-
QUERVERWEIS
AUF VERWANDTE ANMELDUNGEN
-
Diese
Anmeldung ist eine Teilfortführungsanmeldung
der am 2. Februar 1997 eingereichten U.S. Patentanmeldung Nr. 08/799,007
und der am 1. April 1997 eingereichten U.S. Patentanmeldung Nr.
08/825,943.
-
GEBIET DER
ERFINDUNG
-
Diese
Erfindung betrifft chirurgische Knochenzementzusammensetzungen und
insbesondere Knochenzementzusammensetzungen, die anästhetische
Eigenschaften zur Erzeugung von Schmerzunempfindlichkeit aufweisen.
-
HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
-
Polymerbasierte
chirurgische Knochenzemente wurden während vielen Jahren verwendet,
um Hohlräume
in Knochen aufzufüllen
und implantierte orthopädische
Prothesen besser zu fixieren. Üblicherweise
enthalten solche Zemente Polymere oder Copolymere aus Alkylmethacrylat
und/oder Copolymere aus Methylmethacrylat mit Methylacrylat oder
Styrol. Die aus Estern von Acryl- oder Methacrylsäure (üblicherweise
Methylmethacrylat) bestehende flüssige
Verbindung ist in einer Ampulle abgepackt, möglicherweise mit Zusatzstoffen,
wie beispielsweise Stoffen zur Verhinderung einer vorzeitigen Polymerisation,
wie Hydrochinon, und Aushärtungsbeschleunigern,
wie N,N-Dimethyl-p-toluidin. Ein Polymerisationsstarter, üblicherweise
eine organische Peroxyverbindung, wie pulverförmiges Benzoylperoxid, ist
mit dem Polymerbestandteil und einem Kontrastmittel (wie Bariumsulfat
oder Zirkoniumdioxid), um den Knochenzement für Röntgenstrahlung undurchlässig zu
machen, vermischt. Die Polymermaterialien werden im Allgemeinen
entweder durch Bestrahlung oder durch Gassterilisation sterilisiert.
Bei der Anwendung wird üblicherweise
ein Knochen zurechtgeschnitten und zur Aufnahme eines chirurgischen
Implantats vorbereitet und dann die Flüssig- und Trockenbestandteile
des Zements, die in der Ampulle und dem Pulverbeutel enthalten sind,
zusammen gemischt, um eine Paste zu bilden, die dann durch den Chirurgen
auf den zurechtgeschnittenen Knochen aufgetragen werden kann. Das
Implantat kann dann in die Paste eingesetzt werden, die bei vollständiger Polymerisation
eine kontinuierliche, feste Grenzfläche zwischen dem Implantat
und dem Knochen bildet.
-
Es
ist auch bekannt, dem Knochenzement therapeutische oder diagnostische
Substanzen für
verschiedene Zwecke beizumengen. Beispielsweise ist der Lehre des
am 13. Februar 1990 für
Poseyn Dowty et al. erteilten U.S. Patents Nr. 4,900,546 die Beimengung
von Antibiotika, wie Gentamycin, Penicillin und Tetracyclin; krebshemmenden
Arzneimitteln; entzündungshemmenden
Arzneimitteln; Immunostimulantien; Immunosuppressiva; Aktivatoren
für die
Knochenbildung und diagnostischen Substanzen, wie radioaktiven Markierungssubstanzen,
zu entnehmen. Obwohl einige entzündungshemmende
Arzneimittel analgetische Eigenschaften aufweisen können, sind
solche Verbindungen keine Anästhetika.
-
Obwohl
es bekannt ist, dass Lokalanästhetika,
wie Lidocain und Prilocain, eine wirksame antimikrobielle Aktivität (gegen
Bakterien und Pilze) aufweisen, wenn diese in verhältnismäßig hohen
Dosierungen (0,5-2%-Lösung)
verwendet werden (J. Infect. Diseases 121:597-607, 1970), wurden
solche anästhetische Verbindungen
bislang nicht in Knochenzemente zur Erhöhung der Schmerzunempfindlichkeit
beigemengt. Es wurde nun gefunden, dass eine deutliche Schmerzlinderung
erzielt werden kann, indem ein Lokalanästhetikum einer bekannten Knochenzementzusammensetzung
in einer Dosierungsmenge beigemengt wird, die mehrere Größenordnungen
geringer ist als diejenige, die erforderlich wäre, um mit einem solchen Anästhetikum
eine antimikrobielle Wirkung zu erzielen.
-
AUFGABE DER
ERFINDUNG
-
Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neuartige Knochenzementzusammensetzungen,
die ein Anästhetikum
enthalten und analgetische Eigenschaf ten aufweisen, bereitzustellen.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung betrifft die Bereitstellung
einer Zusammensetzung, die für
die Erzeugung von Schmerzunempfindlichkeit in der unmittelbaren
Nähe einer
Knochenoperationsstelle verwendet wird.
-
ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
-
Unter
einem allgemeinen Gesichtspunkt stellt diese Erfindung einen anästhetischen
Knochenzement bereit, umfassend eine Knochenzementzusammensetzung,
die eine wirksame Menge von bis zu etwa 5 Gew.-% eines Anästhetikums,
insbesondere eines Lokalanästhetikums,
beinhaltet.
