DE2852319A1

DE2852319A1 - Absorbierbare haemostatische masse

Info

Publication number: DE2852319A1
Application number: DE19782852319
Authority: DE
Inventors: Peter Lawrie
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1977-12-05
Filing date: 1978-12-04
Publication date: 1979-06-07
Also published as: FR2410477B1; MY8200056A; IE782393L; IL56110A; IE47606B1; IN149490B; DE2852319C2; IL56110A0; HK34681A; FR2410477A1; CA1119515A; HU179969B; GB1584080A

Description

DIPL.-ING. HANS W. GROENING ? ft 5 ? ^ 1 9

PATENTANWALT

Ethicon, Ine.

Somerville

New Jersey, USA

Die Erfindung "betrifft eine Dichtmasse für Knochen und insbesondere eine absorbierbare halbfeste Masse zur Bekämpfung von Knochenhämorrhagien.

Zur Bekämpfung von Blutungen aus aufgeschnittenen Knochenoberflächen werden eine Reihe von Substanzen und Massen verwendet. Eine Klasse von Materialien zur Bekämpfung von derartigen Hämorrhagien wird als Knochenwachs bezeichnet. Knochenwachse werden zur Bekämpfung von Hämorrhagien aus aufgeschnittenen Knochenoberflächen, beispielsweise des Schädelknochens, verwendet, indem man das Wachs unter Druckanwendung über die Schnittoberfläche verschmiert, so dass das Material ein mechanisches Verschliessen und Versiegeln der offenen Enden der blutenden Knochengefässe und Knochenhöhlen bewirkt.

Derzeit für chirurgische Zwecke verwendete Knochenwachse werden im allgemeinen aus raffiniertem Bienenwachs hergestellt, das mit anderen nicht-absorbierbaren und wasserunlöslichen

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SIEBERTSTR.4 · 8000 MÜNCHEN 86 · POB 800 340 · KABEL: RHEIXPATENT ■ XEI.. (089) 471079 · TEtEX 5-22Θ59

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Kohlenwasserstoffen und pflanzlichen Ölen vermischt wird. Diese Knochenwachsmassen haben jedoch bestimmte Nachteile, beispielsweise in bezug auf geringe Haftungseigenschaften, Trennung der Wachsbestandteile und den harten, brüchigen Zustand des Wachses bei Raumtemperatur, wodurch die Anwendung erhöhter Temperaturen erforderlich wird.

In der US-PS 3 395 217 sind nicht-absorbierbare Knochenwachsmassen aus niedermolekularen Äthylen-Copolymerisat-Wachsen beschrieben, die etwa 15 *>is etwa 4-0 Gewichtsprozent eines anderen ungesättigten Bestandteils enthalten und ein Molekulargewicht im Bereich von 1000 bis 4000 aufweisen.Diese Wachse sind von halbfester Beschaffenheit, so dass sie bei Baumtemperatür mit den Fingern geknetet werden können und das richtige Mass an Klebrigkeit und Haftung aufweisen, so dass sie vom Chirurgen mit der Hand leicht gehandhabt oder mittels eines entsprechenden Auftragungsgeräts, beispielsweise mittels eines handschuhartigen Fingerüberzugs, einer Spatel oder einer entsprechenden Einweg-Auftragvorrichtung, aufgebracht werden können.

Es sind auch Vorschläge für absorbierbare Knochenwachse gemacht worden. In der US-PS 2 772 999 ist ein Knochenwachs beschrieben, das eine wasserunlösliche unschädliche Grundlage und Celluloseglykolsäureäther in Form der freien Säure oder Cellulosehydroxypropionsäureäther in Form der freien Säure als hämostatisches Mittel enthält. Die Masse enthält vorzugsweise einen Klebrigmacher, wie ein Salz, vorzugsweise das Matriumsalz, von Celluloseglykolsäureäther oder Cellulosehydroxypropionsäureäther sowie Wasser als Weichmacher.

In The Annals of Surgery, Bd. 132 (1950), S. 1128 ist ein absorbierbares hämostatisches Knochenwachs beschrieben, das pulverisierte oxidierte Cellulose als hämostatisches Mittel

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in einer Grundlage aus Polyäthylenglykol enthält. Die Grundlage ist ein Gemisch aus hoch- und niedermolekularen PoIyäthylenglykolen, die so gewählt sind, dass die für den Anwendungszweck erforderliche Geschmeidigkeit und Beschaffenheit des Materials erreicht wird.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein absorbierbares Dichtmittel für Knochen zur Verfugung zu stellen, das bei Raumtemperatur eine kittähnliche, halbfeste Beschaffenheit aufweist, dessen Weichheit eine Verpackung in Spritzen, Verpackungen aus Kunststoff oder beschichtetem Papier oder Aluminium- oder Glasröhrchen erlaubt, aus denen es während der Verwendung in den gewünschten Mengen extrudiert oder verteilt werden kann, dessen Klebrigkeit zur Haftung an den Knochenoberflächen ausreicht und das vom Chirurgen in der Hand leicht gehandhabt werden kann, ohne dass es zerkrümelt oder an den Operationshandschuhen haftet.

