Přípravek pro hojení ran a prevenci adheze bandáže na ránu obsahující chitosan-glukan
Oblast techniky
Vynález se týká přípravku obsahujícího farmakologicky vhodný chitosan-glukanový komplex nebo jeho sůl, buď samostatně, nebo v kombinaci s jedním nebo více polysacharidy nebo jejich vhodnými solemi a antiseptikům, který je určený pro hojení ran a který je současně s urychlováním hojení schopen zabránit adhezí bandáže na ránu.
Dosavadní stav techniky
Současný stav léčby akutních a chronických komplikovaných ran je založen na používání celé řady materiálů a technik. Ideálním postupem je vyčištění rány a její definitivní chirurgické ošetření (sutura, autotransplantace kůže apod.). Uvedený způsob hojení ran je však možný pouze u omezené části kožních defektů a týká se zejména chirurgických ran a akutních neinfi kovaných poranění.
Většina rozsáhlejších akutních ran je infikována a u chronických ran je nutné prakticky vždy předpokládat bakteriální kontaminaci a určitý podíl nekróz. Právě tyto rozsáhlejší subakutní a chronické rány jsou velmi složité na ošetření. V současnosti jsou při hojení rozsáhlých nebo chronických ran preferovány systémy udržující v ráně trvale vlhké prostředí. Vychází se z teorie formulované v 60. letech, kdy Winter prokázal, že vlhká rána se hojí až dvakrát rychleji než rána suchá. V otevřené ráně, která je vystavená přístupu vzduchu, dochází k dehydrataci a tvorbě strupu, který působí jako mechanická bariéra pro migrující epidermální buňky. Hojící procesy se pak musí přesunout do hlubších tkání, což je výrazně z pomaluje. [1]
Nejjednodušším provedením vlhkého prostředí jsou opakované převazy zvlhčovanými gázami. Gáza je zvlhčována fyziologickým roztokem nebo roztokem, který obsahuje antiseptický prostředek. Uvedená metoda je náročná, neboť vyžaduje časté převazy, které jsou prováděny po 4 až 6 hodinách. Metoda rovněž nevede k dokonalé dezinfekci rány a nezabrání maceraci kůže v okolí rány. Navíc pokud obvazy nejsou pravidelně zvlhčovány, přisychají na ránu a jejich odstraňování při převazuje pak velmi bolestivé. Tomu lze zabránit několika dalšími způsoby. [2]
Pokud je gáza nasycena vazelínou, pak se jedná o takzvaný mastný tyl. Vazelína může být kombinována s jodem, a pak má obvaz antimikrobiální vlastnosti. Nevýhodou použití mastných obvazů je to, že vazelína ránu uzavírá a pod obvazem se hromadí nekrotické části a infekce. Potíže nastávají i s odstraňováním vazelíny z hlubší rány při jejím převazu. Z tohoto důvodu je uvedená metoda používána pouze na rány povrchové. [3]
Menší hluboké rány jsou často kryty plastickým obvazem, který udržuje v ráně vlhké prostředí. Tento obvaz může být doplněn deriváty celulózy nebo alginátem. Takový obvaz splňuje hlavně funkci krytu a nemá dezinfekční účinky. Obvaz sám nepřispívá k odstraňování nekrotické tkáně a aktivně nepodporuje hojení. To znamená, že vyžaduje vyčištění rány v separátním kroku, který předchází aplikaci látek urychlujících hojení a bez další podpory není schopen udržet ránu sterilní a zabránit pozdějšímu rozvoji infekce. [2]
Nekrotickou tkáň lze z rány odstranit buď mechanicky, nebo pomocí přípravků s obsahem enzymů, např. kolagenasy nebo papainu, a to v masťové nebo krémové bázi. Tkáňový sekret je odstraňován zejména preparáty obsahujícími aktivní uhlí. [4]
Přípravek pro hojení chronických ran postavený na bázi vhodné soli kyseliny hyaluronové v kombinaci sjodidem a jodidem draselným je popsán v užitném vzoru č. 12015. Tato kombina- 1 CZ 303471 B6 ce zajišťuje prostředí, které ránu dezinfikuje, zabraňuje další infekci a současně udržuje dobrou hydrataci. Vhodná sůl kyseliny hyaluronové podporuje hojení rány. [5]
