JP5579941B2 - 癒着防止又は止血に有用な医薬組成物 - Google Patents
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Description
項1.(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも1種の酸と2価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有することを特徴とする、固体状の医薬組成物。
項2.更に(D)有機酸又はそのアルカリ金属塩を含有する、項1に記載の医薬組成物。
項3.前記(A)成分が、アルギン酸、アルギン酸の薬学的に許容される塩、又はペクチンである、項1又は2に記載の医薬組成物。
項4.前記(B)成分における2価の金属が、カルシウムである、項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
項5.前記(B)成分が、第2リン酸カルシウム及びグルコン酸カルシウムよりなる群から選択される少なくとも1種である、項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
項6.前記(C)成分の平均分子量が約1000〜約20000である、項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
項7.前記(C)成分が、マクロゴール4000である、項1〜6のいずれかに記載の医薬組成物。
項8.前記(D)成分が、グルコン酸又はグルコノ-δ-ラクトンである、項1〜7のいずれかに記載の医薬組成物。
項9.前記(B)成分1重量部に対して前記(D)成分を3〜50重量部含有する、項1〜8のいずれかに記載の医薬組成物。
項10.癒着防止用の医用材料として使用される、項1〜9のいずれかに記載の医薬組成物。
項11.止血剤として使用される、項1〜9のいずれかに記載の医薬組成物。
項12. 癒着防止用の医用材料の製造のための、(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも1種の酸と2価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有する固体状の医薬組成物の使用。
項13. 止血剤の製造のための、(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも1種の酸と2価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有する固体状の医薬組成物の使用。
項14. (A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも1種の酸と2価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有する固体状の医薬組成物を水性溶媒に混合して、溶解液を調製する工程、及び
前記溶解液を癒着防止が求められる患部に投与する工程
を含む、癒着防止方法。
項15. (A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも1種の酸と2価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有する固体状の医薬組成物を、止血が求められる患部に投与する工程を含む、止血方法。
本発明の医薬組成物は、(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも1種の酸と2価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有し、固体状であることを特徴とする。以下、本発明の医薬組成物について詳述する。なお、本明細書において、単位「w/v%」はg/100mLを示す。
本発明に使用されるゲル化剤((A)成分)としては、特に限定されないが、生体に適用されることから、生体適合性または生体吸収性であることが好ましく、例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、ペクチン、ゲランガム、カラギーナン、グルコマンナン、グアーガム、ローカストビンガム、キサンタンガム、グルコース、カルボキシメチルデンプン、マンノース、ガラクトース、アラビノース、フコース、リボース、フルクトース、デキストラン等を挙げることができる。好ましくは、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、ペクチン、ゲランガム、カラギーナン、グルコマンナン、グアーガム等が挙げられる。
本発明に使用される有機酸及び/又は無機酸と2価の金属との塩((B)成分)としては、薬学的に許容される限り、特に制限されない。
本発明で使用されるポリエチレングリコール(PEG)((C)成分)については、薬学的に許容される限り、特に制限されない。
また、本発明の医薬組成物は、上記(A)〜(C)成分に加えて、更に有機酸又はそのアルカリ金属塩((D)成分)を含有してもよい。(D)成分を含有することにより、適度な範囲のゲル化速度にコントロールする作用や止血作用を一層向上させることができる。
本発明の医薬組成物は、上記成分の他に、必要に応じて、治療効果の促進や細菌感染の防止等を目的として、抗菌剤、抗生剤、抗炎症剤、血行改善剤、ステロイド剤、酵素阻害剤、増殖因子、各種ビタミン等の薬理成分を含んでいてもよい。本発明の医薬組成物は、適用される患部においてゲル化し、そこに一定期間留まることから、上記薬理成分を含有することによって、薬理成分の徐放を目的とするドラッグデリバリーシステムの一種として利用することもできる。
