada de fármaco en las pruebas de disolución in vitro en solución MFD o en solución PBS es un buen indicador del rendimiento y la biodisponibilidad in vivo. Una solución apropiada de PBS es una solución acuosa que comprende Na2HPO420mM, KH²PO⁴47 mM, NaCl 87 mM y KCl 0,2 mM, ajustado a pH 6,5 con NaOH. Una solución de MFD apropiada es la misma solución de PBS en la que también está presente ácido taurocólico de sodio 7,3 mM y 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina 1,4 mM. En particular, una composición formada por el método de la invención se puede probar en disolución añadiéndola a una solución de MFD o PBS y agitando para promover la disolución. Generalmente, la cantidad de composición añadida a la solución de prueba es aquella cantidad que, si todo el fármaco de la composición se disolviera, produciría una concentración de fármaco que es al menos aproximadamente 2 veces y preferiblemente al menos aproximadamente 10 veces la solubilidad en equilibrio del fármaco solo en la solución de prueba. Pueden demostrarse niveles más altos de concentración de fármaco disuelto mediante la adición de cantidades aún mayores de la composición.

En un aspecto, las composiciones formadas por el método de la invención proporcionan un MOC que es al menos 1,25 veces la concentración de equilibrio de una composición de control que consiste en una cantidad equivalente de fármaco, pero sin polímero. En otras palabras, si la concentración de equilibrio proporcionada por la composición de control es 1 pg/mL, entonces una composición formada por el método de la invención proporciona una MDC de al menos aproximadamente 1,25 pg/mL. La composición de comparación es convencionalmente el fármaco no dispersado solo (por ejemplo, típicamente, el fármaco cristalino solo en su forma cristalina más estable termodinámicamente, o en los casos en los que se desconoce una forma cristalina del fármaco, el control puede ser el fármaco amorfo solo) o el fármaco más un peso de diluyente inerte equivalente al peso de polímero en la composición de prueba. Preferiblemente, el MDC del fármaco logrado con las composiciones formadas por el método de la invención es al menos aproximadamente 2 veces, más preferiblemente al menos aproximadamente 3 veces, la concentración de equilibrio de la composición de control.

Alternativamente, las composiciones formadas por el método de la invención proporcionan en un entorno de uso acuoso una AUC, durante cualquier período de al menos aproximadamente 90 minutos a aproximadamente 270 minutos después de la introducción en el entorno de uso, que es al menos aproximadamente 1,25 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 2 veces, y lo más preferiblemente al menos aproximadamente 3 veces, el de una composición de control que consiste en una cantidad equivalente de fármaco no dispersado.

Una prueba in vitro para evaluar la concentración mejorada de fármaco en solución acuosa se puede realizar (1) añadiendo con agitación una cantidad suficiente de composición de control, normalmente el fármaco solo, al medio de prueba in vitro, tal como una solución de MFD o de PBS, para lograr una concentración de equilibrio del fármaco; (2) añadiendo con agitación una cantidad suficiente de composición de prueba (por ejemplo, el fármaco y el polímero) en el mismo medio de prueba, de modo que si todo el fármaco se disolviera, la concentración teórica del fármaco excedería la concentración de equilibrio del fármaco en un factor de al menos 2, y preferiblemente por un factor de al menos 10; y (3) comparando el MDe medido y/o la AUC acuosa de la composición de prueba en el medio de prueba con la concentración de equilibrio y/o con la AUC acuosa de la composición de control. Al realizar dicha disolución de prueba, la cantidad de composición de prueba o composición de control utilizada es una cantidad tal que, si todo el fármaco se disolviera, la concentración del fármaco sería al menos 2 veces y preferiblemente al menos 10 veces mayor que la concentración de equilibrio. De hecho, para algunos fármacos extremadamente insolubles, para identificar el MDC logrado, puede ser necesario usar una cantidad de composición de prueba tal que, si todo el fármaco se disuelve, la concentración del fármaco sería 100 veces o incluso más que la concentración de equilibrio del fármaco.

La concentración de fármaco disuelto se mide típicamente en función del tiempo tomando muestras del medio de prueba y trazando la concentración de fármaco en el medio de prueba frente al tiempo para poder determinar el MDC. El MDC se toma como el valor máximo de fármaco disuelto medido durante la duración de la prueba. La AUC acuosa se calcula integrando la curva de concentración frente al tiempo durante cualquier período de tiempo de 90 minutos entre el momento de la introducción de la composición en el entorno de uso acuoso (cuando el tiempo es igual a cero) y los 270 minutos posteriores a la introducción al entorno de uso (cuando el tiempo es igual a 270 minutos). Típicamente, cuando la composición alcanza su MDC rápidamente, en menos de aproximadamente 30 minutos, el intervalo de tiempo utilizado para calcular la AUC es desde el tiempo igual a cero hasta el tiempo igual a 90 minutos. Sin embargo, si la AUC de una composición durante cualquier período de tiempo de 90 minutos descrito anteriormente cumple el criterio de esta invención, entonces se considera que la composición formada puede ser formable por esta invención.

Para evitar grandes partículas de fármaco que darían una determinación errónea, la solución de prueba se filtra o se centrifuga. El "fármaco disuelto" se toma típicamente como el material que pasa por un filtro de jeringa de 0,45 -m o, alternativamente, el material que permanece en el sobrenadante después de la centrifugación. La filtración se puede realizar con un filtro de jeringa de difluoruro de polivinilidina de 13 mm y 0,45 pm vendido por Scientific Resources of Eatontown, New Jersey bajo la marca comercial TITAN®. La centrifugación se lleva a cabo típicamente en un tubo de microcentrífuga de polipropileno centrifugando a 13000 G durante 60 segundos. Se pueden emplear otros métodos de filtración o centrifugación similares y se pueden obtener resultados útiles. Por ejemplo, el uso de otros tipos de microfiltros puede producir valores algo mayores o menores (± 10-40%) que los obtenidos con el filtro especificado anteriormente, pero aún permitirá la identificación de las dispersiones preferidas. Debe reconocerse que esta definición de "fármaco disuelto" abarca no solo moléculas de fármaco monoméricas solvatadas, sino también una amplia gama de especies, tales como asociaciones de polímero/fármaco que tienen dimensiones submicrónicas, tales como agregados de fármaco, agregados de mezclas de polímero y fármaco, micelas, micelas poliméricas, partículas coloidales o nanocristales, complejos de polímero/fármaco y otros especies que contienen el fármaco que están presentes en el filtrado o sobrenadante en la prueba de disolución especificada.