-
Unter
einem bevorzugten Gesichtspunkt stellt diese Erfindung eine anästhetische
Knochenzementzusammensetzung bereit, umfassend: (a) eine flüssige monomere
(Meth)acrylat-Zusammensetzung; (b) ein Pulver umfassend wenigstens
ein Homopolymer und/oder Copolymer aus Methylmethacrylat, das eine
wirksame Menge eines Polymerisationsstarters und eines Kontrastmittels
enthält,
und (c) eine wirksame Menge eines Lokalanästhetikums von bis zu etwa
5 Gew.-%, bezogen auf die Knochenzementzusammensetzung.
-
Eine
erfindungsgemäße anästhetische
Knochenzementzusammensetzung beinhaltet ein Lokalanästhetikum
in einer physikalischen Form, wie beispielsweise in Form von Flüssigkeiten
und Feststoffen, und einer chemischen Form, wie beispielsweise in
Form von Säuren
und Basen. Ein Lokalanästhetikum
wird mit einem vorgewählten
charakteristischen Freisetzungsprofil aus dem Knochenzement freigesetzt,
das durch die chemische Form und/oder physikalische Form des Anästhetikums
bestimmt ist. Eine erfindungsgemäße anästhetische
Knochenzementzusammensetzung umfasst ein Anästhetikum in einer Menge zwischen
etwa 0,007 Gew.-% und etwa 5 Gew.-% der Zementzusammensetzung. Eine
erfindungsgemäße anästhetische
Knochenzementzusammensetzung kann ein in wenigstens zwei unterschiedlichen
Formen bereitgestelltes Lokalanästhetikum
umfassen, wobei die Formen beispielsweise Säuren, Basen, Feststoffe und
Flüssigkeiten
sind. Eine anästhetische
Knochen zementzusammensetzung gemäß der Erfindung
kann auch eine Kombination von wenigstens zwei Anästhetika
umfassen, die aus der Gruppe bestehend aus Lidocain, Bupivacain,
Prilocain und Tetracain ausgewählt
sind. Wenn eine Kombination von zwei oder mehreren unterschiedlichen
Anästhetika
in der erfindungsgemäßen Knochenzementzusammensetzung
enthalten ist, können
diese in zwei unterschiedlichen Formen, wobei die Formen aus der
Gruppe bestehend aus Säuren,
Basen, Feststoffen und Flüssigkeiten ausgewählt sind,
oder in derselben Form vorliegen.
-
Ein
anderer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft die Bereitstellung
eines Verfahrens zur Herstellung einer anästhetischen Knochenzementzusammensetzung,
umfassend das Kombinieren: (a) eines flüssigen monomeren (Meth)acrylats;
(b) einer pulverförmigen
Komponente, die wenigstens ein Homopolymer und/oder Copolymer von
Methylmethacrylat, eine wirksame Menge eines Polymerisationsstarters
und eines Kontrastmittels enthält;
und (c) einer wirksamen Menge von bis zu 5 Gew.-% eines Lokalanästhetikums.
-
Ein
weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft die Bereitstellung
der anästhetischen Knochenzementzusammensetzung
zur Erzeugung von Schmerzunempfindlichkeit an einer orthopädischen Implantationsstelle
in einem Patienten, umfassend das Zurechtschneiden und Vorbereiten
eines Knochens an der besagten Implantataufnahmestelle und das Auftragen
einer Knochenzementzusammensetzung auf den vorbereiteten Knochen,
umfassend: (a) eine flüssige
monomere (Meth)-acrylat-Zusammensetzung;
(b) ein Pulver umfassend wenigstens ein Homopolymer und/oder Copolymer
aus Methylmethacrylat, das eine wirksame Menge eines Polymerisationsstarters
und eines Kontrastmittels enthält;
und (c) eine wirksame Menge eines Lokalanästhetikums von bis zu etwa
5 Gew.-%, bezogen auf die Knochenzementzusammensetzung.
-
Bei
der erfindungsgemäßen Verwendung
kann ein in einer Knochenzementzusammensetzung enthaltenes Lokalanästhetikum
in einer physikalischen Form, wie beispielsweise als Flüssigkeiten
und Feststoffe, und einer chemischen Form, wie beispielsweise als
Säuren
und Basen, vorliegen. Ein Lokalanästhetikum wird mit einem vorgewählten charakteristischen
Freisetzungsprofil, das durch die chemische Form und/oder physikalische
Form des Anästhetikums
bestimmt ist, aus dem Knochenzement freigesetzt. Eine anästhetische
Knochenzementzusammensetzung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
umfasst ein Anästhetikum
in einer Menge zwischen etwa 0,007 Gew.-% und etwa 5 Gew.-% in der
Zementzusammensetzung. Eine anästhetische
Knochenzementzusammensetzung nach der erfindungsgemäßen Verwendung
kann ein Lokalanästhetikum
umfassen, das in wenigstens zwei unterschiedlichen Formen bereitgestellt
ist, wobei die Formen beispielsweise Säuren, Basen, Feststoffe und
Flüssigkeiten
sind. Gemäß der erfindungsgemäßen Verwendung kann
eine anästhetische
Knochenzementzusammensetzung auch eine Kombination von wenigstens
zwei aus der Gruppe bestehend aus Lidocain, Bupivacain, Prilocain
und Tetracain ausgewählten
Anästhetika
umfassen. Wenn die erfindungsgemäße Verwendung
die Verwendung einer Kombination von zwei oder mehreren unterschiedlichen
Anästhetika
betrifft, können
diese in zwei unterschiedlichen Formen, wobei die Formen aus der Gruppe
bestehend aus Säuren,
Basen, Feststoffen und Flüssigkeiten
ausgewählt
sind, oder in derselben Form vorliegen.
-
KURZBESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
-
1 ist
eine graphische Darstellung, welche die Freisetzung von Lidocain
aus Howmedica-Knochenzement zeigt;
-
2 ist
eine graphische Darstellung, welche die Freisetzung von Lidocain
aus Zimmer-Knochenzement zeigt;
-
3 ist
eine graphische Darstellung, welche die Freisetzung von Lidocain
aus DePuy CMW3-Knochenzement zeigt;
-
4 ist
eine graphische Darstellung, welche die Freisetzungsprofile von
kristallinem und flüssigem Lidocain
und kristalliner und flüssiger
Prilocainbase aus DePuy CMV3-Knochenzement zeigt;
-
5 ist
eine graphische Darstellung, welche die Freisetzungsprofile von
kristallinem und flüssigem Lidocain
HCl aus DePuy CMV3-Knochenzement zeigt; und
-
6 ist
eine graphische Darstellung, welche die Freisetzungsprofile von
kristalliner Lidocainbase und kristallinem Lidocain HCl aus DePuy
CMV3-Knochenzement zeigt.