Také v některých dalších přípravcích se pro zvýšení hojivých účinků používá kyselina hyalurono5 vá, a to nejčastěji ve formě sodné soli a v kombinaci s různými růstovými faktory. V tomto případě je nevýhodou systému jednak to, že vyžaduje vyčištění rány v předcházejícím separátním kroku, a jednak absence antiseptický působících látek, takže bez další podpory není přípravek schopen udržet ránu sterilní a zabránit pozdějšímu rozvoji infekce. [2] ío Pro terapii chronických ran se používá i kombinace kolagenu a chemicky modifikované celulózy. Pokud tento systém není doplněn dalšími látkami, není sám o sobě schopen zabezpečit dezinfekci ran, odstraňování sekretu apod. [2]
Speciálními přístrojovými terapiemi pro hojení chronických ran jsou oxygenoterapie v hyperba15 rických komorách, vhodná zejména pro diabetiky, a vakuumterapie, při níž se na ránu aplikuje porézní elastická houba, která je v pravidelných intervalech obměňována, a rána je přikryta nepropustnou fólií. Z rány je pak odsáván vzduch a vzniklý podtlak zajistí čištění rány a odsávání sekretu. V obou případech se jedná o přístrojově velmi náročné terapie, vhodné pouze pro vysoce specializovaná pracoviště, navíc s omezením na vybrané diagnózy. [6,7]
Literatura:
1. Winter G. D.: Formation of scab and rate of epithelialization of superficial wounds sin the skin of the young domestic pig; Nátuře 1962, 193, 293
2. Ovington L. G.: Advances in wound dressings; Clinics Dermatol 2007, 25, 33
3. Queen D., Evans J.H., Gaylor J. D. S. et al.: Bum wound dressing - a review; Bums 1987, 13,218
4. Falabella A. F.: Debridement and wound bed preparatioon; Dermatol Therapy 2006, 19, 317
5. užitný vzor č. 12015, Úřad průmyslového vlastnictví ČR
6. http://www.worldwidewounds.com/2001/may/Thomas/Vacuum-Assisted--Closure.html;
5.9.07
7. http://en.wikipedia.org/wiki/Hvperbaric_medicine; 5,9.07
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je vytvořit takový přípravek, který aplikací na ránu nepřímo podporuje hojivé procesy v ráně. Svým specifickým složením odvádí z rány na povrch přebytečný sekret spolu s tkáňovými mediátory a enzymy, které hojení podporují. Tím zároveň zajistí ráně a jejímu okolí potřebnou hydrataci, aniž by docházelo k maceraci okolní kůže nebo přisycháni k ráně. Přídavek antiseptických látek zabrání další infekci.
Podstata přípravku pro hojení ran a prevenci adhese bandáže na ránu podle vynálezu spočívá v tom, že obsahuje farmakologicky vhodný chitosan-glukanový komplex nebo jeho sůl, buď samostatně, nebo v kombinacemi s jedním nebo více polysacharidy nebo jejich vhodnými solemi a antiseptikum.
Farmakologicky přijatelný chitosan-glukanový komplex má dynamickou viskozitu 2,5 % roztoku při teplotě 25 °C a otáčkách 0,0314 rad/s v rozmezí 0,1 až 100 Pa-s, hmotnostní poměr chitosanu k 1,3-D-glukanu je v rozmezí od ,01:99,99 do 99,99:001; obsah glukosaminu je v rozmezí 0 až 1 (n/n) a je ve formě volné nebo vázaný ve formě farmakologicky vhodné soli. V ho dnou solí je hydrochlorid, laktát, acetát, propionát, sukcinát, glykolát nebo jiná ve vodě rozpustná sůl kyseliny nebo se jedná o jejich směs.
Jiný polysacharid může být např. kyselina hyaluronová, kyselina alginová (alginát), karboxymethylcelulóza, chitosan, oxidovaná celulóza, fukan, schizophyllan, karboxymethyl- sulfoethylnebo jiný ve vodě rozpustný 1,3-D-glukan. Jiný polysacharid je ve formě volné nebo vázaný ve formě farmako logicky vhodné soli. Může se jednat o jed no tlivou sůl nebo o jejich směs. Jednotio livé póly sacharidy, kteréjsou přítomny jako takzvaný jiný polysacharid, mají následující parametry:
Kyselina hyaluronová má molekulovou hmotnost v rozmezí 1000 až 2 500 000 g/mol a je ve formě volné nebo ve formě farmako logicky vhodné soli, kterou je sůl sodná, draselná, lithná, vápenatá, hořečnatá, zineěnatá, kobaltnatá, manganatá nebo jiná nebo se jedná o jejich směs.
