PT107568B - Processo de secagem por atomização para a produção de pós com propriedades melhoradas. - Google Patents
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Abstract
UM MÉTODO APERFEIÇOADO DE SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO PARA A PRODUÇÃO DE DISPERSÕES SÓLIDAS AMORFAS COM MAIOR DENSIDADE E PROPRIEDADES MELHORADAS QUE COMPREENDE A INTRODUÇÃO DE, PELO MENOS, UMA CORRENTE DE GÁS ADICIONAL, EM PELO MENOS, UMA DE VÁRIAS POSIÇÕES DE UM SECADOR POR ATOMIZAÇÃO, SEM INTERFERIR COM A REGIÃO DE ATOMIZAÇÃO.
Description
Descrição
Processo de secagem por atomização para a produção de pós com propriedades melhoradas
Ά presente invenção diz respeito ao campo técnico dos métodos de secagem. Ma is particularmente, a presente invenção diz respeitó ao campo técnico da secagem por atomização aplicada a princípios activos farmacêuticos (APIs), produtos intermediários de medicamentos e medicamentos.
funcionamento convencional dos secadores por atomizãção utilizados na indústria farmacêutica usa exélusivamente: o gás de secagem para secar e parà o transporte: pneumático do pó seco para um ciclone e / cu filtro de saco [Masters, K.: Spray drying handbook. (19 9'1)]. Muitas vezes as condições de secagem necessárias para obter as propriedades desejadas (por exemplo densidade, tamanho de partícula) restringem a capacidade do processo e / ou conduzem a materiais que têm um teor maior do: que desejável de solvente / água o que pode apresentar problemas de estabilidade, particularmente, no processamento de dispersões sólidas amorfas. Além disso, o uso de caudais da solução de alimentação muito elevados conduz frequentemente, quando se secam solventes de ponto de ebulição elevado, tais como água, a problemas de condensação e à acumulação de material nas paredes do e quipamento,
Em dispersões secas por atomização (Spray dried dispersions SDD) õ princípio activo farmacêutico (API) está molecularmente disperso numa matriz polimérica. O polímero é usado para estabilizar a forma amorfa e metaestável do APT e também para manter a sobressaturaçao do API na solução / fluidos biológicos, aumentando assim a biodisponibilidade. A utilização de solventes inerente aos processos· de secagem por atomização contribui para o efeito de plastici zaçãc cora uma correspondente diminuição indesejável, durante o processo: de secagem, da temperatura de transição vítrea (Tg) das dispersões sólidas amorfas, A Tg é um dos atributos mais importantes de uma dispersão sólida amorfa uma vez que pode ser intrinsecamente relacionada com a mobilidade molecular do: API e: é uma das oaracterísticas que determina se uma formulação de uma dispersão seca por atomização é suficientemente estável para impedir a cristalização ao longo do período de vida útil do produto.
As operações tipicamente realizadas a jusante do passo de secagem por atomização num processo farmacêutico incluem mistura, compaotação por rolos e a compressão ou enchimento de cápsulas. A capacidade de um material SDD fluir e ser processado no equipamento a jusante sem grandes dificuldades operacionais está infimamente relacionada com as propriedades do pó, nomeadamente o tamanho das partículas, densidade é: equilíbrio de forças coesivas adesivas entre os ingredientes e o: equipamento. Estratégias baseadas em regras gerais para melhorar a fluidez indicam que tanto o tamanho como a densidade das partículas devem ser tão grandes quanto possível. No cenário mais favorável, o pó também teria a compressibilidade necessária (indicada pela relação entre a densidade aparente e a densidade após compressão tap density) de modo a permitir a compressão direçta.
Na literatura sobre secagem por atomização incluem-se um número de exemplos onde correntes de fluidos adicionais são adicionadas ao processo com o objectivo de reduzir a acumulação de pó nas paredes. Por exemplo, o pedido de patente 'JS 5596817 descreve: um processo onde a deposição do produto ê minimizada pela injecção: de gás a alta velocidade e baixo caudal na parte superior da câmara de secagem e perto das paredes da câmara, perraitindo um efeito de varrimento eficicaz. 0 pedido de patente CS 3895994 :g:
descreve também um processo de secagem por atomização; em que os depósitos de produto na parede do cilindro e a sua recirculação para a zona de alta temperatura são minimizadas através da introdução de correntes de gás a partir de entradas tangenciais dispostas em torno da extremidade de descarga do cilindro de secagem de ãtomização, de modo a girarem no interior dó referido cilindro.
No entanto, nenhuma destas patentes discute especificamente ós problemas associados cm a secagem por atomização para produção de dispersões sólidas amorfas de princípios activos farmacêuticos e polímeros. As correntes de gás adicionais nestas patentes são utilizadas simplesmente para minimizar os depósitos de sólidos que se formam nas paredes dos secadores por atomização, e não para providenciar propriedades do pó me lho radas.,
Q estado: da técnica, inclui também um certo número de exemplos em que uma configuração modificada de secagem de atomização foi usada para optimizar as propriedades do pó. Por exemplo, o pedido de patente EP 33S7950 descreve um dispositivo para a obtenção de um produto seco por atomização de densidade aparente pré-determinada, O atomizador encontra-se rodeado por um tubo de fornecimento de gãs com ura material em partículas seco. A proporção e a velocidade: de colisão entre a suspensão gãs-sólido e a. solução atoraizada permitem o controlo da densidade aparente dó pó. O documento WO 2011 /1540lã descreve um processo de secagem por atomização, onde o gás de secagem fornecido á câmara de: secagem é enriquecido em um ou mais solventes na forma de vapor de modo a ajustar as propriedades das partículas:, nomeadamente, a sua densidade e o teor de solvente.
