TW201328699A - 對於防止黏連或止血有用之醫藥組成物 - Google Patents

對於防止黏連或止血有用之醫藥組成物 Download PDF

Info

Publication number
TW201328699A
TW201328699A TW101143938A TW101143938A TW201328699A TW 201328699 A TW201328699 A TW 201328699A TW 101143938 A TW101143938 A TW 101143938A TW 101143938 A TW101143938 A TW 101143938A TW 201328699 A TW201328699 A TW 201328699A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
component
acid
polyethylene glycol
weight
Prior art date
Application number
TW101143938A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI642439B (zh
Inventor
Tatsuru Fukuda
Hiroshi Tamura
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of TW201328699A publication Critical patent/TW201328699A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI642439B publication Critical patent/TWI642439B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/734—Alginic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/732—Pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/046—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/08—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/042—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/10—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing inorganic materials
    • A61L2300/112—Phosphorus-containing compounds, e.g. phosphates, phosphonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/21—Acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/418—Agents promoting blood coagulation, blood-clotting agents, embolising agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/04—Materials for stopping bleeding
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明目的係提供一種作為防止黏連的醫用材料之有用的醫藥組成物，其對水的溶解性優良，並且膠化劑具有適當範圍的膠化速度。又，本發明另一目的是提供一種能達到優良止血效果的醫藥組成物。本發明係使(A)膠化劑、(B)選自於由有機酸及無機酸所構成群組中之至少1種酸與2價金屬的鹽類，以及(C)聚乙二醇存在來調製固態的醫藥組成物。

Description

對於防止黏連或止血有用之醫藥組成物 發明領域
本發明係關於防止黏連用之醫用材料或作為止血劑有效之醫藥組成物。
發明背景
過去，使用於防止黏連或止血等的醫用材料，是使用褐藻酸鹽等之膠化劑。
黏連是指原本互為鄰近的存在，在游離的臟器之間或組織間形成連續性的狀態。手術後的縫合處黏連為人為生成的發炎性黏連的一種，依程度差異，由於手術而引起的合併症比例為高。黏連若無任何症狀的情況下並不構成問題，但有時會成為腹痛、腸阻塞、不孕症等的原因，所以至今討論著為了防止黏連的各式各樣的手段。過去，報告中指出，利用膠化劑作為防止黏連用的醫用材料有：以褐藻酸鈣為主要構成成分的細胞阻斷膜(參照專利文獻1)、褐藻酸等的多醣類、或含有羧基化合物及水的組成物(參照專利文獻2)等。這些防止黏連用的醫用材料，使用時(手術中)，將膠化劑溶於水，達到適當的膠狀強度時，投與於患部。
像這樣利用膠化劑為防止黏連用的醫用材料，依其組成膠化速度各異，從與鈣等膠化促進劑接觸後，接觸面瞬間膠化的物質，到需要相當的時間才能膠化的物質，各式各樣的存在。防止黏連用的醫用材料，要求在使用時呈現對患部適用的恰當的黏性，若膠化劑的膠化速度太快或太慢，則折損其操作性。然而，過去利用膠化劑為防止黏連用的醫用材料，控制膠化速度有困難，拙劣的操作性是其缺點。特別是使用褐藻酸為膠化劑的情況下，因必須使用具備相當轉速的馬達才能使其溶於水，所以需要乙醇等分散媒。
另一方面，利用膠化劑之止血作用的醫用材料，有報告指出，例如含有褐藻酸鹽的片狀或海綿狀之創傷敷料(參照專利文獻3)。然而，將膠化劑以片狀或海綿狀成型的醫療材料，是將預先膠化的創傷敷料覆蓋於損傷部位的表面以止血，由於並非在損傷部位的內部膠化以止血，止血作用並不充分。
以這樣的過去技術為背景，期望能開發出具有優良的水溶性、膠化劑的膠化速度適當、作為防止黏連用的醫用材料之有效的醫藥組成物。
先行技術文獻 專利文獻
專利文獻1：日本專利特開平11-253547號公報
專利文獻2：日本專利特開2003-153999號公報
專利文獻3：日本專利特開平7-136240號公報
發明概要
本發明的目的之一：以提供一種作為防止黏連的醫用材料之有用的醫藥組成物，其對水的溶解性優良，並且膠化劑(gelatinizing agent)備有適當範圍的膠化速度為目的。又，本發明的另一個目的：以提供一種能達到優良止血效果的醫藥組成物為目的。
本發明者們為解決上述課題悉心探討之結果，藉由併用膠化劑、有機酸及/或無機酸與2價金屬的鹽類、及聚乙二醇，找到對水的溶解性優良、與水接觸後能以適當的膠化速度膠化、作為防止黏連的醫用材料所應具備的適合的特性。並且，還發現併用上述成分的醫藥組成物，以粉末狀態適當用於伴隨出血的患部時，藉由其在患部膠化能更有效地止血，作為止血劑是有效的。本發明以這些知識為基礎，藉由更進一步的探討而完成。
亦即，本發明提供如下所揭露之型態的發明。
1.一種固態的醫藥組成物，其特徵在於含有：(A)膠化劑、(B)選自於由有機酸及無機酸所構成群組中之至少1種酸與2價金屬的鹽類，以及(C)聚乙二醇。
2.如第1項之醫藥組成物，其更含有(D)有機酸或其鹼金屬鹽。
3.如第1或2項之醫藥組成物，其中前述(A)成分為褐藻酸、藥學上容許的褐藻酸鹽、或果膠。
4.如第1至3項中任一項之醫藥組成物，其中前述(B)成分中的2價金屬為鈣。
5.如第1至4項中任一項之醫藥組成物，其中前述(B)成分係選自於由磷酸鈣及葡萄糖酸鈣所構成群組中之至少1種。
6.如第1至5項中任一項之醫藥組成物，其中前述(C)成分的平均分子量為約1000~約20000。
7.如第1至6項中任一項之醫藥組成物，其中前述(C)成分為聚乙二醇4000(macrogol 4000)。