-
AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
-
Ein
Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft Zusammensetzungen,
die Knochenzement und ein Anästhetikum,
vorzugsweise ein Lokalanästhetikum,
umfassen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
stellen ein Mittel dar, durch welches das Anästhetikum gleichzeitig mit
dem Auftragen des Knochenzements genau der Stelle zugeführt wird,
an der es benötigt
wird, um Schmerzen zu lindern oder zu beseitigen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
sind nützlich
bei chirurgischen Verfahren, die beispielsweise die Bearbeitung,
die Ausbesserung und den Ersatz von Knochen und zwischen Knochen
befindlichen Gelenken umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Ein
typisches Beispiel für
ein Verfahren, bei dem die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet
werden können,
ist die Hüftprothesenchirurgie.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen
sind demnach auch nützlich
bei Verfahren, bei denen Prothesen oder orthopädische Implantate mit Knochen
verbunden werden. Im Allgemeinen können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
daher bei jedem chirurgischen Eingriff verwendet werden, bei dem
Knochenzement eingesetzt wird und Schmerzunempfindlichkeit erwünscht ist.
-
Ein
Vorteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
besteht darin, dass die Kombination eines Knochenzements und eines
Anästhetikums
zu keiner Verringerung der Wirksamkeit des Anästhetikums oder des Knochenzements
führt. Überdies
stellt die Kombination des Knochenzements und des Anästhetikums
gemäß der vorliegenden
Erfindung eine dauerhafte Freisetzung des Anästhetikums über eine längere Zeitdauer, wie beispielsweise
mehrere Tage, bereit, wodurch die Notwendigkeit der wiederholten
Verabreichung eines Anästhetikums
entfällt.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegt
darin, dass das genaue Zuführen
des Anästhetikums
an die Schmerzquelle verglichen mit herkömmlichen Verabreichungsarten,
wie die intramuskuläre
Injektion, die Verwendung von geringeren Dosen an Anästhetika
ermöglicht.
Des Weiteren kann die lokale Zuführung
des Anästhetikums
an die Stelle, an der es benötigt
wird, zu einer erhöhten Wirksamkeit
führen.
-
Zur
Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
geeignete Knochenzemente beinhalten alle handelsüblich erhältlichen Knochenzemente, die
allgemein eine flüssige
monomere (Meth)acrylat-Zusammensetzung und ein Pulver, umfassend
wenigstens ein Homopolymer und/oder Copolymer von Methylmethacrylat,
das eine wirksame Menge eines Polymerisationsstarters und eines
Kontrastmittels enthält,
umfasst. Geeignete Knochenzemente sind beispielsweise Howmedica
Simplex® (Limerick,
Ireland), Zimmer OsteobondTM (Warsaw, Indiana)
sowie DePuy® CMW3TM und CMW EnduranceTM (Warsaw,
Indiana). DePuy CMW3 ist ein bevorzugter Knochenzement. Die Erfindung
ist jedoch nicht auf diese Knochenzemente beschränkt und andere können gleich
gut geeignet sein.
-
Zur
Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
geeignete Anästhetika
sind beispielsweise Lidocain, Bupivacain, Prilocain (Amidfamilie)
und Tetracain (Esterfamilie). Die Erfindung ist jedoch nicht auf
diese Anästhetika
beschränkt
und andere können
gleich gut geeignet sein. Ein bevorzugtes Anästhetikum ist das unter der
Marke Xylocain® (Astra
Pharmaceuticals, Sodertalje, Schweden) vertriebene Lidocain. Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
enthalten eine wirksame Menge des Anästhetikums, dessen Menge bis
zu etwa 5 Gew.-% der Knochenzementzusammensetzung ausmacht. Gemäß der Erfindung
kann in einigen Fällen
das der Knochenzementzusammensetzung beigemengte Anästhetikum
in Form einer Vorstufe (oder „Wirkstoffvorläufer") bereitgestellt
werden, die in vivo in ein Anästhetikum überführt wird,
das Schmerzunempfindlichkeit erzeugt (siehe R.B. Silverman, The
Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press,
Kapitel 8, 1992). Wirkstoffvorläufer
(beispielsweise ein Ester, der in vivo hydrolysiert wird) werden
im Stand der Technik verwendet, um die biologische Verteilung eines Wirkstoffs
zu verändern
oder die metabolischen oder kinetischen Eigenschaften desselben
zu modifizieren.
-
Die
hierin verwendete Bezeichnung „wirksame
Menge" bezeichnet
eine Menge von Anästhetikum,
die benötigt
wird, um zu dem gewünschten
Ergebnis in Form einer Schmerzlinderung oder -beseitigung zu gelangen.
-
Die
hierin verwendete Bezeichnung „Anästhetikum" bezeichnet eine
Verbindung, welche die Nervenfunktion reversibel unterdrückt, wodurch
das Empfindungsvermögen
für Schmerzen
oder andere Sinneswahrnehmungen verloren geht.
-
Die
hierin verwendete Bezeichnung „Lokalanästhetikum" bezeichnet eine
Verbindung, welche die Nervenfunktion reversibel unterdrückt, wodurch
das Empfindungsvermögen
für Schmerzen
oder andere Sinneswahrnehmungen verloren geht, wobei das Lokalanästhetikum örtlich,
d.h. an der Stelle oder unmittelbaren Nähe der Anwendung, wirkt, um
die Schmerzempfindung zu verhindern.
-
Anästhetika
sind im Allgemeinen Amid- oder Esterverbindungen, welche die Nervenfunktion
unterdrücken
und dadurch den Schmerz durch Hemmung der neuronalen Leitung von
Schmerzsignalen abtöten
oder blockieren. Anästhetika
unterscheiden sich daher von analgetischen NSAID-Verbindungen, wie
Aspirin oder Acetaminophen, die auf eine gänzlich andere Art und Weise
wirken und Schmerzunempfindlichkeit, nicht jedoch eine Betäubung bereitstellen.