pedido de patente US8337895 descreve um processo essencialmente destinado a produtos de inalação que compreende uma zona de condicionamento com humidade e temperatura controladas: para controlar a secagem das gotículas é promover o enriquecimento da superfície nos componentes activos, e uma zona de secagem para secar as got ícuias que saem da zona de condicionamento, A zona de condicionamento compreende controlo da humidade, por exemplo através de uma entrada de ar húmido e/ou de um controlador de temperatura para controlar as condições na zona de condicionamento de modo a que as gotículas Sequem mais lentaraente na zona de: condicionamento do que no secador. De acordo com este documento, a. cinética de secagem pode ser usada para facilitar a difusão para a superfície de componentes cora actividade superficial, facilitando as transformações amorfo-cristalino durante a produção de formulações de pó seco.
Em resumo, o estado da técnica só divulga estratégias para evitar a deposição de produto nas paredes do equipamento, ou para o ajuste de propriedades do pó com a introdução de Solventes adicionais cu mudanças significativas na atomização é configuração do equipamento.
Os autores da presente invenção observaram que existe uma necessidade de processos de secagem por atomização mais simples:, capazes de produzir materiais com maior densidade aparente:, sem comprometer a capacidade do processo, o rendimento, e mais importante a qualidadd do produto, particularmente o seu teor de material amorfo. Em particular, os inventores observaram que para processos de secagem por atomização para a produção de dispersões sólidas amorfas de princípios activos farmacêuticos e polímeros, hã uma necessidade de produzir partículas secas por atomização com. propriedades do pó melhoradas, tais como uma maior densidade aparente, temperatura de transição vítrea mais: baixa e menor teor de solvente residual. Além disso, os inventores observaram que existe a necessidade de: providenciar, através de um processo de secagem por atomização simples, pôs secos por atomização cn as propriedades referidas. Apesar de serem conhecidas no estado da técnica tentativas para melhorar as propriedades do produto seco por atomização, estes processos são complexos e envolvem tipicamente a utilização de solventes adicionais no gás de secagem ou a introdução de material sólido perto do atomizador (W02011 / 154014 e EP0387950) , ou o controlo da cinética de secagem através de vários compartimentos no secador por atomização, tais como câmaras de secagem e de condicionamento separadas (US8337895). A invenção aqui descrita ultrapassa as deficiências identificadas no estado da técnica.
Sumário da invenção
De acordo com um aspecto da invenção, e apresentado um processo de secagem por atomização, compreendendo os passos de:
a) providenciar uma mistura de alimentação que compreende um, ou mais princípios ao ti vos f armacêuticos (api) , um. mais excipíentes, ou misturas dos mesmos e um sistema de solvéntès que compreende pelo menos um solvente;
b) alimentar a referida mistura de alimentação a um dispositivo de secagem por atomização que compreende uma câmara de secagem pôr atomização;
c; atomizar a referida mistura de alimentação em gotículas Usando um atomizador;
d) secar as referidas: gotículas com um gás de secagem para produzir partículas do referido um ou mais: APls, um mais excipientes, ou misturas dos mesmos;
e) alimentar uma ou mais correntes de gás secundarias ao dispositivo de secagem por atomização est, pelo menos, um de vários locais no dispositivo de secagem por atomização;
f) recuperar as referidas partículas a partir da câmara de secagem.
De preferência, a mistura de alimentação compreende um ou mais excipientes. De preferência, o um ou mais excipient.es compreendem um ou mais polímeros.
De preferência, o passa cl) da processa compreende a produção de dispersões sólidas amorfas de um ou ma is AP Is e.:, se éstivérem presentes, um· ou mais excipient.es. De preferência., o processo ê para a produção de dispersões sólidas amorfas com maior densidade aparente, em relação a um processo correspondente de secagem por atomização em que o passo e) da reivindicação 1 não está presente>
De preferência, o passo f) compreende a recuperação das referidas partículas a partir da câmara de secagem por atomização pox' recuperação das referidas partículas num recipiente ligado à. câmara de secagem por atomização. Mais preferencialmente, o passo f): de recuperação das referidas partículas a partir da câmara de secagem por atomizaçã© compreende a passagem das referidas partículas através de um ciclone ou de um filtro de saco· ligado à câmara de secador pox- atomização para um recipiente ligado ao ciclone cu ao filtro: de saco.
De acordo com outro aspecto da invenção, e apresentado, um dispositivo de secagem por atomização que compreende pelo menos uma entrada da corrente de gás secundária em, pelo menos, um de vários locais no dispositivo de secagem por atomização.
De preferência, o dispositivo é para, a produção de dispersões sólidas, com maior densidade aparente em relação a um dispositivo correspondente de secagem por atomização que não compreenda entradas de correntes de gás secundárias.