Alternativamente, las composiciones formadas por el método de la invención, cuando se dosifican por vía oral a un ser humano u otro animal, proporcionan una AUC en la concentración de fármaco en la sangre que es al menos aproximadamente 1,25 veces el observado cuando una composición de control que consiste en una cantidad equivalente de fármaco no dispersado se dosifica. Cabe señalar que también se puede decir que dichas composiciones tienen una biodisponibilidad relativa de aproximadamente 1,25. Para facilitar la dosificación, se puede usar un vehículo de dosificación para administrar la dosis. El vehículo de dosificación es preferiblemente agua, pero también puede contener materiales para suspender la composición de prueba o de control, siempre que estos materiales no disuelvan la composición ni cambien la solubilidad del fármaco in vivo. Preferiblemente, las composiciones formadas por el método de la invención, cuando se dosifican por vía oral a un ser humano u otro animal, proporcionan una AUC en la concentración de fármaco en la sangre que es al menos aproximadamente 2 veces, más preferiblemente al menos aproximadamente 3 veces, que el observado cuando se dosifica una composición de control que consiste en una cantidad equivalente de fármaco no dispersado. Por tanto, las composiciones formadas por el método de la invención pueden evaluarse en la prueba in vitro o in vivo, o ambas.

Se puede probar la biodisponibilidad relativa de fármacos en las dispersiones formadas por el método de la invención in vivo en animales o seres humanos utilizando métodos convencionales para realizar dicha determinación. Una prueba in vivo, tal como un estudio cruzado, puede usarse para determinar si una composición de fármaco y polímero potenciador de la concentración proporciona una biodisponibilidad relativa mejorada en comparación con una composición de control que consiste en un fármaco, pero sin polímero como se describe anteriormente. En un estudio cruzado in vivo se dosifica una composición de prueba de fármaco y polímero a la mitad de un grupo de sujetos de prueba y, después de un período de lavado apropiado (por ejemplo, una semana) se dosifica a los mismos sujetos con una composición de control que consiste en una cantidad equivalente de fármaco como la composición de prueba, pero sin polímero presente. A la otra mitad del grupo se le administra primero la composición de control, seguida de la composición de prueba. La biodisponibilidad relativa se mide como la concentración en la sangre (suero o plasma) frente al área de tiempo bajo la curva (AUC) determinada para el grupo de prueba dividido por la AUC en la sangre proporcionado por la composición de control.

Preferiblemente, esta relación prueba/control se determina para cada sujeto, y luego se promedian las relaciones entre todos los sujetos del estudio. Las determinaciones in vivo de la AUC se pueden realizar trazando la concentración sérica o plasmática del fármaco a lo largo de la ordenada (eje y) frente al tiempo a lo largo de la abscisa (eje x). La determinación de la AUC es un procedimiento bien conocido y se describe, por ejemplo, en Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics", ACS Monograph 185 (1986).

PREPARACIÓN DE COMPOSICIONES

Las dispersiones del fármaco y del polímero potenciador de la concentración se realizan mediante un proceso de secado por pulverización, que da como resultado que al menos una parte importante (al menos el 60%) del fármaco esté en estado amorfo. Las dispersiones generalmente tienen su máxima biodisponibilidad y estabilidad cuando el fármaco se dispersa en el polímero de manera que sea sustancialmente amorfo y sustancialmente homogéneo distribuido por todo el polímero. En general, a medida que aumenta el grado de homogeneidad de la dispersión, también aumentan la mejora en la concentración acuosa del fármaco y la biodisponibilidad relativa. Por tanto, las más preferidas son las dispersiones que tienen una única temperatura de transición vítrea, lo que indica un alto grado de homogeneidad.

En el proceso de secado por pulverización, el fármaco y uno o más polímeros potenciadores de la concentración se disuelven en un disolvente común. "Común" en la presente memoria significa que el disolvente, que puede ser una mezcla de compuestos, disolverá tanto el fármaco como el (los) polímero (s). Una vez que tanto el fármaco como el polímero se han disuelto, el disolvente se elimina rápidamente por evaporación en el aparato de secado por pulverización, dando como resultado la formación de una dispersión sólida amorfa sustancialmente homogénea. En dichas dispersiones, el fármaco se dispersa tan homogéneamente como sea posible en todo el polímero y se puede considerar como una solución sólida de fármaco dispersa en el (los) polímero (s), en la que la dispersión es termodinámicamente estable, lo que significa que la concentración de fármaco en el polímero está en o por debajo de su valor de equilibrio, o puede considerarse que es una solución sólida sobresaturada donde la concentración de fármaco en el polímero (s) de dispersión está por encima de su valor de equilibrio.

El disolvente se elimina mediante el proceso de secado por pulverización.

El término "secado por pulverización" se usa de manera convencional y se refiere ampliamente a procesos que implican romper mezclas líquidas en pequeñas gotas (atomización) y eliminar rápidamente el disolvente de la mezcla en un aparato de secado por pulverización donde existe una fuerte fuerza impulsora para la evaporación del disolvente de las gotitas. Los procesos de secado por pulverización y el equipo de secado por pulverización se describen generalmente en Perry's Chemical Engineers' Handbook, pages 20-54 to 20-57 (Sixth Edition 1984). Más detalles sobre los procesos y equipos de secado por pulverización son revisados por Marshall, "Atomization and Spray-Drying", 50 Chem. Ing. Prog. Monogr. Series 2 (1954), y Masters, Spray-Drying 35 Handbook (Fourth Edition 1985). La fuerte fuerza impulsora para la evaporación del disolvente se proporciona generalmente manteniendo la presión parcial del disolvente en el aparato de secado por pulverización muy por debajo de la presión de vapor del disolvente a la temperatura de las gotitas de secado. Esto se logra (1) manteniendo la presión en el aparato de secado por pulverización a un vacío parcial 5 (por ejemplo, 0,01 hasta 0,50 atm); o (2) mezclando las gotitas de líquido con un gas de secado caliente; o (3) tanto (1) como (2). Además, una parte del calor necesario para la evaporación del disolvente puede proporcionarse calentando la solución de pulverización.