8.如第1至7項中任一項之醫藥組成物，其中前述(D)成分為葡萄糖酸或δ-葡萄糖酸內酯。
9.如第1至8項中任一項之醫藥組成物，其係相對於前述(B)成分1重量份，含有前述(D)成分3~50重量份。
10.如第1至9項中任一項之醫藥組成物，其係作為防止黏連用之醫用材料來使用。
11.如第1至9項中任一項之醫藥組成物，其係作為止血劑來使用。
12.一種固態醫藥組成物之用途，係用以製造防止黏連用之醫用材料，該固態醫藥組成物含有：(A)膠化劑、(B)選自於由有機酸及無機酸所構成群組中之至少1種酸與2價金屬的鹽類，以及(C)聚乙二醇。
13.一種固態醫藥組成物之用途，係用以製造止血劑， 該固態醫藥組成物含有：(A)膠化劑、(B)選自於由有機酸及無機酸所構成群組中之至少1種酸與2價金屬的鹽類，以及(C)聚乙二醇。
14.一種防止黏連用的方法，包含：將含有(A)膠化劑、(B)選自於由有機酸及無機酸所構成群組中之至少1種酸與2價金屬的鹽類，以及(C)聚乙二醇的固態醫藥組成物與水性溶媒混合，調製溶解液的步驟，及 將前述溶解液投與至須防止黏連的患部之步驟。
15.一種止血方法，包含將固態醫藥組成物投與至須止血的患部之步驟，該固態醫藥組成物含有：(A)膠化劑、(B)選自於由有機酸及無機酸所構成群組中之至少1種酸與2價金屬的鹽類，以及(C)聚乙二醇。
本發明的醫藥組成物，由於其膠化劑的溶解性提高，可在水等溶媒中均勻分散的狀態下開始膠化反應，所以能調製成均質的膠而不生成結塊。並且，本發明的醫藥組成物與水等溶媒混合後，藉由聚乙二醇(以下稱為(C)成分)，與膠化劑(以下稱為(A)成分)、有機酸及/或無機酸與2價金屬的鹽類(以下稱為(B)成分)在溶媒中均勻分散，因自(B)成分中緩緩釋出2價金屬，故可緩慢地進行膠化。亦即，本發明的醫藥組成物可藉由調整(A)成分與(B)成分的摻混比例，可容易的適切地控制膠化速度。又，本發明的醫藥組成物可藉由調整(A)成分與(B)成分的摻混比例，使膠強度控制在適當範圍成為可能。並且，本發明的醫藥組成物與 溶媒混合製造出的膠，可有效地抑制肌腱、神經、血管、內臟等活體組織、腦神經系統等的黏連。就像這樣，本發明的醫藥組成物對水的溶解性優良，還能適當調節膠化劑的膠化速度，在醫療現場具備優良操作性，並且對活體組織的黏連防止效果優良，所以作為作為防止黏連的醫用材料是有效的。特別的是，本發明的醫藥組成物作為對肌腱、神經、血管等的整形外科領域及內臟等的消化系統外科領域之防止黏連的醫用材料是有效的。
又，本發明的醫藥組成物，以粉末狀態適當用於伴隨出血的患部時，藉由其在出血部位膠化能達到更優良的止血效果。特別的是，本發明的醫藥組成物可以粉末狀態直接使用於患部，無須考量患部形狀，可適用於必須止血的患部，並且在患部形成黏著的膠，可以有效率的止血。
並且，本發明的醫藥組成物在適用患部形成膠狀，可在一定時間內停留於患部，可藉由將本發明的醫藥組成物與藥劑摻混，使該藥劑可在患部能緩慢釋出。又，本發明的醫藥組成物可在固體狀態下保存，不易受溫度等的影響，具備優良的保存安定性。
圖1表示試驗例8之各組手術部位的深趾屈肌腱之可動區域(負荷前後的屈折角度差)測定的結果。
圖2之A為觀察試驗例8之控制組鼠手術部位(深趾屈肌腱)狀態的照片。B為觀察試驗例8之投與組1鼠手術部位(深趾屈肌腱)狀態的照片。
圖3表示試驗例9之各組的總黏連分數之評估結果。
圖4之A為在試驗例10的鼠鉗住部位散佈實施例15的粉末狀醫藥組成物的照片。B為除去試驗例10在散佈5分鐘後膠化的醫藥組成物的照片。C為在試驗例10的鼠鉗住部位散佈粉末狀褐藻酸鈉的照片。
圖5表示試驗例11之各組出血量測定的結果。
用以實施發明之形態 <醫藥組成物>
本發明的醫藥組成物，其特徵為含有：(A)膠化劑、(B)選自於由有機酸及無機酸所構成群組中之至少1種酸與2價金屬的鹽類，以及(C)聚乙二醇的固態物。以下，關於本發明的醫藥組成物詳述之。尚且，本說明書中的單位「w/v%」表示g/100mL。
(A)成分
本發明中使用的膠化劑((A)成分)並無特別限定，但因須適用於活體，所以具有活體適用性及活體吸收性為宜，可列舉例如：褐藻酸、褐藻酸鈉、褐藻酸鉀、褐藻酸丙二酯、果膠、結冷膠、紅藻膠、葡甘露聚糖、瓜爾膠、刺槐豆膠、三仙膠、葡萄糖、羧甲基澱粉、甘露糖、半乳糖、阿拉伯膠糖、海藻糖、核糖、果糖、聚葡萄糖等。可列舉以褐藻酸、褐藻酸鈉、褐藻酸鈣、褐藻酸鉀、褐藻酸丙二酯、果膠、結冷膠、紅藻膠、葡甘露聚糖、瓜爾膠等為宜。
由具備更有效的適當範圍的膠化速度之控制作 用或止血作用的觀點來看，這些膠化劑中以褐藻酸、藥學上容許的褐藻酸鹽(例如鹼金屬)、褐藻酸衍生物、及果膠為佳。作為這樣的恰當的膠化劑，具體而言有：褐藻酸、褐藻酸鈉、褐藻酸鈣、褐藻酸鉀、褐藻酸丙二酯、果膠。可列舉以褐藻酸、褐藻酸鈉、褐藻酸鈣、褐藻酸鉀、褐藻酸鈉、果膠為更佳，以褐藻酸鈉為特佳。
這樣的褐藻酸鈉可以商業購入，可列舉如：KIMICA ALGIN High.G series IL-6G(1w/v%水溶液、20℃下黏度50~80mPa．s、重量平均分子量約68萬)、I-1G(1w/v%水溶液、20℃下黏度100~200mPa．s、重量平均分子量約72萬)、I-3G(1w/v%水溶液、20℃下黏度300~400mPa．s、重量平均分子量約80萬)等；KIMICA ALGIN I series IL-6(1w/v%水溶液、20℃下黏度50~80mPa．s、重量平均分子量約69萬)、I-1(1w/v%水溶液、20℃下黏度80~200mPa．s、重量平均分子量約86萬)、I-3(1w/v%水溶液、20℃下黏度300~400mPa．s、重量平均分子量約77萬)、I-5(1w/v%水溶液、20℃下黏度500~600mPa．s、重量平均分子量約80萬)、I-8(1w/v%水溶液、20℃下黏度800~900mPa．s、重量平均分子量約79萬)、IL-1(1w/v%水溶液、20℃下黏度15mPa．s程度、重量平均分子量約26萬)、IL-2(1w/v%水溶液、20℃下黏度20~50mPa．s、重量平均分子量約58萬)等；KIMICA ALGIN ULV series ULV-5(10w/v%水溶液、20℃下黏度500~600mPa．s；1w/v%水溶液、20℃下黏度4mPa．s程度、 重量平均分子量約8萬)、ULV-10(1w/v%水溶液、20℃下黏度7mPa．s程度、重量平均分子量約9萬)、ULV-20(1w/v%水溶液、20℃下黏度10mPa．s程度、重量平均分子量約20萬)等(皆為KIMIKA公司製)，其中以I-1G、I-3G、I-1、IL-1、ULV-5、ULV-10、ULV-20為佳。
這些(A)成分，可以1種單獨使用，或2種以上組合使用亦可。
又，作為(A)成分使用的膠化劑的重量平均分子量若太高，黏度會提高，而有使本發明的醫藥組成物無法到達適用部位的細部的可能性；又，超過防止黏連或止血所需的時間，而有本發明的醫藥組成物殘留的可能性。另一方面，作為(A)成分使用的膠化劑的重量平均分子量若太低，則難滯留於患部。有鑑於此，膠化劑的重量平均分子量宜考量本發明的醫藥組成物的用途或適用部位等，再適當設定之。
例如，使用褐藻酸鈉為膠化劑，以本發明的醫藥組成物作為防止黏連劑的情況下，為使其在患部具備適當的滯留性，使用重量平均分子量60萬以下者為佳；又，為了具備對防止黏連效果而言必要的膠強度，使用重量平均分子量5萬以上者為佳。使用褐藻酸鈉為膠化劑，以本發明的醫藥組成物作為防止黏連劑的情況下，褐藻酸鈉的重量平均分子量為8~50萬為更佳。
又，例如使用褐藻酸鈉為膠化劑，以本發明的醫藥組成物作為止血劑的情況下，為了具備對止血效果而言 必要的黏性，使用重量平均分子量10萬以上者為佳、使用10萬~90萬者為更佳。
組合使用2種以上褐藻酸鈉的情況下，上述褐藻酸鈉的重量平均分子量為2種以上褐藻酸鈉的混合物計算所得的值。