De acordo com outro aspecto da invenção, é apresentado o uso de um processo de acordo com a presente invenção para aumentar a densidade aparente de uma dispersão sólida amorfa de um princípio activo farmacêutica (API) e um ou mais excipientes em relação a um: processo correspondente, onde nãó estão presentes uma ou mais correntes de gás secundárias, de modo a aumentar a estabilidade física amorfa das partículas recuperadas a partir da câmara de secagem por atomização em relação a um processo
6.
correspondente, onde não estão presentes uma ou mais correntes de gás secundárias,: e / ou para diminuir o teor de solvente residual das partículas recuperadas a partir da câmara de secagem por atomização em relação a um processo correspondente, onde não estão presentes uma ou mais correntes de gás secundárias,
De acordo com outro aspecto da invenção, é apresentada uma dispersão sólida amorfa que pode ser obtida pelo processo da invenção compreendendo pelo menos um princípio activo farmacêutico ( API) e, pelo menos, um excipiente.
De acordo com outro aspecto da invenção, é apresentada uma dispersão sólida amorfa compreendendo pelo menosum princípio activo farmacêutico (ΆΡΙ) e pelo menosum excipiente, em que a dispersão sólida amorfa temuma densidade aparente maior do que 0.07 g / ml.De preferência, a dispersão tem uma densidade aparente maior do que 0.1 g / ml e, opcional mente maior do que 0.15 g / ml. De preferência, a dispersão tem uma densidade aparente de 0.1 g / ml a 0,5 g f ml ou de 0.1 g / ml a 0,2 5 g / ml. De preferência, o pelo menos um excipiente: compreende um: polímero.
A presente invenção é um método aperfeiçoado de secagem por atomização para a produção de composições farmacêuticas, e em particular de dispersões sólidas amorfas, com maior capacidade e propriedades melhoradas do produto. Pelo menos uma corrente: adicional de gás é adicionada em pelo menos um de vários locais num dispositivo de secagem por atomização, sem interferir com a região de atomização, permitindo a melhoria da capacidade do processei, da densidade do pó, e da estabilidade física amorfa devido á redução do teor residual de solvente. As propriedades do pó do produto seco por atomização são controladas através da localização da uma ou mais correntes de gás secundárias (optimizada de modo a evitar interferir com a região de atomização), caudal de alimentação e temperatura das: correntes de gás se cundarias.
A presente invenção utiliza a introdução de correntes de gás secundárias para diminuir localmente a saturação, reduzindo o teor de solventes em formulações farmacêuticas, tais como: dispersões amorfas sólidas produzidas por secagem por atomização, reduzindo o efeito de plasticização e, portanto:, as alterações indesejáveis no conteúdo: amorfo. Verificou-se que a densidade apárénte do pó pode ainda ser aumentada por i) introdução da corrente adicional de gás mais afastada da região de atomização,: li) aumento do caudal da corrente adicional de gás, e iii) diminuição da temperatura da corrente adicional de gás.
O processo da presente invenção proporciona dispersões sólidas amorfas secas por atomização com maior densidade aparente, menor temperatura de transição vitrea, e / ou um teor de solvente residual inferior no produto seco por atomização em relação a um processo correspondente em que não saô: usadas pelo uma ou mais correntes de gás secundárias.
As expressões processo correspondente, em que uma ou mais correntes de gás seoundárias não estão presentes, ” processo correspondente de secagem por atomização ” e expressões semelhantes aqui: utilizadas, referem-se a um processo de secagem por atomização idêntico con; a excepção de que as correntes de gás secundárias (por exemplo, o passo e) do processo) não estão presentes.
Assim, por exemplo, quando se descreve um processo de secagem por atomização como correspondendo a um outro processo: de secagem por atomização, mas em que o passo e) não está presente , este: refere-se um. processo de secagem por atomização utilizando um dispositivo idêntico, e condições de secagem por atomização idênticas, sendo a presença de uma ou mais correntes de gás secundárias a única diferença entre os dois processos.
Por ” região de atomização queremos dizer o volume no interior da câmara de secagem por atomização que contem a grande maioria das gotículas, localizado abaixo at om.i zador.
O termo ’· densidade aparentefl, tal como aqui usado é um termo comum na área técnica , e refere-se à densidade de um material, a granel, tal como um põ, que pode: ter diferentes tamanhos de partículas, com vazios de tamanha irregular entre ás diferentes partículas. A densidade aparente ê definida como a massa total, de uma amostra da material dividida pelo volume total do material.
Breve descrição das figuras
Fig. 1 Diagrama do processo da presente invenção. Fig,. 2 Termograma DSC do pó obtido no ensaio #8.
Descrição detalhada da, invenção
Descrevendo agora a invenção com mais pormenor, na fig. 1, é mostrado um dispositivo de secagem por atomização que compreende uma câmara de secagem por atomização 1C, onde uma mistura de alimentação sob a forma de uma corrente líquida 12 c atomizada em gotículas num atomizador e seca com gás de secagem 14, o qual é de preferência um gás de secagem em CQ-corrente. As propriedades dás partículas secas são principalmente definidas numa região 16 na vizinhança do atomizador, aqui referida como a região de atomização. A região de atomização 16 é onde a maioria das partículas secas são formadas. Q dispositivo de secagem por atomização também compreende meios para recuperar as partículas secas a partir da câmara de secagem por atomização. Na figura 1, as partículas secas são separadas: do gás de: secagem num ciclone 18 e recolhidas num recipiente 20, enquanto o: gás de secagem sai do ciclone numa corrente de saída 24, No entanto, os meios para a recuperação de partículas secas a partir da câmara de secagem por atomização podem também: tomar outras formas , que serão conhecidas dos peritos na matéria, tais como um filtro de saco ,.