本発明の医薬組成物は、上記(A)〜(C)成分、及び必要に応じて(D)成分を含有することにより、ゲル化速度を適度な範囲に調整でき、しかも優れた止血作用を備えることができる。ここで、適度なゲル化速度とは、患部に適用するまでに十分な時間を確保できる速度であり、例えば、粘弾性測定において、25℃、ω=3.142rad/s、f=0.5000Hzの条件において、貯蔵弾性率(G’)=損失剛性率(G”)の状態になるまでの時間が、1〜60分、好ましくは3〜40分が挙げられる。ゲル化速度の測定は、レオメーターを用いて行うことができる。
本発明の医薬組成物は、固体状である限り、その形状については、特に制限されないが、粉末状であることが好ましい。本発明の医薬組成物が粉末状である場合、その粒子径については、特に制限されないが、例えば、篩分け法によって測定される粒子径として、約200〜2000μm、好ましくは約355〜1000μmが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、上記(A)〜(C)成分、必要に応じて(D)成分及び他の薬理成分や添加剤を混合して、所望の形態にすることにより調製される。本発明の医薬組成物の調製法の好適な例として、以下の方法が挙げられる。
(C)成分を溶解させる第1工程、
第1工程で得られた(C)成分の溶解液に、(A)成分、(B)成分、必要に応じて(D)成分及び他の薬理成分や添加剤を添加して混合する第2工程、及び
第2工程で得られた混合物を固化させて、所望の形状に成型する第3工程。
本発明の医薬組成物は、癒着防止用の医用材料、又は止血剤として使用することができる。
試験例1.粉末状の医薬組成物のゲル化速度の評価−1
調製
約70℃で融解させたマクロゴール4000(三洋化成工業(株)製)に、アルギン酸ナトリウム(種類は表1に示す通り、全て(株)キミカ製)、リン酸水素カルシウム・2水和物(和光純薬工業(株)製)およびグルコノ-δ-ラクトン(Spectrum Chenmical Mfg.Corp.USP製)を加え、攪拌子を用いて十分に混合した後、自然冷却した。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい番号22号(ふるい目710μm)の篩にかけて、当該篩を通過した粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表1の通りである。
上記で得られた粉末状の医薬組成物のゲル化速度を測定した。具体的には、粉末状の医薬組成物0.3gに精製水3mLを添加した後30秒攪拌し、調製1分後に25℃の条件下で粘度・粘弾性測定装置(レオメーター)(HAAKE MARS III:サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製)でゲル化時間を測定した。具体的測定条件は以下の通りである。
温度制御ユニット:ペルチェプレート
測定ジオメトリー:直径35mmのパラレルプレート
ギャップ:1mm
サンプル量:1mL
印加応力:11.90Pa
周波数:0.5000Hz
角速度:3.142rad/s
調製
約70℃で融解させたマクロゴール4000(三洋化成工業(株)製)に、アルギン酸ナトリウム(キミカアルギンIシリーズのIL−6、1w/v%水溶液、20℃での粘度50〜80mPa・s;重量平均分子量約69万、(株)キミカ製)、リン酸水素カルシウム(和光純薬工業(株)製)およびグルコノ-δ-ラクトン(Spectrum CHenmical Mfg.Corp.USP製)を加え、攪拌子を用いて十分に混合した後、自然冷却した。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい番号30号(ふるい目500μm)の篩にかけて、当該篩を通過した粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表2の通りである。
上記で得られた粉末状の医薬組成物のゲル化速度を測定した。具体的には、粉末状の医薬組成物0.25gを精製水5mLに添加し、10秒攪拌し、調製1分後に37℃の条件下で粘度・粘弾性測定装置(レオメーター)(HAAKE MARS III:サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製)でゲル化時間を測定した。具体的測定条件は、以下の通りである。
温度制御ユニット:ペルチェプレート
測定ジオメトリー:直径35mmのパラレルプレート
ギャップ:1mm
サンプル量:1mL
印加応力:1Pa
周波数:0.5000Hz
角速度:3.142rad/s
調製
約70℃で融解させたマクロゴール4000(三洋化成工業(株)製)に、アルギン酸ナトリウム(キミカアルギンIシリーズのIL−1、1w/v%水溶液、20℃での粘度約15mPa・s、重量平均分子量約26万、(株)キミカ製)、リン酸水素カルシウム(和光純薬工業(株)製)およびグルコノ-δ-ラクトン(Spectrum CHenmical Mfg.Corp.USP製)を加え、攪拌子を用いて十分に混合した後、自然冷却した。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい番号30号(ふるい目500μm)の篩にかけて、当該篩を通過した粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表3の通りである。