本發明的醫藥組成物中(A)成分的含量可列舉如：相對於醫藥組成物的總重量之1~99重量%。更具體來說，作為防止黏連劑使用的情況下，自(A)成分對醫藥組成物全體的分散性及對溶媒的溶解度的觀點，以1~50重量%為佳、5~25重量%為較佳。作為止血劑使用的情況下，以40~99重量%為佳、50~80重量%為較佳。
(B)成分
本發明使用的有機酸及/或無機酸與2價金屬的鹽類((B)成分)，在藥學容許的範圍以內，並無特別限制。
構成(B)成分的酸可列舉如：葡萄糖酸、乳酸、草酸、檸檬酸、醋酸等有機酸；硫酸、鹽酸、磷酸、硝酸等無機酸。
又，構成(B)成分的2價金屬可列舉：鋇、鎂、鈣、鐵等。這些2價金屬中以鈣為佳。
具體而言，(B)成分可舉出乳酸鈣、葡萄糖酸鈣、硫酸鈣、檸檬酸鈣、磷酸鈣(磷酸一氫鈣2水合物)等。這些(B)成分中，以具備更有效的適當範圍的膠化速度之控制作用或止血作用的觀點來看，以難溶於水的鹽類為宜。難溶於水的鹽類可列舉：硫酸鈣、檸檬酸鈣、磷酸一氫鈣2水合 物或碳酸鈣。使用離子化促進劑或延遲劑可製作出均質的膠。本發明專利說明書之「難溶於水」為對應於第16改正日本藥局法規定之自「不易溶解」至「幾乎不溶」者。亦即，溶解溶質(B)成分1g，必須使用100mL以上的溶媒。
適合的(B)成分可列舉：磷酸鈣、磷酸一氫鈣2水合物及碳酸鈣。
這些(B)成分，可以1種單獨使用，或2種以上組合使用亦可。
本發明的醫藥組成物中(B)成分的含量可列舉如：相對於醫藥組成物的總重量之0.1~50重量%，以1~20重量%為佳、1~10重量%為較佳。
本發明的醫藥組成物中(A)及(B)成分的比例，並無特別限制。但相對於(A)成分，(B)成分比例愈高，膠化速度愈快、膠強度顯示增強傾向，所以在考量這些舉動之上，再參酌用途或適用部位等以適宜設定之。例如，本發明的醫藥組成物作為防止黏連劑使用的情況下，藉由相對於每(A)成分1重量份使(B)成分充分滿足1重量份以下，在與水性溶媒混合後、到投與為止之間，可維持低的膠強度。
從具備更有效的適當範圍的膠化速度之控制作用、防止黏連作用或止血作用的觀點來看，相對於每(A)成分1重量份使(B)成分充分滿足0.01~1重量份是理想的、以0.02~1重量份為佳、0.03~0.3重量份為更佳。
(C)成分
關於本發明使用的聚乙二醇(PEG)((C)成分)，在藥學容 許的範圍以內，並無特別限制。
本發明使用的聚乙二醇，在常溫下呈現固體型態是理想的，其平均分子量可列舉如1000以上程度、以3000以上程度為佳。具體而言可列舉約1000~約20000、以約4000~約20000為佳。聚乙二醇的平均分子量降到1000以下時，無法在常溫形成固體；平均分子量超過20000時黏度變大，製造時不易使用。在此，聚乙二醇的平均分子量為依據第16改正日本藥局法「聚乙二醇4000(macrogol 4000)」平均分子量法測定所得的值。
具體而言，(C)成分為記載於第16改正日本藥局法及醫藥品添加物之製劑原料，可列舉：聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1540、聚乙二醇3000、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇20000等。這些之中，從具備更有效的適當範圍的膠化速度之控制作用或止血作用的觀點來看，可列舉以聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000為佳；以聚乙二醇3350或聚乙二醇4000為更佳。
這些(C)成分，可以1種單獨使用，或2種以上組合使用亦可。
從能有效率地將其他成分((A)成分及(B)成分)分散、溶解、均一反應之觀點，並且利用聚乙二醇本身的溶解速度，使具備更有效的適當範圍的膠化速度之控制作用、或止血作用的觀點來看，(C)成分至少以披覆(coating)於(A)成分的型態，存在於本發明的醫藥組成物中是理想 的。
本發明的醫藥組成物中(C)成分的含量，依該醫藥組成物的用途而異，通常，以相對於醫藥組成物的總重量之1~99重量%的範圍適宜設定。更具體來說，以本發明的醫藥組成物作為防止黏連劑使用的情況下，(C)成分的含量，相對於醫藥組成物的總重量以20~99重量%為佳、50~80重量%為更佳。又，以本發明的醫藥組成物作為止血劑使用的情況下，同時具有血液的吸收性與在患部的滯留性，從使具備更有效的止血作用的觀點來看，(C)成分的含量，相對於醫藥組成物的總重量之1~20重量%為佳、1~10重量%為更佳。
(D)成分
又，本發明的醫藥組成物亦可含有上述(A)~(C)成分，再加上有機酸或其鹼金屬鹽類((D)成分)。藉由含有(D)成分，可使具備適當範圍的膠化速度之控制作用或止血作用這一方面向上提昇。
本發明使用的有機酸，並無特別限定，可列舉如：δ-葡萄糖酸內酯、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、草酸、檸檬酸、醋酸等。又，有機酸鹽可列舉如鈉鹽、鉀鹽等。其中，從使本發明的醫藥組成物具備更有效的調節膠化速度在適當範圍之作用或止血作用的觀點來看，可舉δ-葡萄糖酸內酯、葡萄糖酸、葡萄糖酸的鹼金屬鹽為佳；葡萄糖酸鈉或δ-葡萄糖酸內酯為更佳。然而，δ-葡萄糖酸內酯與水接觸後，會呈現葡萄糖酸水解之酸性化合物。
這些(D)成分，可以1種單獨使用，或2種以上組合使用亦可。
本發明的醫藥組成物中(D)成分的含量可列舉如：相對於醫藥組成物的總重量為1~60重量%，以2~50重量%為佳。更具體來說，以本發明的醫藥組成物作為防止黏連劑使用的情況下，(D)成分的含量可列舉3~15重量%。以本發明的醫藥組成物作為止血劑使用的情況下，(D)成分的含量可列舉15~40重量%。
本發明中(B)成分及(D)成分的摻混比例，並無特別限制，但從使膠化速度在適當範圍內的調節作用、及防止黏連作用與止血作用向上提昇的觀點來看，相對於(B)成分1重量份，(D)成分以0.01~80重量份為佳、2~50重量份、甚且3~30重量份為更佳。相對於(B)成分1重量份，(D)成分降到0.01重量份以下時，膠化速度變慢，有效發揮防止黏連作用與止血作用有變難的傾向；又，超過80重量份時，膠化速度變得過快，使操作性傾向拙劣。
其他摻混成分
本發明的醫藥組成物除了上述成分，以促進治療效果或防止細菌感染等目的，因應需要亦可含有抗菌劑、抗生素、抗發炎劑、血液循環改善劑、類固醇、酵素阻斷劑、增生因子、各種維他命等藥理成分。本發明的醫藥組成物在適用部位膠化、並停留一定期間，藉由含有上述藥理成分，可利用為以緩慢釋出藥理成分為目的之藥品傳遞系統(drug delivery system)的一種。
並且，本發明的醫藥組成物因應需要亦可含有賦形劑、黏合劑、潤滑劑、pH調整劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、乾燥劑等添加物。
膠化速度
本發明的醫藥組成物因含有上述(A)~(C)成分及因應需要的(D)成分，可調節膠化速度在適當範圍，且可具備優良的止血效果。在此所指的適當的膠化速度為可確保適用於患部為止有充分的時間之速度，例如：黏彈性測定時，在25℃、ω=3.142 rad/s、f=0.5000Hz的條件下，到達儲存模數(storage(elastic)modulus，G’)=耗損模數(loss(viscous)modulus，G”)狀態為止的時間為1~60分鐘，可列舉以3~40分鐘為佳。膠化速度的測定使用流變儀進行。
形狀
本發明的醫藥組成物限於固體，其形狀並無特別限制，但以粉末狀為宜。本發明的醫藥組成物為粉末狀的情況下，其粒子大小(粒度)並無特別限制，但以篩分法測定粒子大小約200~2000μm，可列舉以355~1000μm為佳。
調製方法
本發明的醫藥組成物混合上述(A)~(C)成分及因應需要的(D)成分與其他藥理成分或添加物，調製成所期望的型態。本發明的醫藥組成物的調製法之適當例子，可舉下列方法：溶解(C)成分的第1步驟；在第1步驟得到的(C)成分溶解液中，添加(A)成分、(B) 成分、因應需要的(D)成分與其他藥理成分或添加物後混合之第2步驟；及使第2步驟得到的混合物固化，依期望的形狀成型之第3步驟。