-
Die
hierin verwendete Bezeichnung „Schmerzunempfindlichkeit" bezeichnet einen
neurologischen oder pharmakologischen Zustand, der durch Abwesenheit
einer normalen Schmerzempfindlichkeit ohne Einfluss auf das Bewusstsein
charakterisiert ist. Folglich werden Schmerzreize entweder überhaupt
nicht wahrgenommen oder sie werden so gedämpft, dass diese zwar immer
noch wahrnehmbar sein können,
jedoch nicht länger
schmerzhaft sind.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Lokalanästhetika,
wie Lidocain, Bupivacain, Prilocain (Amidfamilie) und Tetracain
(Esterfamilie), um Schmerzunempfindlichkeit in Körpergeweben um eine Operationsstelle,
bei der ein Knochenzement eingesetzt wurde, bereitzustellen.
-
Ein
anderer Gesichtspunkt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
einer anästhetischen Knochenzementzusammensetzung,
umfassend das Kombinieren eines handelsüblich erhältlichen Knochenzements, wie,
jedoch nicht beschränkt
auf, Howmedica Simplex, Zimmer Osteobond sowie DePuy CMW3 und CMW
Endurance, mit einem Lokalanästhetikum
in einer wirksamen Menge von bis zu etwa 5 Gew.-%. Zur Verwendung
im erfindungsgemäßen Verfahren
geeignete Knochenzemente umfassen im Allgemeinen eine flüssige monomere
(Meth)acrylat-Zusammensetzung und ein Pulver, umfassend wenigstens
ein Homopolymer und/oder Copolymer aus Methylmethacrylat, das eine
wirksame Menge eines Polymerisationsstarters und eines Kontrastmittels
enthält.
Beispiele für
Anästhetika,
die zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren geeignet sind,
sind Lidocain, Bupivacain, Prilocain (Amidfamilie) und Tetracain
(Esterfamilie), wobei andere Anästhetika
gleich gut geeignet sein können.
-
Ein
anderer Gesichtpunkt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Zusammensetzung
für die
Verwendung, zur Erzeugung von Schmerzunempfindlichkeit in einem
Patienten an der Stelle eines chirurgischen Eingriffs, welcher das
Bearbeiten, Ausbessern und/oder Ersetzen von Knochen und zwischen
Knochen befindlichen Gelenken, einschließlich beispielsweise der Implantation
von Prothesen oder orthopädischen
Vorrichtungen, umfasst. Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst das Vorbereiten
von Knochen an Ort und Stelle und das Aufbringen einer Knochenzementzusammensetzung
auf die vorbereiteten Knochen, die eine flüssige monomere (Meth)acrylat-Zusammensetzung,
ein Pulver umfassend wenigstens ein Homopolymer und/oder Copolymer
aus Methylmethacrylat, das eine wirksame Menge eines Polymerisationsstarters
und eines Kontrastmittels enthält,
und eine wirksame Menge eines Anästhetikums
von bis zu etwa 5 Gew.-%, bezogen auf die Knochenzementzusammensetzung,
umfasst. Zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren geeignete Knochenzemente
beinhalten handelsüblich
erhältliche
Knochenzemente, wie Howmedica Simplex, Zimmer Osteobond sowie DePuy
CMW3 und CMW Endurance, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Zur
Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren
geeignete Anästhetika
beeinhalten Lidocain, Bupivacain, Prilocain (Amidfamilie) und Tetracain
(Esterfamilie), wobei andere Anästhetika
gleich gut geeignet sein können.
-
Um
zu bestimmen, ob sich Lokalanästhetika
aus einem Knochenzement, der von etwa 2,0 Gew.-% bis etwa 5,0 Gew.-%
eines Anästhetikums
enthält,
herauslösen,
wurden eine Reihe von Elutionsstudien durchgeführt, bei denen Lidocain (Xylocain,
Astra Pharmaceuticals) mit Howmedica-, Zimmer- und DePuy-Knochenzementen
kombiniert wurde (siehe Beispiel 1). Die in den 1, 2 und 3 gezeigten
Elutionsprofile zeigen, dass diese Form von Lidocain in einer Menge
aus der Knochenzementmischung freigesetzt wird, die proportional
zu der Menge von Lidocain in der Mischung ist. Die Elutionsprofile
zeigen weiter, dass ausreichende Mengen von Lidocain aus dem Knochenzement
freigesetzt werden, um die gewünschte
Wirksamkeit bereitzustellen und demnach auch Konzentrationen des
Anästhetikums
von weniger als 2 Gew.-% in dem Knochenzements die gewünschte Wirksamkeit
bereitstellen würden.
-
Anästhetika,
die zur erfindungsgemäßen Verwendung
geeignet sind, sind als Flüssigkeiten
und Feststoffe erhältlich,
wobei die feste Form ein kristallines Pulver ist. Zusätzlich sind
Anästhetika,
wie Lidocain, auch in der Basen- oder Säure(HCl)-form erhältlich.
Das in den Untersuchungen von Beispiel 1 verwendete Lidocain war
kristalline Lidocainbase, während
die in Beispiel 2 beschriebenen Untersuchungen die Freisetzungseigenschaften
von unterschiedlichen Formen von Anästhetika in Kombination mit
Knochenzement betreffen.
-
Bei
den Untersuchungen des Beispiels 2 wurde kristalline Lidocainbase
von drei Herstellern (Sigma, St. Louis, MO; Spectrum, Gardena, CA;
und Wyckoff, South Haven, MI) sowie Depuy CMW3- und CMW Endurance-Knochenzement
benutzt. Die Untersuchungen betrafen den Einfluss des Herstellers
des Anästhetikums,
der Art des Anästhetikums
(d.h. Lidocain vs. Prilocain), der physikalischen Form (d.h. kristallin
vs. flüssig),
der Teilchengröße des kristallinen
Anästhetikums,
der Art des Knochenzements (CMV3 vs. CMW Endurance), der Konzentration
des Anästhetikums
(etwa 0,008 Gew.-% bis etwa 3,5 Gew.-% des Knochenzements) und der
chemischen Form (Base vs. HCl) auf die Freisetzungsprofile (d.h.
die nach einer gegebenen Zeitdauer freigesetzte Menge an Anästhetikum
und die Veränderung
der Elutionsgeschwindigkeit des Anästhetikums in Abhängigkeit
der Zeit).
