DE2651441A1

DE2651441A1 - Antibioticahaltiges mittel und seine verwendung als chirurgisches kunststoffmaterial

Info

Publication number: DE2651441A1
Application number: DE19762651441
Authority: DE
Inventors: Elvira Dr Dingeldein; Dietrich Dr Heusser
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1976-11-11
Filing date: 1976-11-11
Publication date: 1978-05-24
Also published as: ZA776723B; HU187747B; DE2651441C2; BE860708A

Description

Antibioticahaltiges Mittel und seine Verwendung als
chirurgisches Kunststoffmaterial Es ist bekannt, daß Antibiotica, insbesondere CTentamycin, aus Kunststoffen auf Basis von Polyinethacrylaten und/oder Polyacrylaten protrahiert freigesetzt werden. Dabei folgt einem steilen initialen Konzentrationsabfall als Ausdruck der Freisetzung aus den äußersten Schichten des Kunststoffs eine fast konstante, über lange Zeitr%t2ne langsam abnehmende Freisetzung. Diese antibioticahaltigen Kunststoffe sind bisher als Knochenzement zum Befestigen von Endoprothesen, z.B. Hüfttotalendoprothesen, oder bei der Auswechslung infizierter Endoprothesen verwendet worden.
Zur Infektionsbekämpfung und -prophylaxe werden hierbei die Antibiotica vor der Auspolymerisation des Eunststoffes zugefügt. Ferner ist bekannt, daß Kunststoffteilchen in Form eines Granulates oder kleiner Kügelchen mit einem Teilchendurchmesser von 1 bis 20 mm als Trägersubstanz für Antibiotica hierfür besonders geeignet sind.
Aus der DOS 25 11 122 ist ferner bekannt, daß ein Antibioticum aus dem Knochenzement in höherer Konzentration freigesetzt werden kann, wenn der Knochenzement zusätzlich BTatrlumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumbromid und/oder Kaliumbromid enthält.
Die Anwendung dieser Zusatzstoffe ist jedoch problematisch, da sie eine zellschädigende Wirkr haben und deshalb-in der Chirurgie nicht angewendet werden sollen.
Es hat sich weiterhin gezeigt, daß die Freisetzung der Antibiotica aus Kunststoffpartikeln nicht optimal erfolgt und von Charge zu Charge schwanken kann. Außerdem werden bei einigen Herstellungsverfahren solcher Kunststoffpartikel zuweilen Temperaturen erreicht, bei denen Anteile des Antibioticums zersetzt werden, so daß dieser Anteil für die Therapie nicht mehr zur Verfügung steht.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein antibioticahaltiges Mittel aus Kunststoffpartikeln zur Verfügung zu stellen, aus dem das Antibiotikum optimal freigesetzt werden kann, ohne daß Gewebe schädigungen durch Zusatzstoffe befürchtet werden müssen.
Erfindungsgemäß wurde aie Aufgabe dadurch gelöst, daß die antibioticahaltigen Kunststoffpartikel zusätzlich mindestens eine Aminosäure enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind somit antibioticahaltige Mittel aus Kunststoffpartikeln mit einem Teilchendurchmesser von 1 bis 20 mm auf Basis von Polymethacrylaten und/oder Polyacrylaten und mindestens einem Antibioticum, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie zusätzlich mindestens eine Aminosäure enthalten.
Ferner umfaßt der Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur verbesserten Freisetzung von Antibiotica aus antibioticahaltigen Kunststoffpartikeln auf Basis von Polymethacrylaten und/oder Polyacrylaten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß dem Kunststoff 0,3 bis 5 Gew.-% mindestens einer Aminosäure zugesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Mittel als chirurgisches Material.