上述第1步驟之(C)成分的溶解，可使用例如加熱溶解法、或溶媒溶解法來進行。(C)成分以加熱溶解的情況下，其溫度條件因應使用(C)成分的種類而適當設定，可舉例如：50~90℃，以60~80℃為佳。又，(C)成分以溶媒溶解的情況下，例如相對於90~99容量%的乙醇水溶液等溶媒，可以混合(C)成份使其成為5~20重量%程度。本發明的醫藥組成物中(C)成分比較多的情況下(例如以作為防止黏連的醫用材料使用的情況)，上述第1步驟以加熱溶解進行為宜；又，(C)成分比較少的情況下(例如以作為止血劑使用的情況)，上述第1步驟以溶媒溶解進行為宜
上述第1步驟中(C)成分以溶媒溶解的情況下，在上述第2步驟混合時或混合後，除去該溶媒。上述第3步驟中依期望的形狀成型，可依目標形狀，藉眾所週知的方法，粉碎、造粒等，進行之。
因本發明的醫藥組成物適用於活體，建議提供滅菌處理。滅菌方法並無特別限定，可列舉如：EOG滅菌法(ethylene oxide gas sterilization)、電子射柱滅菌、γ-射線滅菌法、紫外線照射等。以保持膠化劑安定性的觀點來看，可舉電子射柱滅菌、EOG滅菌法或γ-射線滅菌法為佳。
用途
本發明的醫藥組成物可以使用作為防止黏連的醫用材料或止血劑。
本發明的醫藥組成物作為防止黏連的醫用材料使用的情況下，將該醫藥組成物與適量的水性溶媒(水、生理食鹽水等)混合，調製成溶解液，當其呈現適當黏性的時候，投與於需要防止黏連的患部即可。本發明的醫藥組成物的溶解液，投與於需要防止黏連的患部時，在該患部進行膠化，形成能發揮防止黏連機能的適當強度的膠。調製本發明的醫藥組成物的溶解液時，與水性溶媒的混合比例並無特別限制，例如：相對於本發明的醫藥組成物1重量份，設定水性溶媒為1~99重量份程度，以3~90重量份程度為佳。又，投與本發明的醫藥組成物的溶解液於患部的方法並無特別限制，例如適用於患部的注射器、刷毛等即可。作為防止黏連的醫用材料使用的情況，本發明的醫藥組成物的投與量因應患部的狀態適宜設定之即可。例如，需要防止黏連的患部相當於1cm2，可用本發明的醫藥組成物調製的膠0.005~0.1g程度的範圍。作為防止黏連的醫用材料使用的情況，其適用部位並無特別限定，適合使用於腹腔內臟器官等的外科領域或肌腱、神經、關節的整形外科領域。
又，本發明的醫藥組成物作為止血劑使用的情況下，將該醫藥組成物與適量的水混合之溶解業使用於需要止血的患部、或將該醫藥組成物膠化成糊狀使用於需要止血的患部亦可，建議將該醫藥組成物以原本固體的狀態使用於需要止血的患部。本發明的醫藥組成物投與於患部 時，在該患部開始膠化，形成能發揮止血機能的適當強度的膠。又，以發明的醫藥組成物原本固體的狀態投與的情況下，在投與該醫藥組成物後，因應需求，藉由散佈水、生理食鹽水等水性溶媒，以促進該醫藥組成物之膠化亦可。以本發明的醫藥組成物原本固體的狀態投與的方法並無特別限定，例如將以噴霧乾燥法(spray dry)造粒之本發明的醫藥組成物散佈於患部之投與即可。作為止血劑使用的情況，本發明的醫藥組成物的投與量因應患部的狀態適宜設定之即可。例如，需要止血的患部相當於1cm2，可用本發明的醫藥組成物調製的膠0.01~0.1g程度的範圍。
實施例
以下，以實施例為基礎，詳細說明本發明，但本發明並不限定於這些例子。
試驗例1.粉末狀醫藥組成物膠化速度的評估-1
調製
在約70℃下融解的聚乙二醇4000(三洋化成工業公司製)中，加入褐藻酸鈉(種類如表1所示，全部是KIMIKA公司製)、磷酸氫鈣2水合物(和光純藥工業公司製)、及δ-葡萄糖酸內酯(Spectrum CHenmical Mfg.Corp.USP製)，使用攪拌器充分混合後，自然冷卻。之後，將混合物粉碎，以日本藥局方篩編號22號(篩目710μm)的篩處理，通過篩即得粉末狀的醫藥組成物。各成分的摻混量如下表1所示。
膠化速度的測定
測定上述得到的粉末狀醫藥組成物之膠化速度。具體 而言，粉末狀醫藥組成物0.3g，添加純化水3mL後，攪拌30秒，調製1分鐘後，在25℃的條件下，以黏度-黏彈性測定裝置(流變儀)(HAAKE MARS III：ThermoFisher Scientific股份有限公司製)測量膠化時間。具體的測定條件如下所示：溫度控制單元：帕耳帖平板(Peltier plate)
測定幾何結構：直徑35mm的平行平板(parallel plate)
間隙：1mm
樣品量：1mL
外加應力：11.90 Pa
頻率：0.5000Hz
角速度：3.142 rad/s
以儲存模數(G’)與耗損模數(G”)的重疊點(交叉點)為膠化點，到達膠化點為止的時間為膠化時間。結果合併於下表1所示。
※表中，褐藻酸鈉如以下所示：I-1G表示KIMICA ALGIN High G series之I-1G，黏度100~200mPa．s、重量平均分子量約68萬；I-1表示KIMICA ALGIN I series之I-1，黏度80~200mPa．s、重量平均分子量約86萬；I-3G表示KIMICA ALGIN High G series之I-3G，黏度300~400mPa．s、重量平均分子量約80萬；I-8表示KIMICA ALGIN I series之I-8，黏度800~900mPa．s、重量平均分子量約79萬。在此，黏度皆指在20℃時1w/v%水溶液的黏度。
實施例1~8的任一個都確認，對水的溶解性提高時，不生成結塊、可形成均質的膠。另一方面，除了不摻混聚乙二醇4000以外，使用與實施例1同樣組成的醫藥組成物、進行同樣的試驗，溶解於水時，會形成結塊，不均一的分散，難以調製成均質的膠。又，除了不摻混磷酸氫鈣2水合物以外，使用與實施例1同樣組成的醫藥組成物、進行同樣的試驗，無法具備足夠的膠強度。
又，由實施例1~5的結果確認，當聚乙二醇4000含量增加，可縮短膠化時間。並且，由實施例6~8的結果確認，褐藻酸鈉呈現黏度愈高，膠化時間會縮短。又，實施例5~8的膠強度測定值雖未表示，實施例1~8(特別是實施例2~8)的膠強度顯示在發揮防止黏連作用上是良好的範圍。
由以上結果明白，藉由褐藻酸鈉(膠化劑)與磷酸氫鈣2水合物(酸和2價金屬的鹽類)、聚乙二醇4000(聚乙二醇)之組合，提高了褐藻酸鈉(膠化劑)對水的溶解性，不生成結塊、調製出均質的膠。又，明白了藉由適當設定褐藻酸鈉(膠化劑)與磷酸氫鈣2水合物(酸和2價金屬的鹽類)、聚乙二醇4000(聚乙二醇)之組成，得以調整期待的膠化速度。由這些結果確認，實施例1~8的醫藥組成物，具備作為防止黏連用的醫用材料之適當特性。
試驗例2.粉末狀醫藥組成物膠化速度的評估-2
調製
在約70℃下融解的聚乙二醇4000(三洋化成工業公司製)中，加入褐藻酸鈉(KIMICA ALGIN I series之IL-6，1w/v%水溶液、20℃下的黏度50~80mPa．s、重量平均分子量約69萬；KIMIKA公司製)、磷酸氫鈣(和光純藥工業公司製)、及δ-葡萄糖酸內酯(Spectrum CHenmical Mfg.Corp.USP製)，使用攪拌器充分混合後，自然冷卻。之後，將混合物粉碎，以日本藥局方篩編號30號(篩目500μm)的篩處理，通過篩即得粉末狀的醫藥組成物。各成分的摻混量如下表2所示。
膠化速度的測定
測定上述得到的粉末狀醫藥組成物之膠化速度。具體而言，粉末狀醫藥組成物0.25g，添加純化水5mL後，攪拌10秒，調製1分鐘後，在37℃的條件下，以黏度-黏彈性測定裝置(流變儀)(HAAKE MARS III：ThermoFisher Scientific股份有限公司製)測量膠化時間。具體的測定條件如下所示：溫度控制單元：帕耳帖平板(Peltier plate)
測定幾何結構：直徑35mm的平行平板(parallel plate)
間隙：1mm
樣品量：1mL
外加應力：1Pa
頻率：0.5000Hz
