CN110090223B - β-葡聚糖的固体分散体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及β‑葡聚糖的固体分散体及其制备方法。具体地,本发明涉及一种溶解特性(溶出度)显著提高的以β‑葡聚糖为活性成分的固体分散体及制备方法。所述固体分散体解决β‑葡聚糖固体粉末难溶于水的问题,显著提高β‑葡聚糖的溶出度。本发明制备固体分散体的方法简便易行,适用于工业化大生产,得到的固体分散体不含表面活性剂,更安全、刺激性更小。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术领域,尤其涉及β-葡聚糖的固体分散体及其制备方法。
背景技术
目前所得的β-葡聚糖的固体粉末难溶于水,其原因是β-葡聚糖本身分子量大,在醇沉烘干之后,固体粉末结构致密,水分子很难渗进去,因此表现出难溶于水的特性。这种难溶特性,使生产工艺上遇到阻碍,需要更大的能耗(比如高温高压)或者更长的时间(如预溶胀),才能将其溶于水。另外,也影响了该产品的销售形式,因为其难溶特性,很难在现有的技术上方便有效的利用该产品,因此只能以液体的形式进行销售,这无形增加了储存、运输等方面的成本。
因此,本领域亟需开发一种β-葡聚糖溶出度良好的产品。
发明内容
本发明的目的是解决β-葡聚糖固体粉末难溶于水的问题,提供一种β-葡聚糖溶出度良好的产品。
本发明的另一目的是提供一种β-葡聚糖的固体分散体及其制备方法。
本发明的再一目的是提供所述固体分散体的组合物。
本发明的第一方面,提供了一种固体分散体,所述固体分散体包括:(a)β-葡聚糖,以及(b)高粘度聚合物,所述组分(a)与组分(b)复合形成固体分散体。
在另一优选例中,所述的固体分散体包括1-60重量份的β-葡聚糖和1-60重量份高粘度聚合物。
在另一优选例中,所述的固体分散体包括1-40重量份的β-葡聚糖和1-40重量份高粘度聚合物。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖和高粘度聚合物的重量比≤60:1,较佳地为1:40-40:1,较佳地为1:20-20:1,更佳地为10:1-1:10,9:1-1:9,8:1-1:8,7:1-1:7,6:1-1:6,5:1-1:5,4:1-1:4,3:1-1:3,2:1-1:2,或1:1。
在另一优选例中,所述固体分散体中,组分(a)和(b)的质量百分比之和≥50%,较佳地≥60%,更佳地≥70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、99%,按固体分散体的总重量计算。
在另一优选例中,所述固体分散体包括β-葡聚糖与高粘度聚合物通过非键合作用形成的固体分散体。
在另一优选例中,所述固体分散体中的β-葡聚糖通过非键合作用与高粘度聚合物相连。
在另一优选例中,所述“高粘度聚合物”指具有高粘度的高分子化合物。
在另一优选例中,所述高粘度聚合物的分子量为≥1×104Da,较佳地1.5×104-5×108Da,较佳地2×104-3×104Da,较佳地5×104-2×108Da,较佳地1×105-1×108Da,较佳地2×105-2×106Da,较佳地3×105-4×106Da,较佳地5×105-5×107Da,较佳地1×106-8×107Da,较佳地2×106-5×107Da。
在另一优选例中,所述质量浓度为0.5%的高粘度聚合物水溶液(25℃时)的粘度≥20mPa·s,较佳地为20-5000mPa·s。
在另一优选例中,所述高粘度聚合物选自下组:黄原胶、魔芋胶、瓜儿豆胶、角豆胶、角叉胶、羧甲基纤维素钠、或其组合。
在另一优选例中,所述高粘度聚合物选自下组:黄原胶、魔芋胶、角叉胶、羧甲基纤维素钠、或其组合;较佳地,所述高粘度聚合物为黄原胶、羧甲基纤维素钠、或其组合。
在另一优选例中,所述黄原胶分子量为200万-2000万,优选500万-800万。
在另一优选例中,所述固体分散体具有良好的水溶性和/或复溶性。
在另一优选例中,所述1g固体分散体在70℃水(100mL)中1min时溶出度≥0.1g,较佳地为0.15-1g,更佳地0.2-1g,更佳地0.3-1g。
在另一优选例中,所述1g固体分散体在70℃水(100mL)中1min时溶出度为1g(完全溶解),较佳地在70℃水(100mL)中0.5min时溶出度为1g(完全溶解)。
在另一优选例中,所述1g固体分散体在70℃水(100mL)中1min时溶出度是β-葡聚糖的50-500倍,更佳的100-300倍。
在另一优选例中,所述固体分散体还具有以下一个或多个特征:
(1)所述固体分散体的水溶液粘度大;较佳地,质量浓度为1%的固体分散体水溶液(25℃时)粘度≥1000mPa·s,更佳地1200-10000mPa·s,更佳地2000-5000mPa·s;
(2)所述质量浓度为1%的固体分散体水溶液具有高澄清度或高透光率,所述质量浓度为1%的固体分散体水溶液的透光率≥85%,较佳地≥95%;和/或
(3)所述固体分散体在水中的溶出度是β-葡聚糖的50-500倍,更佳地100-300倍。
(4)所述固体分散体的平均粒径≤270μm,较佳地25-270μm,较佳地25-180μm。
在另一优选例中,所述固体分散体具有良好的稳定性。
在另一优选例中,所述固体分散体由β-葡聚糖和高粘度聚合物组成。
在另一优选例中,所述固体分散体还包含:抗菌剂(如银离子、碘伏、牡丹根皮提取物、其他中西药杀菌剂)、透明质酸、胶原蛋白、多肽类、或其组合。
在另一优选例中,所述固体分散体用于制备:伤口敷料、妇用凝胶、或其他需要增稠的体系。
在另一优选例中,所述固体分散体还包含任选的其他药学上、医疗器械上、食品学上、化妆品学上可接受的载体或赋形剂。
在另一优选例中,所述其他药学上、医疗器械上、食品学上、化妆品学上可接受的载体或赋形剂包括调质剂、悬浮剂、乳化剂、增稠剂、或其组合。
在另一优选例中,所述其他药学上、医疗器械上、食品学上、化妆品学上可接受的载体或赋形剂的含量为0-30wt%,较佳地0-15wt%。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖(颗粒或粉末)难溶于水,1g所述β-葡聚糖在70℃水(100mL)中1min时溶出度≤0.1g,较佳地0.01-0.05g,更佳地0.03-0.04g。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖选自下组:裂褶菌β-葡聚糖、酵母β-葡聚糖、燕麦β-葡聚糖、香菇β-葡聚糖、小核菌β-葡聚糖、灰树花β-葡聚糖、侧耳多糖、蘑菇β-葡聚糖、燕麦β-葡聚糖、或其组合。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖为裂褶菌β-葡聚糖。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖为β-D-葡聚糖。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖为β-1,3-葡聚糖,优选地,具有β-1,6-分支的β-1,3-葡聚糖。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖的结构如式I所示,