Kyselina alginová (alginát) má molekulovou hmotnost v rozmezí 1000 až 1 000 000 g/mol, poměr kyseliny D-mannuronové ke kyselině L-guluronové v rozmezí 0,1 až 5 (n/n) a je ve formě volné nebo ve formě farmako logicky vhodné soli, kterou je sůl sodná, draselná, lithná, vápenatá, hořečnatá, zineěnatá, kobaltnatá, manganatá nebo jiná nebo se jedná o jejich směs. Karboxy20 methylcelulóza má molekulovou hmotnost v rozmezí 1000 až 1 500 000 g/mol, stupeň substituce v rozmezí 0,1 až 3 (n/n) (celkový počet karboxy methylových funkcí ku celkovému počtu monosacharidických jednotek) a je ve formě volné nebo ve formě farmakologicky vhodné soli, kterou je sůl sodná, draselná, lithná, vápenatá, hořečnatá, zineěnatá, kobaltnatá, manganatá nebo jiná nebo se jedná o jejich směs. Schizophyllan (β-l ,3-D-glukan) má molekulovou hmotnost v roz25 mezí 1000 až 2 000 000 g/mol. Chitosan má molekulovou hmotnost v rozmezí 1000 až 1 000 000 g/mol, stupeň deacetylace v rozmezí 0,1 až 1 (n/n) a je ve formě volné nebo ve formě farmakologicky vhodné soli, kterou je hydrochlorid, laktát, acetát, propionát, sukcinát, glykolát, nebo jiná ve vodě rozpustná sůl kyseliny nebo se jedná o jejich směs. Oxidovaná celulóza (polyglukuronová kyselina) má molekulovou hmotnost v rozmezí 1000 až 1 000 000 g/mol, stupeň oxidace v rozmezí 0,05 až 1 (n/n) a je ve formě volné nebo ve formě farmakologicky vhodné soli, kterou je sůl sodná, draselná, lithná, vápenatá, hořečnatá, zineěnatá, kobaltnatá, manganatá nebo jiná nebo se jedná o jejich směs. Fukan má molekulovou hmotnost v rozmezí 1000 až 5 000 000 g/mol, poměr fukosových jednotek k celkovému počtu monosacharidických jednotek je nejméně 0,25 (n/n) a hmotnostní podíl sulfoskupin je nejméně 0,1 % hmotn. Karboxy methy 135 (3-1,3/1,6-D-glutan má molekulovou hmotnost v rozmezí 1000 až 1 500 000 g/mol, stupeň substituce v rozmezí 0,05 až 3 (n/n) (celkový počet karboxymethylových funkcí ku celkovému počtu monosacharidických jednotek) je ve formě volné nebo ve formě farmakologicky vhodné soli, kterou je sůl sodná, lithná, vápenatý, horečnatá, zineěnatá, kobaltnatá, manganatá nebojiná nebo se jedná o jejich směs. Sulfoethyl-β- 1,3-D-glukan má molekulovou hmotnost v rozmezí 1000 až 1 500 000 g/mol, stupeň substituce v rozmezí 0,05 a 3 (n/n) (celkový počet sulfoethylových funkcí ku celkovému počtu monosacharidických jednotek), a je ve formě volné nebo ve formě farmakologicky vhodné soli, kterou je sůl sodná, draselná, lithná, vápenatá, hořečnatá, zineěnatá, kobaltnatá, manganatá nebojiná nebo sejedná o jejích směs.
Antiseptikum může být zvoleno ze skupiny glykolů (propylenglykol, 1,3-butylenglykol, hexylenglykol), kvarte rních amoniových solí (benzalkonium chlorid BAC, cetyltrimethylammonium bromid CTMB, cetylpyridinium chlorid CPC, benzethonium chlorid BZT), derivátů biguanidinu (chíorhexidin, chlorid/acetát/gfukonát, polyhexamethylenbiguanid PHMB, polyaminopropyíbiguanid), oktenidinů (oktenidin chlorid), komplexů jodu (jod/jodid draselný), bismuttribrom50 fenátu, stříbra, sulfadiazidu stříbra nebo jiných.
Přípravek podle vynálezu obsahuje farmakologicky vhodný chitosan-glukanový komplex v rozmezí koncentrace od 0,01 do 100 % hmotn. suché hmoty, jiný polysacharid nebo směs jiných polysacharidů v koncentraci 0 až 99,99 % hmotn. suché hmoty a antiseptikum v koncentraci 0 až
50 % hmotn. suché hmoty.
-3CZ 303471 B6
Výhodnějším provedením podle vynálezu je přípravek obsahující farmakologicky vhodný chitosan-glukanový komplex v koncentraci 40 až 90 % hmotn. suché hmoty, jiný polysacharid nebo polysacharidy v koncentraci 10 až 60 % hmotn. suché hmoty a antiseptikum v koncentraci 1 až 25 % hmotn. suché hmoty.