角速度：3.142 rad/s
以儲存模數(G’)與耗損模數(G”)的重疊點(交叉點)為膠化點，到達膠化點為止的時間為膠化時間。交叉點之儲存模數(G’)與耗損模數(G”)的值、交叉點之黏度(| η* |)合併於下表2所示。
由以上結果確認隨著褐藻酸鈉的含量增加，膠化時間縮短，黏度也增高了。亦即，可藉由調節褐藻酸鈉的濃度，控制與水接觸時的膠化時間及膠強度一事是明確的。
試驗例3.粉末狀醫藥組成物膠化速度的評估-3
調製
在約70℃下融解的聚乙二醇4000(三洋化成工業公司製)中，加入褐藻酸鈉(KIMICA ALGIN I series之IL-1，1w/v%水溶液、20℃下的黏度15mPa．s、重量平均分子量約26萬；KIMIKA公司製)、磷酸氫鈣(和光純藥工業公司 製)、及δ-葡萄糖酸內酯(Spectrum CHenmical Mfg.Corp.USP製)，使用攪拌器充分混合後，自然冷卻。之後，將混合物粉碎，以日本藥局方篩編號30號(篩目500μm)的篩處理，通過篩即得粉末狀的醫藥組成物。各成分的摻混量如下表3所示。
膠化速度的測定
測定上述得到的粉末狀醫藥組成物之膠化速度。具體而言，添加純化水使粉末狀醫藥組成物成為如表3所示的濃度，攪拌10秒，調製1分鐘後，在37℃的條件下，以黏度-黏彈性測定裝置(流變儀)(HAAKE MARS III：ThermoFisher Scientific股份有限公司製)測量膠化時間。具體的測定條件與試驗例2相同。得到的結果如表3所示。
由以上結果確認褐藻酸鈉對磷酸氫鈣的比例增加，膠化時間縮短，黏度也上昇了。亦即，可藉由調節褐藻酸鈉對磷酸氫鈣的比例，控制與水接觸時的膠化時間及膠強度一事是明確的。
試驗例4.粉末狀醫藥組成物膠化速度的評估-4
調製
在約70℃下融解的聚乙二醇4000(三洋化成工業公司製)中，加入褐藻酸鈉(KIMICA ALGIN I series之IL-1，1w/v%水溶液、20℃時的黏度15mPa．s、重量平均分子量約26萬；KIMIKA公司製)、磷酸氫鈣(和光純藥工業公司製)、及δ-葡萄糖酸內酯(Spectrum CHenmical Mfg.Corp.USP製)，使用攪拌器充分混合後，自然冷卻。之後，將混合物粉碎，以日本藥局方篩編號30號(篩目500μm)的篩處理，通過篩即得粉末狀的醫藥組成物。各成分的摻混量如下表4所示。
膠化速度的測定
測定上述得到的粉末狀醫藥組成物之膠化速度。具體而言，粉末狀醫藥組成物1g，添加純化水10mL後，攪拌10秒，調製1分鐘後，在37℃的條件下，以黏度-黏彈性測定裝置(流變儀)(HAAKE MARS III：ThermoFisher Scientific股份有限公司製)測量膠化時間。具體的測定條件與試驗例2相同。得到的結果如表4所示。
由以上結果確認隨著磷酸氫鈣對δ-葡萄糖酸內酯的比例提高，可縮短膠化時間。亦即，可藉由調節磷酸氫鈣對δ-葡萄糖酸內酯的比例，控制與水接觸時的膠化時間一事是明確的。
試驗例5.粉末狀醫藥組成物膠化速度的評估-5
調製
在約70℃下融解的聚乙二醇4000(三洋化成工業公司製)中，加入褐藻酸鈉、磷酸氫鈣(和光純藥工業公司製)、及δ-葡萄糖酸內酯(Spectrum CHenmical Mfg.Corp.USP製)，使用攪拌器充分混合後，自然冷卻。之後，將混合物粉碎，以日本藥局方篩編號30號(篩目500μm)的篩處理，通 過篩即得粉末狀的醫藥組成物。各成分的摻混量如下表5~9所示。又，表5~9中，褐藻酸鈉的種類如以下所示。
A：KIMICA ALGIN ULV series ULV-5(10w/v%水溶液、20℃下黏度500~600mPa‧s；KIMIKA公司製)90重量份，與KIMICA ALGIN I series I-1(1w/v%水溶液、20℃下黏度80~200mPa．s、重量平均分子量約86萬；KIMIKA公司製)10重量份的混合物；B：ULV-10(1w/v%水溶液、20℃下黏度7mPa．s程度、重量平均分子量約9萬；KIMIKA公司製)；C：ULV-20(1w/v%水溶液、20℃下黏度10mPa．s程度、重量平均分子量約20萬；KIMIKA公司製)；D：KIMICA ALGIN High.G series IL-1(1w/v%水溶液、20℃下黏度15mPa．s程度、重量平均分子量約26萬；KIMIKA公司製)；E：KIMICA ALGIN I series IL-6(1w/v%水溶液、20℃下黏度50~80mPa．s程度、重量平均分子量約69萬；KIMIKA公司製)；
膠化速度的測定
測定上述得到的粉末狀醫藥組成物之膠化速度。具體而言，添加純化水使粉末狀醫藥組成物成為如表5~9所示的濃度，攪拌10秒，調製1分鐘後，在37℃的條件下，以黏度-黏彈性測定裝置(流變儀)(HAAKE MARS III：ThermoFisher Scientific股份有限公司製)測量膠化時間。並且，測量測定開始時的黏度(| η* |)。具體的測定條件與 試驗例2相同。得到的結果如表5所示。
實施例28~50的醫藥組成物的任一個，皆具備適當範圍的膠化速度及膠強度，充分滿足作為防止黏連用醫療材料所需的特性。
試驗例6.粉末狀醫藥組成物的調製
調製
將褐藻酸鈉(KIMICA ALGIN High.G series I-1G：1w/v%水溶液、20℃下黏度100~200mPa．s、重量平均分子量約72萬；KIMIKA公司製)、磷酸氫鈣2水合物(和光純藥工業公司製)、及δ-葡萄糖酸內酯(Spectrum CHenmical Mfg.Corp.USP製)充分混合後，添加聚乙二醇4000的5重量%溶 液(溶媒為水)，一邊以熱風乾燥、一邊以瑪瑙乳鉢捏揉以得到混合物。之後，將混合物粉碎，以日本藥局方篩編號22號(篩目710μm)的篩處理，通過篩即得粉末狀的醫藥組成物。各成分的摻混量如下表10所示。這些粉末狀的醫藥組成物，具備作為止血劑適當的特性。
試驗例7.粉末狀醫藥組成物膠化速度的評估-6
除了使用果膠(SM-666及VIS TOP D-1382；都為三榮源F.F.I.股份有限公司製)代替褐藻酸鈉以外，以與試驗例5相同的方法，得到粉末狀醫藥組成物。各成分的摻混量如下表11所示。又，使用得到的粉末狀醫藥組成物，以與試驗例5相同的方法進行膠化速度的測定。結果表示於表11。
實施例63及64的醫藥組成物的任一個，皆具備適當範圍的膠化速度及膠強度，充分滿足作為防止黏連用醫療材料所需的特性。
試驗例8.肌腱黏連防止效果-1
使用雄鼠(Crlj：WI)(購自日本Charles River股份有限公司)以評估肌腱黏連防止效果。具體而言，首先將鼠足底部的滑膜性腱鞘縱切開後，將露出的深趾屈肌腱半切，製作成肌腱損傷模型。其次，在半切的手術部位及其周邊，投與表12所示的各試驗物質50μL。之後，為避免半切的肌腱因鼠本身的運動而斷裂，切斷其坐骨神經，使自由運動受限的狀態下，飼養4週。4週後，在各鼠只有長趾屈肌附著 的狀態下，自踝部切下足部。令切下的足部常趾屈肌負重60g，測量負重前後的第2趾的蹠趾關節(metatarsophalangeal，MTP)及近端指間關節(proximal interphalangeal，PIP)的角度。遵循下列算式，計算出負重前後屈折角度的差。又，為了作為比較，也測量深趾屈肌腱未半切的正常趾之負重前後的屈折角度的差。
算式1
負重前後屈折角度的差(°)=(負重後MTP的角度+負重後PIP的角度)-(負重前MTP的角度+負重前PIP的角度)
得到的結果如圖1所示。此結果確認：和控制組比較，顯示投與組1~5之負重前後屈折角度的差之值為大，代表手術部位的深趾屈肌腱的可動區域廣闊，有效抑制了手術後的黏連。
又，自手術起4週後，控制組鼠的手術部位(深趾屈肌腱)狀態的觀察結果如圖2A所示，投與組1鼠的手術部 位(深趾屈肌腱)狀態的觀察結果如圖2B所示。由圖2A明白確認：投與生理食鹽水的控制組，其肌腱上附著的瘢痕組織與周圍組織有強的黏連。另一方面，由圖2B明白確認：同時投與實施例28的醫藥組成物與生理食鹽水的投與組1，其肌腱上幾乎沒有瘢痕組織，黏連被大幅抑制了。