überraschenderweise wird die Freisotzung der Litibiotica aus den antibioticahaltigen Kunststcffpartikeln in Gegerniart von Aminosäuren wosontlich verkessert, d.h.
unabhängig von der jeweils hergestellten Charge erfolgt eine stetige, langsam abnehmende Abgabe der Antibiotica über einen längeren Zeitraum. Schon eine geringe Konzentration dieser physiologisch unbedenklichen Zusatzstoffe hat diesen Effekt, wobei im Gegensatz zu den nach dem Stand der Technik bekannten Zusatzstoffen eine zellschädigende Wirkung ausgeschlossen ist. Außerdem hat sich erstaunlicherweise gezeigt, daß, sofern eine Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel im Spritzgußverfahrer erfolgt, die dabei erforderlichen Verarbeitungstemperaturen erheblich gesenkt werden können, wodurch eine im Hinblick auf das Antibiotikum erwünschte, schonende Verarbeitung möglich wird.
Als Zusatz zum erfindungsgemäßen antibioticahaltigen Mittel eignen sich grundsätzlich alle natürlich vorkommenden und physiologisch verträglichen Aminosäuren. Besonders gute Ergebnisse werden mit Aminosäuren erzielt, die mindestens eine Wasserlöslichkeit von etwa 1 g/100 ml haben. Bevorzugt sind aliphatische Mcnoaminoinnocarbonsuren mit bis zu 5 C-Atomen, wie z.B. Glycin, Alanin, Threonin, Valin, Serin, Hydroxyprolin, Prolin, vorzugsweise Glycin und Alanin, insbesondere Glycin. Das erfindungsgemäße Mittel kann eine Aminosäure oder ein Gemisch mehrerer Aminosäuren enthalten.
Die Menge der zuzusetzenden Aminosäuren kann in weiten Bereichen variiert werden und hängt mindestens teilweise von der Löslichkeit der verwendeten Aminosäure ab. Im allgemeinen liegen die Zusätze bei etwa 0,7 bis 5 Gew.-% an Aminosäuren, bezogen auf das Polymere. Für Glycin hat sich z.B. ein Zusatz von etwa 1 Gew.-% als besonders günstig erwiesen.
Vorzugsweise enthält das neue Mittel im wesentlichen ein Copolymeres aus Methacrylsäuremethylester und Methyl- acrylat. Als Antibio-ticlam enthalten die neuen Mittel vorzugsweise Gentamycin. @@@@ einer besonders vorteilhaften Ausführungsform sind die einzelnen Partikel mindestens teilweise mit Hilfe von Fäden oder Drähten miteinander verbunden.
Die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich insbesondere zur Infektionsprophylaxe bei stark verschmutzten, ausgedehnten Weichteilwunden oder Trümmerzonen bei offenen Knochenbrüchen, wie sie etwa bei Unfällen häufig auftreten, im Sinne einer temporären Ausfüllung einer potentiell infizierten Wundhöhle mit unsicherem Hautversckluß. Damit ist es möglich, Antibiotica in Depotform lokal, d.h. unmittelbar an den infizierten oder gefährdeten Stellen, anzuwenden. Darüber hinaus kann die Applikation beliebig unterbrochen und auch gezielt wiederholt werden. Besonders einfach ist bei größeren Wunden die Einbringung von miteinander verbundenen Partikeln, da dann alle Partikel z.B.
durch Ziehen an einem Fadenende mühelos entfernt werden können.
Ein weiteres wichtiges Anwendungsgebiet ist die Knochenchirurgie, insbesondere die Behandlung von posttraumatischer Osteomyelitis. Das neue Mittel eignet sich für die Ausfüllung von osteomyelitischen Höhlen. Erstaunlicherweise sproßt Bindegewebe in die Zwischenräume zwischen den Kunststoffpartikeln ein. Das Material wird somit trotz des Infekte wie im aseptischen Milieu inkorporiert. Auch eignet sich das neue Mittel zur Schaffung eines aseptischen Transplantatlagers für eine eventuell spätere Einbringung von körpereigener Spongiosa. Die neuen Mittel eignen sich auch zur offenen Füllung osteomyelitischer Höhlen, wenn ein primärer Hautverschluß nicht möglich ist0 Die oberste Schicht der Partikel kann dann abgehoben werden; die darunterliegenden Partikel sind bereits weitgehend in Bindegewebe eingescheidet, so daß eine Hautübertragung möglich wird.