-
Die
Untersuchungen des Beispiels 2 zeigen, dass die gegenwärtig von
drei verschiedenen Herstellern erhältlichen Lidocaine in Verbindung
mit dem erfindungsgemäßen Knochenzement
die gleichen Freisetzungseigenschaften aufweisen. Zusätzlich beeinflusst
die Teilchengröße die Gesamtfreisetzung
des Anästhetikums nach
einer Zeitdauer von 72 h nicht, obwohl die kristallinen Formen eines
Anästhetikums
von unterschiedlichen Herstellern hinsichtlich der Proportionen
der vorhandenen unterschiedlich großen Teilchen variieren können. Da
kleinere Teilchen des Anästhetikums
sich schneller herauslösen
als größere Teilchen,
sollte die Teilchengröße jedoch
insbesondere im Falle von Lidocain HCl bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
beachtet werden, wenn bestimmte Elutionsprofile erwünscht sind.
Durch das Beimengen von hauptsächlich
kleineren Teilchen (z.B. 75 bis 150 μm, siehe Beispiel 2) kann beispielsweise
eine Knochenzementzusammensetzung hergestellt werden, die eine schnellere
Anfangsfreisetzung des Anästhetikums
und eine im Verhältnis
kürzere
Gesamtfreisetzungsdauer aufweist. Umgekehrt kann durch das Beimengen
von hauptsächlich
größeren Teilchen
(z.B. > 250 μm) eine Knochenzementzusammensetzung
hergestellt werden, die eine langsamere Anfangsfreisetzung des Anästhetikums
und eine im Verhältnis
längere
Gesamtfreisetzungsdauer aufweist. Damit ist ersichtlich, wie die
erfindungsgemäßen anästhetischen
Knochenzementzusammensetzungen auf verschieden Arten hergestellt
werden können,
um bestimmten Anwendungen zu genügen.
-
Die
Untersuchungen des Beispiels 2 zeigen eine weitere Art und Weise,
auf die die erfindungsgemäßen anästhetischen
Knochenzementzusammensetzungen hergestellt werden können, um
bestimmten Anwendungen zu genügen.
Insbesondere kann die Art des verwendeten Knochenzements verwendet
werden, um die Freisetzungseigenschaften des Anästhetikums zu steuern. Die
Untersuchungen zeigen beispielsweise, dass, wenn DePuy CMW3 verwendet
wird, kristalline Lidocainbase, kristallines Lidocain HCl und flüssige Prilocainbase
sowohl am Anfang als auch nach 72 h in größeren Mengen herausgelöst werden,
als wenn der DePuy CMW Endurance-Knochenzement verwendet wird. Folglich
kann, wie oben bezüglich
des Einflusses der Teilchengröße auf die
anästhetischen
Freisetzungsprofile diskutiert, die Verwendung eines bestimmten
Knochenzementmarkenprodukts in Verbindung mit einem bestimmten Anästhetikum
einen anästhetischen
Knochenzement mit einem gewünschten
Freisetzungsprofil bereitstellen. Das Profil kann gemäß den Erfordernissen
für eine
bestimmte therapeutische Anwendung beispielsweise bezüglich einer
schnellen oder langsamen Anfangsfreisetzung optimiert werden. Geeignete
Kombinationen von Knochenzement und Anästhetikum können durch Routineexperimente
unter Verwendung von Techniken, die in den nachfolgenden Beispielen
beschrieben sind, bestimmt werden. Obwohl in Beispiel 2 keine Untersuchungen
beschrieben sind, die einen Knochenzement von anderen Herstellern
betreffen, ist zu erwarten, dass andere Kombinationen von Knochenzement
und Formen des Anästhetikums
auf ähnliche
Art und Weise unterschiedliche Freisetzungsprofile bereitstellen
würden,
die für
eine Reihe von Anwendungen geeignet sind.
-
Die
Untersuchungen des Beispiels 2 zeigen weiter, dass die Wahl der
Säuren-
oder Basenform eines Anästhetikums
wesentlich beeinflussen kann, wie viel des Anästhetikums aus dem Knochenzement
freigesetzt wird. Wenn beispielsweise kristallines Lidocain mit
einem DePuy CMW3-Knochenzement kombiniert wird, ist die freigesetzte
Gesamtmenge an Anästhetikum
nach 72 h deutlich höher,
falls Lidocain HCl verwendet wird. Entsprechend ist die physikalische
Form des Anästhetikums
eine veränderliche
Größe, welche
die Freisetzung von Anästhetikum
wesentlich beeinflusst, wenn dieses beispielsweise mit DePuy CMW3-Knochenzement kombiniert
wird. Es tritt beispielsweise, wie in 5 gezeigt,
eine beträchtliche
Freisetzung von kristallinem Lidocain HCl und nur eine geringe Freisetzung
von flüssigem
Lidocain HCl auf. Anhand dieser Untersuchungen ist ersichtlich,
dass für
Prilocainbase das Gegenteil zutrifft, bei der die Freisetzung der
flüssigen
Form höher
war als bei der kristallinen Form. Es ist wiederum offensichtlich,
dass ein gewünschtes
Freisetzungsprofil eines erfindungsgemäßen anästhetischen Knochenzements
geplant werden kann, indem beispielsweise eine Base oder HCl, oder
eine flüssige
oder kristalline Form eines Anästhetikums
in Verbindung mit einem geeigneten Knochenzement ausgewählt wird.
Die Erfindung schließt
auch die Beimengung einer Kombination von Anästhetika mit unterschiedlichen
Eigenschaften in den Knochenzement ein. Eine solche Kombination
würde beispielsweise
zwei oder mehrere unterschiedliche Anästhetika (z.B. Lidocain und
Prilocain) oder zwei oder mehrere unterschiedliche Formen eines
Anästhetikums
(z.B. HCl und Base oder kristallin und flüssig) umfassen. Die Bereitstellung
einer solchen Kombination von Anästhetika
in einem Knochenzement würde
es ermöglichen,
das Freisetzungsprofil der Anästhetika
und damit das Schmerzunempfindlichkeitsprofil weiter speziell auf
bestimmte therapeutische Anwendungen anzupassen. Alle derartigen
Kombinationen liegen im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung.