Erfindungsgemäss werden Dichtmittel für Knochen zur Verfügung gestellt, die ein Gemisch aus etwa 10 bis 50 Gewichtsprozent eines hämostatischen Pulvers mit einer absorbierbaren, unschädlichen Grundlage mit einem Gehalt an einer geringen Menge eines klebrigmachenden Mittels umfasst. Das hämostatische Mittel umfasst ein Gemisch aus Fibrin- und Collagenpulver, vorzugsweise in im wesentlichen gleichen Mengenanteilen. Die Grundlage besteht vorzugsweise aus einem Gemisch aus Wasser und einem mehrwertigen Alkohol (Polyol), wie Glycerin. Beim klebrigmachenden Mittel handelt es sich vorzugsweise um ein PoIyglucosid, wie Dextran. Das Dichtmittel wird so formuliert, dass eine halbfeste Masse entsteht, deren Beschaffenheit ein Extrudieren aus einer Spritze mit grosser Öffnung erlaubt. Die Masse wird in einer Spritze, einer Kunststoff verpackung oder einem Aluminiumrohr verpackt und durch Strahlenbehandlung sterilisiert. Während der Verwendung können geringe Mengen des

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Dichtmittels je nach Bedarf aus der Packung extrudiert werden. Die Masse dient zur Bekämpfung von Enochenhämorrhagien aus aufgeschnittenen Knochen und beeinträchtigt den nachfolgenden Heilungsprozess und die Wiederverbindung der Knochenteile nicht.

Wie bereits erwähnt, umfasst die hämostat!sehe Masse der Erfindung ein Gemisch aus einem hämostatischen Pulver, einer uns chädlichen, absorbierbaren Grundlage und einem klebrigmachenden Mittel. Die Bestandteile werden zu einem halbfesten Material formuliert, das leicht auf eine Knochenschnittflache aufgetragen werden kann, um den Blutfluss zu beenden.

Für die erfindungsgemässen Zwecke geeignetes Ifibrinpulver kann aus menschlichem oder tierischem Blut gemass dem Verfahren der US-PS 3 523 807 erhalten werden. Auf diese Druckschrift wird insoweit Bezug genommen. Das Fibrinpulver wird vorzugsweise auf eine Teilchengrösse von 500 p. oder geringer gebracht. Insbesondere beträgt die Teilchengrösse etwa 200,n. Das auf diese Weise erhaltene Fibrinpulver macht etwa 10 bis 50· Gewichtsprozent der gesamten hämostatischen Masse aus.

Bei dem für die erfindungsgemässen Zwecke geeigneten Collagenpulver handelt es sich um ein fein verteiltes, flockiges Material, das gemäss dem Verfahren der US-PS 3 74-2 955, auf die diesbezüglich verwiesen wird, hergestellt werden kann. Das Collagenpulver wird vorzugsweise auf eine Teilchengrösse von 2 mm oder darunter und insbesondere auf weniger als 1 mm gebracht .

Das Collagenpulver und das Fibrinpulver werden in einem Verhältnis von 40 bis 95 Gewichtsprozent Fibrin und 5 bis 60 Gewichtsprozent Collagen vermischt, so dass ein Endprodukt mit den gewünschten Eigenschaften in bezug auf Weichheit und Ge-

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schmeidigkeit entsteht. Eine besonders bevorzugte Masse der Erfindung, die zu guten Ergebnissen führt, enthält im wesentlichen gleiche Gewichtsmengen an Fibrin- und Collagenpulver.

Bei der Grundlage der hämostatischen Masse der Erfindung kann es sich um eine wässrige Lösung einer einzigen Substanz oder um ein Gemisch aus zwei oder mehr wasserlöslichen, unschädlichen Substanzen handeln. Beispiele für derartige Grundlagen sind nicht-flüchtige, verträgliche Polyole, wie Glycerin, Propylenglykol, polymerisierte niedermolekulare aliphatische Glykole, wie polymerisiertes Äthylenglykol, und niedermolekulare Äther oder Ester von Polyglykolen, wie die Methyl-, Äthyloder Propyläther von Polyäthylenglykolen und die Essigsäure- und Propionsäureester von Polyäthylen- oder Polypropylenglykolen. Glycerin und Polyäthylenglykole sind die bevorzugten Grundlagen. Polymerisierte Äthylenglykole mit einem Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 4000 und einer Beschaffenheit, die von einer Flüssigkeit von geringer Viskosität bis zu einem xirachsartigen Feststoff variiert, haben sich als brauchbar erwiesen. Gegebenenfalls kann polymerisiertes Äthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 1000 bis A-OOO zusammen mit einem polymerisiert en Äthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 600 verwendet werden.

