CN103347901A - 葡聚糖组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含葡聚糖和胶凝剂的凝胶组合物，所述组合物具有高于37℃的熔点（凝胶至溶胶），以及该组合物在治疗、特别是在伤口愈合中的用途。
Description
本发明涉及包含胶凝剂和葡聚糖的新组合物，以及其作为药物、作为医疗装置、加入医疗装置、作为营养品、美容产品等的用途。优选地，这种组合物用作原始伤口敷料，其可以被直接应用于伤口表面或者提供在基底上以形成复合材料。还描述了应用葡聚糖组合物以治疗伤口的方法。本文还描述了伤口敷料和试剂盒。
葡聚糖是在植物、细菌、真菌和原生动物的细胞壁等中发现的一组异质的葡萄糖聚合物。葡聚糖具有骨架链，并且在一些情况下具有侧链，侧链根据葡聚糖的来源包括β（1,3）、β（1,4）和/或β（1,6）-连接的葡糖基单元。根据来源和分离方法，β-葡聚糖在骨架和侧链中具有不同的分支程度和键合类型。侧链中键合的频率和类型与分子的生物活性高度相关。葡聚糖在其分子量及其链聚集趋势方面高度不同，两者都是这些分子的效力谱的必要特征。许多真菌和酵母来源的β-葡聚糖在其天然状态下是不溶于水的，但是可以通过酸水解或者通过衍生化而变得可溶，所述衍生化将外来基团如-磷酸、-硫酸酯、-胺、-羧基甲基等引入分子。
在欧洲、亚洲和美国，特别是来自面包酵母（Bakers Yeast）的β-葡聚糖一直被用作动物饲料添加剂，用于美容产品中，用作人类膳食补充剂，例如在伤口治疗中作为免疫调节剂，以及作为皮肤乳霜制剂中的活性成分。如WO02/058711所示，葡聚糖已经被用于治疗癌症。在该上下文中，β-葡聚糖被视为免疫刺激剂，部分地通过诱导充分调节和局部炎症反应而增加白细胞活性。其在治疗炎性肠病的用途也已经描述于WO2009/063221。葡聚糖在伤口治疗中的进一步应用描述于EP 815144和US6875754，以及用于治疗哮喘和过敏症的用途描述于US 12/528,215。
谷物葡聚糖一般包括β（1,3）的未分支链和显著比例的β（1,4）键合，而酵母葡聚糖主要由β（1,3）连接的葡糖基残基与用作可以包括β（1,3）和β（1,6）连接的葡糖基残基的侧链分支点的β（1,6）键合构成。被分类为葡聚糖的其他分子包括凝胶多糖（curdlan），一种由β（1,3）连接的葡糖基残基构成而没有分支的基本上线性的分子。香菇多糖是具有β（1,3）连接的骨架但加入了单个β（1,6）连接的葡糖基残基的葡聚糖，β（1,6）连接的葡糖基残基与骨架基本上规律地连接产生该分子的发梳结构。与骨架连接的单个β（1,6）连接的葡糖基残基等同于β（1,3,6）键合点，但是没有其他分子与该键合点连接，因此如香菇多糖的葡聚糖没有侧链。该组葡聚糖的其他实例有硬葡聚糖、昆布多糖和裂裥菌素。
侧链结构的分支和长度的变化导致形成对比的二级和三级结构和由此的生物活性。葡聚糖的高级结构显著变化，并且分子量、溶解度和粒度都将以一般不可预测的方式影响活性。一些产品是靶细胞中炎性细胞因子的非常有效的诱导剂，而其他产品具有相反作用，完全抑制细胞因子释放。对于许多不溶性β-葡聚糖产品典型的是整个范围炎症反应的诱导，其中例如，不溶性β-葡聚糖制剂的注射伴随肉芽肿形成、关节炎诱导和针对革兰氏阴性败血症增加的易感性。另一方面，未报道可溶性β-葡聚糖受这种不良副作用的妨碍，但是已知其作为免疫刺激剂的效力明显变化。
例如，已经显示（WO 95/30022），已经被葡聚糖酶处理修饰以选择性去除（1,6）连接的侧链的衍生自酵母的葡聚糖产品在刺激鱼的免疫系统方面比具有完整（1,6）连接的侧链的产品更有效。
葡聚糖具有极大的作为治疗剂和佐剂的潜力，但是许多结构可变性、此类大且复杂分子的分析问题以及缺乏对这些分子作用机制和受体的了解，意味着依然存在对改良的葡聚糖产品、特别是有效治疗伤口的葡聚糖产品的巨大需求。
已知β-葡聚糖是所谓的病原体相关的分子模式，因为它们存在于许多致病（微）生物、特别是真菌的表面。因此，高等生物体具有用于识别这些类型结构的进化机制以发现并摧毁属于这类生物体的入侵者。在哺乳动物中，所谓的先天免疫细胞表达识别β-葡聚糖的特异性受体，并且最重要的受体之一被称为Dectin-1，但是其他受体也参与β-葡聚糖诱导的识别或信号转导，这些中有CD11b/CD18（CR3）和toll受体2和4（TLR2和TLR4）。参与识别β-葡聚糖的细胞有先天免疫系统的典型吞噬细胞，即，单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和粒细胞，而且天然杀伤细胞以及许多内皮细胞和其他更加组织特异性的细胞具有表达β-葡聚糖受体的能力。
在靶细胞中诱导生物反应的关键步骤是与受体的初始结合，而且，似乎是β-葡聚糖制剂交联足够数目的受体以诱导充分的信号转导进入细胞的能力。本发明描述了具有诱导特定类型的生物活性的能力的产品。这与能够通过交叉结合大量受体而诱导大规模反应并随后被吞噬的不溶性产品相反，这是由于不溶性（或“结晶样”）葡聚糖的性质导致诱导NLRP炎性激活的细胞内的溶酶体破裂。不溶性β-葡聚糖还可以诱导ROS（活性氧类），ROS（活性氧类）还将触发炎性激活，导致不利的炎症反应。本发明描述了能够诱导显著炎症反应的β-葡聚糖产品，炎症反应将激活几种免疫机制，但是不触发对于许多（聚集的不溶性）β-葡聚糖产品典型的炎性激活。
葡聚糖产品通常是微粒，或者在一些情况下可完全溶解于水溶液，后者产生如例如美国专利5,322,841中描述的流体澄清溶液，或者一些产生如Steiner等人（Prog Colloid Polymer Science77,1988中描述的粘性溶液。可溶性β-葡聚糖的真实凝胶形式是不常见的，特别是对于可溶性酵母葡聚糖，但是已经发现本发明凝胶产品与其他葡聚糖产品相比提供优良的生物活性，特别是在伤口愈合中。除了显著的药物或医疗装置效力特征以外，在伤口愈合中，最重要的是以保证伤口湿润的方式应用药物或医疗装置。此外，最终产品必须覆盖并优选粘附于伤口以避免感染并提供医师认为相关或根据伤口类型必要的施用特征。通常，微粒、半可溶或液体形式的葡聚糖不满足这些基本要求，因为它们不是有效的，或者它们处于不可用于伤口愈合目的的状态，或者两者。本发明的葡聚糖组合物组合了这些必要特征，因此使它可用于其中葡聚糖凝胶组合物可以找到适当用途的所有应用。除了严格局部应用，其他用途包括口服施用和/或粘膜施用，例如治疗胃肠道或口腔疾病。根据本发明的葡聚糖组合物的优良的粘附性质使它能够覆盖作用部位的粘膜衬里，并因此加速愈合过程。因此，本发明的葡聚糖组合物还可以在治疗口腔粘膜炎中具有特定效用。
惊人地，本发明发明人注意到，β葡聚糖和胶凝剂的组合产生协同效应和由此改善的伤口愈合。不限于特定理论，该协同效应的可能解释可能是由于β葡聚糖对免疫细胞上模式识别受体（PRR）的优化的展示。这些PRR是先天免疫系统中细胞的细胞膜中表达的蛋白。这些PRR被设计为识别与微生物病原体和细胞应激相关的病原体相关的分子模式（PAMP）。PAMP指示吞噬细胞和抗原呈递细胞进一步成熟并激活效应子功能的额外电池。因此，还没有用PAMP刺激的粒细胞或巨噬细胞将不足以能够杀死和破坏靶细胞和微生物。通过确保反应针对相关刺激（例如微生物）而不针对自身抗原，PAMP也是免疫性的基础。
已知促进PAMP识别的三个主要PRR是补体受体3（CD11b/CD18），toll样受体2和6的异二聚体，和Dectin-1受体。这些受体的有效刺激是先天免疫系统激活中的关键步骤，并且导致所有涉及细胞的改变的状态。基于这种β葡聚糖和胶凝剂之间组合的积极结果，似乎胶凝剂可以用作β葡聚糖与位于这些受体上的PRR正确结合和交联结合的手段，从而提高伤口愈合级联的效力。
因此，一方面，本发明提供了包含葡聚糖和胶凝剂的凝胶组合物，所述组合物具有高于37℃的熔点（凝胶至溶胶）。胶凝剂优选包括一种或多种碳水化合物/多糖（不同于葡聚糖）或者由一种或多种碳水化合物/多糖（不同于葡聚糖）组成或者主要由一种或多种碳水化合物/多糖（不同于葡聚糖）组成，并且以用于稳定凝胶结构的浓度存在。葡聚糖存在于作为凝胶的制剂中，并且因此是可溶的，而不是微粒葡聚糖形式。优选地，葡聚糖在25℃和中性pH下以≥1%（例如1.5-6%）的浓度溶解于水中时本身形成凝胶。
