JPH08269102A - エンドトキシンフリーのβ1,3−グルカン及びその製造法並びに医療用ゲル素材 - Google Patents
エンドトキシンフリーのβ1,3−グルカン及びその製造法並びに医療用ゲル素材Info
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- JPH08269102A JPH08269102A JP7073514A JP7351495A JPH08269102A JP H08269102 A JPH08269102 A JP H08269102A JP 7073514 A JP7073514 A JP 7073514A JP 7351495 A JP7351495 A JP 7351495A JP H08269102 A JPH08269102 A JP H08269102A
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- Japan
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- endotoxin
- glucan
- free
- acid
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- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、エンドトキシンフリーのβ−1,
3グルカン及びβ−1,3グルカン中のエンドトキシン
を分解不活化する方法を提供することを目的とする。 【構成】 本発明のエンドトキシンフリーのβ1,3グ
ルカンは、エンドトキシンの含有量が0.1EU/g以
下であることを特徴とする。また、本発明の製造法は、
β1,3グルカンに酸もしくは塩基を含む有機溶媒を加
え、処理温度が60℃以下であることを特徴とする。
3グルカン及びβ−1,3グルカン中のエンドトキシン
を分解不活化する方法を提供することを目的とする。 【構成】 本発明のエンドトキシンフリーのβ1,3グ
ルカンは、エンドトキシンの含有量が0.1EU/g以
下であることを特徴とする。また、本発明の製造法は、
β1,3グルカンに酸もしくは塩基を含む有機溶媒を加
え、処理温度が60℃以下であることを特徴とする。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、エンドトキシンフリー
(エンドトキシンを不活性化)のβ−1,3グルカン及
びその製造法並びに医療用ゲル素材に関する。
(エンドトキシンを不活性化)のβ−1,3グルカン及
びその製造法並びに医療用ゲル素材に関する。
【0002】
【従来の技術】近年、バイオテクノロジーの進歩によ
り、微生物やヒト、動物または植物組織などの細胞を培
養して、細胞内外の有用物質を効率的かつ大量に得る技
術が実用化されつつある。これら技術のうち特定の微生
物を用いた微生物培養法はすでに、多くの分野で工業的
に利用されている。β−1,3グルカンは微生物等が産
生するグルコースの重合体であり、このうち直鎖状のも
のはカードランとして知られている。カードランは水不
溶性であるが、その分散液を加熱することによりゲルを
調製することができる。カードランゲルはオートクレー
ブによる121℃の加熱滅菌に耐えるため、滅菌の必要
な医療用ゲルに好適である。我々はすでに、カードラン
ゲルを用いた超音波診断機プローブ用スタンドオフ材の
発明に成功している。
り、微生物やヒト、動物または植物組織などの細胞を培
養して、細胞内外の有用物質を効率的かつ大量に得る技
術が実用化されつつある。これら技術のうち特定の微生
物を用いた微生物培養法はすでに、多くの分野で工業的
に利用されている。β−1,3グルカンは微生物等が産
生するグルコースの重合体であり、このうち直鎖状のも
のはカードランとして知られている。カードランは水不
溶性であるが、その分散液を加熱することによりゲルを
調製することができる。カードランゲルはオートクレー
ブによる121℃の加熱滅菌に耐えるため、滅菌の必要
な医療用ゲルに好適である。我々はすでに、カードラン
ゲルを用いた超音波診断機プローブ用スタンドオフ材の
発明に成功している。
【0003】しかしながら、上記のような細胞・微生物
培養では菌体や培地に由来する不純物を完全に取り除く
には、非常に煩雑な操作を伴い、物質によっては実質的
に困難なものもある。不純物のうちでも、特にエンドト
キシンは近年、その毒性が問題となっている。エンドト
キシンは菌体内毒素とも呼ばれ、グラム陰性菌によって
普遍的に産成され得ることが知られている。エンドトキ
シンは強力な発熱性物質であり、注射などによりヒト体
内に運び込まれると悪寒や発熱を惹起する。また、血管
拡張、下痢及び類似症及び極端な場合には致命的ショッ
クの徴候を伴う原繊維反応を生ずることが知られてい
る。そのほか、エンドトキシンは白血球増多症、炭水化
物及び蛋白質代謝における有害な変化及び繊維素形成に
よる広くひろがった脈管内閉塞を起こすことも知られて