試驗例9.腹膜-盲腸黏連防止效果-2
使用雄鼠(Crlj：WI)(購自日本Charles River股份有限公司)以評估防止Side-wall與盲腸黏連的效果。具體而言，首先將鼠右腹膜腹外斜肌及腹內斜肌之1×4cm的肌肉切除，製成Side-wall。其次，用紗布擦過Side-wall內側。又，自鼠中摘出盲腸，全區域以紗布擦過。之後，使其以暴露在空氣中的狀態，於室溫下靜置20分鐘。其後，以乳酸林格氏液(大塚製藥股份有限公司製)洗淨盲腸，將表13所示的各試驗物質投與於盲腸全區域。接下來，將上述處理後的盲腸接觸Side-wall部分、放回腹腔內，關閉腹腔，飼養1週。1週後，打開腹腔觀察Side-wall與盲腸的黏連狀態。黏連的狀態，遵照以下所示的判定基準，求得黏連部位分數及黏連程度分數，兩者的分數合計以算出總黏連分數。
<黏連部位分數>
分數：狀態
0：無黏連
1：只有Side-wall切離部位有黏連
2：Side-wall切離部位及Side-wall內側，兩處都有黏連
<黏連程度分數>
分數：狀態
1：輕度黏連；可能用手指輕易撥離的黏連
2：中度黏連；必須用鈍器撥離，為可撥離的黏連
3：重度黏連；必須用鈍器撥離，不傷組織的情形下無法撥離的黏連
得到的結果如圖3所示。此結果為：相對於投與乳酸林格氏液的控制組B之6例全部都有黏連，而投與組A之6例中的5例沒有黏連，投與組B之6例中的4例沒有黏連。由以上結果明確得知：使用本發明的醫藥組成物，可有效抑制臟器的黏連。
試驗例10.止血效果-1 <a法：對非持續性出血之止血效果的評估>
將雄鼠(Crlj：WI)(購自日本Charles River股份有限公司)的腹腔打開，露出左腎，夾住左腎動靜脈，除去自此滲出的血液，散佈實施例57的粉末狀醫藥組成物0.3g，用生理食鹽水沾濕的紗布壓迫1分鐘。之後，解除鉗子，目視觀察 5分鐘內出血的有無。作為比較例，散佈褐藻酸鈉的粉末，進行同樣的測定。
<b法：對持續性出血之止血效果的評估>
除了在散佈組成物前解除鉗子以外，進行和a法相同的試驗。
a法中散佈實施例57的粉末狀醫藥組成物，解除鉗子5分鐘後的狀態如圖4A；又，將膠化的實施例57的醫藥組成物除去後的狀態如圖4B；比較例(散佈褐藻酸鈉的粉末)解除鉗子5分鐘後的狀態如圖4C所示。如圖4所示，散佈實施例57的粉末狀醫藥組成物的情況下，目視確認解除鉗子5分鐘後沒有出血。又，除去膠化組成物後，確認也沒有出血。另一方面，比較例(散佈褐藻酸鈉的粉末)解除鉗子5分鐘後，也有明顯的持續出血，無止血效果。又，在b法中實施例57的粉末狀醫藥組成物顯示幾乎相同的止血效果，但比較例的褐藻酸鈉的粉末則無止血效果。
試驗例11.止血效果-2
使用雄鼠(Crlj：WI)(購自日本Charles River股份有限公司)以評估止血效果。具體而言，夾住鼠的左腎動靜脈後，將腎的1/3切除。其次，除去滲出的血液，將表14所示的試驗物質投與於腎的切斷部位。之後，使用附有噴嘴的注射器，將生理食鹽水2mL，散佈於腎的切斷部位之已分散的試驗物質上方，放置1分鐘。其後，解除鉗子。自解除鉗子開始到5分鐘後之間，用醫療用紗布吸取自腎的切斷部位出血的血液，以吸取前後的紗布重量差作為出血量來計算。
得到的結果表示於圖5。投與組I相較於控制組I及II，顯著的降低出血量，確認本發明的醫藥組成物具有優良的止血效果。

Claims (15)

  1. 一種固態的醫藥組成物，其特徵在於含有：(A)膠化劑、(B)選自於由有機酸及無機酸所構成群組中之至少1種酸與2價金屬的鹽類，以及(C)聚乙二醇。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其更含有(D)有機酸或其鹼金屬鹽。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中前述(A)成分為褐藻酸、藥學上容許的褐藻酸鹽、或果膠。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其中前述(B)成分中的2價金屬為鈣。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組成物，其中前述(B)成分係選自於由磷酸鈣及葡萄糖酸鈣所構成群組中之至少1種。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之醫藥組成物，其中前述(C)成分的平均分子量為約1000~約20000。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之醫藥組成物，其中前述(C)成分為聚乙二醇4000。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之醫藥組成物，其中前述(D)成分為葡萄糖酸或δ-葡萄糖酸內酯。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之醫藥組成物，其係相對於前述(B)成分1重量份，含有前述(D)成分3~50重量份。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之醫藥組成物，其係 作為防止黏連用之醫用材料來使用。
  11. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之醫藥組成物，其係作為止血劑來使用。
  12. 一種固態醫藥組成物之用途，係用以製造防止黏連用之醫用材料，該固態醫藥組成物含有：(A)膠化劑、(B)選自於由有機酸及無機酸所構成群組中之至少1種酸與2價金屬的鹽類，以及(C)聚乙二醇。
  13. 一種固態醫藥組成物之用途，係用以製造止血劑，該固態醫藥組成物含有：(A)膠化劑、選自於由(B)有機酸及無機酸所構成群組中之至少1種酸與2價金屬的鹽類，以及(C)聚乙二醇。
  14. 一種防止黏連用的方法，包含：將含有(A)膠化劑、(B)選自於由有機酸及無機酸所構成群組中之至少1種酸與2價金屬的鹽類，以及(C)聚乙二醇的固態醫藥組成物與水性溶媒混合，調製溶解液的步驟，及將前述溶解液投與至須防止黏連的患部之步驟。
  15. 一種止血方法，包含將固態醫藥組成物投與至須止血的患部之步驟，該固態醫藥組成物含有：(A)膠化劑、(B)選自於由有機酸及無機酸所構成群組中之至少1種酸與2價金屬的鹽類，以及(C)聚乙二醇。
TW101143938A 2011-11-25 2012-11-23 對於防止黏連或止血有用之醫藥組成物 TWI642439B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011-258268 2011-11-25
JP2011258268 2011-11-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201328699A true TW201328699A (zh) 2013-07-16
TWI642439B TWI642439B (zh) 2018-12-01

Family

ID=48469856

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106124582A TW201737925A (zh) 2011-11-25 2012-11-23 對於防止黏連或止血有用之醫藥組成物
TW101143938A TWI642439B (zh) 2011-11-25 2012-11-23 對於防止黏連或止血有用之醫藥組成物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106124582A TW201737925A (zh) 2011-11-25 2012-11-23 對於防止黏連或止血有用之醫藥組成物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20140308365A1 (zh)