其中,l为0-50的整数,较佳地0-10,更佳地0-3,更佳地1-2,更佳地1;m为≥0的整数,较佳地为0-19,较佳地为0-4,更佳地为0-1,更佳地为0;n为≥3的整数,较佳地为30-60000,更佳地100-10000。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖的分支度(DB)为0.02-0.8,较佳地0.1-0.5,较佳地0.25-0.4。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖的侧链的单糖单元的平均数量≤20,较佳地≤5,较佳地≤3,更佳地≤1.5,更佳地为1。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖包括具有三螺旋立体结构的β-葡聚糖。
在另一优选例中,所述三螺旋立体结构的β-葡聚糖的含量为80%,90%,95%,按β-葡聚糖的总摩尔量计。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖的β-1,3-主链为三螺旋立体结构的主体。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖的β-1,6-分支位于三螺旋立体结构的外侧。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖的分子量≥2kD,较佳地2kD-40000kD,更佳地20kD-20000kD。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖的分子量可以为5kD-35000kD;10kD-30000kD;50kD-25000kD;100kD-20000kD;200kD-18000kD;400kD-16000kD;500kD-14000kD;1000kD-12000kD;2000kD-4000kD;3000kD-5000kD;4000kD-6000kD;5000kD-7000kD;6000kD-8000kD;7000kD-9000kD;或者8000kD-10000kD。
在另一优选例中,所述香菇β-葡聚糖为每5个β-1,3-的主链,带有2个β-1,6-的分支,且每个分支1个葡萄糖残基的β-葡聚糖。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖的纯度≥70%,较佳地≥90%,更佳地≥95%,更佳地≥99%。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖具有良好的稳定性。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖呈固态形式或液态形式,如β-葡聚糖固体颗粒或粉末、或β-葡聚糖水溶液。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖溶液为β-葡聚糖在水中的溶液,即β-葡聚糖水溶液。较佳地,所述β-葡聚糖溶液具有良好的稳定性。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖颗粒或粉末的粒径≤20mm,较佳地0.001-10mm,更佳地0.01-5mm,更佳地0.1-2mm。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖(水)溶液粘度大;较佳地,质量浓度为0.5%的β-葡聚糖水溶液(25℃时)粘度≥40mPa·s,更佳地100-10000mPa·s,更佳地500-2000mPa·s。
在另一优选例中,所述质量浓度为0.5%的β-葡聚糖水溶液(25℃)粘度可以为50-10000mPa·s;100-9000mPa·s;200-8000mPa·s;300-7000mPa·s;400-6000mPa·s;450-5000mPa·s;500-5000mPa·s;550-4000mPa·s;600-3000mPa·s;650-2000mPa·s;或700-1500mPa·s。
在另一优选例中,所述的固体分散体是用本发明第二方面的方法制备的。
本发明的第二方面,提供了如本发明第一方面所述的固体分散体的用途,用于制备组合物或制剂。
在另一优选例中,所述组合物或制剂用于选自下组的一种或多种用途:
(a)促进伤口愈合;
(b)消炎或抗菌;
(c)乳化、增稠、调质或悬浮;
(d)修复问题皮肤,如痤疮脸、红血丝脸、激素脸等;和/或
(e)缓解辐射造成的皮肤炎症、色素沉积、皱纹形成。
在另一优选例中,所述制剂或组合物为药物组合物、化妆品组合物、或食品组合物。
在另一优选例中,所述固体分散体的质量百分比为0.001-99wt%,较佳地0.01-90wt%,更佳地0.1-80wt%,更佳地1-60wt%,按所述制剂或组合物的总重量计。
在另一优选例中,所述制剂或组合物的形式选自下组:凝胶、水剂、喷雾、粉末、或其组合。
在另一优选例中,所述制剂或组合物包括:口腔产品、妇用产品、日化产品、或其组合。
在另一优选例中,所述制剂或组合物包括:妇用凝胶剂、口腔卫生用品的调质剂、增稠剂、悬浮剂。
在另一优选例中,所述制剂或组合物用于预防或缓解牙周问题、预防或缓解妇科炎症、预防或缓解角膜炎、修复受损的黏膜组织、或其组合。
本发明的第三方面,提供了一种组合物,所述组合物包括:
(1)本发明第一方面所述的固体分散体;以及
(2)药学上、医疗器械上、化妆品学上、或食品学上可接受的载体或赋形剂。
在另一优选例中,所述固体分散体的质量百分比为0.001-99wt%,较佳地0.01-90wt%,更佳地0.1-80wt%,更佳地1-60wt%,按所述组合物的总重量计。
在另一优选例中,所述载体或赋形剂包括:填充剂、稀释剂、甜味剂、矫味剂、抗氧化剂、着色剂、防腐剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、或其组合。
在另一优选例中,所述组合物为胶囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
在另一优选例中,所述组合物包括促进伤口愈合、消炎、抗菌、和/或增稠的制剂。