A câmara de secagem per atomização mostrada na figura 1 compreende, preferencialmente, em relação à saída do gás de secagem, uma secção superior cilíndrica e uma secção inferior cónica. No entanto, formas e tipos alternativos de câmara de secagem de atomização estão também dentro do âmbito da invenção. Tais, alternativas adequadas são do conhecimento do perito na matéria .<
A câmara de secagem por atomização também compreende de preferência um atomizador do tipo atomizador de pressão (pressure nozzle), do tipo atomizador de dois-fluidos (twofiuid nozzle):, ou do tipo rotativo. O atomizador é de preferência localizado centralmente no topo da câmara de secador' por atomização.
Uma ou mais correntes de gás secundárias são adicionadas ao processo. De preferência, a uma ou mais correntes de gás secundárias são adicionados ao dispositivo de secagem por atômização m» pelo menos, um dos seguintes locais: i) na secção recta da câmara de secador por atomização (posição 26) ; li) na secção cónica da câmara de secagem (posição 28); iii) na ligação entre a câmara de secagem e o ciclone (posição 30'; iv) na ligação entre o ciclone e o recipiente de sólidos (posição 32) ; e v) no recipiente de sólidos (posição 34) . No entanto, não são excluídos do âmbito da invenção outros locais no dispositivo de secagem por atomização para a adição de uma ou mais correntes de gás secundarias,
Num exemplo, a localização da uma ou mais correntes de gás secundarias pode ser seleccionada dependendo do objectivo da mesma. Por exemplo, pode ser pretendido o uso da uma ou mais correntes de gás secundarias para prevenir a condensação do produto seco por atomização na parte mais fria do dispositivo de secagem por atomização, como as posições 30, 32 e/ou 34 por adição de uma ou mais correntes de gás secundarias nessas posições.
Em mais detalhe, e referindo-se ainda a forma de realização da. invenção apresentada nã Fig. 1, o caudal e a temperatura da corrente de gás secundária adicionada ao processo em qualquer uma das posições 26, 28, 30,. 32 e 34 podem ser ajustados de forma independente para alcançar o efeito desejado, dependendo do caudal e da temperatura da corrente de líquida .12 e do gás de secagem 14. Em particular, o caudal, da corrente adicionada na posição 34 pode ser ajustado numa gama que no seu limite superior promove a fluidização do pó no recipiente de sólidos 20, ao mesmo tempo que evita o refluxo para cima do pó para o ciclone.
Em mais detalhe, referindo-Se: ainda a forma de realização da invenção da Fig. 1, a corrente líquida 12 compreende um sistema de solvente que pode ser constituído por um solvente, ou mistura de solventes. A corrente líquida 12 compreende também pelo menos ura principio activo farmacêutico, ou pelo menos um excipiente e pelo menos, e preferencialmente pelo menos ura API· e um excipiente. Q solvente ou mistura de solventes na. corrente 12 pode ser água, solventes orgânicos, ou combinações dos mesmos. Preferencialmente o solvente compreende água, acetona, etil metil acetona, etanol, metanol, isopropanol, acetato de étilo, hexano, heptano, diclororaetano, tetrahidrofurano, ou combinações dos mesmos. Ao entrar em contacto com o gás de secagem 14, a secagem das gótículas da mistura de alimentação produz dispersões sólidas amorfas dos princípios activos farmacêuticos activos em excipienr.es. 0 sistema de atomização pode ser do tipo pressão, do tipo dois-fluidos (mistura interna ou externa), do tipo rotativo ou qualquer outro mecanismo de atomização conhecido por ura perito ria raateriaDe preferência, o um. ou mais excipiente® compreendem um ou mais polímeros, Preferencialmente, a solução de um ou mais princípios activos farmacêuticos e um ou mais polímeros é seca por atomização para produzir uma dispersão solida amorfa de um ou mais princípios activos farmacêuticos et um ou mais polímeros.
Polimeros adequados para uso nas formulações de acordo com a invenção incluem mas nao estão limitados a: N-vinil lactona, copolímero dé N-vinil lactona, éster de celulose, éter de: celulose, óxido de polialquileno, políacrilato, polimetacrilato, poliacrilamida, álcool polivínílico, polímero de acetato de vinilo, oligossacárido, polissacárido, homopolímero de N-vinil pirrolidona, copolímero de vinil N- pirrolidona, copolímero de Nvinilpixrolidona e acetato de vinilo, copolímero de N-vin.il pirrolidona e própionato de vinilo, copolímero de enxerto de polietilenoglicol / polivinil caprolactama / acetato de polivinilo (pôr exemplo, Sóluplus®), polivinilpirrolidona, hidroxialquiIceluloses, hídroxipropi1celulose, hydroxialqui1Ialqui1 cellulose, hidroxipropiImetilcelulose, ftalato de celulose, succinato de celulose, acetato ftalato de celulose, ftalato de hidrQxipropilmetilcelulose, succinato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose, óxido de polietileno, óxido de polipropileno, copolímero de óxido de etileno e óxido de propileno, copolímero de acido metacr.il ico / acrilato de etilo, copolímero de ácido metacrílico / metacrilato de meti lo, copolímero de butilmetacrilato / 2:~dimetilamínoetil metacrilato, poli (acrilato de hidroxialquilo):, poli (metacrilato de hidroxialquilo), polímeros reticulados de acrilato de alquilo (por exemplo, Permulen ® Carbopol ®') , polímero de ácido acrílico reticulado com divinilglicol (por exemplo, Noveon , gelatina, copolíméro de acetato de vinilo e ácido crotónico, acetato de polivinilo parcialmente hidrolisado, carragenina, Galactomanana, gomas de elevada viscosidade, goma xantana, ou um combinação dos mesmos] As vantagens da presente invenção incluemmas não estão limitadas ao facto de permitir a produção de pôs de alta densidade, devido à capacidade de se verificar uma saturação relativa do gás de secagem muito alta na região de atomização, sem: comprometer o rendimento do processo:. Os pós dé: alta densidade são conhecidos por facilitar o processamento a jusante de operações farmacêuticas tais como: por exemplo compressão, enchimento de cápsulas ou enchimento de saquetas.