当与胶凝剂组合时，β-葡聚糖组分可以被减少至≥0.1%，并且可以通过添加的胶凝剂获得需要的凝胶性质。β-葡聚糖含量的上限将通过添加的胶凝剂的浓度和性质来测定，但是通常将小于4%。其中β-葡聚糖和胶凝剂组合时的最终产品将被配制成具有如上所述的需要的伤口愈合能力。实例包括与1或1.5%高分子量羧甲基纤维素组合的1或2%可溶性酵母β-葡聚糖，产生稳定的凝胶并具有与两者作为单独剂使用时相比改善的伤口愈合能力。混合时，胶凝剂将允许以有利的超分子型组织排列β-葡聚糖的分子组织。对于新凝胶的药物应用，凝胶内的β-葡聚糖的组织以能够在靶细胞群表面上的受体交联结合的形式稳定，因此产生所需的免疫加强活性，但是不具有聚集的不溶性β-葡聚糖制剂的负面效应。优选地，葡聚糖是酵母葡聚糖，并且具有以单链基础计15,000至50,000g/mol的重均摩尔质量和以聚集体基础计4至20x105g/mol的水溶液中重均摩尔质量。
“侧链”指个体葡聚糖分子，即，其中葡糖基残基共价连接的葡聚糖分子。“聚集体”通过氢键相互作用而形成，并且限定了超分子或高级结构。这种结合比共价键合所提供的结合较不持久，但是本文描述的方法得到了可识别的聚集模式，其平均摩尔质量可以使用本文提到的技术来分析。“水溶液”通常是pH7。
要理解，水溶液可以是凝胶形式。本发明的凝胶优选是水溶液，即水凝胶。凝胶组合物优选是水合的水胶体。水合的水胶体可以表现出弹性和粘性行为。当分子内或分子间氢键优于与水的氢键达到足以克服熵耗的程度时，水胶体通常胶凝。
胶凝剂优选是自身能够在水溶液中形成水凝胶的聚合物，并且与葡聚糖组合可以增强葡聚糖组分的凝胶形成性质。
优选的胶凝剂的实例是源自以下的那些：纤维素、细菌或藻类如水凝胶、藻酸盐、结冷胶以及纤维素聚合物和衍生物如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素酞酸酯。这些凝胶中的一些还具有加入的其他组分，如银。因此，胶凝剂优选是非葡聚糖的多糖。胶凝剂优选是水胶体，并且适当的水胶体可以是蛋白性质的而非基于糖的。在所有情况下，胶凝剂可以是天然存在的剂，通过化学或其他加工方法从其衍生，或者是完全合成的。
树胶例如黄蓍胶和黄原酸胶；藻酸钠；明胶和结冷胶可用作胶凝剂。作为该组的代表，细菌衍生产品结冷胶（还被商标为AppliedGel、Phytagel或Gelrite）经常被做增稠剂、乳化剂和稳定剂。结冷胶是阴离子的高分子量脱乙酰化的胞外多糖树胶，作为通过纯培养多沼假单胞菌（Pseudomonas elodea）的发酵产物而生成，具有一个α-L-鼠李糖、一个β-D-葡糖醛酸和两个β-D-葡萄糖残基的四糖重复单元。四糖重复具有以下结构：[D-Glc（β1→4）D-GlcA（β1→4）D-Glc（β1→4）L-Rha（α1→3）]n。使用（α1→3）糖苷键使四糖单元相互连接。结冷胶的确切分子式可以略微变化（例如，根据葡糖醛酸被各种盐中和的程度）。结冷胶具有温度依赖性和阳离子诱导的胶凝的特征性质。存在结冷胶产品的三种基本形式，其已经被表征并区别于其1）多糖含量,2）多糖上的o-乙酰基取代的百分比，和3）蛋白含量（包括核残基和其他有机氮源）。它可以两种形式（高或低的酰基含量）获得。酰基对凝胶特征具有重要影响。高酰基形式产生软的、非常弹性且不易碎的凝胶，而低酰基形式产生坚硬、无弹性且易碎的凝胶。结冷胶当作为饮食或通过管饲法作为单次大剂量（5g/kg b.w.）施用时实际上对大鼠是无毒性的。
如羧甲基纤维素或甲基纤维素的产品是衍生自作为β-D-葡萄糖聚合物的纤维素的胶凝剂组的代表，所述β-D-葡萄糖与-CH2OH定向排列，产生长的无分支的链。纤维素是植物的主要结构材料。纤维素可以被修饰以用其他基团如氧化物（-OCH3）基团和羧甲基（-CH2-COOH）基团替代一些或全部的羟基。通过用苛性碱溶液（例如，氢氧化钠溶液）加热纤维素并用氯甲烷对之处理而合成产生甲基纤维素。可以根据取代的羟基的数目来制备不同种类的甲基纤维素。通过纤维素与碱和氯乙酸的反应而形成羧甲基纤维素（CMC）。不同的CMC制品可以具有不同的取代度，但是它一般处于每单体单元0.6-0.95衍生物的范围。平均来讲，CMC分子在一定程度上比具有不均匀衍生化的天然纤维素更短，不均匀衍生化产生高和低取代的面积。大多数CMC快速溶解于冷水中，并且主要用于控制粘度而无胶凝，因为CMC在通常浓度下即使在钙离子存在下不胶凝）。其粘度控制允许用作增稠剂、相和乳液稳定剂和悬浮剂。CMC还可因为其持水容量而使用，因为这即使在低粘度下是高的；特别是用作Ca2+盐时。羧甲基纤维素（CMC）或纤维素树胶经常以其钠盐，羧甲基纤维素钠使用。
藻酸盐是最丰富的海洋生物聚合物，并且是纤维素之外世界上最丰富的生物聚合物。藻酸盐的主要来源存在于褐藻例如巨藻（Macrocystispyrifera）的细胞壁和细胞内空间。藻酸盐也有一些细菌（e.g.Azotobacter and Pseudomonas species）合成。藻酸盐是藻酸的盐和酯。藻酸盐的化学组成是以1→4键合连接的β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸的链的随机序列。藻酸盐在水中不可溶，但是容易吸收水。藻酸盐作为固定剂在大多数应用中的使用依靠其形成热稳定的强凝胶的能力，热稳定的强凝胶可以再室温形成并固定。已经在大多数应用中引起关注的是与钙离子形成藻酸盐凝胶。
根据本发明使用的其他凝胶形成剂是但不限于卡波姆；亲水聚合物，例如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇。
本发明的组合物可用于使用任何可溶性葡聚糖起始材料制备凝胶形式的含有有效葡聚糖的组合物。观察到的协同效应意味着对于给定浓度的葡聚糖，凝胶组合物将证明优良活性。可溶性葡聚糖产品对于技术人员是已知的，并且一些是可商业途径获得的。葡聚糖通常衍生自酵母、优选酿酒酵母。这些葡聚糖的基本分子结构通常是β-1,3-骨架（表示通过β-1,3键合连接的葡萄糖分子的链）以及β-1,3侧链（表示通过β-1,3键合连接的至少两个葡萄糖分子的链）和将所述侧链连接至所述骨架的β-1,3,6-键合点。此外，来自酵母的葡聚糖包括β-1,6键合，其可以连接至侧链或者直接连接至骨架。其他类型的键合存在，但是以相对低的水平。可以提供葡聚糖来源的其他酵母包括啤酒酵母，假丝酵母属（Candidasp.）如白假丝酵母（Candida albicans）、Candida cloacae、热带假死酵母（Candida tropicalis）、产朊假丝酵母（Candida utilis），汉森酵母属（Hansenula sp.）如温奇汉森酵母（Hansenula wingei）、阿尼汉森酵母（Hansenula arni）、Hansenula henricii和美洲汉森酵母（Hansenulaamericana），组织胞浆菌属（Histoplasma sp.），克勒克酵母属（Kloeckerasp.），克鲁维酵母属（Kluyveromyces sp.）如乳酸克鲁维酵母（Kluyveromyces lactis）、脆壁克鲁维酵母（Kluyveromyces fragilis）、多孔克鲁维酵母（Kluyveromyces polysporus），毕赤酵母属（Pichia sp.），红酵母属（Rhodotorula sp.），酵母属（Saccharomyces sp.）如德尔布酵母（Saccharomyces delbruekii）、罗斯酵母（Saccharomyces rosei）、（Saccharomyces microellipsodes）、卡尔斯伯酵母（Saccharomycescarlsbergensis）或不同的酵母菌株如酿酒酵母R4（NRRL Y-15903）和R4 Ad（ATCC No.74181），裂褶菌属（Schizophyllum sp.），裂殖酵母属（Schizosaccharomyces sp.）如栗酒裂殖酵母（Schizosaccharomycespombe），色串孢属（Torula sp.）和球拟酵母属（Torulopsis sp.）。
然而，葡聚糖可以衍生自其他适当来源，例如细菌、真菌或谷物葡聚糖。β-葡聚糖本身缺乏凝胶形成能力可以由如上述CMC的剂的凝胶形成能力来补偿，产生具有所需的伤口愈合性质的产品。各种葡聚糖的治疗活性在本领域充分记载，并且本发明组合物一般可用于增强葡聚糖的活性，特别是在葡聚糖产品的物理形式和分子间结构被本发明人显示为特别重要的伤口愈合中。不希望受理论束缚，经验法则是根据本发明组合物中使用的葡聚糖基于单链计的重均摩尔质量越高，可以产生越有效的凝胶。