在另一优选例中,所述组合物用于:
(a)促进伤口愈合;
(b)消炎或抗菌;
(c)乳化、增稠、调质或悬浮;
(d)修复问题皮肤,如痤疮脸、红血丝脸、激素脸等;和/或
(e)缓解辐射造成的皮肤炎症、色素沉积、皱纹形成。
在另一优选例中,所述组合物的形式选自下组:凝胶、水剂、喷雾、粉末、或其组合。
在另一优选例中,所述组合物包括:口腔产品、妇用产品、日化产品、或其组合。
在另一优选例中,所述组合物包括:妇用凝胶剂、口腔卫生用品的调质剂、增稠剂、悬浮剂。
在另一优选例中,所述组合物用于预防或缓解牙周问题、预防或缓解妇科炎症、预防或缓解角膜炎、修复受损的黏膜组织、或其组合。
本发明的第四方面,提供了一种制备固体分散体的方法,所述方法包括步骤:
(a)提供β-葡聚糖和高粘度聚合物在第一溶剂中的第一溶液或悬液,和
(b)将步骤(a)中所述的第一溶液或悬液制成固体分散体。
在另一优选例中,所述高粘度聚合物选自下组:黄原胶、魔芋胶、瓜儿豆胶、角豆胶、角叉胶、羧甲基纤维素钠、或其组合。
在另一优选例中,所述高粘度聚合物选自下组:黄原胶、魔芋胶、角叉胶、羧甲基纤维素钠、或其组合;较佳地,所述高粘度聚合物为黄原胶、羧甲基纤维素钠、或其组合。
在另一优选例中,所述高粘度聚合物包括黄原胶。
在另一优选例中,所述步骤(b)包括将所述第一溶液或悬液与第二溶剂混合,从而得到固体分散体。
在另一优选例中,所述第一溶液或悬液与第二溶剂的体积比≤1:1,较佳地1:2-20。
在另一优选例中,所述步骤(b)还包括(b1)将所述第一溶液与第二溶剂混合后得到的沉淀物制成固体分散体。
在另一优选例中,所述步骤(b)包括去除所述第一溶液中的第一溶剂,从而得到固体分散体。
在另一优选例中,用蒸发除去步骤(a)中所述第一溶液中的第一溶剂;或者
用喷雾干燥器干燥除去步骤(a)中所述第一溶液中的第一溶剂。
在另一优选例中,所述第一溶剂选自下组:水、盐溶液、葡萄糖溶液、低浓度多元醇溶液、或其组合。
在另一优选例中,所述第二溶剂包括使β-葡聚糖和高粘度聚合物从第一溶液或悬液中沉淀或析出的有机溶剂。
在另一优选例中,所述第二溶剂选自下组:醇类、醇盐溶液、或其组合。
在另一优选例中,所述第二溶剂为醇的水溶液;优选乙醇或乙醇的水溶液;更优选40%以上,较佳地70%以上的乙醇水溶液。
在另一优选例中,所述第一溶液或悬液中,β-葡聚糖和高粘度聚合物具有以下特征:
(a)两者均溶解于第一溶剂;
(b)两者中一个溶解于第一溶剂,一个悬浮于(或不溶解于)第一溶剂;或
(c)两者均悬浮于(或不溶解于)第一溶剂中。
在另一优选例中,所述步骤(a)包括将β-葡聚糖和高粘度聚合物在第一溶剂中混合。
在另一优选例中,所述方法还包括:(c)分离所述的固体分散体。
在另一优选例中,所述方法还包括:(d)从所述分离的固体分散体进行干燥。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖(颗粒或粉末)难溶于水。
在另一优选例中,1g所述β-葡聚糖在70℃水(100mL)中1min时溶出度≤0.1g,较佳地0.01-0.05g,更佳地0.03-0.04g。
本发明还提供了一种利用本发明第五方面所述的方法制备得到的固体分散体。
本发明的第五方面,提供了一种黄原胶的用途,用于提高固体分散体中β-葡聚糖的溶出度。
在另一优选例中,1g所述β-葡聚糖在70℃水(100mL)中1min时溶出度≤0.1g,较佳地0.01-0.05g,更佳地0.03-0.04g。
本发明的第六方面,提供了一种提高固体分散体中β-葡聚糖溶出度的方法,所述方法包括步骤:将高粘度聚合物与所述β-葡聚糖混合。
在另一优选例中,所述方法包括将高粘度聚合物与所述β-葡聚糖在溶剂中混合,以及任选地制成固体分散体。
在另一优选例中,所述高粘度聚合物包括黄原胶。
本发明的第七方面,提供了一种黄原胶的用途,所述黄原胶用于制备本发明第一方面所述的固体分散体,或黄原胶在如本发明第四方面所述的方法的用途。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了实施例1中制备的裂褶菌β-葡聚糖的傅里叶变换红外光谱图。
图2显示了不同β-葡聚糖和黄原胶比例的固体分散体的溶于水中的照片。其中,A为β-葡聚糖,B为β-葡聚糖:黄原胶=10:1,C为β-葡聚糖:黄原胶=5:1,D为β-葡聚糖:黄原胶=5:2,E为β-葡聚糖:黄原胶=1:1。
图3显示了本发明固体分散体的离子耐受性。
图4显示了本发明固体分散体的pH耐受性。
图5显示了本发明固体分散体对伤口愈合的促进作用。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究,出乎意料地发现,一种溶解特性(溶出度)显著提高的以β-葡聚糖为活性成分的固体分散体及制备方法。所述固体分散体由组分(a)β-葡聚糖和组分(b)高粘度聚合物复合形成。一方面,所述固体分散体解决β-葡聚糖固体粉末难溶于水的问题,显著提高β-葡聚糖的溶出度。另一方面,本发明固体分散体中的高粘度聚合物在溶解过程中不易结块,减少其他分散介质的使用。本发明固体分散体具有极佳的pH耐受性以及离子耐受性,并且固体分散体中β-葡聚糖和高粘度聚合物还具有协同效应,具有更高的生物活性。本发明制备固体分散体的方法简便易行,适用于工业化大生产,得到的固体分散体不含表面活性剂,更安全、刺激性更小。在此基础上,发明人完成了本发明。
术语说明
除非另外定义,否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用,在提到具体列举的数值中使用时,术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1%。例如,如本文所用,表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如,99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用,术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之,所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
本发明的固体分散体
本文所用的术语“固体分散体”具有与本领域普通技术人员通常理解相同的含义。具体地说,“固体分散体”(solid dispersion,SD)指将活性成分高度分散于(固体)载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。
术语“本发明固体分散体”指活性成分为β-葡聚糖的固态分散体。