Los disolventes adecuados para el secado por pulverización pueden ser cualquier compuesto orgánico 10 en el que el fármaco y el polímero sean mutuamente solubles. Preferiblemente, el disolvente también es volátil con un punto de ebullición de 150°C o menos. Además, el disolvente debe tener una toxicidad relativamente baja y debe eliminarse de la dispersión a un nivel que sea aceptable según las directrices de The International Committee on Harmonization (ICH). La eliminación de disolvente a este nivel puede requerir una etapa de procesamiento posterior, tal como el secado en bandeja. Los disolventes preferidos incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y butanol; cetonas tales como acetona, metil etil cetona y metil isobutil cetona; ésteres tales como acetato de etilo y acetato de propilo; y varios otros disolventes tales como acetonitrilo, cloruro de metileno, tolueno y 1,1,1-tricloroetano. También se pueden utilizar disolventes de menor volatilidad tales como dimetilacetamida o dimetilsulfóxido. También se pueden utilizar mezclas de disolventes, tales como 50% de metanol y 50% de acetona, al igual que mezclas con agua, siempre que el polímero y el fármaco sean suficientemente solubles para hacer factible el proceso de secado por pulverización.

La composición de la alimentación que contiene disolvente dependerá de la relación deseada de fármaco a polímero en la dispersión y de la solubilidad del fármaco y el polímero en el disolvente. En general, se desea utilizar una concentración combinada de fármaco y polímero tan alta como sea posible en la alimentación que contiene disolvente, siempre que el fármaco y el polímero se disuelvan en el disolvente, para reducir la cantidad total de disolvente que debe eliminarse para formar la dispersión sólida amorfa. Por tanto, la alimentación que contiene disolvente tendrá generalmente una concentración combinada de fármaco y polímero de al menos aproximadamente 0,1% en peso, preferiblemente al menos aproximadamente 1% en peso y más preferiblemente al menos aproximadamente 10% en peso. Sin embargo, pueden usarse alimentaciones que contienen disolvente con concentraciones más bajas de fármaco y polímero combinados para formar dispersiones sólidas amorfas adecuadas.

La alimentación que contiene disolvente, que comprende el fármaco y el polímero, se atomiza a través de una boquilla de presión. Por “boquilla de presión” se entiende un atomizador que produce gotitas con un diámetro medio de gotita de 50 gm o mayor, teniendo menos de aproximadamente un 10% en volumen de las gotitas un tamaño inferior a aproximadamente 10 gm. Generalmente, una boquilla de presión diseñada y de tamaño apropiado es aquella que producirá gotas dentro de este intervalo de tamaño cuando la solución de pulverización se bombea a través de la boquilla a la velocidad deseada. Así, por ejemplo, cuando se desea suministrar 400 g/min de una solución de pulverización a un secador PSD-1, se debe elegir una boquilla que se adapte a la viscosidad y a la velocidad de flujo de la solución para lograr el tamaño de gota medio deseado. Demasiado grande. una boquilla producirá un tamaño de gota demasiado grande cuando se opere a la velocidad de flujo deseada. Esto es particularmente cierto cuanto mayor es la viscosidad de la solución de pulverización. Las gotas que son demasiado grandes dan como resultado que la velocidad de secado sea demasiado lenta, lo que puede producir dispersiones no homogéneas. El uso de una boquilla que es demasiado pequeña puede producir gotitas que son indeseablemente pequeñas o que requieren una presión de bombeo inaceptablemente alta para lograr la velocidad de flujo deseada, particularmente para soluciones de alimentación de alta viscosidad.

Una gran mayoría de atomizadores atomizan la alimentación líquida en gotitas con una distribución de tamaños. La distribución del tamaño de las gotas producidas por un atomizador se puede medir mediante varias técnicas, incluyendo técnicas mecánicas, tales como las técnicas de cera fundida y gota congelada; técnicas eléctricas, tales como técnicas de hilo cargado y de hilo caliente; y técnicas ópticas, tales como fotografía y técnicas de dispersión de luz. Uno de los métodos más comunes para determinar la distribución del tamaño de las gotas producidas por un medio de atomización es mediante el uso de un Malvern Particle Size Analyzer, disponible en Malvern Instruments Ltd. de Framingham, Massachusetts. Se pueden encontrar más detalles sobre los principios utilizados para determinar el tamaño de las gotas y la distribución del tamaño de las gotas utilizando dichos instrumentos en Lefebvre, Atomization and Sprays (1989).

Los datos obtenidos utilizando un analizador del tamaño de las gotas se pueden utilizar para determinar varios diámetros característicos de las gotas. Uno de estos es D¹⁰, el diámetro de la gota que corresponde al diámetro de las gotas que constituyen hasta el 10% del volumen total de líquido que contiene gotas de igual o menor diámetro. En otras palabras, si D¹⁰ es igual a 10 gm, el 10% en volumen de las gotas tienen un diámetro menor o igual a 10 gm. Por tanto, se prefiere que los medios atomizadores produzcan gotitas tales que D¹⁰ sea mayor de aproximadamente 10 gm, lo que significa que el 90% en volumen de las gotas tienen un diámetro mayor de 15 aproximadamente 10 gm. Este requisito asegura que se minimice el número de finos en el producto solidificado (es decir, partículas con diámetros de menos de 10 gm). Preferiblemente, D¹⁰ es mayor de aproximadamente 15 gm, más preferiblemente mayor de aproximadamente 20 gm.

Otro diámetro característico útil de las gotas producidas por un atomizador es D⁹⁰, el diámetro de la gota correspondiente al diámetro de las gotas que constituyen hasta el 90 % del volumen total de líquido que contiene gotas de igual o menor diámetro. En otras palabras, si D⁹⁰ es igual a 100 pm, el 90 % en volumen de las gotas tienen un diámetro menor o igual a 100 gm. Para producir dispersiones sustancialmente homogéneas y sustancialmente amorfas usando la tecnología de la presente invención, los inventores han encontrado que D⁹⁰ debe ser menor de aproximadamente 300 gm, preferiblemente menor de 250 gm. Si D⁹⁰ es demasiado alta, la velocidad de secado de las gotas más grandes puede ser demasiado lenta, lo que puede producir dispersiones no homogéneas.

Otro parámetro útil es el "Intervalo", definido como

D~-D,.