Verificou-se que a densidade aparente do pó pode ser aumentada, se a introdução da corrente adicional de gás for feita a uma maior distância da região de atomização. Outros efeitos identificados foram que a densidade aparente pode ser aumentada, por aumento do caudal da corrente adicional
| de gás, | e | por | diminuição da. temperatura | da | corrente |
| adicional | de | gás. | |||
| Num exemplo | em | particular para maximizar | a | densidade | |
| aparente | de | um | pó seco por atomização, tal | como uma | |
| dispersão | só) | Lida | amorfa obtida por secagem por | atomização, |
a distância entre a uma ou mais correntes de gás secundárias e o atomizador é de 20 cm a 70 cm, opcíonalmente, de 20 cm a 45 cm, ou de 45 cm a 70 cm.
A densidade aparente de um pó: seco por atomização, tal como uma dispersão sólida amorfa obtida par secagem por atomização, pode também ser maximizada usando a temperatura de uma ou mais correntes de gás secundárias entre 25 °Ç e 75C, de preferência entre 25’C a 50 °C.
A densidade aparente de um pó seco por atomização, tal como uma dispersão sólida amorfa obtida por secagem por atomização, pode ser maximizada usando um caudal da uma ou mais correntes de gás secundário de 50 litros por minuto a 100 litros por minuto, de preferência de 60 litros por minuto a 90 litros por minuto.
O caudal do gás de secagem na câmara de secagem por atomização é preferencial mente de 12 kg: / h a 3 5 kg / h, mais preferencialmente de 12 kg / h a 24 kg / hora, e mais: preferencialmente de 12 kg / h a 20 kg / h.
A mistura de alimentação pode ser alimentada á câmara de secador por atomização, a qualquer caudal adequado para se obter a. secagem por atomização Óptima e: propriedades do pó optimizadás. De preferência, a mistura de alimentação é alimentada para o dispositivo de secagem por atomização a um caudal de alimentação de 20 a 3 0 ml / minuto.
Num exemplo específico, a densidade aparente do pó seco por atomização, tal como uma dispersão sólida amorfa obtida por secagem por atomização é maximizada com uma distância entre a uma ou mais correntes de gás secundárias e o atomizador de 20 cm a 7 0 cm, um caudal da uma ou mais correntes de gás secundário de 50 litros por minuto a 100 litros por minuto, e: uma temperatura da uma ou mais correntes de gas secundárias de 25°C e 75C
O gás de secagem pode ser qualquer gás de secagem conhecido, adequado: para secar efectivamente gotículas atomizadas de uma mistura de alimentação. De preferência, o gás de secagem é azoto. A uma ou mais correntes de gás secundárias também podem compreender qualquer gás de secagem conhecido, adequado para utilização em processos de secagem por atomização.: De preferência, a uma ou mais: correntes dè gás secundárias compreendem azoto.
O processo da presente invenção apresenta partículas secas por pulverização, tal como uma dispersão sólida amorfa obtida por secagem por atomização de um ou mais APIs è um ou mais excipientes, tais como polímeros, cot. umã densidade aparente: maior do que 0,07 g / ml, de preferência, maior dò que 0,15 g / ml. De preferência, a densidade aparente das partículas secas por atomização é de 0,1 g / ml a 0,5 g ml ou de 0.1 g/ml a 0.25 g/ml.
Além, de maior densidade aparente, as partículas produzidas tal como dispersões sólidas amorfas de um ou mais APIs e um ou mais excipientes: tais como os polímeros têm uma melhor estabilidade física amorfa quando comparadas com um processe· correspondente de secagem por atomização convencional, onde o passo e) de usar uma ou mais correntes de gás secundárias não está presente, uma vez que na presente invenção, estas partículas só estão expostas a altas saturações relativas durante um menor período de tempo.
A presente invenção também permite: o uso: de caudais da solução de alimentação superiores do que na secagem por atomização convencional, ao mesmo tempo que minimiza os problemas de. condensação típicos de secagem por atomização quando: os solventes, tais como a água têm ponto de ebulição elevado, ou a acumulação de material nas paredes do equipamento:. Também aumenta a eficiência do ciclone através de um equilíbrio: adequado dos caudais das correntes de gás adicionadas. Um benefício adicional da presente invenção é poder reduzir o solvente residual dos pós produzidos uma vez que estes estão expostos a baixas saturações relativas no colector, devido às correntes de gás adicionais:.