固体剂型是最常用的剂型,具体包括散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等等。与液体制剂相比,固体制剂有以下优点:物理、化学稳定性好;生产制造成本低;服用与携带方便;成分混合均匀;剂量准确;等等。然而,由于β-葡聚糖的固体粉末结构致密,水分子很难渗进去,因此β-葡聚糖固体粉末水溶性不佳。
本发明固体分散体克服了现有技术中的缺点,本发明固体分散体中具有优秀的溶出度。所述固体分散体由组分(a)β-葡聚糖和组分(b)高粘度聚合物复合形成,其中β-葡聚糖的溶出度和溶出速率显著提高。
在另一优选例中,所述高粘度聚合物选自下组:黄原胶、魔芋胶、瓜儿豆胶、角豆胶、角叉胶、羧甲基纤维素钠、或其组合。
在另一优选例中,所述的固体分散体包括1-60重量份的β-葡聚糖和1-60重量份高粘度聚合物。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖和高粘度聚合物的重量比≤60:1,较佳的为1:40-40:1,较佳的为1:20-20:1,更佳的为9:1-1:9,8:1-1:8,7:1-1:7,6:1-1:6,5:1-1:5,4:1-1:4,3:1-1:3,2:1-1:2,或1:1。
在另一优选例中,所述固体分散体中,组分(a)和(b)的百分比之和≥50%,较佳地≥60%,更佳地≥70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、99%,按固体分散体的总重量计算。
在另一优选例中,所述固体分散体还包含任选的其他药学上、医疗器械上、食品学上、化妆品学上可接受的载体或赋形剂。较佳地,所述任选的其它药学上、医疗器械上、食品学上、化妆品学上可接受的赋形剂的含量为0-30wt%,较佳地0-15wt%。
在优选的实施方式中,所述β-葡聚糖的固体分散体不含任何表面活性剂。
在具体的实施例中,本发明的固体分散体通过以下方法制备,包括a)将活性成分(β-葡聚糖)与载体(高粘度聚合物)在溶剂中混合,得到溶液或悬液,b)将a)中得到的溶液或悬液制成固体分散体。
本发明固体分散体可用于(a)促进伤口愈合;(b)消炎或抗菌;(c)增稠、调质或悬浮;和/或(d)制备制剂或组合物,所述制剂或组合物用于促进伤口愈合、消炎、抗菌、增稠、调质和/或悬浮。例如,本发明固体分散体可用作伤口愈合促进剂、增稠剂、妇用凝胶等。
一方面,所述固体分散体解决β-葡聚糖固体粉末难溶于水的问题,显著提高β-葡聚糖的溶出度。另一方面,高粘度聚合物(如黄原胶等)在溶解过程中容易结团、结块,通常在溶解过程中需要加入分散介质,而本发明固体分散体中的高粘度聚合物在溶解过程中不易结块,减少其他分散介质的使用。
β-葡聚糖
β-葡聚糖是一种天然多糖,具有调节机体免疫功能的活性。在自然环境中可以找到相当多种类的β-葡聚糖,通常存在于特殊种类的细菌、酵母菌、真菌(灵芝)的细胞壁中,也可存在于高等植物种子的包被中。β-葡聚糖的生产方法主要有两种,其一是从燕麦等谷物或蘑菇等子实体真菌中直接提取;其二是通过真菌或细菌的液体发酵,经由对发酵液进行提取加工,以获得β-葡聚糖。
如本文所用,“本发明β-葡聚糖”、“本发明生物多糖”主要是指β-葡聚糖,所述β-葡聚糖选自下组:裂褶菌β-葡聚糖、酵母β-葡聚糖、燕麦β-葡聚糖、香菇β-葡聚糖、小核菌β-葡聚糖、灰树花β-葡聚糖、侧耳多糖、蘑菇β-葡聚糖、燕麦β-葡聚糖、或其组合。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖为裂褶菌β-葡聚糖。
如本文所用,“裂褶菌β-葡聚糖”和“裂褶菌多糖”可互换使用,均指来源于裂褶菌的β-葡聚糖。
在另一优选例中,所述β-葡聚糖的结构如式I所示。
高粘度聚合物
固体分散体所用的载体,最常用的有水溶性载体、难溶性载体和肠溶性载体。本发明所述的“载体”即为高粘度聚合物。
本文所用的术语“高粘度聚合物”具有与本领域普通技术人员通常理解相同的含义。具体地说,“高粘度聚合物”指具有高粘度的高分子化合物,一般指具有高粘度的相对分子质量高达几千到几百万的化合物。绝大多数高分子化合物是许多相对分子质量不同的同系物的混合物,因此高分子化合物的相对分子质量是平均相对分子量。高分子化合物是由千百个原子以共价键相互连接而成的,虽然它们的相对分子质量很大,但都是以简单的结构单元和重复的方式连接的。
在另一优选例中,所述高粘度聚合物的分子量为≥1×104Da,较佳地1.5×104-5×108Da,较佳地2×104-3×104Da,较佳地5×104-2×108Da,较佳地1×105-1×108Da,较佳地2×105-2×106Da,较佳地3×105-4×106Da,较佳地5×105-5×107Da,较佳地1×106-8×107Da,较佳地2×106-5×107Da。
在另一优选例中,所述质量浓度为0.5%的高粘度聚合物水溶液(25℃时)的粘度≥20mPa·s,较佳地为20-3500mPa·s。
在另一优选例中,所述高粘度聚合物选自下组:黄原胶、魔芋胶、瓜儿豆胶、角豆胶、角叉胶、羧甲基纤维素钠、或其组合。
在另一优选例中,所述高粘度聚合物选自下组:黄原胶、魔芋胶、角叉胶、羧甲基纤维素钠、或其组合;较佳地,所述高粘度聚合物为黄原胶、羧甲基纤维素钠、或其组合。
魔芋胶
魔芋胶的主要组分为葡甘聚糖(KGM),是一种复合植物多糖类。葡甘聚糖是一种非离子型水溶性高分子多糖有D-葡萄糖和D-甘露糖按一定比例(1:1.6的分子比例)通过β-1,4-键和少量β-1,3-键构成的多聚糖,大约每19个糖残基上有一个以之间结合的乙酰基。魔芋胶溶解时由于魔芋葡甘聚糖大分子扩散速度较慢,颗粒发生溶胀,容易在颗粒表面产生薄薄一层高聚糖的黏稠溶液,从而使魔芋胶颗粒互相粘连而成结块。
角叉胶(卡拉胶)
卡拉胶(Carrageenan),又称为麒麟菜胶、石花菜胶、鹿角菜胶、角叉菜胶,因为卡拉胶是从麒麟菜、石花菜、鹿角菜等红藻类海草中提炼出来的亲水性胶体,它的化学结构是由半乳糖及脱水半乳糖所组成的多糖类硫酸酯的钙、钾、钠、铵盐。由于其中硫酸酯结合形态的不同,可分为K型(Kappa)、I型(Iota)、L型(Lambda)。广泛用于制造果冻,冰淇淋,糕点,软糖,罐头,肉制品,八宝粥,银耳燕窝,羹类食品,凉拌食品等等。
羧甲基纤维素钠
羧甲基纤维素钠是葡萄糖聚合度为100~2000的纤维素衍生物,为纤维素羧甲基醚的钠盐,属阴离子型纤维素醚,为白色或乳白色纤维状或颗粒状粉末,无臭,无味,无味,有吸湿性,不溶于有机溶剂。羧甲基纤维素钠具有粘合、乳化、保水等作用。在食品工业中用作增稠剂,日用化学工业中用作黏结剂、抗再沉凝剂,印染工业中用作上浆剂和印花糊料的保护胶体等,在石油化工中可作为采油压裂液成分。
黄原胶