Intervalo = — ---------— ,

D ,*

donde D⁵⁰ es el diámetro correspondiente al diámetro de las gotas que constituyen el 50% del volumen total de líquido que contiene gotas de igual o menor diámetro, y D⁹⁰ y D¹⁰ se definen como arriba. El intervalo, a veces denominado en la técnica como factor de intervalo relativo o RSF, es un parámetro adimensional indicativo de la uniformidad de la distribución del tamaño de las gotas. Generalmente, cuanto menor es el Intervalo, más estrecha es la distribución del tamaño de las gotas producida por los medios atomizadores. Una distribución de tamaño de gota más estrecha generalmente conduce a una distribución de tamaño de partícula más estrecha para las partículas secas, lo que da como resultado características de flujo mejoradas. Preferiblemente, el Intervalo de las gotitas que se pueden producir por la presente invención es menos de aproximadamente 3, más preferiblemente menos de aproximadamente 2, y lo más preferiblemente menos de aproximadamente 1,5.

El tamaño de las partículas de la dispersión sólida formadas en el secador por pulverización es generalmente algo más pequeño que el tamaño de las gotitas producidas por los medios atomizadores. Normalmente, el diámetro característico de las partículas de la dispersión es aproximadamente el 80% del diámetro característico de las gotitas. Por tanto, en un aspecto, el proceso de la presente invención produce una dispersión amorfa sólida con un diámetro medio de aproximadamente 40 gm o mayor, teniendo menos de aproximadamente el 10% en volumen de las partículas un tamaño inferior a aproximadamente 8 gm. Preferiblemente, al menos el 80% en volumen de las partículas de la dispersión, y más preferiblemente al menos el 90% en volumen, tienen diámetros mayores de 10 gM. Las partículas pueden tener un volumen específico crudo de menos de 5 mL/g, y preferiblemente menos de 4 mL/g. Las partículas pueden tener un tamaño medio de partícula de al menos 40 gM, preferiblemente al menos 50 gM.

Al seleccionar un atomizador para su uso en la formación de una dispersión amorfa sólida homogénea, se deben considerar varios factores, incluyendo la velocidad de flujo deseada, la presión de líquido máxima permitida y la viscosidad y tensión superficial de la alimentación que contiene disolvente. La relación entre estos factores y su influencia sobre el tamaño de las gotas y la distribución del tamaño de las gotas son bien conocidas en la técnica.

Como se indicó anteriormente, la selección de un atomizador dependerá de la escala del aparato de secado por pulverización utilizado. Para aparatos de menor escala, ejemplos de atomizadores adecuados incluyen las series de boquillas de secado por pulverización SK y TX de Spraying Systems, Inc. de Wheaton, Illinois; la serie WG de Delavan LTV de Widnes, Cheshire, Inglaterra; y la boquilla Modelo 121 de Dusen Schlick GMBH de Untersiemau, Alemania. Para aparatos a mayor escala, los atomizadores ejemplares incluyen las boquillas SDX y SDX III de Delavan LTV.

En muchos casos, la alimentación que contiene disolvente se suministra al atomizador bajo presión. La presión de líquido requerida está determinada por el diseño de la boquilla de presión, el tamaño del orificio de la boquilla, la viscosidad y otras características de la alimentación que contiene disolvente, y el tamaño de gota y la distribución del tamaño deseados. Generalmente, las presiones de líquido deben variar entre 2 y 200 atm o más, siendo más típico de 4 a 150 atm.

La gran relación superficie-volumen de las gotitas y la gran fuerza impulsora para la evaporación del disolvente conduce a tiempos de solidificación rápidos para las gotitas. Los tiempos de solidificación deben ser menos de aproximadamente 20 segundos, preferiblemente menos de aproximadamente 10 segundos y más preferiblemente menos de 1 segundo. Esta rápida solidificación es a menudo crítica para que las partículas mantengan una dispersión uniforme y homogénea en lugar de separarse en fases ricas en fármacos y ricas en polímeros. Como se señaló anteriormente, para obtener grandes mejoras en la concentración y biodisponibilidad, a menudo es necesario obtener una dispersión lo más homogénea posible.

Como se indicó anteriormente, el tiempo medio de residencia de las partículas en la cámara de secado debe ser de al menos 10 segundos, preferiblemente de al menos 20 segundos. Sin embargo, el tiempo real que permanece el polvo en la cámara de secado es típicamente más largo que el tiempo mínimo de secado, como se calculó anteriormente. Normalmente, después de la solidificación, el polvo formado permanece en la cámara de secado por pulverización durante aproximadamente de 5 a 60 segundos, provocando una evaporación adicional del disolvente. El contenido final de disolvente de la dispersión sólida cuando sale del secador debe ser bajo, ya que esto reduce la movilidad de las moléculas de fármaco en la dispersión, mejorando así su estabilidad. Generalmente, el contenido de disolvente de la dispersión cuando sale de la cámara de secado por pulverización debe ser menos de aproximadamente el 10% en peso, preferiblemente 5 menos de aproximadamente el 3% en peso y lo más preferiblemente menos de aproximadamente el 1% en peso. Se puede utilizar una etapa de procesamiento posterior, tal como el secado en bandeja, para eliminar el disolvente a este nivel.

EXCIPIENTES Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN

Aunque los ingredientes clave presentes en la dispersión sólida amorfa son simplemente el fármaco y el polímero potenciador de la concentración, se pueden incluir otros excipientes en la dispersión para mejorar el rendimiento, la manipulación o el procesamiento de la dispersión. Opcionalmente, una vez formada, la dispersión se puede mezclar con otros excipientes para formular la composición en comprimidos, cápsulas, supositorios, suspensiones, polvos para suspensión, cremas, parches transdérmicos, depósitos y similares. La dispersión se puede añadir a otros ingredientes de la forma de dosificación esencialmente de cualquier manera que no altere sustancialmente el fármaco. Los excipientes pueden estar separados de la dispersión y/o incluidos dentro de la dispersión.

Generalmente, excipientes tales como tensioactivos, modificadores de pH, rellenos, materiales de matriz, agentes complejantes, solubilizantes, pigmentos, lubricantes, deslizantes, aromatizantes, etc. pueden usarse para fines habituales y en cantidades típicas sin afectar negativamente a las propiedades de las composiciones. Véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences (18th ed. 1990).

Una clase de excipientes muy útil son los tensioactivos, preferiblemente presentes de 0 a 10% en peso. Los tensioactivos adecuados incluyen ácidos grasos y alquil sulfonatos; tensioactivos comerciales tales como cloruro de benzalconio (HYAMINE® 1622, disponible de Lonza, Inc., Fairlawn, Nueva Jersey); dioctil sulfosuccinato de sodio (DOCUSATE SODIUM, disponible de Mallinckrodt Spec. Chern., St. Louis, Missouri); ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán (TWEEN®, disponible en ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware; LIPOSORB® 0-20, disponible en Lipochem Inc., Patterson New Jersey; CAPMUL® POE-O, disponible en Abitec Corp., Janesville, Wisconsin); y tensioactivos naturales tales como el ácido taurocólico de sodio, 1 -palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina, lecitina y otros fosfolípidos y mono- y diglicéridos. Dichos materiales se pueden emplear ventajosamente para aumentar la velocidad de disolución, por ejemplo, facilitando la humectación o aumentando de otro modo la velocidad de liberación del fármaco desde la forma de dosificación.