本发明的形成凝胶的葡聚糖的侧链通常包括2个或多个β（1,3）连接的葡糖基单元。根据本发明，与主链连接的单一分子不被视为“侧链”。
形成凝胶的葡聚糖优选具有β（1,3）连接的葡糖基单元的侧链（例如，至少2、5、10或20个连接葡糖基残基的侧链），即，由或基本上由β（1,3）连接的葡糖基单元的侧链（例如，至少2、5、10或20个连接葡糖基残基的侧链）组成。除了β（1,3）连接的侧链，葡聚糖还可以具有一个或多个β（1,6）连接的侧链。通过改变结构的链，可能改变最终产品的特征。存在许多改变葡聚糖的不同方式，包括酶处理、使用酸如甲酸或盐酸或不同的碱基以及通过其他方式。优选的葡聚糖是已经通过酸（例如甲酸）或酶或任何其他适合的方法处理以显著减少或消除葡聚糖内重复的（1,6）-连接的葡萄糖分子数目的那些。这些（1,6）-连接的葡糖基部分将正常存在于衍生自酵母的β-葡聚糖的侧链。得到的葡聚糖具有β（1,3）主链和通过单个β（1,6）键合与之连接的β（1,3）侧链，其通过消除处理而被切掉。
优选的葡聚糖基本上不含重复的β（1,6）连接的葡糖基残基。在分支点（β（1,3,6）-分支点）处的单个（1,6）键合不提供“重复的”β（1,6）连接的葡糖基单元。“基本上不含”意思是小于总葡糖基单元的6%、优选小于4%和最优选小于3%。
一些处理，例如酶处理，可能使侧链中最多4个β-1,6-连接的、但通常2个β1,6连接的葡糖基单元保持未切割。这样分子也是“基本上不含”重复的β1,6-连接的葡糖基单元。
优选葡聚糖内键合的分布可以表示如下：
| 连接的葡糖基残基的类型 | % |
| β（1,3） | 80-98 |
| β（1,6） | 0-6 |
| β（1,3,6） | 1-8 |
| 末端 | 0,01-6 |
β（1,3,6）指在骨架中（1,3）连接并且参与（1,6）连接以提供侧链的分支点残基。
葡聚糖可以是单一提取级分，或者具有不同平均分子量的两种或多种不同级分的形式。
葡聚糖优选在化学修饰基团方面是未衍生化的。
可以不同的方式测定葡聚糖的摩尔质量。在可溶性葡聚糖产品的情况下，常规地通过SEC-MALS-RI（尺寸排阻色谱，具有多角度光散射和衍射系数检测）分析测量摩尔质量，并且这种分析提供了样品的重均摩尔质量值（MW）以及样品内不同分子量分布。在本发明中，重均分子量（Mw）被定义如下：
其中ni是具有摩尔质量Mi的分子的数目。具有摩尔质量Mi的分子的重量浓度ci与摩尔质量Mi和分子数目ni成比例。ci=Mini=＞ni=ci/Mi
色谱的每个部分的重量浓度通过RI检测器来测量，而色谱中每个部分的摩尔质量通过MALS检测器与RI检测器的组合来测量。计算是基于光散射理论。
具体地，平均分子量（对于单链）通过SEC-MALS-RI在具有0,5%LiCl的DMAc（具有0,5%氯化锂的二甲基乙酰胺）中测定，假定葡聚糖在该溶剂中的dn/dc为0,12。DMAc/LiCl溶剂将所述葡聚糖完全溶解成单链，并且因此，使用具有0,5%LiCl的DMAc作为洗脱剂的随后SEC-MALS-RI分析给出了单链水平上的分子量分布的量度。简单说，DMAc/LiCl中的葡聚糖分析涉及干葡聚糖以大约3mg/ml的浓度溶解在溶剂中，在通过使用3xPIgelPLgel Mixed-A LS柱和具有0,5%LiCl的DMAc作为洗脱剂的SEC-MALS-RI分析之前，通过在室温搅拌溶液过夜并在100℃加热1h。以单链基础计的葡聚糖的重均摩尔质量优选是15,000至50,000g/mol、更优选25,000至45,000g/mol和最优选30,000至40,000g/mol。
在水溶液中，存在的主要高级葡聚糖结构和聚集体的重均摩尔质量优选是4-20x105g/mol、更优选5-15×105g/mol和最优选6-12×105g/mol。这些平均值优选是在排除非常大的聚集体（即，摩尔质量高于1.0x107g/mol）时计算的。水溶液中葡聚糖的分析涉及将凝胶溶液在0,1M NaNO3/0,02%NaN3中稀释至大约3mg/ml，在加帽的玻璃管中加热至100℃持续30min，冷却至室温，通过0,2μm注射器滤器过滤，并通过使用TSKgel G5000PWXL+TSKgel G4000PWXL柱和0,1M NaNO3/0,02%NaN3作为洗脱剂的SEC-MALS-RI分析。使用例如0,05M Na2SO4/0,01M EDTA作为溶剂/洗脱剂的类似设置得出等同的结果。水溶液中单链和高级结构/聚集体的摩尔质量值的组合产生了本发明制剂中使用的优选葡聚糖的分子和超分子结构的良好指示。
上述葡聚糖凝胶是根据本发明的葡聚糖的实例。这些葡聚糖产品特征为在25℃和4至8的pH下为凝胶形式。这些葡聚糖凝胶进一步特征为其粘度特征，示例为凝胶的熔化温度（凝胶至溶胶）高于30至高达约80℃、优选高于正常体温。葡聚糖产品的凝胶熔点，即凝胶→溶胶转变温度，通常由小应变振动测量来测定，使用Stresstech HR流变仪或类似物并检查葡聚糖溶液冷却（70→10℃）和加热（10→70℃）期间的粘弹性变化。测定凝胶的大致熔化温度的另一方式是测量凝胶在连续更高温度下的粘度（例如，使用旋转粘度计），直至粘度基本消失并且凝胶转变成溶液。
本发明的优选葡聚糖触发了小鼠腹膜巨噬细胞中TNFα和CXCL2/MIP2α的表达。TNFα的弱诱导还见于衍生自外周血单核细胞的人骨髓树突细胞。
优选的β葡聚糖对TNFα释放的效应是剂量依赖性的，并且似乎在过表达β葡聚糖受体dectin-1的RAW细胞系变体中高于某一阈值、例如2-4μg/ml的葡聚糖浓度时减少。TNFα和CXCL-2的中到低诱导对于本发明产品是特殊的。TNFα和CXCL-2都是伤口愈合的手段。鼠趋化因子CXCL2刺激细胞迁移和血管生成，并且可用作炎症肉芽组织中血管生成活性的替代标志。
本发明的优选葡聚糖不引发IP-10（CXCL-10）的强表达。IP-10是趋化细胞因子的α或半胱氨酸-X氨基酸-半胱氨酸（CXC）趋化因子家族的成员。在许多慢性人类炎性病症中已经检测到了高水平的IP-10表达，所述病症包括一种常见的炎性皮肤疾病，银屑病。患者一般已经显示出异常的伤口愈合反应，特征为更强烈的炎症期和延长且无组织的粒化期，具有受损血管形成。本发明的葡聚糖不应该增强人类树突细胞的LPS诱导的IP10表达，并且优选地抑制从db/db小鼠收获的巨噬细胞的LPS诱导的IP10表达。这表明，根据本发明的优选葡聚糖开启了伤口愈合过程的有益要素，同时它们关闭了导致延长愈合期的抑制剂。
此外，本发明的凝胶葡聚糖优选激活补体系统。
本发明的葡聚糖组合物作为伤口愈合剂具有优良的体内效力，如实施例所示。
本发明组合物中使用的葡聚糖可以是更有效的变体，具体地，是具有诱导人类骨髓树突细胞向炎症表型分化、显著刺激TNF-α分泌以及诱导树突细胞生成G-CSF和IL-10的能力的可溶性β葡聚糖。在所有情况下，CXCL-10的分泌应该基本上处于基线水平，并且不受本文描述的治疗（即与胶凝剂组合）的影响。这是重要的，并且说明优选的葡聚糖刺激特定的细胞因子组或组合的分泌。优选的葡聚糖还可以刺激来自糖尿病小鼠（db/db）的巨噬细胞分泌PGE2和GM-CSF。
根据本发明的实施例中使用的葡聚糖凝胶是水凝胶，而凝胶形式可以通过目视检查来确认，葡聚糖凝胶的非牛顿粘度特征和假塑性和触变性质还可以通过粘度测量来测定，例如通过使用旋转粘度计。实施例中使用的2%葡聚糖凝胶具有至少1000cP、优选至少1500cP的粘度，使用具有小样品适配器和主轴SC4-31的Brookfield DV-II+Pro可编程粘度计在25℃和10rpm的旋转速度（对应于3,40sec-1的剪切速率）下测量。用于测量该假塑性和触变凝胶的粘度的常规方法是使用所谓的升-降速率斜坡，例如在2rpm开始并以2rpm的增量升至10rpm，然后再以2rpm幅度回降。该实验的数据可以说明凝胶的假塑性（随递增的剪切速率递减的粘度）和触变（在接受剪切的时随时间递减的粘度）特征，并且提供例如10rpm粘度的量度。
用于本发明组合物的具有上述有利性质的葡聚糖可以通过下文以及在实施例中更详细描述的两种方法之一制备。在每种情况下，取葡聚糖分子的溶液，然后通过加热（或其他能源）或使用破坏现有分子间氢键的化学剂处理。然后，快速冷却该产物以形成凝胶，或者添加用于促进葡聚糖链之间氢键重新形成的剂。如下讨论的，可以在处理步骤之前添加胶凝剂以离解链间（和可能的链内）氢键。或者，可以在该步骤但在处理步骤之前添加胶凝剂，所述处理步骤导致氢键形成和因此凝胶形成。