いる。従って、エンドトキシンの効率の良い除去法・不
活化法が切望されている。従来、エンドトキシンを除去
する方法として特定の吸着剤に接触させての吸着除去す
る方法(特公昭52−102414号公報、特開昭60
−150887号公報、特公平1−16389号公報、
特開平3−109397号公報、特公平6−41479
号公報、特公平6−22623号公報)が、もっとも一
般的に知られている。そのほか、逆浸透膜による除去法
(特開昭53−64948号公報)、加熱による不活化
法(特開平2−141666号公報)、綿繊維を酸もし
くはアルカリ性の有機溶媒存在下で加熱し不活化する方
法(米国特許第4832751号)等も開示されてい
る。
培養では菌体や培地に由来する不純物を完全に取り除く
には、非常に煩雑な操作を伴い、物質によっては実質的
に困難なものもある。不純物のうちでも、特にエンドト
キシンは近年、その毒性が問題となっている。エンドト
キシンは菌体内毒素とも呼ばれ、グラム陰性菌によって
普遍的に産成され得ることが知られている。エンドトキ
シンは強力な発熱性物質であり、注射などによりヒト体
内に運び込まれると悪寒や発熱を惹起する。また、血管
拡張、下痢及び類似症及び極端な場合には致命的ショッ
クの徴候を伴う原繊維反応を生ずることが知られてい
る。そのほか、エンドトキシンは白血球増多症、炭水化
物及び蛋白質代謝における有害な変化及び繊維素形成に
よる広くひろがった脈管内閉塞を起こすことも知られて
いる。従って、エンドトキシンの効率の良い除去法・不
活化法が切望されている。従来、エンドトキシンを除去
する方法として特定の吸着剤に接触させての吸着除去す
る方法(特公昭52−102414号公報、特開昭60
−150887号公報、特公平1−16389号公報、
特開平3−109397号公報、特公平6−41479
号公報、特公平6−22623号公報)が、もっとも一
般的に知られている。そのほか、逆浸透膜による除去法
(特開昭53−64948号公報)、加熱による不活化
法(特開平2−141666号公報)、綿繊維を酸もし
くはアルカリ性の有機溶媒存在下で加熱し不活化する方
法(米国特許第4832751号)等も開示されてい
る。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
エンドトキシン吸着除去法ではいずれも、対象物質を水
溶液とする必要があり、水溶性のβ−1,3グルカンは
非常に高粘度となるため、効率が著しく悪い。また、カ
ードランは水に不溶なため、実質的に上記方法は利用で
きない。また、蒸留法、逆浸透膜法では、上記理由のほ
か、エネルギーコストや設備費、操作性等の点で十分に
満足できない。一方、加熱によるエンドトキシンの不活
化法では、60℃以上で少なくとも60分加熱するよう
に開示されているが、本条件ではカードランは流動性の
ないゲルを形成するため、その後の操作に図ることが出
来ない。酸もしくはアルカリ性の有機溶媒下で加熱し不
活化する方法では、60℃から80℃の加熱を行うが、
加熱操作を経ることにより、β−1,3グルカンは褐変
を起こすのみならず、ゲル化能の低下が認められる。
エンドトキシン吸着除去法ではいずれも、対象物質を水
溶液とする必要があり、水溶性のβ−1,3グルカンは
非常に高粘度となるため、効率が著しく悪い。また、カ
ードランは水に不溶なため、実質的に上記方法は利用で
きない。また、蒸留法、逆浸透膜法では、上記理由のほ
か、エネルギーコストや設備費、操作性等の点で十分に
満足できない。一方、加熱によるエンドトキシンの不活
化法では、60℃以上で少なくとも60分加熱するよう
に開示されているが、本条件ではカードランは流動性の
ないゲルを形成するため、その後の操作に図ることが出
来ない。酸もしくはアルカリ性の有機溶媒下で加熱し不
活化する方法では、60℃から80℃の加熱を行うが、
加熱操作を経ることにより、β−1,3グルカンは褐変
を起こすのみならず、ゲル化能の低下が認められる。
【0005】本発明は上記従来の問題点を解決し、β−
1,3グルカン中のエンドトキシンを分解不活化する方
法を提供することを目的とする。
1,3グルカン中のエンドトキシンを分解不活化する方
法を提供することを目的とする。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明者らはβ−1,3
グルカン中のエンドトキシンを分解不活化する方法につ
いて鋭意探求を行ったところ、β−1,3グルカンに酸
もしくは塩基を含む有機溶媒を加え、室温で処理するこ
とにより、効率よくエンドトキシンが不活化されること
を見い出し本発明を完成した。
グルカン中のエンドトキシンを分解不活化する方法につ
いて鋭意探求を行ったところ、β−1,3グルカンに酸
もしくは塩基を含む有機溶媒を加え、室温で処理するこ
とにより、効率よくエンドトキシンが不活化されること
を見い出し本発明を完成した。
【0007】即ち本発明のエンドトキシンフリーのβ
1,3−グルカンは、エンドトキシンの含有量が0.1
EU/g以下であることを特徴とする。また本発明のエ
ンドトキシンフリーのβ1,3−グルカン製造法は、β