La adición de modificadores de pH como ácidos, bases o tampones puede ser beneficiosa, retardando la disolución de la composición (por ejemplo, ácidos tales como ácido cítrico o ácido succínico cuando el polímero potenciador de la concentración es aniónico) o, alternativamente, mejorando la velocidad de disolución de la composición (por ejemplo, bases tales como acetato de sodio o aminas cuando el polímero es catiónico).

Los materiales de matriz convencionales, agentes complejantes, solubilizantes, rellenos, agentes disgregantes (disgregantes) o aglutinantes también pueden añadirse como parte de la propia composición o añadirse mediante granulación por vía húmeda o mecánica u otros medios.

Estos materiales pueden comprender hasta el 90% en peso de la composición. Ejemplos de materiales de matriz, rellenos o diluyentes incluyen lactosa, manitol, xilitol, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico (anhidro y dihidrato) y almidón.

Los ejemplos de disgregantes incluyen glicolato de almidón de sodio, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa y croscarmelosa de sodio, y formas reticuladas de polivinil pirrolidona tales como las que se venden con el nombre comercial CROSPOVIDONE (disponible de BASF Corporation).

Los ejemplos de aglutinantes incluyen metilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón y gomas tales como goma guar y tragacanto.

Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio y ácido esteárico.

Los ejemplos de conservantes incluyen sulfitos (un antioxidante), cloruro de benzal-konio, metil paraben, propil paraben, alcohol bencílico y benzoato de sodio.

Los ejemplos de agentes de suspensión o espesantes incluyen goma xantano, almidón, goma guar, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, metil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, ácido poliacrílico, gel de sílice, silicato de aluminio, silicato de magnesio y dióxido de titanio.

Los ejemplos de agentes antiaglutinantes o rellenos incluyen óxido de silicio y lactosa. Los ejemplos de solubilizantes incluyen etanol, propilenglicol o polietilenglicol.

Se pueden emplear otros excipientes convencionales en las composiciones descritas en la presente memoria, incluyendo los excipientes bien conocidos en la técnica. Generalmente, se pueden usar excipientes tales como pigmentos, lubricantes, aromatizantes, etc. para propósitos habituales y en cantidades típicas sin afectar negativamente a las propiedades de las composiciones.

Las composiciones obtenidas a través de la presente invención pueden administrarse mediante una amplia variedad de vías, que incluyen, pero no se limitan a, oral, nasal, rectal, vaginal, subcutánea, intravenosa y pulmonar. Generalmente, se prefiere la vía oral.

Las composiciones obtenidas mediante la invención también se pueden usar en una amplia variedad de formas de dosificación para la administración de fármacos. Formas de dosificación ejemplares son polvos o gránulos que pueden tomarse por vía oral ya sea secos o reconstituidos mediante la adición de agua u otros líquidos para formar una pasta, lechada, suspensión o solución; tabletas; cápsulas; multipartículas; y pastillas. Se pueden mezclar, moler o granular varios aditivos con las composiciones obtenidas mediante esta invención para formar un material adecuado para las formas de dosificación anteriores. Las composiciones obtenidas mediante la invención se pueden formular de diversas formas para que se suministren como una suspensión de partículas en un vehículo líquido. Dichas suspensiones se pueden formular como un líquido o como una pasta en el momento de la fabricación, o se pueden formular como un polvo seco con un líquido, típicamente agua, añadido en un momento posterior pero antes de la administración oral. Dichos polvos que se constituyen en una suspensión se denominan a menudo sobres o polvos orales para la constitución (OPC). Dichas formas de dosificación se pueden formular y reconstituir mediante cualquier procedimiento conocido. El enfoque más simple es formular la forma de dosificación como un polvo seco que se reconstituye simplemente agregando agua y agitando. Alternativamente, la forma de dosificación se puede formular como un líquido y un polvo seco que se combinan y agitan para formar la suspensión oral. En otra realización más, la forma de dosificación se puede formular como dos polvos que se reconstituyen añadiendo primero agua a un polvo para formar una solución a la que se combina el segundo polvo con agitación para formar la suspensión.

Generalmente, se prefiere que la dispersión del fármaco se formule para almacenamiento a largo plazo en estado seco, ya que esto promueve la estabilidad química y física del fármaco.

Las composiciones obtenidas mediante la presente invención pueden usarse para tratar cualquier afección que esté sujeta a tratamiento mediante la administración de un fármaco.

Ejemplo 1

Se preparó una dispersión sólida amorfa usando un aparato de secado por pulverización de sustancialmente la misma configuración que la mostrada en la Figura 5. La dispersión comprendía el 25% en peso del fármaco de baja solubilidad éster etílico del ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil) metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico ("Fármaco 1") y el 75% en peso del polímero anfifílico succinato de acetato de hidroxipropil metil celulosa (HPMCAS). El fármaco 1 se mezcló en un disolvente (acetona) junto con un grado "medio fino" (AQUOTMF) de HPMCAS (fabricado por Shin Etsu) para formar una solución de pulverización. La solución de pulverización comprendía un 2,5% en peso de Fármaco 1,7,5% en peso de HPMCAS y 90% en peso de acetona. La solución de pulverización se bombeó usando una bomba de alta presión (Z-Drive 2000 High Pressure Gear Pump de Zenith, Inc. de Sanford, Carolina del Norte) a un secador por pulverización (Niro type XP Portable Spray-Dryer con un Liquid Feed Process Vessel Model No. PSD.1) equipado con una boquilla de presión (Spraying Systems Pressure Nozzel and Body, Model No. SK 71-16). El tamaño de las gotas producidas por esta boquilla de presión se determinó usando un Malvern Particle Size Analyzer con los siguientes resultados: el diámetro medio de las gotas fue de 125 gm, D¹⁰ fue de 64 gm, D⁵⁰ fue de 110 gm y D⁹⁰ fue de 206 gm, lo que dio como resultado un intervalo de 1,3.