Neben dem hämostatischenMittelundder unschädlichenGrundlage .enthält die Knochenwachsmasse auch einen Klebrigmacher, wie ein Polyglucosid, Gelatine oder Collagengele, Polyvinylpyrrolidon, Celluloseester oder andere Cellulosederivate, wie oxidierte Cellulose, bestimmte wasserlösliche Stärken oder. Zucker. Ein bevorzugtes Polyglucosid ist Dextran. Ein bevorzugtes Beispiel für ein Cellulosederivat sind die Salze von Celluloseglykolsäureäther oder Cellulosehydroxypropionsäureäther, insbesondere die Natriumsalze.

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Das pulverisierte, fibrinhaltige hämostatische Material und das klebrigmachende Mittel werden in der wässrigen Grundlage gründlich dispergiert, so dass eine halbfeste Masse erhalten wird, die leicht auf Knochenschnittflächen verteilt werden kann. Die gewünschte Beschaffenheit der Masse erreicht man durch entsprechende Wahl der Grundlage und der Menge des zugemischten Wassers►

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Durch gründliches Vermischen der nachstehenden Bestandteile wird eine hämostatische Masse hergestellt:

Hämostatisches Mittel

Fibrinpulver (200 ^u) 17,5 g Collagenpulver (2 mm) 17>5 g

Klebrigmachendes Mittel

Dextran (Molekulargewicht

60 000 bis 90 000) 8,0 g

Grundlage

Glycerin 30,0 g

Wasser 27,0 g

Gesamt 100 g

Die Masse hat eine halbfeste, kittähnliche, leicht zähe Konsistenz. Nach Einbringen in eine subkutane Spritze ohne Nadel mit einem Fassungsvermögen von 1 cnr lässt sich das Gemisch leicht durch die Spritzenöffnung von 1,6 mm Durchmesser extrudieren, wodurch man ein leicht anwendbares, bandförmiges Material erhält.

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Beispiel 2

Ein 10 mm langes, extrudiertes Band von 1,6 mm Durchmesser aus der Masse gemäss Beispiel 1 wird in die Lumbarmuskeln von 12 Ratten vom CPY-Stamm mit einem Körpergewicht von 250 bis 300 g implantiert. Nach 3, 7, 1²J-, 28, 49 und 70 Tagen werden jeweils 2 Ratten getötet. Die Implantationsstellen werden untersucht, um die Absorptionsgeschwindigkeit des Knochendichtmittels und eine eventuelle Gewebereaktion festzustellen. Nach. 14 Tagen ist das Knochendichtmittel im wesentlichen vollständig absorbiert, wobei nur geringe Collagenrückstände nachweisbar sind. Nach 28 Tagen lassen sich Spuren des Dichtmittels nicht mehr nachweisen. Während der gesamten Versuchsdauer wird keine unnormale Gewebereaktion festgestellt.

Beispiel3

14 männliche weisse CFY-Ratten mit einem Körpergewicht von 200 bis 250 g werden betäubt. Unter chirurgisch sterilen Bedingungen werden die Frontal- und Parietalknochen der Schädel freigelegt. Unter Verwendung einer elektrischen Bohrmaschine mit einem 2 mm-Bohrer werden 4 Löcher, je eines pro Quadrant, im Schädel angebracht. Das parietale Loch auf einer Seite wird mit einem vollständigen Pfropfen des Knochendichtmittels von Beispiel 1 gefüllt, während das parietale Loch an der anderen Seite mit einem handelsüblichen Knochenwachs verschlossen wird. Ein· frontales Loch wird durch Verteilen einer geringen Menge des Knochendichtmittels von Beispiel 1 auf die Schnittfläche behandelt, während beim anderen Loch eine entsprechende Behandlung mit dem Kontrollknochenwachs vorgenommen wird.

Nach 14 Tagen werden 12 Ratten getötet. Die Wunden werden im Hinblick auf die histologische Wirkung des Knochendichtmittels der Erfindung und des Knochenwachses untersucht. Die übrigen 2 Ratten werden nach 28 getötet und untersucht. Die Ergebnisse

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zeigen keine signifikanten Unterschiede zwischen der 14-- und der 28-tägigen Versuchsdauer.

A. Knochendichtmittel von Beispiel 1

I. Mit einem Stopfen versehene Löcher:

Die Löcher sind mit Gewebe gefüllt. Die Knochenkanten sind mit einer Schicht Osteoblasten gesäumt. Es "bestehen beträchtliche Anzeichen für eine Knochenneubildung in diesem Bereich.