Přípravek pro hojení ran a prevenci adhese bandáže na ránu je s výhodou ve formě vískózní ho vodného roztoku, gelu fólie, lyofilizitu, fólie nanesené na vhodnou textilii nebo lyofilizátu naneseného na vhodnou textilii nebo se jedná o kombinaci těchto forem.
io Přípravek podle vynálezu ve formě viskózního vodného roztoku nebo gelu se připraví rozpuštěním výše zmíněných složek ve sterilní vodě. Přípravek podle vynálezu ve formě fólie nebo fólie nanesené na textilii se připraví rozpuštěním výše zmíněných složek ve sterilní vodě, následným nalitím roztoku do vhodné formy nebo do vhodné formy potažené textilií a sušením. Přípravek podle vynálezu ve formě lyofilizátu nebo lyofilizátu naneseného na textilii se připraví rozpuštěný výše zmíněných složek ve sterilní vodě, následným nalitím roztoku do vhodné formy nebo do vhodné formy potažené textilií, zamražením a lyofilizací.
Přípravek pro hojení ran a prevenci adheze bandáže na ránu se aplikuje buď přímo na ránu, nebo se aplikuje v požadovaném množství na tu stranu bandáže, která se přiloží na ránu, nebo se vloží do vícevrstvé konstrukce bandáže, přičemž se umístí hned za kontaktní vrstvu bandáže vyrobenou z neadhezivní textilie nebo z textilie vyrobené z oxidované celulózy a bandáž se pak aplikuje na ránu tak, že se na ní přiloží svou kontaktní stranou.
Chitosan-glukan i ostatní polysacharidy jsou dostatečně hydrofilní molekuly, aby po aplikaci na ránu zajistily sekreci tkáňové tekutiny do rány z jejího okolí, a tím i trvale vlhké prostředí vhodné pro hojení rány (hydrataci rány). Vzhledem ktomu, že voda zvlhčující ránu přichází do bandáže zrány, nedochází kmacerací okolí rány. Antiseptika ránu dezinfikují, což zajistí vráně čisté prostředí. Toto všechno má pozitivní vliv na tvorbu granulační tkáně, následnou epitelizací, a tím i zahojení rány. Výhodou je i možnost sledování obvazu.
Vliv přípravku podle vynálezu obsahujícího chitosan-glukan na hojení experimentální rány je uveden v tabulce Tab. 1. Použité zkratky a parametry obsažených látek: CH-G: chitosan-glukan (viskozita 2,5 % roztoku při teplotě 25 °C v otáčkách 0,0314 rad/sje 6,8 Pas, obsah glukosaminu je 0,11 (n/) a je ve formě soli kyseliny chlorovodíkové (hydrochlorid)); HA; kyselina hyalurono35 vá (molekulová hmotnost je 1 700 000 g/mol a je ve formě sodné soli).
Tabulka 1
|
procento (%) zhojené plochy rány |
|
složení aktivních látek v přípravku podle vynálezu |
doba hojení |
|
Oh |
72 h |
144 h |
216h |
|
kontrola |
0.0 |
8.8 |
28.2 |
53.5 |
|
100 % CH-G |
0,0 |
34.8 |
57.6 |
85.8 |
|
50 % HA + 50 % CH-G |
0.0 |
31.1 |
56.6 |
87.3 |
|
25 % HA + 75 % CH-G |
0.0 |
40.3 |
62.6 |
91.8 |
-4CZ 303471 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 g chitosan-glukanu (dynamická viskozita 2,5 Pa-s při koncentraci roztoku 2,5 %, teplotě 25 °C a otáčkách 0,0314 rad/s, obsah glukosaminu 0,15 (n/n)) se rozpustí ve 100 ml sterilní injekční vody, přidá se oktenidin chlorid ve formě roztoku tak, aby jeho výsledná koncentrace v roztoku s chitosan-gl ukanem byla 0,2 % a tento finální roztok se sterilizuje. Viskózní roztok se nalije do formy. Nalitá směs se suší v lískové horkovzdušné sušárně při 60 °C po dobu 24 h. Připravená fólie se poté vloží do vícevrstvé konstrukce bandáže tak, že se umístí přímo za kontaktní vrstvu bandáže, která je vyrobena z neadhezívní PAD textilie síťovité struktury, Bandážje poté zabalena a sterilizována. Bandážje určena k aplikaci přímo na ránu.