El secador por pulverización se modificó de modo que la altura de la cámara de secado fuera mayor que la suministrada con un secador PSD-1 estándar. Las dimensiones del secador por pulverización fueron las siguientes:

D = 0,8 m

H = 1,0 m

L = 0,8 m.

Por tanto, el volumen del aparato de secado por pulverización fue Vseco = 7r D2 H .!!.- D2 L

V secador * 7 & H £ D7 L = • (0.8m)J . (1.0m) £ (0.8m)l (0.8m)-0.65 m>.

El secador por pulverización también estaba equipado con un dispersor de gas para producir un flujo de pistón organizado de gas de secado a través del mismo. El dispersor de gas consistía en una placa de acero inoxidable con un diámetro de 0,8 m que se extendía por la parte superior de la cámara de secado. La placa tenía una multiplicidad de perforaciones de 1/16 de pulgada (1,7 mm) que ocupaban aproximadamente el 1% del área superficial de la placa. Las perforaciones se distribuyeron uniformemente a través de la placa, excepto que la densidad de las perforaciones en el centro de 0,2 m de la placa dispersora de gas fue aproximadamente el 25% de la densidad de las perforaciones en la parte exterior de la placa. El uso de la placa difusora dio como resultado un flujo de pistón organizado de gas de secado a través de la cámara de secado y disminuyó drásticamente la recirculación del producto dentro del secador por pulverización. La boquilla de presión se asienta al ras con la placa dispersora de gas durante el funcionamiento.

La solución de pulverización se bombeó al secador por pulverización a 180 g/min a una presión de 19 atm (262 psig). El gas de secado (nitrógeno) se suministró a la placa de dispersión de gas a una temperatura de entrada de 103°C y a una velocidad de flujo estándar de 1,6 m3/min. El disolvente evaporado y el gas de secado salieron del secador por pulverización a una temperatura de 51 ± 4°C.

El tiempo mínimo de residencia de las gotitas en el secador por pulverización se calculó como

— ^0.65 = 0.41 mi ^.n x ^60sec = 24 sec.

1.6 mm

La dispersión secada por pulverización formada por este proceso se recogió en un ciclón y luego se secó en un secador de bandeja de disolvente esparciendo las partículas secadas por pulverización sobre bandejas revestidas de polietileno a una profundidad de no más de 1 cm y luego secándolas a 40°C durante 16 horas. Después de secar, la dispersión sólida del Ejemplo 1 contenía un 25% en peso de Fármaco 1. La Tabla 1 resume las condiciones de secado por pulverización utilizadas. El rendimiento global de este proceso fue del 96%. La inspección del secador por pulverización después de la formación de la dispersión no mostró evidencia de acumulación de producto en la parte superior del secador por pulverización, la boquilla de presión, las paredes de la cámara de secado o del cono de la cámara.

El control 1 (C1) consistió en una dispersión sólida amorfa del Fármaco 1 con HPMCAS-MF, secada por pulverización usando una boquilla de pulverización de dos fluidos (concurrente, mezcla externa, con un orificio de líquido de 1,0 mm, modelo Niro No. 15698-0100) utilizando el mismo aparato. Las condiciones de secado por pulverización se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1

Las muestras del Ejemplo 1 se analizaron mediante varios métodos para determinar las propiedades físicas de la dispersión. En primer lugar, se realizó un análisis de difracción de rayos X en polvo en el Ejemplo 1 usando un AXS DS Advance de Bruker, Inc. de Madison, Wisconsin. Este análisis no mostró picos cristalinos en el difractograma, lo que indica que el fármaco en la dispersión era casi completamente amorfo.

La mejora de la concentración proporcionada por la dispersión del Ejemplo 1 se demostró en una prueba de disolución. Para esta prueba, se añadieron muestras que contenían 7,2 mg del Ejemplo 1 a tubos de microcentrífuga, por duplicado. Los tubos se colocaron en una cámara de temperatura controlada a 37°C y se añadieron 1,8 ml de PBS a pH 6,5 y 290 mOsm/kg. Las muestras se mezclaron rápidamente usando un mezclador de vórtice durante aproximadamente 60 segundos. Las muestras se centrifugaron a 13000 G a 37°C durante 1 minuto. A continuación, se tomaron muestras de las soluciones sobrenadantes resultantes y se diluyeron 1:6 (en volumen) con metanol y luego se analizaron mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) a una absorbancia UV de 256 nm utilizando una columna Waters Symmetry CS y una fase móvil que consiste en un 15 % (0,2% de H3PO4)/85% de metanol. El contenido de los tubos se mezcló en el mezclador de vórtice y se dejó reposar sin perturbar a 37°C hasta que se tomó la siguiente muestra. Las recolecciones de las muestras se realizaron a los 4, 10, 20, 40, 90 y 1200 minutos. El control 1 y el Fármaco cristalino 1 se probaron usando el mismo procedimiento. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2

Las concentraciones de fármaco obtenidas en estas muestras se utilizaron para determinar los valores de la concentración máxima de fármaco en los primeros noventa minutos (Cmax90) y el área bajo la curva de la concentración de fármaco frente al tiempo en los primeros noventa minutos (AUC⁹⁰). Los resultados se muestran en la Tabla 3. Estos datos muestran que la dispersión del Ejemplo 1 proporcionó una Cmax90 que fue más de 717 veces mayor que la del control cristalino, mientras que la AUC⁹⁰ fue más de 670 veces mayor que el del control cristalino. Los datos también muestran que la dispersión del Ejemplo I, hecha utilizando la boquilla de presión, proporcionó aproximadamente la misma mejora de concentración que la de la dispersión del Control 1 hecha usando una boquilla de dos fluidos.

Tabla 3

La distribución del tamaño de partícula de las dispersiones del Ejemplo 1 y del Control C1 se determinó mediante análisis de dispersión de luz de cada dispersión sólida seca usando un analizador de tamaño de partícula por dispersión de luz modelo LA-910 de Horiba, Inc. de Irvine, California. La Figura 6 muestra la frecuencia de volumen (%) frente al diámetro de partícula (m) para el Ejemplo 1 y el Control C1. A partir de estos datos, el diámetro medio de partícula (el pico de la curva de frecuencia de volumen) y el porcentaje de finos (área bajo la curva de frecuencia de volumen con un tamaño de partícula menor de aproximadamente 10 pm dividido por el área total bajo la curva) se resumen en la Tabla 4. Estos datos muestran que el diámetro medio de las partículas de dispersión formadas usando una boquilla de presión y el diseño de secador por pulverización de la Figura 5 (Ejemplo 1) fueron mayores que el diámetro medio de las partículas de la dispersión formadas por el mismo secador por pulverización usando una boquilla de dos fluidos (Control C1). Además, el número de finos en la dispersión del Ejemplo 1 se redujo en gran medida.