Kunststoffmaterialien für chirurgische Zwecke auf der Basis von Polymethacrylaten und/oder Polyacrylaten sind im Prinzip bekannt. Sehr gebräucrliicfl ist zum Beispiel ein Knochenzement, der in einer NormalpaekaLng zwei Beutel mit je etwa 40 g Pulver und 2 Ampullen mit je 20 ml Flüssigkeit enthält. Das Pulver ist ein feines Perlpolymerisat (Teilchendurchmesser C 30 p) aus Methacrylsäuremethylester mit einem Copolymeranteil von Methacrylat. Als Katalysator sind dem Pulver etwa 0,5 ffi Dibenzoylperoxid zugesetzt. Zur Kennzeichnung des Materials sind bei der Herstellung Spuren von Onlorophyll miteinpolymerisiert.
Als Röntgenkontrastmittel kann das Pulver zusätzlich zum Beispiel Zirkondioxid enthalten. Die zugehörige Flüssigkeit besteht aus monomerem Methacrylsäuremethylester, dem als Beschleuniger etwa 0,7 % Dimethyl-p-toluidin sowie als Stabilisator Spuren von Hydrochinon zugesetzt sind. Auch diese Flüssigkeit ist in der Regel zur Kennzeichnung mit Spuren von Chlorophyll eingefärbt. Das in Polyäthylenbeuteln abgepackte Pulver ist mit Athylenoxia sterilisiert. Die Flüssigkeit ist steril filtriert und in Glasampullen abgefüllt.
Beim Zusammenmischen von 2 Gew.-Teilen Pulver mit 1 Gew.-Teil Flüssigkeit reagiert das Dibenzoylperoxid mit dem Dimethyl-p-toluidin in der Flüssigkeit, wodurch die radikalische Polymerisation angeregt wird. Die Mischung ist so abbestimmt, daß sie schon nach etwa 1 Minute als Teig verwendet werden kann0 Dieser Teig bleibt für etwa 4 Minuten knetbar und beginnt dann unter Wärmeentwicklung auszuhärten. Nach 6 Minuten ist die Polymerisation im wesentlichen abgeschlossen. Während der elastischen Phase erfolgt die Formgebung, so daß man das chirurgische Kunststoffmaterial in Form eines Granulates oder in Form von Kügelchen, die jeweils möglichst einheitliche Oberfläche und Teilchendurchmesser besitzen sollen, erhält.
Der für die vorliegende Erfindung verwendbare Kunststoff steht jedoch auch in bereits auspolymerisierter Form zur Verfügung. Er wird vorzugsweise in Form eines Perlpolymerisats zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel eingesetzt.
Die Teilchendurchmesser liegen @@@@chen 1 und 20 mm, vorzugsweise etwa zwischen 7 und 10 mm. Das Granulat bzwo das Material in Form von Kügelchen kann sowohl unmittelbar vor der Operation hergestellt als auch in fertiger Form bezogen werden. Selbstverständlich muß stets Sterilität gewahrt sein. Nach einer besonderen Ausführungstrm der Erfindung werden die Teilchen miteinander durch Fäden oder Drähte verbunden.
Das kann z. B. in der Form geschehen, daß man das Material, solange es sich noch im verformbaren Zustand befindet, wie Perlen auf eine Schnur oder auf einen Draht aufreiht oder Fäden in das Material eindrückt.
Als Fäden kann beliebiges chirurgisches Nahtmaterial verwendet werden oder auch hochlegierte Stahldrähte, wie sie in der Knochenchirurgie Verwendung finden.