1,3−グルカンに酸もしくは塩基を含む有機溶媒を加
え、60℃以下で処理することを特徴とする。
1,3−グルカンは、エンドトキシンの含有量が0.1
EU/g以下であることを特徴とする。また本発明のエ
ンドトキシンフリーのβ1,3−グルカン製造法は、β
1,3−グルカンに酸もしくは塩基を含む有機溶媒を加
え、60℃以下で処理することを特徴とする。
【0008】以下に、本発明を詳細に説明する。
【0009】
【作用】本発明の対象物質となるβ−1,3グルカン
は、D−グルコース残基が、β1→3結合で連なったグ
ルカンのことであり、自然界には、酵母・カビの細胞壁
の骨格構造物として、また多くの担子菌子実体の主要な
多糖成分として存在している。酵母グルカンには水、ア
ルカリに不溶性であるが、わずかのβ1→6結合の枝分
かれがあるといわれている。担子菌の子実体、或いは細
胞外に生成されるβ−1,3グルカンは水溶性で、多く
の場合主鎖を構成するβ1→3結合のグルコース残基3
個のうち1個に1個のグルコース残基がβ1→6結合で
ついている(スクレログルカン)。最近の研究でβ−
1,3グルカンの示す抗腫瘍効果が注目されているが、
これはマクロファージの活性化によるものと推定されて
いる。細菌の中にも細胞外にβ−1,3グルカン(カー
ドラン)をつくるものが見いだされている。
は、D−グルコース残基が、β1→3結合で連なったグ
ルカンのことであり、自然界には、酵母・カビの細胞壁
の骨格構造物として、また多くの担子菌子実体の主要な
多糖成分として存在している。酵母グルカンには水、ア
ルカリに不溶性であるが、わずかのβ1→6結合の枝分
かれがあるといわれている。担子菌の子実体、或いは細
胞外に生成されるβ−1,3グルカンは水溶性で、多く
の場合主鎖を構成するβ1→3結合のグルコース残基3
個のうち1個に1個のグルコース残基がβ1→6結合で
ついている(スクレログルカン)。最近の研究でβ−
1,3グルカンの示す抗腫瘍効果が注目されているが、
これはマクロファージの活性化によるものと推定されて
いる。細菌の中にも細胞外にβ−1,3グルカン(カー
ドラン)をつくるものが見いだされている。
【0010】カードランは直鎖状のβ−1,3グルカン
であり、その水分散液は加熱により低濃度でも、強固な
ゲルを形成することから、高含水率水性ゲルの調製に有
利である。その他のβ−1,3グルカンでは、側鎖が多
いほど水溶性が高いが、マイルドスミス分解等の方法に
より側鎖を間引くことにより水不溶性となり、加熱によ
りゲルを形成する性質を持ち始める(Poly J.
13(12)1135−1143(1981))。加熱
調製したゲルは、121℃のオートクレーブ滅菌にも耐
え、無菌化も比較的容易であるとともに、仮に体内に留
置された場合でも長時間かけて生体内で徐々に分解され
る性質を有する(薬学雑誌 110 (10) 869
−875,1990)。これらのことより、β−1,3
グルカンゲルは、医療用ゲル素材として優れた性質を有
すると考えられる。これら性質を生かし、本発明者らは
すでに、β−1,3グルカンゲルを用いた超音波診断機
プローブ用スタンドオフ材の開発に成功している。すな
わち、超音波診断を行う場合、体表面もしくは臓器表面
に直接超音波診断装置のプローブを当てて内部の状態を
観察しようとした際に超音波診断装置の特性上、表面下
数cm以内の領域での鮮明な画像を得ることは非常に困
難である。また、実際の体・臓器表面は平らな状態では
なく、各々に特徴的な湾曲・凹凸を持つことになるた
め、ある一定の形態を保った不可変なプローブでは目的
の部位に密着させることは不可能である。生体とプロー
ブの間に空気が介在すると超音波伝播率の著しい低下が
起こり、診断機上に正確な画像を結ばなくなる。そこ
で、プローブと生体との間に適当なスペーサー(スタン
ドオフ材)を介在せしめることが有効であり、β−1,
3グルカンゲルを用いたスタンドオフ材は、超音波特
性、安全性の点から非常に好適である。スタンドオフ材
の利用は、体表面からの診断のみならず、穿刺・術中へ
の応用が期待されている。このような場合には、術中の
事故によりゲルが体内に留置されたり、また、積極的に
体内にスタンドオフ材を留置し術後の経過観察に利用さ
れたりする。また、近年、蓄膿症の術後では一時的な整
形基材として、美容形成等の分野では合成高分子に変わ
る安全な天然のゲル素材が求められており、このような
利用用途にも同ゲルは期待されている。しかしながら、
β−1,3グルカンは微生物培養等によって調製される
ため、エンドトキシンの混入が避けられない。微量に混
在するエンドトキシンが発熱等人体に好ましくない影響
を与える可能性があり、エンドトキシンフリーの基材が
望まれていた。
であり、その水分散液は加熱により低濃度でも、強固な
ゲルを形成することから、高含水率水性ゲルの調製に有
利である。その他のβ−1,3グルカンでは、側鎖が多
いほど水溶性が高いが、マイルドスミス分解等の方法に
より側鎖を間引くことにより水不溶性となり、加熱によ
りゲルを形成する性質を持ち始める(Poly J.