Tabla 4

Se determinó la masa y el volumen específico extraído de la dispersión del Ejemplo 1 usando el siguiente procedimiento. Se vertió una muestra de la dispersión del Ejemplo 1 en una probeta graduada de 100 ml, cuyo peso de tara se había medido y se registró el volumen y el peso de la muestra. El volumen dividido por el peso dio como resultado un volumen específico crudo de 4,8 mL/g. A continuación, el cilindro que contiene la dispersión se golpeó 1000 veces usando un instrumento de densidad de golpeo VanKel, Modelo 50-1200. El volumen golpeado dividido por el mismo peso de dispersión produjo un volumen específico golpeado de 3,1 mL/g. Se realizaron pruebas similares con la dispersión de Control OI, Los resultados, presentados en la Tabla 5, indican que la dispersión hecha con la boquilla de presión (Ejemplo 1) tenía un volumen específico menor (tanto en crudo como golpeado) que la dispersión hecha usando una boquilla de dos fluidos (Control C1). Un volumen específico más bajo da como resultado características de flujo mejoradas para la dispersión.

Tabla 5

Ejemplo comparativo 1

Se prepara una dispersión sólida amorfa de la misma composición que la del Ejemplo 1 usando un aparato de secado por pulverización de sustancialmente la misma configuración que la mostrada en la Figura 4, con una placa dispersora de gas de la misma configuración que en el ejemplo 1 y con las siguientes dimensiones:

D = 0,8 m

H = 0,8 m

L = 0,8 m.

Se calcula que el volumen del aparato de secado por pulverización es de 0,53 ml.

Cuando un secador por pulverización de este tipo se hace funcionar en las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, se predice la acumulación de material en las paredes de la cámara de secado y el cono de recolección, lo que da como resultado una uniformidad de contenido y un rendimiento deficientes.

Ejemplo 2

Se preparó una dispersión sólida amorfa como en el Ejemplo 1 con la misma configuración de secador por pulverización que en el Ejemplo 1, excepto que la altura de la cámara de secado H fue de 2,3 m, lo que dio como resultado un volumen mayor para la cámara de secado.

Por tanto, el volumen del aparato de secado por pulverización fue de 1,29 m3. La Tabla 6 da las condiciones del secado por pulverización utilizadas. Se hizo circular gas de secado de nitrógeno a través de la placa dispersora de gas a una temperatura de entrada de 45°C y una velocidad de flujo estándar de 1,4 m3/ min. El disolvente evaporado y el gas de secado húmedo salieron del secador por pulverización a una temperatura de 10°C.

Con referencia a la Ecuación I anterior, el tiempo mínimo de residencia de las gotas en el secador por pulverización se calculó como

1.29

1.4

Tabla 6

La inspección del secador por pulverización después de la formación de la dispersión no mostró evidencia de acumulación de producto en la parte superior del secador por pulverización, la boquilla de presión, las paredes de la cámara de secado o el cono de la cámara.

Las propiedades físicas de las dispersiones del Ejemplo 2 se determinaron como en el Ejemplo 1. Los resultados se resumen en la Tabla 7, que también incluye los resultados para el Ejemplo 1, Control C1 y el Fármaco cristalino 1. Tabla 7

Los resultados muestran que la dispersión preparada con el secador por pulverización de mayor volumen del Ejemplo 2 tenía propiedades de disolución similares a las dispersiones del Ejemplo 1 y Control C1, proporcionando un valor de Cmax90 que era más de 720 veces mayor que el del Fármaco cristalino 1 solo, y un valor de AUC⁹⁰ que era más de 10 que 626 veces mayor que el del Fármaco cristalino 1 solo. Además, el tamaño medio de partícula de la dispersión del Ejemplo 2 fue mayor que la dispersión preparada usando la boquilla de 2 fluidos (Control C1), y hubo significativamente menos finos en la dispersión del Ejemplo 2. El uso del secador por pulverización de mayor volumen del Ejemplo 2 también dio como resultado un producto con un volumen específico más bajo, que produjo características de flujo mejoradas.

Ejemplo 3

Se preparó una dispersión sólida amorfa que comprende un 50% en peso del fármaco de baja solubilidad [(1 S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3R, 4S)-dihidroxi pirrolidin-lil-)-3-oxipropil] amida del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico ("Fármaco 2") con HPMCAS-MF usando el aparato de secado por pulverización del Ejemplo 1 usando un disolvente que comprende una mezcla del 10% en peso de agua en acetona. Las condiciones de secado por pulverización se dan en la Tabla 8. Se suministró gas de secado de nitrógeno a la placa de dispersión de gas a una temperatura de entrada de 103°C y una velocidad de flujo estándar de 1,6 m3/min. El disolvente evaporado y el gas de secado salieron del secador por pulverización a una temperatura de 51 ± 4°C.

Con referencia a la Ecuación I anterior, el tiempo mínimo de residencia de las gotas en el secador por pulverización se calculó como

0.65 . . 60sec

r = -----= 0.41minx------- = 24sec.

1.6 min

La inspección del secador por pulverización después de la formación de la dispersión no mostró evidencia de acumulación de producto en la parte superior del secador por pulverización, la boquilla de presión, las paredes de la cámara de secado o en el cono de la cámara.

El Control 2 (C2) consistió en una dispersión del Fármaco 2 con HPMCAS-MF, secado por pulverización usando una boquilla de pulverización de mezcla externa de dos fluidos Niro usando el mismo aparato que en el Ejemplo 1. El Control C2 contenía un 50% en peso de Fármaco 2. Las condiciones de pulverización se indican en la Tabla 8.

Tabla 8

Las propiedades físicas de las dispersiones del Ejemplo 3, el Control C2 y el Fármaco cristalino 2 solo se determinaron como en el Ejemplo 1 con las siguientes excepciones. Para mejorar la concentración, se añadieron cantidades suficientes de la dispersión a los tubos de microcentrífuga de modo que la concentración obtenida si todo el fármaco se hubiera disuelto fuera de 2000 pg/mL. Las muestras se analizaron por HPLC, con absorbancia a 297 nm (HPLC Hewlett Packard 1100, columna Zorbax SB C18, acetonitrilo al 35%/H2O al 65%).