因此，在进一步的方面，本发明提供了产生本文定义的凝胶组合物的方法，该方法包括：
a）处理任选与胶凝剂一起的葡聚糖分子的水溶液，以离解所述葡聚糖的氢键；
b）任选地向步骤a）产物添加胶凝剂；和然后
c）处理所述水溶液以在所述葡聚糖内重新形成氢键。特别地，在葡聚糖链/分子之间形成氢键，这些键是“重新形成的”，因为在步骤a）之后，氢键的量显著减少，并且在步骤c）中增加。在起始材料内的氢键模式是再生的意义上来说，它们不是“重新形成的”，而是该过程产生了不同的模式。
根据产生如上定义的组合物的优选方法，葡聚糖分子的水溶液被加热至120-130℃、优选120-125℃的温度，并且在该温度保持10-30分钟，然后使葡聚糖溶液经不超过80分钟、优选小于60分钟、例如50-60分钟的时段冷却至35-50℃、优选35-40℃的温度。更短的冷却时间（例如25-50分钟）可能适合更小的体积（例如，小于100升），以上数字涉及220升的起始产品体积。上述冷却时间被认为是快速的，因为它们不依赖于无辅助的恢复室温。
通过这样做，将产生不具有“退火的”β-葡聚糖链的典型三螺旋结构的高度随机组织的“稻草堆”凝胶。根据该加热和冷却步骤，溶解的β-葡聚糖制品被赋予能量以基本溶解葡聚糖凝胶，从而破坏现有的高级结构并诱导具有大比例的自由单链分子的随机组织。
通过快速冷却，通过快速建立分子间相互作用而将分子“冷冻”成新的分子构型，其中产品不主要形成三螺旋结构。因此，分子以更随机的分子位置冷冻。
加热优选在分离且搅拌的罐中进行，所述灌足够大以容纳整批产品，具有夹套或类似结构以能够实现罐外部的加热。批大小、加热系统的容量、罐的体积表面比和搅拌器的效果应该以如下方式平衡：整批可以在合理时间段内被加热至指定的温度，同时保证整批的均匀加热。可选地，供能步骤可以在产品填充入其最终容器之后发生，通过在高压处理器中加热或者通过可选的供能形式，例如超声或微波。
如果已经在罐中对整批进行了供能步骤，则主动冷却优选在相同罐中进行，并且将需要利用罐夹套冷却罐表面的能力。同样，批大小、冷却系统的容量、罐的体积表面比和搅拌器的效果应该被平衡以允许冷却在指定时间内发生，同时保证整批的均匀冷却。这种初始冷却之后应该是产品填充入最终容器，随后冷却容器至室温。优选地，冷却步骤在加热步骤开始后立即进行，即，在葡聚糖在升高的温度下保持10-30分钟后立即进行（目前为止对于涉及设备是实用的）。
在工业化方法中进行加热和冷却步骤的适合程序描述于实施例1。
如果已经在最终容器中进行了供能步骤，这些容器应该在上述时间范围内被冷却至室温。
上述加热和冷却步骤可以被例如再次重复。
在加热和快速冷却步骤之前水溶液中葡聚糖的浓度优选是1.5-6%。
上述加热和冷却步骤可以对葡聚糖分子的任何水溶液进行；优选的葡聚糖，包括具有修饰分支的葡聚糖，在上文讨论，并且葡聚糖溶液优选是酵母葡聚糖溶液。用于加热和冷却步骤的起始材料自身可以是凝胶形式，因此加热导致向溶胶的转变，而冷却导致与起始材料不同的凝胶结构的形成。起始溶液中葡聚糖的重均摩尔质量（Mw）优选以单链基础计优选是高的，溶液中葡聚糖的重均摩尔质量高于15,000、更优选高于20,000、最优选高于25,000g/mol。测定这些质量值的适当方法在上文给出。
葡聚糖一般以微粒形式从其来源材料（例如，真菌、酵母或谷物）提取，但是从微粒葡聚糖产生可溶性形式的方法是本领域已知的，并且包括酸或碱处理，例如WO 95/30022中描述的甲醛分解步骤。来自谷物如大麦的可溶性葡聚糖产品可获自Sigma Chemical。例如可以通过WO 95/30022的实施例1中的方案制备的微粒起始材料将优选通过在甲酸中加热至少两小时而被溶解。对微粒葡聚糖起始材料进行的甲醛分解可以常规地引起任何β（1,6）连接的葡糖基侧链的选择性去除以及溶解微粒葡聚糖。
上述生产方法还包括在上述加热和快速冷却步骤之前的初步加热步骤，其中甲酸处理的产品沸腾（>100℃）至少30分钟。在产品冷却之后，其优选通过本领域已知的常规方法、例如通过离心或过滤处理以去除微粒材料。
被处理以产生用于根据本发明进一步加工的可溶形式的微粒葡聚糖优选衍生自细胞壁、特别是酵母细胞壁，其已经例如通过洗涤去除了蛋白组分和其他残余物如甘露糖和壳多糖。
适合的微粒酵母葡聚糖产品的一个实例由Biotec Pharmacon ASA生产，其衍生自面包酵母（酿酒酵母）并被称为NBG Cos
。微粒葡聚糖原材料的另一实例是全葡聚糖颗粒如产品Imprime WGPTM。NBG Cos
是天然的未衍生的（就化学修饰基团而言）微粒β（1,3）/（1,6）葡聚糖，通过NMR和化学分析表征为由含有β-1,3和β-1,6-连接的D-葡萄糖的侧链的β-1,3-连接的D-葡萄糖的聚合物组成。
作为上述方案的替代方案，相同的起始葡聚糖分子溶液可以用能够离解葡聚糖链间氢键的剂处理，随后用能够恢复链间氢键相互作用的剂处理。
溶解聚葡萄糖链中OH基团之间氢键的一种这样的剂将是足够浓度的氢氧化钠（NaOH），其将使链中许多OH基团去质子化。这将导致对于这些高分子量葡聚糖而言典型的所有分子间键完全离解，导致溶液中链的随机组织化。通过添加酸以中和碱来中和溶液，重新形成OH基团，并且可以建立链之间的新的氢键。
使用NaOH作为剂，通常将需要添加例如2M NaOH溶液至终浓度高于50mM或更优选约150mM，至水溶液中可溶性葡聚糖浓度为1-6%、更优选1,5-4%或最优选2-4%。
为了中和溶液，可以在搅拌下向溶液添加等摩尔量的例如2M盐酸（HCl），持续足以保证充分中和的短时段，例如对于1000ml的体积而言小于1分钟，此后，使溶液建立凝胶构象，例如对于1000ml的体积而言1-10分钟。具有离解氢键的能力的任何其他剂能够替代NaOH，并且能够允许快速重新建立氢键以形成“稻草堆”型凝胶的任何其他剂可以替代HCl。技术人员知道可以破坏并然后恢复氢键的其他剂，碱和酸是特别方便的，因为一个可以根据另一个而容易被平衡，以中和破坏了氢键的剂的作用。可以使用其他强酸，例如甲酸或硫酸。而且其他碱金属盐，包括但不限于氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钙，以及可能的所谓超级碱例如氰化钠或氨基钠，可以是用于去质子化和破坏氢键的潜在剂。具有适当质量的任何酸可用于中和溶液以恢复氢键-这包括但不限于与磷酸、乙酸和柠檬酸。尿素或甲酰胺也常用于破坏氢键并且可能用于该过程。恢复剂的性质将由下游应用的要求决定，具体地说是存在盐。
要理解，在涉及大且复杂的有机分子的系统中，保证所有氢键被破坏或者在应用能够使氢键恢复的条件之后所有分子链参与显著氢键是不可行或者不必要的。然而，应用的条件将是为了快速改变整个葡聚糖溶液中的氢键组织和程度。技术人员知道例如150mM NaOH对葡聚糖溶液的影响，并且可以相应地选择其他氢键破坏剂的浓度。当提供允许重新建立氢键的条件时，第二步的目的是有效地快速中和或逆转通过添加氢键破坏剂引起的对分子间静电相互作用电势的影响。因此，该第二剂的性质和浓度将遵循氢键破坏剂的选择。
在工业化方法中，所述步骤方便地在足够大以容纳整批产品的罐中进行。
上述氢键破坏和然后恢复的步骤可以被例如再次重复。
优选地，所述组合物包含水溶液中0.1-6%葡聚糖，优选地，所述组合物包含水溶液中0.2-2%葡聚糖。不同浓度的使用一定取决于目的和不同的施用方式。胶凝剂或粘性剂或此类剂的适当混合物通常将以组合物重量的0.2-3%、优选0.25-2%、更优选0.75-1.75%、最优选1-1.5%存在。
为了辅助凝胶形成和增加的粘度，使用其他凝胶形成剂，例如但不限于阿拉伯树胶、琼脂、丙烯酸及其衍生物、聚丙烯酸及其衍生物例如聚甲基丙烯酸丁酯和聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、卡波姆、巴西棕榈蜡、结冷胶、藻酸和相应的盐、纤维素衍生物例如醋酞纤维素、rosca甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和相关化合物、羧甲基纤维素及其盐、酞酸羟丙基甲基纤维素、酞酸羟丙甲纤维素、鲸蜡醇及衍生物、微晶蜡、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚氨酯、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酞酸酯、聚乙烯醇、硅酮橡胶和衍生物、紫胶、甘油三酸酯衍生物及其组合。