Příklad 2
0,74 g chitosan-glukanu (dynamická viskozita 6,8 Pa s při koncentraci roztoku 2,5 %, teplotě 25 °C a otáčkách 0,0314 rad/s, obsah glukosaminu 0,11 (n/n)) a 0,75 g hyaluronanu sodného o molekulové hmotnosti 1 700 000 g/mol se rozpustí v 50 ml sterilní injekční vody 0,1 g jodu se rozpustí v roztoku 0,15 g jodidu draselného v 50 ml sterilní injekční vody. Roztoky se připravují odděleně a odděleně se sterilizují. Po sterilizaci se smísí za sterilních podmínek. Vzniklý gel se v tenké vrstvě aplikuje přímo na ránu, na kterou se přiloží bandáž.
Příklad 3 g chitosan-glukanu (dynamická viskozita 8,6 Pa-s při koncentraci roztoku 2,5 %, teplotě 25 °C a otáčkách 0,0314 rad/s, obsah glukosaminu 0,13 (n/n)) 0,5 g schizophyllanu o molekulové hmotnosti 1 200 000 g/mol a 0,1 g bismuttribromfenátu se rozpustí ve 100 ml sterilní injekční vody a sterilizuje. Vysoce viskózní gel se nalije do formy. Nalitá směs se zamrazí pri -18 °C po dobu 12 h. Zamražená směs se umístí do lyofilizátoru a ponechá se lyofilizovat. Připravený lyofilizát se poté vloží do vícevrstvé konstrukce bandáže tak, zeje umístěn přímo za kontaktní vrstvu bandáže, která je vyrobena z neadhezívní PP textilie síťovité struktury. Bandáž je poté zabalena a sterilizována. Bandážje určena k aplikaci přímo na ránu.
Příklad 4
0,74 g chitosan-glukanu (dynamická viskozita 12,0 Pa-s při koncentraci roztoku 2,5 %, teplotě 25 °C a otáčkách 0,0314 rad/s, obsah glukosaminu 0,20 (n/n), 0,5 g hyaluronanu sodného o molekulové hmotnosti 1 700 000 g/mol, 0,25 g karboxymethyl glu kanu o molekulové hmotnosti 200 000 g/mol a stupni substituce 0,79 (n/n) a 0,1 g PHMB se rozpustí ve 100 ml sterilní injekční vody a sterilizuje. Vysoce viskózní gel se nalije do formy potažené netkanou PES textilií. Nalitá směs se zamrazí při -18 °C po dobu 12 h. Zamražená směs se umístí do lyofilizátoru a ponechá se lyofilizovat. Připravený lyofilizát imobilizovaný na netkanou PES textilii je určen k aplikaci přímo na ránu, přičemž na ránu se přiloží stranou bez textilie.
-5CZ 303471 B6
Příklad 5 g chitosan-glukanu (dynamická viskozita 20,0 Pa-s při koncentraci roztoku 2,5 %, teplotě 25 °C a otáčkách 0,0314 rad/s, obsah glukosaminu 0,05 (n/n)) 0,5 g chitosanu s podílem glukosaminu 0,7 (n/n), 0,5 g schizophyllanu o molekulové hmotnosti 1 550 000 g/mol a 0,05 g chlorhexidin glukonátu se rozpustí ve 100 ml sterilní injekční vody a sterilizuje. Vysoce viskózní gel se nalije do formy. Nalitá směs se suší v lískové horkovzdušné sušárně při 60 °C po dobu 24 h. Připravená fólie se poté vloží do vícevrstvé konstrukce bandáže tak, že se umístí přímo za kontaktní vrstvu bandáže, kterou je textilie vyrobená oxidované celulózy. Bandáž je poté zabalena a sterilizována. Bandáž je určena k aplikaci přímo na ránu.
Příklad 6 g chitosan-glukanu (dynamická viskozita 30 Pa s při koncentraci roztoku 2,5 %, teplotě 25 °C a otáčkách 0,0314 rad/s, obsah glukosaminu 0,15 (n/n), 0,5 g alginátu sodného o molekulové hmotnosti 80 000 g/mol se rozpustí ve 100 ml sterilní injekční vody, přidá se PHMB ve formě roztoku tak, aby jeho finální koncentrace v roztoku s chitosan-glukanem a alginátem byla 0,1 % a finální roztok se sterilizuje. Vysoce viskózní gel se nalije do formy potažené netkanou PP textilií. Nalitá směs se suší v lískové horkovzdušné sušárně pří 60 °C po dobu 24 h. Připravená fólie imobilizovaná na PP textilii je určena k aplikaci přímo na ránu, přičemž na ránu se přiloží stranou bez textilie.