13(12)1135−1143(1981))。加熱
調製したゲルは、121℃のオートクレーブ滅菌にも耐
え、無菌化も比較的容易であるとともに、仮に体内に留
置された場合でも長時間かけて生体内で徐々に分解され
る性質を有する(薬学雑誌 110 (10) 869
−875,1990)。これらのことより、β−1,3
グルカンゲルは、医療用ゲル素材として優れた性質を有
すると考えられる。これら性質を生かし、本発明者らは
すでに、β−1,3グルカンゲルを用いた超音波診断機
プローブ用スタンドオフ材の開発に成功している。すな
わち、超音波診断を行う場合、体表面もしくは臓器表面
に直接超音波診断装置のプローブを当てて内部の状態を
観察しようとした際に超音波診断装置の特性上、表面下
数cm以内の領域での鮮明な画像を得ることは非常に困
難である。また、実際の体・臓器表面は平らな状態では
なく、各々に特徴的な湾曲・凹凸を持つことになるた
め、ある一定の形態を保った不可変なプローブでは目的
の部位に密着させることは不可能である。生体とプロー
ブの間に空気が介在すると超音波伝播率の著しい低下が
起こり、診断機上に正確な画像を結ばなくなる。そこ
で、プローブと生体との間に適当なスペーサー(スタン
ドオフ材)を介在せしめることが有効であり、β−1,
3グルカンゲルを用いたスタンドオフ材は、超音波特
性、安全性の点から非常に好適である。スタンドオフ材
の利用は、体表面からの診断のみならず、穿刺・術中へ
の応用が期待されている。このような場合には、術中の
事故によりゲルが体内に留置されたり、また、積極的に
体内にスタンドオフ材を留置し術後の経過観察に利用さ
れたりする。また、近年、蓄膿症の術後では一時的な整
形基材として、美容形成等の分野では合成高分子に変わ
る安全な天然のゲル素材が求められており、このような
利用用途にも同ゲルは期待されている。しかしながら、
β−1,3グルカンは微生物培養等によって調製される
ため、エンドトキシンの混入が避けられない。微量に混
在するエンドトキシンが発熱等人体に好ましくない影響
を与える可能性があり、エンドトキシンフリーの基材が
望まれていた。
【0011】本発明のエンドトキシン不活化法は、酸も
しくは塩基を含む水溶性の有機溶媒をβ−1,3グルカ
ンに加え、60℃以下で攪拌することを特徴とする。す
なわち、通常の工業レベルで使用されるアルコール等の
溶媒が使用でき、これらは含水物であってもなんら処理
に問題はない。また、酸もしくは塩基も特殊な試薬を必
要とせず、代表例として塩酸や水酸化ナトリウムが挙げ
られる。処理温度としては、これまで加熱によりエンド
トキシンの分解を促進する方法がとられてきたが、本発
明によれば、驚くべきことに加熱することなく、充分に
目的の達せられることが明らかとなった。すなわち、特
開平2−141666号公報で開示された方法では60
℃以上、好ましくは100℃で60分間もの処理が必要
であり、米国特許第4832751号明細書に開示され
ているコットン中のエンドトキシン不活化法でも60か
ら80℃の加熱を要する。コットンはセルロースからな
り、その基本構造は、D−グルコースがβ1→4結合で
連なったものである。セルロース分子は結晶化度が非常
に高く、処理液が分子内部まで到達し、内部のエンドト
キシンを不活化するのに加熱のエネルギーを要するもの
と考えられる。一方、β−1,3グルカンは類似の基本
構造を示すが、セルロースよりも結晶化度が低いため、
室温でも十分に処理が可能であると考えられる。多糖類
は酸もしくは塩基の存在下で加熱することにより、容易
に加水分解し主鎖の切断が起こる。主鎖の切断は低分子
化を招き、本来の高分子に由来する性質の減弱を引き起
こす。すなわち、β−1,3グルカンの場合には、ゲル
化能の低下が認められ、調製されるゲルは硬く脆いもの
となってしまうばかりか、極端な場合には全くゲル化能
を失う。また、低分子化に伴う反応として褐変・着色も
認められる。
しくは塩基を含む水溶性の有機溶媒をβ−1,3グルカ
ンに加え、60℃以下で攪拌することを特徴とする。す
なわち、通常の工業レベルで使用されるアルコール等の
溶媒が使用でき、これらは含水物であってもなんら処理
に問題はない。また、酸もしくは塩基も特殊な試薬を必
要とせず、代表例として塩酸や水酸化ナトリウムが挙げ
られる。処理温度としては、これまで加熱によりエンド
トキシンの分解を促進する方法がとられてきたが、本発
明によれば、驚くべきことに加熱することなく、充分に
目的の達せられることが明らかとなった。すなわち、特
開平2−141666号公報で開示された方法では60
℃以上、好ましくは100℃で60分間もの処理が必要
であり、米国特許第4832751号明細書に開示され
ているコットン中のエンドトキシン不活化法でも60か
ら80℃の加熱を要する。コットンはセルロースからな
り、その基本構造は、D−グルコースがβ1→4結合で
連なったものである。セルロース分子は結晶化度が非常
に高く、処理液が分子内部まで到達し、内部のエンドト
キシンを不活化するのに加熱のエネルギーを要するもの
と考えられる。一方、β−1,3グルカンは類似の基本
構造を示すが、セルロースよりも結晶化度が低いため、
室温でも十分に処理が可能であると考えられる。多糖類
は酸もしくは塩基の存在下で加熱することにより、容易
に加水分解し主鎖の切断が起こる。主鎖の切断は低分子
化を招き、本来の高分子に由来する性質の減弱を引き起
こす。すなわち、β−1,3グルカンの場合には、ゲル
化能の低下が認められ、調製されるゲルは硬く脆いもの
となってしまうばかりか、極端な場合には全くゲル化能
を失う。また、低分子化に伴う反応として褐変・着色も
認められる。
【0012】本発明により処理されたβ−1,3グルカ
ン中のエンドトキシン量は、LAL(Limulus
Amebocyte Lysate)を用いたエンドト