上記で得られた粉末状の医薬組成物のゲル化速度を測定した。具体的には、粉末状の医薬組成物を表3に示す濃度となるように精製水に添加し、10秒攪拌し、調製1分後に37℃の条件下で粘度・粘弾性測定装置(レオメーター)(HAAKE MARS III:サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製)でゲル化時間を測定した。具体的測定条件は、試験例2と同様である。得られた結果を表3に示す。
調製
約70℃で融解させたマクロゴール4000(三洋化成工業(株)製)に、アルギン酸ナトリウム(キミカアルギンIシリーズのIL−1、1w/v%水溶液、20℃での粘度約15mPa・s、重量平均分子量約26万、(株)キミカ製)、リン酸水素カルシウム(和光純薬工業(株)製)およびグルコノ-δ-ラクトン(Spectrum CHenmical Mfg.Corp.USP製)を加え、攪拌子を用いて十分に混合した後、自然冷却した。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい30号(ふるい目500μm)の篩にかけて、当該篩を通過した粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表4の通りである。
上記で得られた粉末状の医薬組成物のゲル化速度を測定した。具体的には、粉末状の医薬組成物1gを精製水10mLに添加し、10秒攪拌し、調製1分後に37℃の条件下で粘度・粘弾性測定装置(レオメーター)(HAAKE MARS III:サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製)でゲル化時間を測定した。具体的測定条件は、試験例2と同様である。得られた結果を表4に示す。
調製
約70℃で融解させたマクロゴール4000(三洋化成工業(株)製)に、アルギン酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム(和光純薬工業(株)製)およびグルコノ-δ-ラクトン(Spectrum CHenmical Mfg.Corp.USP製)を加え、攪拌子を用いて十分に混合した後、自然冷却した。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい30号(ふるい目500μm)の篩にかけて、当該篩を通過した粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表5〜9の通りである。また、表5〜9中、アルギン酸Naの種類は以下の通りである。
A:キミカアルギンULVシリーズULV−5(10w/v%水溶液、20℃での粘度500〜600mPa・s;(株)キミカ製)90重量部と、キミカアルギンIシリーズI−1(1w/v%水溶液、20℃での粘度80〜200mPa・s、重量平均分子量約86万;(株)キミカ製)10重量部の混合物
B:ULV−10(1w/v%水溶液、20℃での粘度7mPa・s程度、重量平均分子量約9万;(株)キミカ製)
C:ULV−20(1w/v%水溶液、20℃での粘度10mPa・s程度、重量平均分子量約20万;(株)キミカ製)
D:キミカアルギンHigh・GシリーズIL−1(1w/v%水溶液、20℃での粘度約15mPa・s、重量平均分子量約26万;(株)キミカ製)
E:キミカアルギンIシリーズIL−6(1w/v%水溶液、20℃での粘度50〜80mPa・s、重量平均分子量約69万;(株)キミカ製)
上記で得られた粉末状の医薬組成物のゲル化速度を測定した。具体的には、粉末状の医薬組成物を表5から9に示す濃度となるように精製水に添加し、10秒攪拌し、調製1分後に37℃の条件下で粘度・粘弾性測定装置(レオメーター)(HAAKE MARS III:サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製)でゲル化時間を測定した。更に、測定開始時の粘度(|η*|)についても測定した。具体的測定条件は、試験例2と同様である。得られた結果を表5に示す。
調製
アルギン酸ナトリウム(キミカアルギンHigh・GシリーズI−1G:1w/v%水溶液、20℃での粘度100〜200mPa・s;重量平均分子量約72万(株)キミカ製)、リン酸水素カルシウム・2水和物(和光純薬工業(株)製)およびグルコノ-δ-ラクトン(Spectrum CHenmical Mfg.Corp.USP製)を十分に混合した後、マクロゴール4000の5重量%溶液(溶媒は水)に添加し、温風に晒しながら瑪瑙乳鉢で混練して混合物を得た。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい番号22号(ふるい目710μm)の篩にかけて、粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表10の通りである。これらの粉末状の医薬組成物は、止血剤として好適な特性を備えるものである。
アルギン酸ナトリウムの代わりにペクチン(SM−666及びビストップD−1382;共に三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製)を用いたこと以外は、試験例5と同様の方法で、粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表11に示す通りである。また、得られた各粉末状の医薬組成物を用いて、試験例5と同様の方法でゲル化速度の測定を行った。結果を下記表11に示す。