组合物可以包含湿润剂或软化剂，例如但不限于甘油、丙二醇、三醋精、环甲硅油、聚葡萄糖及其组合。
根据本发明的组合凝胶的实例将是与高分子量羧甲基纤维素混合的1或2%可溶性葡聚糖，高分子量羧甲基纤维素的终浓度为1或1.5%。可以通过在1或2%葡聚糖水溶液中添加适量CMC建立制剂凝胶。在CMC完全溶解后，将制剂加热至高于或约100℃，并快速冷却以形成具有适当性质的凝胶。
凝胶制剂的另一实例是与终浓度0,3%的结冷胶混合的2%葡聚糖，其中葡聚糖溶液被加热至高于或约100℃，并且添加适量结冷胶干燥的粉末。使粉末溶解并冷却至约50℃，之后添加终浓度约5mM的CaCl2以诱导凝胶形成。然后冷却溶液以稳定形成的凝胶。
凝胶制剂的第三个实例是与终浓度0,5%的结冷胶混合的0.5%葡聚糖，其中葡聚糖溶液被加热至高于或约100℃，并且添加适量结冷胶干燥的粉末。使粉末溶解并冷却至约50℃，之后添加终浓度约5mM的CaCl2以诱导凝胶形成。然后快速冷却溶液以稳定形成的凝胶。
组合凝胶的第四个实例是与终浓度分别为1%和20%的高分子量羧甲基纤维素和甘油混合的1%葡聚糖。可以通过在1%葡聚糖水溶液中添加适量CMC来建立制剂凝胶。在CMC完全溶解之后，加热制剂至高于或约100℃，随后添加甘油。然后快速冷却制剂以形成具有适当性质的凝胶。
本发明的葡聚糖组合物是有效的治疗剂，并且在进一步的方面，本发明提供了用于治疗，特别是用于治疗其中受试者需要系统或局部增强免疫应答、例如其中存在组织损伤或感染的病症的本文描述的组合物。所述组合物在辅助伤口或溃疡愈合和治疗口腔粘膜炎中具有特别效用。并且它们还在治疗癌症或减少肿瘤大小方面具有效用。
因此，在进一步的方面，本发明提供了在有相应需要的受试者中辅助伤口或溃疡愈合或治疗口腔粘膜炎或癌症或减少肿瘤大小的方法，该方法包括给所述受试者施用本文描述的本发明葡聚糖组合物。
优选地，葡聚糖被口服施用。优选地，葡聚糖以5至200mg/kg/天、更优选20至100mg/kg/天的剂量施用。
提及“辅助”伤口或溃疡愈合是因为一些伤口或溃疡会自然愈合，而其他伤口或溃疡可能不会自然愈合，但已经显示本发明的组合物加速伤口和溃疡愈合。在一些情况下，愈合在无治疗的情况下可能不会令人满意地发生。需要愈合治疗的此类伤口的一个实例是糖尿病性足溃疡。在该适应症中，患者基于糖尿病的潜在原因而发展伤口。由于经常未治疗的潜在原因和这些伤口存在于患者足上的事实，这些溃疡不会自我愈合并且引起患者的巨大问题，通常结果是足的切除。
适合的药物组合物可以包含如上定义的葡聚糖和胶凝剂和一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体、优选水和任选一种或多种生理上可接受的稳定剂或其他稀释剂或载体。所述组合物可以常规配制成任何局部剂型。局部剂型可以是乳霜、洗剂、溶液、凝胶、软膏、糊剂、喷雾剂、膜等。优选地，本发明的凝胶组合物适合储存于管、例如塑料管中并从其中分配。
在一些变化形式中，本文描述的组合物是软膏形式。软膏基质可以是含油基质、可乳化基质、乳液基质或水溶性基质。在其他变化形式中，根据本发明的组合物是乳霜形式。乳霜可以是粘性液体或水包油或油包水的半固体乳液。乳霜基质可以是可水洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。而在进一步的变化形式中，本发明的组合物是洗剂形式。洗剂可以被配制为固体的悬液，并且含有悬浮剂以产生更好的分散液。根据本发明的组合物还可以被配制为糊剂。糊剂是其中活性剂悬浮于适当基质中的半固体剂型。根据基质性质，糊剂分成脂肪糊剂或由单相水凝胶制成的那些。
在一些变化形式中，组合物在伤口表面形成膜。为了辅助膜形成，使用膜形成剂，例如但不限于丙烯酸及其衍生物、聚丙烯酸及其衍生物例如聚甲基丙烯酸丁酯和聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、卡波姆、巴西棕榈蜡、纤维素衍生物例如醋酞纤维素、rosca甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和相关化合物、酞酸羟丙基甲基纤维素、酞酸羟丙甲纤维素、鲸蜡醇及衍生物、微晶蜡、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚氨酯、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酞酸酯、聚乙烯醇、硅酮橡胶和衍生物、紫胶、甘油三酸酯衍生物及其组合。
组合物还可以包括至少一种膜增塑剂，其可以用于软化由膜形成剂形成的聚合物膜，使得它足够柔韧以随应用机体区域移动，而不破裂或剥离。
在一些变化形式中，组合物可以在应用至伤口之前被流延成膜，或者直接应用至伤口，其中组合物原位聚合。“铺展”膜当应用至皮肤时聚合，并且可以作为来自管的乳霜或软膏、滚涂和喷雾等递送。可以通过将硅酮橡胶加入外相而产生膜。在与外相混合后，允许得到的乳液固化并提供“铺展”膜，其当应用至伤口时聚合。乳液可以铺展在基底上以达到所需的厚度。
在其他情况下，组合物可以预先形成层或贴片。贴片可以具有各种厚度。贴片还可以被切割以具有一般符合伤口边缘的形状。
在一些变化形式中，贴片可以包括药学可接受的粘合剂材料，其用于将贴片固定于伤口或皮肤。还可以包括贴片支持层。
组合物可以直接置于伤口上，或者置于应用于伤口上的基底上。任何基底（载体）可用于本文描述的组合物。例如，可以使用织造、非织造、编织、泡沫和粘合剂基底。还可以使用吸收或非吸收基底。在一些变化形式中，组合物被喷洒或铺展于基底上。在其他变化形式中，组合物被浸渍在基底内。
伤口敷料可以被应用任何适当的时间段。例如，它们可以经一天的时段、经数日、经数周或者数月或更长的时段来应用。一般而言，伤口敷料被重复应用，直至伤口愈合。用本文描述的敷料治疗伤口的持续时间可以取决于如下因素：待治疗的伤口类型、伤口位置和被应用的组合物的形式。根据使用的形式，组合物可以从伤口用水去除，或者擦除或剥离。
本文描述的组合物可用于治疗由任何病因导致的伤口。例如，伤口可以是由于烧伤、感染、局部缺血、淋巴水肿、赘生物、神经病变、放射损伤、外科手术、静脉机能不全和外伤。本发明组合物在辅助伤口或溃疡愈合中具有特别效用。
本发明还提供了物理支持体，例如已经应用了（包括浸渍其中）本文定义的本发明组合物的用于医疗用途的任何医疗装置或材料。
这些组合物的葡聚糖的一个重要特征是其持水量和即使在缺乏可能促进凝胶愈合的条件如非中性pH或阳离子下的凝胶形成特征。一些β-葡聚糖将在低如1%、但更通常在2-4%范围内的浓度下形成凝胶。来自酵母的可溶性β-葡聚糖如本文描述的优选葡聚糖在3-7的pH范围内以1-6%的浓度溶解于水溶液中时将形成触变和假塑性凝胶，不依赖阳离子的存在。
术语“伤口”和“溃疡”包括表面伤口、手术伤口、烧伤、开放性骨折、腿溃疡、口腔溃疡、糖尿病溃疡和褥疮溃疡。伤口可以作为损伤、手术或疾病的结果，但是全部以皮肤完整性缺失为特征，皮肤可以被撕裂、切割或穿孔，并且需要皮肤再生来封闭开口。已经显示本发明组合物加速伤口闭合。如实施例所示，可以通过测量开放伤口的大小来容易地证明效力。
组合物优选地被局部应用，例如作为凝胶、透皮贴片、洗剂、软膏、乳霜等。组合物可以每天、更频繁或更不频繁地例如每天两次或每两天一次应用，并且持续如临床医师或者在一些情况下由患者或其他健康顾问决定的持续时间。治疗持续时间取决于伤口或溃疡的性质和严重度，进展一般通过目测检测而容易地确定。
局部施用包括口腔施用，并且用于递送至口腔粘膜的适合的凝胶、锭剂、糊剂、喷雾剂等是本领域已知的。
所述组合物在人药和兽药中具有效用。如本文使用的，术语“医疗”包括兽医应用和环境。人是优选的治疗受试者，但是可以被有效治疗的其他动物包括家畜和伴侣动物。
本发明组合物可应用于或加入物理/固体支持体，例如贴片、敷料、贴膏、绷带、膜、纱布等，其可应用于伤口或溃疡部位，并且这样的产品构成了本发明的进一步方面。
要理解，适用于本发明一个方面或实施方案的优选特征加以必要变更应用于所有方面和实施方案。
一般，伤口用生理盐水或无菌水刺激，并完成坏死组织和硬块的清除。然后将根据本发明的组合物应用至伤口。组合物的形式可以取决于如下因素：待覆盖的伤口的表面积、待治疗的伤口类型和伤口位置。例如，凝胶、乳霜或软膏形式的组合物可用于溃疡和烧伤，而用根据本发明组合物溶液浸渍的纱布可用于手术或外伤伤口。