-
Die
Untersuchungen des Beispiels 2 zeigen somit deutlich, dass bestimmte
Kombinationen von Knochenzement und Anästhetikum vorteilhafterweise
ausgewählt
werden können,
um ein gewünschtes
Ergebnis zu erzielen. Der Hauptvorteil der Wahl einer Kombination
mit einer überragenden
Freisetzung eines Anästhetikums
liegt darin, dass weniger Anästhetikum
verwendet werden muss. Dies wird durch den Vergleich von weniger
als 2,0 g Lidocainbase mit 0,05 g Lidocain HCl veranschaulicht,
anhand dessen ersichtlich ist, dass vierzigmal weniger Lidocain
HCl benötigt
wird, um dasselbe Ergebnis zu erreichen, das mit Lidocainbase erreicht wird
(6). Wie in Beispiel 2 gezeigt, werden genauer
gesagt wirksame Mengen von kristallinem Lidocain HCl aus Knochenzement
freigesetzt, wenn 0,005 g Lidocain mit 57,9 g nassem Knochenzement
(d.h. 0,0086 Gew.-% des Knochenzements) kombiniert werden. Die Erfindung
schließt
folglich die Verwendung von wirksamen, d.h. leicht freisetzbaren,
Formen von Anästhetika
in Verbindung mit Knochenzement ein. Des Weiteren schließt die Erfindung
die Verwendung von Verbindungen zur Erhöhung der Wirksamkeit oder Freisetzungsfähigkeit
der Anästhetika
aus Knochenzement ein.
-
Ein
weiterer Vorteil betreffend die Auswahl einer bestimmten Kombination,
die aus der Lehre der Erfindung hervorgeht, besteht darin, dass
bei Kombinationen, bei denen die Freisetzung des Anästhetikums
am Anfang höher
ist, die gewünschte
Wirksamkeit (d.h. die Schmerzlinderung oder -beseifigung) innerhalb
einer geringeren Zeitdauer nach dem Auftragen der Kombination aus
Knochenzement und Anästhetika
erreicht wird. Beispielsweise wird am Anfang mehr von der flüssigen Prilocainbase
als von dem kristallinen Gegenstück
aus dem CMW3-Knochenzement herausgelöst und auch mehr als von jeder
Form der Lidocainbase (siehe 4). Wenn
andererseits eine langsamere Anfangsfreisetzung des Anästhetikums
erwünscht
ist, eignet sich hierfür die
Verwendung von kristalliner Prilocainbase, beispielsweise in einem
CMW3-Knochenzement.
-
Dass
die Zusammensetzungen, das Verfahren und die Verwendung gemäß der Erfindung
in klinischen Anwendungen wirksam sind, geht aus den Ergebnisse
eines in Beispiel 3 beschriebenen chirurgischen Eingriffes am Knie
hervor. Angesichts dieses Beispiels ist es offensichtlich, dass
sich Lidocain aus Howmedica-Knochenzement herauslöst und sich
innerhalb 6 h nach dem Auftragen des Knochenzements genügend Lidocain
herauslöst
hat, um eine analgetische Wirkung bereitzustellen, die für wenigstens
24 h und vermutlich für
wenigstens mehrere Tage anhält,
bevor das Anästhetikum
im Körper
abgebaut wird.
-
Eine
Zusatzuntersuchung wurde durchgeführt, um die Frage anzugehen,
ob das erfindungsgemäße Beimengen
eines Anästhetikums
in einen Knochenzement irgendwelche unerwünschte Wirkungen auf die mechanischen
Eigenschaften des Knochenzements hervorruft (siehe Beispiel 4).
Lidocain (Xylocain, Astra Pharmaceuticals) wurde wie in Beispiel
1 beschrieben mit DePuy CMW3-Knochenzement kombiniert und die mechanischen
Eigenschaften, einschließlich
die Einteigzeit, die Erstarrungszeit, die Exothermie, die Druckfestigkeit,
die Biegefestigkeit, der Biegemodul und die Schlagfestigkeit, analysiert.
-
Wie
aus Tabelle 1 ersichtlich, hatte die Beimengung von Lidocain in
Knochenzement keine negativen Auswirkungen auf die mechanischen
Eigenschaften des Knochen zements. Genauer gesagt trat eine geringe Erhöhung der
Schlagfestigkeit und eine Erhöhung
der Einteigzeit und der Erstarrungszeit auf, was unter bestimmten
Umständen
vorteilhaft ist.
-
Es
ist natürlich
klar, dass andere proprietäre
Knochenzemente, wie beispielsweise Palacos®R,
der in Europa durch Schering Plough und in Nordamerika durch Richards
vertrieben wird, genau so gut verwendet werden können. Die Erfindung schließt auch
die Beimengung von Lokalanästhetika
in proprietäre
Knochenwachszusammensetzungen, wie Ethicon®-Knochenwachs,
ein, das eine sterile Mischung aus Bienenwachs und Isoproylpalmitat
ist, ein zur Steuerung der Blutung von Knochenoberflächen verwendetes
Wachs. Die Erfindung schließt
weiter die Beimengung von Lokalanästhetika in injizierbare Knochenersatzstoffen
oder Knochenpasten, wie das durch die Norian Corporation of Cupertino,
CA, entwickelte Norian Skeletal Repair System (Norican SRSTM), welches ein Calciumphosphat basierter
Zement ist, der nach der Injektion einen Carbonatapatit bildet.
-
Beispiel 1
-
Verfahren
-
40
g Knochenzementpulver von jedem der drei Hersteller: Howmedica (Simplex),
Zimmer (Osteobond) und DePuy (CMW3) wurden mit 0,5, 1,0 und 2,0
g gassterilisierter kristalliner Lidocainbase (Xylocain, Astra Pharmaceuticals)
gemischt. Die Mischungen wurden nach dem Starten der Polymerisation
in Scheiben von 50 mm × 1
mm geformt und ausgehärtet.