EP (1) EP2783704A4 (zh)
JP (2) JP5579941B2 (zh)
KR (1) KR20140097424A (zh)
CN (2) CN108273141B (zh)
AU (1) AU2012341502B2 (zh)
CA (1) CA2856672A1 (zh)
MY (1) MY175309A (zh)
RU (1) RU2014125560A (zh)
SG (2) SG10201509573VA (zh)
TW (2) TW201737925A (zh)
WO (1) WO2013077414A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI613990B (zh) * 2016-12-08 2018-02-11 南臺科技大學 止血方法
TWI618525B (zh) * 2016-12-13 2018-03-21 奇美醫療財團法人奇美醫院 股動脈加壓止血器
CN108720885A (zh) * 2017-04-20 2018-11-02 南台科技大学 止血方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6285413B2 (ja) 2013-02-25 2018-02-28 テルモ株式会社 多糖粉末およびこれを含む癒着防止材
US9901662B2 (en) * 2013-05-29 2018-02-27 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Adhesion preventing material
UA114753C2 (uk) * 2015-10-06 2017-07-25 Наталія Миколаївна Деркач Кровоспинний засіб
US9636434B1 (en) * 2016-06-16 2017-05-02 Fziomed, Inc. Compositions of carboxymethylcellulose and polyethylene oxide ionically cross-linked using polyhydroxyl organic anions
SG11202003244VA (en) 2017-10-20 2020-05-28 Otsuka Pharma Factory Inc Adhesion prevention material
CN113101406B (zh) * 2021-04-06 2022-06-21 浙江工业大学 一种淀粉组合物及其在制备止血材料中的应用

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8818114D0 (en) * 1988-07-29 1988-09-01 Johnson & Johnson Haemostatic wound dressing material
US4920158A (en) * 1989-10-11 1990-04-24 Medipro Sciences Limited Hydrogel-forming wound dressing or skin coating material
US5266326A (en) * 1992-06-30 1993-11-30 Pfizer Hospital Products Group, Inc. In situ modification of alginate
JPH07136240A (ja) 1993-11-12 1995-05-30 Kuraray Co Ltd アルギン酸塩集合体を使用した創傷被覆材
JP3107726B2 (ja) * 1994-05-13 2000-11-13 株式会社クラレ 水膨潤性高分子ゲル
US5713891A (en) * 1995-06-02 1998-02-03 Children's Medical Center Corporation Modified solder for delivery of bioactive substances and methods of use thereof
JP2953387B2 (ja) * 1996-08-12 1999-09-27 日本電気株式会社 ウェハの研磨装置及びウェハの研磨方法
JPH1085318A (ja) * 1996-09-18 1998-04-07 Terumo Corp 医療用材料および皮膚潰瘍補填修復材料
DE19806807A1 (de) * 1997-02-19 1998-09-03 Nec Corp Tröpfchenausstoßvorrichtung
US6096303A (en) * 1997-07-31 2000-08-01 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Method to enhance treatment of cystic tumors
JPH11253547A (ja) 1998-03-11 1999-09-21 Kunio Ishikawa 細胞遮断膜
US6514534B1 (en) * 1998-08-14 2003-02-04 Incept Llc Methods for forming regional tissue adherent barriers and drug delivery systems
US20020010150A1 (en) * 2000-04-28 2002-01-24 Cortese Stephanie M. Homostatic compositions of polyacids and polyalkylene oxides and methods for their use
JP3796165B2 (ja) 2001-11-20 2006-07-12 株式会社クラレ 癒着防止材
PT1693073E (pt) * 2002-04-24 2014-09-18 Archimed Llp Pensos para feridas incluindo hidrogéis hidratados e enzimas
US7670623B2 (en) * 2002-05-31 2010-03-02 Materials Modification, Inc. Hemostatic composition
US20040120993A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Guanghui Zhang Hemostatic wound dressing and fabric and methods of making and using same
DK1663326T3 (da) * 2003-09-08 2010-06-21 Fmc Biopolymer As Gel-skum baseret på biopolymer
DE102004019241A1 (de) * 2004-04-16 2005-11-03 Cellmed Ag Injizierbare vernetzte und unvernetzte Alginate und ihre Verwendung in der Medizin und in der ästhetischen Chirurgie