II. Ausgeschmierte Löcher:

Ähnliche Erscheinungen wie bei den ausgestöpselten Löchern, wobei das Bindegewebe sich unterhalb der Höhe der Knochenoberfläche befindet.

B. Kontrollknochenwachs

I. Mit einem Stöpsel versehene Löcher:

Die Löcher sind noch mit einem festen Wachspfropfen gefüllt, der sich leicht entfernen lässt. Das Loch ist dich*mit Bindegewebe bedeckt, wobei ein wesentlich dünnerer Gewebeboden vorliegt. Es ergeben sich keine Anzeichen für eine signifikante Gewebeaktivität im Pfropfenbereich.

II. Ausgeschmierte Löcher:-

Im allgemeinen sind diese mit Bindegewebe gefüllt, wobei in vielen Eällen Vachsreste sichtbar sind.

Die Masse von Beispiel 1 dient zur Erläuterung für. allgemein bevorzugte hämostatische Massen der nachstehenden Zusammensetzung:

Fibrinpulver 15 bis 25 Gew.% Collagenpulver 15 bis 25 Gew.% Dextran 5 bis 10 Gew.%

Glycerin 20 bis 40 Gew.%

Wasser 20 bis 30 Gew.%

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Die spezielle Zusammensetzung gemäss Beispiel 1 wurde aus
dem vorstehenden allgemeinen Zusammensetzungsbereich gewählt» um eine entsprechende Kombination an Eigenschaften, insbesondere in bezug auf Beschaffenheit und Haftung oder KLebrigkeit zu erreichen. Je nach den speziellen Eigenschaften der
einzelnen Bestandteile können die optimalen Zusammensetzungsbereiche von den in Beispiel 1 angegebenen Bereichen variieren.

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Claims

Patentansprüche

1. Absorbierbare hämostatische Masse zur Verwendung bei der Bekämpfung von Knochenhämorrhagien, enthaltend 10 bis 50 Gewichtsprozent eines hämostatischen Pulvers in einer wasserlöslichen, bioverträglichen Grundlage, wobei das hämostatische Pulver ein Gemisch aus Fibrin- und Collagenpulver umfasst.

2. Masse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Teilchengröße des Pibrinpulvers weniger als etwa 500 μ. und die Teilchengrösse des Collagenpulvers weniger als etwa 2 mm beträgt.

3. Masse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die bioverträgliche Grundlage ein Gemisch aus Wasser und einem mehrwertigen Alkohol (Polyol) enthält.

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ΚΔΒΞΖ.: RHEHJFATBHS ·

ORIGINAL INSPECTED

(088} 47J.QTO · TSI.ES: 3-28850

4. Masse nach Anspruch 3i dadurch gekennzeichnet, dass als mehrwertiger Alkohol Glycerin, Propylenglykol, niedermolekulare Poly-(alkylen)-glykole und niedermolekulare Ither und Ester von Poly-(alkylen)-glykolen vorliegen.

5. Masse nach Anspruch 3-, dadurch gekennzeichnet, dass als mehrwertiger Alkohol Glycerin vorliegt und das Verhältnis von Glycerin zu Wasser etwa 2 : 1 bis 1 : 2 beträgt.

6. Masse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich zum hämostatischen Pulver und zur Grundlage einen Klebrigmacher enthält.

7. Masse nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Klebrigmacher Polyglucoside, Gelatine, Collagengele, Polyvinylpyrrolidon, Celluloseester, oxidierte Cellulose, wasserlösliche Stärken und Zucker vorliegen.

8. Masse nach Anspruch 7_? dadurch gekennzeichnet, dass als Klebrigmacher Dextran vorliegt.

9. Masse nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Dextran in einer Menge von 5 "bis 10 Gewichtsprozent, bezogen auf die Masse, vorliegt.

10. Masse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das hämostatische Pulver etwa 40 bis 95 Gewichtsprozent Fibrinpulver und 5 ^is 60 Gewichtsprozent Collagenpulver enthält.

11. Absorbierbare hämostatische Hasse zur Verwendung bei der Bekämpfung von Knochenhämorrhagien, enthaltend

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15 "bis 25 Gew.% Fibrinpulver, 15 bis 25 Gew.% Collagenpulver, 7 bis 10 Gew.% Dextran, 20 bis 40 Gew.% Glycerin und. 20 bis 30 Gew.% Wasser.

12. Masse nach Anspruch 11, dadurch gekenn-

z e i chne t, dass die Teilchengrösse des Fibrinpulvers weniger als etwa 500 ;u und die Teilchengrösse des Collagenpulvers weniger als etwa 2 mm beträgt.

13. Masse nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Molekulargewicht des Dextrans etwa 60 000 bis 90 000 beträgt.

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