Los resultados de estas pruebas de propiedades físicas se resumen en la Tabla 9 y muestran que la dispersión preparada usando la boquilla de presión y el diseño de secador por pulverización de la Figura 5 (Ejemplo 3) tenía un diámetro medio de partícula mayor y menos finos que la dispersión preparada usando el mismo diseño de secador con una boquilla de dos fluidos (Control C2). La Figura 7 muestra la frecuencia de volumen frente al diámetro de partícula para el Ejemplo 3 (preparado con una boquilla de presión) y para el Control C2. El rendimiento de disolución de la dispersión del Ejemplo 3 fue ligeramente mejor que el de la dispersión preparada usando una boquilla de dos fluidos. La dispersión del Ejemplo 3 proporcionó una Cmax90 que era 4,9 veces mayor que la del control cristalino, y una AUC⁹⁰ que fue 4,1 veces mayor que la del control cristalino. Finalmente, la dispersión del Ejemplo 3 tenía un volumen específico menor que el del Control C2, produciendo un producto con características de flujo mejoradas.

Tabla 9

Los términos y expresiones que se han empleado en la especificación anterior se utilizan en la presente memoria como términos de descripción y no de limitación, y no hay intención en el uso de dichos términos y expresiones de excluir equivalentes de las características mostradas y descritas o partes de las mismas, reconociendo que el alcance de la invención está definido y limitado únicamente por las reivindicaciones que siguen.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende las etapas de:

(a) formar una solución de alimentación que comprende un fármaco, un polímero potenciador de la concentración y un disolvente en la que dicho fármaco y dicho polímero son solubles;

(b) dirigir dicha solución de alimentación a un aparato de secado por pulverización que comprende

(i) una cámara de secado que tiene un volumen Vsecador y una altura H,

(ii) una boquilla de presión para pulverizar dicha solución de alimentación en gotitas,

(iii) una fuente de gas de secado calentado para secar dichas gotitas, suministrando dicha fuente dicho gas de secado a dicha cámara de secado a una velocidad de flujo de G, y

(iv) medios de dispersión de gas para dispersar dicho gas de secado en dicha cámara de secado, de modo que su flujo a través de la parte superior del secador por pulverización se pueda describir como un flujo de pistón organizado desde la parte superior del aparato,

en el que Vsecador se mide en m3,

H es de al menos 1 m,

G se mide en m3/segundo,

y en el que se satisface la siguiente relación matemática

(c) pulverizar dicha solución de alimentación en gotitas en dicha cámara de secado mediante dicha boquilla de presión, teniendo dichas gotitas un diámetro medio de al menos 50 pm y una D¹⁰ de al menos 10 pm; (d) poner en contacto dichas gotitas con dicho gas de secado calentado para formar partículas de una dispersión sólida amorfa de dicho fármaco y dicho polímero potenciador de la concentración; y

(e) recolectar dichas partículas

en el que dicho polímero potenciador de la concentración se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetil etil celulosa, succinato de acetato de hidroxipropil metil celulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, alcoholes de polivinilo que tienen al menos una parte de sus unidades repetidas en forma hidrolizada, polivinil pirrolidona, poloxámeros y mezclas de los mismos.

2. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicho medio de dispersión de gas es una placa perforada.

3. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicho gas de secado tiene una temperatura de entrada de 60° a 300°C.

4. El proceso de la reivindicación 3, en el que dicho gas de secado tiene una temperatura de salida de 0° a 100°C.

5. El proceso de la reivindicación 1, en el que dichas gotitas tienen un Intervalo de menos de 3.

6. El proceso de la reivindicación 1, en el que al menos el 90% en volumen de dichas partículas tienen diámetros superiores a 10 pM.

7. El proceso de la reivindicación 1, en el que la cantidad de fármaco en forma cristalina no supera el 25% y menos del 20% del fármaco está presente en dominios amorfos relativamente puros dentro de la dispersión.

8. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicha composición proporciona al menos uno de los siguientes comportamientos en relación con un control que consiste en una cantidad equivalente del mismo fármaco cuando dicha composición y dicho control se administran a un entorno de uso seleccionado del tracto gastrointestinal de un mamífero y una solución de prueba acuosa:

(a) una concentración máxima de fármaco de dicho fármaco en dicho entorno de uso que es al menos 1,25 veces la proporcionada por dicho control;

(b) un área bajo la curva de concentración de fármaco frente al tiempo en dicho entorno de uso durante cualquier período de 90 minutos desde el momento de la introducción hasta los 270 minutos después de la introducción en dicho entorno de uso que es al menos 1,25 veces mayor que la proporcionada por dicho control; o

(c) una biodisponibilidad relativa de dicho fármaco que es al menos 1,25 veces mayor que la de dicho control.

9. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicho fármaco se selecciona del grupo que consiste en antihipertensivos, agentes ansiolíticos, agentes anticoagulantes, anticonvulsivos, agentes hipoglucemiantes, descongestionantes, antihistamínicos, antitusivos, antineoplásicos, betabloqueantes, antiinflamatorios, agentes antipsicóticos, potenciadores cognitivos, agentes anti-ateroscleróticos, agentes reductores del colesterol, agentes anti-obesidad, agentes de trastornos autoinmunes, agentes anti-impotencia, agentes anti-bacterianos y antifúngicos, agentes hipnóticos, agentes anti-Parkinsonismo, agentes anti-enfermedad de Alzheimer, antibióticos, anti-depresivos, agentes antivirales, inhibidores de la glucógeno fosforilasa e inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol.

10. El proceso de la reivindicación 9, en el que dicho fármaco se selecciona del grupo que consiste en [R- (R * S *)]-5- cloro-N- [2-hidroxi-3-{metoximetilamino}-3-oxo-1-( fenilmetil) propil-1H-indol-2-carboxamida; [(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3R, 4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il-)-3-oxipropil] amida del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico; Éster isopropílico del ácido [2R, 4S]-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Éster etílico del ácido [2R, 4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino] -2-etil-6- trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; y éster isopropílico del ácido [2R, 4S]-4-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico.

11. La composición que se puede obtener mediante el proceso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

12. La composición de la reivindicación 11, en la que dichas partículas de la dispersión amorfa sólida tienen un diámetro medio de al menos 40 pm y un volumen específico crudo de menos de 5 mL/g, y en la que al menos el 80% en volumen de dichas partículas tienen diámetros superiores a 10 pm.