Ein erfindungsgemäßes Mittel in dieser Form hat den Vorteil, daß es während der Operation einfacher zu handhaben ist und im Falle einer Reoperation besser wieder entfernt werden kann. Auch eine zunächst nur vorübergehende Füllung bei einer vorläufigen Versorgung wird auf diese Weise möglich. Die verwendeten Drähte sind außerdem rontgenkontrastfähig. Dadurch wird zzBo eine eventuell erwünschte Entfernung der Partikel aus dem Bindegewebslager erleichtert; auch die temporäre Einbringung der erfindungsgemäßen Mittel in eine Marknöhle wird möglich, z. B. nach Entfernung eines Marknagels wegen Markhöhlenphlegmone.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel wird in den Kunststoff ein Antibioticum und mindestens eine Aminosäure inkorporiert. Das kann in derWeise erfolgen, daß man beide Komponenten vor der Aushärtung in den Kunststoff einbringt oder ein fertig auspolymerisiertes Produkt, z.B. ein Perlpolymerisat, das ggf. eine der Komponenten bereits enthält, mit dem oder den noch fehlenden Bestandteilen intensiv mischt und anschließend die gewünschte Formgebung vornimmt.
Als Antibioticun kommen grundsätzlich alle Antibiotica in Betracht, die durch die bei der Sinterung auftretenden Temperaturen nicht geschädigt und die in der erwünschten Weise aus dem Kunststoff freigesetzt werden.
Darüber hinaus sollen die Antibiotica chemische Stabilität gegenüber den vernendchen Kunststoffen besitzen. Ihr Wirkungsspektrum soll graLqiositive oder gramnegative Erreger oder vorzugsweise beide Gruppen umfassen. Möglichst sollen die Erreger im Hinblick auf die verwendeten Antibiotica eine verzögerte Resistenzentwicklung aufweisen. Aus der Vielzahl der in Frage kommendes Antibiotica seien z. B. die folgenden genannt: Erythromycin, Lincomycin, Clindamycin, Novobiocin, Va¢comyein5 Fusidinsäure, Rifampicin, Polymyxine, Neomycin, Kanamycin, Tobramyein und insbesondere Gentamycin.
Auch Penicilline und Cephalosporine kommen in Betracht.
Die Aminoglycosid-Antibiotica sind dabei wegen ihres breiten antibakteriellen Spektrums und ihrer Wärmestabilität besonders geeignet.
Gentamycin z. B. ist ein Aminoglycosid-Antibioticum, das überwiegend bakterizid gegen grampositive und vor allem gramnegative Keime wirkt. Alle diese Keime können aber eine chronische Osteomyelitis unterhalten, so daß dieses Antibioticum bereits unter Ausnutzung der le kalen oder systematischen Wirkung bei Osteomyelitis verwendet worden ist. Erfindungsgemäß wird durch die Zugabe von Aminosäuren eine verbesserte Freisetzung von GeDtamycin gerade aus Kunstharzen auf Basis von Polymethacrylaten und/oder Polyacrylaten erreicht. Die sehr gute Wasserlöslichkeit dieses Antibioticums wirkt sich insbesondere in Gegenwart von Aminosäuren, z. B. Glycin, offenbar sehr günstig auf eine Diffusion aus dem Kunststoff aus. Das gute Diffusionsvermögen ermöglicht nach einem anfänglichen Konzentrationsabfall eine nahezu konstante Freigabe, die über einen außerordentlich langen Zeitraum nur langsam abnimmt. Damit ist auch noch nach Monaten ein ausreichender Schutz gewährleistet. Das ist ein großer Vorteil gegenüber der bisher üblichen Behandlung, bei der die freigesetzte Antibioticamenge mehr oder weniger stark schwankte. Außerdem sind durch die Art des Zusatzstoffes Zellschädigungen im Gewebe ausgeschlossen.
Weder der Vorgang der Slntciung noch die physikalischen Eigenschaften des Kunststoffmterials sollen die Wiramkeit der Antibiotica @@@ @@@ boeinflussen.