本发明组合物可以是试剂盒形式。本文描述的试剂盒可以包括一种或多种本发明组合物以及使用说明书。可以任选地包括一个或多个基底。在一些情况下，还可以提供用于涂敷组合物的涂布器。试剂盒中包括的组合物可以具有相同的局部形式或不同的局部形式。还可以采用相同或不同量的组合物。基底也可以具有相同或不同的形式。基底还可以具有不同的形状和厚度。
现在，在以下非限制性实施例和附图中进一步描述本发明，其中：
图1示例说明了许多批次的被定义为具有<2%重复β（1,6）连接的葡糖基单元的分支β（1,3）葡聚糖的优选酵母葡聚糖在含有0,5%LiCl的DMAc中分析的SEC-MALS-RI色谱图，假定dn/dc=0.12。如可以看到的，分子量分布以单链水平计在大约10,000g/mol至大约200,000g/mol的范围内。
图2显示在水性缓冲液（0,1M NaNO3）中分析的许多批次的被定义为具有<2%重复β（1,6）连接的葡糖基单元的分支β（1,3）葡聚糖的优选酵母葡聚糖的SEC-MALS-RI色谱图，假定dn/dc=0.15。如可以看到的，以单链水平计，分子量分布在大约10,000g/mol至高于10,000,000g/mol的范围内。水性SEC-MALS-RI结果与在DMAc/LiCl中的结果组合显示，优选的酵母葡聚糖作为聚集体/超分子结构在水溶液中存在。
图3显示了用于本发明的可溶性β葡聚糖的假定作用机制。该图显示，β葡聚糖（BG）分支同时结合例如巨噬细胞上的受体，并因此激活先天免疫系统。
图4显示了db/db小鼠模型中通过局部施用单独SG（2%）、单独羧甲基纤维素（1%CMC）、两者的组合（2%SG,1%CMC）相对于媒介物（水）和阳性对照（0.5%HPMC和1%CMC中rh-PDGF-BB（10μg）+rh-TGF-α（1μg）刺激的全层伤口的伤口闭合。
图5显示了平均%保留的伤口面积随时间的变化（±sem）–组:（1）媒介物对照,（4）Methocel,（5）Intrasite,（9）2%SG（1%CMC）,（12）+ve对照（HPMC）,&（13）+ve对照（CMC）
图6显示了通过收缩闭合的平均%原始伤口面积随时间的变化（±sem）–组:（1）媒介物对照,（2）1%CMC,（6）2%SG,（9）2%SG（1%CMC）,（12）+ve对照（HPMC）,&（13）+ve对照（CMC）
图7显示了通过收缩闭合的平均%原始伤口面积随时间的变化（±sem）–组:（1）媒介物对照,（4）Methocel,（5）Intrasite,（9）2%SG（CMC）,（12）+ve对照（HPMC）,&（13）+ve对照（CMC）
图8显示了db/db小鼠模型中通过局部施用Biotec Pharmacon`sWoulgan Biogel的两种不同的制剂、单独水凝胶、oat β-葡聚糖产品相对于媒介物（水）和阳性对照（水凝胶中rh-PDGF-BB（10μg）+rh-TGF-α（1μg）刺激的全层伤口的伤口闭合。
图9显示了铝容器中储存的与1,5%羧甲基纤维素混合的SG和SG。T=0代表研究开始时的外观，并且T=6指示在每周在4至37℃之间变化的变动温度（ambulating temperature）下储存6个月的样品。
实施例
实施例1
凝胶葡聚糖产品的制备
如下所述处理1.5-2%酵母葡聚糖分子的水溶液。通过甲醛分解以选择性去除β-1,6侧链并随后纯化和渗滤以从甲醛分解溶液去除微粒物质和低分子量组分，从微粒葡聚糖制品制备该水溶液。适合的甲醛分解步骤公开于EP 0759089 B1的实施例3。通过用碱、乙醇和水单独萃取而从面包酵母（啤酒酵母）细胞壁制备微粒葡聚糖本身，每次提取之后伴随适当的干燥（喷雾干燥和真空干燥）。
a.热处理
调节葡聚糖浓度之后进行热处理，一般在封闭且搅拌的800升罐中在大约60℃的温度下产生大约220升的产品体积，通过将蒸汽引入罐周围的夹套而加热罐。
产品被缓慢加热至大约105℃以确保整批的平均加热，然后更快速地加热至123℃。从60至123℃的正常加热时间是40-50分钟。然后使产品在123-125℃维持20分钟。
b.主动冷却：
然后开始主动冷却。通过直接开放和关闭手动阀来人工操作。首先，从夹套小心抽空蒸汽以排放，排放阀保持开放。然后将冷却水小心引入夹套，开始时缓慢地以避免对罐的钢体产生过度热应力。随着温度下降，增加水流。正常继续冷却，直至产品温度达到35-40℃。从123至40℃的正常冷却时间是50-60分钟。
实施例2：凝胶葡聚糖产品的制备
如下所述处理1.5-2%酵母葡聚糖分子的水溶液。如实施例1所述，通过甲醛分解以选择性去除β-1,6侧链而从微粒葡聚糖制品制备该水溶液。
a.通过添加氢氧化钠而破坏氢键
在调节葡聚糖溶液浓度之后进行氢氧化钠的添加，在封闭且搅拌的800升罐中产生约185升的产物体积，通过向罐周围夹套引入蒸汽或水而被加热或冷却罐。
产物被冷却至18℃,通过罐中闸门缓慢倾倒（约1升每分钟）溶解于约10升纯化水中的24摩尔（960g）NaOH。
b.通过添加盐酸来恢复氢键：
在最后的NaOH倾倒入罐中后，立即开始恢复过程。
略低于24摩尔HCl、大约9升纯化水中2.4M溶液被相对快速地（在约2分钟内）倾倒入罐中，测量产物的pH，以小份添加更多酸，直至pH达到约4。添加的HCl总量是23.4摩尔。
c.去除盐
为了去除步骤a和b中添加的离子（Na+和Cl-），可以针对4体积的纯化水经切向滤器渗滤产物。
实施例3：体内伤口愈合组合物
通过在糖尿病（db/db）小鼠模型（即BKS.Cg-m D℃k7m+/+Leprdb/J小鼠）中分析全层切除皮肤伤口的修复来考察根据实施例1制备的单独凝胶葡聚糖（SG）、单独媒介物（羧甲基纤维素或结冷胶）、或SG和媒介物的组合对伤口愈合的影响。本发明的组合产品还根据本文描述和实施例1中示例的加热和快速冷却方法制备，简言之，将葡聚糖和媒介物溶解于水溶液，然后在高压釜中加热至120℃，持续约18分钟。然后快速冷却产物以允许凝胶形成，如实施例1所述。
适应后（5-7天，无干扰），根据Home Office法规和糖尿病动物的特定要求，分组圈养动物，每组5只动物。实验受伤之后，将动物圈养于个体笼子（笼子尺寸35x15x15cm，具有锯末底层，每两天更换一次），环境维持在23℃的环境温度，12小时明/暗循环。小鼠被自由供给食物（标准啮齿类动物饮食）和水。在所有麻醉事件之后，将动物置于温暖环境并监测，直至它们从程序完全恢复。所有动物在手术后接受适当镇痛药（丁丙诺啡叔丁啡）和如需要的其他镇痛药。所有动物程序在Home Office许可的机构中进行，Home Office许可证（PCD:50/2505;PPL:40/3300;PIL:50/3482;PIL:70/4934）。在整个研究期间，每天监测动物健康。
在第0天，麻醉动物（异氟烷&空气），并且背部剃毛并用盐水浸泡的纱布清洁。在每个实验动物的左背侧皮肤中产生单个标准化的全层伤口（10.0mm x10.0mm）。随后用透明膜敷料BioclusiveTM（Systagenix WoundManagement,UK）的圆周条带包扎所有治疗组中的伤口；之后它们通过使用29号针头经由Bioclusive膜注射50μl溶解于纯水中的材料而接受SG、媒介物、或SG和媒介物的组合。使用适当软件将糖尿病动物随机分入治疗方案之一。
在受伤后第2、4和6天再次应用治疗。这些动物中的伤口部位被密切监测应用剂的过度累积和过度的伤口部位水化；如果过度应用的剂累积/水化明显，在再次应用之前通过抽吸去除之前应用的材料。
在受伤后第4、8、12、16、20和24天，所有动物被再次麻醉，去除它们的膜敷料和任何游离碎片，使用盐水浸泡的无菌纱布清洁它们的伤口。在第4、8、12、16、20和24天照相之后，如上使用Bioclusive膜敷料再次包扎伤口。根据血纤蛋白、肉芽组织、血管生成和re-epitelisation的存在来评价伤口愈合（非定量地）。基于上述因素的出现，新皮肤组织形成（愈合）被分类为：非常好、好、轻微、无。
从在每个评估点对每个伤口拍摄的有刻度的伤口图像进一步测定了伤口闭合数据。在给定时间点给定伤口的面积被表示为受伤后立即（即，第0天）伤口的面积的百分比。计算每组的保留的平均百分比伤口面积（&平均值的标准误差），并图形展示。每种葡聚糖制品的影响与接受以下的伤口的影响相比较：i）媒介物（水）；和ii）PDGF-BB+TGF-α（阳性对照）。