雄性ラット(Crlj:WI)(日本チャールス・リバー株式会社より入手)を用いて、腱の癒着防止効果を評価した。具体的には、まず、ラットの足底部の膜性腱鞘を縦切開後、深趾屈筋腱を露出させ半切りすることにより、腱損傷モデルラットを作製した。次いで、半切りした術部及びその周辺に、表12に示す各試験物質50μL投与した。その後、半切りした腱が、ラット自身の運動により断裂するのを避けるために、坐骨神経を切断して、自動運動を制限した状態で、4週間飼育した。4週間後に、各ラットの長趾屈筋のみをつけた状態で足を足首から切り離した。切り離した足の長趾屈筋に60gの荷重を負荷し、負荷前後の第2趾の中足指節関節(MTP)及び近位指節間関節(PIP)の角度を測定した。下記式に従って、負荷前後の屈折角度の差を算出した。また、比較のために、深趾屈筋腱を半切りしなかった正常趾の負荷前後の屈折角度の差についても測定した。
雄性ラット(Crlj:WI)(日本チャールス・リバー株式会社より入手)を用いて、Side-wallと盲腸の癒着防止効果を評価した。具体的には、まず、ラット右腹膜外腹斜筋及び内腹斜筋の1×4cmの筋片を切除し、Side-wallを作製した。次いで、Side-wall内をガーゼで擦過した。また、ラットから盲腸を摘出し、全域をガーゼで擦過し、その後、20分間、空気中に曝露した状態で室温にて静置した。その後、乳酸リンゲル液(株式会社大塚製薬工場社製)で盲腸を洗浄し、表13に示す各試験物質を盲腸の全域に投与した。次いで、Side-wall部分に上記で処理した盲腸を充てて腹腔内に戻して閉腹し、1週間飼育した。1週間後に開腹し、Side-wallと盲腸の癒着の状態を観察した。癒着の状態は、下記に示す判定基準に従って、癒着部位スコアと癒着程度スコアを求め、これらの合計スコアを総癒着スコアとして算出した。
<癒着部位スコア>
スコア:状態
0:癒着なし
1:Side-wall切離部位にのみ癒着が認められる。
2:Side-wall切離部位とSide-wall内の双方に癒着が認められる。
<癒着程度スコア>
スコア:状態
1:軽度癒着;手指で容易に癒着剥離可能な癒着
2:中等度癒着;鈍的な剥離を必要とし、癒着剥離可能な癒着
3:重度癒着;鈍的な剥離を必要とし、組織障害なしでは剥離不可能な癒着
<a法:非持続的な出血に対する止血効果の評価>
雄(Crlj:WI)ラット(日本チャールス・リバー株式会社より入手)を開腹し、左腎を露出して左腎動静脈をクランプし、そこからしみ出る血液を除去して実施例57の粉末状の医薬組成物を約0.3g散布し、生理食塩水で湿らせたガーゼで1分間圧迫した。その後、クランプを解除して5分間に亘って出血の有無を目視により観察した。比較例として、アルギン酸ナトリウムの粉末を散布して同様に測定を行った。
組成物を散布する前にクランプの解除を行う以外は、a法と同様に試験した。
a法において、実施例57の粉末状の医薬組成物を散布し、クランプ解除から5分後の状態を図4のAに、また、ゲル化した実施例57の医薬組成物を取り除いた状態を図4のBに、比較例(アルギン酸ナトリウムの粉末)を散布し、クランプ解除から5分後の状態を図4のCに示す。図4に示されるように、実施例57の粉末状の医薬組成物を散布した場合、クランプ解除から5分後には出血がないことを目視で確認できた。また、ゲル化した組成物を除去しても、出血は確認されなかった。一方、比較例(アルギン酸ナトリウムの粉末を散布)では、クランプ解除から5分後でも、明らかな出血が続き、止血効果は認められなかった。また、b法においても、実施例57の粉末状の医薬組成物は、ほぼ同様の止血効果を示したが、比較例のアルギン酸ナトリウムの粉末では止血効果は認められなかった。
雄性ラット(Crlj:WI)(日本チャールス・リバー株式会社より入手)を用いて、止血効果を評価した。具体的には、ラットの左腎動静脈をクランプした後に、腎の1/3を切除した。次いで、染み出てきた血液を除去し、腎の切断部位に表14に示す試験物質を投与した。その後、スプレーノズル付きシリンジを用いて、生理食塩水約2mLを、腎の切断部位に投与した試験物質の上に撒布し、1分間放置した。その後クランプを解除した。クランプ解除から5分後までの間に、腎の切断部位から出血した血液を医療用ガーゼで吸い取り、吸い取り前後のガーゼの重量の差を出血量として算出した。
Claims (7)
- 使用時に水性溶媒と混合して癒着防止用の医用材料として使用される粉末状の医薬組成物であり、
(A)ゲル化されていないアルギン酸又はその薬学的に許容される塩、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも1種の酸と2価の金属との難溶性塩、(C)ポリエチレングリコール、並びに(D)グルコノ-δ-ラクトンを含有することを特徴とする、粉末状の医薬組成物。 - 前記(B)成分における2価の金属が、カルシウムである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記(B)成分が、第2リン酸カルシウム及びグルコン酸カルシウムよりなる群から選択される少なくとも1種である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記(C)成分の平均分子量が1000〜20000である、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記(C)成分が、マクロゴール4000である、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記(B)成分1重量部に対して前記(D)成分を3〜50重量部含有する、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記(C)成分を50〜80重量%含有する、請求項1〜6のいずれかに記載の医薬組成物。
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