キシン検出法で定量が可能である。例えば、和光純薬製
LALS試薬(Limulus ESーJ Test
WAKO)では、凝固因子となりうるβ−1,3グルカ
ンの影響を排除して定量が可能である。すなわち、β−
1,3グルカンを注射用水に溶解または分散し、溶解し
ないものは遠心分離等の操作により除去する。試験溶液
に、一定量のLAL試薬を添加し、トキシノメーター
(TOXINOMETER ET−201, WAK
O)により、ゲル化に要する時間からエンドトキシン量
を定量する。
ン中のエンドトキシン量は、LAL(Limulus
Amebocyte Lysate)を用いたエンドト
キシン検出法で定量が可能である。例えば、和光純薬製
LALS試薬(Limulus ESーJ Test
WAKO)では、凝固因子となりうるβ−1,3グルカ
ンの影響を排除して定量が可能である。すなわち、β−
1,3グルカンを注射用水に溶解または分散し、溶解し
ないものは遠心分離等の操作により除去する。試験溶液
に、一定量のLAL試薬を添加し、トキシノメーター
(TOXINOMETER ET−201, WAK
O)により、ゲル化に要する時間からエンドトキシン量
を定量する。
【0013】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はこれらによりなんら限定されるもの
ではない。 (実施例1)カードラン粉末(武田薬品工業製)5重量
部に、100重量部の95%エタノールと0.4重量部
の水酸化ナトリウムを加え、マグネチックスターラーで
室温にて1時間攪拌した。その後、中和等量となる塩酸
を加え、続けて10分間攪拌し完全に中和した。デカン
テーションにより上澄みを捨て、更に100重量部の9
5%エタノールを加えて処理粉末の洗浄を行った。放置
後、デカンテーションにより上澄みを捨て乾燥し、エン
ドトキシンフリーのカードランを得た。上記、エンドト
キシンフリーのカードラン1重量部をとり、20重量部
の注射用水(大塚製薬製)を加え、クリーンベンチ内で
30分間攪拌した。LAL法により上澄み中のエンドト
キシンを定量したところ、検出限界の0.02EU/m
l(Endotoxin Unit)以下であった。
明するが、本発明はこれらによりなんら限定されるもの
ではない。 (実施例1)カードラン粉末(武田薬品工業製)5重量
部に、100重量部の95%エタノールと0.4重量部
の水酸化ナトリウムを加え、マグネチックスターラーで
室温にて1時間攪拌した。その後、中和等量となる塩酸
を加え、続けて10分間攪拌し完全に中和した。デカン
テーションにより上澄みを捨て、更に100重量部の9
5%エタノールを加えて処理粉末の洗浄を行った。放置
後、デカンテーションにより上澄みを捨て乾燥し、エン
ドトキシンフリーのカードランを得た。上記、エンドト
キシンフリーのカードラン1重量部をとり、20重量部
の注射用水(大塚製薬製)を加え、クリーンベンチ内で
30分間攪拌した。LAL法により上澄み中のエンドト
キシンを定量したところ、検出限界の0.02EU/m
l(Endotoxin Unit)以下であった。
【0014】上記エンドトキシンフリーのカードラン
を、5重量部とり95重量部の生理食塩水(光製薬製)
加えホモジナイザー(日本精機製;パワーホモジナイザ
ーPM1)で10分間攪拌した。上記カードラン分散液
を真空下で充分に脱気後、型に注入し100℃、10分
間の加熱によりゲル化を行った。冷却し型から取り出し
た後、高圧加熱滅菌器で121℃、20分間の加熱を行
った。レオメーター(不動工業(株)製;NRM−20
10J−CW)で物性を測定したところ、破断強度
3.5x103g・f/cm2、ヤング率6.5x106
dyn/cm2を示した。
を、5重量部とり95重量部の生理食塩水(光製薬製)
加えホモジナイザー(日本精機製;パワーホモジナイザ
ーPM1)で10分間攪拌した。上記カードラン分散液
を真空下で充分に脱気後、型に注入し100℃、10分
間の加熱によりゲル化を行った。冷却し型から取り出し
た後、高圧加熱滅菌器で121℃、20分間の加熱を行
った。レオメーター(不動工業(株)製;NRM−20
10J−CW)で物性を測定したところ、破断強度
3.5x103g・f/cm2、ヤング率6.5x106
dyn/cm2を示した。
【0015】(実施例2)レンチナン粉末(味の素製)
3重量部に100重量部の90%アセトンと0.1重量
部の酢酸を加え、超音波洗浄機(東京超音波機器製;U
C−0515)で室温にて30分間処理を行った。その
後、中和等量となる水酸化カリウムを加え、更に10分
間の超音波洗浄を行った。デカンテーションにより上澄
みを捨て、更に100重量部の90%アセトンを加えて
処理粉末の洗浄を行った。放置後、デカンテーションに
より上澄みを捨て乾燥し、エンドトキシンフリーのレン
チナンを得た。実施例1と同様にしてエンドトキシンを
定量したところ、検出限界以下であった。 (実施例3)スクレログルカン(三栄源エフエフアイ
製)10gをを0.03M NaIO4,10リットル
に溶解し、5℃で5日間放置した。次に、エチレングリ
コール500mlを加え攪拌後、5℃で2日間透析し
た。透析内液にアンモニア水を加え弱アルカリ性とした
後に、5gのNaBH4を加え放置した。次に、1N酢
酸で中和後、5℃で再び流水透析し、エバポレーターで
濃縮乾固した。こうして調製した粉末をβ−1,3グル
カナーゼで分解し、その分解液をNo.50のロ紙(東
洋ロ紙)上にスポットし、n−ブタノール/iso−プ
ロパノール/水=3:12:4で展開したところ、本品
はスクレログルカンのβ−1,6結合した側鎖が、全体
の約95%間引かれたカードラン様のβ−1,3グルカ
ンであることが明かとなった。上記処理済みスクレログ
ルカン7重量部に100重量部のアセトニトリルと0.