表1:愈合伤口的分数，第8天。
表1结果显示，接受单独葡聚糖的愈合伤口频率相对于接受单独媒介物的伤口高。这表明单独葡聚糖与胶凝剂（媒介物）相比是更好的新皮肤组织形成诱导剂。此外，存在明显的浓度依赖性变化，2%至4%葡聚糖溶液显示增加的伤口愈合（好至非常好）。然而，葡聚糖和媒介物两者的组合由于每种剂的单独使用（从略微至好和非常好的显著变化），表明了组合产品的协同效应。
实施例4:根据本发明的葡聚糖制品对伤口愈合的影响
进行研究以评价根据本发明的基于葡聚糖的制品在延迟伤口愈合的公认体内模型中促进组织修复的能力。具有糖尿病的患者易于受损的伤口愈合，足溃疡是特别流行的。这种伤口愈合的延迟扩展至糖尿病动物，包括自发糖尿病（db/db）小鼠（即，BKS.Cg-m Dock7m+/+Leprdb/J小鼠）。
在本研究中，接受Biotec葡聚糖SG131-9（以各种浓度，有或没有各种媒介物）的糖尿病小鼠的伤口愈合与暴露于以下媒介物的类似伤口愈合相比较：（i）纯化水[注射用水]，（ii）1.0%羧甲基纤维素，和（iii）0.3%Phytagel。接受Biotec葡聚糖SG131-9的糖尿病伤口的愈合还与如下对比剂比较：（i）Methocel-对比多糖材料，和（ii）Intrasite Gel-市场领先的伤口控制水凝胶制品。与重组人转化生长因子-α（rh-TGF-α）组合的重组人血小板衍生的生长因子-BB（rh-PDGF-BB）在本研究中用作“阳性对照”。该阳性对照与两种载体一起应用-0.5%羟丙基甲基纤维素（HPMC）和1.0%羧甲基纤维素（CMC）。
材料和方法
测试材料
1. 注射用水
2. 纯化水中1.0%羧甲基纤维素（CMC,Sigma C5013,钠盐）
3. 0.3%Phytagel+4mM CaCl2
4. 2.0%Methocel
5. Intrasite
6. 2.0%SG
7. 4.0%SG
8. 1.0%CMC+1.0%SG
9. 1.0%CMC+2.0%SG
10. 1.0%CMC+4.0%SG
11. 0.3%Phytagel+2.0%SG
12. rh-PDGF-BB[10%]+rh-TGF-α[1%]–于0.5%HPMC中
13. rh-PDGF-BB[10%]+rh-TGF-α[1%]–于1.0%CMC中
根据实施例1和3中描述的方法制备上述材料。Phytagel总是与CaCl2一起使用。
BKS.Cg-m Dock7m+/+Leprdb/J糖尿病小鼠模型
将年龄约5-6周的小鼠带到UK，并维持“圈养”直至12周（±1周）–根据Home Office法规和糖尿病动物的特定要求。
简言之，在第0天，使用异氟烷和空气麻醉小鼠；并且背部侧翼皮肤剃毛并根据方案清洁。在紧靠脊椎左侧的皮肤中产生单个标准化的全层伤口（10mmx10mm）。将糖尿病动物随机分入13个实验组之一（如下表中描述的）。所有组中的伤口用半封闭膜敷料BioclusiveTM（Systagenix WoundManagement,UK）的圆周条带包扎，并通过经由Bioclusive膜的皮下注射施用治疗（50μl体积[第1-11组]和100μl[第12&13组]）。在整个研究期间每日检查敷料状态并在必要时更换。
第1至11组的动物被限制，并在受伤后第2、4和6天通过经由Bioclusive膜的皮下注射再次应用治疗。再次应用之前通过抽吸去除水合/之前应用的剂的任何累积。对于实验组12&13（阳性对照），每天再次应用治疗，直至受伤后第6天。
在第4天，再次麻醉所有动物，对伤口照相，并使动物在温暖环境（34℃）中恢复。因为伤口边界通过BioclusiveTM敷料清晰可见，并且为了最小化通过反复去除敷料带来的伤口周围损伤，决定在该评估点保留膜敷料。
在第8&12、16&20天，再次麻醉所有动物，去除其膜敷料和任何自由碎片，并使用无菌盐水浸泡的无菌纱布清洁其伤口。然后对伤口照相，用BioclusiveTM膜敷料重新包扎（如上）-并且使动物在温暖环境（34℃）中恢复。
受伤后立即以及在第4、8、12、16、20&24天随后，与校正/身份板一起对所有伤口数码照相（在膜敷料去除和伤口清洁之后-适用时）。
实验组:
伤口闭合的图像分析:
使用Image Pro Plus图像分析软件（版本4.1.0.0,Media Cybernetics,USA）计算在每个评估点拍摄的带刻度的伤口图像的伤口闭合。由于伤口闭合过程涉及伤口收缩的效应（边缘组织向内运动），这也被测定。
进行了以下评估:
1.随时间保留的百分比伤口面积
即，在给定时间点保留的开放伤口面积-相对于在第0天损伤后立即的同一伤口的面积。
2.随时间的百分比伤口收缩
即，在给定时间点的收缩伤口面积和原始伤口面积之间的差异[作为原始伤口面积的百分比。
伤口愈合开始的评估（新皮肤组织产生）:
本研究中所有伤口在每天基础上目视评估，直至第8天–并且随后在第10、12、14、16、20&24天目视评估，以建立其“愈合”状态。记录每个伤口是否表现出“新皮肤组织产生活性”（即，伤口是否开始了愈合过程）。每个伤口由两个独立的观察者评估，并且在每个评估点比较治疗组之间表现出“新皮肤组织产生活性”的平均百分比。
当伤口基质筋膜内的血管被覆盖“材料”掩蔽时，认为已经开始了新皮肤组织形成。这种掩蔽可能源自浑浊渗出液、聚合的/半聚合的血纤蛋白或肉芽组织的形成。不变地，新皮肤组织起始的第一迹象是伤口孔隙内红色渗出液的形成。
结果
伤口闭合:
对于给定时间点的给定伤口，伤口闭合表示为相对于损伤后立即（即，第0天）的初始伤口面积的百分比保留的伤口面积。所有治疗组的平均百分比保留的伤口面积数据描述于下表2。
表2:所有研究组的百分比“保留的伤口面积”数据
如表2和图4和5所示，发现“%随时间保留的伤口面积”数据的伤口闭合特征在治疗组之间明显不同。仅接受水的伤口证明了最缓慢的伤口闭合，而接受阳性对照的伤口表现出最快的闭合，所有其他治疗组介于中间。发现接受2%SG（CMC中）的伤口比任何其他实验治疗组（不包括阳性对照）更快闭合。
两种对比剂（Methocel和Intrasite）与水处理相比趋于加速伤口闭合。第24天达到的最终伤口闭合水平对于Methocel是～91%，并且对于Intrasite是～92%。
CMC中SG131-9（1、2或4%）的应用与水治疗相比趋于加速伤口闭合。用1%SG131-9（CMC中）的治疗导致在受伤后第12至20天显著提高的闭合。用2%SG131-9（CMC中）的治疗似乎导致更明显且持续的效应，并且发现导致从第12天之后闭合的显著加速。用4%SG131-9（CMC中）的治疗虽然比水更有效，但是似乎不如1%和2%治疗有效。在第24天达到的最终伤口闭合水平:1%SG131-9（CMC中）是90%，2%SG131-9（CMC中）是96%，并且4%SG131-9（CMC中）是89%。
1%CMC中应用的2%SG131-9趋于比水中应用2%SG131-9更大程度上提高伤口闭合。当比较三种2%SG131-9治疗方案时，可以看到所有三种比其各自的媒介物对照（即，水、1%CMC&0.3%Phytagel）促进闭合至更高水平。从绝对数字上看，CMC中2%SG趋于导致最高水品的闭合。水治疗组中2%SG的闭合特征类似于Phytagel治疗组中2%SG的闭合特征，两者都表现出比用CMC制剂中2%SG131-9治疗的伤口更低水平的闭合。
在所有评价的SG131-9制剂中，1%CMC中2%SG131-9似乎是最有效的。发现2%SG131-9（CMC中）比对比多糖材料Intrasite和市场领先的伤口控制水凝胶制品Methocel更大程度地促进伤口闭合。
伤口收缩
收缩是伤口边缘的向心运动-由于伤口“主体”内肉芽组织的压缩。认为驱动该过程的“压缩”力存在于成纤维细胞系的细胞中。在该研究中，%收缩被计算为：
伤口收缩结果显示于下表3和图6和7。
表3:
值得注意的是，与所有其他治疗组相比，仅水的治疗组中明显更少的收缩。两个阳性对照方案，2%SG（CMC中）和更晚时间点（第20和24天）用2%SG（Phytagel中）中观察到最高水平的收缩。
两种对比剂Methocel和Intrasite相对于水处理促进了伤口收缩。在第8、20和24天，Methocel处理的伤口比用水处理的那些显著更收缩，而Intrasite处理的伤口从第12天开始表现出显著更大的收缩。两种对比剂治疗组趋于表现出比阳性对照治疗的伤口更小的伤口收缩。