黄原胶(Xanthan gum)是由细菌Xanthomonas campestris发酵产生的天然多聚糖,是由D-葡萄糖、D-甘露糖、D-葡萄糖醛酸、丙酮酸和乙酸组成的“五糖重复单元”聚合而成,分子主链由D-葡萄糖以β-1,4-糖苷键连接而成。黄原胶在溶解过程中胶粉易结块。由于它的大分子特殊结构和胶体特性,而具有多种功能,可作为乳化剂、稳定剂、凝胶增稠剂、膜成型剂等,广泛应用于国民经济各领域。黄原胶具有对人体低毒、难消化、粘度高、稳定性优良的特征,被广泛应用于食品、石油工业、药物、化妆品、个人护理产品及农业生产中。
制备方法
本发明所述固体分散体可通过如下的方法制得,然而该方法的条件,例如载体、溶剂、各成分的量、制备温度、制备所需时间等不限于下面的解释。本发明所述固体分散体还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得,这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
具体地,所述制备方法可以是溶剂法、喷雾干燥法、或蒸发法等。优选地,所述制备方法是溶剂法。
通常的,所述溶剂法是将(A)活性成分(β-葡聚糖)和(B)载体(高粘度聚合物)在溶剂中混合后,加入反溶剂(或去除溶剂),可使活性成分和载体同时析出,粉碎后即可得到粉末状的所述活性成分的固体分散体。
所述溶剂法所使用的反溶剂包括:甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、或其组合。
制剂或组合物
本发明的制剂或组合物如本发明第一方面和第三方面所述。
术语“本发明固体分散体”指活性成分为β-葡聚糖的固态分散体。
在另一优选例中,所述固体分散体的质量百分比为0.0001-99wt%,较佳地0.001-90wt%,更佳地0.01-80wt%,更佳地0.1-60wt%,按所述制剂或组合物的总重量计。
本发明的制剂或组合物包含安全有效量范围内的本发明固体分散体或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂。其中“安全有效量”指的是:固体分散体的量足以明显改善病情或具有明显改善效果,而不至于产生严重的副作用。通常,制剂或组合物含有1-2000mg本发明固体分散体/剂,更佳地,含有10-200mg本发明固体分散体/剂。较佳地,所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体或赋形剂”和“医疗器械上可以接受的载体或赋形剂”指的是:一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质,它们适合于人使用,而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的固体分散体以及它们之间相互掺和,而不明显降低固体分散体的药效。
药学上或医疗器械上可以接受的赋形剂部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、淀粉类、单元糖或多元糖、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
在另一优选例中,所述医疗器械上可接受的载体或赋形剂可以是可吸收性止血材料、防粘连材料、敷料、护创材料、粘贴材料、医用粘合剂等,例如明胶海绵、胶原海绵、生物蛋白胶、透明质酸钠凝胶、医用脱脂棉、医用脱脂纱布、绷带、创可贴、透气胶带、表皮粘合剂、粘合带、生物胶、医用几丁糖、以及一次性注射器等。
本发明固体分散体或组合物的施用方式没有特别限制,代表性的施用方式包括(但并不限于):外敷、口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中,固体分散体与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合,如柠檬酸钠或磷酸二钙,或与下述成分混合:(a)填料或增容剂,例如,淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、微晶纤维素、甘露醇和硅酸;(b)粘合剂,例如,羟丙甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;(c)保湿剂,例如,甘油;(d)崩解剂,例如,琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、交联羧甲基纤维素钠和碳酸钠;(e)缓溶剂,例如石蜡;(f)吸收加速剂,例如,季胺化合物;(g)润湿剂,例如鲸蜡醇、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯;(h)吸附剂,例如,高岭土;和(i)润滑剂,例如,滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠,或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中,剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备,如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂,并且,这种组合物中固体分散体的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时,固体分散体也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外,液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂,如水或其它溶剂,增溶剂和乳化剂,例如,乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油,特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外,组合物也可包含助剂,如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外,悬浮液可包含悬浮剂,例如,乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液,和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