05重量部の硫酸を加え、マグネチックスターラーで室
温にて2時間攪拌した。その後、中和等量となる水酸化
ナトリウムを加え、続けて10分間攪拌し完全に中和し
た。デカンテーションにより上澄みを捨て、更に100
重量部の95%エタノールを加えて処理粉末の洗浄を行
った。放置後、デカンテーションにより上澄みを捨て乾
燥し、エンドトキシンフリーの側鎖の間引かれたスクレ
ログルカンを得た。実施例1と同様にしてエンドトキシ
ンを定量したところ、検出限界以下であった。
3重量部に100重量部の90%アセトンと0.1重量
部の酢酸を加え、超音波洗浄機(東京超音波機器製;U
C−0515)で室温にて30分間処理を行った。その
後、中和等量となる水酸化カリウムを加え、更に10分
間の超音波洗浄を行った。デカンテーションにより上澄
みを捨て、更に100重量部の90%アセトンを加えて
処理粉末の洗浄を行った。放置後、デカンテーションに
より上澄みを捨て乾燥し、エンドトキシンフリーのレン
チナンを得た。実施例1と同様にしてエンドトキシンを
定量したところ、検出限界以下であった。 (実施例3)スクレログルカン(三栄源エフエフアイ
製)10gをを0.03M NaIO4,10リットル
に溶解し、5℃で5日間放置した。次に、エチレングリ
コール500mlを加え攪拌後、5℃で2日間透析し
た。透析内液にアンモニア水を加え弱アルカリ性とした
後に、5gのNaBH4を加え放置した。次に、1N酢
酸で中和後、5℃で再び流水透析し、エバポレーターで
濃縮乾固した。こうして調製した粉末をβ−1,3グル
カナーゼで分解し、その分解液をNo.50のロ紙(東
洋ロ紙)上にスポットし、n−ブタノール/iso−プ
ロパノール/水=3:12:4で展開したところ、本品
はスクレログルカンのβ−1,6結合した側鎖が、全体
の約95%間引かれたカードラン様のβ−1,3グルカ
ンであることが明かとなった。上記処理済みスクレログ
ルカン7重量部に100重量部のアセトニトリルと0.
05重量部の硫酸を加え、マグネチックスターラーで室
温にて2時間攪拌した。その後、中和等量となる水酸化
ナトリウムを加え、続けて10分間攪拌し完全に中和し
た。デカンテーションにより上澄みを捨て、更に100
重量部の95%エタノールを加えて処理粉末の洗浄を行
った。放置後、デカンテーションにより上澄みを捨て乾
燥し、エンドトキシンフリーの側鎖の間引かれたスクレ
ログルカンを得た。実施例1と同様にしてエンドトキシ
ンを定量したところ、検出限界以下であった。
【0016】(比較例1)カードラン粉末(武田薬品工
業製)5重量部に、100重量部の注射用水を加え、マ
グネチックスターラーで室温にて1時間攪拌した。放置
後、上澄みをとり、実施例1と同様にしてエンドトキシ
ンを定量したところ、126.7EU/mlであった。
業製)5重量部に、100重量部の注射用水を加え、マ
グネチックスターラーで室温にて1時間攪拌した。放置
後、上澄みをとり、実施例1と同様にしてエンドトキシ
ンを定量したところ、126.7EU/mlであった。
【0017】(比較例2)10重量部のカードランに5
00mlの95%エタノールと1.0gの水酸化ナトリ
ウムを加え、80℃で1時間放置した。放置後、溶媒を
吸引ろ過により除去し、粉末を500mlの95%エタ
ノールで洗浄した後、乾燥した。調製された粉末は、褐
色を帯びたものとなった。実施例1と同様にして、ゲル
を調製し物性を測定したところ、破断強度1.1x10
2g・f/cm2、ヤング率 4.9x107dyn/c
m2を示し、実施例1のカードランゲルに比較し、硬く
脆いゲルとなっていることが分かった。
00mlの95%エタノールと1.0gの水酸化ナトリ
ウムを加え、80℃で1時間放置した。放置後、溶媒を
吸引ろ過により除去し、粉末を500mlの95%エタ
ノールで洗浄した後、乾燥した。調製された粉末は、褐
色を帯びたものとなった。実施例1と同様にして、ゲル
を調製し物性を測定したところ、破断強度1.1x10
2g・f/cm2、ヤング率 4.9x107dyn/c
m2を示し、実施例1のカードランゲルに比較し、硬く
脆いゲルとなっていることが分かった。
【0018】(比較例3)カードラン粉末(武田薬品工
業製)5重量部に、100重量部の95%エタノールを
加え、マグネチックスターラーで室温にて1時間攪拌し
た。デカンテーションにより上澄みを捨て、更に100
重量部の95%エタノールを加えて処理粉末の洗浄を行
った。放置後、デカンテーションにより上澄みを捨て乾
燥し、カードラン粉末を得た。上記のカードランについ
て、実施例1と同様にエンドトキシンを定量したとこ
ろ、88.4EU/mlであった。
業製)5重量部に、100重量部の95%エタノールを
加え、マグネチックスターラーで室温にて1時間攪拌し
た。デカンテーションにより上澄みを捨て、更に100
重量部の95%エタノールを加えて処理粉末の洗浄を行
った。放置後、デカンテーションにより上澄みを捨て乾
燥し、カードラン粉末を得た。上記のカードランについ
て、実施例1と同様にエンドトキシンを定量したとこ
ろ、88.4EU/mlであった。
【0019】(実施例4)実施例1で調製したエンドト