Die ausgehärteten
Scheiben wurden dann in eine gerührte
Lösung
(100 ml) bei 37°C,
die 2% Salze enthielt, gegeben. Aliquots von 100 μl wurden
nach 1, 2, 3, 4, 6, 24, 48 und 72 h entnommen und einer HPLC mit
einer elektrochemischen Nachweisanalyse unterzogen, um den Gehalt
an Lidocain in jeder Probe zu bestimmen.
-
Ergebnisse
-
Typische
Elutionsprofile sind in den 1 (Howmedica),
2 (Zimmer) und 3 (DePuy) gezeigt. Diese Profile zeigen, dass sich
Lidocain in einer Menge aus der Knochenzementmischung herauslöst, die
proportional zu der Menge von Lidocain in der Mischung ist. Die
Elutionsgeschwindigkeit ist während
den ersten 24 h maximal und läuft
dann aus. Die Kurven zeigen auch, dass ungefähr im Zeitpunkt nach 6 h eine
Höchstdosis auftritt.
Die Höchstdosis
stellt dann eine anhaltende Freisetzung während einer 72-stündigen Versuchsdauer bereit.
Es scheint auch so zu sein, dass sich das Herauslösen hauptsächlich auf
der Oberfläche
der Scheibe abspielt und in Zusammenhang mit dem Porositätsgrad und
anderen Oberflächeneigenschaften
der Scheibe steht.
-
Beispiel 2
-
Verfahren
-
In
diesen Untersuchungen wurde kristalline Lidocainbase von drei Herstellern
(Sigma, Spectrum und Wyckoff) verwendet. Es wurde festgestellt,
dass die relativen Proportionen von Kristallen mit unterschiedlicher Größe unter
den drei Marken beträchtlich
variierte. Folglich wurde in einer ersten Untersuchung die Wirkung der
Kristallgröße auf die
Elutions- und Freisetzungseigenschaften unter Verwendung von Lidocainbase
von Spectrum verglichen. Die Kristalle wurden unter Verwendung einer
Reihe von Molekularsieben in drei Gruppen (klein, 75 bis 150 μm; mittel,
150 bis 250 μm;
und groß, >250 μm) sortiert
und Proben zu 2,0 g von jeder Gruppe dem Knochenzement beigemengt
und wie nachfolgend angegeben untersucht.
-
Alle
Untersuchungen folgten dem folgenden Verfahren: 40 g Knochenzement
(DePuy CMW3, wenn nichts anderes angegeben ist) wurden mit 2,0,
0,5, 0,05 oder 0,005 g flüssigem
oder kristallinem Anästhetikum (Lidocain:
Sigma, Spectrum, Wyckoff; Prilocain: Colour Your Enzyme, Queen's University, Kingston,
Ontario, Kanada) gemischt. Die Mischungen nach dem Starten der Polymerisation
wurden in Scheiben von 50 mm × 1 mm
geformt und ausgehärtet.
Die ausgehärteten
Scheiben wurden dann in eine Lösung
(100 ml), die 2% Salzlösung
enthielt, gegeben und bei 37°C
in einem Schüttelwasserbad
gehalten. Nach 0, 1, 2, 3, 4, 6, 24, 48 und 72 h wurden Aliquots
von 1 ml entnommen und jeweils mit 1 μg/ml Bupivacain als interner
Standard versetzt. Aliquots von 50 μl wurden einer HPLC unter Verwendung
einer Beckman-Umkehrphasensäule
mit einer mobilen Phase von 40 mM Ammoniumphosphat:Acetonitril (60:40)
und einer Fliessrate von 1 ml/min unterzogen, gefolgt von einer
elektrochemischen Nachweisanalyse, um den Gehalt an Anästhetikum
in jeder Probe zu bestimmen.
-
Der
Prozentanteil des freigesetzten Anästhetikums wurde anhand der
Masse der Knochenzement/Anästhetikum-Mischung
bestimmt: Anästhetikum
(z.B. 0,05 g) + Knochenzementpulver (40 g) + Knochenzementflüssigkeit
(17,9 g) = 57,95 g. Die durchschnittliche Masse der Knochenzementscheiben
in einem einzelnen Experiment betrug beispielsweise 3,75 g, was
15,45 Scheiben pro Mischung entspricht. Bei der Elution von beispielsweise
1000 μg
nach 72 h wurden 1000 μg × 15,45
Scheiben = 0,015 g Anästhetikum
freigesetzt. Da 0,05 g Anästhetikum
verwendet wurden, wurden 30,9% freigesetzt.
-
Die
Untersuchungen betrafen den Einfluss des Herstellers des Anästhetikums,
der Art des Anästhetikums
(d.h. Lidocain vs. Prilocain), der physikalischen Form (d.h. kristallin
vs. flüssig),
der Teilchengröße, der Art
des Knochenzements, der Konzentration des Anästhetikums und der chemische
Form (d.h. Base vs. HCl) auf die Freisetzungsprofile (d.h. die Menge
an Anästhetikum,
die nach einer bestimmten Zeitdauer freigesetzt worden war und die
Veränderung
der Elutionsgeschwindigkeit des Anästhetikums in Abhängigkeit
der Zeit).
-
Ergebnisse
-
Hersteller der Lidocainbase:
-
Von
drei Herstellern erzeugte kristalline Lidocainbasen wiesen ähnliche
Elutionsprofile auf. In jedem Fall wurden während 72 h etwa 1 % der 2,0
g Lidocain freigesetzt.
-
Prilocainbase vs. Lidocainbase:
-
Wie
in 4 gezeigt, waren die Elution und die Freisetzung
der kristallinen Formen von beiden Anästhetika gleich, wobei etwa
0,4% und 1 % der 2,0 g Prilocain bzw. Lidocain freigesetzt wurden.
Die Anfangsfreisetzung an Anästhetikum
war für
flüssige
Prilocainbase am höchsten.
Des Weiteren wurden etwa 2% flüssige Prilocainbase
freigesetzt, während
nur 1 % flüssige
Lidocainbase freigesetzt wurde.