用1%CMC中配制的SG131-9（1%、2%或4%）的治疗相对于水治疗促进了伤口收缩。从第12天开始，用每种浓度的治疗导致了比水治疗显著更大的收缩。发现2%SG131-9（CMC中）与单独CMC相比促进了伤口收缩，在第16和24天观察到显著提高的收缩。发现2%SG（CMC中）比1%和4%SG131-9（CMC中）更有效促进收缩。直至并且包括第20天，用2%SG（CMC中）治疗导致与阳性对照伤口类似的收缩水平，它们之间没有显著的测量的差异；而如之前描述的，单独CMC导致了比阳性对照治疗更小的收缩。令人感兴趣的，在最终评估点（第24天），发现用2%SG（CMC中）治疗的伤口比用阳性对照治疗治疗的那些相比更大程度地收缩。
1%CMC中应用的2%SG131-9趋于比水中应用的2%SG131-9更大程度提高伤口收缩。在绝对数字上讲，CMC中2%SG趋于导致最高水平的收缩。还发现2%SG131-9（Phytagel中）与水治疗相比和与单独Phytagel相比促进伤口收缩。
所有评价的SG131-9制品中，1%CMC中的2%SG131-9似乎在伤口收缩方面是最有效的。发现2%SG131-9（CMC中）比Intrasite和Methocel更大程度地促进伤口收缩。
伤口愈合的开始（新皮肤组织产生）
本研究中所有伤口在每天基础上目视评估，直至第8天，并且随后在第10、12、14、16、20&24天目视评估，以建立其“愈合”状态。记录每个伤口是否表现出“新皮肤组织产生活性”（即，伤口是否开始了愈合过程）。每个伤口由两个独立的观察者评估，并且在每个评估点比较治疗组之间表现出“新皮肤组织产生活性”的平均百分比。
发现不同治疗组中的伤口证明在受伤后不同时间愈合的第一迹象。根据这些数据，其中发现不同组响应的级别从最快到最慢：
发现被随机分入水治疗的十个伤口（70%）中的七个在第24天研究结束时具有起始的新皮肤组织形成。在该时间点，发现所有其他组中所有伤口具有起始的新皮肤组织形成。
考虑在1%CMC中配制的SG，接受2%和4%SG的伤口首先响应，随后是接受1%SG的伤口。当与水治疗相比时，显著更大数目的1%SG131-9治疗的伤口在第6至14天响应，显著更大数目接受2%SG131-9的伤口在第3至14天响应，并且显著更大数目的用4%SG131-9治疗的伤口在第4至14天响应。在第4天后，注意到这三个治疗组和两个阳性对照治疗组之间没有显著差异。就平均响应天数而言，所有三个浓度比水治疗的伤口显著更早地响应。
发现接受Phytagel中配制的2%SG的伤口比接受单独Phytagel的伤口更早地响应。当与对照组相比时，比接受水的伤口显著更多的接受2%SG（Phytagel中）的伤口在第4至14天响应。就平均响应天数而言，2%SG（Phytagel）比单独的水或Phytagel显著更早地响应。
实施例5:葡聚糖凝胶稳定性
如下制备
·2,7%SBG（纯化水中Biotec`s可溶性酵母β葡聚糖）
·在搅拌中添加Blanose TM（7H4XF PH,Kirsch Pharma Gmbh，药物级羧甲基纤维素）至终浓度1,5%（w/v）。
·搅拌直至CMC溶解
·添加甘油（99,7%）至终浓度20%
·在120℃高压釜中灭菌18min
·快速冷却并允许凝胶固化，如实施例1所述
并且在加速降解的条件下储存于铝管（以4℃和37℃的交替温度振摇）达六个月。根据实施例1制备单独的SG，即，没有羧甲基纤维素，并在相同条件下储存。起始材料SBG是与实施例1中使用的相同起始材料。
如图9所示，通过这些储存条件增强SG凝胶的降解。在这些条件下，可以在早达1个月时看到降解迹象，即，合成。6个月后，SG凝胶显示明显的合成迹象，并且被描述为非常软、薄、异质、块状、裂缝、粒状凝胶，而由具有添加的羧甲基纤维素的SG组成的凝胶与其在研究开始时的外观相比没有改变，并且在整个研究期间、至少持续6个月保持同质且粘性凝胶。已经证明组合产品与单独SG相比具有增强的稳定性。
Claims (31)
1.一种包含葡聚糖和胶凝剂的凝胶组合物，所述组合物具有高于37℃的熔点（凝胶至溶胶）。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述胶凝剂是自身能够在水溶液中形成水凝胶的聚合物。
3.如权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述葡聚糖和所述胶凝剂作为水凝胶存在。
4.如前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述胶凝剂是非葡聚糖的碳水化合物。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述胶凝剂是非葡聚糖的多糖。
6.如权利要求1-3任一项所述的组合物，其中所述胶凝剂选自：纤维素及其衍生物，包括羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素酞酸酯；树胶，例如黄蓍胶、黄原酸胶和结冷胶；明胶；藻酸盐和亲水聚合物，例如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述胶凝剂是纤维素或其衍生物。
8.如前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述葡聚糖衍生自酵母。
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述葡聚糖衍生自啤酒酵母。
10.如权利要求1至9任一项所述的组合物，其中所述葡聚糖是包括β-（1,3）-连接的葡糖基残基的骨架和包括2个或多个β-（1,3）-连接的葡糖基残基的侧链的β葡聚糖，所述侧链通过β-（1,6）-键合连接至所述骨架。
11.如权利要求1至10任一项所述的组合物，所述葡聚糖基本不含重复的β-（1,6）-连接的葡糖基残基。
12.如前述权利要求任一项所述的组合物，所述组合物包含在水溶液中0.1-6%葡聚糖和0.2-3%凝胶剂。
13.如权利要求12所述的组合物，所述组合物包含0.2-4%葡聚糖和0.25-2%凝胶剂。
14.如权利要求1至13任一项所述的组合物用于治疗。
15.如权利要求1至13任一项所述的组合物用于辅助或溃疡愈合。
16.如权利要求14或权利要求15所述用途的组合物，其中所述组合物被局部应用于受试者。
17.一种在受试者中辅助伤口或溃疡愈合或治疗口腔粘膜炎或癌症的方法，该方法包括给所述受试者施用如权利要求1至13任一项所述的组合物。
18.如权利要求15至17任一项所述用途或方法的组合物，其中所述溃疡是糖尿病溃疡。
19.如权利要求1至13任一项所述的组合物用于治疗口腔粘膜炎或癌症。
20.一种对其应用了或其中浸渍了如权利要求1至13任一项所述的组合物的物理支持体。
21.如权利要求20所述的物理支持体，选自由以下组成的组：织造、非织造、编织、泡沫或粘合剂基底；贴片、敷料、贴膏、绷带、膜或纱布。
22.一种体外增殖皮肤细胞的方法，所述方法包括使皮肤细胞群与权利要求1至13任一项所述的组合物接触。
23.如权利要求1至13任一项所述的组合物，其中所述凝胶在25℃、pH4至8下以凝胶形式存在。
24.如权利要求1至13任一项所述的组合物，所述组合物在25℃下具有至少1000cP、优选至少1500cP的粘度。
25.一种生产如权利要求1至13任一项所述的组合物的方法，该方法包括：
a）处理任选与胶凝剂一起的葡聚糖分子的水溶液，以离解所述葡聚糖的氢键；
b）任选地向步骤a）产物添加胶凝剂；和
c）处理所述水溶液以在所述葡聚糖内重新形成氢键。
26.如权利要求25所述的方法，其中步骤a）包括加热含有或不含有胶凝剂的葡聚糖分子的水溶液，并且步骤c）包括冷却葡聚糖和胶凝剂的水溶液。
27.如权利要求26所述的方法，其中含有或不含有胶凝剂的所述水溶液被加热到至少约100℃。
28.如权利要求26或权利要求27所述的方法，其中葡聚糖和胶凝剂的混合物在步骤c）中被快速冷却。
29.如权利要求26至28任一项所述的方法，其中葡聚糖和胶凝剂的混合物被冷却至低于40℃。
30.如权利要求1至13任一项所述的组合物，所述组合物包含约2%葡聚糖和约1.5%羧甲基纤维素。
31.一种可通过权利要求25至29任一项所述方法获得的组合物。
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