キシンフリーのカードラン3重量部に生理食塩水97重
量部を加え、ホモジナイザーで10分間攪拌した。上記
カードラン分散液を真空下で充分に脱気後、型に注入し
100℃、10分間の加熱によりゲル化を行った。冷却
し型から取り出した後、高圧加熱滅菌器で121℃、2
0分間の加熱を行った。レオメーター(不動工業(株)
製;NRM−2010J−CW)で物性を測定したとこ
ろ、破断強度1.8x103g・f/cm2、ヤング率
3.8x106dyn/cm2を示した。上記のように調
製したゲルについて音響特性を測定した結果、音速14
99m/s、減衰0.12dB/MHz・cmとの値を
得た。次に、上記接触媒体を超音波診断装置のプローブ
と皮膚の間に置き画像診断を行ったところ、ゲルを介在
せしめない場合に比較し明かに鮮明な画像が得られた。
キシンフリーのカードラン3重量部に生理食塩水97重
量部を加え、ホモジナイザーで10分間攪拌した。上記
カードラン分散液を真空下で充分に脱気後、型に注入し
100℃、10分間の加熱によりゲル化を行った。冷却
し型から取り出した後、高圧加熱滅菌器で121℃、2
0分間の加熱を行った。レオメーター(不動工業(株)
製;NRM−2010J−CW)で物性を測定したとこ
ろ、破断強度1.8x103g・f/cm2、ヤング率
3.8x106dyn/cm2を示した。上記のように調
製したゲルについて音響特性を測定した結果、音速14
99m/s、減衰0.12dB/MHz・cmとの値を
得た。次に、上記接触媒体を超音波診断装置のプローブ
と皮膚の間に置き画像診断を行ったところ、ゲルを介在
せしめない場合に比較し明かに鮮明な画像が得られた。
【0020】(実施例5)整形手術用シリコーンゴムに
替わる水性ゲルの調製のため、実施例1で調製したエン
ドトキシンフリーのカードランによりゲルを調製した。
エンドトキシンフリーのカードラン4重量部に生理食塩
水96重量部を加え、ホモジナイザーで10分間攪拌し
た。上記カードラン分散液を真空下で充分に脱気後、型
に注入し100℃、10分間の加熱によりゲル化を行っ
た。冷却し型から取り出した後、高圧加熱滅菌器で12
1℃、20分間の加熱を行った。上記ゲルの安全性を確
認するため、ウサギを用いた埋植毒性試験に供した。す
なわち、ゲルを1x1x10mmに切断し、ウサギ背部
に注射針を用いて同ゲルを埋植し72時間後に組織を切
り出し、肉眼、病理組織学的観察結果を得た。対照とし
ては、未処理のカードラン原末を用いて同様にゲルを調
製し使用した。エンドトキシンフリーのカードランゲル
では、埋植部位にほとんど変化が認められないのに比較
して、カードラン原末ゲルでは肉眼で被包形成、出血が
認められ、病理組織学的観察では、好中球の浸潤が認め
られた。
替わる水性ゲルの調製のため、実施例1で調製したエン
ドトキシンフリーのカードランによりゲルを調製した。
エンドトキシンフリーのカードラン4重量部に生理食塩
水96重量部を加え、ホモジナイザーで10分間攪拌し
た。上記カードラン分散液を真空下で充分に脱気後、型
に注入し100℃、10分間の加熱によりゲル化を行っ
た。冷却し型から取り出した後、高圧加熱滅菌器で12
1℃、20分間の加熱を行った。上記ゲルの安全性を確
認するため、ウサギを用いた埋植毒性試験に供した。す
なわち、ゲルを1x1x10mmに切断し、ウサギ背部
に注射針を用いて同ゲルを埋植し72時間後に組織を切
り出し、肉眼、病理組織学的観察結果を得た。対照とし
ては、未処理のカードラン原末を用いて同様にゲルを調
製し使用した。エンドトキシンフリーのカードランゲル
では、埋植部位にほとんど変化が認められないのに比較
して、カードラン原末ゲルでは肉眼で被包形成、出血が
認められ、病理組織学的観察では、好中球の浸潤が認め
られた。
【0021】
【発明の効果】本発明により、従来の方法では困難であ
ったβ−1,3グルカンのエンドトキシン不活化処理が
可能となった。しかも、従来の方法に比較しはるかに簡
便、低コストであり、スケールアップも容易であること
から、実際の工業的レベルでのエンドトキシンフリーβ
−1,3グルカン製造に利用できる。
ったβ−1,3グルカンのエンドトキシン不活化処理が
可能となった。しかも、従来の方法に比較しはるかに簡
便、低コストであり、スケールアップも容易であること
から、実際の工業的レベルでのエンドトキシンフリーβ
−1,3グルカン製造に利用できる。
【0022】また、本発明のエンドトキシンフリーβ−
1,3グルカンは、高い安全性が確保され、医療用材料
として利用できる。
1,3グルカンは、高い安全性が確保され、医療用材料
として利用できる。
Claims (10)
- 【請求項1】 エンドトキシンの含有量が0.1EU/
g以下であることを特徴とするエンドトキシンフリーの
β1,3−グルカン。 - 【請求項2】 酸もしくは塩基を含む有機溶媒で処理さ
れたことを特徴とする請求項1に記載のエンドトキシン
フリーのβ1,3−グルカン。 - 【請求項3】 処理温度が60℃以下であることを特徴
とする請求項2に記載のエンドトキシンフリーのβ1,
3−グルカン。 - 【請求項4】 前記酸もしくは塩基が各々HCl、H2
SO4、HNO3、HClO4、CH3COOH、CCl3