-
Kristallines vs. flüssiges Anästhetikum:
-
Lidocainbase:
Die Elutionseigenschaften von kristalliner und flüssiger Lidocainbase
waren dieselben. In beiden Fällen
wurden während
72 h etwa 1% der 2 g Lidocain freigesetzt.
-
Lidocain
HCl: Wie in 5 gezeigt, wurden etwa 25% der
0,05 g kristallines Lidocain HCl aus CMW3-Knochenzement freigesetzt.
Im Gegensatz dazu wurden nur 0,3% der 0,05 g einer Probe von flüssigem Lidocain
HCl freigesetzt.
-
Prilocainbase:
Es gab einen Unterschied zwischen kristallinem und flüssigem Prilocain,
wobei 0,4% der 2,0 g Kristalle und 2% der 2,0 g Flüssigkeit
freigesetzt wurden.
-
Teilchengröße:
-
Lidocainbase:
Es gab keinen Einfluss der Teilchengröße auf das Freisetzungsprofil
oder die Gesamtfreisetzung von Lidocainbase. In allen Größengruppen
(75 bis 150 μm,
150 bis 250 μm
und >250 μm) wurden während der
Zeitdauer von 72 h etwa 1 % der eingesetzten 2,0 g Lidocain freigesetzt.
-
Lidocain
HCl: Kleinere Teilchen lösten
sich schneller heraus, so dass die Elution während des späteren Teils
der 72-stündigen
Zeitdauer überwiegend
von größeren Teilchen
herrührte.
Insgesamt wurden für
alle drei Größenbereiche
der Teilchen 30 bis 34% Lidocain der 0,05 g Proben freigesetzt. Ähnliche
Ergebnisse wurden mit den Proben mit 0,005 g erhalten, wobei die
Gesamtfreisetzung 17 bis 26% betrug.
-
DePuy CMW3-Knochenzement
vs. DePuy CMW Endurance Knochenzement:
-
Lidocainbase:
Die Freisetzung von kristalliner Lidocainbase aus CMW3-Knochenzement
betrug nach 72 h etwa 1 % bei CMW3 und nur etwa 0,3% bei CMW Endurance.
-
Lidocain
HCl: Eine ähnliche
von der Art des Knochenzements abhängige Wirkung wurde bei der
Verwendung von 0,5 g Proben von kristallinem Lidocain HCl erhalten,
wobei etwa 33% aus CMW3 und 23% aus CMW Endurance freigesetzt wurden.
-
Prilocainbase:
Die Freisetzung von kristalliner Prilocainbase aus beiden Knochenzementtypen
war ähnlich,
wobei etwa 0,4% der 2,0 g Prilocain freigesetzt wurden. Es wurden
jedoch deutlich mehr flüssige
Prilocainbase aus CMW3 als aus CMW Endurance freigesetzt (2% vs.
etwa 0,3%).
-
Konzentration von kristallinem
Lidocain HCl:
-
Es
gab keinen sichtbaren, wesentlichen Unterschied in dem Elutionsprofil
der drei Konzentrationen von Lidocain HCl (0,5, 0,05 und 0,005 g
pro 40 g des Knochen zements). Bei 0,5 g betrug die Freisetzung etwa 33%;
bei 0,05 g etwa 25%; und bei 0,005 g 17 bis 26%.
-
Lidocainbase vs. Lidocain
HCl:
-
Ein
Vergleich von 2,0 g Lidocainbase mit 0,05 g Lidocain HCl zeigte,
dass die zwei Formen von Lidocain ähnliche Freisetzungsprofile
aufwiesen (siehe 6). Wegen der Unterschiede in
der Freisetzung wird jedoch ungefähr vierzigmal weniger Anästhetikum
benötigt,
um dieselbe Wirkung zu erreichen, wenn Lidocain HCl anstelle von
Lidocainbase verwendet wird.
-
Beispiel 3
-
Eine
68 jährige
Patientin, die eine vorhergehende Kniegelenktotalendoprothesenoperation
und eine Unterschenkelamputation hatte, stellte sich mit einer latenten
Knieinfektion vor. Die Knieprothese wurde entfernt und die beschnittenen
Knochenenden wurden mit einem antibakteriellen Knochenzement behandelt,
um die Knochen getrennt zu halten. Drei Wochen später wurde
der Knochenzement entfernt und es wurden Gewebeproben für eine Laboranalyse
von Infektionsanzeichen entnommen. Knochenzement wurde vorläufig aufgebracht,
um die Knochen getrennt und ausgerichtet zu halten, wobei der Zement
dieses Mal jedoch Howmedica-Knochenzement
war, der 2 g Lidocain (Xylocain) pro 40 g Zementpackung enthielt.
Der Lidocain enthaltende Knochenzement wurde gassterilisiert, jedoch
nicht bestrahlt. Nach der Erholung von der Narkose berichtete die
Patientin während
einer Zeitdauer von ungefähr
6 Stunden über
starke Knieschmerzen und danach über überhaupt
keine Schmerzen mehr. 24 Stunden nach der Operation schlief die
Patientin ohne Zuhilfenahme von Schmerzmitteln und konnte Physiotherapie
ohne übermäßige Beschwerden
empfangen.
-
Beispiel 4
-
Die
Auswirkungen von Lidocain (Xylocain) auf die mechanischen Eigenschaften
von DePuy CMW3-Knochenzement wurden beurteilt und sind in der untenstehenden
Tabelle 1 zusammengefasst: TABELLE
1
-
Aus
der Tabelle 1 ist ersichtlich, dass die Zugabe von Lidocain zu CMW3
die Schlagfestigkeit um etwa 10% verbessert, jedoch geringe Auswirkungen
auf die Druckfestigkeit, die Biegefestigkeit oder den Biegemodul
hat. Anzumerken ist insbesondere, dass die Zugabe von Lidocain die
Zementerstarrungszeit um etwa 40% und die „Einteigzeit", d.h. die Zeit,
die benötigt
wird, um zu einer Arbeitsmischung zu gelangen, die sogleich verwendet
werden kann, um einen Faktor 3 erhöht.