As vantagens da presente invenção incluem, mas não são limitadas a:
• possibilita a produção de pós de alta densidade, devido à capacidade de ter uma saturação relativa do gás de secagem muito alta na região de atomização (região 16) , sem comprometer o rendimento do processo. Os pós de alta densidade são conhecidos por facilitar os processos a jusante tais como, por exemplo compressão e. enchimento de cápsulas, • Além disso, as partículas produzidas têm uma melhor estabilidade física amorfa quando comparamos com: um processo correspondente de secagem por atomização convencional, onde não esta presente o passo e) de usar a uma ou mais corrente de gás secundárias, uma vez que: na presente invenção, estas partículas só estão expostas a altas saturações relativas durante um período de tempo menor • A presente invenção permite a utilização de. caudais de solução de alimentação, muito altos ao mesmo tempo que minimiza os problemas de condensação típicos de secagem por atomização quando os solventes, tais como água, têm ponto de ebulição elevado, ou a acumulação de material naé paredes do equipamento.
• Também aumenta a eficiência do ciclone através de um equilíbrio adequado do: caudal das correntes de gás adicionadas.
• Um benefício adicional da presente invenção é que pode reduzir o solvente residual dos pós produzidos uma vez que devido às correntes de gás adicionais estes são expostos a baixas saturações relativas no colector.
Além disso, o processo da presente invenção apresenta as vantagens acima discutidas, empregando um processo mais simples do que as tentativas: anteriores do estado da técnica para optimizar as propriedades de pós secos por atomização,
Por exemplo, o processo da presente invenção não envolve a introdução de material sólido na câmara de secagem por atomização, tais como partículas de material sólido dispersas no gás de secagem. O processo da invenção também requer apenas a utilização de ura sistema de solventes que ê o sistema de solventes utilizado na mistura de alimentação. Preferencialmente o processo da presente invenção não compreende a introdução de vapores de solventes adicionais: no processo de secagem por atomização. Por exemplo, de preferência, ó gás de secagem não compreende solventes na forma de vapor. O processo dá presente invenção também compreende, preferencialmente:, a atomização da mistura de alimentação em gotículas e a secagem das referidas gotícuias com um gãs de secagem, em que a atomização e a secagem: ocorrem no interior da mesma câmara, tal como a câmara de secagem por atomização 10.
Embora a descrição da invenção permita a um perito na matéria fazer e usar o que e çonsiderado presentemente como o melhor modo da mesma, os peritos vão compreender e apreciar a existência de variações, combinações, e equivalentes das formas de realização específicas, métodos, e exemplos aqui apresentados. Por isso, a invenção não deve ser limitada pela fôrma de realização, métodos e exemplos, acima descritos mas por todas as formas de realização e métodos no âmbito e espírito da invenção tal como reivindicada.
Exemplos
Exemplo 1
Este exemplo demonstra e impacto das condições de processo na produção de uma dispersão sólida amorfa de itraconazole (AP1) em oopovidona (polímero) utilizando a invenção aqui apresentada.
Foram realizados cinco ensaios utilizando um desenho de experiência (DoE) factorial parcial (ensaios # 3 a # 7) . As variáveis seieccionadas para o desenho de experiência foram a localização da corrente de gás adicional em relação ao atomizador (20 cm a 70 cm), o caudal de alimentação (60 a 90 L l min) , e a temperatura (25 a 75° C) da corrente de gás adicional. Como exemplo comparativo, foi realizado um ensaio utilizando condições de funcionamento viáveis para uma configuração de secagem por atomização convencional (ensaio # 1} , sem o uso de uma corrente de azoto adicional. O mesmo caudal utilizado nos ensaios # 3 a # 7 foi utilizado no ensaio 2 no modo de operação de secagem por atem i z aç ao convenciona1.
Em cada ensaio, uma mistura de alimentação foi preparada por dissolução de 2 g de ΆΡΙ e 18 g dê polímero numa mistura de acetona: água com uma proporção peso/peso 75:25, (735 g de acetona e 245 g de água) . Um secador por atomização à escala laboratorial (Procept 4M8Trix) equipado com um atomizador de dois fluidos, foi utilizado para processar a mistura de alimentação a 2 4 mL / min, com. um caudal de azoto de atomização de 3 0 1 / min. Urna corrente adicional de azoto puro foi adicionada em pontos distribuídos radialmente de modo uniforme, tangencialmente à parede da câmara de secagem
As condições de operação são detalhadas na tabela abaixo. De notar o caudal do gás de secagem utilizado nos ensaios.
No ensaio # 1 ο cauda.l. do gás de secagem, mínimo que pode ser utilizada para superar os problemas de condensação foi de 2:4 kg ./ h (o caudal do gás de secagem foi aumentado de forma gradual até não .se observar condensação) . A capacidade do processo foi aumentada no ensaio # 2, reduzindo o caudal de gás de secagem para 12 kg / h, o que levou a condensação e a aderência dos sólidos para as paredes do equipamento. Assim, os resultados mostram que. um aumento da capacidade no ensaio # 2 é impraticável numa configuração de processo de secagem por atomização convencional.
Nos ensaios de DoE, a utilização de uma corrente de azoto adicional permitiu a utilização: de um caudal de gás de secagem, de 12 kg / h e, por conseguinte, um aumento nas condições de saturação relativas locais na região de atomização. Õ uso de uma corrente adicional de azoto teve um efeito de diminuição do ponto de orvalho do processo (compilados na tabela abaixo como T___dew * ), o que reduziu o potencial de condensação. Em todos os ensaios do DOE (# 3 e # 7) , foram obtidos materiais amorfos o que é indicado por uma única temperatura de transição de vidro na análise DSC (ver Fig. 2 referente ao ensaio# 7). Em contraste, não pode ser obtido material amorfo em modo de secagem por atomização convencional no ensaio # 2 devido a problemas de condensação.