COOH、CF3COOH、H3PO4もしくはNaO
H、KOH、Ca(OH)2、NH3である請求項2また
は3に記載のエンドトキシンフリーのβ1,3−グルカ
ン。 - 【請求項5】 前記有機溶媒がメタノール、エタノー
ル、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノ
ール、sec−ブタノール、tert−ブタノール、ペ
ンタノール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル等
の水溶性の有機溶媒のうち1種もしくは2種以上の組み
合わせから選択されることを特徴とする請求項2乃至4
のいずれか1項に記載のエンドトキシンフリーのβ1,
3−グルカン。 - 【請求項6】 β1,3−グルカンに酸もしくは塩基を
含む有機溶媒を加え、処理温度が60℃以下であること
を特徴とするエンドトキシンフリーのβ1,3−グルカ
ン製造法。 - 【請求項7】 前記酸もしくは塩基が各々HCl、H2
SO4、HNO3、HClO4、CH3COOH、CCl3
COOH、CF3COOH、H3PO4もしくはNaO
H、KOH、Ca(OH)2、NH3である請求項6に記
載のエンドトキシンフリーのβ1,3−グルカン製造
法。 - 【請求項8】 前記有機溶媒がメタノール、エタノー
ル、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノ
ール、sec−ブタノール、tert−ブタノール、ペ
ンタノール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル等
の水溶性の有機溶媒のうち1種もしくは2種以上の組み
合わせから選択されることを特徴とする請求項6または
7に記載のエンドトキシンフリーのβ1,3−グルカン
製造法。 - 【請求項9】 エンドトキシンの含有量が0.1EU/
g以下のβ1,3−グルカンを主成分とする医療用ゲル
素材。 - 【請求項10】 前記β1,3−グルカンがカードラン
である請求項9記載の医療用ゲル素材。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7073514A JPH08269102A (ja) | 1995-03-30 | 1995-03-30 | エンドトキシンフリーのβ1,3−グルカン及びその製造法並びに医療用ゲル素材 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7073514A JPH08269102A (ja) | 1995-03-30 | 1995-03-30 | エンドトキシンフリーのβ1,3−グルカン及びその製造法並びに医療用ゲル素材 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001311970A Division JP2002155103A (ja) | 2001-10-09 | 2001-10-09 | エンドトキシンフリーのβ1,3−グルカン及びその製造法並びに医療用ゲル素材 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08269102A true JPH08269102A (ja) | 1996-10-15 |
Family
ID=13520440
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7073514A Pending JPH08269102A (ja) | 1995-03-30 | 1995-03-30 | エンドトキシンフリーのβ1,3−グルカン及びその製造法並びに医療用ゲル素材 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH08269102A (ja) |
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WO2022270549A1 (ja) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | 持田製薬株式会社 | 新規なポリマーコーティング架橋アルギン酸ゲルファイバ |
-
1995
- 1995-03-30 JP JP7073514A patent/JPH08269102A/ja active Pending
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WO2022145420A1 (ja) | 2020-12-28 | 2022-07-07 | 持田製薬株式会社 | 新規な多層ポリマーコーティング架橋アルギン酸ゲルファイバ |
WO2022270549A1 (ja) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | 持田製薬株式会社 | 新規なポリマーコーティング架橋アルギン酸ゲルファイバ |
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