使用药物组合物时,是将安全有效量的本发明组合物施用于需要治疗的哺乳动物(如人),其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量,对于60kg体重的人而言,日给药剂量通常为1~1000mg,较佳地10~200mg,更佳地20~100mg。当然,具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素,这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明组合物可以单独给药,或者与其他治疗药物联合给药(如配制在同一药物组合物中)。本发明药物组合物也可以与已知的治疗或改进相似病状的其它药物联用。联合给药时,原来药物的给药方式和剂量保持不变,而同时或随后使用本发明药物组合物。药物联用也包括在重叠的时间段使用本发明药物组合物与其它一种或几种已知药物。当本发明药物组合物与其它一种或几种药物进行药物联用时,本发明药物组合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药时的剂量较低。
本发明的主要优点包括:
(1)本发明固体分散体可显著减少β-葡聚糖的储存、运输成本,并且相比β-葡聚糖溶液,本发明固体分散体稳定性更佳,更容易储存销售。
(2)本发明固体分散体中β-葡聚糖结构没有改变,未经过任何化学和/或物理的改性或修饰,完整保留三螺旋的三维构象,也不含添加表面活性剂,其溶出度却显著提高(50-500倍),无需更大的能耗或更长的时间使其溶解,使其应用更广泛和方便,并且更安全无刺激。
(3)本发明制备固体分散体的方法操作简单、耗能耗时少,工艺条件温和、简单高效、重复性好,成本低廉,工艺稳定,非常适合大规模生产。
(4)本发明固体分散体不仅β-葡聚糖溶出度大大提高,β-葡聚糖和高粘度聚合物还具有协同效应,β-葡聚糖和高粘度聚合物可以协同增稠,并且还可以协同促进伤口愈合。
(5)本发明固体分散体中的高粘度聚合物在溶解过程中不易结块,减少其他分散介质的使用。
(6)β-葡聚糖的醇析物韧性大,不容易粉碎;而本发明制备方法中醇析物韧性小,易粉碎。
(7)本发明固体分散体具有极佳的pH耐受性以及离子耐受性,具体表现在其黏度不随酸碱度或者离子浓度的变化而改变,尤其是作为妇用凝胶产品,该产品要求凝胶状液体的pH为3-4,而一般的生物多糖在该酸度条件下黏度极具下降,无法保持良好的凝胶状态,而本发明的固体分散体在pH2-12都能保持其原有的黏度和稳定性。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,例如Sambrook等人,分子克隆:实验室手册(New York:Cold Spring HarborLaboratory Press,1989)中所述的条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例中以裂褶菌发酵获得的β-葡聚糖为例,但不限于此。
实施例1、β-葡聚糖的获得
1、裂褶菌菌种发酵液的获得
(1)裂褶菌菌种活化:将马铃薯200g/L、葡萄糖30g/L、氯化钠10g/L、琼脂20g/L制成平板培养基,把裂褶菌菌种接种到该平板培养基上,于25℃恒温培养箱内培养7天得到平板菌丝体;
(2)种子活化:将马铃薯淀粉100g/L、葡萄糖40g/L、酵母浸膏2g/L、酵母浸粉2g/L、水制成的液体培养基装入摇瓶,装液量为1/3,取步骤1所得的平板菌丝体接种该摇瓶,于25℃恒温摇床内160rpm震荡培养培养7天,作为种子液;
(3)发酵培养:将葡萄糖50g/L、蔗糖50g/L、黄豆粉(山东招远市温计食品有限公司)5g/L、酵母浸粉2g/L、磷酸二氢钾0.5g/L、七水合硫酸镁0.5g/L、硫酸铵0.5g/L、硝酸钾6g/L和水制成的发酵培养基加入发酵罐中121℃灭菌15分钟,再将步骤2所得的种子液接种上述发酵罐中,25℃恒温300rpm搅拌4Lpm通气发酵培养8天,得到裂褶菌发酵液。
2、β-葡聚糖的分离纯化及β-葡聚糖溶液的制备
(1)将上述一得到的裂褶菌发酵液与4倍体积的蒸馏水混合,60℃下浸煮8h,得到浸煮液;
(2)将步骤(1)得到的浸煮液在4,000rpm离心5min,取上清液;将上清液用300目的滤布负压过滤,取滤出清液待用,即为浸煮清液;
(3)将步骤(2)过滤后的浸煮清液加热至50℃,向其中同时加入200目的木质活性炭及8~16目的椰壳活性炭,每种活性炭的添加体积为浸煮清液体积的1%。于50℃,350rpm条件下持续搅拌4h,冷却后待用,得到混合有活性炭的浸煮清液;再将混合有活性炭的浸煮清液依次使用300目滤布及SCP-321#滤板(孔径大小约1.5μm)进行负压抽滤,取过滤后的清液待用;
(4)将Solarbio脂肪酶(L8070,酶活力100~400U/mg)溶于生理磷酸盐缓冲液中,按10U/ml的酶用量,将脂肪酶溶液加入步骤(3)制备的滤液中,搅拌均匀后40℃酶解2h;再将Solarbio中性蛋白酶(Z8030,酶活力>60U/mg)溶于生理磷酸盐缓冲液中,按60U/ml的酶用量,将中性蛋白酶溶液加入上述酶解液中,搅拌均匀后,40℃酶解2h。酶解结束后90℃水浴加热30min,以灭酶活,再以SCP-321#滤板(孔径大小约1.5μm)进行负压抽滤,取过滤后的清液待用;
(5)将步骤(4)过滤后的清液与95%浓度的食用乙醇混合(体积比为1:3),搅拌,直至得到析出物;再将析出物重新溶解至原体积,后与95%浓度的食用乙醇混合(体积比为1:3),搅拌,直至得到析出物;
(6)将步骤(5)得到的析出物置于带孔托盘中,使用电热烘箱40℃烘干,直至恒重,得干燥产物,粉碎,得到裂褶菌β-葡聚糖粉末。
3、β-葡聚糖的鉴定与检测
(1)β-葡聚糖的红外光谱鉴定
对上述裂褶菌β-葡聚糖粉末进行鉴定,具体按照《中华人民共和国药典》(2010版)二部附录IV中方法C使用红外光谱法,将105℃烘干后的样品,使用傅里叶变换红外光谱仪进行全波长扫描。结果表明上述步骤(6)得到的β-葡聚糖粉末为β-葡聚糖。
与酵母β-葡聚糖行业标准QBT 4572-2013中酵母β-葡聚糖的红外光谱图对比,官能团位置基本吻合。如图1所示,主要的官能团位置为:
1)3301cm-1附近有较强,较宽的吸收峰(糖类O-H键伸缩振动吸收峰)
2)2921cm-1附近有较弱的吸收峰(糖类C-H键伸缩振动吸收峰)
3)886cm-1附近有较弱的吸收峰(糖类β构型特征振动吸收峰)
4)1076cm-1附近有较强的吸收峰(糖类C-OH,C-O-C伸缩振动吸收峰)
傅里叶变换红外光谱测试结果表明,本实施例得到的产物为β-葡聚糖。
(2)β-葡聚糖的含量检测
对上述裂褶菌β-葡聚糖粉末进行β-葡聚糖定量检测,具体按照酵母β-葡聚糖行业标准QBT 4572-2013中酵母β-葡聚糖含量测定方法,将得到的β-葡聚糖干燥物样品研磨至直径1.0mm左右后进行。结果产物中β-葡聚糖含量为99.23%。
(3)β-葡聚糖溶液的激素检测