A densidade aparente dá dispersão sólida amorfa produzida por secagem por atomização foi de 0,06 5 g i mL rio ensaio #
1. Nos ensaios do DoE onde uma corrente adicional de azoto, foi adicionada ao processo, a densidade aparente foi sempre maior do que no ensaio # 1. O valor da densidade mais elevado foi observado no ensaio # 4 (0,165 g / mL) , com um aumento de mais de duas vezes em relação ao ensaio # 1. Assim, a utilização do processo .melhorado de secagem por atomização como descrito permite um aumento da densidade aparente para um valor fixo de: caudal de alimentação de mistura.
A análise dos resultados obtidos nos ensaios do DoE mostra que a densidade aparente aumenta com o aumento da distância da corrente adicionada em relação ã região de atomização (N2_posição), com o aumento do caudal da corrente adicionada (F___ad) , e com a diminuição da temperatura da corrente adicionada (T__ADD) .
| Ensaio | 2 | 3 | 4 | 5 | s | 7 | ||
| Condições operaç | 3ΐ5:/:/:/:/:/:</:/:/:/ | |||||||
| N2 local | cm | - | “W 1 | 7 0 | 2 0 | 20 | 4 5 | |
| Fjad | L/min | Ij^ljjjjjjjjjjjjjjjj: | 60 | 90 | 90 | 60 | 7S | |
| T_ad | o Q | /B//////Í/////; | 25 | 75 | 25 | 75 | 50 | |
| Caudal relativo | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | |
| F_secagem | kg/h | 24 | 12 | 12 | 12 | Ί 9 ::1·^·.·-<:1:1:1:1:1:1:1 | 12 | 12 |
| F„alimentação | mL/min | 24 | 24. | 24 | 24 | 24 | 24 | 24 |
| F_atomização | L/min | 30: | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 |
| T_._ent rada | °C | 90 | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 |
| T__saída | °C | Ts | NA | 21 | 3 0 | 17 | 2 7 | 2 3 |
| T__orvalho | °C | 15 | 2.6 | 26 | 26 | 26 | 26 | 26 |
| T__orvalho* | /^y ^l//////:///! | /1/^11111111111111111: | <11-////////// | 21 | 2:0 | 20 | 21 | 20 |
| Resultados | ||||||||
| densidade | g/mL | 0.0 65 | NA | 0.129 | 0.164 | 0.160 | 0.093 | 0.120 |
| Tg : λ .. d . . v . < | cc | 50 | NA | 39 | 46 | 46 | 42 | 45 |
x0 câudal relativo é .3ê’Eêrmxnãaap©r~c^pãrãçio~^~razâ:'o' Falimentação e F-secagem para cada ensaio em relação ao ensaio #1
Claims (21)
- Re 1 vi n d i ca ç õ e s1. Um processo de secagem por atomiração, caracterizado por compreender os passos de:a) preparar uma mistura de alimentação: que compreende um: ou mais princípios activos farmacêuticos: (ARI),: um ou mais excipientes , ou misturas dos mesmos e um sistema de solventes que compreende pelo menos um solvente;b) alimentar a referida mistura de alimentação a um dispositivo de secagem por atomização que compreende uma câmara de secagem pôr atomização;c) atomizar a referida mistura de alimentação eim goticulas usando um atomizador;d) secar as referida goticulas com um gás de secagem para produzir partículas do referido um ou mais APIs, um ou mais exoipientes , ou misturas dos mesmos;e) alimentar uma ou mais correntes de gás secundárias ao dispositivo de secagem por atomização em, pelo menos, um de vários locais no dispositivo de secagem por atomização;f) recuperar as referidas partículas a partir da câmara de secagem por atomização.
- 2. Um processo de secagem por atomizaçãô de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a mistura de alimentação compreender um ou mais princípios activos farmacêuticos e um ou mais excipientes.
- 3. Um processo de secagem por atomizaçáo de acordo com a reivindicação: 1 ou 2, caracterizado por compreender a produção de dispersões sólidas amorfãs do um ou mais APls, um ou mais: excipientes ou do um ou mais APIs e um ou mais excípientes .
- 4. Um processo de secagem por atomização de acordo com a reivindicação 1, 2: ou 3, caracterizado por o um ou mais excipientes compreender um ou mais polímeros.
- 5. Um processo de secagem por atomização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o um ou mais excipiente compreender N-vinil lactona, copolimero de N-vinil lactona, éster de celulose:, éter de celulose, óxido de poliãlquileno, poliaorilato, polimet a cri1a to, poliacr ilamida, álcool po1i vi n 1.1ico, polímero de acetato de vinilo, õligossacárido, polissacárídõ, homopolíraero de N-vinil pirrolidona, copolimero de vinil N- p i rro'1 idona, copolimero de N~ vinilpirrolidona e acetato de vinilo, copolimero de N-vínil pirrolidona e propionato de vinilo, copolimero de enxerto de polietilenoglícol / poliviníl captolactaras / acetato de po1i vi ni1o, po1iví ailp i r to1idona, h ídroxia1qu iIce1u1ose s, hidr oxipropilcelulose, hydroxiaIquí .1 lalquil ce 1 lul ose., h i d r o x i p r ο p í 1 me ti 1 celulose, 11 a lato d e celulose, s u c cl. n ato de celulose, acetato ítalato de celulose, ítalato de h1drox í propiImet i1ce1ulos e, s ucc ina t o de hidroxipropilmetiIceiu1ose, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose, õxido: de polietileno, óxido de pclipropileno, copolimero de óxido de etileno e óxido de propileno, copclimero de ácido metacrílico ./ acrilato de etilo, copolimero de ácido metacrílico / metacrilato de metilo, copolimero de butilmetacrilato / /-dimetilaminpeti1 metacrilato, poli (acrilato de hidrõxialquilo), poli (metacrilato de hidraxialquílol , polímeros reticulados de acrílato: de alquilo, polímero de ácido acrílico reticulado: com divinilglicol, gelatina, copolimero de acetato de vinilo e ácido crotòníco, acetato de polivinilo parcialmente hídrolisado, carragenina, galactomanana, gomas de elevada viscosidade, goma xãntaha, ou um combinação dos mesmos.