Das neue chirurgische Material besitzt auch den Vorteil, daß der Kunststoff noch vor der Einführung in den Körper ausgehärtet ist. Es entfällt somit im Knochengewebe die Wärmeentwicklung beim Auspolymerisieren, was bedeutet, daß die Operation schonender durchgeführt werden kann.
Auch kann bei dem extrakorporal ausgehärteten Kunststoff die Gefahr verringert werden, daß während der Operation noch Restmonomere freigesetzt werden, so daß ein potentielles Risiko hinsichtlich des Herz-Kreislaufsystems entfällt.
Die Menge des zuzusetzenden Antibioticums kann in weiten Bereichen variiert werden und hängt im wesentlichen ab von der Aktivität des AntibioticumsO Im allgemeinen liegen die Zusätze bei etwa 0,2 bis 15 Gew.- an Antibiotica, bezogen auf das Polymere. Für Gentamycin haben sich z.B.
Zusätze zwischen 1 und 4 Gew.- als besonders günstig erwiesen (berechnet auf Gçntamycinbase). Die übrigen Antibiotica werden vorzugsweise ebenfalls in ihrer antimikrobiellen Aktivität adäquaten Mengen beigemischt.
Den gängigsten Handelapackungen mit noch nicht auspolymerisiertem Kunststoff können z.B. 0,5 oder 1 g Gentamycin für etwa 60 g Polymerisat (40 g Pulver und 20 ml Flüssigkeit) zugesetzt werden. Es können aber auch andere Antibioticazusätze oder Gemische von Antibiotica gewählt werden. Beispielsweise kann ein wesentlich höherer Zusatz geboten sein, wenn eine verhältnismäßig kleine Höhle auszufüllen ist, aber doch eine bestimmte wirksame Dosis des Antibioticums eingeführt werden soll. Da eine eventuelle Veränderung der mechanischen Eigenschaften des Kunststoffmaterials durch den Zusatz des Antibioticums und der Aminosäuren im Falle des erfindungsgemäßen chirurgischen Materials keine wesentliche Rolle spielt, kann der Zusatz al Antibioticum allein nach therapeutischen Gesichtspunkten bestimmt werden. Bei Erregerwechsel oder Resistenz gegenüber dem inkorporierten Antibioti- cum kann das erfindungsgenäße Mittel auch leicht entfernt und gegebenenfalls durch ein &ideres mit einem oder mehreren 3Jlderen Antibiotica @@@@@@ werden.
Das neue chirurgische Material soll vornehmlich zur Infektionsprophylaxe bei Weichteilwunden oder offenen Knochenbrüchen sowie zur Behandlung der chronischen Osteomyelitis Verwendung finden. Bei der Durchführung der Operation wird die Wundhöhle mit dem erfindungsgemäßen Mittel sorgfältig ausgefüllt bzw. die an Fäden oder Drähten befindlichen Kügelchen werden eingelegt.
Durch die Dimensionen der Partikel wird eine optimale Ausfüllung der Höhle ermöglicht. Das neue Material hat sich in zahlreichen Operationen hervorragend bewährt.
Bei der Behandlung der Osteomyelitis wird ein sehr rasches Versiegen der eitrigen Sekretion beobachtet. Offene, mit dem erfindungsgemäßen Mittel ausgefüllte Höhlen sehen völlig reizlos aus und zeigen keine Entzündungszeichen.
Als Ausdruck der lnfektfreiheit werden die Partikel langsam von Bindegewebe umschlossen. Die Lage der Partikel kann darüber hinaus sehr gut kontrolliert werden, da die Kunststoffteilchen im Röntgenbild klar zu erkennen sind.