将上述裂褶菌β-葡聚糖粉末配制成0.5%的β-葡聚糖溶液,对0.5%的β-葡聚糖溶液进行48项激素测定,具体按照《化妆品安全技术规范》(2015年版)第四章2.4雌三醇等7种组分第一法高压液相色谱-二极管阵列检测器法和GB/T24800.2-2009化妆品中四十一种糖皮质激素的测定液相色谱/串联质谱法和薄层层析法进行。结果发现,得到的0.5%β-葡聚糖溶液中,未检出上述激素。
(4)β-葡聚糖溶液的粘度测定
将上述裂褶菌β-葡聚糖粉末配制1.0%(质量体积比)的β-葡聚糖水溶液,于25℃时检测动力粘度为3100mPa·s。
取市售分散性(不溶于水)酵母β-葡聚糖颗粒(购自Wellmune公司),准确称取2g,加入去离子水混合,并定容至200mL,得到质量体积比为1.0%的酵母β-葡聚糖混悬液,于25℃时检测动力粘度。结果该1.0%的酵母β-葡聚糖混悬液的动力粘度为0mPa·s。
取市售可溶性酵母β-葡聚糖粉末(购自Wellmune公司),准确称取2g,加入去离子水溶解,并定容至200mL,得到质量体积比为1.0%的酵母β-葡聚糖水溶液,于25℃时检测动力粘度。结果该1.0%的酵母β-葡聚糖水溶液的动力粘度为0mPa·s。
上述动力粘度的测定方法如下:
(1)取200mL上述溶液样品,置于250mL烧杯中;
(2)将盛有上述溶液/混合液样品的烧杯置于水浴锅中,25℃保温1h;
(3)使用旋转粘度计,检测25℃下各样品的动力粘度。
(5)β-葡聚糖溶液的透光率测定
将上述裂褶菌β-葡聚糖粉末配制0.3%、0.5%、0.8%、1.0%(质量体积比)的β-葡聚糖水溶液,于600nm波长处测定溶液透光率,结果显示,各样品的透光率分别为96.5%、93.1%、87.5%和81.1%。
取市售1.0%的燕麦β-葡聚糖溶液(购自Symrise公司),于600nm波长处测定溶液透光率,结果透光率为59.7%。
取市售分散性酵母β-葡聚糖颗粒,准确称取2g,加入去离子水混合,并定容至200mL,得到质量体积比为1.0%的酵母β-葡聚糖混悬液,于600nm波长处测定混悬液透光率,结果透光率仅为1.3%。
取市售可溶性酵母β-葡聚糖粉末,准确称取2g,加入去离子水溶解,并定容至200mL,得到质量体积比为1.0%的酵母β-葡聚糖水溶液,于600nm波长处测定溶液透光率,结果透光率为68.4%。
上述透光率的测定方法如下:
(1)取10mL上述溶液样品置于离心管中;
(2)1000rpm低速离心1min,以去除气泡(两种酵母β-葡聚糖溶液/悬液无气泡,未经离心处理);
(3)小心取3mL至1cm玻璃比色皿内,避免气泡;
(4)使用分光光度计,以去离子水作为空白参照(去离子水的透光率为100%计),于600nm波长处测定样品透光率。
(6)β-葡聚糖溶液的稳定性测定
将上述裂褶菌β-葡聚糖粉末配制0.5%、0.8%、1.0%(质量体积比)的β-葡聚糖水溶液,加入防腐剂后,室温(未避光)放置24个月,观察溶液稳定性,并检测溶液动力粘度和透光率。结果,上述三种溶液状态均十分稳定,其粘度和透光率变化不大,其中透光率甚至有所提高。
取市售1.0%的燕麦β-葡聚糖溶液,室温(未避光)放置24个月,观察溶液稳定性,并检测溶液动力粘度和透光率。结果,该1.0%的燕麦β-葡聚糖溶液状态十分不稳定,室温放置3个月后就有固形物析出,导致其粘度和透光率无法检测。
实施例2固体分散体的制备
1.1利用实施例1中制备的裂褶菌β-葡聚糖粉末制备得到0.5%裂褶菌β-葡聚糖溶液(需要预溶胀以及高温高压,使其充分溶解)。取7个1000ml烧杯,每个烧杯加入250ml0.5%裂褶菌β-葡聚糖溶液,其中六个烧杯中再分别溶解0.5%的瓜儿豆胶、角豆胶、黄原胶、角叉胶、魔芋胶和羧甲基纤维素钠。搅拌均匀后,分别加入500ml的95%的食用级乙醇进行醇沉。醇沉2h后,将醇析物捞出于60℃烘干,并将烘干后的样品于粉碎机进行粉碎,过80目筛,使样品的颗粒大小≥80目(即颗粒直径≤178μm),得到β-葡聚糖与不同高粘度聚合物(1:1)复合形成的固体分散体,如表1所示。
表1不同高粘度聚合物的固体分散体
样品编号 | 固体分散体组成 | 颗粒大小/目 |
对照 | β-葡聚糖 | ≥80 |
样品2 | 50%β-葡聚糖+50%瓜儿豆胶 | ≥80 |
样品3 | 50%β-葡聚糖+50%角豆胶 | ≥80 |
样品4 | 50%β-葡聚糖+50%黄原胶 | ≥80 |
样品5 | 50%β-葡聚糖+50%角叉胶 | ≥80 |
样品6 | 50%β-葡聚糖+50%魔芋胶 | ≥80 |
样品7 | 50%β-葡聚糖+50%羧甲基纤维素钠 | ≥80 |
1.2取7个1000ml烧杯,每个烧杯加入250ml 0.5%的瓜儿豆胶、角豆胶、黄原胶、角叉胶、魔芋胶和羧甲基纤维素钠水溶液。将1.25g实施例1中制备的β-葡聚糖粉末分别溶于上述溶液中。搅拌均匀后,分别加入500ml的95%的食用级乙醇进行醇沉。醇沉2h后,将醇析物捞出于60℃烘干,并将烘干后的样品于粉碎机进行粉碎,过80目筛,使样品的颗粒大小≥80目,得到β-葡聚糖与不同高粘度聚合物(1:1)复合形成的固体分散体。
1.3取7个1000ml烧杯,每个烧杯加入150ml 0.5%的瓜儿豆胶、角豆胶、黄原胶、角叉胶、魔芋胶和羧甲基纤维素钠水溶液。将150ml本实施例1.1中制备的0.5%β-葡聚糖分别溶于上述溶液中。搅拌均匀后,分别加入600ml的95%的食用级乙醇进行醇沉。醇沉2h后,将醇析物捞出于60℃烘干,并将烘干后的样品于粉碎机进行粉碎,过80目筛,使样品的颗粒大小≥80目,得到β-葡聚糖与不同高粘度聚合物(1:1)复合形成的固体分散体。
1.4取三份2gβ-葡聚糖粉末,分别与1g、2g、4g黄原胶粉末混合均匀。将所得的混合物分别溶于水。搅拌均匀后,分别加入95%的食用级乙醇进行醇沉。醇沉2h后,将醇析物捞出于60℃烘干,并将烘干后的样品于粉碎机进行粉碎,过80目筛,使样品的颗粒大小≥80目,得到β-葡聚糖与不同高粘度聚合物(1:1)复合形成的固体分散体。
1.5取0.5gβ-葡聚糖粉末分别溶于300ml不同浓度黄原胶水溶液中,其中β-葡聚糖:黄原胶的比例分别为40:1、20:1、10:1、9:1、5:1、10:3、5:2、5:3、1:1。搅拌均匀后,分别加入600ml的95%的食用级乙醇进行醇沉。醇沉2h后,将醇析物捞出于60℃烘干,并将烘干后的样品于粉碎机进行粉碎,过80目筛,使样品的颗粒大小≥80目,得到不同比例的β-葡聚糖与黄原胶组成的固体分散体,如表2所示。
表2不同β-葡聚糖和黄原胶比例的固体分散体
实施例3固体分散体的溶出度测定
将各个固体分散体样品取1g样品(1cm左右的片状)溶于100ml水中,70℃水浴200rpm搅拌3min后,观察各个样品的溶解状况。
结果如表3所示。从表3中可以看出,本发明固体分散体的溶出度显著高于β-葡聚糖,提高了约3倍-30.3倍。其中,β-葡聚糖与黄原胶或羧甲基纤维素纳形成的固体分散体的溶出度最好。
