CN108261560B - 一种含变性淀粉纳米粒的可降解吸收止血材料及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含变性淀粉纳米粒的可降解吸收止血材料及其应用，本发明的变性淀粉纳米粒是以变性淀粉为原料经纳米化得到，然后采用干粉共混法将变性淀粉微粒和变性淀粉纳米粒按一定比例进行混合，制得可降解吸收的止血材料。采用本发明制得的止血材料具有良好的生物相容性，吸水性强，可直接作用于各种复杂出血创面，形成结构致密的凝血混合物并具有很好的附着力，对出血创面有更好的封堵效果，促进组织愈合，更易溶解于水，止血后用生理盐水更易除去多余的止血材料，在体内可降解吸收。本发明可用于人体体表、体内组织器官及体腔内组织或器官有血创面，也可用于外科手术、创伤急救的止血。

Description

一种含变性淀粉纳米粒的可降解吸收止血材料及其应用

技术领域

本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种含变性淀粉纳米粒的可降解吸收止血材料。

背景技术

创面出血是外科手术经常遇到的问题，如果不能及时有效的控制，可能会导致病人失血性休克，甚至危及生命健康，另外，术后的渗血渗液会导致组织液的聚集，从而引发较严重的并发症，因此快速、有效、全面的止血材料和方法是外科手术成功的关键，也是医学界的研究热点。

随着高分子材料的发展，已经开发出许多种类的止血材料，理想的止血材料应具有生物相容性好，止血时间短，止血完全，防止组织间粘连，促进创面组织修复愈合，术后可降解吸收，价格低廉等特点。目前常用的止血材料包括可吸收性明胶海绵、胶原蛋白海绵、氧化再生纤维素、天然生物多聚糖类止血材料等，不同的止血材料有相应的优势和局限，明胶和胶原来源于动物组织，属于异种蛋白，容易出现排异性，临床表现为病人过敏反应和伤口易感染并发症；纤维素类产品，人体缺乏使其降解的酶，降解时间长，可能会带来感染等副作用；壳聚糖类产品具有较好的吸水性，可以在创面激活凝血因子促进凝血，但壳聚糖在体内不能降解，因此不能在外科手术中使用；Arista^TM是一种快速有效、可被人体吸收降解的淀粉止血材料，但其吸水后形成的凝胶粘附性差，可能会无法与创面形成牢固的凝胶结构，影响止血效果。

变性淀粉是将原淀粉通过物理或化学的方法改性得到的，是一种植物源材料，具有良好的生物相容性，吸水性强，无毒无刺激，来源广泛，成本低廉。现有止血材料存在形成的凝胶结构不致密，导致渗血渗液；溶解性差，在手术中不易清理多余止血材料，手术后降解缓慢；与创面组织形成的凝胶粘附性差等问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含变性淀粉纳米粒的可降解吸收止血材料。通过在变性淀粉微粒中添加一定比例的变性淀粉纳米粒，变性淀粉微粒对创口完成初步封堵止血后，变性淀粉纳米粒进入局部渗血区域，增加血液黏度，浓缩凝血因子，进一步完成局部凝血，从而达到快速、全面的止血效果。该止血材料生物相容性好，吸水性强，粘附性好，吸收血液水分后形成的粘性凝胶结构致密，止血更完全，术中易清洁，术后可降解吸收，无毒无刺激，来源广泛，成本低廉，工艺简单可行，本发明的止血材料可用于人体体表、体内组织器官及体腔内组织或器官有血创面，也可用于外科手术、创伤急救的止血。

本发明的技术方案为：将变性淀粉纳米化得到变性淀粉纳米粒，然后采用干粉共混法将变性淀粉微粒和变性淀粉纳米粒按一定比例进行混合，制得可降解吸收止血材料。具体的制备方法包括以下步骤：

(1)变性淀粉纳米粒的制备：通过高压均质法、超声波法、微乳法等方法中的一种制得变性淀粉纳米粒，其中高压均质采用的压力范围为50-200MPa、0.5-30min，超声波法采用100-600W的超声波处理1-30min，微乳法采用的连续相为水，分散相为液体石蜡，表面活性剂为吐温。