US20080171074A1 (en) * 2004-12-20 2008-07-17 Oltarzhevskaya Natalie Dmitrie Hemostatic Composition, Apparatus, and Methods
US20070027119A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Ahmed Fahim U Antibacterial composition and method of use
WO2008127287A2 (en) * 2006-10-11 2008-10-23 Biolife, L.L.C. Materials and methods for wound treatment
GB2447685A (en) * 2007-03-21 2008-09-24 Nozotec Ab Haemostatic and dentifrice compositions
EP2192906A4 (en) * 2007-08-28 2014-10-29 Fmc Corp DELAYED SELF-GELING ALGINATE SYSTEMS AND USES THEREOF
CZ303471B6 (cs) * 2007-10-03 2012-10-03 Contipro Biotech S.R.O. Prípravek pro hojení ran a prevenci adheze bandáže na ránu obsahující chitosan-glukan
GB2461019B (en) * 2008-04-25 2013-06-05 Medtrade Products Ltd Haemostatic material
KR20100048751A (ko) * 2008-10-31 2010-05-11 주식회사 동성바이오레인 스프레이 가능한 캡슐화된 기능성 미립자 조성물과 그 제조방법
CA2646932A1 (fr) * 2008-12-10 2010-06-10 Lancelot Biotech Inc. Methode pour l'application topique d'une formulation medicamenteuse
CN101569762A (zh) * 2008-12-31 2009-11-04 褚加冕 一种快速止血敷料的制备方法
US8530455B2 (en) * 2009-08-05 2013-09-10 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Hemostatic effects of glucono-delta-lactone
US9649331B2 (en) * 2009-08-27 2017-05-16 Ara Medical Llc Sprayable polymers as adhesion barriers
CN101721735A (zh) * 2009-12-07 2010-06-09 淄博高新区联创科技服务中心 一种止血防渗水凝胶的制备方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI613990B (zh) * 2016-12-08 2018-02-11 南臺科技大學 止血方法
TWI618525B (zh) * 2016-12-13 2018-03-21 奇美醫療財團法人奇美醫院 股動脈加壓止血器
CN108720885A (zh) * 2017-04-20 2018-11-02 南台科技大学 止血方法

Also Published As

Publication number Publication date
TWI642439B (zh) 2018-12-01
EP2783704A1 (en) 2014-10-01
JP2014208290A (ja) 2014-11-06
AU2012341502B2 (en) 2016-05-26
NZ625851A (en) 2016-09-30
CN108273141B (zh) 2022-04-12
RU2014125560A (ru) 2015-12-27
CA2856672A1 (en) 2013-05-30
JP5579941B2 (ja) 2014-08-27
AU2012341502A2 (en) 2014-06-12
CN108273141A (zh) 2018-07-13
WO2013077414A1 (ja) 2013-05-30
US20140308365A1 (en) 2014-10-16
NZ721455A (en) 2018-02-23
MY175309A (en) 2020-06-18
JPWO2013077414A1 (ja) 2015-04-27
TW201737925A (zh) 2017-11-01
SG11201402079QA (en) 2014-09-26
CN104144712A (zh) 2014-11-12
EP2783704A4 (en) 2015-04-15
JP6179924B2 (ja) 2017-08-16
KR20140097424A (ko) 2014-08-06
AU2012341502A1 (en) 2014-06-05
SG10201509573VA (en) 2015-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI642439B (zh) 對於防止黏連或止血有用之醫藥組成物
TW200824726A (en) Rapidly acting dry sealant and methods for use and manufacture
AU2018201556B2 (en) Adhesion preventing material
JP6284163B2 (ja) 胃腸管内における傷の保護、止血、または癒着の防止のための医薬組成物
JP2021531933A (ja) 止血用ペースト及びその製造方法
WO2019232135A1 (en) Natural polymer-based tissue adhesive with healing-promoting properties
JP2022023110A (ja) 活動性出血を伴う消化管病変のバイモーダル治療方法及び組成物
KR101668349B1 (ko) 유착 방지제
CN115605234A (zh) 止血糊剂及其用途
CN105126153A (zh) 一种含有凝血酶的复合止血膜及其制备方法
CN108261560B (zh) 一种含变性淀粉纳米粒的可降解吸收止血材料及其应用
US20190038798A1 (en) Natural polymer based tissue adhesive with healing promoting properties
US11571492B2 (en) Natural polymer-based tissue adhesive with healing-promoting properties
NZ625851B2 (en) Pharmaceutical composition useful for prevention of adhesion or for hemostasis
NZ721455B2 (en) Pharmaceutical composition useful for adhesion prevention or hemostasis
US20230256135A1 (en) Natural polymer-based tissue adhesive with healing-promoting properties
TW202329924A (zh) 含有麩醯胺酸的藥物組成物、製劑及其用途