表3不同高粘度聚合物的固体分散体的溶出度
固体分散体样品(1g) | 溶解速度(70℃)g/min |
对照 | 0.033 |
样品2 | 0.15 |
样品3 | 0.17 |
样品4 | 1.00 |
样品5 | 0.10 |
样品6 | 0.17 |
样品7 | 0.20 |
从图2和表3可以看出,样品4(β-葡聚糖与黄原胶的比例约为1:1复合形成的固体分散体溶出度最好,约是β-葡聚糖的30.3倍。
从表4可以看出固体分散体(β-葡聚糖与黄原胶)相较于单纯的β-葡聚糖的溶解速度有了很大的提高,并且随着黄原胶在体系中的比例增大,该固体分散体的溶解速度也越快,均可以在1min内完全溶解,样品i在30s内即可完全溶解。
表4不同β-葡聚糖和黄原胶比例的固体分散体的溶出度
固体分散体样品(1%) | 溶解速度(70℃)g/min | 1min溶出率(%) |
对照 | 0.033 | 3.3 |
样品a | 0.98 | 98 |
样品b | 1 | 100 |
样品c | 1 | 100 |
样品d | 1 | 100 |
样品e | 1 | 100 |
样品f | 1 | 100 |
样品g | 1 | 100 |
样品h | 1 | 100 |
样品i | 1 | 100 |
实施例4固体分散体的粘度测定
按照下述动力粘度的测定方法测定固体分散体溶液样品的黏度:
(1)制备1%的上述各固体分散体溶液样品,并各取200ml置于250ml烧杯中;
(2)将盛有不同固体分散体溶液样品的烧杯置于水浴锅中,25℃保温;
(3)使用旋转粘度计,根据溶液样品浓度选择对应转子,检测25℃下其动力粘度。
按照实施例1中透光度的测定方法测定固体分散体溶液样品的透光度。
结果如表5和表6所示。从表5可以看出,本发明固体分散体的黏稠度非常高,高粘度聚合物和β-葡聚糖具有协同增稠的效果。其中,瓜儿豆胶与β-葡聚糖的协同增稠效果最佳,协同增稠度达到129.4%,但是结合透光率的数据来看,该固体分散体的透光率仅17.1%,该产品的感官效果差。而黄原胶与β-葡聚糖组合协同增稠也达到110.5%,并且固体分散体的透光率达到90.67%,因此该固体分散体具有更优良的性质。
表5不同高粘度聚合物的固体分散体的粘度
从表6可以看出,随着固体分散体中黄原胶质量比的增加,该固体分散体的黏度协同提升率也随之提升,例如当β-葡聚糖:黄原胶=5:3时,该固体分散体协同增稠的效果达到89.7%。上述结果足以证明,本发明固体分散体的黏度非常高,可用作增稠剂。
表6不同β-葡聚糖和黄原胶比例的固体分散体的粘度
实施例5固体分散体的pH耐受性以及离子耐受性
1、取9个250ml小烧杯,其中3个烧杯取2g样品f溶于200ml水,另个烧杯取1g黄原胶溶于200ml水,最后三个烧杯加入200ml 0.5%β-葡聚糖,然后测定这些样品的黏度、pH值。
2、上述三组中的3个烧杯,其中一个用盐酸调节pH值到5,4,3,2,并检测各个酸度条件下的黏度变化;另一个烧杯中的样品用NaOH溶液调节pH至7,8,9,10,11,并检测各个碱性环境下的黏度变化;最后一个烧杯中的样品用Nacl(1g,2g,3g,4g,5g,6g)调节体系的离子浓度,检测各个离子浓度下黏度的黏度变化。
从图3可以看出,本发明所述的固体分散体具有良好的离子耐受性,随着离子浓度的升高,该固体分散体的黏度不会随之变化。
从图4可以看出,本发明所述的固体分散体具有良好的pH耐受性,随着pH的变化,该固体分散体的黏度并不会随之变化。因此,该固体分散体在偏酸或者偏碱的体系中也可以稳定地发挥其良好的调质功能以及生物活性。
此外,本发明还将其他固体分散体样品溶于水,并检测其离子耐受性和pH耐受性。结果表明,本发明其他固体分散体样品均具有极佳的离子耐受性和pH耐受性,在pH2-12都能保持其原有的黏度和稳定性。
实施例6固体分散体促进伤口愈合
1、24只Wistar大鼠(六周龄160g左右),饲养一周,使其适应新环境,饲料、水自由摄取;
2、饲养一周后,用5%三氯乙醛(0.06ml/10g)腹腔注射,将其麻醉;
3、剔除背部鼠毛,并用组织打孔器做一个直径为1cm的圆形创面(取全皮层);
4、将敷料涂在鼠背部创口上,每日两次;
将1g黄原胶、0.2g裂褶菌β-葡聚糖和1.2g固体分散体(其中黄原胶:裂褶菌β-葡聚糖为5:1)分别溶于100g水中,配制得到伤口敷料,具体如下表7所示:
表7
伤口敷料 | |
空白对照组 | - |
对照组1 | 1%黄原胶 |
对照组2 | 0.2%裂褶菌β-葡聚糖 |
实验组 | 固体分散体(1%黄原胶+0.2%裂褶菌β-葡聚糖) |
5、观察伤口愈合情况并计算各组大鼠伤口的愈合度,两天一次;其中,愈合度的计算公式如下:
实验结果如表8和图5所示。结果表明,1%黄原胶对伤口愈合几乎没有促进作用。在第三天,0.2%裂褶菌β-葡聚糖对伤口的愈合度为22.92%,相比空白对照组提高了约67%,而本发明固体分散体对伤口的愈合度为42%,提高了约206%。在第九天时,本发明固体分散体对伤口的愈合度高达95.65%。由此可以看出,本发明固体分散体中黄原胶和裂褶菌β-葡聚糖对小鼠伤口愈合存在协同促进的作用,能显著促进伤口的愈合。
表8
因此,本发明固体分散体不仅水溶性好、黏度大,还具有比β-葡聚糖更优异的生物活性。本发明固体分散体可被应用到护肤品、药品等领域,增强皮肤的自我修复能力,促进伤口愈合。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的固体分散体,其特征在于,所述β-葡聚糖和高粘度聚合物的重量比为1:1-5:1。
3.如权利要求1所述的固体分散体,其特征在于,所述1g固体分散体在70℃100mL水中1min时溶出度≥0.3g。
4.如权利要求1所述的固体分散体,其特征在于,所述1g固体分散体在70℃100mL水中1min时溶出度≥1g。
5.如权利要求1所述的固体分散体,其特征在于,所述β-葡聚糖是具有β-1,6-分支的β-1,3-葡聚糖。
7.如权利要求1所述的固体分散体,其特征在于,所述β-葡聚糖的分子量为3000kD-5000kD。
8.如权利要求1所述的固体分散体的用途,其特征在于,用于制备一组合物或制剂;所述组合物或制剂用于:(a)促进伤口愈合。
9.一种组合物,其特征在于,所述组合物包括:
(1)权利要求1所述的固体分散体;以及
(2)药学上、医疗器械上、化妆品学上、或食品学上可接受的载体或赋形剂。
10.一种制备权利要求1所述的固体分散体的方法,其特征在于,所述方法包括步骤:
(a)提供β-葡聚糖和高粘度聚合物在第一溶剂中的第一溶液或悬液,和
(b)将步骤(a)中所述的第一溶液或悬液制成固体分散体。
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