(2)去除病毒：将变性淀粉微粒和变性淀粉纳米粒分别与体积浓度75％乙醇按1g：2mL-1g：10mL的比例混合，充分搅拌，离心、真空干燥除去乙醇；

(3)将去除病毒后的变性淀粉微粒和变性淀粉纳米粒按一定比例进行混合，其中变性淀粉纳米粒占总质量的1-20％，更优选5-15％。

(4)将上述混合物分装、经电子束(E-beam)辐照灭菌，辐照剂量为3-10kGy，制得含变性淀粉纳米粒的可降解吸收止血材料。

本发明止血材料具有良好的生物相容性，吸水性强，在出血创面形成结构致密的凝血混合物并具有很好的附着力，对出血创面有更好的封堵效果，促进组织愈合。

本发明止血材料更易溶解于水，止血后用生理盐水更易除去多余的止血材料，在体内可降解吸收。

与现有止血材料相比，本发明的优点有：(1)变性淀粉微粒对创口完成初步封堵止血后，变性淀粉纳米粒进入局部渗血区域，增加血液黏度，浓缩凝血因子，进一步完成局部凝血，从而达到快速、全面的止血效果；(2)变性淀粉纳米粒具有更强的粘性，可在出血创面形成结构致密的凝血混合物并很好粘附于组织上，对出血创面有更好的封堵效果，止血更完全；(3)变性淀粉微粒吸水性强，可迅速吸收血液中的水分，使创面凝血因子浓度增高，加速凝血；(4)易溶于水，止血后用生理盐水更易除去多余的止血材料，在体内可降解吸收；(5)选用材料为植物源，价格低廉，生物相容性好，不会引起过敏反应。

具体实施方式

1、将5g含钠质量分数为4％的交联羧甲基淀粉钠溶于100ml纯化水中，不断搅拌，使交联羧甲基淀粉钠均匀的分散于水中，经高压均质机从低压到高压即50、100、150、200MPa各均质1min，得到交联羧甲基淀粉钠纳米粒溶液，倒入容器中，在-40℃，真空度小于40Pa冷冻干燥48h，再经粉碎得到交联羧甲基淀粉钠纳米粒；将交联羧甲基淀粉钠微粒和交联羧甲基淀粉钠纳米粒分别与体积浓度75％乙醇按1g：2mL的比例混合，充分搅拌、离心，并重复上述过程3次，真空干燥除去乙醇；将交联羧甲基淀粉钠微粒和交联羧甲基淀粉钠纳米粒以9:1重量比进行混合，分装、经电子束(E-beam)辐照灭菌得到止血材料(1号)，辐照剂量为10kGy，其中交联羧甲基淀粉钠微粒平均粒径为65μm，交联羧甲基淀粉钠纳米粒平均粒径为352nm。

2、将5g含羟丙氧基为质量分数为5％的预胶化羟丙基淀粉溶于100ml纯化水中，不断搅拌，使预胶化羟丙基淀粉均匀的分散于水中，经高压均质机从低压到高压即50、100、150、200MPa各均质1min，得到预胶化羟丙基淀粉纳米粒溶液，倒入容器中，在-40℃，真空度小于40Pa冷冻干燥48h，再经粉碎得到预胶化羟丙基淀粉纳米粒；将预胶化羟丙基淀粉微粒和纳米预胶化羟丙基淀粉纳米粒分别于体积浓度75％乙醇按1g：2mL的比例混合，充分搅拌、离心，并重复上述过程3次，真空干燥除去乙醇；将预胶化羟丙基淀粉微粒和预胶化羟丙基淀粉纳米粒以9:1重量比进行混合，分装、经电子束(E-beam)辐照灭菌得到止血材料(2号)，辐照剂量为10kGy，其中预胶化羟丙基淀粉微粒平均粒径为82μm，预胶化羟丙基淀粉纳米粒平均粒径为293nm。

3、将2g玉米淀粉溶于100ml纯化水中，在60℃水浴加热30min，得到预糊化淀粉溶液，经高压均质机从低压到高压即50、100、150、200MPa各均质1min，得到预糊化淀粉纳米粒溶液，倒入容器中，在-40℃，真空度小于40Pa冷冻干燥48h，再经粉碎得到预糊化淀粉纳米粒；将预糊化淀粉微粒和预糊化淀粉纳米粒分别于体积浓度75％乙醇按1g：2mL的比例混合，充分搅拌、离心，并重复上述过程3次，真空干燥除去乙醇；将预胡化淀粉微粒和纳米预糊化淀粉纳米粒以9:1重量比进行混合，分装、经电子束(E-beam)辐照灭菌得到止血材料(3号)，辐照剂量为10kGy，其中预糊化淀粉微粒平均粒径为53μm，预糊化纳米粒平均粒径为387nm。