Beispiel 1 40 g eines sterilen, feinen Perlpolymerisats (Teilchendurchmesser< 30 »), bestehend aus einem Copolymerisat von Methacrylsäuremethylester und Methylacrylat, das zusätzlich 0,5 % Dibenzoylperoxid, Spuren Chlorophyll und 15 % Zirkondioxid als Röntgenkontrastmittel enthält, werden mit 0,5 g Gentamycinsulfat und 0,4 g Glycin gut vermischt. Das erhaltene Pulver wird sodann mit 20 ml einer Flüssigkeit gemischt, die aus monomerem Methacrylsäuremethylester besteht mit einem Zusatz von etwa 0,7 % Dimethyl-p-toluidin und etwa 0,006 Hydrochinon. Aus der nach gründlicher Durchmischung entstehenden Paste werden Kügelchen mit einem Durchmesser von etwa 7 mm geformt. Nach etwa 6 Minuten sind die Partikel erhärtet. Gegebenenfalls kann eine Sterilisation, z. B. durch Begasung mit Äthylenoxid, angeschlossen werden. Die Kügelchen können sodann zur infektionsprophylaxe bei Weichteilwunden oder Trümmerzonen bei offenen Knochenbrüchen oder auch zur Füllung osteomyelitischer Höhlen eingesetzt werden.
Beispiel 2 Analog Beispiel 1 werden Kügelchen mit einem Durchmesser von etwa 7 - 10 mm geformt. Zu 60 g Polymerisat werden 1 g Gentamycinsulfat und 0,6 g Glycin zugesetzt.
Noch vor der vollständigen Aushärtung werden die erhaltenen Partikel mit einem Abstand von etwa 2 mm wie Perlen auf einen Faden (chirurgischer, hochlegierter Stahldraht) mit einem-Durchmesser von etwa 0,1 mm aufgezogen. Man läßt die Kügelchen in diesem Zustand aushärten. Bei der Anwendung kann die "Perlenschnur" auf jeder beliebigen Länge abgeschnitten werden0 Beispi el 3 40 g eines sterilen, feinen Perhp@@@@crisats (Teilchendurchmesser <30 µ), bestehend aus einem Copolrmerisat von Methacrylsäuremethylester und Methylacrylat, das zusätzlich 0,5 % Dibenzoylperoxid, Spuren Chlorophyll und 15 ffi ZirkOndioxid als Röntgenkontrastmittel enthält, werden mit 0,5 g Gentamycinsulfat und 0,4 g Glycin gut vermischt. Das erhaltene Pulver wird in einer geeigneten Apparatur zum Sin-tern gebracht und in entsprechenden Formen ausgeformt (vorzugs:reise im Spritzgußverfahren). Das Einarbeiten von Fäden oder Drähten kann hierbei gleichzeitig erfolgen. Gegebenenfalls kann eine Sterilisation, z.B. durch Begasung mit Äthylenoxid, angeschlossen werden. Die Kügelchen können sodann zur Infektionsprophylaxe bei Weichteilwunden oder Trüümerzonen bei offenen Knochenbrüchen oder auch zur Füllung osteomyelitischer Höhlen eingesetzt werden.

Claims

Patentan@@riiche (1) Antibiotieshaltiges Mittel aus Kunststoffpartikeln mit einem Teilchendurchimesser von 1 bis 20 mm auf Basis von Polymethacrylaten und/oder Polyacrylaten und mindestens einem Antibioticum, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich mindestens eine Aminosäure enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Aminosäure Glycin enthält.
3. Mittel nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 0,3 bis 5 Gew.-% an Aminosäuren enthält.
4. Mittel nach den Anspruche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es eta 1 Gew.-- Glycin enthält.
5. Mittel nach den ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es als Antibioticum Gentamycin enthält.
6. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Partikel mindestens teilweise mit Hilfe von Fäden oder Drähten miteinander verbunden sind
7. Verfahren zur verbesserten Freisetzung von Antibiotica aus antibioticahaltigen Kunststoffartikeln auf Basis von Polymethacrylaten und/oder Polyacrylaten, dadurch gekennzeic}ulet, daß dem Kunststoff 0,3 bis 5 GewQ-% mindestens einer Aminosäure zugesetzt werden.
8. Verwendung des Mittels nach den Ansprechen 1 bis 6 als chirurgisches Material.