- 6. Ura processo de secagem por atomização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a câmara de secagem por atomização compreender uma secção superior cilíndrica e uma secção inferior cónica.
- 7. Um processo de secagem por atomização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o passo f? de recuperação das referidas partículas a partir da câmara de secagem por atomização compreender recuperar as referidas partículas num recipiente ligado â câmara dé secagem por atomização.
- 8. Um processo de secagem por atomi:zação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o passo f) de recuperação das referidas partículas a partir da. câmara de secagem por atomização compreender recuperar as referidas partículas, através da utilização: de um ciclone ou filtro de saco ligado à câmara de secagem por atomização.
- 9. Um processo de secagem por atomização de acordo com. a reivindicação 8, caracterizado por o passo fj de recuperação das referidas partículas a partir da câmara de secagem por atomização compreender a passagem das referidas partículas através de um ciclone ou de um filtro de saco ligado à câmara de secagem por atomização para um recipiente ligado ao ciclone ou ao filtro de saco.
- 10. Um processo de secagem por atomização de açordo com qualquer uma das reivindicações: 6 a 9, caracterizado por o passa e) compreender a alimentação de pelo menos uma corrente de gás secundária: em, pelo menos, um dos seguintes locais: 1) na secção recta da câmara de secagem por atomização (26); ii) na secção cónica da câmara de: secagem por atomização (28) .
- 11. Um processo de secagem por atomização de acordo com qual quer uma das reivindicações '1 a 9, Garacterizado: por o passo e) compreender a alimentação de pelo menos uma corrente de gás secundária em, pelo menos, um dos seguintes locais:: 1) na ligação entre a câmara de secagem por atomização e o ciclone ou o filtro: de saco (30) ;ii) na ligação entre o ciclone ou o filtro de saco e o recipiente (32) ;iil) no recipiente (34);iv.) num local entre: a câmara de secagem por atcraízação e c recipiente se não estão presentes o ciclone ou o filtro de saco.1:2. Um processo de secagem por atomização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o atòmizador ser do tipo de pressão, do tipo de doisfluidos, ou do tipo rotativo.
- 13, Um processo de secagem por atomização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o atomizador estar localizado centralmente no topo da câmara de secagem por atomização.
- 14. Um processo: de secagem por atomização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, Caracterizado por o sistema de solventes compreender água, solventes orgânicos tais como acetona, metil etil acetona, etanol, metanol, isopropanol, acetato de etilo, hexano, heptano, diclorometano, tetrahidrõfurana, ou qualquer Combinação dos mesmos.
- 15. Dm. processo de secagem por; atomização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores:, caracter i zado por as correntes de gás secundárias serem adicionadas ao dispositivo de secagem por atomização num local fora da região dé atomização.:
- 16. Um processo de secagem por atomização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a corrente que sai da câmara de secagem por atomização ter uma saturação: relativa de solvente inferior em relação a uma corrente correspondente num processo de secagem por atomização convencional em que o passo e) da reivindicação: 1 nãO: está presente.
- 17. Um processo de secagem por atomização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, para aumento da densidade: das particulas secas por atomização caracterizado: por incluir qualquer uma das seguintes opções:i:) aumento da distância da corrente adicionada à região de atomização;ii) aumento do caudal da corrente adicionada iii) diminuição da temperatura da corrente adicionada.
18, Um processo de secagem por atomização de acordo com qualquer uma das reivindicas Ões: anteriores, caracteriz a do per o caudal par a o secador por atomi zação ser maior em relação ao caudal correspondente num. processo de secagem por atomização convencional, em que o passo e) da reivindicação 1 não está presente. - 19. Um processo de secagem por atóriíiração de acordo çom qualquer uma das reivindicações: anteriores, caracterizado por a uma ou mais correntes de gás secundárias e / ou o gás de secagem: compreenderem uma corrente azoto.
- 20. Um processo de secagem por atomização de acordo cora qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado: por o processo não envolver a introdução de material sólido na câmara de secagem por atomização, tal. como material sólido era: partículas disperso no interior do gás de secagem.
- 21. Um processo de secagem por atomização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o único sistema de solventes utilizado no processo é o da mistura de alimentação em que o um ou mais AP; o um. ou mais excípiente ou mistura dos mesmos são dissolvidos,
- 22. Um processo de secagem por atomização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caractex1zado por o gás de secagem não compreender quaisquer vapores de solventes:.
- 23. Um processo de secagem por atomização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a atomização da mistura de alimentação em: gotlerias e a secagem: das got i cuias para produzir partí culas secas por atomização ocorrer dentro da mesma câmara.
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