4、通过离心法测定各种变性淀粉和各种止血材料的吸水倍率，吸水倍率(mL/g)＝吸水量(mL)/样品量(g)。结果如表1所示，含纳米粒的止血材料吸水倍率和不含纳米粒的止血材料吸水倍率接近，而含纳米粒的止血粉能迅速进入局部渗血区域，增加血液黏度，从而更快速完成凝血过程。

表1

5、新西兰兔肝出血模型止血效果试验

取新西兰兔10只，2.0±0.5kg雌雄各半，随机分为2组，每组5只，分为1号止血材料组和对照组(不含交联羧甲基淀粉钠纳米粒)。新西兰兔用戊巴比妥钠耳缘静脉麻醉(40mg/kg)，仰位固定后去毛、消毒、逐层打开腹腔，充分暴露肝脏，在肝脏表面用打孔器做直径1cm，深度0.3cm的创面，立即喷洒止血材料，记录出血开始到停止所需要的时间。剂量：50mg/创面；给药途径：粉末喷洒给药；给药次数：1次/创面。1号止血材料组手术后1h、1d、2d、3d、7d各取1只麻醉，用碘酒对肝脏创面染色，观察止血材料的降解情况。试验结果：1号止血材料组止血所需时间为22±3s，对照组(不含交联羧甲基淀粉钠纳米粒)止血所需时间为25±5s，并且伴有少量局部渗血，说明含交联羧甲基淀粉钠纳米粒的止血材料具有快速、全面的止血效果。1号止血材料组1h后经碘酒染色无颜色反应，表明1号止血材料在新西兰兔体内完全降解。

Claims (11)

1.一种含变性淀粉纳米粒的可降解吸收止血材料，其特征在于：包含变性淀粉微粒和变性淀粉纳米粒，止血材料中变性淀粉纳米粒所占质量分数1-20%；所述变性淀粉纳米粒，粒径为50-1000 nm。

2.根据权利要求1所述的止血材料，其特征在于：所述变性淀粉纳米粒，粒径为100-500nm。

3.根据权利要求1或2所述的止血材料，其特征在于：所述的变性淀粉微粒，粒径10-1000 μm。

4.根据权利要求1或2所述的止血材料，其特征在于：所述的变性淀粉微粒，粒径10-200μm。

5.根据权利要求1所述的止血材料，其特征在于：所述的变性淀粉包括醚化淀粉、预糊化淀粉、交联淀粉、复合变性淀粉中的至少一种或二种以上。

6.根据权利要求5所述的止血材料，其特征在于：

所述的醚化淀粉包含羧甲基淀粉、羟烷基淀粉、阳离子淀粉中的一种或二种以上；

所述的交联淀粉包含交联羧甲基淀粉钠、交联马铃薯淀粉、交联木薯淀粉中的一种或二种以上；

所述的复合变性淀粉包含预胶化羟丙基淀粉。

7.根据权利要求6所述的止血材料，其特征在于：变性淀粉微粒和变性淀粉纳米粒按一定比例进行混合形成可降解吸收止血材料，其中变性淀粉纳米粒所占质量分数5-15%。

8.根据权利要求1所述的止血材料，其特征在于：

所述变性淀粉纳米粒，通过高压均质法、超声波法、微乳法中的一种或二种以上制得；

所述高压均质法采用的压力范围为50-200 MPa；

所述的超声波法采用100-600W的超声波处理1-30min；

所述的微乳法采用的连续相为水，采用的分散相包含液体石蜡，采用的表面活性剂包含吐温。

9.一种权利要求1－8任一所述的止血材料在制备止血剂或制备医用止血器械中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的止血剂为粉剂，粉末喷洒于创口后，变性淀粉微粒对创口完成初步封堵止血后，变性淀粉纳米粒进入局部渗血区域，增加血液黏度，浓缩凝血因子，进一步完成局部凝血，从而达到快速、全面的止血效果。

11.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的止血材料，可用于人体体表、体内组织器官、体腔内组织或器官有血创面，或也可用于外科手术、或创伤急救的止血。